Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revestive (teduglutide) – Zāļu apraksts - A16AX08

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRevestive
ATĶ kodsA16AX08
Vielateduglutide
RažotājsShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Revestive 1,25 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens pulvera flakons satur 1,25 mg teduglutīda* (teduglutide).

Pēc sagatavošanas katrs flakons satur 1,25 mg teduglutīda 0,5 ml šķīduma, kas atbilst koncentrācijai

2,5 mg/ml.

*Glikagonam līdzīgā peptīda-2 (GLP-2) analogs ir iegūts no Escherichia coli šūnām ar rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris ir balts, un šķīdinātājs ir dzidrs un bezkrāsains.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Revestive ir paredzēts īsās zarnas sindroma (ĪZS) ārstēšanai pacientiem no viena gada vecuma un vecākiem. Pacientu stāvoklim pēcoperācijas zarnu adaptācijas periodā jābūt stabilam.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ĪZS ārstēšanā.

Ārstēšanu drīkst uzsākt tad, kad ir pamats uzskatīt, ka pacienta stāvoklis pēc zarnu adaptācijas perioda kļuvis stabils. Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic intravenoza šķidruma optimizācija un stabilizācija un barošanas atbalsts.

Ārsta klīniskajā novērtējumā jāņem vērā individuālās ārstēšanas mērķi un pacienta vēlmes. Ja nav sasniegts vispārējs pacienta stāvokļa uzlabojums, ārstēšana jāpārtrauc. Visiem pacientiem efektivitāte un drošums rūpīgi jānovēro saskaņā ar pašreizējām klīniskās terapijas vadlīnijām.

Devas

Pediatriskā populācija (≥ 1 gads)

Ārstēšana jāsāk tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pediatrisko pacientu ĪZS ārstēšanā.

Ieteicamā Revestive deva, lietojot bērniem un pusaudžiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem), ir

0,05 mg/kg ķermeņa masas vienreiz dienā. Injekcijas šķīduma daudzums atkarībā no ķermeņa masas,

ja izmanto 1,25 mg stipruma flakonu, norādīts 1. tabulā tālāk tekstā. Pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa masu > 20 kg jāizmanto 5 mg stipruma flakons.

Ja ir izlaista deva, tā jāinjicē, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ieteicams 12 nedēļas ilgs ārstēšanas periods, pēc tam jāizvērtē ārstēšanas efektivitāte. Dati par pediatriskiem pacientiem pēc 12 nedēļām nav pieejami.

1. tabula

 

1,25 mg stiprums

Ķermeņa masa

Injicējamais daudzums

5–6 kg

0,10 ml

7–8 kg

0,14 ml

9–10 kg

0,18 ml

11–12 kg

0,22 ml

13–14 kg

0,26 ml

15–16 kg

0,30 ml

17–18 kg

0,34 ml

19–20 kg

0,38 ml

> 20 kg

Izmantot 5 mg stipruma flakonu

Revestive drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Pediatriskiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 50 ml/min) un nieru slimību terminālā stadijā dienas deva ir jāsamazina par 50 % (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz pētījuma datiem par pieaugušām pētāmajām personām ar B pakāpes aknu darbības traucējumiem pēc Child-Pugh klasifikācijas, pediatriskajiem pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Revestive lietošana nav pētīta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Pagatavotais šķīdums jāievada subkutānas injekcijas veidā vienreiz dienā, mainot injekciju vietu vienā no četriem kvadrantiem vēdera priekšējā sienā. Ja injekciju vēdera priekšējā sienā ir grūti veikt sāpju, rētu vai sabiezējumu dēļ, to var ievadīt arī augšstilbā. Revestive nedrīkst ievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai tetraciklīna atliekām.

Aktīvs ļaundabīgs process vai aizdomas par to.

Pacienti, kuri pēdējo piecu gadu laikā ir slimojuši ar ļaundabīgajiem audzējiem kuņģa-zarnu traktā, aknu un žults izvades sistēmā un aizkuņģa dziedzerī.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ir stingri ieteicams katru reizi, kad pacientam ievada Revestive, reģistrēt zāļu nosaukumu un partijas numuru, lai uzturētu saikni starp pacientu un zāļu partiju.

Pieaugušie

Kolorektālie polipi

Uzsākot terapiju ar Revestive, ir jāveic kolonoskopija ar polipu rezekciju. Kolonoskopiskas pārbaudes (vai alternatīva attēlveidošana) tiek rekomendētas reizi gadā pirmos 2 gadus pēc Revestive terapijas. Turpmāk kolonoskopijas tiek rekomendētas vismaz reizi piecos gados. Lēmumu par biežākas novērošanas nepieciešamību pieņem individuāli, ņemot vērā pacienta īpašības (piemēram, vecumu, pamatslimību). Skatīt arī 5.1. apakšpunktu. Ja tiek diagnosticēts polips, rekomendē ievērot spēkā esošās vadlīnijas par turpmāko polipu novērošanu. Ļaundabīga procesa gadījumā terapija ar Revestive ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jaunveidojumi kuņģa-zarnu traktā, t.sk. aknu-žultsvadu sistēmā

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām noteica labdabīgus audzējus tievajās zarnās un ekstrahepātiskajos žultsvados. Klīniskajos pētījumos, kas bija ilgāki par vienu gadu, šos datus neapstiprināja.

Ja atklāj jaunveidojumu, tas jāizņem. Ļaundabīga procesa gadījumā ārstēšana ar Revestive ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Žultspūslis un žultsvadi

Klīniskajos pētījumos ziņots par holecistīta, holangīta un holelitiāzes gadījumiem. Žultspūšļa vai ar žultsceļiem saistītu simptomu gadījumos, ir atkārtoti jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar

Revestive.

Aizkuņģa dziedzera slimības

Klīniskajos pētījumos ziņots par šādām ar aizkuņģa dziedzeri saistītām nevēlamām blakusparādībām: hronisks un akūts pankreatīts, aizkuņģa dziedzera izvada stenoze, aizkuņģa dziedzera infekcijas un paaugstināts amilāzes un lipāzes līmenis asinīs. Ja rodas ar aizkuņģa dziedzeri saistītas nevēlamās blakusparādības, atkārtoti jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar Revestive.

Tievās zarnas, žultspūšļa un žultsvadu, aizkuņģa dziedzera kontrole

ĪZS pacientiem ir jābūt stingrā uzraudzībā saskaņā ar klīniskās terapijas vadlīnijām. Tas parasti ietver tievās zarnas funkcijas kontroli, žultspūšļa un žultsvadu, aizkuņģa dziedzera pazīmju un simptomu kontroli un, ja nepieciešams, papildus laboratorisko izmeklējumu veikšanu un atbilstošu attēlveidošanas metožu pielietošanu.

Zarnu obstrukcija

Klīniskajos pētījumos ziņots par zarnu obstrukcijas gadījumiem. Atkārtotas zarnu obstrukcijas gadījumos ir vēlreiz jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar Revestive.

Šķidruma pārslodze

Klīniskajos pētījumos novērota šķidruma pārslodze. Ar šķidruma pārslodzi saistītās nevēlamās blakusparādības visbiežāk attīstās pirmajās 4 terapijas nedēļās un mazinās laika gaitā.

Tā kā palielinās šķidruma uzsūkšanās, rūpīgi jākontrolē pacienti ar sirds-asinsvadu slimībām, piemēram, sirds mazspēju un hipertensiju, lai novērstu šķidruma pārslodzi, īpaši terapijas sākumā. Pacienti ir jābrīdina, ka jākonsultējas ar ārstu, ja pēkšņi palielinās svars, pietūkst potītes un/vai parādās aizdusa. Kopumā šķidruma pārslodzi var novērst, atbilstoši un savlaicīgi izvērtējot parenterālās barošanas vajadzības. Pirmajos ārstēšanas mēnešos šis novērtējums jāveic biežāk.

Klīniskajos pētījumos novērota sastrēguma sirds mazspēja. Ja izteikti pasliktinās sirds-asinsvadu slimība, atkārtoti jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar Revestive.

Šķidrumu kontrole Revestive terapijas laikā

Pacientiem, kas saņem Revestive, parenterālā barošana ir jāsamazina uzmanīgi, un to nedrīkst pārtraukt pēkšņi. Pēc parenterālās barošanas samazināšanas ir jānovērtē pacienta nodrošinājums ar šķidrumu un jāveic atbilstoša pielāgošana, ja nepieciešams.

Vienlaicīgi lietotas zāles

Pacientus, kuri vienlaicīgi iekšķīgi lieto citas zāles, kam nepieciešama devas titrēšana vai ir šaurs terapeitiskās darbības indekss, rūpīgi jānovēro, jo var palielināties zāļu absorbcija (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Īpašas klīniskās situācijas

Nav pētīta Revestive lietošana pacientiem ar nopietnām, klīniski nestabilām blakus slimībām (piemēram, sirds-asinsvadu, elpošanas sistēmas, nieru slimībām, infekcijām, endokrīnajām, aknu vai CNS slimībām) vai pacientiem, kuriem pēdējo piecu gadu laikā bijuši ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.3. apakšpunktu). Revestive, jāizraksta piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Revestive lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem neliecina par nepieciešamību ierobežot lietošanu.

Ārstēšanas pārtraukšana

Dehidratācijas riska dēļ Revestive lietošanas pārtraukšana ir jāveic uzmanīgi.

Pediatriskā populācija

Skatīt šajā sadaļā arī vispārējos piesardzības pasākumus pieaugušajiem.

Kolorektālie polipi/jaunveidojumi

Pirms ārstēšanas ar Revestive uzsākšanas visiem bērniem un pusaudžiem ir jāveic slēpto asiņu noteikšana fēcēs. Turpmākās analīzes ir jāveic reizi gadā, kamēr viņi saņem Revestive.

Pirms ārstēšanas ar Revestive uzsākšanas bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma un vecākiem jāveic kolonoskopija/sigmoidoskopija, izņemot, ja tā ir veikta pēdējā gada laikā. Bērniem līdz 12 gadu vecumam arī jāveic šī procedūra, ja viņiem fēcēs ir asinis, kuru cēlonis nav noskaidrots. Kolonoskopija ir ieteicama visiem bērniem un pusaudžiem, kas ir lietojuši zāles vienu gadu, un pēc tam vismaz reizi 5 gados, kamēr norit nepārtraukta terapija ar Revestive.

Palīgvielas

Revestive viena deva satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg). Tas nozīmē, ka zāles praktiski nesatur nātriju.

Piesardzīgi Revestive jānozīmē pacientiem, kuriem ir zināma paaugstināta jutība pret tetraciklīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniski mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro apliecina, ka teduglutīds neinhibē citohroma P450 zāles metabolizējošos enzīmus. Ņemot vērā teduglutīda farmakodinamisko iedarbību, var palielināties vienlaikus lietoto zāļu absorbcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Revestive lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Revestive lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai teduglutīds izdalās cilvēka pienā. Žurkām pēc vienreizējas 25 mg/kg subkutānas injekcijas, vidējā teduglutīda koncentrācija pienā bijā mazāka par 3 % no koncentrācijas mātes plazmā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti. Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Revestive barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par teduglutīda ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Revestive maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus, pārvietoties ar velosipēdu un apkalpot mehānismus. Tomēr klīnisko pētījumu laikā ir saņemti ziņojumi par sinkopes gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus, pārvietoties ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Datus par nevēlamajām blakusparādībām ieguva no 2 placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kad 109 pieauguši pacienti ar ĪZS saņēma teduglutīdu līdz pat 24 nedēļām vai nu 0,05 mg/kg/dienā, vai 0,10 mg/kg/dienā. Nevēlamās blakusparādības teduglutīda lietotāju grupā novēroja apmēram 52 % pacientu (salīdzinot ar 36 % placebo grupā). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija sāpes vēderā un vēdera uzpūšanās (45 %), elpceļu infekcijas (28 %) (tostarp nazofaringīts, gripa, augšējo elpceļu infekcijas un apakšējo elpceļu infekcijas), slikta dūša (26 %), reakcijas injekcijas vietā (26 %), galvassāpes (16 %) un vemšana (14 %). Apmēram 38 % pacientu ar stomu bija kuņģa-zarnu trakta stomas komplikācijas. Lielākoties šīs reakcijas bija vieglas vai vidēji smagas.

Nenoteica jaunus drošuma signālus pacientiem, kuri lietoja teduglutīdu 0,05 mg/kg/dienā līdz 30 mēnešiem ilgtermiņa atklātā pētījuma pagarinājumā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas, ievērojot MedDRA klasifikāciju pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības biežuma. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Visas pēcreģistrācijas periodā identificētās nevēlamās blakusparādības ir kursīvā.

Sastopamības

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

biežums

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

 

 

 

 

klase

 

 

 

 

Infekcijas un

Elpceļu infekcija*

Gripai līdzīga

 

 

infestācijas

 

slimība

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Pastiprināta jutība

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Samazināta

 

 

traucējumi

 

ēstgriba

 

 

 

 

Šķidruma

 

 

 

 

pārslodze

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Trauksme

 

 

 

 

Bezmiegs

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Sastopamības

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

 

 

 

 

klase

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sastrēguma sirds

 

 

traucējumi

 

mazspēja

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Sinkope

 

traucējumi

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus

 

 

traucējumi, krūšu

 

Aizdusa

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Vēdera uzpūšanās

Polips resnajā vai

Polips

Polips kuņģī

traucējumi

Sāpes vēderā

taisnajā zarnā

divpadsmitpirkstu

 

 

Slikta dūša

Stenoze resnajā

zarnā

 

 

Vemšana

zarnā

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Zarnu obstrukcija

 

 

 

 

Aizkuņģa

 

 

 

 

dziedzera vada

 

 

 

 

stenoze

 

 

 

 

Pankreatīts

 

 

 

 

Tievās zarnas

 

 

 

 

stenoze

 

 

Aknu un/vai žults

 

Holecistīts

 

 

izvades sistēmas

 

Akūts holecistīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Reakcija injekcijas

Perifērā tūska

 

Šķidruma aizture

un reakcijas

vietā

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Traumas, saindēšanās

Kuņģa-zarnu

 

 

 

un ar manipulācijām

trakta stomas

 

 

 

saistītas komplikācijas

komplikācijas

 

 

 

* Iekļauj šādus terminus: nazofaringīts, gripa, augšējo elpceļu infekcija un apakšējo elpceļu infekcija.

Iekļauj šādus terminus: pankreatīts, akūts pankreatīts un hronisks pankreatīts.

Iekļauj šādus terminus: asinsizplūdums injekcijas vietā, apsārtums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, pietūkums injekcijas vietā un asiņošana injekcijas vietā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Imunogenitāte

Tāpat kā jebkuras zāles, kas satur peptīdus un tādēļ ir potenciāli imunogēnas, Revestive, iespējams, var ierosināt antivielu veidošanos. Atbilstīgi integrētajiem datiem no diviem pētījumiem par pieaugušajiem ar ĪZS (6 mēnešus ilgā randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kam sekoja

24 mēnešus ilgs atklāts pētījums) antivielu pret teduglutīdu attīstība pētījuma dalībniekiem, kam vienreiz dienā subkutāni ievadīja 0,05 mg/kg teduglutīda, bija 3 % (2/60) 3. mēnesī, 17 % (13/77) 6. mēnesī, 24 % (16/67) 12. mēnesī, 33 % (11/33) 24. mēnesī un 48 % (14/29) 30. mēnesī. 3. fāzes pētījumos, kuros ĪZS pacienti saņēma teduglutīdu ≥ 2 gadus, antivielas pret E. coli proteīnu (no ražošanas atlikušajām producenta celma olbaltumvielām) izstrādājās 28 % pacientu. Antivielu veidošanās nav saistīta ar klīniski nozīmīgām drošuma izpausmēm, samazinātu efektivitāti vai izmainītu Revestive farmakokinētiku.

Reakcijas injekcijas vietā

26 % ĪZS pacientu, kuri saņēma teduglutīdu, novēroja reakcijas injekcijas vietā, salīdzinot ar

5 % pacientu placebo grupā. Reakcijas bija asinsizplūdums injekcijas vietā, apsārtums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, pietūkums injekcijas vietā un asiņošana injekcijas vietā (skatīt arī

5.3. apakšpunktu). Lielākā daļa reakciju bija vidēji smagas, un zāļu lietošana nevienā gadījumā nebija jāpārtrauc.

C reaktīvā olbaltumviela

Pirmajās septiņās teduglutīda lietošanas dienās C reaktīvās olbaltumvielas līmenis paaugstinās līdz apmēram 25 mg/l (vidēji); turpinot injekcijas ik dienu, tas pakāpeniski samazinās. Pēc 24 nedēļām, turpinot ārstēšanos ar teduglutīdu, pacientiem konstatē tikai nedaudz paaugstinātu C reaktīvās olbaltumvielas līmeni – apmēram 1,5 mg/l. Šīs izmaiņas parasti nav saistītas ar citu laboratorisko rādītāju izmaiņām vai klīniskajiem simptomiem. C reaktīvās olbaltumvielas līmeņa vidējais palielinājums no sākotnējā pēc ilgtermiņa ārstēšanas ar teduglutīdu līdz 30 mēnešiem nebija klīniski nozīmīgs.

Pediatriskā populācija

Vienā pabeigtā klīniskajā pētījumā iesaistīja 37 pediatriskos pacientus (vecumā no 1 līdz 14 gadiem), kuri teduglutīdu saņēma 12 nedēļas. Neviens pacients blakusparādību dēļ nepārtrauca dalību pētījumā. Kopumā teduglutīda drošuma profils bērniem un pusaudžiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) bija tāds pats kā pieaugušajiem. Tālāk nosauktie traucējumi tika novēroti biežāk pediatriskajiem pacientiem nekā pieaugušajiem: vājums (ļoti bieži), sāpīga defekācija (ļoti bieži) un reibonis (bieži). Tomēr drošuma datubāze par bērniem un pusaudžiem ir ierobežota.

Par šo pediatrisko populāciju ilgtermiņa drošuma dati vēl nav pieejami. Par bērniem līdz 1 gada vecumam dati nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskās izpētes laikā maksimālā lietotā teduglutīda deva bija 86 mg/dienā 8 dienas. Nenovēroja neparedzētas sistēmiskas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pārdozēšanas gadījumā pacientu uzmanīgi jānovēro veselības aprūpes profesionāļiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, ATĶ kods: A16AX08

Darbības mehānisms

Dabiskais cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-2 (GLP-2) ir peptīds, ko sekretē zarnu L šūnas un kas pastiprina asinsriti zarnās un aknu vārtu vēnā, inhibē kuņģa skābes sekrēciju un samazina zarnu motilitāti. Teduglutīds ir GLP-2 analogs. Vairākos neklīniskajos pētījumos pierādīja, ka teduglutīds, paaugstinot zarnu bārkstiņu augstumu un kriptu dziļumu, saglabā zarnu gļotādas integritāti, veicinot bojājumu sadzīšanu un normālu augšanu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Tāpat kā GLP-2, teduglutīds sastāv no 33 aminoskābēm, tikai N zarā otrajā pozīcijā alanīns ir aizvietots ar glicīnu. Vienas aminoskābes aizvietošana dabiskajā GLP-2 nodrošina, ka in vivo enzīms dipeptidilpeptidāze-IV (DPP-IV) to nevar sašķelt, un tā eliminācijas pusperiods pagarinās. Teduglutīds palielina zarnu epitēlija bārkstiņu augstumu un kriptu dziļumu.

Pamatojoties uz preklīnisko pētījumu atradēm (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu) un ierosināto darbības mehānismu ar trofisko iedarbību uz zarnu gļotādu, var būt palielināts tievo un/vai resno zarnu neoplāziju risks. Klīniskie pētījumi nedz apstiprināja, nedz noliedza šī riska palielināšanos. Klīnisko pētījumu laikā bija vairāki resnās zarnas un taisnās zarnas polipu gadījumi, kaut gan sastopamības biežums bija tāds pats kā placebo grupā. Bez papildu prasības veikt kolonoskopiju un polipu rezekciju terapiju uzsākot (skatīt 4.4. apakšpunktu), katram pacientam jānovērtē nepieciešamība sastādīt pastiprinātas novērošanas plānu, ņemot vērā pacienta raksturojumu (piemēram, vecumu un pamatslimību, iepriekš konstatētos polipus utt.).

Klīniskā efektivitāte

Pediatriskā populācija

Teduglutīdu pētīja 12 nedēļas ilgā atklātā klīniskajā pētījumā 42 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 1 gada līdz 14 gadiem ar ĪZS, kuri bija atkarīgi no parenterālās barošanas. Pētījuma mērķi bija novērtēt teduglutīda drošumu un panesamību, kā arī efektivitāti salīdzinājumā ar aprūpes standartu. Trīs (3) teduglutīda devas – 0,0125 mg/kg/dienā (n = 8), 0,025 mg/kg/dienā (n = 14) un

0,05 mg/kg/dienā (n = 15) – pētīja 12 nedēļas. Aprūpes standarta grupā iesaistīja piecus (5) pacientus.

Pilnīga pārtraukšana

Trīs pacientiem (3/15, 20 %), kas saņēma ieteicamo teduglutīda devu, 12. nedēļā pārtrauca parenterālu barošanu. Pēc 4 nedēļu ilga nogaidīšanas perioda divi no šiem pacientiem bija atsākuši izmantot parenterālās barošanas atbalstu.

Parenterālās barošanas apjoma samazinājums

Parenterālās barošanas apjoma vidējā izmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli 12. nedēļā ITT populācijā atbilstīgi ārsta noteiktajiem datiem bija –2,57 (± 3,56) l/nedēļā, kas atbilst –39,11 % (± 40,79) vidējam samazinājumam, bet aprūpes standarta grupā tā bija 0,43 (± 0,75) l/nedēļā, kas atbilst 7,38 % (± 12,76) pieaugumam. 16. nedēļā (4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām) parenterālās

barošanas apjoma samazinājums joprojām bija nepārprotams, taču mazāks par 12. nedēļā novēroto, pacientiem vēl aizvien saņemot teduglutīdu (vidējais samazinājums –31,80 % (± 39,26), salīdzinot ar 3,92 % (± 16,62) pieaugumu aprūpes standarta grupā).

Parenterālās barošanas kaloriju samazinājums

12. nedēļā parenterālās barošanas kaloriju patēriņa vidējā izmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli ITT populācijā bija –35,11 % (± 53,04) atbilstīgi ārsta noteiktajiem datiem. Attiecīgā izmaiņa aprūpes standarta grupā bija 4,31 % (± 5,36). 16. nedēļā parenterālās barošanas kaloriju patēriņš turpināja samazināties, vidējās izmaiņas procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija –39,15 % (± 39,08), bet aprūpes standarta grupā tās bija –0,87 % (± 9,25).

Enterālās barošanas apjoma pieaugums

Atbilstīgi noteiktajiem datiem 12. nedēļā enterālās barošanas apjoma vidējā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli ITT populācijā bija 25,82 % (±41,59), bet aprūpes standarta grupā tā bija 53,65 % (± 57,01). 16. nedēļā gan teduglutīda, gan aprūpes standarta grupā tika novērots enterālās barošanas apjoma pieaugums.

Enterālās barošanas kaloriju pieaugums

Enterālās barošanas apjoma pieaugums atbilda enterālās barošanas kaloriju pieaugumam, kas bija vislielākais, lietojot ieteicamo devu. 12. nedēļā ITT populācijā nozīmēto enterālās barošanas kaloriju pieaugums procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 58,80 % (± 64,20), bet aprūpes standarta grupā tas bija 57,02 % (± 55,25). 16. nedēļā enterālās barošanas kaloriju uzņemšana turpināja pieaugt, pieaugums procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 64,57 % (± 57,53), bet aprūpes standarta grupā tas bija 59,63 % (± 52,62).

Infūzijas laika samazinājums

12. nedēļā dienu/nedēļā skaita ar parenterālo barošanu vidējais samazinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli ITT populācijā atbilstīgi ārsta noteiktajiem datiem bija –1,36 (± 2,37) dienas/nedēļā, kas atbilst samazinājumam procentos par –24,49 % ± 42,46. Izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli

aprūpes standarta grupā nebija. Četri pacienti (26,7 %), kas saņēma ieteicamo teduglutīda devu, panāca vismaz trīs dienu ilgu vajadzības pēc parenterālās barošanas samazinājumu.

Atbilstīgi pacientu dienasgrāmatu datiem 12. nedēļā pacientiem vidējais samazinājums procentos bija 35,55 % (± 35,23) stundu dienā salīdzinājumā ar sākumstāvokli, kas atbilst parenterālas barošanas stundu/dienā samazinājumam par –4,18 (± 4,08), bet pacientiem aprūpes standarta grupā šā rādītāja izmaiņas tajā pašā laika brīdī bija minimālas.

Šajā pētījumā jaunus neparedzētus drošuma signālus nenovēroja.

Pieaugušie

Teduglutīdu pētīja 21 dienu ilgā atklātā, daudzcentru, devas noteikšanas pētījumā 17 pacientiem ar ĪZS, kurus sadalīja piecās ārstēšanas grupās un kuri saņēma 0,03 mg/kg, 0,10 mg/kg vai 0,15 mg/kg teduglutīda vienreiz dienā, vai 0,05 mg/kg un 0,075 mg/kg divas reizes dienā teduglutīda. Ārstēšanas rezultātā pastiprinājās gastrointestinālā šķidruma absorbcija par 750–1000 ml/dienā ar makroelementu un elektrolītu absorbcijas uzlabošanos, samazinājās stomālā vai fekālā šķidruma un makroelementu ekskrēcija un uzlabojās zarnu gļotādas strukturālā un funkcionālā pielāgošanās. Strukturālā pielāgošanās bija atgriezeniska un atgriezās sākotnējā līmenī trīs nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

Pivotālā, 3. fāzes dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar ĪZS, kuriem bija nepieciešama parenterāla barošana, tika randomizēti un 43 pacienti līdz 24 nedēļām saņēma teduglutīdu 0,05 mg/kg dienā un 43 pacienti saņēma placebo.

Teduglutīda grupā pacientu skaits, kuriem par 20–100 % samazinājās nepieciešamība pēc parenterālās barošanas 20. un 24. pētījuma nedēļā, statistiski ticami pārsniedza placebo grupas pacientu skaitu

(27 no 43 pacientiem, t.i. 62,8 %, salīdzinot ar 13 no 43 pacientiem, t.i. 30,2 %; p = 0,002).

Teduglutīda terapijas rezultātā pēc 24 nedēļām par 4,4 l nedēļā samazinājās nepieciešamība pēc parenterālas barošanas (pirms terapijas tas bija 12,9 l), salīdzinot ar 2,3 l/nedēļā placebo grupā (pirms terapijas tas bija 13,2 l). Divdesmit vienam (21) pacientam teduglutīda grupā (48,8 %), salīdzinot ar 9 pacientiem placebo grupā (20,9 %), vismaz par vienu dienu samazinājās nepieciešamība pēc parenterālās barošanas (p = 0,008).

Deviņdesmit septiņi procenti (97 %) pacientu (37 no 39 teduglutīda grupas pacientiem), kuri pabeidza placebo kontrolēto pētījumu, iesaistījās ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā, kur visi pacienti saņēma Revestive 0,05 mg/kg dienā turpmākos 2 gadus. Kopumā šajā pētījuma pagarinājumā piedalījās

88 pacienti, t.sk. arī 39 pacienti, kuri iepriekš saņēma placebo un 12 pacienti, kuri iepriekšējā pētījumā bija iekļauti, bet netika randomizēti; pētījuma pagarinājumu pabeidza 65 no 88 pacientiem. Turpināja uzkrāties pierādījumi par palielinātu atbildes reakciju uz ārstēšanu līdz 2,5 gadiem visās grupās, kas lietoja teduglutīdu. Tie izpaudās parenterālās barošanas apjoma samazinājumā, iegūstot papildu dienas nedēļā bez parenterālās barošanas un panākot atbalstu atradināšanai no parenterālās barošanas.

Trīsdesmit (30) no 43 ar teduglutīdu ārstētajiem pacientiem no pivotāla pētījuma, kas tika uzņemti pētījuma pagarinājumā, kopā ārstēja 30 mēnešus. No tiem 28 pacienti (93 %) sasniedza 20 % vai lielāku parenterālo atbalstu. No tiem, kas izrādīja reakciju galvenajā pētījumā, kas pabeidza pētījuma pagarinājumu, 21 no 22 (96 %) saglabāja atbildes reakciju uz teduglutīdu pēc 2 papildu ārstēšanas gadiem.

Vidējais samazinājums parenterālajā barošanā (n = 30) bija 7,55 l/nedēļā (65,6 % samazinājums salīdzinot ar sākotnējo stāvokli). Desmit (10) pacienti atradinājās no parenterālā atbalsta, saņemot ārstēšanu ar teduglutīdu 30 mēnešus. Pacienti turpināja lietot teduglutīdu, pat ja vairāk nebija nepieciešama parenterālā barošana. Šiem 10 pacientiem bija nepieciešams parenterālās barošanas atbalsts 1,2 līdz 15,5 gadus un, pirms ārstēšanas ar teduglutīdu, parenterālās barošanas atbalsts bija nepieciešams no 3,5 l/nedēļā līdz 13,4 l/nedēļā. Pētījuma beigās 21 (70 %), 18 (60 %) un 18 (60 %) no 30 pētījumu pabeigušajiem pacientiem sasniedza attiecīgi 1, 2 vai 3 dienu parenterālās barošanas samazinājumu nedēļā.

No 39 placebo pacientiem 29 pabeidza 24 mēnešu ārstēšanu ar teduglutīdu. Vidējais samazinājums parenterālajā barošanā bija 3,11 l/nedēļā (papildu 28,3 % samazinājums). Sešpadsmit (16; 55,2 %) no 29 pētījumu pabeigušajiem pacientiem sasniedza 20 % vai lielāku parenterālās barošanas samazinājumu. Pētījuma beigās 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) un 5 (17,2 %) pacientu sasniedza attiecīgi 1, 2 vai 3 dienu parenterālās barošanas samazinājumu nedēļā. Divi (2) pacienti, lietojot teduglutīdu, atradinājās no parenterālās barošanas atbalsta.

No 12 pacientiem, kuri netika randomizēti galvenajā pētījumā, 6 pabeidza 24 mēnešu ārstēšanu ar teduglutīdu. Vidējais samazinājums parenterālajā barošanā bija 4,0 l/nedēļā (39,4 % samazinājums salīdzinot ar sākotnējo stāvokli – pētījuma pagarinājuma sākuma) un 4 no 6 pētījumu pabeigušajiem pacientiem (66,7 %) sasniedza 20 % vai lielāku parenterālās barošanas atbalsta samazinājumu. Pētījuma beigās 3 (50 %), 2 (33 %) un 2 (33 %) sasniedza attiecīgi 1, 2 vai 3 dienu parenterālās barošanas samazinājumu nedēļā. Viens pacients, lietojot teduglutīdu, atradinājās no parenterālās barošanas atbalsta.

Citā 3. fāzes dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar ĪZS, kuriem bija nepieciešama parenterālā barošana, līdz 24 nedēļām saņēma vai nu teduglutīdu 0,05 mg/kg dienā (n = 35), vai teduglutīdu 0,10 mg/kg dienā (n = 32), vai placebo (n = 16).

Pētījuma rezultātu primārā efektivitātes analīze neuzrādīja statistiski ticamu atšķirību starp teduglutīda 0,10 mg/kg dienā grupas pacientiem un placebo grupas pacientiem, bet, lietojot ieteicamo teduglutīda devu 0,05 mg/kg dienā, nepieciešamība pēc parenterālās barošanas samazinājās vismaz par 20 % divdesmitajā un divdesmit ceturtajā ārstēšanas nedēļā, un tas statistiski ticami atšķīrās no placebo grupas rezultātiem (46 %, salīdzinot ar 6,3 %; p<0,01). Teduglutīda terapijas rezultātā pēc 24 nedēļām nepieciešamais parenterālās barošanas apjoms samazinājās par 2,5 l nedēļā (pirms ārstēšanas – 9,6 l), placebo grupā – par 0,9 l nedēļā (pirms ārstēšanas – 10,7 l).

Teduglutīda terapijas rezultātā tievo zarnu gļotādas bārkstiņu augstums paaugstinājās un palielinājās absorbcijas spējas.

Sešdesmit piecus (65) pacientus ar ĪZS iesaistīja novērošanas pētījumā vēl uz 28 terapijas nedēļām. Teduglutīda grupas pacienti saņēma iepriekšējās devas, ko noteica pagarinājuma fāzē, bet placebo pacienti tika randomizēti un saņēma aktīvu terapiju, attiecīgi 0,05 vai 0,10 mg/kg dienā teduglutīda.

75 % pacientu, kuriem sākotnējā pētījuma 20. un 24. nedēļā nepieciešamība pēc parenterālās barošanas bija samazinājusies vismaz par 20 %, šis efekts uz teduglutīda terapiju saglabājās pēc 1 gada ilgas nepārtrauktas terapijas.

Pēc vienu gadu ilgas nepārtrauktas teduglutīda terapijas, nepieciešamais parenterālās barošanas apjoms nedēļā vidēji samazinājās par 4,9 l nedēļā (52 % no sākotnējā).

Divi (2) pacienti, kas saņēma ieteicamo teduglutīda devu, divdesmit ceturtajā nedēļā pārtrauca parenterālu barošanu. Vienam pacientam parenterālu barošanu varēja pārtraukt novērošanas pētījuma laikā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Revestive vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ĪZS ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Teduglutīds tiek ātri absorbēts no subkutānas injekcijas vietas un pie jebkuras devas sasniedz maksimālo līmeni plazmā pēc apmēram 3–5 stundām. Pēc subkutānas injekcijas teduglutīda absolūtā biopieejamība ir augsta (88 %). Pēc atkārtotām subkutānām teduglutīda injekcijām nenovēro zāļu akumulāciju.

Izkliede

Pēc subkutānas injekcijas pacientiem ar ĪZS teduglutīda šķietamais izkliedes tilpums ir 26 litri.

Biotransformācija

Teduglutīda metabolisms nav pilnībā izpētīts. Tā kā teduglutīds ir peptīds, domājams, ka tas metabolizējas tāpat kā citi peptīdi.

Eliminācija

Teduglutīda terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 2 stundas. Pēc teduglutīda intravenozas ievadīšanas, tā plazmas klīrenss ir apmēram 127 ml/stundā/kg, kas atbilst glomerulārās filtrācijas ātrumam (GFĀ). Pētījumā, kurā izvērtēja farmakokinētiku subjektiem ar nieru darbības traucējumiem, apstiprināja renālo elimināciju. Pēc atkārtotām subkutānām teduglutīda injekcijām nenovēro zāļu akumulāciju.

Devu linearitāte

Ievadot vienreizējas vai atkārtotas subkutānas devas, līdz pat 20 mg, absorbcijas ātrums un intensitāte ir proporcionāla devai.

Farmakokinētika pacientu apakšgrupām

Pediatriskā populācija

Pēc subkutānas ievadīšanas līdzīgs teduglutīda Cmax vecuma grupās tika demonstrēts izmantojot populāciju farmakokinētikas modelēšanu. Tomēr pediatriskajiem pacientiem vecumā

no 1 līdz 17 gadiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, tika novērota vājāka sistēmiskā iedarbība (AUC) un īsāks pusperiods. Revestive farmakokinētiskais profils šajā pediatriskajā populācijā, ko vērtēja, izmantojot klīrensu un izkliedes tilpumu, pēc koriģēšanas atbilstoši ķermeņa masai, atšķīrās no pieaugušajiem novērotā. Konkrēti, palielinoties vecumam no 1 gada līdz pieaugušā vecumam, samazinās klīrenss. Nav datu par pediatriskiem pacientiem ar vidējiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā (NSTS).

Dzimums

Klīniskajos pētījumos nenoteica klīniski nozīmīgas atšķirības saistītas ar pacientu dzimumu.

Gados vecāki pacienti

Pirmās fāzes teduglutīda pētījumos nenoteica farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem līdz 65 gadu vecumam un vecākiem par 65 gadiem. Pieredze par lietošanu cilvēkiem vecākiem par

75 gadiem ir ierobežota.

Aknu darbības traucējumi

Pirmās fāzes pētījumos izvērtēja aknu darbības traucējumu ietekmi uz teduglutīda farmakokinētiku pēc 20 mg teduglutīda subkutānas ievadīšanas. Pēc vienreizējas teduglutīda 20 mg subkutānas injekcijas maksimālā iedarbība un kopējais iedarbības ilgums pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija mazāks (10–15 %) nekā veseliem cilvēkiem salīdzinājuma grupā.

Nieru darbības traucējumi

Pirmās fāzes pētījumos izvērtēja nieru darbības traucējumu ietekmi uz teduglutīda farmakokinētiku pēc 10 mg teduglutīda subkutānas ievadīšanas. Pacientiem ar progresējošiem nieru darbības traucējumiem un tai skaitā arī pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā teduglutīda primārie farmakokinētikas parametri paaugstinājās līdz 2,6 (AUCinf) un 2,1 (Cmax), salīdzinot ar veselu cilvēku farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Subhroniskos un hroniskos toksikoloģijas pētījumos novēroja žultspūšļa hiperplāziju, hepātisko žultsvadu un aizkuņģa dziedzera izvadu hiperplāziju. Šīs reakcijas, iespējams, bija saistītas ar teduglutīda farmakoloģisko iedarbību un pēc ilgstošas lietošanas tās izzuda dažādā ātrumā 8–13 nedēļu ilgā atveseļošanas periodā.

Reakcijas injekcijas vietā

Preklīniskajos pētījumos injekcijas vietā novēroja smagu granulomatozu iekaisumu.

Kancerogenitāte/mutagenitāte

Standarta genotoksicitātes testos teduglutīdam bija negatīvi rezultāti.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām, vīriešu kārtas īpatņiem, kuriem teduglutīda koncentrācija plazmā 32 un 155 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo dienas devu, tika konstatēti ar terapiju saistīti labdabīgi audzēji, t.sk. arī žultsvadu epitēlija audzēji (sastopamības biežums bija attiecīgi 1 no 44 un 4 no 48). 1 no 50 vīriešu dzimuma žurkām un 5 no 50 vīriešu dzimuma žurkām, kuriem teduglutīda koncentrācija plazmā attiecīgi 10 un 155 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo dienas devu, noteica tukšās zarnas (jejunum) gļotādas adenomas. Turklāt tukšās zarnas adenokarcinomu noteica vīriešu dzimuma žurkai, kura saņēma viszemāko pārbaudāmo devu (dzīvniekam koncentrācija plazmā pārsniedza cilvēkam atļauto koncentrāciju plazmā 10 reizes).

Toksiskā ietekme uz reproduktivitāti un attīstību

Teduglutīda toksiskā ietekme uz reproduktivitāti un attīstību tika pētīta uz žurkām un trušiem, izmantojot subkutāni ievadītas 0, 2, 10 un 50 mg/kg dienā devas. Teduglutīds neietekmēja reproduktīvo uzvedību, attīstību in utero vai citus attīstības parametrus, ko lieto, lai novērtētu auglību, embrija-augļa attīstību un pre- un postnatālo attīstību. Farmakokinētiskie dati liecina, ka teduglutīda iedarbība uz truša embrijiem un zīdāmiem žurku mazuļiem ir ļoti maza.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

L-histidīns

Mannīts

Nātrija fosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni 24 mēneši.

Sagatavotas zāles

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas temperatūrā līdz 25 °C.

No mikrobioloģijas viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties, izņemot gadījumu, ja sagatavošanas paņēmiens novērš bakteriālas piesārņošanas iespējamību.

Ja neizlieto nekavējoties, par lietošanai gatavu zāļu uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem atbild lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C, izņemot gadījumu, kad sagatavošana notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris

3 ml flakons (stikls) ar gumijas aizbāzni (brombutils) satur 1,25 mg teduglutīda.

Šķīdinātājs

Pilnšļirce (stikls) ar plunžeri (brombutils) satur 0,5 ml šķīdinātāja.

Iepakojumā 28 pulvera flakoni ar 28 pilnšļircēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nepieciešamo flakonu skaitu vienas devas ievadīšanai aprēķina, ņemot vērā pacienta svaru un ieteicamo devu 0,05 mg/kg/dienā. Ārstam katras vizītes laikā pacients jānosver, jānosaka dienas deva, kas jālieto līdz nākamai vizītei un attiecīgi par to jāinformē pacients.

Tabula, kurā norādīts injicējamā šķīduma daudzums atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem, ir iekļauta 4.2. apakšpunktā.

Pilnšļircei jāpievieno adata šķīduma sagatavošanai.

Pulveris flakonā jāizšķīdina, pievienojot tam visu šķīdinātāju no pilnšļirces.

Flakonu nedrīkst kratīt, bet tas jāparotē starp plaukstām un vienreiz jāapgriež otrādi. Kad flakonā ir iegūts bezkrāsains šķīdums, tas jāievelk 1 ml injekcijas šļircē (vai 0,5 ml vai mazākā injekcijas šļircē lietošanai bērniem) ar iedaļas lielumu mazāku vai vienādu ar 0,02 ml (nav iepakojumā).

Ja nepieciešami divi flakoni, šīs pašas darbības jāatkārto ar otru flakonu un papildus nepieciešamais šķīduma daudzums jāievelk tajā pašā šļircē, kur jau ir šķīdums no pirmā flakona. Jebkurš šķīduma daudzums, kas pārsniedz nozīmēto devu, ir jāizvada no šļirces un jāiznīcina.

Šķīdums ir jāievada subkutāni ar adatu subkutānām injekcijām, kura der lietošanai bērniem, notīrītā vēdera priekšējās sienas laukumā, ja tas nav iespējams – augšstilbā (skatīt 4.2. apakšpunktu „Lietošanas veids”).

Sīkāku informāciju par Revestive sagatavošanu un injicēšanu skatīt lietošanas instrukcijā.

Injekcijas šķīdumu nedrīkst lietot, ja tas ir duļķains vai satur piemaisījumus.

Tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Visas adatas un šļirces ir jāievieto asiem priekšmetiem paredzētajā konteinerā.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Īrija

Tel.: +800 6774 4357

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/787/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 30. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Revestive 5 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens pulvera flakons satur 5 mg teduglutīda*(teduglutide).

Pēc sagatavošanas katrs flakons satur 5 mg teduglutīda 0,5 ml šķīduma, kas atbilst koncentrācijai

10 mg/ml.

*Glikagonam līdzīgā peptīda-2 (GLP-2) analogs ir iegūts no Escherichia coli šūnām ar rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris ir balts, un šķīdinātājs ir dzidrs un bezkrāsains.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Revestive ir paredzēts īsās zarnas sindroma (ĪZS) ārstēšanai pacientiem no viena gada vecuma un vecākiem. Pacientu stāvoklim pēcoperācijas zarnu adaptācijas periodā jābūt stabilam.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ĪZS ārstēšanā.

Ārstēšanu drīkst uzsākt tad, kad ir pamats uzskatīt, ka pacienta stāvoklis pēc zarnu adaptācijas perioda kļuvis stabils. Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic intravenoza šķidruma optimizācija un stabilizācija un barošanas atbalsts.

Ārsta klīniskajā novērtējumā jāņem vērā individuālās ārstēšanas mērķi un pacienta vēlmes. Ja nav sasniegts vispārējs pacienta stāvokļa uzlabojums, ārstēšana jāpārtrauc. Visiem pacientiem efektivitāte un drošums rūpīgi jānovēro saskaņā ar pašreizējām klīniskās terapijas vadlīnijām.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Revestive deva ir 0,05 mg uz kg ķermeņa masas vienreiz dienā.

Injekcijas šķīduma daudzums atkarībā no ķermeņa masas norādīts tālāk tekstā 1. tabulā. Ņemot vērā ĪZS populācijas heterogenitāti, dažiem pacientiem lai uzlabotu terapijas panesamību vēlams apsvērt rūpīgi kontrolētu dienas devas lejup titrāciju. Ja ir izlaista deva, tā jāinjicē, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā.

Ārstēšanas ietekme jāizvērtē pēc 6 mēnešiem. Ārstēšanas turpināšana tiek rekomendēta pacientiem, kas ir atradināti no parenterālas barošanas.

1. tabula

Ķermeņa masa

5 mg stiprums

Injicējamais daudzums

 

38–41 kg

0,20 ml

42–45 kg

0,22 ml

46–49 kg

0,24 ml

50–53 kg

0,26 ml

54–57 kg

0,28 ml

58–61 kg

0,30 ml

62–65 kg

0,32 ml

66–69 kg

0,34 ml

70–73 kg

0,36 ml

74–77 kg

0,38 ml

78–81 kg

0,40 ml

82–85 kg

0,42 ml

86–89 kg

0,44 ml

90–93 kg

0,46 ml

Pediatriskā populācija (≥ 1 gads)

Ārstēšana jāsāk tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze bērnu ĪZS ārstēšanā.

Ieteicamā Revestive deva, lietojot bērniem un pusaudžiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem), ir tāda pati kā pieaugušajiem (0,05 mg/kg ķermeņa masas vienreiz dienā). Injekcijas šķīduma daudzums atkarībā no ķermeņa masas, ja izmanto 5 mg stipruma flakonu, norādīts 2. tabulā tālāk tekstā. Lietošanai bērniem ir pieejams arī 1,25 mg stipruma flakons (pacientiem ar ķermeņa masu < 20 kg).

Ja ir izlaista deva, tā jāinjicē, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ieteicams 12 nedēļas ilgs ārstēšanas periods, pēc tam jāizvērtē ārstēšanas efektivitāte. Dati par pediatriskiem pacientiem pēc 12 nedēļām nav pieejami.

2. tabula

Ķermeņa masa

5 mg stiprums

Injicējamais daudzums

 

10–11 kg

0,05 ml

12–13 kg

0,06 ml

14–17 kg

0,08 ml

18–21 kg

0,10 ml

22–25 kg

0,12 ml

26–29 kg

0,14 ml

30–33 kg

0,16 ml

34–37 kg

0,18 ml

38–41 kg

0,20 ml

42–45 kg

0,22 ml

46–49 kg

0,24 ml

≥50 kg

Skatīt 1. tabulu sadaļā „Pieaugušie”.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Pacientiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, deva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušiem pacientiem un pediatriskiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pieaugušiem pacientiem un pediatriskiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 50 ml/min) un nieru slimību terminālā stadijā dienas deva ir jāsamazina par 50 % (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz pētījuma datiem pētāmajām personām ar B pakāpes aknu darbības traucējumiem pēc Child-Pugh klasifikācijas, pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Revestive lietošana nav pētīta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Revestive drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 1 gadam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pagatavotais šķīdums jāievada subkutānas injekcijas veidā vienreiz dienā, mainot injekciju vietu vienā no četriem kvadrantiem vēdera priekšējā sienā. Ja injekciju vēdera priekšējā sienā ir grūti veikt sāpju, rētu vai sabiezējumu dēļ, to var ievadīt arī augšstilbā. Revestive nedrīkst ievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai tetraciklīna atliekām.

Aktīvs ļaundabīgs process vai aizdomas par to.

Pacienti, kuri pēdējo piecu gadu laikā ir slimojuši ar ļaundabīgajiem audzējiem kuņģa-zarnu traktā, aknu un žults izvades sistēmā un aizkuņģa dziedzerī.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ir stingri ieteicams katru reizi, kad pacientam ievada Revestive, reģistrēt zāļu nosaukumu un partijas numuru, lai uzturētu saikni starp pacientu un zāļu partiju.

Pieaugušie

Kolorektālie polipi

Uzsākot terapiju ar Revestive, ir jāveic kolonoskopija ar polipu rezekciju. Kolonoskopiskas pārbaudes (vai alternatīva attēlveidošana) tiek rekomendētas reizi gadā pirmos 2 gadus pēc Revestive terapijas. Turpmāk kolonoskopijas tiek rekomendētas vismaz reizi piecos gados. Lēmumu par biežākas novērošanas nepieciešamību pieņem individuāli, ņemot vērā pacienta īpašības (piemēram, vecumu, pamatslimību). Skatīt arī 5.1. apakšpunktu. Ja tiek diagnosticēts polips, rekomendē ievērot spēkā esošās vadlīnijas par turpmāko polipu novērošanu. Ļaundabīga procesa gadījumā terapija ar Revestive ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jaunveidojumi kuņģa-zarnu traktā, t.sk. aknu-žultsvadu sistēmā

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām noteica labdabīgus audzējus tievajās zarnās un ekstrahepātiskajos žultsvados. Klīniskajos pētījumos, kas bija ilgāki par vienu gadu, šos datus

neapstiprināja. Ja atklāj jaunveidojumu, tas jāizņem. Ļaundabīga procesa gadījumā ārstēšana ar Revestive ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Žultspūslis un žultsvadi

Klīniskajos pētījumos ziņots par holecistīta, holangīta un holelitiāzes gadījumiem. Žultspūšļa vai ar žultsceļiem saistītu simptomu gadījumos, ir atkārtoti jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar

Revestive.

Aizkuņģa dziedzera slimības

Klīniskajos pētījumos ziņots par šādām ar aizkuņģa dziedzeri saistītām nevēlamām blakusparādībām: hronisks un akūts pankreatīts, aizkuņģa dziedzera izvada stenoze, aizkuņģa dziedzera infekcijas un paaugstināts amilāzes un lipāzes līmenis asinīs. Ja rodas ar aizkuņģa dziedzeri saistītas nevēlamās blakusparādības, atkārtoti jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar Revestive.

Tievās zarnas, žultspūšļa un žultsvadu, aizkuņģa dziedzera kontrole

ĪZS pacientiem ir jābūt stingrā uzraudzībā saskaņā ar klīniskās terapijas vadlīnijām. Tas parasti ietver tievās zarnas funkcijas kontroli, žultspūšļa un žultsvadu, aizkuņģa dziedzera pazīmju un simptomu kontroli un, ja nepieciešams, papildus laboratorisko izmeklējumu veikšanu un atbilstošu attēlveidošanas metožu pielietošanu.

Zarnu obstrukcija

Klīniskajos pētījumos ziņots par zarnu obstrukcijas gadījumiem. Atkārtotas zarnu obstrukcijas gadījumos ir vēlreiz jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar Revestive.

Šķidruma pārslodze

Klīniskajos pētījumos novērota šķidruma pārslodze. Ar šķidruma pārslodzi saistītās nevēlamās blakusparādības visbiežāk attīstās pirmajās 4 terapijas nedēļās un mazinās laika gaitā.

Tā kā palielinās šķidruma uzsūkšanās, rūpīgi jākontrolē pacienti ar sirds-asinsvadu slimībām, piemēram, sirds mazspēju un hipertensiju, lai novērstu šķidruma pārslodzi, īpaši terapijas sākumā. Pacienti ir jābrīdina, ka jākonsultējas ar ārstu, ja pēkšņi palielinās svars, pietūkst potītes un/vai parādās aizdusa. Kopumā šķidruma pārslodzi var novērst, atbilstoši un savlaicīgi izvērtējot parenterālās barošanas vajadzības. Pirmajos ārstēšanas mēnešos šis novērtējums jāveic biežāk.

Klīniskajos pētījumos novērota sastrēguma sirds mazspēja. Ja izteikti pasliktinās sirds-asinsvadu slimība, atkārtoti jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju ar Revestive.

Šķidrumu kontrole Revestive terapijas laikā

Pacientiem, kas saņem Revestive, parenterālā barošana ir jāsamazina uzmanīgi, un to nedrīkst pārtraukt pēkšņi. Pēc parenterālās barošanas samazināšanas ir jānovērtē pacienta nodrošinājums ar šķidrumu, un jāveic atbilstoša pielāgošana, ja nepieciešams.

Vienlaicīgi lietotas zāles

Pacientus, kuri vienlaicīgi iekšķīgi lieto citas zāles, kam nepieciešama devas titrēšana vai ir šaurs terapeitiskās darbības indekss, rūpīgi jānovēro, jo var palielināties zāļu absorbcija (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Īpašas klīniskās situācijas

Nav pētīta Revestive lietošana pacientiem ar nopietnām, klīniski nestabilām blakus slimībām (piemēram, sirds-asinsvadu, elpošanas sistēmas, nieru slimībām, infekcijām, endokrīnajām, aknu vai CNS slimībām) vai pacientiem, kuriem pēdējo piecu gadu laikā bijuši ļaundabīgi audzēji (skatīt

4.3. apakšpunktu). Revestive, jāizraksta piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Revestive lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem neliecina par nepieciešamību ierobežot lietošanu.

Ārstēšanas pārtraukšana

Dehidratācijas riska dēļ Revestive lietošanas pārtraukšana ir jāveic uzmanīgi.

Pediatriskā populācija

Skatīt šajā sadaļā arī vispārējos piesardzības pasākumus pieaugušajiem.

Kolorektālie polipi/jaunveidojumi

Pirms ārstēšanas ar Revestive uzsākšanas visiem bērniem un pusaudžiem ir jāveic slēpto asiņu noteikšana fēcēs. Turpmākās analīzes ir jāveic reizi gadā, kamēr viņi saņem Revestive.

Pirms ārstēšanas ar Revestive uzsākšanas bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma un vecākiem jāveic kolonoskopija/sigmoidoskopija, izņemot, ja tā ir veikta pēdējā gada laikā. Bērniem līdz 12 gadu vecumam arī jāveic šī procedūra, ja viņiem fēcēs ir asinis, kuru cēlonis nav noskaidrots.

Kolonoskopija ir ieteicama visiem bērniem un pusaudžiem, kas ir lietojuši zāles vienu gadu, un pēc tam vismaz reizi 5 gados, kamēr norit nepārtraukta terapija ar Revestive.

Palīgvielas

Revestive viena deva satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg). Tas nozīmē, ka zāles praktiski nesatur nātriju.

Piesardzīgi Revestive jānozīmē pacientiem, kuriem ir zināma paaugstināta jutība pret tetraciklīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniski mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro apliecina, ka teduglutīds neinhibē citohroma P450 zāles metabolizējošos enzīmus. Ņemot vērā teduglutīda farmakodinamisko iedarbību, var palielināties vienlaikus lietoto zāļu absorbcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Revestive lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Revestive lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai teduglutīds izdalās cilvēka pienā. Žurkām pēc vienreizējas 25 mg/kg subkutānas injekcijas, vidējā teduglutīda koncentrācija pienā bijā mazāka par 3 % no koncentrācijas mātes plazmā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti. Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Revestive lietošanas barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par teduglutīda ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Revestive maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr klīnisko pētījumu laikā ir saņemti ziņojumi par sinkopes gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Datus par nevēlamajām blakusparādībām ieguva no 2 placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kad 109 pacienti ar ĪZS saņēma teduglutīdu līdz pat 24 nedēļām vai nu 0,05 mg/kg/dienā, vai

0,10 mg/kg/dienā. Nevēlamās blakusparādības teduglutīda lietotāju grupā novēroja apmēram 52 % pacientu (salīdzinot ar 36 % placebo grupā). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija sāpes vēderā un vēdera uzpūšanās (45 %), elpceļu infekcijas (28 %) (tostarp nazofaringīts, gripa, augšējo elpceļu infekcijas un apakšējo elpceļu infekcijas), slikta dūša (26 %), reakcijas injekcijas vietā (26 %), galvassāpes (16 %) un vemšana (14 %). Apmēram 38 % pacientu ar stomu bija kuņģa-zarnu trakta stomas komplikācijas. Lielākoties šīs reakcijas bija vieglas vai vidēji smagas.

Nenoteica jaunus drošuma signālus pacientiem, kuri lietoja teduglutīdu 0,05 mg/kg/dienā līdz 30 mēnešiem ilgtermiņa atklātā pētījuma pagarinājumā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas, ievērojot MedDRA klasifikāciju pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības biežuma. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz

<1/10); retāk (1/1 000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Visas pēcreģistrācijas periodā identificētās nevēlamās blakusparādības ir kursīvā.

Sastopamības

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

biežums

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

 

 

 

 

klase

 

 

 

 

Infekcijas un

Elpceļu infekcija*

Gripai līdzīga

 

 

infestācijas

 

slimība

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Pastiprināta jutība

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Samazināta

 

 

traucējumi

 

ēstgriba

 

 

 

 

Šķidruma

 

 

 

 

pārslodze

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Trauksme

 

 

 

 

Bezmiegs

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sastrēguma sirds

 

 

traucējumi

 

mazspēja

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Sinkope

 

traucējumi

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus

 

 

traucējumi, krūšu

 

Aizdusa

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Sastopamības

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

biežums

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

 

 

 

 

klase

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Vēdera uzpūšanās

Polips resnajā vai

Polips

Polips kuņģī

traucējumi

Sāpes vēderā

taisnajā zarnā

divpadsmitpirkstu

 

 

Slikta dūša

Stenoze resnajā

zarnā

 

 

Vemšana

zarnā

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Zarnu obstrukcija

 

 

 

 

Aizkuņģa

 

 

 

 

dziedzera vada

 

 

 

 

stenoze

 

 

 

 

Pankreatīts

 

 

 

 

Tievās zarnas

 

 

 

 

stenoze

 

 

Aknu un/vai žults

 

Holecistīts

 

 

izvades sistēmas

 

Akūts holecistīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Reakcija injekcijas

Perifērā tūska

 

Šķidruma aizture

un reakcijas

vietā

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Traumas, saindēšanās

Kuņģa-zarnu

 

 

 

un ar manipulācijām

trakta stomas

 

 

 

saistītas komplikācijas

komplikācijas

 

 

 

* Iekļauj šādus terminus: nazofaringīts, gripa, augšējo elpceļu infekcija un apakšējo elpceļu infekcija.

Iekļauj šādus terminus: pankreatīts, akūts pankreatīts un hronisks pankreatīts.

Iekļauj šādus terminus: asinsizplūdums injekcijas vietā, apsārtums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, pietūkums injekcijas vietā un asiņošana injekcijas vietā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Imunogenitāte

Tāpat kā jebkuras zāles, kas satur peptīdus un tādēļ ir potenciāli imunogēnas, Revestive, iespējams, var ierosināt antivielu veidošanos. Atbilstīgi integrētajiem datiem no diviem pētījumiem par pieaugušajiem ar ĪZS (6 mēnešus ilgā randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kam sekoja

24 mēnešus ilgs atklāts pētījums) antivielu pret teduglutīdu attīstība pētījuma dalībniekiem, kam vienreiz dienā subkutāni ievadīja 0,05 mg/kg teduglutīda, bija 3 % (2/60) 3. mēnesī, 17 % (13/77) 6. mēnesī, 24 % (16/67) 12. mēnesī, 33 % (11/33) 24. mēnesī un 48 % (14/29) 30. mēnesī. 3. fāzes pētījumos, kuros ĪZS pacienti saņēma teduglutīdu ≥ 2 gadus, antivielas pret E. coli proteīnu (no ražošanas atlikušajām producenta celma olbaltumvielām) izstrādājās 28 % pacientu. Antivielu veidošanās nav saistīta ar klīniski nozīmīgām drošuma izpausmēm, samazinātu efektivitāti vai izmainītu Revestive farmakokinētiku.

Reakcijas injekcijas vietā

26 % ĪZS pacientu, kuri saņēma teduglutīdu, novēroja reakcijas injekcijas vietā, salīdzinot ar

5 % pacientu placebo grupā. Reakcijas bija asinsizplūdums injekcijas vietā, apsārtums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, pietūkums injekcijas vietā un asiņošana injekcijas vietā (skatīt arī

5.3. apakšpunktu). Lielākā daļa reakciju bija vidēji smagas, un zāļu lietošana nevienā gadījumā nebija jāpārtrauc.

C reaktīvā olbaltumviela

Pirmajās septiņās teduglutīda lietošanas dienās C reaktīvās olbaltumvielas līmenis paaugstinās līdz apmēram 25 mg/l (vidēji); turpinot injekcijas ik dienu, tas pakāpeniski samazinās. Pēc 24 nedēļām, turpinot ārstēšanos ar teduglutīdu, pacientiem konstatē tikai nedaudz paaugstinātu C reaktīvās olbaltumvielas līmeni – apmēram 1,5 mg/l. Šīs izmaiņas parasti nav saistītas ar citu laboratorisko rādītāju izmaiņām vai klīniskajiem simptomiem. C reaktīvās olbaltumvielas līmeņa vidējais

palielinājums no sākotnējā pēc ilgtermiņa ārstēšanas ar teduglutīdu līdz 30 mēnešiem nebija klīniski nozīmīgs.

Pediatriskā populācija

Vienā pabeigtā klīniskajā pētījumā iesaistīja 37 pediatriskos pacientus (vecumā no 1 līdz 14 gadiem), kuri teduglutīdu saņēma 12 nedēļas. Neviens pacients blakusparādību dēļ nepārtrauca dalību pētījumā. Kopumā teduglutīda drošuma profils bērniem un pusaudžiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) bija tāds pats kā pieaugušajiem. Tālāk nosauktie traucējumi tika novēroti biežāk pediatriskajiem pacientiem nekā pieaugušajiem: vājums (ļoti bieži), sāpīga defekācija (ļoti bieži) un reibonis (bieži). Tomēr drošuma datubāze par bērniem un pusaudžiem ir ierobežota.

Par šo pediatrisko populāciju ilgtermiņa drošuma dati vēl nav pieejami. Par bērniem līdz 1 gada vecumam dati nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskās izpētes laikā maksimālā lietotā teduglutīda deva bija 86 mg/dienā 8 dienas. Nenovēroja neparedzētas sistēmiskas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pārdozēšanas gadījumā pacientu uzmanīgi jānovēro veselības aprūpes profesionāļiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, ATĶ kods: A16AX08

Darbības mehānisms

Dabiskais cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-2 (GLP-2) ir peptīds, ko sekretē zarnu L šūnas un kas pastiprina asinsriti zarnās un aknu vārtu vēnā, inhibē kuņģa skābes sekrēciju un samazina zarnu motilitāti. Teduglutīds ir GLP-2 analogs. Vairākos neklīniskajos pētījumos pierādīja, ka teduglutīds, paaugstinot zarnu bārkstiņu augstumu un kriptu dziļumu, saglabā zarnu gļotādas integritāti, veicinot bojājumu sadzīšanu un normālu augšanu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Tāpat kā GLP-2, teduglutīds sastāv no 33 aminoskābēm, tikai N zarā otrajā pozīcijā alanīns ir aizvietots ar glicīnu. Vienas aminoskābes aizvietošana dabiskajā GLP-2 nodrošina, ka in vivo enzīms dipeptidilpeptidāze-IV (DPP-IV) to nevar sašķelt, un tā eliminācijas pusperiods pagarinās. Teduglutīds palielina zarnu epitēlija bārkstiņu augstumu un kriptu dziļumu.

Pamatojoties uz preklīnisko pētījumu atradēm (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu) un ierosināto darbības mehānismu ar trofisko iedarbību uz zarnu gļotādu, var būt palielināts tievo un/vai resno zarnu neoplāziju risks. Klīniskie pētījumi nedz apstiprināja, nedz noliedza šī riska palielināšanos. Klīnisko pētījumu laikā bija vairāki resnās zarnas un taisnās zarnas polipu gadījumi, kaut gan sastopamības biežums bija tāds pats kā placebo grupā. Bez papildu prasības veikt kolonoskopiju un polipu rezekciju terapiju uzsākot (skatīt 4.4. apakšpunktu), katram pacientam jānovērtē nepieciešamība sastādīt pastiprinātas novērošanas plānu, ņemot vērā pacienta raksturojumu (piemēram, vecumu un pamatslimību, iepriekš konstatētos polipus utt.).

Klīniskā efektivitāte

Pieaugušie

Teduglutīdu pētīja 21 dienu ilgā atklātā, daudzcentru, devas noteikšanas pētījumā 17 pacientiem ar ĪZS, kurus sadalīja piecās ārstēšanas grupās un kuri saņēma 0,03 mg/kg, 0,10 mg/kg vai 0,15 mg/kg teduglutīda vienreiz dienā, vai 0,05 mg/kg vai 0,075 mg/kg divas reizes dienā teduglutīda. Ārstēšanas rezultātā pastiprinājās gastrointestinālā šķidruma absorbcija par 750–1000 ml/dienā ar makroelementu un elektrolītu absorbcijas uzlabošanos, samazinājās stomālā vai fekālā šķidruma un makroelementu ekskrēcija un uzlabojās zarnu gļotādas strukturālā un funkcionālā pielāgošanās. Strukturālā pielāgošanās bija atgriezeniska un atgriezās sākotnējā līmenī trīs nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

Pivotālā, 3. fāzes dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar ĪZS, kuriem bija nepieciešama parenterāla barošana, tika randomizēti un 43 pacienti līdz 24 nedēļām saņēma teduglutīdu 0,05 mg/kg dienā un 43 pacienti saņēma placebo.

Teduglutīda grupā pacientu skaits, kuriem par 20–100 % samazinājās nepieciešamība pēc parenterālās barošanas 20. un 24. pētījuma nedēļā, statistiski ticami pārsniedza placebo grupas pacientu skaitu

(27 no 43 pacientiem, t.i. 62,8 %, salīdzinot ar 13 no 43 pacientiem, t.i. 30,2 %; p = 0,002).

Teduglutīda terapijas rezultātā pēc 24 nedēļām par 4,4 l nedēļā samazinājās nepieciešamība pēc parenterālas barošanas (pirms terapijas tas bija 12,9 l), salīdzinot ar 2,3 l/nedēļā placebo grupā (pirms terapijas tas bija 13,2 l). Divdesmit vienam (21) pacientam teduglutīda grupā (48,8 %), salīdzinot ar 9 pacientiem placebo grupā (20,9 %), vismaz par vienu dienu samazinājās nepieciešamība pēc parenterālās barošanas (p = 0,008).

Deviņdesmit septiņi procenti (97 %) pacientu (37 no 39 teduglutīda grupas pacientiem), kuri pabeidza placebo kontrolēto pētījumu, iesaistījās ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā, kur visi pacienti saņēma Revestive 0,05 mg/kg dienā turpmākos 2 gadus. Kopumā šajā pētījuma pagarinājumā piedalījās

88 pacienti, t.sk. arī 39 pacienti, kuri iepriekš saņēma placebo un 12 pacienti, kuri iepriekšējā pētījumā bija iekļauti, bet netika randomizēti; pētījuma pagarinājumu pabeidza 65 no 88 pacientiem. Turpināja uzkrāties pierādījumi par palielinātu atbildes reakciju uz ārstēšanu līdz 2,5 gadiem visās grupās, kas lietoja teduglutīdu. Tie izpaudās parenterālās barošanas apjoma samazinājumā, iegūstot papildu dienas nedēļā bez parenterālās barošanas un panākot atbalstu atradināšanai no parenterālās barošanas.

Trīsdesmit (30) no 43 ar teduglutīdu ārstētajiem pacientiem no pivotāla pētījuma, kas tika uzņemti pētījuma pagarinājumā, kopā ārstēja 30 mēnešus. No tiem 28 pacienti (93 %) sasniedza 20 % vai lielāku parenterālo atbalstu. No tiem, kas izrādīja reakciju galvenajā pētījumā, kas pabeidza pētījuma pagarinājumu, 21 no 22 (96 %) saglabāja atbildes reakciju uz teduglutīdu pēc 2 papildu ārstēšanas gadiem.

Vidējais samazinājums parenterālajā barošanā (n = 30) bija 7,55 l/nedēļā (65,6 % samazinājums salīdzinot ar sākotnējo stāvokli). Desmit pacienti (10) atradinājās no parenterālā atbalsta, saņemot ārstēšanu ar teduglutīdu 30 mēnešus. Pacienti turpināja lietot teduglutīdu, pat ja vairāk nebija nepieciešama parenterālā barošana. Šiem 10 pacientiem bija nepieciešams parenterālās barošanas atbalsts 1,2 līdz 15,5 gadus un, pirms ārstēšanas ar teduglutīdu, parenterālās barošanas atbalsts bija nepieciešams no 3,5 l/nedēļā līdz 13,4 l/nedēļā. Pētījuma beigās 21 (70 %), 18 (60 %) un 18 (60 %) no 30 pētījumu pabeigušajiem pacientiem sasniedza attiecīgi 1, 2 vai 3 dienu parenterālās barošanas samazinājumu nedēļā.

No 39 placebo pacientiem 29 pabeidza 24 mēnešu ārstēšanu ar teduglutīdu. Vidējais samazinājums parenterālajā barošanā bija 3,11 l/nedēļā (papildu 28,3 % samazinājums). Sešpadsmit (16; 55,2 %) no 29 pētījumu pabeigušajiem pacientiem sasniedza 20 % vai lielāku parenterālās barošanas samazinājumu. Pētījuma beigās 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) un 5 (17,2 %) pacientu sasniedza attiecīgi 1, 2 vai 3 dienu parenterālās barošanas samazinājumu nedēļā. Divi (2) pacienti, lietojot teduglutīdu, atradinājās no parenterālās barošanas atbalsta.

No 12 pacientiem, kuri netika randomizēti galvenajā pētījumā, 6 pabeidza 24 mēnešu ārstēšanu ar teduglutīdu. Vidējais samazinājums parenterālajā barošanā bija 4,0 l/nedēļā (39,4 % samazinājums

salīdzinot ar sākotnējo stāvokli – pētījuma pagarinājuma sākuma) un 4 no 6 pētījumu pabeigušajiem pacientiem (66,7 %) sasniedza 20 % vai lielāku parenterālās barošanas atbalsta samazinājumu. Pētījuma beigās 3 (50 %), 2 (33 %) un 2 (33 %) sasniedza attiecīgi 1, 2 vai 3 dienu parenterālās barošanas samazinājumu nedēļā. Viens pacients, lietojot teduglutīdu, atradinājās no parenterālās barošanas atbalsta.

Citā 3. fāzes dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar ĪZS, kuriem bija nepieciešama parenterālā barošana, līdz 24 nedēļām saņēma vai nu teduglutīdu 0,05 mg/kg vienreiz dienā (n = 35), vai teduglutīdu 0,10 mg/kg dienā (n = 32), vai placebo (n = 16).

Pētījuma rezultātu primārā efektivitātes analīze neuzrādīja statistiski ticamu atšķirību starp teduglutīda 0,10 mg/kg dienā grupas pacientiem un placebo grupas pacientiem, bet, lietojot ieteicamo teduglutīda devu 0,05 mg/kg dienā, nepieciešamība pēc parenterālās barošanas samazinājās vismaz par 20 % divdesmitajā un divdesmit ceturtajā ārstēšanas nedēļā, un tas statistiski ticami atšķīrās no placebo grupas rezultātiem (46 %, salīdzinot ar 6,3 %; p<0,01). Teduglutīda terapijas rezultātā pēc 24 nedēļām nepieciešamais parenterālās barošanas apjoms samazinājās par 2,5 l nedēļā (pirms ārstēšanas – 9,6 l), placebo grupā – par 0,9 l nedēļā (pirms ārstēšanas – 10,7 l).

Teduglutīda terapijas rezultātā tievo zarnu gļotādas bārkstiņu augstums paaugstinājās un palielinājās absorbcijas spējas.

Sešdesmit piecus (65) pacientus ar ĪZS iesaistīja novērošanas pētījumā vēl uz 28 terapijas nedēļām. Teduglutīda grupas pacienti saņēma iepriekšējās devas, ko noteica pagarinājuma fāzē, bet placebo pacienti tika randomizēti un saņēma aktīvu terapiju, attiecīgi 0,05 vai 0,10 mg/kg dienā teduglutīda.

75 % pacientu, kuriem sākotnējā pētījuma 20. un 24. nedēļā nepieciešamība pēc parenterālās barošanas bija samazinājusies vismaz par 20 %, šis efekts uz teduglutīda terapiju saglabājās pēc 1 gada ilgas nepārtrauktas terapijas.

Pēc vienu gadu ilgas nepārtrauktas teduglutīda terapijas, nepieciešamais parenterālās barošanas apjoms nedēļā vidēji samazinājās par 4,9 l nedēļā (52 % no sākotnējā).

Divi (2) pacienti, kas saņēma ieteicamo teduglutīda devu, divdesmit ceturtajā nedēļā pārtrauca parenterālu barošanu. Vienam pacientam parenterālu barošanu varēja pārtraukt novērošanas pētījuma laikā.

Pediatriskā populācija

Teduglutīdu pētīja 12 nedēļas ilgā atklātā klīniskajā pētījumā 42 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 1 gada līdz 14 gadiem ar ĪZS, kuri bija atkarīgi no parenterālās barošanas. Pētījuma mērķi bija novērtēt teduglutīda drošumu un panesamību, kā arī efektivitāti salīdzinājumā ar aprūpes standartu. Trīs (3) teduglutīda devas – 0,0125 mg/kg/dienā (n = 8), 0,025 mg/kg/dienā (n = 14) un

0,05 mg/kg/dienā (n = 15) – pētīja 12 nedēļas. Aprūpes standarta grupā iesaistīja piecus (5) pacientus.

Pilnīga pārtraukšana

Trīs pacientiem (3/15, 20 %), kas saņēma ieteicamo teduglutīda devu, 12. nedēļā pārtrauca parenterālu barošanu. Pēc 4 nedēļu ilga nogaidīšanas perioda divi no šiem pacientiem bija atsākuši izmantot parenterālās barošanas atbalstu.

Parenterālās barošanas apjoma samazinājums

Parenterālās barošanas apjoma vidējā izmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli 12. nedēļā ITT populācijā atbilstīgi ārsta noteiktajiem datiem bija -2,57 (± 3,56) l/nedēļā, kas atbilst -39,11 % (± 40,79) vidējam samazinājumam, bet aprūpes standarta grupā tā bija 0,43 (± 0,75) l/nedēļā, kas atbilst 7,38 % (± 12,76) pieaugumam. 16. nedēļā (4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām) parenterālās

barošanas apjoma samazinājums joprojām bija nepārprotams, taču mazāks par 12. nedēļā novēroto, pacientiem vēl aizvien saņemot teduglutīdu (vidējais samazinājums -31,80 % (± 39,26), salīdzinot ar 3,92 % (± 16,62) pieaugumu aprūpes standarta grupā).

Parenterālās barošanas kaloriju samazinājums

12. nedēļā parenterālās barošanas kaloriju patēriņa vidējā izmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli ITT populācijā bija -35,11 % (± 53,04) atbilstīgi ārsta noteiktajiem datiem. Attiecīgā izmaiņa aprūpes standarta grupā bija 4,31 % (± 5,36). 16. nedēļā parenterālās barošanas kaloriju patēriņš turpināja samazināties, vidējās izmaiņas procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija -39,15 % (± 39,08), bet aprūpes standarta grupā tās bija -0,87 % (± 9,25).

Enterālās barošanas apjoma pieaugums

Atbilstīgi noteiktajiem datiem 12. nedēļā enterālās barošanas apjoma vidējā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli ITT populācijā bija 25,82 (±41,95), bet aprūpes standarta grupā tā bija 53,65 % (± 57,01). 16. nedēļā gan teduglutīda, gan aprūpes standarta grupā tika novērots enterālās barošanas apjoma pieaugums.

Enterālās barošanas kaloriju pieaugums

Enterālās barošanas apjoma pieaugums atbilda enterālās barošanas kaloriju pieaugumam, kas bija vislielākais, lietojot ieteicamo devu. 12. nedēļā ITT populācijā nozīmēto enterālās barošanas kaloriju pieaugums procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 58,80 % (± 64,20), bet aprūpes standarta grupā tas bija 57,02 % (± 55,25). 16. nedēļā enterālās barošanas kaloriju uzņemšana turpināja pieaugt, pieaugums procentos salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 64,57 % (± 57,53), bet aprūpes standarta grupā tas bija 59,63 % (± 52,62).

Infūzijas laika samazinājums

12. nedēļā dienu/nedēļā skaita ar parenterālo barošanu vidējais samazinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli ITT populācijā atbilstīgi ārsta noteiktajiem datiem bija -1,36 (± 2,37) dienas/nedēļā, kas atbilst samazinājumam procentos par -24,49 % ± 42,46. Izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli aprūpes standarta grupā nebija. Četri pacienti (26,7 %), kas saņēma ieteicamo teduglutīda devu, panāca vismaz trīs dienu ilgu vajadzības pēc parenterālās barošanas samazinājumu.

Atbilstīgi pacientu dienasgrāmatu datiem 12. nedēļā pacientiem vidējais samazinājums procentos bija 35,55 % (± 35,23) stundu dienā salīdzinājumā ar sākumstāvokli, kas atbilst parenterālas barošanas stundu/dienā samazinājumam par -4,18 (± 4,08), bet pacientiem aprūpes standarta grupā šā rādītāja izmaiņas tajā pašā laika brīdī bija minimālas.

Šajā pētījumā jaunus neparedzētus drošuma signālus nenovēroja.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Revestive vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ĪZS ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Teduglutīds tiek ātri absorbēts no subkutānas injekcijas vietas un pie jebkuras devas sasniedz maksimālo līmeni plazmā pēc apmēram 3–5 stundām. Pēc subkutānas injekcijas teduglutīda absolūtā biopieejamība ir augsta (88 %). Pēc atkārtotām subkutānām teduglutīda injekcijām nenovēro zāļu akumulāciju.

Izkliede

Pēc subkutānas injekcijas pacientiem ar ĪZS teduglutīda šķietamais izkliedes tilpums ir 26 litri.

Biotransformācija

Teduglutīda metabolisms nav pilnībā izpētīts. Tā kā teduglutīds ir peptīds, domājams, ka tas metabolizējas tāpat kā citi peptīdi.

Eliminācija

Teduglutīda terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 2 stundas. Pēc teduglutīda intravenozas ievadīšanas, tā plazmas klīrenss ir apmēram 127 ml/stundā/kg, kas atbilst glomerulārās filtrācijas

ātrumam (GFĀ). Pētījumā, kurā izvērtēja farmakokinētiku subjektiem ar nieru darbības traucējumiem, apstiprināja renālo elimināciju. Pēc atkārtotām subkutānām teduglutīda injekcijām nenovēro zāļu akumulāciju.

Devu linearitāte

Ievadot vienreizējas vai atkārtotas subkutānas devas, līdz pat 20 mg, absorbcijas ātrums un intensitāte ir proporcionāla devai.

Farmakokinētika pacientu apakšgrupām

Pediatriskā populācija

Pēc subkutānas ievadīšanas līdzīgs teduglutīda Cmax vecuma grupās tika demonstrēts izmantojot populāciju farmakokinētikas modelēšanu. Tomēr pediatriskajiem pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, tika novērota vājāka sistēmiskā iedarbība (AUC) un īsāks pusperiods. Revestive farmakokinētiskais profils šajā pediatriskajā populācijā, ko vērtēja, izmantojot klīrensu un izkliedes tilpumu, pēc koriģēšanas atbilstoši ķermeņa masai, atšķīrās no pieaugušajiem novērotā. Konkrēti, palielinoties vecumam no 1 gada līdz pieaugušā vecumam, samazinās klīrenss. Nav datu par pediatriskiem pacientiem ar vidējiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā (NSTS).

Dzimums

Klīniskajos pētījumos nenoteica klīniski nozīmīgas atšķirības saistītas ar pacientu dzimumu.

Gados vecāki pacienti

Pirmās fāzes teduglutīda pētījumos nenoteica farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem līdz 65 gadu vecumam un vecākiem par 65 gadiem. Pieredze par lietošanu cilvēkiem vecākiem par

75 gadiem ir ierobežota.

Aknu darbības traucējumi

Pirmās fāzes pētījumos izvērtēja aknu darbības traucējumu ietekmi uz teduglutīda farmakokinētiku pēc 20 mg teduglutīda subkutānas ievadīšanas. Pēc vienreizējas teduglutīda 20 mg subkutānas injekcijas maksimālā iedarbība un kopējais iedarbības ilgums pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija mazāks (10–15 %) nekā veseliem cilvēkiem salīdzinājuma grupā.

Nieru darbības traucējumi

Pirmās fāzes pētījumos izvērtēja nieru darbības traucējumu ietekmi uz teduglutīda farmakokinētiku pēc 10 mg teduglutīda subkutānas ievadīšanas. Pacientiem ar progresējošiem nieru darbības traucējumiem un tai skaitā arī pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā teduglutīda primārie farmakokinētikas parametri paaugstinājās līdz 2,6 (AUCinf) un 2,1 (Cmax), salīdzinot ar veselu cilvēku farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Subhroniskos un hroniskos toksikoloģijas pētījumos novēroja žultspūšļa hiperplāziju, hepātisko žultsvadu un aizkuņģa dziedzera izvadu hiperplāziju. Šīs reakcijas, iespējams, bija saistītas ar teduglutīda farmakoloģisko iedarbību un pēc ilgstošas lietošanas tās izzuda dažādā ātrumā 8–13 nedēļu ilgā atveseļošanas periodā.

Reakcijas injekcijas vietā

Preklīniskajos pētījumos injekcijas vietā novēroja smagu granulomatozu iekaisumu.

Kancerogenitāte/mutagenitāte

Standarta genotoksicitātes testos teduglutīdam bija negatīvi rezultāti.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām, vīriešu kārtas īpatņiem, kuriem teduglutīda koncentrācija plazmā 32 un 155 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo dienas devu, tika konstatēti ar terapiju saistīti labdabīgi audzēji, t.sk. arī žultsvadu epitēlija audzēji (sastopamības biežums bija attiecīgi 1 no 44 un 4 no 48). 1 no 50 vīriešu dzimuma žurkām un 5 no 50 vīriešu dzimuma žurkām, kuriem teduglutīda

koncentrācija plazmā attiecīgi 10 un 155 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo dienas devu, noteica tukšās zarnas (jejunum) gļotādas adenomas. Turklāt tukšās zarnas adenokarcinomu noteica vīriešu dzimuma žurkai, kura saņēma viszemāko pārbaudāmo devu (dzīvniekam koncentrācija plazmā pārsniedza cilvēkam atļauto koncentrāciju plazmā 10 reizes).

Toksiskā ietekme uz reproduktivitāti un attīstību

Teduglutīda toksiskā ietekme uz reproduktivitāti un attīstību tika pētīta uz žurkām un trušiem, izmantojot subkutāni ievadītas 0, 2, 10 un 50 mg/kg dienā devas. Teduglutīds neietekmēja reproduktīvo uzvedību, attīstību in utero vai citus attīstības parametrus, ko lieto, lai novērtētu auglību, embrija-augļa attīstību un pre- un postnatālo attīstību. Farmakokinētiskie dati liecina, ka teduglutīda iedarbība uz truša embrijiem un zīdāmiem žurku mazuļiem ir ļoti maza.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

L-histidīns

Mannīts

Nātrija fosfāta monohidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts

Nātrija hidroksīds (pH līmeņa pielāgošanai)

Sālsskābe (pH līmeņa pielāgošanai)

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni 4 gadi.

Sagatavotas zāles

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta līdz 3 stundām 25 °C temperatūrā.

No mikrobioloģijas viedokļa šķīdums ir jāizlieto nekavējoties, izņemot gadījumu, ja sagatavošanas paņēmiens novērš bakteriālas piesārņošanas iespējamību.

Ja neizlieto nekavējoties, par lietošanai gatavu zāļu uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem atbild lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C, izņemot gadījumu, kad sagatavošana notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris

3 ml flakons (stikls) ar gumijas aizbāzni (brombutils) satur 5 mg teduglutīda.

Šķīdinātājs

Pilnšļirce (stikls) ar plunžeri (brombutils) satur 0,5 ml šķīdinātāja.

Iepakojumā 1 pulvera flakons ar 1 pilnšļirci vai 28 pulvera flakoni ar 28 pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nepieciešamo flakonu skaitu vienas devas ievadīšanai aprēķina, ņemot vērā pacienta svaru un ieteicamo devu 0,05 mg/kg/dienā. Ārstam katras vizītes laikā pacients jānosver, jānosaka dienas deva, kas jālieto līdz nākamai vizītei un attiecīgi par to jāinformē pacients.

Tabulas, kurās norādīts injicējamā šķīduma daudzums atkarībā no ķermeņa masas gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, ir iekļautas 4.2. apakšpunktā.

Pilnšļircei jāpievieno adata šķīduma sagatavošanai.

Pulveris flakonā jāizšķīdina, pievienojot tam visu šķīdinātāju no pilnšļirces.

Flakonu nedrīkst kratīt, bet tas jāparotē starp plaukstām un vienreiz jāapgriež otrādi. Kad flakonā ir iegūts bezkrāsains šķīdums, tas jāievelk 1 ml injekcijas šļircē (vai 0,5 ml vai mazākā injekcijas šļircē lietošanai bērniem) ar iedaļas lielumu mazāku vai vienādu ar 0,02 ml (nav iepakojumā).

Ja nepieciešami divi flakoni, šīs pašas darbības jāatkārto ar otru flakonu un papildus nepieciešamais šķīduma daudzums jāievelk tajā pašā šļircē, kur jau ir šķīdums no pirmā flakona. Jebkurš šķīduma daudzums, kas pārsniedz nozīmēto devu, ir jāizvada no šļirces un jāiznīcina.

Šķīdums ir jāievada subkutāni ar adatu subkutānām injekcijām notīrītā vēdera priekšējās sienas laukumā, ja tas nav iespējams – augšstilbā (skatīt 4.2. apakšpunktu „Lietošanas veids”).

Sīkāku informāciju par Revestive sagatavošanu un injicēšanu skatīt lietošanas instrukcijā.

Injekcijas šķīdumu nedrīkst lietot, ja tas ir duļķains vai satur piemaisījumus.

Tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Visas adatas un šļirces ir jāievieto asiem priekšmetiem paredzētajā konteinerā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Īrija

Tel.: +800 6774 4357

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 30. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas