Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Zāļu apraksts - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRevlimid
ATĶ kodsL04AX04
Vielalenalidomide
RažotājsCelgene Europe Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Revlimid 2,5 mg cietās kapsulas

Revlimid 5 mg cietās kapsulas

Revlimid 7,5 mg cietās kapsulas

Revlimid 10 mg cietās kapsulas

Revlimid 15 mg cietās kapsulas

Revlimid 20 mg cietās kapsulas

Revlimid 25 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Revlimid 2,5 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 2,5 mg lenalidomīda (lenalidomide).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 73,5 mg laktozes (bezūdens laktozes formā).

Revlimid 5 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 5 mg lenalidomīda (lenalidomide).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 147 mg laktozes (bezūdens laktozes formā).

Revlimid 7,5 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 7,5 mg lenalidomīda (lenalidomide).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 144,5 mg laktozes (bezūdens laktozes formā).

Revlimid 10 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 10 mg lenalidomīda (lenalidomide).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 294 mg laktozes (bezūdens laktozes formā).

Revlimid 15 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 15 mg lenalidomīda (lenalidomide).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 289 mg laktozes (bezūdens laktozes formā).

Revlimid 20 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 20 mg lenalidomīda (lenalidomide).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 244,5 mg laktozes (bezūdens laktozes formā).

Revlimid 25 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 25 mg lenalidomīda (lenalidomide).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 200 mg laktozes (bezūdens laktozes formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Revlimid 2,5 mg cietās kapsulas

Zilganzaļas/baltas kapsulas, 4. izmērs, 14,3 mm, ar uzrakstu „REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg cietās kapsulas

Baltas kapsulas, 2. izmērs, 18,0 mm, ar uzrakstu „REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg cietās kapsulas

Bāli dzeltenas/baltas kapsulas, 2. izmērs, 18,0 mm ar uzrakstu „REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg cietās kapsulas

Zilganzaļas/bāli dzeltenas kapsulas 0. izmērs, 21,7 mm, ar uzrakstu „REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg cietās kapsulas

Bāli zilas/baltas kapsulas, 0. izmērs, 21,7 mm, ar uzrakstu „REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg cietās kapsulas

Zilganzaļas/bāli zilas kapsulas, 0. izmērs, 21,7 mm, ar uzrakstu „REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg cietās kapsulas

Baltas kapsulas, 0. izmērs, 21,7 mm, ar uzrakstu „REV 25 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Multiplā mieloma

Revlimid kā monoterapija ir paredzēts pieaugušu pacientu ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu ārstēšanai, kuriem veikta autologo cilmes šūnu transplantācija.

Revlimid kā kombinētā terapija ir paredzēts pieaugušu pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, kuriem nav piemērota transplantācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Revlimid kombinācijā ar deksametazonu ir paredzēts multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju.

Mielodisplastiskie sindromi

Revlimid kā monoterapija ir paredzēts no transfūzijas atkarīgas anēmijas pieaugušu pacientu ārstēšanai zema vai 1. līmeņa vidēja riska mielodisplastisku sindromu dēļ, kas saistīti ar atsevišķu 5q del. citoģenētisku patoloģiju, kad citas terapijas izvēle nav pietiekama vai atbilstoša.

Mantijas šūnu limfoma

Revlimid kā kombinētā terapija ir paredzēts pieaugušu pacientu ar recidivējošu vai refraktāru mantijas šūnu limfomu ārstēšanai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Revlimid jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža terapiju izmantošanā.

Visām tālāk aprakstītajām indikācijām:

Deva tiek piemērota, pamatojoties uz klīnisko un laboratorijas analīžu atradi (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Devas piemērošana ārstēšanas laikā un, atsākot ārstēšanu, ir ieteicama, lai kontrolētu 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju, neitropēniju vai citu 3. vai 4. pakāpes toksicitāti, ko uzskata par saistītu ar lenalidomīda lietošanu.

Neitropēnijas gadījumā jāapsver augšanas faktoru lietošana pacienta ārstēšanā.

Ja pagājušas mazāk nekā 12 stundas pēc devas izlaišanas, pacients var lietot aizmirsto devu. Ja pagājušas vairāk nekā 12 stundas pēc devas izlaišanas, pacientam nav jālieto aizmirstā deva, bet nākamā deva jālieto parastajā laikā nākamajā dienā.

Devas

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma (newly diagnosed multiple myeloma − NDMM)

Lenalidomīda uzturošā terapija pacientiem, kam veikta autologo cilmes šūnu transplantācija

(ASCT – autologous stem cell transplantation)

Lenalidomīda uzturošā terapija jāsāk pēc tam, kad pēc ASCT pienācīgi atjaunojusies asinsrade. Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (Absolute Neutrophil Count – ANC) ir < 1,0 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir < 75 x 109/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg lenalidomīda iekšķīgi reizi dienā nepārtraukti (no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos) līdz slimības progresēšanai vai līdz rodas nepanesība. Pēc lenalidomīda uzturošās terapijas 3 cikliem devu var palielināt līdz 15 mg iekšķīgi reizi dienā, ja tā ir panesama.

Devas samazināšanas pakāpes

 

Sākuma deva (10 mg)

Ja deva palielināta (15 mg) a

-1. devas

5 mg

10 mg

līmenis

 

 

-2. devas

5 mg (no 1. līdz 21. dienai katrā

5 mg

līmenis

28 dienu ciklā)

 

-3. devas

Nav piemērojams

5 mg (no 1. līdz 21. dienai katrā

līmenis

 

28 dienu ciklā)

Nelietojiet devu, kas mazāka par 5 mg (no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā)

a Pēc lenalidomīda uzturošās terapijas 3 cikliem devu var palielināt līdz 15 mg iekšķīgi reizi dienā, ja tā ir panesama.

Trombocitopēnija

 

Ja trombocītu skaits

Ieteicamā terapija

Samazinās līdz < 30 x 109/l

Pārtrauciet lenalidomīda terapiju

Atgriežas līmenī ≥ 30 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu vienu reizi

 

 

dienā -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās zem 30 x 109/l

Pārtrauciet lenalidomīda terapiju

Atgriežas līmenī ≥ 30 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamajā

 

 

zemākajā devas līmenī reizi dienā

Neitropēnija

 

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamā terapijaa

Samazinās līdz < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet lenalidomīda terapiju

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu vienu reizi

 

 

dienā -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet lenalidomīda terapiju

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamajā

 

 

zemākajā devas līmenī reizi dienā

a Ja neitropēnija ir vienīgā toksicitāte jebkurā devas līmenī, pēc ārsta ieskatiem pievienojiet granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru

(granulocyte colony stimulating factor – G-CSF) un saglabājiet lenalidomīda devu.

Lenalidomīds kombinācijā ar deksametazonu līdz slimības progresēšanai pacientiem, kuriem

nevar veikt transplantāciju

Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja ANC ir < 1,0 x 109/l, un/vai trombocītu skaits ir

< 50 x 109/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 25 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos

28 dienu ciklos.

Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg iekšķīgi vienu reizi dienā 1., 8., 15. un 22. dienā atkārtotos 28 dienu ciklos. Pacienti var turpināt lenalidomīda un deksametazona terapiju, līdz slimības progresēšanai vai līdz to vairs nepanes.

Devas samazināšanas pakāpes

 

Lenalidomīdsa

Deksametazonsa

Sākuma deva

25 mg

40 mg

-1. devas līmenis

20 mg

20 mg

-2. devas līmenis

15 mg

12 mg

-3. devas līmenis

10 mg

8 mg

-4. devas līmenis

5 mg

4 mg

-5. devas līmenis

2,5 mg

Nav piemērojams

a Abu zāļu devu samazināšanu var kontrolēt neatkarīgi.

Trombocitopēnija

 

Ja trombocītu skaits

Ieteicamais kurss

Samazinās līdz < 25 x 109/l

Pārtrauciet lenalidomīda ievadīšanu attiecīgajā

 

 

ciklāª

Atgriežas līmenī ≥ 50 x 109/l

Samaziniet par vienu devas līmeni, kad

 

 

atsāksiet dozēšanu nākamajā ciklā

ª Ja devu ierobežojoša toksicitāte (DLT – Dose limiting toxicity) rodas > 15. cikla dienu, lenalidomīda ievadīšanu pārtrauks vismaz līdz attiecīgā 28 dienu cikla beigām.

Neitropēnija

 

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamais kurss

Pirmo reizi samazinās līdz < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 1 x 109/l, ja neitropēnija ir

Atsāciet lenalidomīda lietošanu sākuma devā

vienīgā konstatētā toksicitāte

vienu reizi dienā

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l, ja novērotas citas no

Atsāciet lenalidomīda lietošanu vienu reizi

devas atkarīgās hematoloģiskās toksicitātes

dienā -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamajā

 

 

zemākajā devas līmenī vienu reizi dienā

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā lenalidomīda lietošanu var atsākt nākamajā augstākajā devas līmenī (līdz pat sākuma devai), ja ir uzlabojusies kaulu smadzeņu funkcija (nekādas hematoloģiskas toksicitātes vismaz 2 secīgus ciklus: ANC ≥ 1,5 x 109/l ar trombocītu skaitu ≥ 100 x 109/l jauna cikla sākumā).

Lenalidomīds kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, kam seko uzturošā lenalidomīda terapija pacientiem, kuriem nav piemērota transplantācija

Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja ANC ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir

< 75 x 109/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 10 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos līdz 9 cikliem, melfalāna 0,18 mg/kg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos, 2 mg/kg prednizona iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Pacientus, kas ir pabeiguši 9 ciklus vai kas nespēj pabeigt kombinēto terapiju nepanesamības dēļ, ārstē ar lenalidomīdu monoterapijā šādi: 10 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos, līdz slimības progresēšanai.

Devas samazināšanas pakāpes

 

Lenalidomīds

Melfalāns

Prednizons

Sākuma deva

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

-1. devas līmenis

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

-2. devas līmenis

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

-3. devas līmenis

2,5 mg

Nav piemērojams

0,25 mg/kg

ª Ja neitropēnija ir vienīgā toksicitāte jebkurā devas līmenī, pievienojiet granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru (granulocyte colony stimulating factor – G-CSF) un saglabājiet lenalidomīda devu.

Trombocitopēnija

 

Ja trombocītu skaits

Ieteicamais kurss

Pirmo reizi samazinās līdz < 25 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 25 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda un melfalāna

 

 

lietošanu -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās zem 30 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 30 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamajā

 

 

zemākajā devas līmenī (-2. vai -3. devas

 

 

līmenis) vienu reizi dienā

Neitropēnija

 

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamais kurss

Pirmo reizi samazinās līdz < 0,5 x 109/lª

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l, ja neitropēnija ir

Atsāciet lenalidomīda lietošanu sākuma devā

vienīgā novērotā toksicitāte

vienu reizi dienā

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l, ja novērotas citas no

Atsāciet lenalidomīda lietošanu -1. devas

devas atkarīgās hematoloģiskās toksicitātes

līmenī vienu reizi dienā

Katra turpmākā samazināšanās zem < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamajā

 

 

zemākajā devas līmenī vienu reizi dienā

ªJa pacients nav saņēmis G-CSF terapiju, uzsāciet G-CSF terapiju. Nākamā cikla 1. dienā turpiniet G-CSF lietošanu pēc vajadzības un saglabājiet lenalidomīda devu, ja neitropēnija bija vienīgā DLT. Pretējā gadījumā, uzsākot nākamo ciklu, samaziniet par vienu devas līmeni.

Vismaz vienu reizi iepriekš ārstēta multiplā mieloma

Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst sākt, ja ANC ir < 1,0 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir < 75 x 109/l vai atkarībā no kaulu smadzeņu infiltrācijas ar plazmas šūnām trombocītu skaits ir < 30 x 109/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 25 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 4., no

9. līdz 12. un no 17. līdz 20. dienai katrā 28 dienu ciklā pirmajos 4 terapijas ciklos un vēlāk 40 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 4. dienai katrā 28 dienu ciklā.

Ārstiem, kuri paraksta zāles, rūpīgi jāizvērtē, kāda deksametazona deva jālieto, ņemot vērā pacienta stāvokli un slimību.

Devas samazināšanas pakāpes

Sākuma deva

25 mg

-1. devas līmenis

15 mg

-2. devas līmenis

10 mg

-3. devas līmenis

5 mg

Trombocitopēnija

 

Ja trombocītu skaits

Ieteicamais kurss

Pirmo reizi samazinās līdz < 30 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 30 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu -1. devas

 

 

līmenī

Katra turpmākā samazināšanās < 30 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 30 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

 

 

zemākajā devas līmenī (-2. vai -3. devas

 

 

līmenis) vienu reizi dienā. Nelietojiet

 

 

devu, kas mazāka par 5 mg vienu reizi

 

 

dienā.

Neitropēnija

 

Ja neitrofilie leikocīti

Ieteicamais kurss

Pirmo reizi samazinās līdz < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l, ja neitropēnija

Atsāciet lenalidomīda lietošanu sākuma

ir vienīgā novērotā toksicitāte

devā vienu reizi dienā

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l, ja novērotas

Atsāciet lenalidomīda lietošanu -1. devas

citas no devas atkarīgās hematoloģiskās

līmenī vienu reizi dienā

toksicitātes

 

Katra turpmākā samazināšanās < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

 

 

zemākajā devas līmenī (-1., -2.

 

 

vai -3. devas līmenis) vienu reizi dienā.

Nelietojiet devu, kas mazāka par 5 mg vienu reizi dienā.

Mielodisplastiskie sindromi (MDS)

Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja ANC ir < 0,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits ir

< 25 x 109/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 10 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos

28 dienu ciklos.

Devas samazināšanas pakāpes

Sākuma deva

10 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām

 

 

-1. devas līmenis

5 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 28. dienai ik pēc 28 dienām

 

 

-2. devas līmenis

2,5 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 28. dienai ik pēc 28 dienām

 

 

-3. devas līmenis

2,5 mg katru otro dienu no 1. līdz 28. dienai ik pēc 28 dienām

 

 

Trombocitopēnija

 

Ja trombocītu skaits

Ieteicamais kurss

Samazinās līdz < 25 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī no ≥ 25 x 109/l līdz < 50 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

vismaz 2 gadījumos ≥ 7 dienas vai, ja trombocītu

zemākajā devas līmenī (-1., -2. vai

skaits jebkurā laikā atgriežas līmenī ≥ 50 x 109/l

-3. devas līmenis)

Neitropēnija

 

Ja neitrofilie leikocīti

Ieteicamais kurss

Samazinās līdz < 0,5 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

 

 

zemākajā devas līmenī (-1., -2. vai

 

 

-3. devas līmenis)

Lenalidomīda lietošanas pārtraukšana

Pacientiem, kam 4 mēnešu laikā kopš terapijas sākšanas nav vismaz neliela eritroīda atbildes reakcija, kas izpaužas kā nepieciešamība pēc asins pārliešanas samazināšanas vismaz par 50% vai, ja asinis netiek pārlietas, kā hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par 1 g/dl, ārstēšana ar lenalidomīdu jāpārtrauc.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL) Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 25 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos

28 dienu ciklos.

Devas samazināšanas pakāpes

Sākuma deva

25 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām

-1. devas līmenis

20 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām

-2. devas līmenis

15 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām

-3. devas līmenis

10 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām

-4. devas līmenis

5 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām

-5. devas līmenis

2,5 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām1

 

5 mg katru otro dienu no 1. līdz 21. dienai ik pēc 28 dienām

1 Valstīs, kur ir pieejamas 2,5 mg kapsulas.

Trombocitopēnija

 

 

Ja trombocītu skaits

Ieteicamais kurss

Samazinās līdz < 50 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu un

 

 

vismaz reizi 7 dienās veiciet pilnas

 

 

asinsainas (PAA) analīzi

Atgriežas līmenī ≥ 60 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

 

 

zemākajā devas līmenī (-1. devas līmenis)

Katra turpmākā samazināšanās zem 50 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu un

 

 

vismaz reizi 7 dienās veiciet PAA analīzi

Atgriežas līmenī ≥ 60 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

 

 

zemākajā devas līmenī

 

 

(-2., -3., -4. vai -5. devas līmenis).

 

 

Nelietojiet devas līmeni zemāku par -5

Neitropēnija

 

 

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamais kurss

 

Samazinās līdz < 1 x 109/l vismaz 7 dienas vai

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu un

 

Samazinās līdz < 1 x 109/l un to pavada

vismaz reizi 7 dienās veiciet PAA analīzi

drudzis (ķermeņa temperatūra ≥ 38,5 C), vai

 

 

Samazinās līdz < 0,5 x 109/l

 

 

Atgriežas līmenī ≥ 1 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

 

 

zemākajā devas līmenī (-1. devas

 

 

līmenis)

Katra turpmākā samazināšanās zem 1 x 109/l

Pārtrauciet ārstēšanu ar lenalidomīdu

 

vismaz 7 dienas vai līdz < 1 x 109/l un to

 

 

pavada drudzis (ķermeņa temperatūra

 

 

≥ 38,5°C), vai līdz < 0,5 x 109/l

 

 

Atgriežas līmenī ≥ 1 x 109/l

Atsāciet lenalidomīda lietošanu nākamā

 

 

zemākajā devas līmenī

 

 

(-2., -3., -4. vai -5. devas līmenis).

 

 

Nelietojiet devas līmeni zemāku par -5

 

Audzēja uzliesmojuma reakcija

Pacienti ar 1. vai 2. pakāpes audzēja uzliesmojuma reakciju (AUR) drīkst turpināt lenalidomīda lietošanu pēc ārsta ieskatiem bez devas pārtraukšanas vai devas izmainīšanas. Pacientiem ar 3. vai 4. pakāpes AUR ārstēšana ar enalidomīdu jāpārtrauc līdz brīdim, kad AUR būs samazinājusies līdz ≤ 1. pakāpei, un pacientus drīkst ārstēt simptomātiski saskaņā ar 1. un 2. pakāpes AUR ārstēšanas vadlīnijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visas indikācijas

Ja ir citas 3. vai 4. pakāpes toksicitātes, ko uzskata par saistītām ar lenalidomīdu, ārstēšana jāpārtrauc un atkarībā no ārsta ieskatiem jāatsāk nākamā zemākajā devas līmenī tikai pēc toksicitātes samazināšanās līdz ≤ 2. pakāpei.

Lenalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pilnīgi jāapsver, ja uz ādas ir 2. vai 3. pakāpes izsitumi. Lenalidomīda lietošana jāpārtrauc angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu vai aizdomu gadījumā par Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) vai toksisko epidermas nekrolīzi (TEN), un zāļu lietošanu nedrīkst atsākt, ja tā pārtraukta šo reakciju dēļ.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Revlimid nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam drošuma apsvērumu dēļ (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik pieejamie farmakokinētiskie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā. Lenalidomīds lietots klīniskajos pētījumos multiplās mielomas pacientiem līdz 91 gada vecumam, pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem līdz 95 gadu vecumam un mantijas šūnu limfomas pacientiem līdz 88 gadu vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tā kā gados vecākiem pacientiem ir vairāk iespējama pavājināta nieru darbība, rūpīgi jāizvēlas deva un būtu vēlams kontrolēt nieru darbību.

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam nav piemērota transplantācija

Pirms terapijas apsvēršanas 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu rūpīgi jānovērtē stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kas ir vecāki par 75 gadiem un ko ārstē ar lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, deksametazona sākuma deva ir 20 mg vienu reizi dienā 1., 8., 15. un 22. dienā 28 dienu terapijas ciklos.

Pacientiem, kas ir vecāki par 75 gadiem un ko ārstē ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, deva nav jāpiemēro.

75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu, kuri saņēma lenalidomīdu, bija lielāka nopietnu nevēlamo blakusparādību un nevēlamo blakusparādību, kuru dēļ terapija tika pārtraukta, sastopamība.

Pacientiem, kuriem pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma un kas bija vecāki par 75 gadiem, lenalidomīda kombinētās terapijas panesamība bija sliktāka nekā jaunākiem pacientiem, un šādi pacienti, salīdzinot ar pacientiem, kas jaunāki par 75 gadiem, biežāk pārtrauca terapiju nepanesības dēļ (3. vai 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības un smagas nevēlamas blakusparādības).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekšēju terapiju

Multiplās mielomas pacientu, kuriem ir 65 gadi vai vairāk, īpatsvars nozīmīgi neatšķīrās lenalidomīda/deksametazona un placebo/deksametazona grupās. Salīdzinot šīs grupas pacientus ar jaunākiem pacientiem, netika novērotas vispārējas drošuma un efektivitātes atšķirības, tomēr nevar izslēgt lielāku predispozīciju vecākiem indivīdiem.

Mielodisplastiskie sindromi

Pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem, kas ārstēti ar lenalidomīdu, salīdzinot pacientus pēc 65 gadu vecuma ar jaunākiem pacientiem, netika novērotas vispārējas drošuma un efektivitātes atšķirības.

Mantijas šūnu limfoma

Pacientiem ar mantijas šūnu limfomu, kas ārstēti ar lenalidomīdu, salīdzinot 65 gadus vecus un vecākus pacientus ar pacientiem, kas bija jaunāki par 65 gadiem, netika novērotas vispārējas drošuma un efektivitātes atšķirības.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Lenalidomīds izdalās galvenokārt caur nierēm; pacientiem ar smagākas pakāpes nieru darbības traucējumiem var būt sliktāka ārstēšanas panesamība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicama rūpīga devas izvēle un nieru darbības kontrole.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem vai mantijas šūnu limfomu nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā ieteicama šāda devu pielāgošana, uzsākot terapiju un visā ārstēšanas gaitā.

Pieredzes par terminālās stadijas nieru slimību (TSNS) (CLcr < 30 ml/min, kad nepieciešama dialīze) III fāzes pētījumos nav.

Multiplā mieloma

Nieru darbība (CLcr)

Devas pielāgošana

 

(no 1. līdz 21. dienai atkārtotos

 

28 dienu ciklos)

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi

10 mg vienu reizi dienā1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

 

 

Smagi nieru darbības traucējumi

7,5 mg vienu reizi dienā2

(CLcr < 30 ml/min, dialīze nav nepieciešama)

15 mg katru otro dienu

 

 

Terminālās stadijas nieru slimība (TSNS)

5 mg vienu reizi dienā. Dialīzes

(CLcr < 30 ml/min, nepieciešama dialīze)

dienās deva jālieto pēc dialīzes.

1Devu var palielināt līdz 15 mg vienu reizi dienā pēc 2 cikliem, ja pacientam nav atbildes reakcijas uz ārstēšanu un ir laba ārstēšanas panesamība.

2Valstīs, kurās ir pieejamas 7,5 mg kapsulas.

Mielodisplastiskie sindromi

Nieru darbība (CLcr)

 

Devas pielāgošana

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi

Sākuma deva

5 mg vienu reizi dienā

(30 CLcr < 50 ml/min)

 

(no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu

 

 

ciklos)

 

-1. devas

2,5 mg vienu reizi dienā

 

līmenis*

(no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu

 

 

ciklos)

 

-2. devas

2,5 mg vienu reizi katrā otrajā dienā

 

līmenis*

(no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu

 

 

ciklos)

Smagi nieru darbības traucējumi

Sākuma deva

2,5 mg vienu reizi dienā

(CLcr < 30 ml/min, dialīze nav

 

(no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu

nepieciešama)

 

ciklos)

 

-1. devas

2,5 mg katru otro dienu

 

līmenis*

(no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu

 

 

ciklos)

 

-2. devas

2,5 mg divreiz nedēļā

 

līmenis*

(no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu

 

 

ciklos)

Terminālās stadijas nieru slimība

Sākuma deva

2,5 mg vienu reizi dienā

(TSNS)

 

(no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu

(CLcr < 30 ml/min, nepieciešama

 

ciklos)

dialīze)

-1. devas

2,5 mg katru otro dienu

Dialīzes dienās deva jālieto pēc dialīzes.

līmenis*

(no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu

 

ciklos)

 

-2. devas

2,5 mg divreiz nedēļā

 

līmenis*

(no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu

 

 

ciklos)

* Ieteicamie devas samazināšanas soļi ārstēšanas laikā un atsākot to, lai ārstētu 3. vai 4. pakāpes neitropēniju vai trombocitopēniju, vai citu 3. vai 4. pakāpes toksicitāti, kas vērtējama kā saistīta ar lenalidomīdu, kā aprakstīts augstāk.

Mantijas šūnu limfoma

Nieru darbība (CLcr)

Devas pielāgošana

 

(no 1. līdz 21. dienai atkārtotos

 

28 dienu ciklos)

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi

10 mg vienu reizi dienā1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

 

 

Smagi nieru darbības traucējumi

7,5 mg vienu reizi dienā2

(CLcr < 30 ml/min, dialīze nav nepieciešama)

15 mg katru otro dienu

 

 

Terminālās stadijas nieru slimība (TSNS)

5 mg vienu reizi dienā. Dialīzes

(CLcr < 30 ml/min, nepieciešama dialīze)

dienās deva jālieto pēc dialīzes.

 

 

1Devu var palielināt līdz 15 mg vienu reizi dienā pēc 2 cikliem, ja pacientam nav atbildes reakcijas uz ārstēšanu un ir laba ārstēšanas panesamība.

2Valstīs, kurās ir pieejamas 7,5 mg kapsulas.

Pēc lenalidomīda terapijas uzsākšanas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem turpmākajām lenalidomīda devas izmaiņām jābūt pamatotām ar pacienta individuālo ārstēšanas panesamību, kā aprakstīts augstāk.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Formāli pētījumi par lenalidomīda lietošanu pacientiem ar aknu darbība traucējumiem nav veikti, un nav īpašu ieteikumu par devām.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Revlimid kapsulas jālieto iekšķīgi noteiktajā dienā aptuveni tajā pašā laikā. Kapsulas nedrīkst atvērt, salauzt vai sakošļāt. Kapsulas jānorij veselas, ieteicams uzdzerot ūdeni, neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi pazeminot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Sievietēm grūtniecības laikā.

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja vien nav izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas

 

programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecības brīdinājums

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Lenalidomīds pērtiķiem izraisīja

malformācijas, kas līdzīgas tām, kas aprakstītas talidomīda gadījumā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja lenalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama lenalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem.

Visiem pacientiem ir jāievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi, ja vien nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Kritēriji, kas norāda uz reproduktīvā potenciāla trūkumu sievietēm

Uzskata, kas sieviešu dzimuma pacientei vai vīriešu dzimuma pacienta partnerei ir reproduktīvais potenciāls, ja vien viņa neatbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

vecums ≥ 50 gadi un dabīga amenoreja ≥ 1 gadu (amenoreja, kas radusies vēža ārstēšanas rezultātā vai barošanas ar krūti periodā, neizslēdz reproduktīvo potenciālu);

ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

anamnēzē bilaterāla salpingoovarektomija vai histerektomija;

XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.

Norādījumi

Sievietei ar reproduktīvo potenciālu lenalidomīds ir kontrindicēts, ja vien viņa neatbilst visiem šādiem kritērijiem:

viņa izprot paredzamo teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam;

viņa izprot efektīvas kontracepcijas nepieciešamību, lietojot to bez pārtraukuma 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanās laiku un 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;

pat, ja sievietei ar reproduktīvo potenciālu ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju;

viņai jābūt spējīgai ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus;

viņa ir informēta un izprot grūtniecības iespējamās sekas un nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu grūtniecības iestāšanās riska gadījumā;

viņa izprot nepieciešamību uzsākt ārstēšanu, tiklīdz pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta saņem lenalidomīdu;

viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc 4 nedēļām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija;

viņa apliecina, ka izprot ar lenalidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.

Farmakokinētiskie dati par vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto lenalidomīdu, liecina, ka ārstēšanas laikā lenalidomīda daudzums cilvēka spermā ir ļoti mazs un veselam indivīdam vairs nav tajā nosakāms 3 dienas pēc vielas lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar pagarinātu eliminācijas laiku, tādas kā ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto lenalidomīdu, jāatbilst šādiem nosacījumiem:

izprot paredzamo teratogēno risku, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti, kurai ir reproduktīvais potenciāls;

izprot prezervatīva izmantošanas nepieciešamību, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto efektīvu kontracepciju (pat gadījumos, ja vīrietim ir bijusi vazektomija), ārstēšanās laikā un 1 nedēļu pēc devas lietošanas pārtraukšanas un/vai ārstēšanas pārtraukšanas;

izprot, ka viņam nekavējoties jāinformē savs ārstējošais ārsts, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, kamēr viņš lieto Revlimid vai drīz pēc tam, kad viņš pārtraucis lietot Revlimid, un, ka sieviešu dzimuma partneri ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai kuram ir pieredze teratoloģijā.

Ārstam, kas paraksta šīs zāles sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ir jānodrošina, ka:

paciente ievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus, ieskaitot apstiprinājumu, ka viņai ir atbilstošs izpratnes līmenis;

paciente piekrīt iepriekš minētajiem nosacījumiem.

Kontracepcija

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jālieto viena efektīva kontracepcijas metode 4 nedēļas pirms terapijas, terapijas laikā un 4 nedēļas pēc lenalidomīda terapijas, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas līdzekļa lietošanu.

Turpmāk minētos var uzskatīt kā paraugus piemērotām kontracepcijas metodēm:

implants;

levonorgestrelu izdaloša intrauterīna sistēma (IUS);

medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas;

olvada sterilizācija;

dzimumattiecības tikai ar partneri, kam veikta vazektomija; vazektomijai jābūt apstiprinātai ar divām negatīvām spermas analīzēm;

ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (t.i., dezogestrelu).

Paaugstināta venozās trombembolijas riska dēļ, lietojot lenalidomīdu kombinētajā terapijā pacientiem ar multiplo mielomu, un mazāku risku, lietojot lenalidomīda monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem un mantijas šūnu limfomu, kombinētie perorālie kontracepcijas līdzekļi nav ieteicami (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto kombinētus perorālos kontracepcijas līdzekļus, viņai ir jāpāriet uz vienu no augstāk minētajām efektīvas kontracepcijas metodēm. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4–6 nedēļas pēc kombinētas perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas. Steroīdo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt mazināta vienlaikus ārstēšanas laikā ar deksametazonu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Implanti un levonorgestrelu izdalošas intrauterīnas sistēmas ir saistītas ar paaugstinātu infekcijas risku to ievadīšanas laikā un neregulāru vaginālu asiņošanu. Jāapsver profilaktiska antibiotiku lietošana, īpaši pacientēm ar neitropēniju.

Varu izdalošas intrauterīnas sistēmas parasti nav ieteicamas potenciāla infekcijas riska dēļ to ievadīšanas laikā un asins zudumu dēļ menstruāciju laikā, kas var kompromitēt pacientes ar neitropēniju vai trombocitopēniju.

Grūtniecības tests

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu saskaņā ar vietējo praksi jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts zemāk. Šī prasība attiecas arī uz sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu lenalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts lenalidomīds vai 3 dienas pirms vizītes pie ārsta, ja paciente pēdējās 4 nedēļās ir lietojusi efektīvu kontracepciju, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka, uzsākot ārstēšanu ar lenalidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.

Pārbaudes ārstēšanas laikā un ārstēšanas beigas

Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāatkārto ik pēc 4 nedēļām, ieskaitot 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, izņemot gadījumu, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija. Šie grūtniecības testi jāveic vizītes dienā, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms vizītes pie ārsta.

Papildu piesardzības pasākumi

Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai, un ka visas neizlietotas kapsulas pēc ārstēšanas beigām jāatdod atpakaļ farmaceitam drošai iznīcināšanai.

Pacienti nedrīkst būt asins donori terapijas laikā un 1 nedēļu pēc lenalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Izglītojošie materiāli, parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi

Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no lenalidomīda iedarbības uz augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem, lai papildus brīdinātu par paredzamo lenalidomīda teratogenitāti, sniegtu ieteikumus par kontracepciju pirms ārstēšanas uzsākšanas un nodrošinātu izpratni par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam, kas paraksta šīs zāles, vīriešu un sieviešu dzimuma pacienti jāinformē par paredzamo teratogēno risku un stingrajiem grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kā noteikts grūtniecības nepieļaušanas programmā, un pacientam jāizsniedz atbilstoša izglītojoša brošūra, pacienta kartīte un/vai līdzvērtīgs līdzeklis atbilstoši valstī ieviestajai pacientu kartīšu sistēmai. Sadarbībā ar katras valsts kompetento institūciju ir ieviesta valsts kontrolēta izplatīšanas sistēma. Kontrolētā izplatīšanas sistēma ietver pacienta kartītes un/vai līdzvērtīga līdzekļa izmantošanu parakstīšanas un/vai izsniegšanas kontrolei, kā arī detalizētu datu apkopošanu par indikācijām, lai valstī stingri kontrolētu nereglamentētu lietošanu (off-label use). Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu lenalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas un medicīniski uzraudzīta negatīva grūtniecības testa rezultāta.

Citi īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Miokarda infarkts

Ir ziņots par miokarda infarktu pacientiem, kuri lieto lenalidomīdu, īpaši tiem, kam ir zināmi riska faktori un pirmajos 12 mēnešos, lietojot kombinācijā ar deksametazonu. Pacienti ar zināmiem riska faktoriem, ieskaitot iepriekš diagnosticētu trombozi, ir rūpīgi jānovēro un jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).

Venozas un arteriālas trombembolijas gadījumi

Multiplās mielomas pacientiem lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu ir saistīta ar paaugstinātu venozās trombembolijas (galvenokārt dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas) risku, un retāk novēroja pacientiem, kas lenalidomīdu lietoja kombinācijā ar melfalānu un prednizonu.

Pacientiem ar multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem un mantijas šūnu limfomu lenalidomīda monoterapija bija saistīta ar zemāku venozās trombembolijas (galvenokārt dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas) risku nekā pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu kombinētajā terapijā- (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Multiplās mielomas pacientiem lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu ir saistīta ar palielinātu artēriju trombembolijas (galvenokārt miokarda infarkta un galvas smadzeņu asinsvadu nosprostošanās) risku, to retāk novēroja pacientiem, kas lenalidomīdu lietoja kombinācijā ar melfalānu un prednizonu. ATE risks ir mazāks multiplās mielomas pacientiem, kas ārstēti ar lenalidomīdu monoterapijā, nekā pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu kombinētajā terapijā.

Tāpēc pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, ieskaitot iepriekš diagnosticētu trombozi, ir rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Vienlaikus lietošana ar eritropoēzes līdzekļiem vai iepriekšēji trombembolijas gadījumi anamnēzē arī var paaugstināt trombozes risku šiem pacientiem. Tāpēc eritropoēzes līdzekļi vai citi līdzekļi, kas var paaugstināt trombozes risku, tādi kā, hormonus aizvietojoša terapija, jālieto ar piesardzību multiplās mielomas pacientiem, kuri saņem lenalidomīdu ar deksametazonu. Eritropoēzes līdzekļu lietošana jāpārtrauc, ja hemoglobīna koncentrācija ir virs 12 g/dl.

Pacientiem un ārstiem jāiesaka pievērst uzmanību trombembolijas simptomiem. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem rodas tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums. Jāiesaka profilaktiska antitrombotisku zāļu lietošana, īpaši pacientiem ar trombozes papildu riska faktoriem. Lēmums veikt profilaktiskus antitrombotiskus pasākumus jāpieņem pēc rūpīgas katra pacienta riska pamatfaktoru izvērtēšanas.

Ja pacientiem ir trombemboliski gadījumi, ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk standarta antikoagulantu terapija. Ja, veicot ārstēšanu ar antikoagulantiem, pacienta stāvoklis ir stabilizēts un visas trombembolijas radītās komplikācijas izārstētas, drīkst atsākt ārstēšanu ar lenalidomīdu ar sākotnējo devu atkarībā no ieguvuma un riska attiecības novērtējuma. Pacientam jāturpina antikoagulantu terapija visu ārstēšanas ar lenalidomīdu kursa laiku.

Neitropēnija un trombocitopēnija

Lenalidomīda devu ierobežojošās nozīmīgākās toksicitātes ietver neitropēniju un trombocitopēniju. Lai kontrolētu citopēnijas, uzsākot ārstēšanu, katru nedēļu pirmās 8 ārstēšanas ar lenalidomīdu nedēļas un pēc tam katru mēnesi jānosaka pilna asins aina, ieskaitot leikocītu skaitu un formulu, trombocītu skaitu, hemoglobīnu un hematokrītu. Mantijas šūnu limfomas pacientu stāvokļa kontroles shēmai jābūt reizi 2 nedēļās 3. un 4. ciklā un tad katra cikla sākumā. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Neitropēnijas gadījumā ārstam jāapsver augšanas faktoru lietošana pacienta ārstēšanā. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par febrīlām epizodēm.

Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību asiņošanas simptomiem, ieskaitot petehijas un asiņošanu no deguna, īpaši pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto arī citas zāles, kas var veicināt asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu Hemorāģiski traucējumi).

Lietojot lenalidomīdu vienlaikus ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem, jāievēro piesardzība.

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam veikta ASCT un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu uzturošajā terapijā

Pētījumā CALGB 100104 norādītās nevēlamās blakusparādības ietvēra blakusparādības, par kurām ziņots pēc lielas devas melfalāna un ASCT (HDM/ASCT), kā arī blakusparādības, kas radās uzturošās terapijas laikā. Otrajā analīzē tika noteiktas blakusparādības, kas radās pēc uzturošās terapijas sākšanas. Pētījumā IFM 2005-02 tika norādītas tikai uzturošās terapijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības.

Kopumā 2 pētījumos, kuros novērtēja lenalidomīda uzturošo terapiju NDMM pacientiem, kam veikta ASCT, 4. pakāpes neitropēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās novēroja biežāk, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām (attiecīgi 32,1% un 26,7% [16,1% un 1,8% pēc uzturošās terapijas sākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 16,4% un 0,7% pētījumā IFM 2005-02). Par terapijas izraisītām blakusparādībām – neitropēniju, kuras dēļ pārtrauca lenalidomīda lietošanu, ziņots attiecīgi 2,2% pacientu pētījumā CALGB 100104 un 2,4% pacientu pētījumā IFM 2005-02. Abos pētījumos par 4. pakāpes febrīlu neitropēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām, ziņots līdzīgi bieži (attiecīgi 0,4% un 0,5% [0,4% un 0,5% pēc uzturošās terapijas sākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 0,3% un 0% pētījumā IFM 2005-02). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par febrīlām epizodēm, var būt nepieciešama terapijas pārtraukšana un/vai devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumos, kuros novērtēja lenalidomīda uzturošo terapiju NDMM pacientiem, kam veikta ASCT,

3. un 4. pakāpes trombocitopēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās novēroja biežāk, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām (attiecīgi 37,5% un 30,3% [17,9% un 4,1% pēc uzturošās terapijas sākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 13,0% un 2,9% pētījumā IFM 2005-02). Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību asiņošanas simptomiem, ieskaitot petēhijas un asiņošanu no deguna, īpaši pacientiem, kuri lieto arī citas zāles, kas var veicināt asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu Hemorāģiski traucējumi).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam nav piemērota transplantācija un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar mazu deksametazona devu

4.pakāpes neitropēnija pacientu grupās, kas lenalidomīdu lietoja kombinācijā ar mazas devas deksametazonu, tika novērota retāk nekā salīdzināmo zāļu grupā (8,5% Rd [nepārtraukta ārstēšana] un Rd18 [18 četru nedēļu ciklus ilga ārstēšana], salīdzinot ar 15% melfalāna/prednizona/talidomīda grupā, skatīt 4.8. apakšpunktu). 4. pakāpes febrīlas neitropēnijas epizodes atbilda salīdzināmo zāļu grupā novērotajām (0,6% Rd un Rd18 ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,7% melfalāna/prednizona/talidomīda grupā, skatīt 4.8. apakšpunktu).

3. un 4. pakāpes trombocitopēnija Rd un Rd18 grupās tika novērota retāk nekā salīdzināmo zāļu grupā (attiecīgi 8,1% un 11,1%).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam nav piemērota transplantācija un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientu pētījumos ir saistīta ar lielāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (34,1% melfalāna, prednizona un lenalidomīda grupā, kam sekoja ar lenalidomīdu, [MPR+R] un melfalānu, prednizonu un lenalidomīdu, kam sekoja placebo, [MPR+p] ārstēto pacientu, salīdzinot ar 7,8% MPp+p ārstēto pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu). 4. pakāpes febrīlās neitropēnijas epizodes tika novērotas reti (1,7% ar MPR+R/MPR+p ārstētiem pacientiem salīdzinot ar 0,0% ar MPp+p ārstētiem pacientiem; skatīt

4.8. apakšpunktu).

Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (40,4% ar MPR+R/MPR+p ārstēto pacientu, salīdzinot ar 13,7% ar MPp+p ārstēto pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekš veiktu terapiju

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ar vismaz vienu iepriekš veiktu terapiju ir saistīta ar lielāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (5,1% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,6% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu). 4. pakāpes febrīlās neitropēnijas epizodes novērotas reti (0,6% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (attiecīgi 9,9% un 1,4% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 2,3% un 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu; skatīt

4.8. apakšpunktu).

Mielodisplastiskie sindromi

Lenalidomīda terapija pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem ir saistīta ar lielāku 3.un

4. pakāpes neitropēnijas un trombocitopēnijas sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mantijas šūnu limfoma

Ārstēšana ar lenalidomīdu pacientiem ar mantijas šūnu limfomu saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību, salīdzinot ar pacientiem kontroles grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Ziņots par hipotireozes un hipertireozes gadījumiem. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicama optimāla vairogdziedzera darbību ietekmējošu blakusslimību kontrole. Sākumā un pēc tam ieteicams pastāvīgi kontrolēt vairogdziedzera darbību.

Perifēriska neiropātija

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam, kas, kā zināms, izraisa smagu perifērisko neiropātiju. Pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu, kas ilgstoši lietoja lenalidomīdu, perifēriskas neiropātijas nebija biežākas.

Audzēja uzliesmojuma reakcija un audzēja sabrukšanas sindroms

Lenalidomīda pretaudzēju aktivitātes dēļ var rasties komplikācijas sakarā ar audzēja sabrukšanas sindromu (ASS). ASS un audzēja uzliesmojuma reakciju (AUR) bieži novēro pacientiem ar hronisku limfoleikozi (HLL) un retāk pacientiem ar limfomām, kuri tika ārstēti ar lenalidomīdu. Ir ziņots par letāliem ASS gadījumiem ārstēšanas ar lenalidomīdu laikā. Pacienti, kuriem ir augsta audzēja slodze pirms terapijas uzsākšanas, ir pakļauti ASS un AUR riskam. Šo pacientu ārstēšana ar lenalidomīdu jāsāk piesardzīgi. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, īpaši pirmā cikla gaitā un devas palielināšanas laikā, un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi. Ir bijuši reti ziņojumi par ASS pacientiem ar MM, kuri tika ārstēti ar lenalidomīdu, un nav neviena ziņojuma par pacientiem ar MDS, kuri tika ārstēti ar lenalidomīdu.

Audzēja slogs

Mantijas šūnu limfoma

Lenalidomīds nav ieteicams pacientu ar augstu audzēja slogu ārstēšanai, ja pieejamas alternatīvas ārstēšanas iespējas.

Agrīna nāve

Pētījumā MCL-002 kopumā bija neapšaubāmi biežāki agrīnas (20 nedēļu laikā) nāves gadījumi. Pacientiem ar sākotnēji augstu audzēja slogu ir paaugstināts agrīnas nāves risks; lenalidomīda grupā bija 16/81 (20%) agrīnas nāves gadījumi un 2/28 (7%) agrīnas nāves gadījumi kontroles grupā.

52 nedēļu laikā attiecīgie skaitļi bija 32/81 (40%) un 6/28 (21%) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Blakusparādības

Pētījumā MCL-002 lenalidomīda grupā ārstēšanas 1. ciklā ārstēšanu pārtrauca 11/81 (14%) pacientiem ar augstu audzēja slogu, bet kontroles grupā – 1/28 (4%). Galvenais ārstēšanas pārtraukšanas iemesls ārstēšanas 1. ciklā pacientiem ar augstu audzēja slogu lenalidomīda grupā bija blakusparādības, 7/11

(64%).

Tāpēc pacienti ar augstu audzēja slogu rūpīgi jānovēro, lai konstatētu blakusparādības (skatīt

4.8. apakšpunktu), ieskaitot, audzēja uzliesmojuma reakcijas (AUR) pazīmes. Informāciju par devu pielāgošanu AUR gadījumā skatīt 4.2. apakšpunktā.

Augsts audzēja slogs bija definēts kā vismaz viens bojājums ≥ 5 cm diametrā vai 3 bojājumi ≥ 3 cm.

Audzēja uzliesmojuma reakcija

Mantijas šūnu limfoma

Ieteicama rūpīga novērošana un stāvokļa novērtēšana attiecībā uz AUR. Pacientiem ar augstu mantijas šūnu limfomas Starptautisko prognozes indeksu (MIPI Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) diagnozes noteikšanas brīdī vai ar apjomīgu slimību sākumposmā (vismaz viena bojājuma lielākais diametrs ≥ 7 cm) var būt AUR risks. Audzēja uzliesmojuma reakcija var atgādināt slimības progresēšanu (SP). Pētījumos MCL-002 un MCL-001 pacienti, kam bija 1. un 2. pakāpes AUR, AUR simptomu kontrolei tika ārstēti ar kortikosteroīdiem, nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL) un/vai narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem. Lēmums par terapeitiskiem pasākumiem AUR gadījumā jāpieņem pēc rūpīga konkrētā pacienta klīniskā izvērtējuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Alerģiskas reakcijas

Ziņots par alerģiskām/paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kas tika ārstēti ar lenalidomīdu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem iepriekš bijušas alerģiskas reakcijas, lietojot talidomīdu, rūpīgi jānovēro, jo literatūrā ziņots par iespējamām krusteniskām reakcijām starp lenalidomīdu un talidomīdu.

Smagas ādas reakcijas

Ir ziņots par SJS un TEN gadījumiem. Lenalidomīda lietošana jāpārtrauc, ja pacientam ir attīstījušies eksfoliatīvi vai bullozi izsitumi vai ir aizdomas par SJS vai TEN, un zāļu lietošanu nedrīkst atsākt, ja

tā pārtraukta šo reakciju dēļ. Lenalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pilnīgi cita veida ādas reakciju gadījumā ir jāapsver atkarībā no reakcijas smaguma. Pacienti, kuriem agrāk ir bijuši ar talidomīdu saistīti smagi izsitumi, lenalidomīdu nedrīkst lietot.

Laktozes nepanesamība

Revlimid kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes/galaktozes malabsorbciju.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Klīniskajos pētījumos iepriekš ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētiem mielomas pacientiem novēroja otru primāro ļaundabīgo audzēju (SPM – second primary malignancies) skaita palielināšanos (3,98 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar kontroles grupu (1,38 uz 100 cilvēkgadiem). Neinvazīvie SPM ir bazālo šūnu vai plakanšūnu ādas vēži. Lielākā daļa invazīvo SPM bija norobežoti ļaundabīgie audzēji.

Klīniskajos pētījumos pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem, kuriem nav piemērota transplantācija, novēroja hematoloģisko SPM (AML un MDS gadījumi) sastopamības rādītāja palielināšanos 4,9 reizes pacientiem, kuri līdz slimības progresēšanai saņēma lenalidomīdu kopā ar melfalānu un prednizonu (1,75 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma melfalānu kombinācijā ar prednizonu (0,36 uz 100 cilvēkgadiem).

Norobežotu SPM audzēju sastopamības rādītāja palielināšanos 2,12 reizes novēroja pacientiem, kas saņēma lenalidomīdu (9 cikli) kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (1,57 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma melfalānu kombinācijā ar prednizonu (0,74 uz

100 cilvēkgadiem).

Pacientiem, kas līdz slimības progresēšanai vai 18 mēnešus saņēma lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, hematoloģisko SPM sastopamības rādītājs (0,16 uz 100 cilvēkgadiem) nepalielinājās salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (0,79 uz 100 cilvēkgadiem).

Norobežotu SPM audzēju sastopamības rādītāja palielināšanos 1,3 reizes novēroja pacientiem, kas līdz slimības progresēšanai vai 18 mēnešus saņēma lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu (1,58 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (1,19 uz 100 cilvēkgadiem).

Paaugstinātais otra primārā ļaundabīgā audzēja risks saistībā ar lenalidomīdu attiecas arī uz NDMM pēc cilmes šūnu transplantācijas. Lai gan risks vēl nav pilnībā raksturots, tas ir jāņem vērā, apsverot iespēju lietot Revlimid un lietojot to šādos apstākļos.

Hematoloģisko ļaundabīgo audzēju, visbiežāk AML, MDS un B šūnu ļaundabīgo audzēju (ieskaitot Hodžkina limfomu), sastopamības rādītājs bija 1,31 uz 100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma lenalidomīdu, un 0,58 uz 100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma placebo (1,02 uz

100 cilvēkgadiem pacientiem, kas lietoja lenalidomīdu pēc ASCT, un 0,60 uz 100 cilvēkgadiem pacientiem, kas nelietoja lenalidomīdu pēc ASCT). Norobežotu audzēju SPM sastopamības rādītājs bija 1,36 uz 100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma lenalidomīdu, un 1,05 uz

100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma placebo (1,26 uz 100 cilvēkgadiem pacientiem, kas lietoja lenalidomīdu pēc ASCT, un 0,60 uz 100 cilvēkgadiem, kas nelietoja lenalidomīdu pēc ASCT).

Pirms ārstēšanas sākšanas ar lenalidomīdu, vai nu kombinācijā ar melfalānu, vai uzreiz pēc lielas melfalāna devas un ASCT, jāņem vērā hematoloģisko SPM rašanās risks. Ārstiem pirms ārstēšanas un tās laikā rūpīgi jānovērtē pacienti, izmantojot vēža standarta skrīningu, lai noteiktu SPM un uzsāktu ārstēšanu atbilstoši indikācijai.

Slimības progresēšana līdz akūtai mieloleikozei zema un 1. līmeņa vidēja riska MDS gadījumā

Kariotips

Sākuma mainīgie parametri, ieskaitot kompleksu citoģenētiku, ir saistīti ar progresēšanu līdz AML pacientiem, kuriem nepieciešama asins pārliešana un kuriem ir (5q) del. patoloģija. Atbilstoši apvienotai divu lenalidomīda klīnisko pētījumu analīzei par zema vai 1. līmeņa vidēja riska mielodisplastiskiem sindromiem pacientiem ar kompleksu citoģenētiku bija augstākais novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā kumulatīvais risks (38,6%). Novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā rādītājs pacientiem ar izolētu (5q) del. patoloģiju bija 13,8%, salīdzinot ar 17,3% pacientiem ar (5q) del. un vienu papildu citoģenētisku patoloģiju.

Līdz ar to gadījumos, kad MDS ir saistīts ar (5q) del. un kompleksu citoģenētiku, lenalidomīda ieguvuma/riska attiecība nav zināma.

TP53 statuss

TP53 mutācija ir 20–25% pacientu ar zema riska MDS 5q del. un ir saistīta ar augstāku slimības progresēšanas līdz akūtai mieloleikozei (AML) risku. Lenalidomīda klīniskā pētījumā par zema vai 1. līmeņa vidēja riska mielodisplastiskiem sindromiem (MDS-004) post hoc analīzē novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā rādītājs bija 27,5% pacientiem ar IHĶ p53 pozitivitāti (1% spēcīgas kodolu iekrāsošanās robežvērtības līmenis, izmantojot imūnhistoķīmisku p53 proteīna izvērtējumu kā TP53 mutācijas statusa netiešu novērtējumu) un 3,6% pacientiem ar IHĶ p53 negativitāti (p = 0,0038) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Progresēšana līdz citām ļaundabīgām slimībām mantijas šūnu limfomas gadījumā

Mantijas šūnu limfomas gadījumā iespējamie riski ir AML, ļaundabīgas B šūnu slimības un ne- melanomas ādas vēzis (NMSC non-melanoma skin cancer).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem, kas ārstēti ar lenalidomīdu kombinētajā terapijā, ziņots par aknu mazspēju, ieskaitot letālus gadījumus: akūtu aknu mazspēju, toksisku hepatītu, citolītisku hepatītu, holestātisku hepatītu un jauktu citolītisku/holestātisku hepatītu. Smagas, zāļu izraisītas hepatotoksicitātes mehānisms joprojām nav zināms, lai gan dažos gadījumos riska faktori varētu būt iepriekš bijusi vīrusa izraisīta aknu slimība, paaugstināts sākotnējais aknu enzīmu līmenis un, iespējams, ārstēšana ar antibiotikām.

Bieži ziņots par aknu darbības testu patoloģiskiem rādītājiem, kas parasti bija asimptomātiski un atgriezeniski pēc devas lietošanas pārtraukšanas. Tiklīdz rādītāji normalizējušies, var apsvērt ārstēšanu ar mazāku devu.

Lenalidomīds izdalās caur nierēm. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir svarīgi pielāgot devu, lai novērstu koncentrāciju plazmā, kas var paaugstināt biežāk sastopamu hematoloģisku nevēlamu reakciju vai hepatotoksicitātes risku. Ieteicama aknu darbības kontrole, īpaši, ja anamnēzē ir bijusi vai līdztekus ir vīrusa izraisīta aknu infekcija, vai ja lenalidomīdu kombinē ar zālēm, kas zināmas saistībā ar aknu darbības traucējumiem.

Infekcija ar neitropēniju vai bez tās

Pacientiem ar multiplo mielomu ir nosliece uz infekcijas slimībām, ieskaitot pneimoniju. Lielāku infekciju rādītāju novēroja, lietojot lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, nevis ar MPT, pacientiem ar NDMM, kam nav piemērota transplantācija un kas lenalidomīdu lietoja uzturošajā terapijā, salīdzinot ar placebo pacientiem ar NDMM, kam veikta ASCT. > 3 pakāpes infekcijas neitropēnijas kontekstā radās mazāk nekā trešajai daļai pacientu. Pacienti ar zināmiem infekciju riska faktoriem ir rūpīgi jānovēro. Visiem pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību nekavējoties, tiklīdz parādās infekcijas pirmās pazīmes (piemēram, klepus, drudzis utt.), tādējādi ļaujot agrīni uzsākt ārstēšanu, lai mazinātu smagumu.

Pacientiem, kas saņem lenalidomīdu, ir ziņots par vīrusa reaktivāciju, tostarp smagām herpes zoster epizodēm vai B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivāciju.

Dažos gadījumos vīrusa reaktivācijas iznākums bija letāls.

Dažos gadījumos herpes zoster reaktivācijas iznākums bija diseminēts herpes zoster, herpes zoster meningīts vai acu herpes zoster, kā dēļ bija nepieciešams īslaicīgi apturēt vai pavisam izbeigt ārstēšanu ar lenalidomīdu, kā arī piemērota ārstēšana ar pretvīrusu zālēm.

Pacientiem, kas saņem lenalidomīdu un kas iepriekš bijuši inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV), reti ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Daži no šiem gadījumiem progresēja līdz akūtai aknu mazspējai, kā dēļ tika pārtraukta ārstēšana ar lenalidomīdu un sākta piemērota ārstēšana ar pretvīrusu zālēm. B hepatīta vīrusa statuss jānosaka, pirms sāk ārstēšanu ar lenalidomīdu. Pacientiem, kam ir pozitīvs HBV infekcijas tests, ieteicams konsultēties ar ārstu, kam ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Pacientiem, kas iepriekš bijuši inficēti ar HBV, tostarp anti-HBc pozitīviem, bet HBsAg negatīviem pacientiem, lietojot lenalidomīdu, jāievēro piesardzība. Šie pacienti rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku, lai noteiktu aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomus.

Pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacienti

Par 75 gadiem vecākiem pacientiem, ISS III stadijā, ECOG PS ≤ 2 vai CLcr < 60 ml/min bija augstāks nepanesamības rādītājs (3. vai 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības, nopietnas nevēlamas blakusparādības, terapijas pārtraukšana), ja lenalidomīdu lieto kombinācijā. Pacientiem, ņemot vērā viņu vecumu, ISS III stadiju, ECOG PS ≤ 2 vai CLcr < 60 ml/min, ir rūpīgi jānovērtē lenalidomīda kombinācijas ar citām zālēm panesamības spēja (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Katarakta

Pacientiem, kuri saņēma lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, īpaši ja zāles bija lietotas ilgu laiku, ir ziņots par biežāku kataraktas sastopamību. Ieteicama regulāra redzes pārbaude.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Eritropoēzes līdzekļi vai citi līdzekļi, kas var paaugstināt trombozes risku, tādi kā, hormonus aizvietojošā terapija, jālieto ar piesardzību multiplās mielomas pacientiem, kuri saņem lenalidomīdu ar deksametazonu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumi ar perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem nav veikti. Lenalidomīds nav enzīmu induktors. In vitro pētījumā ar cilvēka hepatocītiem lenalidomīds, kas tika pārbaudīts dažādās koncentrācijās, neinducēja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4/5. Tādējādi indukcija, kas izraisa zāļu, ieskaitot hormonālo kontracepcijas līdzekļu, efektivitātes samazināšanos nav paredzama, ja lenalidomīds tiek lietots viens pats. Tomēr ir zināms, ka deksametazons ir vājš līdz vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors un varētu ietekmēt arī citus enzīmus, kā arī transportētājus. Nevar izslēgt, ka perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte ārstēšanas laikā varētu tikt mazināta. Jāveic efektīvi pasākumi, lai izvairītos no grūtniecības (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Varfarīns

Vienlaikus lenalidomīda vairāku 10 mg devu lietošana neietekmēja R- un S- varfarīna vienreizējas devas farmakokinētiku. Vienlaikus vienreizējas 25 mg varfarīna devas lietošana neietekmēja lenalidomīda farmakokinētiku.

Tomēr nav zināms, vai klīniskas lietošanas laikā pastāv mijiedarbība (vienlaikus ārstēšana ar deksametazonu). Deksametazons ir vājš līdz vidēji spēcīgs enzīmu induktors, un tā ietekme uz varfarīnu nav zināma. Ārstēšanas laikā ieteicama rūpīga varfarīna koncentrācijas kontrole.

Digoksīns

Vienlaikus lenalidomīda lietošana 10 mg vienu reizi dienā paaugstināja digoksīna iedarbību plazmā (0,5 mg, vienreizēja deva) par 14% ar 90%TI (ticamības intervāls) [0,52%–28,2%]. Nav zināms, vai iedarbība atšķirsies klīniskā lietošanā (lielākas lenalidomīda devas un vienlaikus ārstēšana ar deksametazonu). Tāpēc lenalidomīda terapijas laikā ieteicama digoksīna koncentrācijas kontrole.

Statīni

Ja statīnus lieto kopā ar lenalidomīdu, ir paaugstināts rabdomiolīzes risks, kas var vienkārši pastiprināties. Pastiprināta klīnisko un laboratorisko rādītāju kontrole ir pamatota īpaši pirmajās ārstēšanas nedēļās.

Deksametazons

Vienlaikus deksametazona vienas vai vairāku devu (40 mg vienu reizi dienā) lietošanai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz lenalidomīda vairāku devu (25 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku.

Mijiedarbība ar P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem

In vitro lenalidomīds ir P-gp substrāts, taču tas nav P-gp inhibitors. Vienlaikus stiprā P-gp inhibitora hinidīna vairāku devu (600 mg divreiz dienā) vai vidēji stiprā P-gp inhibitora/substrāta

temsirolima (25 mg) lietošanai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz lenalidomīda (25 mg) farmakokinētiku. Vienlaikus lenalidomīda lietošana neizmaina temsirolima farmakokinētiku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Teratogēnā potenciāla dēļ lenalidomīds jānozīmē saskaņā ar grūtniecības nepieļaušanas programmu (skatīt 4.4. apakšpunktu), kamēr nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu iestājas grūtniecība, ārstēšana ir jāpārtrauc un paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Ja, ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, sievieti ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā.

Ārstēšanas laikā lenalidomīda daudzums cilvēka spermā ir ļoti mazs un veselam indivīdam vairs nav tajā nosakāms trīs dienas pēc vielas lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar pagarinātu eliminācijas laiku, tādas kā ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto lenalidomīdu, terapijas laikā, pārtraucot lietot lenalidomīdu un vienu nedēļu pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto prezervatīvi, ja viņu partneres ir grūtnieces vai ar reproduktīvo potenciālu un nelieto kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecība

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus.

Lenalidomīds pērtiķiem izraisīja malformācijas, kas līdzīgas tām, kas aprakstītas talidomīda gadījumā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ir paredzama lenalidomīda teratogēna iedarbība, un lenalidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lenalidomīds izdalās cilvēka pienā. Tāpēc ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumā ar žurkām, ja lenalidomīda devas bija līdz 500 mg/kg (apmēram 200–500 reizes lielāka deva nekā cilvēka deva attiecīgi 25 mg un 10 mg, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu), nevēlama iedarbība uz fertilitāti un vecāku toksicitāti neradās.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lenalidomīds maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc lenalidomīda lietošanas ziņots par nogurumu, reiboni, miegainību, vertigo un neskaidru redzi. Tāpēc ieteicama piesardzība, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam veikta ASCT un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu uzturošajā terapijā

Blakusparādību noteikšanai no pētījuma CALGB 100104 tika izmantota konservatīva pieeja. 1. tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības ietvēra blakusparādības, par kurām ziņots pēc HDM/ASCT, kā arī blakusparādības, kas radās uzturošās terapijas laikā. Otra analīze, kurā tika

noteiktas blakusparādības, kas radās pēc uzturošās terapijas sākšanas, norāda, ka 1. tabulā minētais biežums var būt lielāks nekā uzturošās terapijas laikā faktiski novērotais biežums. Pētījumā IFM 2005- 02 tika norādītas tikai uzturošās terapijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības.

Nopietnas nevēlamas blakusparādības, kas lenalidomīda uzturošās terapijas lietotājiem tika novērotas biežāk (≥ 5%) nekā placebo lietotājiem, bija:

pneimonijas (10,6%; kopējais termins) pētījumā IFM 2005-02;

plaušu infekcija (9,4% [9,4% pēc uzturošās terapijas sākšanas]) pētījumā CALGB 100104.

Pētījumā IFM 2005-02 blakusparādības, ko lenalidomīda uzturošās terapijas grupā novēroja biežāk nekā placebo lietotājiem, bija neitropēnija (60,8%), bronhīts (47,4%), caureja (38,9%), nazofaringīts (34,8%), muskuļu spazmas (33,4%), leikopēnija (31,7%), astēnija (29,7%), klepus (27,3%), trombocitopēnija (23,5%), gastroenterīts (22,5%) un drudzis (20,5%).

Pētījumā CALGB 100104 blakusparādības, ko lenalidomīda uzturošās terapijas grupā novēroja biežāk nekā placebo lietotājiem, bija neitropēnija (79,0% [71,9% pēc uzturošās terapijas sākšanas]), trombocitopēnija (72,3% [61,6%]), caureja (54,5% [46,4%]), izsitumi (31,7% [25,0%]), augšējo elpceļu infekcija (26,8% [26,8%]), nogurums (22,8% [17,9%]), leikopēnija (22,8% [18,8%]) un anēmija (21,0% [13,8%]).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam nav piemērota transplantācija un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar mazu deksametazona devu

Nopietnas nevēlamas blakusparādības, kas lenalidomīda kombinācijā ar mazu devu deksametazona lietotājiem (Rd un Rd18) tika novērotas biežāk (≥ 5%) nekā melfalāna, prednizona un talidomīda lietotājiem (MPT), bija:

pneimonija (9,8%);

nieru mazspēja (ieskaitot akūtu) (6,3%).

Blakusparādības, ko Rd un Rd18 novēroja biežāk nekā MPT, bija caureja (45,5%), nogurums (32,8%), muguras sāpes (32,0%), astēnija (28,2%), bezmiegs (27,6%), izsitumi (24,3%), samazināta ēstgriba (23,1%), klepus (22,7%), drudzis (21,4%) un muskuļu spazmas (20,5%).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam nav piemērota transplantācija un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Nopietnas nevēlamas blakusparādības, tika novērotas biežāk (≥ 5%) melfalāna, prednizona un lenalidomīda, kam sekoja lenalidomīda uzturošā terapija, (MPR+R) lietotājiem vai melfalāna, prednizona un lenalidomīda, kam sekoja placebo, (MPR+p) lietotājiem nekā melfalāna, prednizona un placebo, kam sekoja placebo, (MPp+p) lietotājiem, bija:

febrīla neitropēnija (6,0%);

anēmija (5,3%).

Blakusparādības, ko lietojot MPR+R un MPR+ p novēroja biežāk nekā MPp+p, bija neitropēnija (83,3%), anēmija (70,7%), trombocitopēnija (70,0%), leikopēnija (38,8%), aizcietējums (34,0%), caureja (33,3%), izsitumi (28,9%), drudzis (27,0%), perifēra tūska (25,0%), klepus (24,0%), samazināta ēstgriba (23,7%) un astēnija (22,0%).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekšēju terapiju

Divos III fāzes placebo kontrolētos pētījumos 353 pacienti ar multiplo mielomu lietoja lenalidomīda/deksametazona kombināciju un 351 lietoja placebo/deksametazona kombināciju.

Visnopietnākās nevēlamās blakusparādības, kas lenalidomīda/deksametazona lietotājiem tika novērotas biežāk nekā placebo/deksametazona kombinācijas lietotājiem, bija:

venoza trombembolija (dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija) (skatīt 4.4. apakšpunktu);

4. pakāpes neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Apvienotajos multiplās mielomas klīniskajos pētījumos (MM-009 un MM-010) nevēlamas blakusparādības, kas lenalidomīda un deksametazona lietotājiem tika novērotas biežāk nekā placebo un deksametazona lietotājiem, bija nogurums (43,9%), neitropēnija (42,2%), aizcietējums (40,5%), caureja (38,5%), muskuļu krampji (33,4%), anēmija (31,4%), trombocitopēnija (21,5%) un izsitumi

(21,2%).

Mielodisplastiskie sindromi

Lenalidomīda lietošanas pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem vispārējā drošuma profila pamatā ir dati, kas iegūti kopā par 286 pacientiem vienā II fāzes pētījumā un vienā III fāzes pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). II fāzes pētījumā visi 148 pacienti tika ārstēti ar lenalidomīdu. III fāzes pētījuma dubultaklajā posmā 69 pacienti saņēma 5 mg lenalidomīda, 69 pacienti – 10 mg lenalidomīda un 67 pacienti – placebo.

Lielākai daļai nevēlamo blakusparādību bija tendence rasties lenalidomīda terapijas pirmo 16 nedēļu laikā.

Nopietnas nevēlamās blakusparādības ietvēra:

venozu trombemboliju (dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) (skatīt 4.4. apakšpunktu);

3. vai 4. pakāpes neitropēniju, febrīlo neitropēniju un 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas biežāk radās lenalidomīda grupās, salīdzinot ar kontroles grupu, III fāzes pētījumā bija neitropēnija (76,8%), trombocitopēnija (46,4%), caureja (34,8%), aizcietējums (19,6%), slikta dūša (19,6%), nieze (25,4%), izsitumi (18,1%), nogurums (18,1%) un muskuļu spazmas (16,7%).

Mantijas šūnu limfoma

Vispārējais lenalidomīda drošuma profils pacientiem ar mantijas šūnu limfomu ir pamatots ar datiem, kas iegūti no 254 pacientiem randomizētā, kontrolētā II fāzes pētījumā MCL-002 (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Papildus 3. tabulā iekļautas atbalstošajā pētījumā MCL-001 novērotās blakusparādības.

Nopietnas nevēlamās blakusparādības, kuras pētījumā MCL-002 biežāk novēroja lenalidomīda grupā (atšķirība bija vismaz 2 procentpunkti), salīdzinot ar kontroles grupu, bija:

neitropēnija (3,6%);

plaušu embolija (3,6%);

caureja (3,6%).

Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas pētījumā MCL-002 biežāk radās lenalidomīda grupā, salīdzinot ar kontroles grupu, bija neitropēnija (50,9%), anēmija (28,7%), caureja (22,8%), nogurums (21,0%), aizcietējums (17,4%), pireksija (16,8%) un izsitumi (ieskaitot alerģisku dermatītu) (16,2%).

Pētījumā MCL-002 kopumā bija neapšaubāms agrīnas (20 nedēļu laikā) nāves gadījumu skaita pieaugums. Pacientiem ar sākotnēji augstu audzēja slogu ir augstāks agrīnas nāves risks, novēroti 16/81 (20%) agrīnas nāves gadījumi lenalidomīda grupā un 2/28 (7%) agrīnas nāves gadījumi kontroles grupā. 52 nedēļu laikā attiecīgie skaitļi bija 32/81 (39,5%) un 6/28 (21%) (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Lenalidomīda grupā ārstēšanas 1. ciklā terapiju pārtrauca 11/81 (14%) pacientiem ar augstu audzēja slogu, salīdzinot ar 1/28 (4%) kontroles grupā. Galvenais ārstēšanas pārtraukšanas iemesls ārstēšanas 1. ciklā pacientiem ar augstu audzēja slogu lenalidomīda grupā bija blakusparādības, 7/11 (64%). Augsts audzēja slogs bija definēts kā vismaz viens bojājums ≥ 5 cm diametrā vai 3 bojājumi ≥ 3 cm.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas pacientiem, kurus ārstēja ar lenalidomīdu, uzskaitītas zemāk, saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un biežumu. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums tiek definēts kā ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nākamajās tabulās blakusparādības iekļautas attiecīgajā kategorijā atbilstoši vislielākajam sastopamības biežumam jebkurā no galvenajiem klīniskajiem pētījumiem.

Kopsavilkums par MM monoterapiju tabulas veidā

Tabulā apkopoti dati, kas iegūti NDMM pētījumos pacientiem, kam veikta ASCT un kas ārstēti ar lenalidomīdu uzturošajā terapijā. Dati netika koriģēti atbilstoši ilgākam terapijas kursam – lenalidomīdu saturošās grupās terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai, salīdzinot ar placebo grupām pivotālos multiplās mielomas pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

1. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīda uzturošo terapiju

Orgānu sistēmu klase

Visas

3.−4. pakāpes

/vēlamais termins

blakusparādības/biežums

blakusparādības/biežums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

Pneimonijas◊, a, augšējo elpceļu

Pneimonijas◊, a, neitropēniska

 

infekcijas, neitropēniska

infekcija

 

infekcija, bronhīts, gripa,

 

 

gastroenterīts, sinusīts,

Bieži

 

nazofaringīts, rinīts

Sepse◊, b, bakteriēmija, plaušu

 

 

infekcija, bakteriālas dziļāko

 

Bieži

elpceļu infekcijas, bronhīts,

 

Infekcija, urīnceļu infekcija*,

gripa, gastroenterīts, herpes

 

dziļāko elpceļu infekcijas,

zoster, infekcija

 

plaušu infekcija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži

 

neprecizēti audzēji (ieskaitot

Mielodisplastiskais sindroms*

 

cistas un polipus)

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

Ļoti bieži

traucējumi

Neitropēnija^,◊, febrīla

Neitropēnija^,◊, febrīla

 

neitropēnija^,◊,

neitropēnija^,◊,

 

trombocitopēnija^,◊,, anēmija,

trombocitopēnija^,◊,, anēmija,

 

leikopēnija, limfopēnija

leikopēnija, limfopēnija

 

 

Bieži

 

 

Pancitopēnija

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Hipokaliēmija

Hipokaliēmija, dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

 

Parestēzija

Galvassāpes

 

Bieži

 

 

Perifēriska neiropātijac

 

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Bieži

traucējumi

Plaušu embolija*

Dziļo vēnu tromboze^,◊,d

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

Orgānu sistēmu klase

Visas

3.−4. pakāpes

/vēlamais termins

blakusparādības/biežums

blakusparādības/biežums

traucējumi, krūšu kurvja un

Klepus

Aizdusa

videnes slimības

Bieži

 

 

 

 

Aizdusa, rinoreja

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja, aizcietējums, sāpes

Caureja, vemšana, slikta dūša

 

vēderā, slikta dūša

 

 

Bieži

 

 

Vemšana, sāpes vēdera augšdaļā

 

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

Bieži

sistēmas traucējumi

Izmainīti aknu funkciju testi

Izmainīti aknu funkciju testi

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

Bieži

bojājumi

Izsitumi, sausa āda

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

 

sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

 

 

Bieži

 

 

Mialģija, sāpes kaulos un

 

 

muskuļos

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, astēnija, drudzis

Nogurums, astēnija

Blakusparādības, kas klīniskos pētījumos pacientiem ar NDMM, kuriem veikta ASCT, ziņotas kā nopietnas. * Attiecas tikai uz nopietnām zāļu nevēlamām blakusparādībām.

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu ar atsevišķo blakusparādību aprakstiem.

aKopējais nevēlamas blakusparādības termins „pneimonijas” ietver šādus vēlamos terminus (PT – preferred term): bronhopneimonija, lobāra pneimonija, Pneumocystis jiroveci pneimonija, pneimonija, Kebsiella pneimonija, Legionella pneimonija, mikoplazmu pneimonija, pneimokoku pneimonija, streptokoku pneimonija, vīruspneimonija, plaušu slimības, pneimonīts.

bKopējais nevēlamas blakusparādības termins „sepse” ietver šādus PT: bakteriālā sepse, pneimokoku sepse, septiskais šoks, stafilokoku sepse.

cKopējais nevēlamas blakusparādības termins „perifēras neiropātijas” ietver šādus PT: perifēriska neiropātija, perifēriska sensorā neiropātija, polineiropātija.

dKopējais nevēlamas blakusparādības termins „dziļo vēnu tromboze” ietver šādus PT: dziļo vēnu tromboze, tromboze, venozā tromboze.

Kopsavilkums par MM kombinēto terapiju tabulas veidā

Tabulā apkopoti multiplās mielomas pētījumos, kuros izmantoja kombinācijas terapiju, iegūtie dati. Dati netika pielāgoti atbilstoši ilgākam ārstēšanas ilgumam – lenalidomīdu saturošā grupā terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai, salīdzinot ar salīdzinājuma grupām pivotālos multiplās mielomas pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

2. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu vai melfalānu un prednizonu

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Infekcijas un

Ļoti bieži

Bieži

infestācijas

Pneimonija, augšējo elpceļu

Pneimonija, bakteriālas, vīrusu un

 

infekcija, bakteriālas, vīrusu un

sēnīšu infekcijas (ieskaitot

 

sēnīšu infekcijas (ieskaitot

oportūnistiskas infekcijas), sepse,

 

oportūnistiskas infekcijas),

bronhīts

 

nazofaringīts, faringīts, bronhīts

 

 

Bieži

 

 

Sepse, sinusīts

 

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Labdabīgi, ļaundabīgi

Retāk

Bieži

un neprecizēti audzēji

Bazālo šūnu vēzis, plakanšūnu ādas

Akūta mieloleikoze,

(ieskaitot cistas un

vēzis^*

mielodisplastiskais sindroms,

polipus)

 

ādas plakanšūnu vēzis**

 

 

Retāk

 

 

T-šūnu tipa akūta mieloleikoze,

 

 

bazālo šūnu vēzis, audzēja

 

 

sabrukšanas sindroms

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Neitropēnija^, trombocitopēnija^,

Neitropēnija^, trombocitopēnija^,

 

anēmija, hemorāģiski traucējumi^,

anēmija, leikopēnijas

 

leikopēnijas

Bieži

 

 

 

Bieži

Febrīla neitropēnija^,

 

Febrīla neitropēnija, pancitopēnija

pancitopēnija, hemolītiskā

 

Retāk

anēmija

 

 

 

Hemolīze, autoimūna hemolītiskā

Retāk

 

anēmija, hemolītiskā anēmija

Hiperkoagulācija, koagulopātija

Imūnās sistēmas

Retāk

 

traucējumi

Paaugstināta jutība^

 

Endokrīnās sistēmas

Bieži

 

traucējumi

Hipotireoze

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Hipokaliēmija, hiperglikēmija,

Hipokaliēmija, hiperglikēmija,

 

hipokalciēmija, samazināta ēstgriba,

hipokalciēmija, cukura diabēts,

 

samazināta ķermeņa masa

hipofosfatēmija, hiponatriēmija,

 

 

hiperurikēmija, podagra,

 

Bieži

samazināta ēstgriba, samazināta

 

Hipomagniēmija, hiperurikēmija,

ķermeņa masa

 

dehidratācija

 

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

 

Depresija, bezmiegs

Depresija, bezmiegs

 

Retāk

 

 

Dzimumtieksmes zudums

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Perifēriskas neiropātijas (izņemot

Cerebrovaskulārs notikums

 

motoro neiropātiju), reibonis, trīce,

reibonis, sinkope

 

garšas traucējumi, galvassāpes

Retāk

 

 

 

Bieži

Intrakraniāls asinsizplūdums^,

 

Ataksija, līdzsvara traucējumi

pārejoša išēmiska lēkme,

 

 

cerebrāla išēmija

Acu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

 

Kataraktas, neskaidra redze

Katarakta

 

Bieži

Retāk

 

Samazināts redzes asums

Aklums

Ausu un labirinta

Bieži

 

bojājumi

Kurlums (ieskaitot hipoakūziju),

 

 

troksnis ausīs

 

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Sirds funkcijas

Bieži

Bieži

traucējumi

Priekškambaru mirdzēšana,

Miokarda infarkts (ieskaitot

 

bradikardija

akūtu)^, priekškambaru

 

Retāk

mirdzēšana, sastrēguma sirds

 

mazspēja, tahikardija, sirds

 

Aritmijas, QT intervāla

mazspēja, miokarda išēmija

 

pagarināšanās, priekškambaru

 

 

plandīšanās, ventrikulāras

 

 

ekstrasistoles

 

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

Ļoti bieži

traucējumi

Venoza trombembolija, galvenokārt

Venoza trombembolija,

 

dziļo vēnu tromboze un plaušu

galvenokārt lielākoties dziļo vēnu

 

embolija^

tromboze un plaušu embolija^

 

Bieži

Bieži

 

Hipotensija, hipertensija,

Vaskulīts

 

ekhimoze^

Retāk

 

 

 

 

Išēmija, perifēra išēmija,

 

 

intrakraniālā venozā sinusa

 

 

tromboze

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi, krūšu

Aizdusa, deguna asiņošana^

Respirators distress, aizdusa

kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā,

Caureja, aizcietējums, sāpes

 

slikta dūša, vemšana,

vēderā, slikta dūša, vemšana

 

dispepsija

 

 

Bieži

 

 

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

 

 

(ieskaitot rektālu asiņošanu,

 

 

hemoroidālu asiņošanu, peptiskas

 

 

čūlas asiņošanu un smaganu

 

 

asiņošanu)^, sausa mute, stomatīts,

 

 

disfāgija

 

 

Retāk

 

 

Kolīts, caecitis

 

Aknu un/vai žults

Bieži

Bieži

izvades sistēmas

Izmainīti aknu funkciju testi

Holestāze, izmainīti aknu

traucējumi

Retāk

funkciju testi

 

 

 

Aknu mazspēja^

Retāk

 

 

Aknu mazspēja^

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Bieži

audu bojājumi

Izsitumi, nieze

Izsitumi

 

Bieži

 

 

Nātrene, hiperhidroze, sausa āda,

 

 

ādas hiperpigmentācija, ekzēma,

 

 

eritēma

 

 

Retāk

 

 

Ādas krāsas izmaiņas,

 

 

fotosensitivitātes reakcija

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas

Muskuļu spazmas, sāpes kaulos,

Muskuļu vājums, sāpes kaulos

bojājumi

sāpes un diskomforta sajūta skeleta

 

 

muskuļos un saistaudos, artralģija

Retāk

 

Bieži

Locītavu pietūkums

 

 

 

Muskuļu vājums, locītavu

 

 

pietūkums, mialģija

 

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

Retāk

sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja (ieskaitot akūtu)

Nieru tubulāra nekroze

 

Bieži

 

 

Hematūrija^, urīna retence, urīna

 

 

nesaturēšana

 

 

Retāk

 

 

Iegūts Fankoni sindroms

 

Reproduktīvās

Bieži

 

sistēmas traucējumi

Erektilā disfunkcija

 

un krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

un reakcijas

Nogurums, tūska (ieskaitot perifēru

Nogurums, pireksija, astēnija

ievadīšanas vietā

tūsku), pireksija, astēnija, gripai

 

 

līdzīgas slimības sindroms

 

 

(ieskaitot pireksiju, klepu, mialģiju,

 

 

sāpes kaulos un muskuļos,

 

 

galvassāpes un drebuļus)

 

 

Bieži

 

 

Sāpes krūtīs, letarģija

 

Izmeklējumi

Bieži

 

 

Paaugstināts c-reaktīvā olbaltuma

 

 

līmenis

 

Traumas, saindēšanās

Bieži

 

un ar manipulācijām

Kritieni, sasitumi^

 

saistītas komplikācijas

 

 

^Skatīt 4.8. apakšpunktu ar atsevišķo blakusparādību aprakstu.

* Ādas plakanšūnu vēzis klīniskajos pētījumos tika ziņots iepriekš ārstētiem mielomas pacientiem, kas lietoja lenalidomīdu/deksametazonu, salīdzinot ar kontroles grupu.

** Ādas plakanšūnu vēzis klīniskajā pētījumā tika ziņots pirmo reizi diagnosticētas mielomas pacientiem, kas lietoja lenalidomīdu/deksametazonu, salīdzinot ar kontroles grupu.

Kopsavilkums par monoterapiju tabulas veidā

Nākamajā tabulās apkopoti dati , kas iegūti galveno mielodisplastisko sindromu un mantijas šūnu limfomas monoterapijas pētījumu laikā.

3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar mielodisplastiskajiem sindromiem, kuri ārstēti ar lenalidomīdu#

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Infekcijas un

Ļoti bieži

Ļoti bieži

infestācijas

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu

Pneimonija

 

infekcijas (ieskaitot oportūnistiskas

 

 

infekcijas)

Bieži

 

 

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu

 

 

infekcijas (ieskaitot

 

 

oportūnistiskas infekcijas),

 

 

bronhīts

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija^, neitropēnija^,

Trombocitopēnija^,

 

leikopēnijas

neitropēnija^, leikopēnijas

 

 

Bieži

 

 

Febrīla neitropēnija^

Endokrīnās sistēmas

Ļoti bieži Hipotireoze

 

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Samazināta ēstgriba

Hiperglikēmija, samazināta

 

Bieži

ēstgriba

 

 

 

Dzelzs pārslodze, samazināta

 

 

ķermeņa masa

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

 

 

Garastāvokļa izmaiņas◊~

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

 

traucējumi

Reibonis, galvassāpes

 

 

Bieži

 

 

Parestēzija

 

Sirds funkcijas

 

Bieži

traucējumi

 

Akūts miokarda infarkts^,

 

 

priekškambaru mirdzēšana, sirds

 

 

mazspēja

Asinsvadu sistēmas

Ļoti bieži

Ļoti bieži

traucējumi

Hipertensija, hematoma

Venoza trombembolija,

 

 

galvenokārt dziļo vēnu tromboze

 

 

un plaušu embolija^

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

 

traucējumi, krūšu

Deguna asiņošana^

 

kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja, sāpes vēderā (ieskaitot

Caureja, slikta dūša, zobu sāpes

 

augšējo daļu), slikta dūša, vemšana,

 

 

aizcietējums

 

 

Bieži

 

 

Sausa mute, dispepsija

 

Aknu un/vai žults

Bieži

Bieži

izvades sistēmas

Izmainīti aknu funkciju testi

Izmainīti aknu funkciju testi

traucējumi

 

 

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Bieži

audu bojājumi

Izsitumi, sausa āda, nieze

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas

Muskuļu spazmas, sāpes muskuļos

Muguras sāpes

bojājumi

un kaulos (ieskaitot muguras sāpes

 

 

un sāpes ekstremitātēs), artralģija,

 

 

mialģija

 

Nieru un urīnizvades

 

Retāk

sistēmas traucējumi

 

Nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

un reakcijas

Nogurums, perifēriska tūska, gripai

Pireksija

ievadīšanas vietā

līdzīgas slimības sindroms

 

 

(ieskaitot pireksiju, klepu, faringītu,

 

 

mialģiju, sāpes muskuļos un kaulos,

 

 

galvassāpes)

 

Traumas, saindēšanās

 

Bieži

un ar manipulācijām

 

Kritieni

saistītas komplikācijas

 

 

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”.

Blakusparādības, kas mielodisplastisko sindromu klīniskos pētījumos ziņotas kā nopietnas.

~ Garastāvokļa izmaiņas mielodisplastisko sindromu III fāzes pētījumā ziņotas kā bieža nopietna blakusparādība; tā netika ziņota kā 3. vai 4. pakāpes blakusparādība.

Algoritms, ko piemēroja blakusparādību iekļaušanai zāļu aprakstā: visas III fāzes pētījuma algoritmam atbilstošās blakusparādības ir iekļautas ES zāļu aprakstā. II fāzes pētījuma algoritmam atbilstošo blakusparādību biežums tika pārbaudīts papildus, un, ja šīs blakusparādības II fāzes pētījumā bija sastopamas biežāk nekā III fāzes pētījumā, tās tika iekļautas ES zāļu aprakstā, biežumu norādot atbilstoši II fāzes pētījumā novērotajam.

#Mielodisplastiskiem sindromiem piemerotais algoritms:

mielodisplastisko sindromu III fāzes pētījums (dubultakla drošuma populācija, atšķirība starp lenalidomīda 5/10 mg devu un placebo pēc sākotnējās devas režīma vismaz 2 pacientiem):

o visas terapijas izraisītās blakusparādības ≥ 5% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 2% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un placebo grupu;

o visas terapijas izraisītās 3. vai 4 pakāpes blakusparādības 1% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 1% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un placebo grupu;

o visas terapijas izraisītās nopietnās blakusparādības 1% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 1% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un placebo grupu;

mielodisplastisko sindromu II fāzes pētījums:

o visas terapijas izraisītās blakusparādības ≥ 5% pacientu, kas saņēma lenalidomīda terapiju.

o visas terapijas izraisītās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības 1% pacientu, kas saņēma lenalidomīda terapiju.

ovisas terapijas izraisītās nopietnās blakusparādības 1% pacientu, kas saņēma lenalidomīda terapiju.

4. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar mantijas šūnu limfomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Infekcijas un

Ļoti bieži

Bieži

infestācijas

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu

 

infekcijas (ieskaitot oportūnistiskas

infekcijas (ieskaitot

 

infekcijas), nazofaringīts,

oportūnistiskas infekcijas),

 

pneimonija

pneimonija

 

Bieži

 

 

Sinusīts

 

Labdabīgi, ļaundabīgi

Bieži

Bieži

un neprecizēti audzēji

Audzēja uzliesmojuma reakcija

Audzēja uzliesmojuma reakcija,

(ieskaitot cistas un

 

ādas plakanšūnu vēzisˆ, bazālo

polipus)

 

šūnu vēzis

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija^, neitropēnija^,

Trombocitopēnija^,

 

leikopēnijas, anēmija

neitropēnija^, anēmija

 

Bieži

Bieži

 

Febrīla neitropēnija

Febrīla neitropēnija^,

 

 

leikopēnijas

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Samazināta ēstgriba, samazināta

Dehidratācija, hiponatriēmija,

 

ķermeņa masa, hipokaliēmija

hipokalciēmija

 

Bieži

 

 

Dehidratācija

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

 

 

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas

Bieži

Bieži

traucējumi

Garšas traucējumi, galvassāpes,

Perifēriska sensorā neiropātija,

 

perifēriska neiropātija

letarģija

Ausu un labirinta

Bieži

 

bojājumi

Vertigo

 

Sirds funkcijas

 

Bieži

traucējumi

 

Akūts miokarda infarkts (ieskaitot

 

 

akūtu)^, sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Bieži

traucējumi

Hipotensija

Dziļo vēnu tromboze, plaušu

 

 

embolija^, hipotensija

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi, krūšu

Aizdusa

Aizdusa

kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Caureja, slikta dūša, vemšana,

Caureja, sāpes vēderā,

 

aizcietējums

aizcietējums

 

Bieži

 

 

Sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Bieži

audu bojājumi

Izsitumi (ieskaitot alerģisku

Izsitumi

 

dermatītu), nieze

 

 

Bieži

 

 

Svīšana naktī, sausa āda

 

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas

Muskuļu spazmas, muguras sāpes

Muguras sāpes, muskuļu vājums,

bojājumi

Bieži

artralģija, sāpes ekstremitātēs

 

 

 

Artralģija, sāpes ekstremitātēs,

 

 

muskuļu vājums

 

Nieru un urīnizvades

 

Retāk

sistēmas traucējumi

 

Nieru mazspēja

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/ vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

un reakcijas

Nogurums, astēnija, perifēra tūska,

Pireksija, astēnija, nogurums

ievadīšanas vietā

gripai līdzīgas slimības sindroms

 

 

(ieskaitot pireksiju, klepu)

 

Bieži

Drebuļi

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”.

Blakusparādības, kas mantijas šūnu limfomas klīniskos pētījumos ziņotas kā nopietnas. Mantijas šūnu limfomai piemērotais algoritms:

Mantijas šūnu limfomas kontrolēts II fāzes pētījums:

ovisas terapijas izraisītās blakusparādības ≥ 5% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 2% īpatsvara starpība starp lenalidomīda un kontroles grupu;

ovisas terapijas izraisītās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības ≥ 1% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 1,0% īpatsvara starpība starp lenalidomīda un kontroles grupu;

ovisas terapijas izraisītās nopietnās blakusparādības ≥ 1% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 1,0% īpatsvara starpība starp lenalidomīda un kontroles grupu;

Mantijas šūnu limfomas vienas terapijas grupas II fāzes pētījums:

ovisas terapijas izraisītās blakusparādības ≥ 5% pacientu;

o visas terapijas izraisītās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības, kas ziņotas 2 vai vairākiem pacientiem; o visas terapijas izraisītās nopietnās blakusparādības, kas ziņotas 2 vai vairākiem pacientiem.

Kopsavilkums par nevēlamām blakusparādībām pēcreģistrācijas periodā tabulas veidā

Papildus nevēlamajām blakusparādībām, kas tika identificētas galvenajos klīniskajos pētījumos, tabula zemāk tekstā ir izveidota, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

5. tabula. Nevēlamas blakusparādības, par kurām pēcreģistrācijas periodā ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar lenalidomīdu

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Infekcijas un

Nav zināmi

Nav zināmi

infestācijas

Vīrusu infekciju, tostarp herpes

Vīrusu infekciju, tostarp herpes

 

zoster un B hepatīta vīrusa,

zoster un B hepatīta vīrusa,

 

reaktivācija

reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi

 

Reti

un neprecizēti audzēji

 

Audzēja sabrukšanas sindroms

(ieskaitot cistas un

 

 

polipus)

 

 

Asins un limfātiskās

Nav zināmi

 

sistēmas traucējumi

Iegūta hemofilija

 

Endokrīnās sistēmas

Bieži

 

traucējumi

Hipotireoze

 

Elpošanas sistēmas

 

Nav zināmi

traucējumi, krūšu

 

Intersticiāla pneimonija

kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Nav zināmi

traucējumi

 

Pankreatīts, perforācija kuņģa-

 

 

zarnu traktā (ieskaitot divertikulu,

 

 

zarnu un resnās zarnas

 

 

perforācijas)^

Aknu un/vai žults

Nav zināmi

Nav zināmi

izvades sistēmas

Akūta aknu mazspēja^, toksisks

Akūta aknu mazspēja^, toksisks

traucējumi

hepatīts^, citolītisks hepatīts^,

hepatīts^

 

holestātisks hepatīts^, jaukts

 

 

citolītisks/holestātisks hepatīts^

 

Orgānu sistēmu klase

Visas blakusparādības/biežums

3.−4. pakāpes

/vēlamais termins

 

blakusparādības/biežums

Ādas un zemādas

 

Retāk

audu bojājumi

 

Angioedēma

 

 

Reti

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms^,

 

 

toksiskā epidermas nekrolīze^

 

 

Nav zināmi

 

 

Leikocitoklastisks vaskulīts

^Skatīt 4.8. apakšpunktu ar atsevišķo

blakusparādību aprakstu.

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Teratogenitāte

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Lenalidomīds pērtiķiem izraisīja malformācijas, kas līdzīgas tām, kas aprakstītas talidomīda gadījumā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja lenalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama lenalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem.

Neitropēnija un trombocitopēnija

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam veikta ASCT un kas tiek ārstēti ar

lenalidomīdu uzturošajā terapijā

Lenalidomīda uzturošā terapija pēc ASCT ir saistīta ar biežāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību, salīdzinot ar placebo uzturošo terapiju (attiecīgi 32,1% un 26,7% [16,1% un 1,8% pēc uzturošās terapijas sākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 16,4% un 0,7% pētījumā IFM 2005-02). Par terapijas izraisītām blakusparādībām – neitropēniju, kuras dēļ pārtrauca lenalidomīda lietošanu, ziņots attiecīgi 2,2% pacientu pētījumā CALGB 100104 un 2,4% pacientu pētījumā IFM 2005-02. Abos pētījumos par 4. pakāpes febrīlu neitropēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām, ziņots līdzīgi bieži (attiecīgi 0,4% un 0,5% [0,4% un 0,5% pēc uzturošās terapijas sākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 0,3% un 0% pētījumā IFM 2005-02).

Lenalidomīda uzturošā terapija pēc ASCT ir saistīta ar biežāku 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību, salīdzinot ar placebo uzturošo terapiju (attiecīgi 37,5% un 30,3% pētījumā CALGB 100104 un 13,0% un 2,9% pētījumā IFM 2005-02).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kam nav piemērota transplantācija un

kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar mazu deksametazona devu Lenalidomīda kombinācija ar mazu devu deksametazonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās

mielomas pacientiem ir saistīta ar retāku 4. pakāpes neitropēniju (8,5% Rd un Rd18), salīdzinot ar MPT (15%). 4. pakāpes febrīlu neitropēniju novēroja reti (0,6% Rd un Rd18), salīdzinot ar 0,7%

MPT).

Lenalidomīda kombinācija ar mazu devu deksametazonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar retāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēniju (8,1% Rd un Rd18), salīdzinot ar MPT (11%).

Multiplā mieloma: pacienti ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu, kam nav piemērota

transplantācija un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar biežāku 4. pakāpes neitropēniju (34,1% MPR+R/MPR+p), salīdzinot ar MPp+p (7,8%). Biežāk tika novērota 4. pakāpes febrīlā neitropēnija (1,7% MPR+R/MPR+p, salīdzinot ar 0,0% MPp+p).

Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar biežāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēniju (40,4% MPR+R/MPR+p), salīdzinot ar MPp+p (13,7%).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekšēju terapiju

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (5,1% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,6% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu). 4. pakāpes febrīlās neitropēnijas

epizodes novērotas reti (0,6% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu).

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (attiecīgi 9,9% un 1,4% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 2,3% un 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētiem pacientiem).

Pacienti ar mielodisplastiskiem sindromiem

Lenalidomīds pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem ir saistīts ar biežāku 3. vai 4. pakāpes neitropēniju (III fāzes pētījumā 74,6% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 14,9% pacientu, kuri saņēma placebo). 3. vai 4. pakāpes febrīlās neitropēnijas epizodes novēroja 2,2% pacientu, kuri saņēma lenalidomīdu, salīdzinot ar 0,0% pacientu, kuri saņēma placebo. Lenalidomīds ir saistīts ar biežāku 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (III fāzes pētījumā 37% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri saņēma placebo).

Pacienti ar mantijas šūnu limfomu

Mantijas šūnu limfomas pacientiem lenalidomīds ir saistīts ar lielāku 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (43,7% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 33,7% pacientu kontroles grupā II fāzes pētījumā). 3. vai 4. pakāpes febrilās neitropēnijas epizodes novēroja 6,0% pacientu, kurus ārstēja ar lenalidomīdu, salīdzinājumā ar 2,4% pacientu kontroles grupā.

Venoza trombembolija

Paaugstināts dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) risks ir saistīts ar lenalidomīda lietošanu kombinācijā ar deksametazonu pacientiem ar multiplo mielomu, bet zemāks tas ir pacientiem, kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, vai pacientiem ar multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem un mantijas šūnu limfomu, kas tiek ārstēti ar lenalidomīda monoterapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana ar eritropoēzes līdzekļiem vai iepriekšēji DVT gadījumi anamnēzē arī var paaugstināt trombozes risku šiem pacientiem.

Miokarda infarkts

Ziņots par miokarda infarktu pacientiem, kas lieto lenalidomīdu, īpaši pacientiem ar zināmiem riska faktoriem.

Hemorāģiski traucējumi

Hemorāģiski traucējumi ir uzskaitīti vairāku orgānu sistēmu grupās: asins un limfātiskās sistēmas traucējumi; nervu sistēmas traucējumi (intrakraniāla asiņošana); elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības (deguna asiņošana); kuņģa-zarnu trakta traucējumi (smaganu asiņošana, hemoroīdu asiņošana, rektāla asiņošana); nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi (hematūrija); traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas (sasitumi), un asinsvadu sistēmas traucējumi (asinsizplūdumi).

Alerģiskas reakcijas

Ziņots par alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju gadījumiem. Literatūrā aprakstītas iespējamas krusteniskās reakcijas starp lenalidomīdu un talidomīdu.

Smagas ādas reakcijas

Ziņots par SJS un TEN. Pacienti, kuriem agrāk, ir bijuši smagi izsitumi saistībā ar ārstēšanu ar talidomīdu, lenalidomīdu lietot nedrīkst.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Klīniskajos pētījumos ar lenalidomīdu/deksametazonu iepriekš ārstētiem mielomas pacientiem, salīdzinot ar kontroles grupu, galvenokārt bija bazālo šūnu vai plakanšūnu ādas vēzis.

Akūta mieloleikoze

Multiplā mieloma

Klīniskajos pētījumos pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem, kurus ārstēja ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu vai tieši pēc HDM/ASCT, novēroti AML gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šāda gadījumu skaita palielināšanās netika novērota pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem, kas lietoja lenalidomīdu kombinācijā ar mazu devu deksametazonu, salīdzinot ar talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu.

Mielodisplastiskie sindromi

Sākuma mainīgie parametri, ieskaitot kompleksu citoģenētiku un TP53 mutāciju, ir saistīti ar progresēšanu līdz AML pacientiem, kuriem nepieciešama asins pārliešana un kuriem ir (5q) del. patoloģija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā kumulatīvais risks bija 13,8% pacientiem ar atsevišķu (5q) del. patoloģiju, salīdzinot ar 17,3% pacientiem ar (5q) del. un vienu papildu citoģenētisku patoloģiju un 38,6% pacientiem ar kompleksu kariotipu. Lenalidomīda klīniskā pētījumā par mielodisplastiskiem sindromiem post hoc analīzē novērtētais

progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā rādītājs bija 27,5% pacientiem ar IHĶ p53 pozitivitāti un 3,6% pacientiem ar IHĶ p53 negativitāti (p = 0,0038). Pacientiem ar IHĶ p53 pozitivitāti mazāku progresēšanas līdz AML rādītāju novēroja starp pacientiem, kuri sasniedza atbildes reakciju, kad asins pārliešana vairs nebija nepieciešama (TI - transfusion independence) (11,1%), salīdzinot ar tiem, kuriem šādu atbildes reakcijas nebija (34,8%).

Aknu darbības traucējumi

Ir ziņots par šādiem pēcreģistrācijas periodā novērotām blakusparādībām (biežums nav zināms): akūta aknu mazspēja un holestāze (abas ar potenciāli letālu iznākumu), toksisks hepatīts, citolītisks hepatīts, jaukts citolītisks/holestātisks hepatīts.

Rabdomiolīze

Novēroti reti rabdomiolīzes gadījumi, daži no tiem – lietojot lenalidomīdu kopā ar statīnu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Ziņots par hipotireozes un hipertireozes gadījumiem (skatīt sadaļu „Vairogdziedzera darbības traucējumi” 4.4. apakšpunktā).

Audzēja uzliesmojuma reakcija un audzēja sabrukšanas sindroms

Pētījumā MCL-002 apmēram 10% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu bija AUR, salīdzinot ar 0% kontroles grupā. Lielākā daļa notikumu radās 1. ciklā, visi tika atzīti par saistītiem ar ārstēšanu, un lielākā daļa ziņojumu bija par 1. vai 2. pakāpi. Pacientiem ar augstu MIPI diagnozes noteikšanas brīdī vai apjomīgu slimību (vismaz viena bojājuma lielākais diametrs ≥ 7 cm) sākuma stāvoklī var būt AUR risks. Pētījumā MCL-002 par ASS tika ziņots vienam pacientam katrā no divām ārstēšanas grupām. Atbalstošajā pētījumā MCL-001 apmēram 10% pacientu bija AUR; visi ziņojumi bija 1. vai

2. smaguma pakāpes notikumi, un visus gadījumus atzina par saistītiem ar ārstēšanu. Lielākā daļa notikumu radās 1. ciklā. Pētījumā MCL-001 ziņojumu par ASS nebija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu ir saņemti ziņojumi par perforācijām kuņģa-zarnu traktā. Perforācijas kuņģa-zarnu traktā var izraisīt septiskas komplikācijas un var būt saistītas ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Specifiskas pieredzes lenalidomīda pārdozēšanas ārstēšanā pacientiem nav, kaut arī devas noteikšanas pētījumos daži pacienti saņēma līdz 150 mg, bet vienas devas pētījumos daži pacienti saņēma līdz 400 mg. Devu ierobežojošā toksicitāte šajos pētījumos pamatā bija hematoloģiska. Pārdozēšanas gadījumā ieteicama uzturoša terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi imūnsupresanti. ATĶ kods: L04 AX04.

Darbības mehānisms

Lenalidomīda darbības mehānisms ietver pretaudzēju, antiangiogēnas, proeritropoētiskas un imūnmodulējošas īpašības. Precīzāk, lenalidomīds inhibē noteiktu hematopoētisko audzēja šūnu proliferāciju (ieskaitot MM plazmas audzēja šūnas un šūnas ar delēcijām 5. hromosomā), uzlabo

T šūnu- un dabīgo galētājšūnu (natural killer, NK) mediēto imunitāti un palielina NK T šūnu skaitu, nomāc angioģenēzi, bloķējot endotēlija šūnu migrāciju un adhēziju, un mikroasinsvadu veidošanos, palielina fetālā hemoglobīna produkciju, iedarbojoties uz CD34+ hematopoētiskajām cilmes šūnām un inhibē iekaisumu veicinošo citokīnu veidošanos (piemēram, TNF-α un IL-6) monocītos.

Pierādīts, ka MDS (5q) del. gadījumā lenalidomīds selektīvi nomāc patoloģisko klonu, paaugstinot (5q) del. šūnu apoptozi.

Lenalidomīds tieši piesaistās cereblonam, kas ir sastāvdaļa kulīna gredzena E3 ubikvitīna ligāzes enzīmu kompleksā, kas ietver DDB1 proteīnu 1 (DDB1), kas piesaistās dezoksiribonukleīnskābes (DNS) bojājumiem, kulīnu 4 (CUL4) un kulīnu regulatoru 1 (Roc1). Lenalidomīda klātbūtnē cereblons piesaista substrāta proteīnus Aiolos un Ikaros, kas ir limfoīdie transkripcijas faktori, izraisot to ubikvitinēšanu un sekojošu degradāciju, kā rezultāts ir citotoksiski un imūnmodulējoši efekti.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lenalidomīda efektivitāte un drošums tika novērtēts piecos III fāzes pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pētījumos, divos III fāzes recidivējušas, refraktāras multiplās mielomas pētījumos, vienā III fāzes pētījumā un vienā II fāzes mielodisplastisko sindromu pētījumā, un vienā II fāzes mantijas šūnu limfomas pētījumā, kā aprakstīts zemāk.

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma

Lenalidomīda uzturošā terapija pacientiem, kam veikta ASCT

Lenalidomīda uzturošās terapijas efektivitāte un drošums tika novērtēts divos 3. fāzes daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, 2 grupu, paralēlu grupu, ar placebo kontrolētos pētījumos: CALGB 100104 un IFM 2005-02.

CALGB 100104

Dalībai pētījumā piemēroti bija pacienti vecumā no 18 līdz 70 gadiem ar aktīvu MM, kurai nepieciešama ārstēšana un iepriekš pēc sākotnējās terapijas nav bijusi progresēšana.

90–100 dienu laikā pēc ASCT pacientus randomizēja attiecībā 1:1, lai saņemtu lenalidomīda vai placebo uzturošo terapiju. Uzturošā deva bija 10 mg reizi dienā no 1. līdz 28. dienai atkārtotos

28 dienu ciklos (ja nebija devu ierobežojošas toksicitātes, pēc 3 mēnešiem devu palielināja līdz 15 mg reizi dienā), un ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai.

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) no randomizēšanas brīža līdz slimības progresēšanai vai nāves konstatēšanai atkarībā no tā, kas norisinājās agrāk; pētījuma mērķa kritērijs nebija kopējās dzīvildzes datu iegūšana. Kopā tika

randomizēti 460 pacienti: 231 pacients lenalidomīda grupā un 229 pacienti placebo grupā. Demogrāfiskie un ar slimību saistītie rādītāji bija līdzsvaroti abās grupās.

Kad tika pārsniegts iepriekš ieplānotās PFS starpposmu analīzes slieksnis, saskaņā ar datu uzraudzības komitejas ieteikumiem pētījuma maskēšana tika atcelta. Pēc maskēšanas atcelšanas placebo grupā esošie pacienti varēja pāriet uz lenalidomīda grupu pirms slimības progresēšanas.

PFS rezultāti maskēšanas atcelšanas brīdī pēc iepriekš ieplānotās starpposmu analīzes, kas veikta, izmantojot 2009. gada 17. decembrī apkopotos datus (15,5 mēnešu novērošanas dati), norādīja, ka lenalidomīds par 62% samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku (HR = 0,38; 95% TI 0,27, 0,54; p <0,001). Medinānā kopējā PFS bija 33,9 mēneši (95% TI NE, NE) lenalidomīda grupā un 19,0 mēneši (95% TI 16,2, 25,6) placebo grupā.

PFS ieguvums tika novērots gan pacientu apakšgrupā ar pilnīgu atbildes reakciju, gan pacientu apakšgrupā, kas nav sasnieguši pilnīgu atbildes reakciju.

Pētījuma rezultāti, izmatojot 2016. gada februārī apkopotos datus, norādīti 6. tabulā.

6. tabula. Vispārējo efektivitātes datu kopsavilkums

 

Lenalidomīds

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

 

 

 

Pētnieka novērtētā PFS

 

 

Mediānaisa PFS ilgums mēnešos (95% TI)b

56,9 (41,9, 71,7)

29,4 (20,7, 35,5)

HR [95% TI]c; p-vērtībad

0,61 (0,48, 0,76); <0,001

PFS2e

 

 

Mediānaisa PFS2 ilgums mēnešos (95% TI)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3, 64,0)

HR [95% TI]c; p-vērtībad

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

Kopējā dzīvildze

 

 

Mediānaisa OS ilgums mēnešos (95% TI)b

111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0; 102,7)

8 gadu dzīvildzes rādītājs, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95% TI]c; p-vērtībad

0,61 (0,46; 0,81); <0,001

Novērošana

 

 

Mediānaf (min., maks.), mēneši: visi dzīvie pacienti

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

TI = ticamības intervāls; HR = riska attiecība; maks. = maksimālais; min. = minimālais; NE = nav novērtējams; OS = kopējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

aMediānu pamato Kaplana–Meijera aprēķins.

bMediānas 95% TI.

cPamato Koksa regresijas modelis, kurā salīdzinātas riska funkcijas, kas saistītas ar norādītajām terapijas grupām.

dp-vērtību pamato norādīto terapijas grupu Kaplana–Meijera līkņu atšķirību nestratificētais log-rank tests.

ePētnieciskais mērķa kritērijs (PFS2). Lenalidomīds, ko saņēma tie pacienti placebo grupā, kuri pārsniedza slieksni pirms slimības progresēšanas pētījuma maskēšanas atcelšanas brīdī, netika uzskatīts par otrās robežas terapiju.

fMediānais novērošanas ilgums pēc ASCT visiem dzīvajiem pētījuma dalībniekiem.

Dati apkopoti 2009. gada 17. decembrī un 2016. gada 1. februārī.

IFM 2005-02

Dalībai pētījumā piemēroti bija pacienti, kas diagnozes noteikšanas brīdī bija < 65 gadus veci un kam veikta ASCT un asinsrades atjaunošanās laikā panākta vismaz stabila slimības gaitas atbildes reakcija. Pacientus randomizēja attiecībā 1:1, lai saņemtu lenalidomīda vai placebo uzturošo terapiju (10 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos, pēc 3 mēnešiem devu palielinot līdz 15 mg vienu reizi dienā, ja neradās devu ierobežojoša toksicitāte); pēc tam tika turpināts ar lenalidomīda konsolidēšanas 2 kursiem (25 mg/dienā, no 1. līdz 21. dienai 28 dienu ciklā). Ārstēšana bija jāturpina līdz slimības progresēšanai.

Primārais mērķa kritērijs bija PFS, kas definēta no randomizēšanas brīža līdz slimības progresēšanai vai nāves konstatēšanai atkarībā no tā, kas norisinājās agrāk; pētījuma mērķa kritērijs nebija kopējās dzīvildzes datu iegūšana. Kopā tika randomizēti 614 pacienti: 307 pacienti lenalidomīda grupā un 307 pacienti placebo grupā. Lenalidomīda grupas darbība tika pārtraukta kā proaktīvs drošības pasākums pēc tam, kad tika novērota SPM nelīdzsvarotība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kad tika pārsniegts iepriekš ieplānotās PFS starpposmu analīzes slieksnis, saskaņā ar datu uzraudzības komitejas ieteikumiem pētījuma maskēšana tika atcelta. Pēc maskēšanas atcelšanas placebo grupā esošie pacienti netika pārvesti uz lenalidomīda terapiju pirms slimības progresēšanas.

PFS rezultāti maskēšanas atcelšanas brīdī pēc iepriekš ieplānotās starpposmu analīzes, kas veikta, izmantojot 2010. gada 7. jūlijā apkopotos datus (31,4 mēnešu novērošanas dati), norādīja, ka lenalidomīds par 48% samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku (HR = 0,52; 95% TI 0,41; 0,66; p <0,001). Mediānā kopējā PFS bija 40,1 mēneši (95% TI 35,7; 42,4) lenalidomīda grupā un 22,8 mēneši (95% TI 20,7; 27,4) placebo grupā.

PFS ieguvums bija mazāks apakšgrupā ar pacientiem ar pilnīgu atbildes reakciju nekā apakšgrupā ar pacientiem, kas nesasniedza pilnīgu atbildes reakciju.

Pētījuma jaunākās PFS analīzes rezultāti, izmantojot 2016. gada 1. februārī apkopotos datus

(96,7 mēnešu novērošanas dati), joprojām liecina par PFS uzlabošanos: HR = 0,57 (95% TI 0,47; 0,68; p <0,001). Mediānā kopējā PFS bija 44,4 mēneši (39,6; 52,0) lenalidomīda grupā un 23,8 mēneši (95% TI 21,2; 27,3) placebo grupā. PFS2 datos novērotā HR bija 0,80 (95% TI 0,66; 0,98; p = 0,026) lenalidomīda grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Mediānā kopējā PFS2 bija 69,9 mēneši (95% TI 58,1; 80,0) lenalidomīda grupā un 58,4 mēneši (95% TI 51,1; 65,0) placebo grupā. OS datos novērotā HR bija 0,90: (95% TI 0,72; 1,13; p = 0,355) lenalidomīda grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Mediānais kopējais dzīvildzes laiks bija 105,9 mēneši (95% TI 88,8; NE) lenalidomīda grupā un 88,1 mēneši (95% TI 80,7; 108,4) placebo grupā.

Lenalidomīds kombinācijā ar deksametazonu pacientiem, kam nav piemērota cilmes šūnu

transplantācija

Lenalidomīda drošums un efektivitāte tika novērtēta III fāzes daudzcentru, randomizētā, atklātā,

3 grupu pētījumā (MM-020) pacientiem, kas bija vismaz 65 gadus veci vai vecāki, vai, ja jaunāki par 65 gadiem, tad nekandidēja uz cilmes šūnu transplantāciju, jo bija atteikušies no cilmes šūnu transplantācijas vai arī cilmes šūnu transplantācija pacientam nebija pieejama izmaksu vai citu iemeslu dēļ. Pētījums (MM-020) salīdzināja lenalidomīdu un deksametazonu (Rd), ko lietoja 2 dažādus laika periodus (t. i., līdz slimības progresēšanai [grupa Rd] vai līdz astoņpadsmit 28 dienu cikliem

[72 nedēļas, grupa Rd18]), ar melfalānu, prednizonu un talidomīdu (MPT), ko lietoja ne ilgāk par divpadsmit 42 dienu cikliem (72 nedēļas). Pacienti tika randomizēti (1:1:1) 1 no 3 pētījuma grupām. Pacienti tika stratificēti randomizācijas brīdī atbilstoši viņu vecumam (≤ 75 pret > 75 gadiem), stadijai (ISS I un II stadija, salīdzinot ar III stadiju) un valstij.

Pacienti Rd un Rd18 grupās lietoja lenalidomīdu 25 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai 28 dienu ciklos atbilstoši protokola grupai. Deksametazonu 40 mg dozēja vienu reizi dienā katra 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Sākotnējā deva un shēma Rd un Rd18 tika pielāgota atbilstoši vecumam un nieru darbībai (skatīt 4.2. apakšpunktu). > 75 gadus veci pacienti saņēma 20 mg deksametazona vienu reizi dienā katra 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Visi pacienti pētījuma laikā profilaktiski saņēma antikoagulantus (mazas molekulārās masas heparīnu, varfarīnu, heparīnu, mazu devu aspirīnu).

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS). Pavisam pētījumā tika iekļauti 1623 pacienti, 535 pacienti tika randomizēti Rd, 541 pacients tika randomizēts Rd18, un 547 pacienti tika randomizēti MPT. Pacientu demogrāfiskie un ar slimību saistītie sākotnējie rādītāji bija līdzsvaroti visās 3 pētījuma grupās. Kopumā pētījuma dalībniekiem slimība bija progresējusi: 41% no visiem dalībniekiem tā bija ISS III stadija, 9% bija smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss [CLcr] < 30 ml/min). Mediānais vecums 3 grupās bija 73 gadi.

Atjauninātajā PFS, PFS2 un OS analīzē, izmantojot 2014. gada 3. martā apkopotos datus, kurā mediānais novērošanas ilgums visiem dzīvajiem pētījuma dalībniekiem bija 45,5 mēneši; iegūtie rezultāti ir norādīti 7. tabulā.

7. tabula. Vispārējo efektivitātes datu kopsavilkums

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Pētnieka novērtētā PFS (mēneši)

 

 

 

Mediānaisa PFS ilgums, mēneši (95% TI)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

HR [95% TI]c; p-vērtībad

 

 

 

Rd, salīdzinot ar MPT

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd, salīdzinot ar Rd18

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18, salīdzinot ar MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e − (mēneši)

 

 

 

Mediānaisa PFS2 ilgums, mēneši (95% TI)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

HR [95% TI]c; p-vērtībad

 

 

 

Rd, salīdzinot ar MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd, salīdzinot ar Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18, salīdzinot ar MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Kopējā dzīvildze (mēneši)

 

 

 

Mediānaisa OS ilgums, mēneši (95% TI)b

58,9 (56,0, NE)

56,7 (50,1, NE)

48,5 (44,2; 52,0)

HR [95% TI]c; p-vērtībad

 

 

 

Rd, salīdzinot ar MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd, salīdzinot ar Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18, salīdzinot ar MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Novērošana (mēneši)

 

 

 

Mediānaf (min., maks.): visi pacienti

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Mielomas atbildes reakcijag n (%)

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Kopējā atbildes reakcija: CR, VGPR vai

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

PR

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums (mēneši)h

 

 

 

Mediānaa (95% TI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = mielomas terapija; TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; d = mazu devu deksametazons; HR = riska attiecība; IMWG = International Myeloma Working Group (Starptautiskā mielomas darba grupa); IRAC = Independent Response Adjudication Committee (Starptautiskā atbildes reakcijas arbitrāžas komiteja); M = melfalāns; maks. = maksimālais; min. = minimālais; NE = nav novērtējams; OS = kopējā dzīvildze; P = prednizons; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; PR = daļēja atbildes reakcija;

R = lenalidomīds; Rd = Rd ievadīts līdz dokumentētai slimības progresēšanai; Rd18 = Rd ievadīts 18 cikliem; SE = standartkļūda; T = talidomīds; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija.

aMediāna pamatojas uz Kaplana–Meijera aprēķinu.

bMediānas 95% TI.

cPamatojas uz Koksa regresijas modeli, kurā tiek salīdzinātas riska funkcijas, kas ir saistītas ar norādītajām ārstēšanas grupām.

dp-vērtība pamatojas uz norādīto ārstēšanas grupu Kaplana–Meijera līkņu atšķirību nestratificētu log-rank testu.

ePētnieciskais mērķa kritērijs (PFS2).

fMediāna ir vienfaktoru statistisks aprēķins, kas nav koriģēts pēc datu cenzēšanas.

gLabākais iepriekš noteiktās atbildes reakcijas novērtējums pētījuma ārstēšanas fāzē (katrai atbildes reakcijas kategorijas definīcijai,

Datu apkopošanas datums =2013. gada 24. maijs).

hDati apkopoti 2013. gada 24. maijā.

Lenalidomīds kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, kam seko uzturošā terapija pacientiem, kuri nav piemēroti transplantācijai

Lenalidomīda drošums un efektivitāte, tika novērtēta III fāzes, daudzcentru, randomizētā, dubultakl, placebo kontrolētā 3 grupu pētījumā (MM-015) pacientiem, kuru vecums bija 65 gadi un vecākiem, un kreatinīna līmenis < 2,5 mg/dl. Pētījumā lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (MPR), ar uzturošo lenalidomīda terapiju vai bez tās, līdz slimības progresēšanai; salīdzināja ar maksimāli 9 cikliem melfalāna ar prednizonu. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1:1 vienā no

3 ārstēšanas grupām. Pacienti tika stratificēti randomizācijas laikā pēc vecuma (75, salīdzinot ar > 75 gadiem) un stadijas (ISS; I un II stadija, salīdzinot ar. III stadiju).

Šajā pētījumā tika pētīta MPR kombinētās terapijas (0,18 mg/kg melfalāna iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos; 2 mg/kg prednizona iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos;

un 10 mg lenalidomīda/dienā iekšķīgi no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos) izmantošana indukcijas terapijā līdz 9 cikliem. Pacienti, kas pabeidza 9 ciklus vai kas nespēja pabeigt 9 ciklus nepanesamības dēļ, turpināja uzturošo terapiju, sākot ar 10 mg lenalidomīda iekšķīgi no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos līdz slimības progresēšanai.

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas. Pavisam pētījumā tikai iekļauti 459 pacienti, no tiem 152 pacienti tika randomizēti MPR+R, 153 pacienti tika randomizēti MPR+p un 154 pacienti tika randomizēti MPp+p. Pacientu demogrāfiskie un ar slimību saistītie sākotnējie rādītāji bija līdzsvaroti visās 3 pētījuma grupās; zīmīgi, ka apmēram 50% katrā grupā iekļauto pacientu bija šādi rādītāji – ISS III stadija un kreatinīna klīrenss < 60 ml/min. Mediānais vecums bija 71 MPR+R un MPR+p grupās un 72 MPp+p grupā.

PFS, PFS2, OS analīzē, kuras datus apkopoja 2013. gada aprīlī, un kurā mediānais novērošanas ilgums visiem dzīvajiem pētījuma dalībniekiem bija 62,4 mēneši, iegūtie rezultāti ir norādīti 8. tabulā.

8. tabula. Vispārējo efektivitātes datu kopsavilkums

 

MPR+R

 

 

MPR+p

MPp+p

 

(N = 152)

 

 

(N = 153)

(N = 154)

Pētnieka novērtētā PFS (mēneši)

 

 

 

 

 

Mediānaisª PFS ilgums, mēneši

27,4

 

 

14,3

 

13,1

[95% TI]

(21,3; 35,0)

 

 

(13,2; 15,7)

 

(12,0; 14,8)

HR [95% TI]; p-vērtība

 

 

 

 

 

 

MPR+R, salīdzinot ar MPp+p

 

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

 

 

MPR+R, salīdzinot ar MPR+p

 

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

 

 

MPR+p, salīdzinot ar MPp +p

 

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

 

 

PFS2 (mēneši) ¤

 

 

 

 

 

 

Mediānaisa PFS2 laiks, mēneši

39,7 (29,2; 48,4)

 

 

27,8 (23,1; 33,1)

 

28,8 (24,3; 33,8)

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

HR [95% TI]; p-vērtība

 

 

 

 

 

 

MPR+R, salīdzinot ar MPp+p

 

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

 

 

MPR+R, salīdzinot ar MPR+p

 

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

 

 

 

 

 

 

 

 

MPR+p, salīdzinot ar MPp +p

 

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

 

 

Kopējā dzīvildze (mēneši)

 

 

 

 

 

 

Mediānaisª OS ilgums, mēneši

55,9 (49,1; 67,5)

 

 

51,9 (43,1; 60,6)

 

53,9 (47,3; 64,2)

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

HR [95% TI] p-vērtība

 

 

 

 

 

 

MPR+R, salīdzinot ar MPp+p

 

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

 

 

MPR+R, salīdzinot ar MPR+p

 

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

 

 

MPR+p, salīdzinot ar MPp +p

 

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

 

 

Novērošana (mēneši)

 

 

 

 

 

 

Mediāna (min., maks): visi

48,4 (0,8; 73,8)

 

46,3 (0,5; 71,9)

 

50,4 (0,5; 73,3)

pacienti

 

 

 

 

 

 

Pētnieka novērtētā mielomas atbildes reakcija n (%)

 

 

 

 

 

CR

30 (19,7)

 

17 (11,1)

 

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

 

 

99 (64,7)

 

75 (48,7)

Stabila slimības gaita (SD)

24 (15,8)

 

 

31 (20,3)

 

63 (40,9)

Atbildes reakcija nav

8 (5,3)

 

 

4 (2,6)

 

7 (4,5)

novērtējama (NE)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētnieka novērtētais mielomas

atbildes reakcijas ilgums

(CR+PR) (mēneši)

 

Mediānaa (95% TI)

26,5 (19,4; 35,8)

 

12,4 (11,2; 13,9)

 

12,0 (9,4; 14,5)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; HR = riska attiecība; M = melfalāns NE = nav novērtējams; OS = kopējā dzīvildze; p = placebo; P = prednizons;

PD = progresējoša slimība; PR = daļēja atbildes reakcija; R = lenalidomīds; SD = stabila slimība; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija. ª Mediāna pamatojas uz Kaplana-Meijera aprēķinu.

¤PFS2 (pētnieciskais mērķa kritērijs) tika definēts visiem pacientiem (ITT) kā laiks no randomizācijas līdz 3. izvēles mielomas terapijas (AMT) uzsākšanai vai visu randomizēto pacientu nāvei.

Pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas atbalstoši pētījumi

Atklāts, randomizēts daudzcentru III fāzes pētījums (ECOG E4A03) tika veikts 445 pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu; 222 pacienti tika randomizēti lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā, bet 223 pacienti tika randomizēti lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupā. Lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupā randomizētie pacienti dienā saņēma 25 mg lenalidomīda no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā un 40 mg deksametazona dienā pirmo četru 28 dienu ciklu 1.-4., 9.-12. un 17.-20. dienā. Lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā randomizētie pacienti dienā saņēma 25 mg lenalidomīda no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā un mazu devu deksametazonu 40 mg dienā katra 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā 20 pacienti (9,1%) vismaz vienu reizi pārtrauca devu lietošanu, salīdzinot ar 65 pacientiem (29,3%) lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupā.

Post-hoc analīzē pacientu populācijā ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu un mediāno novērošanas laiku līdz 72,3 nedēļām mazāku mirstību novēroja lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā – 6,8% (15/220), salīdzinot ar lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupu – 19,3% (43/223).

Tomēr ilgākā novērošanas periodā kopējās dzīvildzes atšķirībai ir tendence samazināties par labu lenalidomīdam/mazu devu deksametazonam.

Vismaz vienu reizi iepriekš ārstēta multiplā mieloma

Lenalidomīda efektivitāte un drošums tika novērtēts divos III fāzes daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos, paralēlo grupu, kontrolētos pētījumos (MM-009 un MM-010), salīdzinot lenalidomīda un deksametazona terapijas iedarbību ar deksametazona viena paša lietošanu iepriekš ārstētiem multiplās mielomas pacientiem. No 353 pacientiem MM-009 un MM-010 pētījumos, kuri saņēma lenalidomīdu/deksametazonu, 45,6% bija 65 gadus veci vai vecāki. No

704 pacientiem, kuri tika novērtēti MM-009 un MM-010 pētījumos, 44,6% bija 65 gadus veci vai vecāki.

Abos pētījumos pacienti lenalidomīda/deksametazona (len/deks) grupā lietoja 25 mg lenalidomīda iekšķīgi reizi dienā no 1. līdz 21. dienai un atbilstošu placebo kapsulu reizi dienā no 22. līdz 28. dienai katrā 28 dienu ciklā. Pacienti placebo/deksametazona (placebo/deks) grupā lietoja 1 placebo kapsulu no 1. līdz 28. dienai katrā 28 dienu ciklā. Pacienti abās ārstēšanas grupās saņēma 40 mg deksametazona iekšķīgi reizi dienā no 1. līdz 4., no 9. līdz 12., un no 17. līdz 20. dienai katrā 28 dienu ciklā pirmajos 4 terapijas ciklos. Pēc pirmajiem 4 terapijas cikliem deksametazona deva tika samazināta līdz 40 mg iekšķīgi reizi dienā no 1. līdz 4. dienai katrā 28 dienu ciklā. Abos pētījumos ārstēšana tika turpināta līdz slimības progresēšanai. Abos pētījumos tika pieļauta devas pielāgošana, pamatojoties uz klīnisko un laboratorisko atradi.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija laiks līdz slimības progresēšanai (time to progression – TTP). Kopā tika novērtēti 353 pacienti MM-009 pētījumā (177 pacienti len/deks grupā un 176 placebo/deks grupā), un 351 pacients kopā tika novērtēts MM-010 pētījumā (176 len/deks grupā un 175 placebo/deks grupā).

Abos pētījumos sākotnējais demogrāfiskais un ar slimību saistītais raksturojums starp len/deks un placebo/deks grupām bija salīdzināms. Abās pacientu grupās mediānais vecums bija 63 gadi ar aptuveni vienādu vīriešu un sieviešu skaita attiecību. ECOG (Eastern Cooperatitve Oncology Group) funkcionālais stāvoklis abās grupās bija līdzīgs, tāpat arī iepriekšējās ārstēšanas veids un skaits.

Iepriekš ieplānotās starpposmu analīzes abos pētījumos parādīja, ka len/deks terapija bija statistiski nozīmīgi pārāka (p < 0,00001), salīdzinot ar tikai deksametazona lietošanu, vērtējot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija, TTP (mediānais novērošanas ilgums 98,0 nedēļas). Abos pētījumos pilnīgas atbildes reakcijas un vispārējas atbildes reakcijas rādītāji len/deks grupā arī bija nozīmīgi augstāki nekā placebo/deks grupā. Šo analīžu rezultāti vēlāk veicināja dubultaklā principa atcelšanu

abos pētījumos, lai ļautu pacientiem placebo/deks grupā saņemt ārstēšanu, lietojot len/deks kombināciju.

Pagarinātas novērošanas efektivitātes kontroles analīzi veica mediāni 130,7 nedēļas. 9. tabulā ir sniegts pārskats par novērošanā konstatēto efektivitāti, apkopojot MM-009 un MM-010 pētījumu datus.

Šajā apvienotajā pagarinātas novērošanas datu analīzē mediānais TTP pacientiem, kuri saņēma len/deks (n = 353), bija 60,1 nedēļa (95% TI: 44,3; 73,1), salīdzinot ar 20,1 nedēļu (95% TI: 17,7; 20,3) pacientiem, kuri saņēma placebo/deks (n = 351). Mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival) pacientiem, kuri saņēma len/deks, bija 48,1 nedēļa (95% TI: 36,4; 62,1), salīdzinot ar 20,0 nedēļām (95% TI: 16,1; 20,1) pacientiem, kuri saņēma placebo/deks. Mediānais ārstēšanas ilgums bija 44,0 nedēļas (min.: 0,1; maks.: 254,9) len/deks lietotājiem un 23,1 nedēļa (min.: 0,3, maks.: 238,1) placebo/deks lietotājiem. Pilnīgas atbildes reakcijas (complete response – CR), daļējas atbildes reakcijas (partial response – PR) un vispārējās atbildes reakcijas (CR+PR) rādītāji len/deks grupā arī pēc novērošanas pagarināšanas bija nozīmīgi augstāki nekā placebo/deks grupā abos pētījumos. Apkopojot abu pētījumu datus, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem, kuri saņēma len/deks, bija 164,3 nedēļas (95% TI: 145,1; 192,6), salīdzinot ar 136,4 nedēļām (95% TI: 113,1; 161,7) pacientiem, kuri saņēma placebo/deks. Neskatoties uz faktu, ka 170 no 351 pacienta, kas sākotnēji bija randomizēts placebo/deks grupā, slimībai progresējot vai pēc pētījuma dubultaklā principa atcelšanas saņēma lenalidomīdu, abu pētījumu datu kopējās dzīvildzes analīze demonstrēja statistiski nozīmīgu dzīvildzes priekšrocību len/deks grupā, salīdzinot ar placebo/deks grupu (HR = 0, 833;

95% TI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

9. tabula. Pagarinātas novērošanas efektivitātes analīžu kopsavilkums – apvienotie MM-009 un MM-010 pētījumi (datu apkopošanas datumi attiecīgi 2008. gada 23. jūlijs un 2008. gada

2. marts)

Mērķa kritērijs

len/deks

placebo/deks

 

 

 

(n = 353)

(n = 351)

 

 

Laiks līdz notikumam

 

 

HR [95% TI], p-

 

 

 

 

vērtība a

 

 

 

 

 

Laiks līdz slimības progresēšanai

60,1 [44,3;

20,1 [17,7;

0,350

[0,287; 0,426],

Mediāna [95% TI], nedēļas

73,1]

20,3]

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

48,1

20,0 [16,1;

0,393

[0,326; 0,473],

Mediāna [95% TI], nedēļas

[36,4; 62,1]

20,1]

 

p < 0,001

Kopējā dzīvildze

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833

[0,687; 1,009],

Mediāna [95% TI], nedēļas

192,6]

161,7]

 

p = 0,045

1 gada kopējā dzīvildze

82%

75%

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs

 

 

Izredžu attiecība

 

 

 

[95% TI], p-vērtība b

Vispārējā atbildes reakcija [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71],

Pilna atbildes reakcija [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

 

p < 0,001

 

 

 

6,08

[3,13; 11,80],

 

 

 

 

p < 0,001

a:Divpusējais log rank tests, kas salīdzina abu terapijas grupu dzīvildzes līknes.

b:Divpusējais secības koriģētais hī kvadrāta tests.

Mielodisplastiskie sindromi

Lenalidomīda efektivitāte un drošums tika novērtēts no transfūzijas atkarīgas anēmijas pacientiem zema vai 1. līmeņa vidēja riska mielodisplastisku sindromu dēļ, kas saistīti ar 5q del. citoģenētisku patoloģiju ar papildu citoģenētiskām patoloģijām vai bez tām, divos galvenajos pētījumos: III fāzes daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā, 3 grupu pētījumā par divām iekšķīgi lietojamām lenalidomīda devām (10 mg un 5 mg), salīdzinot ar placebo (MDS-004), un II fāzes daudzcentru, vienas grupas atklātā lenalidomīda (10 mg) pētījumā (MDS-003).

Zemāk norādītie rezultāti ir par pētījumos MDS-003 un MDS-004 pētīto terapijai paredzēto pacientu grupu; atsevišķi norādīti arī rezultāti par atsevišķu (5q) del. apakšgrupu.

MDS-004 pētījumā, kurā 205 pacienti tika vienādi randomizēti, lai saņemtu lenalidomīda 10 mg 5 mg devu vai placebo, primārajā efektivitātes analīzē salīdzināja no transfūzijas neatkarīgas atbildes reakcijas rādītājus 10 mg un 5 mg lenalidomīda grupās ar placebo grupu (dubultaklajā posmā no

16. līdz 52. nedēļai un atklātajā posmā kopā līdz 156 nedēļām). Pacientiem, kam pēc 16 nedēļām nebija vismaz nelielas eritroīdas atbildes reakcijas pazīmju, ārstēšana bija jāpārtrauc. Pacienti, kam bija vismaz nelielas eritroīdas atbildes reakcijas pazīmes, terapiju varēja turpināt, līdz eritroīdu līmenis atjaunojās, līdz slimība progresēja vai toksicitāte kļuva nepieņemama. Pacienti, kas sākumā saņēma placebo vai 5 mg lenalidomīda devu un kuriem pēc 16 nedēļu ilgas ārstēšanas nebija vismaz nelielas eritroīdas atbildes reakcijas, drīkstēja pāriet no placebo lietošanas uz lenalidomīda 5 mg devu vai turpināt ārstēšanu ar lielāku lenalidomīda devu (5 mg līdz 10 mg).

MDS-003 pētījumā, kurā 148 pacienti saņēma lenalidomīda 10 mg devu, primārajā efektivitātes analīzē tika novērtēta ārstēšanas ar lenalidomīdu efektivitāte hematopoētiskas uzlabošanās sasniegšanā pacientiem ar zema vai 1. līmeņa vidēja riska mielodisplastiskiem sindromiem.

10. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums – MDS-004 (dubultaklais posms) un MDS-003 pētījumi, terapijai paredzēto pacientu grupa

Mērķa kritērijs

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Transfūzijas neatkarība

38 (55,1%)

24 (34,8%)

4 (6,0%)

86 (58,1%)

(≥ 182 dienas) #

 

 

 

 

Transfūzijas neatkarība

42 (60,9%)

33 (47,8%)

5 (7,5%)

97 (65,5%)

(≥ 56 dienas) #

 

 

 

 

Mediānais laiks līdz transfūzijas

4,6

4,1

0,3

4,1

neatkarībai (nedēļas)

 

 

 

 

Mediānais transfūzijas

NS

NS

NS

114,4

neatkarības ilgums (nedēļas)

 

 

 

 

Mediānais Hgb pieaugums, g/dl

6,4

5,3

2,6

5,6

† Pacienti, kurus ārstēja ar lenalidomīda 10 mg devu 21 dienu 28 dienu ciklos. †† Pacienti, kurus ārstēja ar lenalidomīda 5 mg devu 28 dienas 28 dienu ciklos.

* Lielākā daļa pacientu, kurus ārstēja arplacebo, pirms pāriešanas uz atklāto posmu pēc 16 nedēļu ilgas ārstēšanas pārtrauca dubultaklo ārstēšanu, jo nebija efektivitātes.

# Saistīts ar Hgb pieaugumu par ≥ 1 g/dl.

∞ Nav sasniegts (t.i., netika sasniegta mediānā vērtība).

MDS-004 pētījumā primāro mērķa kritēriju – transfūzijas neatkarību (> 182 dienas) sasniedza nozīmīgi lielāka daļa pacientu ar mielodisplastiskiem sindromiem lenalidomīda 10 mg devas grupā, salīdzinot ar placebo (55,1% salīdzinājumā ar 6,0%). Starp 47 pacientiem ar atsevišķu (5q) del. citoģenētisku patoloģiju, kuri tika ārstēti ar 10 mg lenalidomīda, 27 pacienti (57,4%) sasniedza neatkarību no eritrocītu transfūzijas.

Mediānais laiks līdz transfūzijas neatkarībai lenalidomīda 10 mg grupā bija 4,6 nedēļas. Mediānais transfūzijas neatkarības ilgums netika sasniegts nevienā terapijas grupā, taču ar lenalidomīdu ārstētajiem pacientiem tam būtu jābūt ilgākam par 2 gadiem. Mediānais hemoglobīna (Hgb) pieaugums no sākuma stāvokļa 10 mg grupā bija 6,4 g/dl.

Pētījuma papildu mērķa kritēriji ietvēra citoģenētisko atbildes reakciju (10 mg grupā izteiktas un vājas citoģenētiskas atbildes reakcijas novēroja attiecīgi 30,0% un 24,0% pacientu), ar veselību saistītas dzīves kvalitātes (Health Related Quality of Life HRQoL) izvērtēšanu un slimības progresēšanu līdz akūtai mieloleikozei. Citoģenētiskas atbildes reakcijas un HRQoL rezultāti atbilda primārā mērķa kritērija atradēm un liecināja par labu lenalidomīda terapijai salīdzinājumā ar placebo.

MDS-003 pētījumā liela daļa pacientu ar mielodisplastiskiem sindromiem lenalidomīda 10 mg grupā (58,1%) sasniedza transfūzijas neatkarību (> 182 dienas). Mediānais laiks, līdz transfūzijas neatkarībai bija 4,1 nedēļa. Mediānais transfūzijas neatkarības ilgums bija 114,4 nedēļas. Mediānais hemoglobīna (Hgb) pieaugums bija 5,6 g/dl. Izteiktas un vājas citoģenētiskas atbildes reakcijas novēroja attiecīgi

40,9% un 30,7% pacientu.

Liela daļa pētījumā MDS-003 (72,9%) un MDS-004 (52,7%) iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši eritropoēzi stimulējošus līdzekļus.

Mantijas šūnu limfoma

Lenalidomīda efektivitāte un drošums pacientiem ar mantijas šūnu limfomu tika vērtēts II fāzes, daudzcentru, randomizētā, atklātā pētījumā, salīdzinot ar pētnieka izvēlētu vienu līdzekli pacientiem, kuri bija refraktāri pret savu pēdējo shēmu vai kuriem bija viens līdz trīs recidīvi (pētījums MCL-002). Tika iesaistīti vismaz 18 gadus veci pacienti ar histoloģiski apstiprinātu mantijas šūnu limfomu un DT izmeklējumā novērtējamu slimību. Pacientiem bija jābūt iepriekš adekvāti ārstētiem pēc vismaz vienas kombinētas ķīmijterapijas shēmas. Turklāt pacienti iekļaušanas brīdī pētījumā nevarēja būt piemēroti intensīvai ķīmijterapijai un/vai transplantācijai. Pacienti attiecībā 2:1 tika randomizēti lenalidomīda vai kontroles grupā. Pētnieka izvēle par ārstēšanu notika pirms randomizācijas, un tā bija hlorambucils, citarabīns, rituksimabs, fludarabīns vai gemcitabīns monoterapijā.

Lenalidomīds pirmo 21 dienu (D1 līdz D21) tika lietots iekšķīgi 25 mg vienu reizi dienā atkārtotos 28 dienu ciklos līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Pacientiem ar vidēji smagu

nieru mazspēju bija jāsaņem mazāka lenalidomīda sākuma deva, 10 mg dienā, pēc tādas pašas shēmas.

Lenalidomīda grupas un kontroles grupas sākotnējais demogrāfiskais raksturojums bija salīdzināms. Abu pacientu grupu mediānais vecums bija 68,5 gadi ar salīdzināmu vīriešu un sieviešu attiecību. ECOG veiktspējas statuss bija salīdzināms abām grupām, tāpat kā iepriekšējo terapijuskaits.

Pētījuma MCL-002 primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas

(PFS).

Efektivitātes rezultātus terapijai paredzēto (ITT) pacientu grupā izvērtēja neatkarīga revīzijas komisija (Independent Review Committee – IRC), un tie apkopoti tabulā zemāk.

11. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums – pētījums MCL-002, ārstēšanai paredzēto pacientu grupa

 

Lenalidomīda grupa

Kontroles grupa

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, mediānaa [95% TI]b (nedēļas)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Secīgā HR [95% TI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Secīgais log-rank tests, p-vērtībae

 

0,004

Atbildes reakcijaa, n (%)

 

 

 

Pilna atbildes reakcija (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Stabila slimība (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Progresējoša slimība (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Nav veikts/trūkst

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% TI]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p-vērtībae

 

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95% TI]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70; 100,00]

p-vērtībae

 

0,043

Atbildes reakcijas ilgums, mediānaa [95% TI]

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

(nedēļas)

 

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

HR [95% TI]c

 

0,89 [0,62; 1,28]

 

Lenalidomīda grupa

 

Kontroles grupa

 

N = 170

 

N = 84

Log-rank tests, p-vērtība

0,520

 

TI = ticamības intervāls; CRR = pilnas atbildes reakcijas rādītājs; CR = pilna atbildes reakcija; CRu = neapstiprināta pilna reakcija; DMC = Data Monitoring Committee (Datu uzraudzības komiteja); ITT = terapijai paredzēts; HR = riska attiecība; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (Mantijas šūnu limfomas starptautiskais prognozes indekss); NA = nav piemērojams; ORR = kopējais atbildes reakcijas rādītājs; PD = progresējoša slimība; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas;

PR = daļēja atbildes reakcija; SCT = cilmes šūnu transplantācija; SD = stabila slimība; SE = standartkļūda.

aMediānu pamato KM aprēķins.

bDiapazons tika aprēķināts kā 95% TI ap dzīvildzes laika mediānu.

cVidējā vērtība un mediāna ir vienfaktora statistikas aprēķini, kas nav koriģēti pēc datu cenzēšanas.

dStratifikācijas mainīgie ietvēra laiku no diagnozes līdz pirmajai devai (< 3 gadi un ≥ 3 gadi), laiku no pēdējās iepriekšējās sistēmiskās pretlimfomas terapijas līdz pirmajai devai (< 6 mēneši un ≥ 6 mēneši), iepriekšēju SCT (jā vai nē) un sākuma stāvokļa MIPI (zems, vidējs un augsts risks).

eSecīgā testa pamatā bija log-rank testa statistikas svērtais vidējais aritmētiskais, izmantojot nestratificētu log-rank testu parauga izmēra palielināšanai un nestratificētu log-rank testu primārajai analīzei. Svērtās vērtības pamatotas ar novērotiem notikumiem DMC trešās tikšanās reizē un atšķirībām starp novērotajiem un paredzētajiem notikumiem primārās analīzes laikā. Ir norādīta attiecīgā secīgā HR un atbilstošais

95% TI.

Pētījumā MCL-002 ITT pacientu grupā 20 nedēļu laikā bija kopumā neapšaubāmi biežāki nāves gadījumi lenalidomīda grupā 22/170 (13%), salīdzinot ar 6/84 (7%) kontroles grupā. Pacientiem ar augstu audzēja slogu attiecīgie skaitļi bija 16/81 (20%) un 2/28 (7%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus lenalidomīdam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplai mielomai, mielodisplastiskiem sindromiem un mantijas šūnu limfomai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Lenalidomīdam ir asimetrisks oglekļa atoms, un tāpēc tas var pastāvēt optiski aktīvās formās S(-) un R(+). Lenalidomīds tiek ražots kā racēmisks maisījums. Lenalidomīds parasti labāk šķīst organiskos šķīdinātājos, tomēr vislabākā šķīdība ir 0,1 N HCl buferšķīdumā.

Uzsūkšanās

Lenalidomīds ātri absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot laika posmā no 0,5 līdz 2 stundām pēc devas. Pacientiem, kā arī veseliem brīvprātīgajiem maksimālā koncentrācija (Cmax) un laukums zem koncentrācijas laika līknes (AUC) proporcionāli palielinās, palielinot devu. Vairākkārtējas devas neizraisa ievērojamu zāļu uzkrāšanos. Plazmā S un R enantiomēru relatīvā ekspozīcija ir atbilstoši aptuveni 56% un 44%.

Lietošana vienlaikus ar ēdienu, kam ir augsts tauku un augsts kaloriju saturs, veseliem brīvprātīgajiem samazina absorbcijas pakāpi, kā rezultātā apmēram par 20% samazinās laukums zem koncentrācijas– laika līknes (AUC) un par 50% samazinās Cmax plazmā. Tomēr multiplās mielomas un mielodisplastisko sindromu galvenajos reģistrācijas pētījumos, kur tika noteikta lenalidomīda efektivitāte un drošums, zāles tika lietotas neatkarīgi no uztura uzņemšanas. Tādējādi lenalidomīdu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Populāciju farmakokinētikas analīzes norāda, ka lenalidomīda uzsūkšanās ātrums pēc iekšķīgas lietošanas MM, MDS un MŠL pacientiem ir līdzīgs.

Izkliede

In vitro (14C)-lenalidomīda piesaistīšanās plazmas proteīniem bija zema ar vidējo plazmas proteīnu saistību 23% un 29% attiecīgi multiplās mielomas pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem.

Pēc lietošanas 25 mg/dienā, lenalidomīds konstatējams cilvēka spermā (<0,01% devas), un zāles nav nosakāmas vesela cilvēka spermā trīs dienas pēc vielas lietošanas pārtraukšanas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Biotransformācija un eliminācija

Cilvēku in vitro metabolisma pētījumu rezultāti norāda, ka lenalidomīds netiek metabolizēts ar citohroma P450 enzīmiem, liecinot, ka lenalidomīda lietošana ar zālēm, kas inhibē citohroma P450 enzīmus, cilvēkiem, visticamāk, neizraisīs metabolisku zāļu mijiedarbību. In vitro pētījumi liecina, ka lenalidomīdam nav inhibējošas iedarbības uz CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A vai UGT1A1. Tāpēc maz ticams, ka lenalidomīds, ja to lieto kopā ar šo enzīmu substrātiem, varētu izraisīt klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību.

In vitro pētījumi liecina, ka lenalidomīds nav cilvēka krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP), ar multirezistenci saistītā proteīna (multidrug resistance protein – MRP) transportētāju MRP1, MRP2 vai MRP3, organisko anjonu transportētāju (organic anion transporters – OAT) OAT1 un OAT3, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1 – OATP1B1), organiskos katjonus transportētāju (organic cation transporters – OCT) OCT1 un OCT2, vairāku zāļu un toksīnu izspiešanas proteīna (multidrug and toxin extrusion protein – MATE) MATE1 un jaunu organisko katjonu transportētāju (organic cation transporters novel – OCTN) OCTN1 un OCTN2 substrāts.

In vitro pētījumi liecina, ka lenalidomīdam nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka žults sāļu eksporta sūkni (bile salt export pump – BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 un OCT2.

Lielākā daļa lenalidomīda eliminējas caur nierēm. Personām ar normālu nieru darbību eliminācijas caur nierēm kopējais klīrenss bija 90%, un 4% lenalidomīda tika izvadīti ar izkārnījumiem.

Lenalidomīds slikti metabolizējas, jo 82% devas nemainītā veidā tiek izvadīti ar urīnu. Hidroksi- lenalidomīds un N-acetil-lenalidomīds veido attiecīgi 4,59% un 1,83% no izvadītās devas. Lenalidomīda renālais klīrenss pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu, tāpēc tiek mazāk aktīvi sekretēts līdz zināmam apjomam.

Lietojot devas no 5 līdz 25 mg/dienā, veseliem brīvprātīgajiem eliminācijas pusperiods plazmā ir apmēram 3 stundas, bet pacientiem ar multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem vai mantijas šūnu limfomu tas ir no 3 līdz 5 stundām.

Gados vecāki cilvēki

Īpaši klīniskie pētījumi lenalidomīda farmakokinētikas novērtēšanai gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Populācijas farmakokinētikas analīzēs iekļāva pacientus vecumā no 39 līdz 85 gadiem, un tās norāda, ka vecums neietekmē lenalidomīda klīrensu (darbības laiku plazmā). Tā kā gados vecākiem pacientiem biežāk ir nieru funkcijas traucējumi, rūpīgi jāizvēlas deva un būtu vēlams uzraudzīt nieru funkciju.

Nieru darbības traucējumi

Lenalidomīda farmakokinētika tika pētīta personām ar nieru darbības traucējumiem, kas nav radušies ļaundabīgu apstākļu dēļ. Šajā pētījumā nieru darbības klasificēšanai izmantoja divas metodes: urīna kreatinīna klīrensu, kas tika mērīts 24 stundu laikā un kreatinīna klīrensa aprēķināšanu pēc Kokrofta- Golta formulas. Rezultāti norāda, ka samazinātas nieru funkcijas gadījumā (< 50 ml/min), kopējais lenalidomīda klīrenss proporcionāli samazinās, izraisot AUC palielināšanos. Personām ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, smagiem nieru darbības traucējumiem un terminālās stadijas nieru slimību AUC palielinājās attiecīgi apmēram 2,5, 4 un 5 reizes, salīdzinot ar grupu, kurā ietilpa personas ar normālu nieru darbību un personas ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Lenalidomīda eliminācijas pusperiods pagarinājās no aptuveni 3,5 stundām pacientiem ar kreatinīna klīrensu > 50 ml/min līdz vairāk nekā 9 stundām pacientiem ar pavājinātu nieru darbību < 50 ml/min. Tomēr nieru darbības traucējumi nemainīja lenalidomīda absorbciju pēc iekšķīgas lietošanas. Cmax bija līdzīgs veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Apmēram 30% zāļu no organisma tika izvadīti vienā 4 stundu ilgā dialīzes seansā. Ieteicamā devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem aprakstīta 4.2. apakšpunktā.

Aknu darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzēs iekļāva pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem

(N = 16, kopējo bilirubīnu no > 1 līdz ≤ 1,5 x ANR vai ASAT > ANR), un tās norāda, ka viegli aknu darbības traucējumi neietekmē lenalidomīda klīrensu (iedarbības laiku plazmā). Dati par pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.

Citi būtiski faktori

Populāciju farmakokinētikas analīzes liecina, ka pieaugušiem pacientiem ķermeņa masai (33–135 kg), dzimumam, rasei un hematoloģiskās ļaundabīgās slimības veidam (MM, MDS vai MŠL) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz lenalidomīda klīrensu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Embrija/augļa attīstības pētījumu veica ar pērtiķiem, lietojot lenalidomīdu devās no 0,5 līdz

4 mg/kg/dienā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka lenalidomīds izraisa ārējas malformācijas, tai skaitā anālās atveres artrēziju, kā arī augšējo un apakšējo ekstremitāšu malformācijas (izliektas, saīsinātas un nepareizi veidotas ekstremitātes, kā arī ekstremitāšu rotācijas traucējums un/vai ekstremitāšu daļu iztrūkums, pirkstu trūkums un/vai lieki pirksti) tiem pērtiķu pēcnācējiem, kuru mātītes grūtniecības laikā saņēma aktīvo vielu.

Atsevišķiem augļiem tika konstatēta daudzveidīga iedarbība uz iekšējiem orgāniem (krāsas izmaiņas, sarkani perēkļi dažādos orgānos, neliela bezkrāsaina masa virs trīsviru vārsta, mazs žultspūslis, nepareizi veidota diafragma).

Lenalidomīdam ir akūtas toksicitātes potenciāls; minimālās letālās devas grauzējiem pēc iekšķīgas lietošanas bija > 2000 mg/kg/dienā. Atkārtota iekšķīga 75, 150 un 300 mg/kg/dienā lietošana žurkām līdz 26 nedēļām izraisīja atgriezenisku ar ārstēšanu saistītu paaugstinātu nieres bļodiņas (pelvis renalis) mineralizāciju visu 3 devu gadījumā, īpaši sieviešu dzimuma žurkām. Uzskata, ka nenovērotās nelabvēlīgās ietekmes līmenis (no observed adverse effect levels – NOAEL), žurkām ir zemāks nekā 75 mg/kg/dienā un ir apmēram 25 reizes augstāks nekā dienas deva cilvēkiem, pamatojoties uz AUC ekspozīciju. Atkārtota iekšķīga 4 un 6 mg/kg/dienā devas lietošana pērtiķiem līdz 20 nedēļām izraisīja mirstību un nozīmīgu toksicitāti (ievērojams svara zudums, eritrocītu, leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās, vairāku orgānu asiņošana, kuņģa-zarnu trakta iekaisums, limfoīdā un kaula smadzeņu atrofija). Atkārtota iekšķīga 1 un 2 mg/kg/dienā lietošana pērtiķiem līdz 1 gadam izraisīja atgriezeniskas izmaiņas kaula smadzeņu celularitātē, viegli izteiktu mieloīdo/eritroīdo šūnu proporcijas mazināšanos un, aizkrūts dziedzera atrofiju (thymic atrophy). Lietojot 1 mg/kg/dienā, novēroja viegli izteiktu leikocītu skaita mazināšanos, kas, pamatojoties uz AUC salīdzinājumu, atbilst aptuveni tādai pašai devai cilvēkam.

In vitro (baktēriju mutācijas, cilvēka limfocītu, peļu limfomas, Sīrijas kāmja embrija šūnu transformācija) un in vivo (žurkas mikrokodoliņu) mutagenitātes pētījumi neuzrādīja ar zālēm saistītu iedarbību gēnu vai hromosomu līmenī. Kancerogenitātes pētījumi ar lenalidomīdu netika veikti.

Attīstības toksicitātes pētījumi iepriekš tika veikti ar trušiem. Šajos pētījumos trušiem iekšķīgi lietoja lenalidomīdu devās 3, 10 un 20 mg/kg/dienā. Novēroja vidējās plaušu daivas trūkumu atkarībā no devas, lietojot 10 un 20 mg/kg/dienā, un novēroja nieru novietojuma anomālijas, lietojot

20 mg/kg/dienā. Kaut arī tas tika novērots mātei toksiskā līmenī, to var attiecināt arī uz tiešu ietekmi. Devās 10 un 20 mg/kg/dienā augļiem tika novērotas arī mīksto audu un skeleta novirzes.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Revlimid 2,5 mg/10 mg/20 mg cietās kapsulas Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Revlimid 5 mg/25 mg cietās kapsulas Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Revlimid 7,5 mg cietās kapsulas Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Revlimid 15 mg cietās kapsulas Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132)

Drukas tinte Šellaka

Propilēnglikols

Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polivinilhlorīda (PVH)/polihlortrifluoretilēna (PHTFE)/alumīnija folijas blisteri, kas katrs satur 7 cietas kapsulas.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg cietās kapsulas

Iepakojumā ir 7 kapsulas vai 21 kapsula. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Revlimid 7,5 mg/ 20 mg/25 mg cietās kapsulas

Iepakojumā ir 21 kapsula.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja lenalidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja lenalidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāatdod atpakaļ farmaceitam drošai iznīcināšanai atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Revlimid 2,5 mg cietās kapsulas

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg cietās kapsulas

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg cietās kapsulas

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg cietās kapsulas

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg cietās kapsulas

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg cietās kapsulas

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg cietās kapsulas

EU/1/07/391/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 14. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 16. februārī

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas