Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revolade (eltrombopag olamine) – Zāļu apraksts - B02BX05

Updated on site: 09-Oct-2017

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes

Revolade 25 mg apvalkotās tabletes

Revolade 50 mg apvalkotās tabletes

Revolade 75 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 12,5 mg eltrombopaga (Eltrombopagum).

Revolade 25 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga (Eltrombopagum).

Revolade 50 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 50 mg eltrombopaga (Eltrombopagum).

Revolade 75 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 75 mg eltrombopaga (Eltrombopagum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes

Apaļa, abpusēji izliekta, balta apvalkotā tablete (aptuveni 7,9 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS MZ1’ un ’12,5’ vienā pusē.

Revolade 25 mg apvalkotās tabletes

Apaļa, abpusēji izliekta, balta apvalkotā tablete (aptuveni 10,3 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS NX3’ un ‘25’ vienā pusē.

Revolade 50 mg apvalkotās tabletes

Apaļa, abpusēji izliekta, brūna apvalkotā tablete (aptuveni 10,3 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS UFU’ un ‘50’ vienā pusē.

Revolade 75 mg apvalkotās tabletes

Apaļa, abpusēji izliekta, sārta apvalkotā tablete (aptuveni 10,3 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS FSS’ un ‘75’ vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Revolade ir paredzēts lietošanai pacientiem no 1 gada vecuma un vecākiem ar hronisku imūno (idiopātisko) trombocitopēnisko purpuru (ITP), kuri ir nejutīgi pret citu terapiju (piemēram, kortikosteroīdiem, imūnglobulīniem) (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Revolade ir paredzēts lietošanai trombocitopēnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar hronisku C vīrushepatīta (HCV) infekciju, ja trombocitopēnijas pakāpe ir galvenais faktors, kas kavē uzsākt vai ierobežo turpināt optimālu uz interferonu balstītu terapiju (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Revolade ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar iegūtu smagu aplastisku anēmiju (SAA), kuri vai nu ir nejutīgi pret iepriekšējo imūnsupresīvo terapiju, vai jau saņēmuši nopietnu terapiju un nav piemēroti hematopoētiskai cilmes šūnu transplantācijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar eltrombopagu jāuzsāk un jāturpina ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hematoloģisku slimību vai hroniska C hepatīta un tā komplikāciju ārstēšanā.

Devas

Nepieciešamo eltrombopaga devu izvēlas individuāli, ņemot vērā pacienta trombocītu skaitu. Eltrombopaga terapijas mērķis nav trombocītu skaita normalizēšana.

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai var izraisīt lielāku eltrombopaga iedarbību nekā tablešu zāļu forma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Mainot tablešu un pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu formas, trombocītu skaits jākontrolē ik nedēļu 2 nedēļas ilgi.

Hroniska imūna (idiopātiska) trombocitopēnija

Izmantojiet mazāko eltrombopaga devu, lai panāktu un noturētu trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām. Eltrombopagu nedrīkst lietot trombocītu skaita normalizēšanas nolūkā. Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti palielinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc eltrombopaga lietošanas uzsākšanas un samazinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

Pieaugušie un pediatriskā populācija no 6 līdz 17 gadu vecumam

Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 50 mg vienu reizi dienā. Austrumāzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem) eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija no 1 līdz 5 gadu vecumam

Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 25 mg vienu reizi dienā.

Uzraudzība un devas pielāgošana

Pēc eltrombopaga lietošanas sākšanas deva ir jāpielāgo, lai sasniegtu un saglabātu trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl, kas nepieciešams asiņošanas riska mazināšanai. Nedrīkst pārsniegt 75 mg dienas devu.

Visā eltrombopaga terapijas laikā regulāri jākontrolē klīnisko hematoloģisko un aknu testu rezultāti un eltrombopaga lietošanas shēma jākoriģē, pamatojoties uz trombocītu skaitu, kā norādīts 1. tabulā. Eltrombopaga terapijas laikā katru nedēļu jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepes, līdz sasniegts stabils trombocītu skaits (≥ 50 000/µl vismaz 4 nedēļas). Pēc tam katru mēnesi jāpārbauda PAA, arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepe.

1. tabula. Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar ITP

Trombocītu skaits

Devas korekcija vai rīcība

< 50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu

Palieliniet dienas devu par 25 mg līdz ne vairāk kā 75 mg

terapijas

dienā*.

 

 

50 000/µl - 150 000/µl

Lietojiet mazāko eltrombopaga un/vai vienlaikus lietojamo ITP

 

zāļu devu, lai saglabātu tādu trombocītu skaitu, kas ļauj

 

izvairīties no asiņošanas vai mazina to.

 

 

> 150 000/µl - 250 000/µl

Samaziniet dienas devu par 25 mg. Pagaidiet 2 nedēļas un

 

novērtējiet šīs un visu turpmāko devas korekciju ietekmi.

 

 

> 250 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita

 

kontroles biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

 

Kad trombocītu skaits ir ≤ 100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas

 

devu, kas samazināta par 25 mg.

 

 

* - Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu katru otro dienu, palieliniet devu līdz 25 mg vienu reizi dienā.

♦ - Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu vienu reizi dienā, jāapsver 12,5 mg devas lietošana vienu reizi dienā vai alternatīva 25 mg devas lietošana katru otro dienu.

Eltrombopagu var lietot papildus citām ITP zālēm. Vienlaikus lietoto ITP zāļu dozēšanas shēma jākoriģē atbilstoši medicīniskajām indikācijām, lai ārstēšanas laikā ar eltrombopagu izvairītos no pārmērīgas trombocītu skaita palielināšanās.

Pirms apsvērt vēl kādu devas korekciju, ir nepieciešams pagaidīt vismaz 2 nedēļas, lai novērtētu jebkādas devas korekcijas ietekmi uz pacienta trombocītu skaita izmaiņām.

Standarta eltrombopaga devas korekcija – gan samazināšanai, gan palielināšanai – ir pa 25 mg reizi dienā.

Lietošanas pārtraukšana

Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, ja pēc četrām eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot pa 75 mg reizi dienā, trombocītu skaits nepalielinās līdz līmenim, kas būtu pietiekams, lai izvairītos no klīniski nozīmīgas asiņošanas.

Pacienti periodiski klīniski jāizmeklē, un ārstējošajam ārstam individuāli jālemj par ārstēšanas turpināšanu. Pacietniem, kuriem nav veikta splenektomija, jāveic līdzīga izmeklēšana kā pacientiem, kuriem veikta splenektomija. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atkārtošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar hronisku C hepatītu (HCV) saistīta trombocitopēnija

Lietojot eltrombopagu kombinācijā ar pretvīrusu preparātiem, jāiepazīstas ar vienlaikus lietoto zāļu pilno zāļu aprakstu, lai iegūtu detalizētu informāciju par zāļu drošumu vai kontrindikāciju.

Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti sāka palielināties 1 nedēļas laikā pēc eltrombopaga lietošanas sākuma. Eltrombopaga terapijas mērķim jābūt minimālā pieļaujamā trombocītu skaita līmeņa sasniegšanai, lai saskaņā ar klīniskās prakses ieteikumiem varētu sākt pretvīrusu terapiju. Pretvīrusu terapijas laikā ārstēšanas mērķim jābūt trombocītu skaita noturēšanai tādā līmenī, kas nepieļauj asiņošanas risku; parasti tas ir ap 50 000- 75 000/ µl. Jāizvairās no trombocītu skaita

>75 000/µl. Jālieto mazākā eltrombopaga deva, kāda nepieciešama minēto mērķu sasniegšanai. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām.

Sākotnējā zāļu lietošanas shēma

Eltrombopaga lietošana jāuzsāk ar devu 25 mg vienreiz dienā. Austrumāzijas izcelsmes pacientiem ar HCV vai pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Uzraudzība un devas pielāgošana

Pēc vajadzības palieliniet eltrombopaga devu pa 25 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu, kāds nepieciešams pretvīrusu terapijas uzsākšanai. Pirms pretvīrusu terapijas sākuma nosakiet trombocītu skaitu katru nedēļu. Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas pielāgošanas (skatīt 2. tabulu).

Pretvīrusu terapijas laikā eltrombopaga deva jāpielāgo pēc vajadzības, lai izvairītos no peginterferona devas samazināšanas trombocītu skaita samazināšanās dēļ, kas varētu radīt pacientiem asiņošanas risku (skatīt 2. tabulu). Pretvīrusu terapijas laikā katru nedēļu jākontrolē trombocītu skaits, līdz ir sasniegts stabils trombocītu skaits, parasti ap 50 000–75 000/µl. Pēc tam reizi mēnesī jānosaka pilna asinsaina, ietverot trombocītu skaita noteikšanu un perifēro asiņu iztriepes. Ja trombocītu skaits pārsniedz nepieciešamo mērķa vērtību, jāapsver iespēja samazināt dienas devu par 25 mg. Ir ieteicms nogaidīt 2 nedēļas, lai novērtētu šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas pielāgošanu.

Nedrīkst pārsniegt devu 100 mg eltrombopaga vienu reizi dienā.

2. tabula. Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar HCV pretvīrusu terapijas laikā

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

< 50 000/µl pēc vismaz

Palieliniet dienas devu par 25 mg, maksimāli līdz 100 mg dienā.

2 nedēļas ilgas terapijas

 

 

 

≥ 50 000/µl līdz ≤ 100 000/µl

Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

 

izvairītos no peginterferona devas samazināšanas

 

 

> 100 000/µl līdz ≤ 150 000/µl

Samaziniet dienas devu par 25 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

 

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

 

pielāgošanu.

 

 

> 150 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita

 

noteikšanas biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

 

Kad trombocītu skaits ir ≤ 100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas

 

devu, kas samazināta par 25 mg*.

 

 

* - Pacientiem, kuri lieto 25 mg eltrombopaga vienu reizi dienā, jāapsver iespēja atsākt zāļu lietošanu ar devu 25 mg katru otro dienu.

♦ - Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas samazināšanas.

Pārtraukšana

Ja pēc 2 eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot 100 mg devu, nav sasniegts pretvīrusu terapijas uzsākšanai nepieciešamais trombocītu skaits, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.

Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, kad tiek izbeigta pretvīrusu terapija, ja vien nav cita pamatojuma. Pārāk izteiktas trombocītu skaita atbildes reakcijas gadījumā vai būtiskas aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes gadījumā arī ir nepieciešama terapijas pārtraukšana.

Smaga aplastiska anēmija

Sākotnējā zāļu lietošanas shēma

Eltrombopaga lietošanu vajadzētu sākt ar 50 mg devu vienu reizi dienā. Austrumāzijas izcelsmes pacientiem eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanu nedrīkst sākt, ja pacientam ir citoģenētiskas patoloģijas 7. hromosomā.

Uzraudzība un devas pielāgošana

Hematoloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanai nepieciešama devas titrēšana, parasti līdz 150 mg, kas var aizņemt līdz 16 nedēļām no eltrombopaga lietošanas uzsākšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Eltrombopaga devu vajadzētu pielāgot pakāpeniski, palielinot pa 50 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl. Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, devu vajadzētu palielināt līdz 50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg. Nedrīkst pārsniegt devu 150 mg eltrombopaga dienā. Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu regulāri jākontrolē klīniskie hematoloģiskie raksturlielumi un aknu testu rezultāti, kā arī jākoriģē eltrombopaga lietošanas shēma, ņemot vērā trombocītu skaitu, kā norādīts 3. tabulā.

3. tabula. Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

< 50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu

Palieliniet dienas devu pa 50 mg, maksimāli līdz 150 mg dienā.

ilgas terapijas

Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, palieliniet devu līdz

 

50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg.

≥ 50 000/µl līdz ≤ 150 000/µl

Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

 

saglabātu trombocītu skaitu.

 

 

> 150 000/µl līdz ≤ 250 000/µl

Samaziniet dienas devu pa 50 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

 

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

 

pielāgošanu.

 

 

> 250 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; vismaz uz vienu nedēļu.

 

Kad trombocītu skaits ir ≤ 100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas

 

devu, kas samazināta par 50 mg.

 

 

Pakāpeniska lietošanas pārtraukšana pacientiem ar trīs rindu asins šūnu (leikocīti, eritrocīti un trombocīti) atbildes reakciju

Pacientiem, kas sasniedz triju raksturlielumu atbildes reakciju, ieskaitot neatkarību no pārliešanas, kas ilgst vismaz 8 nedēļas: eltrombopaga devu var samazināt par 50 %.

Ja, lietojot samazinātu devu, skaits pēc 8 nedēļām saglabājas stabils, eltrombopaga lietošana ir jāpārtrauc un jākontrolē asinsaina. Ja trombocītu skaits samazinās līdz < 30 000/µl, hemoglobīna līmenis līdz < 9 g/dl vai ALS < 0,5 x 109/l, eltrombopaga lietošanu var atsākt iepriekš lietotajā efektīvajā devā.

Pārtraukšana

Ja pēc 16 eltrombopaga terapijas nedēļām nav hematoloģiskas atbildes reakcijas, terapija ir jāpārtrauc. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāizvērtē, vai nevajadzētu pārtraukt eltrombopaga lietošanu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Arī pārmērīgas trombocītu skaita atbildes reakcijas (kā norādīts 3. tabulā) vai nozīmīgu aknu analīžu rezultātu noviržu gadījumā ir jāpārtrauc eltrombopaga lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto uzmanīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzes (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Eltrombopagu nedrīkst lietot ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child- Pugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja eltrombopaga lietošana ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiek uzskatīta par nepieciešamu, sākumdevai jābūt 25 mg vienu reizi dienā. Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro 3 nedēļu intervāls pirms devas palielināšanas.

Pacientiem ar trombocitopēniju, kuriem ir hronisks HCV un viegli aknu darbības traucējumi (pēc Child-Pugh skalas ≤ 6), devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar hronisku HCV un pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju, kuriem ir aknu darbības traucējumi, eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pirms devas palielināšanas jāievēro 2 nedēļu intervāls.

Pastāv palielināts blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas un trombembolijas, risks pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ja tie tiek ārstēti ar eltrombopagu, lai sagatavotos invazīvām procedūrām, vai HCV pacientiem, kuri saņem pretvīrusu terapiju (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Ir maz datu par eltrombopaga lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar ITP, un nav klīniskās pieredzes par pacientiem ar ITP pēc 85 gadu vecuma. Eltrombopaga klīniskajos pētījumos kopumā nenovēroja klīniski nozīmīgas eltrombopaga lietošanas drošuma atšķirības vismaz 65 gadus veciem indivīdiem un gados jaunākiem indivīdiem. Cita ziņotā klīniskā pieredze neliecina par atbildes reakcijas atšķirībām starp gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, taču lielāku dažu gados vecāku indivīdu jutīgumu nevar izslēgt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dati par eltrombopaga lietošanu HCV un SAA pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Austrumāzijas izcelsmes pacienti

Austrumāzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem), arī aknu darbības traucējumu gadījumā, eltrombopaga terapija jāsāk ar 25 mg devu vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Jāturpina kontrolēt pacienta trombocītu skaitu un jāievēro turpmākās devas korekcijas standarta kritēriji.

Pediatriskā populācija

Revolade nav ieteicams lietot bērniem ar hronisku ITP, kuri jaunāki par vienu gadu, jo dati par drošumu un efektivitāti nav pietiekoši. Eltrombopaga drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadiem) ar hronisku HCV saistītu trombocitopēniju vai SAA, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tabletes jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc jebkādiem citiem līdzekļiem, piemēram, antacīdiem, piena produktiem (vai citiem kalciju saturošiem pārtikas produktiem) vai polivalentus katjonus (piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku) saturošiem minerālvielu uztura bagātinātājiem (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret eltrombopagu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

HCV pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ko definē kā zemu albumīnu koncentrāciju, proti, ≤ 35 g/l, vai aknu slimības terminālas stadijas modeļa (MELD - Model for End Stage Liver Disease) indeksa vērtību ≥ 10, ārstējot ar eltrombopagu kombinācijā ar terapiju uz interferona bāzes, ir palielināts nevēlamo blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas ar iespējamu letālu iznākumu un trombembolijas, risks. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤ 35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot noturīgu viroloģiskās atbildes reakciju (NVAR) sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Ārstēšanu ar eltrombopagu šādiem pacientiem drīkst sākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze progresējuša HCV ārstēšanā, un tikai tad, ja trombocitopēnijas riska vai pretvīrusu terapijas aizkavēšanas dēļ ir nepieciešama terapeitiska iejaukšanās. Ja ārstēšanu uzskata par klīniski indicētu, nepieciešams rūpīgs šādu pacientu monitorings.

Kombinācija ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem

Nav pierādīts drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, kuri apstiprināti hroniska C hepatīta ārstēšanai.

Hepatotoksicitātes risks

Eltrombopaga lietošana var izraisīt aknu darbības traucējumus un smagu hepatotoksicitāti, kas var būt dzīvību apdraudoša. Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu hroniskas ITP gadījumā novērota seruma alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šīs atrades parasti bija viegli izteiktas (1. – 2. pakāpe), atgriezeniskas, un vienlaikus nebija klīniski nozīmīgu simptomu, kas liecinātu par traucētu aknu darbību. Trijos placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem ar hronisku ITP 1 pacientam placebo grupā un 1 pacientam eltrombopaga grupā bija 4. pakāpes aknu darbības traucējumi. Divos placebo kontrolētos pētījumos pediatriskiem pacientiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar hronisku ITP bija ziņots, ka AlAT 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (x NAR) attiecīgi 4,7 % un 0 % eltrombopaga un placebo grupās.

2 kontrolētos HCV pacientu klīniskajos pētījumos AlAT vai AsAT līmeni, kas 3 x pārsniedza NAR, konstatēja attiecīgi 34 % un 38 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu. Lielākajai daļai pacientu, kuri lieto eltrombopagu kombinācijā ar peginterferona / ribavirīna terapiju, radīsies netieša hiperbilirubinēmija. Kopējo bilirubīna vērtību, kas ≥ 1,5 x reizes pārsniedz NAR, kopumā novēroja attiecīgi 76 % un 50 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu.

Pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, ik pēc 2 nedēļām devas pielāgošanas fāzē un reizi mēnesī pēc devas stabilizācijas jānosaka AlAT, AsAT un bilirubīna koncentrācija serumā. Eltrombopags inhibē UGT1A1 un OATP1B1, kas var novest pie netiešas hiperbilirubinēmijas. Ja bilirubīna koncentrācija ir paaugstināta, jāveic frakciju noteikšanu. Seruma aknu testu noviržu gadījumā pārbaudes jāatkārto pēc 3 – 5 dienām. Ja novirzes apstiprinās, seruma aknu testi jāveic, līdz novirzes izzūd, stabilizējas vai rādītāji atgriežas sākotnējā līmenī. Eltrombopaga lietošana jāpārtrauc, ja AlAT līmenis paaugstinās

( 3 x NAR pacientiem ar normālu aknu darbību vai ≥ 3x salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību, vai > 5 x NAR (atkarībā, kurš rādītājs ir zemāks) pacientiem, kuriem bijis paaugstināts transamināžu līmenis pirms ārstēšanas) un ir:

progresējošs vai

saglabājas ≥ 4 nedēļas, vai

vienlaikus ir paaugstināts tiešā bilirubīna līmenis, vai

vienlaikus ir aknu bojājuma klīniskie simptomi vai aknu dekompensācijas pazīmes.

Jāievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu slimību. Lietojot eltrombopagu pacientiem ar ITP un SAA, jāizmanto mazākā sākumdeva. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem stāvoklis stingri jākontrolē (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)

Aknu dekompensācija pacientiem ar hronisku C hepatītu: jāuzrauga pacienti ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai ar sākotnējo MELD vērtību ≥ 10.

Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo vēnu asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā novēroja biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥ 10 bija trīs reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija mazāk progresējusi aknu slimība. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤ 35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot NVAR sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā guvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi. Informāciju par zāļu lietošanas pārtraukšanas kritērijiem skatiet attiecīgā interferona zāļu aprakstā. Ja aknu dekompensācijas dēļ tiek pārtraukta pretvīrusu terapija, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.

Trombotiskas/trombemboliskas komplikācijas

Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferonu saturošu terapiju (n = 1439), trombemboliski traucējumi (TET) radās 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā. Trombotiskās/ trombemboliskās komplikācijas, par kurām tika ziņots, ietvēra gan venozas, gan arteriālas komplikācijas. Lielākā daļa TET nebija būtiski un līdz pētījuma beigām bija izzuduši. Visbiežākais TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret < 1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze. Specifiska saistība laika ziņā starp ārstēšanas sākumu un TET netika konstatēta. Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai MELD vērtību ≥ 10 bija divas reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija

≥ 60 gadi, bija divas reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu TET pazīmes un simptomus.

Konstatēts, ka pacientiem ar hronisku aknu slimību (HAS), kas ārstēti ar 75 mg eltrombopaga vienreiz dienā divas nedēļas, sagatavojot invazīvām procedūrām, ir palielināts TET risks. Sešiem no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar HAS radās TET (visi portālā venozā sistēmā), lietojot eltrombopagu, un diviem no 145 (1 %) pacientiem placebo grupā radās TET (viens portālā venozā sistēmā un viens miokarda infarkts). Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem bija trombotiskas komplikācijas pie trombocītu skaita > 200 000/µl un 30 dienu laikā kopš pēdējās eltrombopaga devas lietošanas. Eltrombopags nav indicēts trombocitopēnijas ārstēšanai pacientiem ar hronisku aknu slimību, lai sagatavotos invazīvām procedūrām.

Eltrombopaga klīniskajos pētījumos ITP gadījumā trombemboliju novēroja pacientiem ar zemu un normālu trombocītu skaitu. Jāievēro piesardzība, ordinējot eltrombopagu pacientiem ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tai skaitā (bet ne tikai) iedzimtiem (piem., Leidena V faktors) vai iegūtiem riska faktoriem (piem., ATIII deficīts, antifosfolipīdu sindroms), gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar ilgstošu imobilizāciju, pacientiem ar ļaundabīgu slimību, pacientiem, kuri lieto kontracepcijas līdzekļus vai hormonu aizstājterapiju, pacientiem, kam veikta ķirurģiska operācija/ bijusi trauma, pacientiem, kuri cieš no aptaukošanās, kā arī smēķētājiem. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits un, ja trombocītu skaits pārsniedz mērķa līmeni, jāapsver iespēja samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu ar eltrombopagu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir jebkādas etioloģijas trombembolisku traucējumu (TET) risks, jāizvērtē riska-ieguvuma līdzsvars.

Eltrombopagu nedrīkst lietot tādiem pacientiem ar ITP, kuriem ir aknu darbības traucējumi (pēc Child- Pugh skalas ≥ 5), ja vien paredzamais ieguvums neatsver konstatēto vārtu vēnas trombozes risku. Ja ārstēšanu uzskata par nepieciešamu, jāievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas

Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atjaunošanās. Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas vairumam pacientu 2 nedēļu laikā trombocītu skaits samazinās līdz sākotnējam līmenim, kas palielina asiņošanas risku un dažos gadījumos var izraisīt asiņošanu. Šis risks ir lielāks, ja eltrombopaga terapija tiek pārtraukta antikoagulantu vai antitrombocītu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ja ārstēšana ar eltrombopagu tiek pārtraukta, ITP terapiju ieteicams atsākt saskaņā ar spēkā esošajām ārstēšanas vadlīnijām. Papildu medicīniskie pasākumi varētu būt antikoagulanta un/vai antiagregantu terapijas pārtraukšana, antikoagulācijas novēršana vai trombocītu atbalsts. Trombocītu skaits jākontrolē reizi nedēļā 4 nedēļas pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas.

HCV klīniskajos pētījumos biežāk par kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumiem, ieskaitot gadījumus, kas bija nopietni vai ar letālu iznākumu, ziņots pēc peginterferona, ribavirīna un eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas pārtraukšanas pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas jebkādas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas pazīmes vai simptomi.

Kaulu smadzeņu retikulīna veidošanās un kaulu smadzeņu fibrozes risks

Eltrombopags var palielināt retikulīna šķiedru veidošanās vai progresēšanas risku kaulu smadzenēs. Šīs atrades nozīme, tāpat kā citu trombopoetīna receptoru (TPO-R) agonistu lietošanas gadījumā, vēl nav noskaidrota.

Pirms eltrombopaga lietošanas uzsākšanas rūpīgi jāizmeklē perifēro asiņu uztriepe, lai noskaidrotu šūnu morfoloģisko patoloģiju sākotnējo līmeni. Pēc stabilas eltrombopaga devas noteikšanas katru mēnesi jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), nosakot leikocitāro formulu. Ja vērojamas nenobriedušas vai displāziskas šūnas, perifēro asiņu uztriepē jāpārbauda, vai nav jaunu morfoloģisku patoloģiju vai to pastiprināšanās (piemēram, “asaras piliena” un sarkano asins šūnu ar kodolu, nenobriedušu leikocītu) vai citopēnijas. Ja pacientam rodas jaunas morfoloģiskas izmaiņas vai citopēnija vai tās pastiprinās, jāpārtrauc ārstēšana ar eltrombopagu un jāapsver kaulu smadzeņu biopsijas veikšana, arī iekrāsošana fibrozes konstatēšanai.

Esošu mielodisplastisko sindromu (MDS) progresēšana

TPO-R agonisti ir augšanas faktori, kas izraisa trombopoētisko cilmes šūnu attīstīšanos, diferenciāciju un trombocītu izveidošanos. TPO-R galvenokārt atrodas uz mieloīdas izcelsmes šūnu virsmas. Pastāv pieņēmums, ka TPO-R agonisti var veicināt jau esošu asinsrades sistēmas ļaundabīgu procesu, piemēram, MDS, progresēšanu.

Klīniskajos pētījumos ar TPO-R agonistiem pacientiem, kuriem bija MDS, novēroti pārejošas blastu šūnu skaita palielināšanās gadījumi un ziņots par MDS slimības progresēšanas gadījumiem līdz akūtai mieloleikozei (AML).

ITP un SAA diagnoze pieaugušajiem un gados vecākiem pacientiem jāapstiprina, izslēdzot citus klīniskus stāvokļus, kas norit ar trombocitopēniju, īpaši svarīgi ir izslēgt MDS diagnozi. Jāapsver kaulu smadzeņu aspirācijas un biopsijas veikšana slimības un ārstēšanas gaitā, īpaši pacientiem pēc 60 gadu vecuma un pacientiem, kam ir sistēmiski simptomi vai patoloģiskas pazīmes, piemēram, palielināts perifēro blastu šūnu skaits.

Eltrombopaga lietošanas efektivitāte un drošums nav noskaidrots citu trombocitopēnisku stāvokļu, tai skaitā ķīmijterapijas izraisītas trombocitopēnijas un mielodisplastisku sindromu (MDS), gadījumā. Eltrombopagu ārpus klīnisko pētījumu ietvariem nedrīkst lietot MDS vai cita cēloņa izraisītas trombocitopēnijas ārstēšanai, izņemot apstiprinātās indikācijas.

Citoģenētiskas patoloģijas un progresēšana līdz MDS/AML pacientiem ar SAA

Zināms, ka pacientiem ar SAA rodas citoģenētiskas patoloģijas. Nav zināms, vai eltrombopags pacientiem ar SAA palielina citoģenētisku patoloģiju risku. II fāzes SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 19 % pacientu [8/43 (kur 5 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Laika mediāna pētījumā līdz citoģenētiskai patoloģijai bija 2,9 mēneši.

Klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu SAA pacientiem 4 % pacientu (5/133) diagnosticēja MDS. Laika mediāna līdz diagnozes uzstādīšanai bija 3 mēneši no eltrombopaga terapijas sākuma.

SAA pacientiem, kuri ir nejūtīgi pret iepriekšējo imūsupresīvo terapiju vai jau saņēmuši nopietnu imūnsupresīvu terapiju, pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, pēc 3 ārstēšanas mēnešiem un pēc tam ik pēc 6 mēnešiem ieteicams veikt kaulu smadzeņu izmeklējumu ar aspirāciju citoģenētiskai pārbaudei. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāvērtē, vai ir atbilstoši turpināt eltrombopaga lietošanu.

Ar acīm saistītas pārmaiņas

Toksikoloģiskajos eltrombopaga pētījumos grauzējiem novērota katarakta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kontrolētos pētījumos pacientiem ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferona terapiju

(n = 1439), jau iepriekš bijušas kataraktas progresēšanu vai kataraktas epizodi novēroja 8 % pacientu eltrombopaga grupā un 5 % pacientu placebo grupā. HCV pacientiem, kuri lietoja interferonu, ribavirīnu un eltrombopagu, novēroja tīklenes asiņošanu, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes (2 % eltrombopaga grupā un 2 % placebo grupā). Asiņošanu novēroja uz tīklenes virsmas (preretināla asiņošana), zem tīklenes (subretināla asiņošana) vai tīklenes audos. Pacientiem ieteicama standarta oftalmoloģiskā kontrole.

QT/QTc intervāla pagarinājums

QTc pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma 150 mg eltrombopaga dienā, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz sirds repolarizāciju. Klīniskajos pētījumos ziņots par QTc intervāla pagarināšanos pacientiem ar ITP un pacientiem ar trombocitopēniju un HCV. Šo QTc intervāla pagarināšanās gadījumu klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Klīniskās atbildes reakcijas pret eltrombopagu zudums

Klīniskās atbildes reakcijas zuduma gadījumā vai ja parādās nespēja saglabāt trombocītu atbildes reakciju ar eltrombopaga terapiju ieteiktajās devu robežās, jānoskaidro cēloniskie faktori, ieskaitot palielinātu retikulīna daudzumu kaulu smadzenēs.

Pediatriskā populācija

Augstāk minētie brīdinājumi un piesardzība par ITP attiecas arī uz pediatrisko populāciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Eltrombopaga ietekme uz citām zālēm

HMG CoA reduktāzes inhibitori

In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags nav organiskā anjonu transportētāja polipeptīda OATP1B1 substrāts, bet ir šī transportētāja inhibitors. In vitro pētījumi arī liecina, ka eltrombopags ir krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein; BCRP) substrāts un inhibitors. Eltrombopaga lietošana pa 75 mg vienu reizi dienā 5 dienas ar vienu 10 mg OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna devu 39 veseliem pieaugušiem indivīdiem paaugstināja rosuvastatīna plazmas Cmax

103 % (90 % ticamības intervāls [TI]: 82 %, 126 %) un AUC0- 55 % (90 % TI: 42 %, 69 %).

Paredzama mijiedarbība arī ar citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, tai skaitā atorvastatīnu, fluvastatīnu, lovastatīnu, pravastatīnu un simvastatīnu. Lietojot vienlaikus ar eltrombopagu, jāapsver statīnu devas samazināšana, kā arī rūpīgi jāraugās, vai neparādās statīnu blakusparādības (skatīt

5.2. apakšpunktu).

OATP1B1 un BCRP substrāti

Eltrombopags vienlaikus ar OATP1B1 (piemēram, metotreksāts) un BCRP (piemēram, topotekāns un metotreksāts) substrātiem jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citohroma P450 substrāti

Pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām eltrombopags (līdz 100 M) in vitro neizraisīja CYP450 enzīmu 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 un 4A9/11 inhibīciju un bija CYP2C8 un CYP2C9 inhibitors, kas noteikts, izmantojot paklitakselu un diklofenaku kā izmēģinājuma substrātus. Lietojot eltrombopagu pa 75 mg vienu reizi dienā 7 dienas 24 veseliem vīriešiem, cilvēkiem nenovēroja 1A2 (kofeīna), 2C19 (omeprazola), 2C9 (flurbiprofēna) vai 3A4 (midazolāma) izmēģinājuma substrātu metabolisma nomākumu vai indukciju. Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar CYP450 substrātiem, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu).

HCV proteāzes inhibitori

Deva nav jāpielāgo, kad eltrombopagu lieto kopā vai nu ar telaprevīru, vai boceprevīru. Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 750 mg telaprevīra vienu reizi 8 stundās nemainīja telaprevīra kopējo daudzumu plazmā.

Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 800 mg boceprevīra vienu reizi 8 stundās nemainīja boceprevīra AUC(0- ) plazmā, bet palielināja Cmax par 20 % un samazināja Cmin par 32 %. Cmin samazināšanās klīniskā nozīme nav noskaidrota. Ieteicama pastiprināta klīniskā un laboratoriskā

HCV supresijas kontrole.

Citu zāļu ietekme uz eltrombopagu

Ciklosporīns

In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags ir krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein; BCRP) substrāts un inhibitors. Eltrombopaga iedarbības samazināšanos novēroja, vienlaicīgi lietojot 200 mg un 600 mg ciklosporīna (BCRP inhibitors) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanās kursa laikā eltrombopaga devas pielāgošana ir pieļaujama, pamatojoties uz pacienta trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Trombocītu skaits laikā, kad eltrombopagu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu,

(0- )

jākontrolē 2 līdz 3 nedēļas vismaz reizi nedēļā. Pamatojoties uz trombocītu skaitu, var būt nepieciešams palielināt eltrombopaga devu.

Polivalentie katjoni (helācija)

Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku. Vienas eltrombopaga 75 mg devas lietošana kopā ar polivalentu katjonu saturošu antacīdu līdzekli (1524 mg alumīnija hidroksīda un 1425 mg magnija karbonāta) samazināja

eltrombopaga plazmas AUC0- par 70 % (90 % TI: 64 %, 76 %) un Cmax par 70 % (90 % TI: 62 %, 76 %). Eltrombopags jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc tādiem produktiem kā antacīdie līdzekļi, piena produkti vai minerālvielu piedevas, kas satur polivalentus katjonus, lai izvairītos no nozīmīga eltrombopaga uzsūkšanās samazinājuma helācijas dēļ (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar uzturu

Eltrombopaga tabletes vai pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar maltīti, kas satur lielu kalcija daudzumu (piemēram, maltīte, kas satur piena produktus), nozīmīgi samazināja eltronbopaga AUC0-∞ un Cmax plazmā. Salīdzinājumā, eltrombopaga lietošana 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc maltītes ar lielu kalcija daudzumu vai kopā ar maltīti, kas satur mazu kalcija daudzumu [< 50 mg kalcija], eltrombopaga iedarbību plazmā neietekmēja līdz klīniski nozīmīgam līmenim (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Lopinavīrs/ritonavīrs

Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru (LPV/RTV), var samazināties eltrombopaga koncentrācija. Pētījumā ar 40 veseliem brīvprātīgajiem pierādīts, ka, lietojot vienlaikus vienreizēju eltrombopaga 100 mg devu ar atkārtotām LPV/RTV 400 /100 mg devām divas reizes dienā, eltrombopaga plazmas AUC samazinās par 17 % (90 % TI: 6,6 %, 26,6 %). Tādēļ eltrombopags ar LPV/RTV vienlaikus jālieto piesardzīgi. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, lai nodrošinātu atbilstošu medicīnisku eltrombopaga devas korekciju, sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar lopinavīru/ritonavīru.

CYP1A2 un CYP2C8 inhibitori un inducētāji

Eltrombopags tiek metabolizēts pa vairākiem ceļiem, tai skaitā CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 un UGT1A3 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav domājams, ka zāles, kuras inhibē vai inducē vienu enzīmu, varētu būtiski ietekmēt eltrombopaga koncentrāciju plazmā; savukārt zāles, kuras inhibē vai inducē vairākus enzīmus, eltrombopaga koncentrāciju var paaugstināt (piem., fluvoksamīns) vai pazemināt (piem., rifampicīns).

HCV proteāzes inhibitori

Zāļu savstarpējās farmakokinētiskās (FK) mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina, ka atkārtotu devu veidā lietots boceprevīrs (800 mg vienu reizi 8 stundās) vai telaprevīrs (750 mg vienu reizi 8 stundās) kopā ar vienu eltrombopaga devu (200 mg) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas attiecībā uz eltrombopaga ekspozīciju plazmā.

Zāles ITP ārstēšanai

Zāles, ko lietoja ITP ārstēšanai kombinācijā ar eltrombopagu, klīniskajos pētījumos bija kortikosteroīdi, danazols un/vai azatioprīns, intravenozais imūnglobulīns (IVIG) un anti-D imūnglobulīns. Kombinējot eltrombopagu ar citām zālēm ITP ārstēšanai, jākontrolē trombocītu skaits, lai izvairītos no tāda trombocītu skaita rašanās, kas ir ārpus ieteiktajām robežām (skatīt

4.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par eltrombopaga lietošanu grūtniecēm vai šo datu apjoms ir ierobežots. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Revolade nav ieteicams grūtniecības laikā.

Reproduktīvā vecuma sievietes/ Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Revolade nav ieteicams lietošanai reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eltrombopags/metabolīti izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem rāda, ka eltrombopags varētu izdalīties pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc risku zīdainim nevar izslēgt. Jālemj, vai pārtraukt barot bērnu ar krūti vai turpināt/uz laiku pārtraukt Revolade terapiju, ņemot vērā krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un guvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Žurku tēviņiem un mātītēm tāda aktīvās vielas ekspozīcija, kas bija līdzīga kā cilvēkiem, fertilitāti neietekmēja. Risku cilvēkiem tomēr nevar izslēgt (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Eltrombopags nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, kustību koordināciju un izziņas spēju, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un eltrombopaga nevēlamo blakusparādību spektrs.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

530 pacientus ar hronisku ITP ārstēja ar eltrombopagu 4 kontrolētos un 2 nekontrolētos klīniskos pētījumos. Eltrombopaga lietošanas ilguma mediāna bija 260 dienas. Nozīmīgākās būtiskās blakusparādības ITP un HCV pētījumos bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, anēmija, samazināta ēstgriba, bezmiegs, klepus, slikta dūša, caureja, matu izkrišana, nieze, mialģija, drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi un perifēra tūska.

171 pediatrisku pacientu ar hronisku ITP ārstēja ar eltrombopagu 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos. Eltrombopaga lietošanas ilguma mediāna bija 171 diena. Noveroto blakusparādību profils bija salīdzināms ar novēroto pieaugušo populācijā, ar dažām papildu blakusparādībām, kas zemāk esošajā tabula ir atzīmētas ar . Visbiežāk novērotās blakusparādības pediatriskiem 1 gadu veciem un vecākiem pacientiem ar ITP (vairāk kā vai vienādi ar 3 % un vairāk kā placebo) bija augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, klepus, caureja, drudzis, rinīts, sāpes vēderā, orofaringeālas sāpes, zobu sāpes, izsitumi, paaugstināts AsAT un rinoreja.

955 trombocitopēnijas pacientus ar HCV ārstēja ar eltrombopagu 2 kontrolētos klīniskos pētījumos. Eltrombopaga lietošanas ilguma mediāna bija 183 dienas. Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, anēmija, samazināta ēstgriba, bezmiegs, klepus, slikta dūša, caureja, matu izkrišana, nieze, mialģija, drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi un perifēra tūska.

Eltrombopaga lietošanas drošumu smagas aplastiskas anēmijas gadījumā vērtēja vienas grupas, atklātā pētījumā (n = 43), kurā 12 pacienti (28 %) tika ārstēti > 6 mēnešus un 9 pacienti (21 %) tika ārstēti

> 1 gadu. Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija febrīla neitropēnija un sepses infekcija. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, reibonis, bezmiegs, klepus, elpas trūkums, orofaringeālas sāpes, rinoreja, slikta dūša, caureja, sāpes vēderā, paaugstināts transamināžu līmenis, ekhimozes, artraļģija, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs, nogurums, febrīla neitropēnija un drudzis.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Tālāk pa MedDRA orgānu sistēmu grupām un pēc sastopamības norādītas nevēlamās blakusparādības ITP pētījumos pieaugušajiem (n = 550), pediatriskos ITP pētījumos (n = 107), HCV pētījumos

(n = 955), SAA pētījumos (n = 43) un pēcreģistrācijas ziņojumos.

ļoti bieži

( 1/10),

bieži

( 1/100 līdz < 1/10),

retāk

( 1/1000 līdz < 1/100),

reti

( 1/10 000 līdz < 1/1000),

ļoti reti

(< 1/10 000)

nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

ITP pētījuma populācija

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Rinīts

Retāk

Faringīts, urīnceļu infekcija, gripa, herpes infekcija mutes dobumā, pneimonija,

sinusīts, tonsilīts, elpceļu infekcija, gingivīts, ādas infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk

Rektosigmoidāls vēzis

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija, anizocitoze, eozinofīlija, hemolītiskā anēmija, leikocitoze, mielocitoze,

trombocitopēnija, paaugstināts hemoglobīna līmenis, palielināts stabiņkodolaino neitrofilo leikocītu skaits, samazināts hemoglobīna līmenis, mielocītu klātbūtne, palielināts trombocītu skaits, samazināts leikocītu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Anoreksija, hipokaliēmija, samazināta ēstgriba, podagra, hipokalcēmija,

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Psihiskie traucējumi

Retāk

Miega traucējumi, depresija, apātija, garastāvokļa pārmaiņas, raudulība

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Parestēzija

Retāk

Hipoestēzija, miegainība, migrēna, trīce, līdzsvara traucējumi, dizestēzija,

hemiparēze, migrēna ar auru, perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija, runas traucējumi,

toksiska neiropātija, vaskulāras galvassāpes

Acu bojājumi

 

Bieži

Acu sausums

Retāk

Neskaidra redze, lēcas apduļķošanās, astigmātisms, kortikāla katarakta, sāpes acīs,

pastiprināta asaru veidošanās, tīklenes asiņošana, tīklenes pigmenta epiteliopātija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes asuma pārbaudes rezultātu izmaiņas, blefarīts un sausais keratokonjunktivīts

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Sāpes ausīs, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Tahikardija, akūts miokarda infarkts, kardiovaskulāri traucējumi, cianoze, sinusa

tahikardija, QT pagarināšanās elektrokardiogrammā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Dziļo vēnu tromboze, embolija, karstuma viļņi, virspusējs tromboflebīts,

pietvīkums, hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus, orofaringeālas sāpes, rinoreja

Retāk

Plaušu embolija, plaušu infarkts, nepatīkama sajūta degunā, pūšļu veidošanās

mutes dobumā un rīklē, sāpes mutes dobumā un rīklē, deguna blakusdobumu traucējumi, miega

apnojas sindroms

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, caureja*, čūlas mutē, zobu sāpes

* Ļoti bieži pediatriskiem pacientiem ar ITP

Retāk

Sausums mutē, vemšana, sāpes vēderā, sāpes mēlē, mutes dobuma asiņošana, jutīgs

vēders, izkārnījumu krāsas pārmaiņas, meteorisms, saindēšanās ar uzturu, bieža vēdera izeja, asins vemšana, nepatīkama sajūta mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

BiežiPaaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis*, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis*, hiperbilirubinēmija, aknu darbības izmaiņas

RetākHolestāze, aknu bojājums, hepatīts, zāļu izraisīts aknu bojājums

* Alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmenis var palielināties vienlaicīgi, lai gan tas notiek retāk.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, alopēcija

Retāk

Hiperhidroze, ģeneralizēta nieze, nātrene, dermatoze, petēhijas, auksti sviedri,

eritēma, melanoze, pigmentācijas traucējumi, ādas krāsas pārmaiņas, ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija, muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu sāpes, kaulu sāpes, muguras sāpes

Retāk

Muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, leikocitūrija, sarkanās vilkēdes izraisīts nefrīts, niktūrija,

proteinūrija, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, palielināta olbaltumvielu/kreatinīna attiecība urīnā

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Menorāģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Drudzis

Retāk

Sāpes krūtīs, karstuma sajūta, asiņošana asinsvada punkcijas vietā, astēnija,

nervozitāte, brūces iekaisums, vispārēja slikta pašsajūta, paaugstināta ķermeņa temperatūra,

svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

 

Retāk

Paaugstināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis

asinīs, paaugstināts kopējā olbaltuma līmenis, pazemināts albumīna līmenis asinīs, palielināts urīna pH

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

RetākSaules apdegums

Papildu blakusparādības, kuras novēroja pediatriskos pētījumos (no 1 līdz 17 gadu vecumam).

HCV pētījuma populācija (kombinācijā ar pretvīrusu terapiju: interferonu un ribavirīnu)

Infekcijas un infestācijas

BiežiUrīnceļu infekcija, augšējo elpceļu infekcija, bronhīts, nazofaringīts, gripa, herpes infekcija mutes dobumā, gastroenterīts, faringīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

Aknu ļaundabīgs audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Limfopēnija, hemolītiskā anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Hiperglikēmija, patoloģiska ķermeņa masas samazināšanās

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Bieži

Depresija, trauksmainība, miega traucējumi, apmulsuma stāvoklis, satraukums

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reibonis, uzmanības traucējumi, garšas sajūtas pārmaiņas, aknu encefalopātija,

letarģija, atmiņas traucējumi, parestēzija

Acu bojājumi

 

Bieži

Katarakta, tīklenes eksudācija, acs sausums, acu dzelte, tīklenes asiņošana

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirdsklauves

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

Dispnoja, sāpes mutes dobumā un rīklē, aizdusa pie fiziskas slodzes, produktīvs

klepus

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja

Bieži

Vemšana, ascīts, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, sausums mutē,

aizcietējums, vēdera uzpūšanās, zobu sāpes, stomatīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, hemoroīdi, diskomforta sajūta vēderā, gastrīts, paplašinātas barības vada vēnas, aftozais stomatīts, barības vada vēnu asiņošana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija, dzelte, vārtu vēnas tromboze, aknu mazspēja, zāļu izraisīts

aknu bojājums

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze, alopēcija

Bieži

Izsitumi, sausa āda, ekzēma, niezoši izsitumi, eritēma, hiperhidroze, ģeneralizēta

nieze, svīšana naktī, ādas bojājums

Nav zināmi

Ādas krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu sāpes

Bieži

Artralģija, muskuļu spazmas, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu

sāpes, kaulu sāpes

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Dizūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi, perifēra tūska

Bieži

Aizkaitināmība, sāpes, vispārēja slikta pašsajūta, reakcija injekcijas vietā,

nekardiālas sāpes krūškurvī, tūska, izsitumi injekcijas vietā, diskomforta sajūta krūškurvī, nieze

injekcijas vietā

 

Izmeklējumi

 

Bieži

Paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs, samazināta ķermeņa masa, samazināts

leikocītu skaits, pazemināta hemoglobīna koncentrācija, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, paaugstināta starptautiskā standartizētā koeficienta vērtība, pagarināts aktivētā parciālā tromboplastīna laiks, paaugstināta glikozes koncentrācija asinīs, pazemināta albumīnu koncentrācija asinīs, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā.

SAA pētījuma populācija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, liesas infarkts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Dzelzs pārslodze, samazināta ēstgriba, hipoglikēmija, palielināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes, reibonis

Bieži

Ģībonis

Acu bojājumi

 

Bieži

Acs sausums, acu nieze, katarakta, acu dzelte, redzes miglošanās, redzes

traucējumi, izgulsnējumi stiklveida ķermenī

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus, aizdusa, orofaringeālas sāpes, rinoreja

Bieži

Deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā, caureja, slikta dūša

Bieži

Smaganu asiņošana, čūlas mutes gļotādā, sāpes mutē, vemšana, diskomforta sajūta

vēderā, sāpes vēderā, aizcietējums, vēdera pūšanās, disfāgija, izkārnījumu krāsas maiņa, mēles pietūkums, kuņģa-zarnu motilitātes traucējumi, flatulence

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts transamināžu līmenis

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (hiperbilirubinēmija), dzelte

Nav zināmi

Zāļu izraisīts aknu bojājums*

* Par zāļu izraisītu aknu bojājumu ziņots pacientiem ar ITP un HCV

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Ekhimoze

Bieži

Petehijas, izsitumi, nieze, nātrene, ādas bojājumi, makulāri izsitumi

Nav zināmi

Ādas krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

Bieži

Muguras sāpes, mialģija, kaulu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hromatūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, febrila neitropēnija, pireksija

Bieži

Astēnija, perifēra tūska, drebuļi, savārgums

Izmeklējumi

 

Bieži

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Trombotiski/trombemboliski traucējumi (TET)

Trīs kontrolētos un 2 nekontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar hronisku ITP, kuri saņēma eltrombopagu (n = 446), 17 dalībniekiem radās kopumā 19 TET gadījumi, kas ietvēra (dilstošā rašanās biežuma secībā) dziļo vēnu trombozi (n = 6), plaušu emboliju (n = 6), akūtu miokarda infarktu (n = 2), galvas smadzeņu infarktu (n = 2), emboliju (n = 1) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Placebo kontrolētā pētījumā (n = 288, drošuma grupa) pēc 2 nedēļas ilgas ārstēšanas, gatavojoties invazīvām procedūrām, 6 no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar hronisku aknu slimību, lietojot eltrombopagu, radās 7 TET portālā venozā sistēmā un 2 no 145 (1 %) pacientu placebo grupā bija 3 TET. Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem radās TET pie trombocītu skaita >

200 000/µl.

Pacientiem, kam radās TET, specifiskus riska faktorus nekonstatēja, izņemot trombocītu skaitu ≥ 200 000/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju (n = 1439), 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā radās TET. Visbiežākā TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret < 1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai MELD vērtību ≥ 10 bija divas reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija ≥ 60 gadi, bija divas reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem.

Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)

Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā novēroja biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥ 10 bija trīs reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija mazāk progresējusi aknu slimība. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Trīs kontrolētos klīniskajos pētījumos par ITP īslaicīgu trombocītu skaita samazināšanos līdz līmenim, kas zemāks nekā sākotnējais, pēc ārstēšanas pārtraukšanas eltrombopaga un placebo grupās novēroja attiecīgi 8 % un 8 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Palielināts kaulu smadzeņu retikulīna daudzums

Visā programmā nevienam pacientam nebija klīniski nozīmīgu kaulu smadzeņu patoloģiju pazīmju vai klīnisku pārbaužu rezultātu, kas liecinātu par kaulu smadzeņu disfunkciju. Nelielam skaitam pacientu ar ITP pārtrauca eltrombopaga terapiju kaulu smadzeņu retikulīna dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citoģenētiskas patoloģijas

Vienas grupas atklātā pētījumā par SAA pacientiem pārbaudīja citoģenētiskas patoloģijas kaulu smadzeņu aspirātos. Ziņots par jaunu citoģenētisku patoloģiju, kas novērota astoņiem (19 %) pacientiem, to vidū 5 pacientiem bija pārmaiņas 7. hromosomā. Divos vēl notiekošos pētījumos (ELT116826 un ELT116643) citoģenētiskas patoloģijas katrā pētījumā atklātas 4/28 (14 %) un 4/62 (6 %) pētāmo personu.

Ļaundabīgas asinsrades slimības

Vienas grupas atklātā pētījumā par SAA trim (7 %) pacientiem pēc ārstēšanas ar eltrombopagu diagnosticēts MDS, divos vēl notiekošos pētījumos (ELT116826 un ELT116643) 1/28 (4 %) un 1/62 (2 %) pētāmo personu katrā pētījumā diagnosticēts MDS vai AML.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā trombocītu skaits var pārmērīgi palielināties un izraisīt

trombotiskas/ trombemboliskas komplikācijas. Pārdozēšanas gadījumā jāapsver perorālu metālu katjonus saturošu preparātu, piemēram, kalcija, alumīnija vai magnija preparātu, lietošanu, lai veidotos eltrombopaga helāti un tādējādi mazinātos uzsūkšanās. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits. Ārstēšana ar eltrombopagu jāatsāk atbilstoši ieteikumiem par devām un lietošanu (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos bija viens ziņojums par pārdozēšanu, kad pacients iekšķīgi bija lietojis 5000 mg eltrombopaga. Ziņotās blakusparādības bija viegli izsitumi, pārejoša bradikardija, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās un nogurums. Maksimālais aknu enzīmu līmenis, kas tika noteikts starp 2. un 18. dienu pēc lietošanas, bija: AsAT 1,6 reizes lielāks par NAR, AlAT 3,9 reizes lielāks par NAR un kopējais bilirubīns 2,4 reizes lielāks par NAR. 18. dienā pēc iekšķīgas lietošanas trombocītu skaits bija 672 000/µl, un maksimālais trombocītu skaits bija 929 000/µl. Pēc ārstēšanas visi traucējumi izzuda bez sekām.

Eltrombopags nozīmīgi neizdalās caur nierēm un lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem, tāpēc nav paredzams, ka hemodialīze būtu efektīvs paņēmiens eltrombopaga izvadīšanas veicināšanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, citi hemostatiski līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: B02BX05.

Darbības mehānisms

TPO ir galvenais citokīns, kas piedalās megakariopoēzes regulācijā un trombocītu veidošanā, un ir endogēnais ligands TPO-R. Eltrombopags mijiedarbojas ar cilvēka TPO-R transmembrānu domēnu un ierosina signālu ķēdi, kas ir līdzīga, bet ne identiska endogēnā trombopoetīna (TPO) izraisītajai, izraisot proliferāciju un diferenciāciju no kaulu smadzeņu cilmes šūnām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījumi par imūnu (idiopātisku) trombocitopēniju (ITP)

Divos III fāzes, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos RAISE (TRA102537) un TRA100773B un divos atklātos pētījumos REPEAT (TRA108057) un EXTEND (TRA105325) tika vērtēts eltrombopaga lietošanas drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš bija ārstēta hroniska ITP. Kopumā eltrombopagu vismaz 6 mēnešus lietoja 277 pacienti ar ITP un vismaz 1 gadu- 202 pacienti.

Dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi

RAISE: 197 pacienti ar ITP tika randomizēti attiecībā 2:1, eltrombopags (n = 135) pret placebo

(n = 62), un randomizācija tika stratificēta, pamatojoties uz splenektomijas statusu, ITP zāļu lietošanu sākotnēji un uz sākotnējo trombocītu skaitu. Eltrombopaga deva tika pielāgota 6 mēnešu ārstēšanas periodā, pamatojoties uz individuālo trombocītu skaitu. Visi pacienti sāka ārstēšanu ar 50 mg eltrombopaga. No 29. dienas līdz ārstēšanas beigām 15 – 28 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu turpināja lietot ≤ 25 mg un 29 – 53 % saņēma 75 mg.

Turklāt pacienti varēja samazināt vienlaikus lietoto ITP zāļu devu un saņemt “glābšanas” terapiju atbilstoši vietējiem aprūpes standartiem. Vairāk nekā pusei visu pacientu katrā ārstēšanas grupā iepriekš bija ≥ 3 ITP terapijas mēģinājumi, un 36 % bija veikta splenektomija.

Abās ārstēšanas grupās trombocītu skaita mediāna sākotnēji bija 16 000/ l un eltrombopaga grupā visās terapijas perioda vizītēs, sākot no 15. dienas, saglabājās virs 50 000/µl. Turpretī placebo grupā trombocītu skaita mediāna visā pētījumā saglabājās < 30 000/µl.

Trombocītu skaita palielināšanos starp 50 000 un 400 000/ l, nelietojot “glābšanas” terapiju, ar eltrombopagu ārstēto grupā 6 mēnešu ārstēšanas periodā sasniedza būtiski vairāk pacientu, p < 0,001. Piecdesmit četri procenti ar eltrombopagu ārstēto pacientu un 13 % ar placebo ārstēto pacientu sasniedza šādu atbildes reakcijas līmeni pēc 6 ārstēšanas nedēļām. Līdzīga trombocītu atbildes reakcija saglabājās visā pētījumā, un 6 mēnešu ārstēšanas perioda beigās atbildes reakcija bija 52 % un 16 % pacientu.

4. tabula. Sekundārie efektivitātes rezultāti no RAISE

 

Eltrombopags

 

Placebo

 

n = 135

 

 

 

n = 62

Galvenie sekundārie vērtētie raksturlielumi

 

 

 

 

 

Kumulatīvo nedēļu skaits ar trombocītu skaitu 50 000 -

11,3 (9,46)

 

 

2,4 (5,95)

400 000/µl, vidēji (SN)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar ≥ 75 % rezultātu mērķa robežās (50 000 – 400 000/ l), n

51 (38)

 

 

 

4 (7)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 0,001

p raksturlielums a

 

Pacienti ar asiņošanu (PVO 1. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu

106 (79)

 

 

 

56 (93)

laikā, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums a

 

0,012

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu

44 (33)

 

 

 

32 (53)

laikā, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums a

 

0,002

 

Nepieciešama “glābšanas” terapija, n (%)

24 (18)

 

 

 

25 (40)

p raksturlielums a

 

0,001

 

Pacienti, kuri sākotnēji saņem ITP terapiju (n)

 

 

 

Pacienti, kuri veica mēģinājumu samazināt vai pārtraukt

37 (59)

 

 

 

10 (32)

sākotnējo terapiju, n (%)b

 

0,016

 

p raksturlielums a

 

 

 

 

 

 

 

aLoģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem raksturlielumiem

b21 no 63 (33 %) ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem, kas sākotnēji lietoja ITP zāles, pilnībā pārtrauca visu sākotnējo ITP zāļu lietošanu.

Sākotnēji vairāk nekā 70 % pacientu ar ITP katrā ārstēšanas grupā ziņoja par asiņošanu (PVO 1. –

4. pakāpe) un attiecīgi vairāk nekā 20 % ziņoja par klīniski nozīmīgu asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe). To ar eltrombopagu ārstēto pacientu daļa, kuriem bija jebkuras pakāpes asiņošana (1. – 4. pakāpe) un klīniski nozīmīga asiņošana (2. – 4. pakāpe), no 15. dienas līdz ārstēšanas beigām 6 mēnešu ārstēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās par aptuveni 50 %.

TRA100773B: primārais efektivitātes beigu raksturlielums bija pacientu daļa ar atbildes reakciju, kas bija definēti kā pacienti ar ITP, kuriem trombocītu skaits palielinājās līdz 50 000/ l 43. dienā no sākotnējā līmeņa < 30 000/l; pacienti, kuri izstājās priekšlaikus, jo trombocītu skaits bija

200 000/l, tika uzskatīti par pacientiem ar atbildes reakciju, tie, kuri izstājās visu citu iemeslu dēļ, tika uzskatīti par pacientiem bez atbildes reakcijas, neatkarīgi no trombocītu skaita. Kopumā

114 pacientu ar iepriekš ārstētu hronisku ITP tika randomizēti attiecībā 2:1 eltrombopaga (n = 76) un placebo (n = 38) grupās.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti no TRA100773B

 

 

Eltrombopags

 

Placebo

 

 

n = 74

 

 

 

n = 38

Galvenie primārie vērtētie raksturlielumi

 

 

 

 

 

Piemēroti efektivitātes analīzei, n

 

 

 

 

Pacienti ar trombocītu skaitu 50 000/l pēc ne vairāk kā 42

 

 

 

 

 

dienas ilgas zāļu lietošanas (salīdzinot ar sākotnējo skaitu

43 (59)

 

 

 

6 (16)

< 30 000/ l), n (%)

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums a

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

Galvenie sekundārie vērtētie raksturlielumi

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem 43. dienā tika novērtēta asiņošana, n

 

 

 

Asiņošana (PVO 1. – 4. pakāpe) n (%)

 

20 (39)

 

 

 

18 (60)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums

a

 

0,029

 

 

 

 

 

 

 

a – Loģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem

 

raksturlielumiem

 

 

 

 

 

 

Gan RAISE, gan TRA100773B pētījumos atbildes reakcija pret eltrombopagu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga neatkarīgi no ITP zāļu lietošanas, splenektomijas statusa un sākotnējā trombocītu skaita (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) randomizācijas brīdī.

RAISE un TRA100773B pētījumos pacientu ar ITP, kuriem sākotnējais trombocītu skaits bija ≤

15 000/μl, apakšgrupā trombocītu skaita mediāna nesasniedza mērķa līmeni (> 50 000/l), tomēr abos pētījumos 43 % šo pacientu, kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija pēc 6 nedēļu ilgas terapijas. Bez tam RAISE pētījumā 42 % pacientu, kuru sākotnējais trombocītu skaits bija ≤ 15 000/μl un kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija 6 mēnešus ilga terapijas perioda beigās. Četrdesmit divi līdz 60 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu RAISE pētījumā saņēma 75 mg, sākot no 29. dienas līdz ārstēšanas beigām.

Atklāts, atkārtotu devu pētījums (3 cikli pa 6 ārstēšanas nedēļām, pēc tam 4 nedēļas bez ārstēšanas) parādīja, ka epizodiskas vairāku eltrombopaga kursu lietošanas gadījumā atbildes reakcija nezūd.

Eltrombopags atklātā pagarinājuma pētījumā EXTEND (TRA105325) tika lietots 302 pacientiem ar ITP, 218 pacienti pabeidza 1 gada, 180 pabeidza 2 gadu, 107 pabeidza 3 gadu, 75 pabeidza 4 gadu, 34 pabeidza 5 gadu un 18 pabeidza 6 gadu ārstēšanu. Trombocītu skaita mediāna bija 19 000/ l pirms

eltrombopaga lietošanas. Trombocītu skaita mediāna 1, 2, 3, 4, 5, 6 un 7 pētījuma gados bija attiecīgi

85 000/ l, 85 000/ l, 105 000/ l, 64 000/ l, 75 000/ l, 119 000/ l un 76 000/ l.

Klīniskie pētījumi, kuros eltrombopags salīdzināts ar citām ārstēšanas izvēlēm (piemēram, splenektomiju), nav veikti. Pirms terapijas uzsākšanas jāapsver eltrombopaga ilgtermiņa drošums.

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam)

Eltrombopaga drošums un efektivitāte pediatriskiem subjektiem ir izmeklēta divos pētījumos.

TRA115450 (PETIT2): Primārais mērķa kritērijs bija noturīga atbildes reakcija, ko definēja kā proporciju subjektiem, kuri saņēma eltrombopagu, salīdzinājumā ar placebo, un kuriem dubultmaskētā randomizācijas perioda laikā starp 5 un 12 nedēļu vismaz 6 no 8 nedēļām (nesaņemot “glābšanas” terapiju) bija sasniegts trombocītu skaits ≥ 50 000/µl. Subjektiem hroniska ITP bija diagnosticēta jau vismaz vienu gadu un tie bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas vai nespēja turpināt ITP terapiju medicīnisku iemeslu dēļ un trombocītu skaits bija < 30 000/µl. Deviņdesmit divi subjekti bija randomizēti eltrombopaga (n = 63) vai placebo (n = 29) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.

Kopumā, primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 18,0 [95 % TI: 2,3, 140,9] p < 0,001) sasniedza ievērojami lielāks eltrombopagu lietojušo subjektu skaits (40 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem subjektiem (3 %), kas bija līdzīgi trijās kohorta vecuma grupās (6. tabula).

6. tabula. Ilgstošas trombocītu atbildes reakcijas attiecība atbilstoši vecuma kohortai pediatriskiem subjektiem ar hronisku ITP

 

Eltrombopags

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

 

[95 % TI]

[95 % TI]

1. kohorta (12 līdz 17 gadi)

9/23 (39 %)

1/10 (10 %)

 

[20 %, 61 %]

[0 %, 45 %]

2. kohorta (6 līdz 11 gadi)

11/26 (42 %)

0/13 (0 %)

 

[23 %, 63 %]

[N/P]

3. kohorta (1 līdz 5 gadi)

5/14 (36 %)

0/6 (0 %)

 

[13 %, 65 %]

[N/P]

 

 

 

Subjektiem, kuri saņēma eltrombopagu, randomizācijas perioda laikā statistiski mazāk bija nepieciešama “glābšanas” terapija, salīdzinot ar placebo sanēmušajiem subjektiem (19 % [12/63] pret 24 % [7/29], p = 0,032).

Sākotnēji 71 % subjektu eltrombopaga grupā un 69 % placebo grupā ziņoja par asiņošanu (1.-4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). 12. nedēļā par asiņošanu ziņojošo subjektu, kuri saņēma eltrombopagu, skaits bija samazinājies uz pusi, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (36 %). Salīdzinājumā, 12. nedēļā par asiņošanu ziņoja 55 % placebo lietojušo subjektu.

Subjektiem bija atļauts samazināt vai pārtraukt sākotnējo ITP terapiju tikai atvērtā pētījuma fāzē un 53 % (8/15) subjekti varēja samazināt (n = 1) vai pārtraukt (n = 7) sākotnējo ITP terapiju, galvenokārt kortikosteroīdus, bez nepieciešamības lietot “glābšanas” terapiju.

TRA108062 (PETIT): Primārais mērķa kritērijs bija proporcija subjektiem, kuri randomizācijas perioda laikā starp 1. un 6. nedēļu vismaz vienu reizi sasniedza trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl. Subjekti bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas ar trombocītu skaitu < 30 000/µl (n = 67). Pētījuma randomizācijas periodā subjekti bija randomizēti eltrombopaga (n = 45) vai placebo (n = 22) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.

Kopumā primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 4,3 [95 % TI: 1,4, 13,3] p = 0,011) sasniedza nozīmīgi lielāks eltrombopagu lietojušo subjektu skaits (62 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem subjektiem (32 %).

Ilgstoša atbildes reakcija bija redzama 50 % gadījumos no tiem, kuriem novēroja sākotnējo atbildes reakciju 20 no 24 nedēļām PETIT 2 pētījumā un 15 no 24 nedēļām PETIT pētījumā.

Pētījumi par trombocitopēniju, kas saistīta ar hronisku C hepatītu

Eltrombopaga efektivitāti un drošumu trombocitopēnijas ārstēšanā pacientiem ar HCV infekciju novērtēja divos andomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos. Pētījumā ENABLE 1 kā pretvīrusu terapiju izmantoja alfa-2a peginterferonu plus ribavirīnu, bet pētījumā ENABLE 2 izmantoja alfa-2b peginterferonu plus ribavirīnu. Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pacientiem netika lietoti. Abos pētījumos iesaistīja pacientus ar trombocītu skaitu < 75 000/µl, un pacienti tika stratificēti atkarībā no trombocītu skaita (< 50 000/µl un ≥ 50 000/µl līdz < 75 000/µl), skrīninga HCV RNS vērtības (< 800 000 SV/ml un ≥ 800 000 SV/ml) un HCV genotipa (2./3. genotips un

1./4./6. genotips).

Sākotnējie slimības raksturlielumi abos pētījumos bija līdzīgi un atbilstoši tiem, kādi ir raksturīgi HCV pacientu populācijā ar kompensētu cirotisku slimību. Vairumam (64 %) pacientu bija 1. HCV genotips un fibroze ar saaugumiem/ciroze. Trīsdesmit viens procents pacientu bija iepriekš ārstēti ar HCV terapiju, galvenokārt ar pegilēto interferonu plus ribavirīnu. Sākotnējā trombocītu skaita mediānas vērtība abās grupās bija 59 500/µl: 0,8 %, 28 % un 72 % pētījumā iesaistīto pacientu trombocītu skaits bija attiecīgi < 20 000/µl, < 50 000/µl un ≥ 50 000/µl.

Pētījumus veidoja divi posmi — posms pirms pretvīrusu terapijas un pretvīrusu terapijas posms. Posmā pirms pretvīrusu terapijas pacienti nemaskētā veidā saņēma eltrombopagu, lai palielinātu trombocītu skaitu līdz ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) vai līdz ≥ 100 000/µl (ENABLE 2). Laika mediāna, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) vai ≥ 100 000/µl (ENABLE 2), bija 2 nedēļas.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija noturīga viroloģiskā atbildes reakcija (NVAR), ko noteica pēc tādu pacientu procentuālā daudzuma, kam 24 nedēļas pēc plānotā ārstēšanas posma beigām nebija konstatējama HCV RNS aktivitāte.

Abos HCV pētījumos NVAR ar eltrombopagu ārstēto pacientu grupā radās ievērojami lielākai daļai pacientu (n = 201, 21 %) nekā placebo grupā (n = 65, 13 %) (skatīt 7. tabulu). Tādu pacientu īpatsvara, kam tika sasniegta NVAR, pieaugums bija vērojams visās pēc randomizēšanas stratificētajās apakšgrupās (sākotnējais trombocītu skaits (< 50 000 pret > 50 000), vīrusu slodze (< 800 000 SV/ml pret ≥ 800 000 SV/ml) un genotips (2./3. pret 1./4./6.)).

7. tabula. Viroloģiskā atbildes reakcija pacientiem ar HCV pētījumos ENABLE 1 un ENABLE 2

 

Apkopotie dati

ENABLE 1a

 

2b

Pacientu skaits, kuriem

 

 

 

 

 

 

 

sasniegta trombocītu

1439/1520 (95 %)

680/715 (95 %)

759/805 (94 %)

skaita mērķa vērtība un

 

 

 

 

 

 

 

sākta pretvīrusu

 

 

 

 

 

 

 

terapija c

 

 

 

 

 

 

 

 

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

 

Placebo

 

bopags

 

bopags

 

bopags

 

 

Pretvīrusu ārstēšanas

n = 956

n = 485

n = 450

n = 232

n = 506

 

n = 253

posmu uzsākušo

 

 

 

 

 

 

 

pacientu kopskaits

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem panākta viroloģiska atbildes reakcija, %

Kopējā NVAR d

 

HCV RNS genotips

 

 

 

 

 

 

 

2./3. genotips

 

1./4./6. genotipse

 

Albumīnu koncentrācijaf

 

 

 

 

 

 

 

≤ 35 g/l

 

 

 

 

 

> 35 g/l

 

 

 

 

 

MELD vērtībaf

 

 

 

 

 

 

 

> 10

 

 

 

 

 

≤ 10

 

 

 

 

 

aEltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu (180 µg vienu reizi nedēļā 48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus ribavirīnu (800 līdz 1200 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

bEltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (1,5 µg/kg vienu reizi nedēļā

48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus ribavirīnu (800 līdz 1400 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

cTrombocītu skaita mērķa vērtība bija 90 000/µl pētījumā ENABLE 1 un 100 000/µl pētījumā ENABLE 2. Pētījumā ENABLE 1 pretvīrusu terapijas fāzē tika randomizēti 682 pacienti, bet

2 pacienti pēc tam anulēja piekrišanu, pirms bija saņemta pretvīrusu terapija.

dP vērtība eltrombopagam pret placebo < 0,05

e64 % pacientu, kas piedalījās pētījumā ENABLE 1 vai ENABLE 2, bija 1. genotips

fPost hoc analīze

Starp sekundārajām pētījumu atradēm bija arī šādas: starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar eltrombopagu, pretvīrusu terapija priekšlaicīgi tika pārtraukta ievērojami mazākam skaitam pacientu nekā placebo grupā (45 % pret 60 %, p = < 0,0001). Starp pacientiem, kuri lietoja eltrombopagu, pretvīrusu zāļu devas samazināšana nebija nepieciešama lielākai daļai nekā starp pacientiem, kuri lietoja placebo (45 % pret 27 %). Ārstēšana ar eltrombopagu aizkavēja peginterferona devas samazināšanu un mazināja devas samazināšanas gadījumu skaitu.

Smaga aplastiska anēmija

Eltrombopags pētīts vienas grupas, viena centra, atklātā pētījumā 43 pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju un refraktāru trombocitopēniju pēc vismaz vienas iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas (IST), kuriem trombocītu skaits bija ≤ 30 000/µl.

Uzskatīja, ka vairumam pētāmo personu – 33 (77 %) – ir ‘primāra refraktāra slimība’, kas definēta kā iepriekš nekonstatēta adekvāta atbildes reakcija pret IST jebkurā no asins šūnu rindām. Pārējām

10 pētāmajām personām bija nepietiekoša trombocītu atbildes reakcija uz iepriekš esošām terapijām. Visas 10 personas bija saņēmušas vismaz 2 iepriekšējas IST shēmas un 50 % bija saņēmuši vismaz 3 iepriekšējas IST shēmas. Pacienti ar Fankoni anēmijas diagnozi, infekciju, kas nepakļāvās atbilstošai terapijai, klona lieluma PNH neitrofilos ≥50 % netika iekļauti.

Sākotnēji trombocītu skaita mediāna bija 20 000/µl, hemoglobīna mediāna bija 8,4 g/dl, absolūtā neitrofilu skaita (ANS) mediāna bija 0,58 x 109/l un absolūtā retikulocītu skaita mediāna bija 24,3 x109/l. Astoņdesmit seši procenti pacientu bija atkarīgi no eritrocītu pārliešanas un 91 % bija atkarīgs no trombocītu pārliešanas. Vairums pacientu (84 %) bija saņēmuši vismaz 2 iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas. Trim pacientiem sākotnēji bija citoģenētiskas patoloģijas.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija hematoloģiska atbildes reakcija, kas vērtēta pēc

12 eltrombopaga terapijas nedēļām. Hematoloģiska atbildes reakcija bija definēta kā atbilstība vienam vai vairākiem šādiem kritērijiem: 1) trombocītu skaits palielinās līdz 20 000/µl, salīdzinot ar sākotnējo, vai stabils trombocītu skaits, nepastāvot atkarībai no pārliešanas, ir vismaz 8 nedēļas;

2) hemoglobīna līmenis palielinās pa > 1,5g/dl vai eritrocītu pārliešanas apjoms samazinās par ≥ 4 vienībām 8 nedēļas pēc kārtas; 3) ANS palielinās pa 100 % vai ANS palielinās > 0,5 x 109/l.

Hematoloģiska atbildes reakcija bija 40 % (17/43 pacientiem; 95 % TI 25, 56), vairums bija vienas rindas atbildes reakcija (13/17, 76 %), tomēr 12. nedēļā bija arī 3 divu asins šūnu rindu un 1 trīs asins

šūnu rindu atbildes reakcija. Eltrombopagu pārtrauca lietot pēc 16 nedēļām, ja nenovēroja hematoloģisku atbildes reakciju vai neatkarību no pārliešanas. Pacienti ar atbildes reakciju turpināja ārstēšanu pētījuma pagarinājuma fāzē. Kopumā pētījuma pagarinājuma fāzē iekļāva 14 pacientus. Deviņi no šiem pacientiem sasniedza vairāku asins šūnu rindu atbildes reakciju, 4 no 9 turpināja ārstēšanos, un 5 pārtrauca ārstēšanu ar eltrombopagu un saglabāja atbildes reakciju (novērošanas perioda mediāna: 20,6 mēneši, diapazons: 5,7 līdz 22,5 mēneši). Atlikušie 5 pacienti pārtrauca ārstēšanos, 3 no tiem - recidīva dēļ 3 mēnesī paplašinātas vizītes laikā.

Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu 59 % (23/39) kļuva neatkarīgi no trombocītu pārliešanas (28 dienas bez trombocītu pārliešanas) un 27 % (10/37) kļuva neatkarīgi no eritrocītu masas (RBC – Red blood cells) pārliešanas (56 dienas bez RBC pārliešanas). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 27 dienas (mediāna). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 287 dienas (mediāna). Garākais no RBC pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 29 dienas (mediāna). Garakais no RBC brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 266 dienas (mediāna).

Vairāk nekā 50 % pacientu, kam bija atbildes reakcija un kas sākotnēji bija atkarīgi no pārliešanas, nepieciešamība gan pēc trombocītu, gan RBC pārliešanas samazinājās par >80 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Sākotnējie rezultāti no atbalstošā pētījuma (pētījums ELT116826) (notiekošs nerandomizēts II fāzes vienas grupas atklāts pētījums rezistentiem SAA subjektiem) uzrādīja atbilstošus rezultātus. Dati ir ierobežoti līdz 21 no sakotnēji plānotajiem 60 pacientiem ar hematoloģisku atbildes reakciju, par ko ziņoja 52 % no pacientiem 6 mēnešos.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 88 pacientiem ar ITP pētījumos TRA100773A un TRA100773B, populācijas FK analīzē tika apvienoti ar 111 veselu pieaugušu pacientu datiem. Parādīti eltrombopaga AUC(0- ) un Cmax raksturlielumi plazmā pacientiem ar ITP

(8. tabula).

8. tabula. Ģeometriskie vidējie (95 % ticamības intervāls) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pieaugušajiem ar ITP

Eltrombopaga deva,

N

AUC(0- )a, g.h/ml

Cmaxa , g/ml

 

 

 

 

 

reizi dienā

 

 

 

 

30 mg

(39; 58)

3,78 (3,18; 4,49)

50 mg

(88; 134)

8,01 (6,73; 9,53)

75 mg

168 (143; 198)

12,7 (11,0; 14,5)

a - AUC(0- ) un Cmax balstīti uz populācijas FK post-hoc novērtējumiem.

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 590 pacientiem ar HCV, kuras bija iesaistītas III fāzes pētījumos TPL103922/ENABLE 1 un TPL108390/ENABLE 2, tika apvienoti ar datiem par pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti II fāzes pētījumā TPL102357, un par veseliem pieaugušajiem, kuri bija piedalījušies populācijas FK analīzē. Aplēses par eltrombopaga plazmas Cmax un AUC(0- ) vērtībām pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti 3. fāzes pētījumos, ir attēlotas 9. tabulā, norādot visas pētītās devas.

9. tabula. Ģeometriskie vidējie (95 % TI) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pacientiem ar hronisku HCV

Eltrombopaga deva

N

AUC(0- )

Cmax

(vienreiz dienā)

 

( g.h/ml)

( g/ml)

25 mg

6,40

 

 

(109; 128)

(5,97;

6,86)

50 mg

9,08

 

 

(143; 192)

(7,96; 10,35)

75 mg

16,71

 

 

(250; 363)

(14,26;

19,58)

100 mg

19,19

 

 

(304; 411)

(16,81;

21,91)

Dati attēloti kā ģeometriskā vidējā vērtība (95 % TI).

Dati par AUC (0-) un Cmax iegūti no populācijas FK post-hoc aplēsēm, ņemot vērā lielāko devu katram pacientam.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Eltrombopags uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot 2 - 6 stundas pēc perorālas lietošanas. Eltrombopaga lietošana vienlaikus ar antacīdiem līdzekļiem un citiem produktiem, kas satur polivalentus katjonus, piemēram, ar piena produktiem un minerālvielu preparātiem, nozīmīgi mazina kopējo eltrombopaga iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Relatīvā biopieejamības pētījumā pieaugušajiem eltrombopaga pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai izraisīja par 22 % augstāku AUC(0- ) līmeni plazmā nekā tablešu zāļu formā. Eltrombopaga absolūtā perorālā biopieejamība pēc lietošanas cilvēkam nav noskaidrota. Ņemot vērā izdalīšanos urīnā un ar izkārnījumiem izvadītos metabolītus, aprēķināts, ka ar zālēm saistītā materiāla perorālā uzsūkšanās pēc vienas 75 mg eltrombopaga šķīduma devas lietošanas ir vismaz 52 %.

Izkliede

Eltrombopags lielā mērā saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (> 99,9 %), galvenokārt ar albumīnu. Eltrombopags ir BCRP substrāts, bet nav P-glikoproteīna vai OATP1B1 substrāts.

Biotransformācija

Eltrombopags primāri tiek metabolizēts šķeļot, oksidējot un savienojot ar glikuronskābi, glutationu vai cisteīnu. Pētījumā cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu vielu eltrombopags veidoja aptuveni 64 % no plazmas radioaktīvā oglekļa AUC0- . Atklāti arī mazāk nozīmīgi metabolīti, kas veidojušies glikuronidācijā un oksidācijā. In vitro pētījumi liecina, ka CYP1A2 un CYP2C8 nodrošina eltrombopaga oksidatīvo metabolismu. Uridīna difosfoglikuroniltransferāze UGT1A1 un UGT1A3 nodrošina glikuronidāciju, un baktērijas gremošanas trakta distālajā galā varētu piedalīties šķelšanā.

Eliminācija

Absorbētais eltrombopags tiek plaši metabolizēts. Galvenais eltrombopaga izvadīšanas ceļš ir ar izkārnījumiem (59 %), 31 % devas ir konstatējams urīnā metabolītu veidā. Neizmainīta sākotnējā viela (eltrombopags) urīnā nav atklāta. Neizmainīts eltrombopags, kas izdalīts ar izkārnījumiem, atbilst aptuveni 20 % devas. Eltrombopaga plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 21 – 32 stundas.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Pamatojoties uz pētījumiem cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu eltrombopagu, glikuronidācijai ir maza nozīme eltrombopaga metabolismā. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumos konstatēts, ka UGT1A1 un UGT1A3 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga glikuronidāciju. Eltrombopags bija vairāku UGT enzīmu inhibitors in vitro. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ietverot glikuronidāciju, nav paredzama, jo atsevišķi UGT enzīmi maz piedalās eltrombopaga glikuronidācijā.

Aptuveni 21 % eltrombopaga devas varētu būt pakļauts oksidatīvajam metabolismam. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumi atklāja, ka CYP1A2 un CYP2C8 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga oksidēšanu. Pamatojoties uz in vitro un in vivo datiem, eltrombopags neinhibē un neinducē CYP enzīmus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags ir OATP1B1 transportētāja inhibitors un BCRP transportētāja inhibitors, kā arī klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā eltrombopags palielināja OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klīniskajos eltrombopaga pētījumos tika ieteikts statīnu devu samazināt par 50 %. Vienlaicīga 200 mg ciklosporīna (BCRP inhibitora) lietošana samazināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 25% un 18%. Vienlaicīga 600 mg ciklosporīna (BCRP inhibitora) lietošana samazināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 39% un 24%.

Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Vienas eltrombopaga 50 mg devas tablešu formā lietošana kopā ar augstas kalorāžas, lielu daudzumu tauku saturošām brokastīm, kas saturēja piena produktus, samazināja eltrombopaga plazmas vidējo

AUC0-∞ par 59 % un vidējo Cmax par 65 %.

Vienas eltrombopaga 25 mg devas pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar lielu daudzumu kalcija, vidēji lielu daudzumu tauku saturošu un vidējas kalorāžas maltīti samazināja eltrombopaga plazmas vidējo AUC0-∞ par 75 % un vidējo Cmax par 79 %. Šī pavājinātā iedarbības samazinājās, kad eltrombopaga 25 mg pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai devu lietoja

2 stundas pirms maltītes, kas satur lielu daudzumu kalcija (vidējais AUC0-∞ samazinājās par 20 % un vidējais Cmax par 14 %).

Ēdiens ar mazu kalcija saturu (< 50 mg kalcija), to starpā augļi, liess šķiņķis, liellopa gaļa un neuzlabota (nav pievienots kalcijs, magnijs vai dzelzs) augļu sula, neuzlabots sojas piens un neuzlaboti graudaugi, neatkarīgi no kaloriju un tauku daudzuma, eltrombopaga iedarbību plazmā nozīmīgi neietekmēja (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga ir pētīta lietošanas pieaugušiem indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- indivīdiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 32 - 36 % mazāks un indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem par 60 % mazāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto piesardzīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi par eltrombopaga efektivitāti un drošumu personām ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem vai aknu darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga lietošanas ir pētīta pieaugušiem indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- indivīdiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par 41 % un indivīdiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem par 80 - 93 % lielāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm.

Aknu darbības traucējumu ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku pēc atkārtotas lietošanas tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 28 veseliem pieaugušajiem un 714 pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (673 pacientiem ar HCV un 41 pacientam ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību). No 714 pacientiem 642 bija viegli aknu darbības traucējumi, 67 bija vidēji smagi aknu darbības traucējumi un 2 bija smagi aknu darbības traucējumi. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 111 % (95 % TI: 45 % līdz

283 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 183 % (95 % TI: 90 % līdz 459 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība.

Tādēļ eltrombopagu nedrīkst lietot pacientiem ar ITP un aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-Pugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar HCV eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rase

Austrumāzijas etniskās piederības ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (31 Austrumāzijas izcelsmes) un 88 pacientiem ar ITP (18 Austrumāzijas izcelsmes). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, Austrumāzijas izcelsmes ITP pacientiem (t. i., japāņiem, ķīniešiem, taizemiešiem un korejiešiem) eltrombopaga AUC(0- ) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 49 % lielāki nekā pārējiem ITP pacientiem, kuri pārsvarā piederēja baltajai rasei (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Austrumāzijas (piem., Ķīnas, Japānas, Taivānas, Korejas un Taizemes) etniskās piederības ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (145 pacienti ar Austrumāzijas un 69 pacienti ar Dienvidāzijas izcelsmi). Pamatojoties uz aplēsēm no populācijas farmakokinētikas analīzes, pacientiem ar Austrumāzijas izcelsmi bija aptuveni par 55 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība nekā citu rasu pacientiem, no kuriem lielākā daļa bija baltās rases pārstāvji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dzimums

Dzimuma ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (14 sievietēm) un 88 pacientiem ar ITP

(57 sievietēm). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, ITP pacientēm eltrombopaga AUC(0- ) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 23 % lielāki nekā vīriešu dzimuma pacientiem, nekoriģējot pēc ķermeņa masas atšķirībām.

Dzimuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (260 sievietes). Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, sieviešu dzimuma pacientēm ar HCV bija aptuveni par 41 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība nekā pacientiem-vīriešiem.

Vecums

Vecuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 28 veseliem indivīdiem, 673 pacientiem ar HCV un 41 pacientu ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību; pacientu vecums bija no 19 līdz 74 gadiem. FK dati par eltrombopaga lietošanu pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, nav pieejami. Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) bija aptuveni par 41 % augstākas eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtības nekā gados jaunākiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam)

Eltrombopaga farmakokinētika bija pētīta 168 pediatriskiem subjektiem, lietojot vienu reizi dienā divos pētījumos - TRA108062/PETIT un TRA115450/PETIT-2. Šķietamais eltrombopaga plazmas klīrenss ( CL/F) palielinājās, pieaugot ķermeņa masai. Rases un dzimuma ietekme uz eltrombopaga CL/F rādītājiem bija vienāda pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem. Austrumāzijas pediatriskiem ITP pacientiem bija aptuveni par 43 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0- ) rādītāji, salīdzinot ar ne-Austrumāzijas pacientiem. Sieviešu dzimuma pediatriskām pacientēm ar ITP bija aptuveni par 25 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0- ) rādītāji, salīdzinot ar vīriešu dzimuma pacientiem.

Eltrombopaga farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskiem subjektiem ar ITP ir parādīti 10. tabulā.

10. tabula. Eltrombopaga vidējie ģeometriskie (95 % TI) farmakokinētikas rādītāji koncentrācijas līdzsvara stāvoklī plazmā pediatriskiem subjektiem ar ITP (lietojot 50 mg vienu reizi dienā)

Vecums

Cmax

AUC(0- )

 

(µg/ml)

(µg.hr/ml)

12 līdz 17 gadi (n = 62)

6,80

 

(6,17; 7,50)

(91,1; 116)

6 līdz 11 gadi (n = 68)

10,3

 

(9,42; 11,2)

(137; 170)

1 līdz 5 gadi (n = 38)

11,6

 

(10,4; 12,9)

(139; 187)

Dati uzrādīti kā ģeometriskais vidējais (95 % TI). AUC(0- ) un Cmax balstīti uz populācijas farmakokinētikas post-hoc aprēķiniem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Eltrombopags TPO receptoru specifiskuma dēļ nestimulē trombocītu veidošanos pelēm, žurkām un suņiem unikālā. Tāpēc dati par šiem dzīvniekiem pilnībā nemodelē iespējamās blakusparādības, kas saistītas ar eltrombopaga farmakoloģiju cilvēkam, tai skaitā reprodukcijas un kancerogenitātes pētījumos.

Grauzējiem atklāta ar ārstēšanu saistīta katarakta, kas bija atkarīga no devas un laika. Sešas un vairāk reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību lietojot 75 mg dienā un trīs reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 6 nedēļu un žurkām pēc 28 nedēļu ilgas zāļu lietošanas. Četras un vairāk reizes pārsniedzot cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 75 mg dienā un divas reizes pārsniedzot cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību saņemot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 13 nedēļu un žurkām pēc 39 nedēļu ilgas preparāta lietošanas. Juvenīlām žurkām pirms zīdīšanas pārtraukšanas no 4-32 dienai (zāļu lietošanas beigu posmā vecums aptuveni pielīdzināms 2 gadus vecam cilvēka bērnam), lietojot nepanesamas devas pa75 mg/dienā, kas 9 reizes pārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem, pamatojoties uz AUC, novēroja acu apduļķošanos (histoloģiska izmeklēšana nav veikta). Tomēr juvenīlām žurkām kataraktu nenovēroja, lietojot panesamas devas, kas 5 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem cilvēkiem, pamatojoties uz AUC. Pieaugušiem suņiem pēc 52 nedēļu ilgas lietošanas,

2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu nenovēroja.

Līdz 14 dienu ilgos pētījumos pelēm un žurkām pie kopējās iedarbības, kas parasti bija saistīta ar saslimstību un mirstību, tika konstatēta toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem. Toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem tika novērota arī 2 gadu perorālās kancerogenitātes pētījumā pelēm, lietojot 25, 75 un 150 mg/kg dienas devas. Lietojot mazākas devas, ietekme nebija tik stipra un tai bija raksturīgas dažādas reģeneratīvas pārmaiņas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, 1,2 vai 0,8 reizes pārsniedza kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg dienā, un atbilda 0,6 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar HCV, lietojot devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC. Žurkām pēc 28 nedēļu lietošanas un suņiem pēc 52 nedēļu lietošanas, kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz nierēm nenovēroja.

Pelēm, žurkām un suņiem, lietojot devas, kas bija saistītas ar saslimstību un mirstību vai kam bija slikta panesamība, konstatēta hepatocītu deģenerācija un/vai nekroze, bieži to pavadīja paaugstināts aknu enzīmu līmenis serumā. Pēc ilgstošas lietošanas žurkām (28 nedēļas) vai suņiem (52 nedēļas), kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz aknām nekonstatēja.

Lietojot slikti panesamas devas īslaicīgos pētījumos, žurkām un suņiem (> 10 vai > 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un > 4 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) samazinājās retikulocītu skaits un tika novērota reģeneratīva kaulu smadzeņu eritroīda hiperplāzija (tikai žurkām). Pēc lietošanas līdz 28 nedēļām žurkām, līdz 52 nedēļām suņiem un līdz 2 gadiem pelēm vai žurkām maksimālajās panesamajās devās, kas bija attiecīgi 2 – 4 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un ≤ 2 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, nozīmīgu ietekmi uz eritrocītu masu vai retikulocītu skaitu nekonstatēja.

28 nedēļu toksicitātes pētījumā žurkām ar nepanesamu dienas devu – 60 mg/kg (6 vai 4 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV pie lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) tika konstatēta endosteāla hiperostoze. Pelēm vai žurkām pēc iedarbības visu mūžu (2 gadus), 4 vai 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg devu dienā un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot 100 mg devu dienā, pamatojoties uz AUC, kaulu pārmaiņas netika novērotas.

Eltrombopags nebija kancerogēns pelēm, lietojot līdz 75 mg/kg dienā, vai žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienas devas (kopējā iedarbība līdz 4 vai 2 reizēm pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību

cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Eltrombopags nebija mutagēns vai klastogēns baktēriju mutācijas testā vai divos in vivo testos žurkām (kodoliņu un neplānotas DNS sintēzes testā, 10 vai 8 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz Cmax). In vitro peles limfomas testā eltrombopags bija margināli pozitīvs (< 3 reizes palielinājās mutāciju biežums). Šīs in vitro un in vivo atrades liecina, ka eltrombopags nerada genotoksisku risku cilvēkam.

Eltrombopags neietekmēja mātīšu auglību, agrīno embrija attīstību un embrija/augļa attīstību žurkām, lietojot līdz 20 mg/kg dienā (2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pusaudžiem (12-17 gadi) ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un atbilst kopējai klīniskajai iedarbībai cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Nebija arī ietekmes uz embrija/augļa attīstību trušiem, lietojot lielāko pārbaudīto devu - līdz 150 mg/kg dienā (atbilst 0,3 līdz 0,5 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un cilvēkam ar

HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Tomēr mātītei toksiskā devā – 60 mg/kg dienā (6 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) – žurkām ārstēšana ar eltrombopagu mātīšu auglības pētījumā bija saistīta ar embriju letalitāti (palielināta pirms- un pēc-implantācijas bojāeja), samazinātu augļa ķermeņa masu un gravīdas dzemdes masu, kā arī retu kakla ribu sastopamību un samazinātu augļa ķermeņa masu embrija/augļa attīstības pētījumā. Eltrombopagu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku auglim (skatīt 4.6. apakšpunktu). Eltrombopags neietekmēja tēviņu auglību žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienā – lielāko pārbaudīto devu (3 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz

kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Pre- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām nebija nevēlamas ietekmes uz grūsnību, dzemdībām vai zīdīšanu F0 žurku mātītēm mātītei netoksiskās devās (10 un 20 mg/kg/dienā) un nebija ietekmes uz augšanu, attīstību, neirobiheiviorālo vai reproduktīvo funkciju pēcnācējiem (F1). Eltrombopags tika atklāts plazmā visiem F1 žurku mazuļiem visā 22 stundu paraugu ņemšanas periodā pēc zāļu ievadīšanas F0 mātītēm, kas liecina, ka eltrombopags, visticamāk, ietekmē žurku mazuļus ar piena starpniecību.

In vitro pētījumi ar eltrombopagu liecina par iespējamu fototoksicitātes risku; tomēr grauzējiem nebija ādas fototoksicitātes (10 vai 7 reižu lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 5 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) vai acu fototoksicitātes pazīmju ( 4 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Bez tam klīniskās farmakoloģijas pētījumā 36 pacientiem pēc 75 mg eltrombopaga lietošanas netika konstatētas fotosensitivitātes pazīmes. Tas tika noteikts, izmantojot aizkavētās fototoksicitātes indeksu. Tomēr nav iespējams izslēgt potenciālu fotoalerģijas risku, jo nav iespējams veikt specifiskus preklīniskus pētījumus.

Juvenīlām žurkām nav atrades, kas liecinātu par eltrombopaga terapijas lielāku risku pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mannīts (E421)

Mikrokristāliska celuloze

Povidons

Cietes nātrija glikolāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Titāna dioksīds (E171)

Revolade 25 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mannīts (E421)

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons

Nātrija cietes glikolāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Titāna dioksīds (E171)

Revolade 50 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mannīts (E421)

Mikrokristāliska celuloze

Povidons

Cietes nātrija glikolāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

Revolade 75 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mannīts (E421)

Mikrokristāliska celuloze

Povidons

Cietes nātrija glikolāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Apvalkotās tabletes

Alumīnija blisteri (PA/Al/PVH/Al) kastītē pa 14 vai 28 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumā pa 84 (3 iepakojumi pa 28) apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/612/010

EU/1/10/612/011

EU/1/10/612/012

Revolade 25 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/612/001

EU/1/10/612/002

EU/1/10/612/003

Revolade 50 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/612/004

EU/1/10/612/005

EU/1/10/612/006

Revolade 75 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/612/007

EU/1/10/612/008

EU/1/10/612/009

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 11. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra paciņa satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga (Eltrombopagum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Sarkani brūns līdz dzeltens pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Revolade ir paredzēts lietošanai pacientiem no 1 gada vecuma un vecākiem ar hronisku imūno (idiopātisko) trombocitopēnisko purpuru (ITP), kuri ir nejutīgi pret citu terapiju (piemēram, kortikosteroīdiem, imūnglobulīniem) (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Revolade ir paredzēts lietošanai trombocitopēnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar hronisku C vīrushepatīta (HCV) infekciju, ja trombocitopēnijas pakāpe ir galvenais faktors, kas kavē uzsākt vai ierobežo turpināt optimālu uz interferonu balstītu terapiju (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Revolade ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar iegūtu smagu aplastisku anēmiju (SAA), kuri vai nu ir nejutīgi pret iepriekšējo imūnsupresīvo terapiju, vai jau saņēmuši nopietnu terapiju un nav piemēroti hematopoētiskai cilmes šūnu transplantācijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar eltrombopagu jāuzsāk un jāturpina ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hematoloģisku slimību vai hroniska C hepatīta un tā komplikāciju ārstēšanā.

Devas

Nepieciešamo eltrombopaga devu izvēlas individuāli, ņemot vērā pacienta trombocītu skaitu. Eltrombopaga terapijas mērķis nav trombocītu skaita normalizēšana.

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai var izraisīt lielāku eltrombopaga iedarbību nekā tablešu zāļu forma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Mainot tablešu un pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu formas, trombocītu skaits jākontrolē ik nedēļu 2 nedēļas ilgi.

Hroniska imūna (idiopātiska) trombocitopēnija

Izmantojiet mazāko eltrombopaga devu, lai panāktu un noturētu trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām. Eltrombopagu nedrīkst lietot trombocītu skaita normalizēšanas nolūkā. Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti palielinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc eltrombopaga lietošanas uzsākšanas un samazinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

Pieaugušie un pediatriskā populācija no 6 līdz 17 gadu vecumam

Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 50 mg vienu reizi dienā. Austrumāzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem) eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija no 1 līdz 5 gadu vecumam

Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 25 mg vienu reizi dienā.

Uzraudzība un devas pielāgošana

Pēc eltrombopaga lietošanas sākšanas deva ir jāpielāgo, lai sasniegtu un saglabātu trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl, kas nepieciešams asiņošanas riska mazināšanai. Nedrīkst pārsniegt 75 mg dienas devu.

Visā eltrombopaga terapijas laikā regulāri jākontrolē klīnisko hematoloģisko un aknu testu rezultāti un eltrombopaga lietošanas shēma jākoriģē, pamatojoties uz trombocītu skaitu, kā norādīts 1. tabulā. Eltrombopaga terapijas laikā katru nedēļu jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepes, līdz sasniegts stabils trombocītu skaits (≥ 50 000/µl vismaz 4 nedēļas). Pēc tam katru mēnesi jāpārbauda PAA, arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepe.

1. tabula. Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar ITP

Trombocītu skaits

Devas korekcija vai rīcība

< 50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu

Palieliniet dienas devu par 25 mg līdz ne vairāk kā 75 mg

terapijas

dienā*.

 

 

50 000/µl - 150 000/µl

Lietojiet mazāko eltrombopaga un/vai vienlaikus lietojamo ITP

 

zāļu devu, lai saglabātu tādu trombocītu skaitu, kas ļauj

 

izvairīties no asiņošanas vai mazina to.

 

 

> 150 000/µl - 250 000/µl

Samaziniet dienas devu par 25 mg. Pagaidiet 2 nedēļas un

 

novērtējiet šīs un visu turpmāko devas korekciju ietekmi.

 

 

> 250 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita

 

kontroles biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

 

Kad trombocītu skaits ir ≤ 100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas

 

devu, kas samazināta par 25 mg.

 

 

* - Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu katru otro dienu, palieliniet devu līdz 25 mg vienu reizi dienā.

♦ - Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu vienu reizi dienā, jāapsver 12,5 mg devas lietošana vienu reizi dienā vai alternatīva 25 mg devas lietošana katru otro dienu.

Eltrombopagu var lietot papildus citām ITP zālēm. Vienlaikus lietoto ITP zāļu dozēšanas shēma jākoriģē atbilstoši medicīniskajām indikācijām, lai ārstēšanas laikā ar eltrombopagu izvairītos no pārmērīgas trombocītu skaita palielināšanās.

Pirms apsvērt vēl kādu devas korekciju, ir nepieciešams pagaidīt vismaz 2 nedēļas, lai novērtētu jebkādas devas korekcijas ietekmi uz pacienta trombocītu skaita izmaiņām.

Standarta eltrombopaga devas korekcija – gan samazināšanai, gan palielināšanai – ir pa 25 mg reizi dienā.

Lietošanas pārtraukšana

Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, ja pēc četrām eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot pa 75 mg reizi dienā, trombocītu skaits nepalielinās līdz līmenim, kas būtu pietiekams, lai izvairītos no klīniski nozīmīgas asiņošanas.

Pacienti periodiski klīniski jāizmeklē, un ārstējošajam ārstam individuāli jālemj par ārstēšanas turpināšanu. Pacietniem, kuriem nav veikta splenektomija, jāveic līdzīga izmeklēšana kā pacientiem, kuriem veikta splenektomija. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atkārtošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar hronisku C hepatītu (HCV) saistīta trombocitopēnija

Lietojot eltrombopagu kombinācijā ar pretvīrusu preparātiem, jāiepazīstas ar vienlaikus lietoto zāļu pilno zāļu aprakstu, lai iegūtu detalizētu informāciju par zāļu drošumu vai kontrindikāciju.

Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti sāka palielināties 1 nedēļas laikā pēc eltrombopaga lietošanas sākuma. Eltrombopaga terapijas mērķim jābūt minimālā pieļaujamā trombocītu skaita līmeņa sasniegšanai, lai saskaņā ar klīniskās prakses ieteikumiem varētu sākt pretvīrusu terapiju. Pretvīrusu terapijas laikā ārstēšanas mērķim jābūt trombocītu skaita noturēšanai tādā līmenī, kas nepieļauj asiņošanas risku; parasti tas ir ap 50 000- 75 000/ µl. Jāizvairās no trombocītu skaita

>75 000/µl. Jālieto mazākā eltrombopaga deva, kāda nepieciešama minēto mērķu sasniegšanai. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām.

Sākotnējā zāļu lietošanas shēma

Eltrombopaga lietošana jāuzsāk ar devu 25 mg vienreiz dienā. Austrumāzijas izcelsmes pacientiem ar HCV vai pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Uzraudzība un devas pielāgošana

Pēc vajadzības palieliniet eltrombopaga devu pa 25 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu, kāds nepieciešams pretvīrusu terapijas uzsākšanai. Pirms pretvīrusu terapijas sākuma nosakiet trombocītu skaitu katru nedēļu. Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas pielāgošanas (skatīt 2. tabulu).

Pretvīrusu terapijas laikā eltrombopaga deva jāpielago pēc vajadzības, lai izvairītos no peginterferona devas samazināšanas trombocītu skaita samazināšanās dēļ, kas varētu radīt pacientiem asiņošanas risku (skatīt 2. tabulu). Pretvīrusu terapijas laikā katru nedēļu jākontrolē trombocītu skaits, līdz ir sasniegts stabils trombocītu skaits, parasti ap 50 000–75 000/µl. Pēc tam reizi mēnesī jānosaka pilna asinsaina, ietverot trombocītu skaita noteikšanu un perifēro asiņu iztriepes. Ja trombocītu skaits pārsniedz nepieciešamo mērķa vērtību, jāapsver iespēja samazināt dienas devu par 25 mg. Ir ieteicams nogaidīt 2 nedēļas, lai novērtētu šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas pielāgošanu.

Nedrīkst pārsniegt devu 100 mg eltrombopaga vienu reizi dienā.

2. tabula. Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar HCV pretvīrusu terapijas laikā

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

< 50 000/µl pēc vismaz

Palieliniet dienas devu par 25 mg, maksimāli līdz 100 mg dienā.

2 nedēļas ilgas terapijas

 

 

 

≥ 50 000/µl līdz ≤ 100 000/µl

Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

 

izvairītos no peginterferona devas samazināšanas

 

 

> 100 000/µl līdz ≤ 150 000/µl

Samaziniet dienas devu par 25 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

 

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

 

pielāgošanu.

 

 

> 150 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita

 

noteikšanas biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

 

Kad trombocītu skaits ir ≤ 100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas

 

devu, kas samazināta par 25 mg*.

 

 

* - Pacientiem, kuri lieto 25 mg eltrombopaga vienu reizi dienā, jāapsver iespēja atsākt zāļu lietošanu ar devu 25 mg katru otro dienu.

♦ - Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas samazināšanas.

Pārtraukšana

Ja pēc 2 eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot 100 mg devu, nav sasniegts pretvīrusu terapijas uzsākšanai nepieciešamais trombocītu skaits, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.

Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, kad tiek izbeigta pretvīrusu terapija, ja vien nav cita pamatojuma. Pārāk izteiktas trombocītu skaita atbildes reakcijas gadījumā vai būtiskas aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes gadījumā arī ir nepieciešama terapijas pārtraukšana.

Smaga aplastiska anēmija

Sākotnējā zāļu lietošanas shēma

Eltrombopaga lietošanu vajadzētu sākt ar 50 mg devu vienu reizi dienā. Austrumāzijas izcelsmes pacientiem eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanu nedrīkst sākt, ja pacientam ir citoģenētiskas patoloģijas 7. hromosomā.

Uzraudzība un devas pielāgošana

Hematoloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanai nepieciešama devas titrēšana, parasti līdz 150 mg, kas var aizņemt līdz 16 nedēļām no eltrombopaga lietošanas uzsākšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pielāgot Eltrombopaga devu vajadzētu pielāgot pakāpeniski, palielinot pa 50 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl. Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, vajadzētu palielināt devu līdz 50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg. Nedrīkst pārsniegt devu 150 mg eltrombopaga dienā. Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu regulāri jākontrolē klīniskie hematoloģiskie raksturlielumi un testu rezultāti, kā arī jākoriģē eltrombopaga lietošanas shēma, ņemot vērā trombocītu skaitu, kā norādīts 3. tabulā.

3. tabula. Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

< 50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu

Palieliniet dienas devu pa 50 mg, maksimāli līdz 150 mg dienā.

ilgas terapijas

Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, palieliniet devu līdz

 

50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg.

≥ 50 000/µl līdz ≤ 150 000/µl

Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

 

saglabātu trombocītu skaitu.

 

 

> 150 000/µl līdz ≤ 250 000/µl

Samaziniet dienas devu pa 50 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

 

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

 

pielāgošanu.

 

 

> 250 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; vismaz uz vienu nedēļu.

 

Kad trombocītu skaits ir ≤ 100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas

 

devu, kas samazināta par 50 mg.

 

 

Pakāpeniska lietošanas pārtraukšana pacientiem ar trīs rindu asins šūnu (leikocīti, eritrocīti un trombocīti) atbildes reakciju

Pacientiem, kas sasniedz triju raksturlielumu atbildes reakciju, ieskaitot neatkarību no pārliešanas, kas ilgst vismaz 8 nedēļas: eltrombopaga devu var samazināt par 50 %.

Ja, lietojot samazinātu devu, skaits pēc 8 nedēļām saglabājas stabils, eltrombopaga lietošana ir jāpārtrauc un jākontrolē asinsaina. Ja trombocītu skaits samazinās līdz < 30 000/µl, hemoglobīna līmenis līdz < 9 g/dl vai ALS < 0,5 x 109/l, eltrombopaga lietošanu var atsākt iepriekš lietotajā efektīvajā devā.

Pārtraukšana

Ja pēc 16 eltrombopaga terapijas nedēļām nav hematoloģiskas atbildes reakcijas, terapija ir jāpārtrauc. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāizvērtē, vai nevajadzētu pārtraukt eltrombopaga lietošanu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Arī pārmērīgas trombocītu skaita atbildes reakcijas (kā norādīts 3. tabulā) vai nozīmīgu aknu analīžu rezultātu noviržu gadījumā ir jāpārtrauc eltrombopaga lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto uzmanīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzes (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Eltrombopagu nedrīkst lietot ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child- Pugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja eltrombopaga lietošana ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiek uzskatīta par nepieciešamu, sākumdevai jābūt 25 mg vienreiz dienā. Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro 3 nedēļu intervāls pirms devas palielināšanas.

Pacientiem ar trombocitopēniju, kuriem ir hronisks HCV un viegli aknu darbības traucējumi (pēc Child-Pugh skalas ≤ 6), devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar hronisku HCV un pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju, kuriem ir aknu darbības traucējumi, eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pirms devas palielināšanas jāievēro 2 nedēļu intervāls.

Pastāv palielināts blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas un trombembolijas, risks pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ja tie tiek ārstēti ar eltrombopagu, lai sagatavotos invazīvām procedūrām, vai HCV pacientiem, kuri saņem pretvīrusu terapiju (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Ir maz datu par eltrombopaga lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar ITP, un nav klīniskās pieredzes par pacientiem ar ITP pēc 85 gadu vecuma. Eltrombopaga klīniskajos pētījumos kopumā nenovēroja klīniski nozīmīgas eltrombopaga lietošanas drošuma atšķirības vismaz 65 gadus veciem indivīdiem un gados jaunākiem indivīdiem. Cita ziņotā klīniskā pieredze neliecina par atbildes reakcijas atšķirībām starp gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, taču lielāku dažu gados vecāku indivīdu jutīgumu nevar izslēgt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dati par eltrombopaga lietošanu HCV un SAA pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Austrumāzijas izcelsmes pacienti

Austrumāzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem), arī aknu darbības traucējumu gadījumā, eltrombopaga terapija jāsāk ar 25 mg devu vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Jāturpina kontrolēt pacienta trombocītu skaitu un jāievēro turpmākās devas korekcijas standarta kritēriji.

Pediatriskā populācija

Revolade nav ieteicams lietot bērniem ar hronisku ITP, kuri jaunāki par vienu gadu, jo dati par drošumu un efektivitāti nav pietiekoši. Eltrombopaga drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadiem) ar hronisku HCV saistītu trombocitopēniju vai SAA, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids (skatīt 6.6. apakšpunktu)

Iekšķīgai lietošanai.

Suspensija jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc jebkādiem citiem līdzekļiem, piemēram, antacīdiem, piena produktiem (vai citiem kalciju saturošiem pārtikas produktiem) vai polivalentus katjonus (piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku) saturošiem minerālvielu uztura bagātinātājiem (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret eltrombopagu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

HCV pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ko definē kā zemu albumīnu koncentrāciju, proti, ≤ 35 g/l, vai aknu slimības terminālas stadijas modeļa (MELD - Model for End Stage Liver Disease) indeksa vērtību ≥ 10, ārstējot ar eltrombopagu kombinācijā ar terapiju uz interferona bāzes, ir palielināts nevēlamo blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas ar iespējamu letālu iznākumu un trombembolijas, risks. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤ 35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot noturīgu viroloģiskās atbildes reakciju (NVAR) sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Ārstēšanu ar eltrombopagu šādiem pacientiem drīkst sākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze progresējuša HCV ārstēšanā, un tikai tad, ja trombocitopēnijas riska vai pretvīrusu terapijas aizkavēšanas dēļ ir nepieciešama terapeitiska iejaukšanās. Ja ārstēšanu uzskata par klīniski indicētu, nepieciešams rūpīgs šādu pacientu monitorings.

Kombinācija ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem

Nav pierādīts drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, kuri apstiprināti hroniska C hepatīta ārstēšanai.

Hepatotoksicitātes risks

Eltrombopaga lietošana var izraisīt aknu darbības traucējumus un smagu hepatotoksicitāti, kas var būt dzīvību apdraudoša. Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu hroniskas ITP gadījumā novērota seruma alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šīs atrades parasti bija viegli izteiktas (1. – 2. pakāpe), atgriezeniskas, un vienlaikus nebija klīniski nozīmīgu simptomu, kas liecinātu par traucētu aknu darbību. Trijos placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem ar hronisku ITP 1 pacientam placebo grupā un 1 pacientam eltrombopaga grupā bija 4. pakāpes aknu darbības traucējumi. Divos placebo kontrolētos pētījumos pediatriskiem pacientiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar hronisku ITP bija ziņots, ka AlAT 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (x NAR) attiecīgi 4,7 % un 0 % eltrombopaga un placebo grupās.

2 kontrolētos HCV pacientu klīniskajos pētījumos AlAT vai AsAT līmeni, kas 3 x pārsniedza NAR, konstatēja attiecīgi 34 % un 38 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu. Lielākajai daļai pacientu, kuri lieto eltrombopagu kombinācijā ar peginterferona / ribavirīna terapiju, radīsies netieša hiperbilirubinēmija. Kopējo bilirubīna vērtību, kas ≥ 1,5 x reizes pārsniedz NAR, kopumā novēroja attiecīgi 76 % un 50 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu.

Pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, ik pēc 2 nedēļām devas pielāgošanas fāzē un reizi mēnesī pēc devas stabilizācijas jānosaka AlAT, AsAT un bilirubīna koncentrācija serumā. Eltrombopags inhibē UGT1A1 un OATP1B1, kas var novest pie netiešas hiperbilirubinēmijas. Ja bilirubīna koncentrācija ir paaugstināta, jāveic frakciju noteikšanu. Seruma aknu testu noviržu gadījumā pārbaudes jāatkārto pēc 3 – 5 dienām. Ja novirzes apstiprinās, seruma aknu testi jāveic, līdz novirzes izzūd, stabilizējas vai rādītāji atgriežas sākotnējā līmenī. Eltrombopaga lietošana jāpārtrauc, ja AlAT līmenis paaugstinās

( 3 x NAR pacientiem ar normālu aknu darbību, vai ≥ 3x salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību vai > 5 x NAR (atkarībā, kurš rādītājs ir zemāks) pacientiem, kuriem bijis paaugstināts transamināžu līmenis pirms ārstēšanas) un ir:

progresējošs vai

saglabājas ≥ 4 nedēļas, vai

vienlaikus ir paaugstināts tiešā bilirubīna līmenis, vai

vienlaikus ir aknu bojājuma klīniskie simptomi vai aknu dekompensācijas pazīmes.

Jaievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu slimību. Lietojot eltrombopagu pacientiem ar ITP un SAA, jāizmanto mazākā sākumdeva. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem stāvoklis stingri jākontrolē (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)

Aknu dekompensācija pacientiem ar hronisku C hepatītu: jāuzrauga pacienti ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai ar sākotnējo MELD vērtību ≥ 10.

Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo vēnu asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā novēroja biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥ 10 bija trīs reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija mazāk progresējusi aknu slimība. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤ 35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot NVAR sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā guvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi. Informāciju par zāļu lietošanas pārtraukšanas kritērijiem skatiet attiecīgā interferona zāļu aprakstā. Ja aknu dekompensācijas dēļ tiek pārtraukta pretvīrusu terapija, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.

Trombotiskas/trombemboliskas komplikācijas

Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferonu saturošu terapiju (n = 1439), trombemboliski traucējumi (TET) radās 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā. Trombotiskās/ trombemboliskās komplikācijas, par kurām tika ziņots, ietvēra gan venozas, gan arteriālas komplikācijas. Lielākā daļa TET nebija būtiski un līdz pētījuma beigām bija izzuduši. Visbiežākais TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret < 1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze. Specifiska saistība laika ziņā starp ārstēšanas sākumu un TET netika konstatēta. Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai MELD vērtību ≥ 10 bija divas reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija

≥ 60 gadi, bija divas reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu TET pazīmes un simptomus.

Konstatēts, ka pacientiem ar hronisku aknu slimību (HAS), kas ārstēti ar 75 mg eltrombopaga vienreiz dienā divas nedēļas, sagatavojot invazīvām procedūrām, ir palielināts TET risks. Sešiem no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar HAS radās TET (visi portālā venozā sistēmā), lietojot eltrombopagu, un diviem no 145 (1 %) pacientiem placebo grupā radās TET (viens portālā venozā sistēmā un viens miokarda infarkts). Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem bija trombotiskas komplikācijas pie trombocītu skaita > 200 000/µl un 30 dienu laikā kopš pēdējās eltrombopaga devas lietošanas. Eltrombopags nav indicēts trombocitopēnijas ārstēšanai pacientiem ar hronisku aknu slimību, lai sagatavotos invazīvām procedūrām.

Eltrombopaga klīniskajos pētījumos ITP gadījumā trombemboliju novēroja pacientiem ar zemu un normālu trombocītu skaitu. Jāievēro piesardzība, ordinējot eltrombopagu pacientiem ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tai skaitā (bet ne tikai) iedzimtiem (piem., Leidena V faktors) vai iegūtiem riska faktoriem (piem., ATIII deficīts, antifosfolipīdu sindroms), gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar ilgstošu imobilizāciju, pacientiem ar ļaundabīgu slimību, pacientiem, kuri lieto kontracepcijas līdzekļus vai hormonu aizstājterapiju, pacientiem, kam veikta ķirurģiska operācija/ bijusi trauma, pacientiem, kuri cieš no aptaukošanās, kā arī smēķētājiem. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits un, ja trombocītu skaits pārsniedz mērķa līmeni, jāapsver iespēja samazināt devu vai pārtraukt

ārstēšanu ar eltrombopagu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir jebkādas etioloģijas trombembolisku traucējumu (TET) risks, jāizvērtē riska-ieguvuma līdzsvars.

Eltrombopagu nedrīkst lietot tādiem pacientiem ar ITP, kuriem ir aknu darbības traucējumi (pēc Child- Pugh skalas ≥ 5), ja vien paredzamais ieguvums neatsver konstatēto vārtu vēnas trombozes risku. Ja ārstēšanu uzskata par nepieciešamu, jāievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas

Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atjaunošanās. Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas vairumam pacientu 2 nedēļu laikā trombocītu skaits samazinās līdz sākotnējam līmenim, kas palielina asiņošanas risku un dažos gadījumos var izraisīt asiņošanu. Šis risks ir lielāks, ja eltrombopaga terapija tiek pārtraukta antikoagulantu vai antitrombocītu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ja ārstēšana ar eltrombopagu tiek pārtraukta, ITP terapiju ieteicams atsākt saskaņā ar spēkā esošajām ārstēšanas vadlīnijām. Papildu medicīniskie pasākumi varētu būt antikoagulanta un/vai antiagregantu terapijas pārtraukšana, antikoagulācijas novēršana vai trombocītu atbalsts. Trombocītu skaits jākontrolē reizi nedēļā 4 nedēļas pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas.

HCV klīniskajos pētījumos biežāk par kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumiem, ieskaitot gadījumus, kas bija nopietni vai ar letālu iznākumu, ziņots pēc peginterferona, ribavirīna un eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas pārtraukšanas pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas jebkādas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas pazīmes vai simptomi.

Kaulu smadzeņu retikulīna veidošanās un kaulu smadzeņu fibrozes risks

Eltrombopags var palielināt retikulīna šķiedru veidošanās vai progresēšanas risku kaulu smadzenēs. Šīs atrades nozīme, tāpat kā citu trombopoetīna receptoru (TPO-R) agonistu lietošanas gadījumā, vēl nav noskaidrota.

Pirms eltrombopaga lietošanas uzsākšanas rūpīgi jāizmeklē perifēro asiņu uztriepe, lai noskaidrotu šūnu morfoloģisko patoloģiju sākotnējo līmeni. Pēc stabilas eltrombopaga devas noteikšanas katru mēnesi jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), nosakot leikocitāro formulu. Ja vērojamas nenobriedušas vai displāziskas šūnas, perifēro asiņu uztriepē jāpārbauda, vai nav jaunu morfoloģisku patoloģiju vai to pastiprināšanās (piemēram, “asaras piliena” un sarkano asins šūnu ar kodolu, nenobriedušu leikocītu) vai citopēnijas. Ja pacientam rodas jaunas morfoloģiskas izmaiņas vai citopēnija vai tās pastiprinās, jāpārtrauc ārstēšana ar eltrombopagu un jāapsver kaulu smadzeņu biopsijas veikšana, arī iekrāsošana fibrozes konstatēšanai.

Esošu mielodisplastisko sindromu (MDS) progresēšana

TPO-R agonisti ir augšanas faktori, kas izraisa trombopoētisko cilmes šūnu attīstīšanos, diferenciāciju un trombocītu izveidošanos. TPO-R galvenokārt atrodas uz mieloīdas izcelsmes šūnu virsmas. Pastāv pieņēmums, ka TPO-R agonisti var veicināt jau esošu asinsrades sistēmas ļaundabīgu procesu, piemēram, MDS, progresēšanu.

Klīniskajos pētījumos ar TPO-R agonistiem pacientiem, kuriem bija MDS, novēroti pārejošas blastu šūnu skaita palielināšanās gadījumi un ziņots par MDS slimības progresēšanas gadījumiem līdz akūtai mieloleikozei (AML).

ITP un SAA diagnoze pieaugušajiem un gados vecākiem pacientiem jāapstiprina, izslēdzot citus klīniskus stāvokļus, kas norit ar trombocitopēniju, īpaši svarīgi ir izslēgt MDS diagnozi. Jāapsver kaulu smadzeņu aspirācijas un biopsijas veikšana slimības un ārstēšanas gaitā, īpaši pacientiem pēc 60 gadu vecuma un pacientiem, kam ir sistēmiski simptomi vai patoloģiskas pazīmes, piemēram, palielināts perifēro blastu šūnu skaits.

Eltrombopaga lietošanas efektivitāte un drošums nav noskaidrots citu trombocitopēnisku stāvokļu, tai skaitā ķīmijterapijas izraisītas trombocitopēnijas un mielodisplastisku sindromu (MDS), gadījumā. Eltrombopagu ārpus klīnisko pētījumu ietvariem nedrīkst lietot MDS vai cita cēloņa izraisītas trombocitopēnijas ārstēšanai, izņemot apstiprinātās indikācijas.

Citoģenētiskas patoloģijas un progresēšana līdz MDS/AML pacientiem ar SAA

Zināms, ka pacientiem ar SAA rodas citoģenētiskas patoloģijas. Nav zināms, vai eltrombopags pacientiem ar SAA palielina citoģenētisku patoloģiju risku. II fāzes SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 19 % pacientu [8/43 (kur 5 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Laika mediāna pētījumā līdz citoģenētiskai patoloģijai bija 2,9 mēneši.

Klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu SAA pacientiem 4 % pacientu (5/133) diagnosticēja MDS. Laika mediāna līdz diagnozes uzstādīšanai bija 3 mēneši no eltrombopaga terapijas sākuma.

SAA pacientiem, kuri ir nejūtīgi pret iepriekšējo imūsupresīvo terapiju vai jau saņēmuši nopietnu imūnsupresīvu terapiju, pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, pēc 3 ārstēšanas mēnešiem un pēc tam ik pēc 6 mēnešiem ieteicams veikt kaulu smadzeņu izmeklējumu ar aspirāciju citoģenētiskai pārbaudei. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāvērtē, vai ir atbilstoši turpināt eltrombopaga lietošanu.

Ar acīm saistītas pārmaiņas

Toksikoloģiskajos eltrombopaga pētījumos grauzējiem novērota katarakta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kontrolētos pētījumos pacientiem ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferona terapiju

(n = 1439), jau iepriekš bijušas kataraktas progresēšanu vai kataraktas epizodi novēroja 8 % pacientu eltrombopaga grupā un 5 % pacientu placebo grupā. HCV pacientiem, kuri lietoja interferonu, ribavirīnu un eltrombopagu, novēroja tīklenes asiņošanu, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes (2 % eltrombopaga grupā un 2 % placebo grupā). Asiņošanu novēroja uz tīklenes virsmas (preretināla asiņošana), zem tīklenes (subretināla asiņošana) vai tīklenes audos. Pacientiem ieteicama standarta oftalmoloģiskā kontrole.

QT/QTc intervāla pagarinājums

QTc pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma 150 mg eltrombopaga dienā, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz sirds repolarizāciju. Klīniskajos pētījumos ziņots par QTc intervāla pagarināšanos pacientiem ar ITP un pacientiem ar trombocitopēniju un HCV. Šo QTc intervāla pagarināšanās gadījumu klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Klīniskās atbildes reakcijas pret eltrombopagu zudums

Klīniskās atbildes reakcijas zuduma gadījumā vai ja parādās nespēja saglabāt trombocītu atbildes reakciju ar eltrombopaga terapiju ieteiktajās devu robežās, jānoskaidro cēloniskie faktori, ieskaitot palielinātu retikulīna daudzumu kaulu smadzenēs.

Pediatriskā populācija

Augstāk minētie brīdinājumi un piesardzība par ITP attiecas arī uz pediatrisko populāciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Eltrombopaga ietekme uz citām zālēm

HMG CoA reduktāzes inhibitori

In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags nav organiskā anjonu transportētāja polipeptīda OATP1B1 substrāts, bet ir šī transportētāja inhibitors. In vitro pētījumi arī liecina, ka eltrombopags ir krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein; BCRP) substrāts un inhibitors. Eltrombopaga lietošana pa 75 mg vienu reizi dienā 5 dienas ar vienu 10 mg OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna devu 39 veseliem pieaugušiem indivīdiem paaugstināja rosuvastatīna plazmas Cmax

103 % (90 % ticamības intervāls [TI]: 82 %, 126 %) un AUC0- 55 % (90 % TI: 42 %, 69 %).

Paredzama mijiedarbība arī ar citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, tai skaitā atorvastatīnu, fluvastatīnu, lovastatīnu, pravastatīnu un simvastatīnu. Lietojot vienlaikus ar eltrombopagu, jāapsver statīnu devas samazināšana, kā arī rūpīgi jāraugās, vai neparādās statīnu blakusparādības (skatīt

5.2. apakšpunktu).

OATP1B1 un BCRP substrāti

Eltrombopags vienlaikus ar OATP1B1 (piemēram, metotreksāts) un BCRP (piemēram, topotekāns un metotreksāts) substrātiem jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citohroma P450 substrāti

Pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām eltrombopags (līdz 100 M) in vitro neizraisīja CYP450 enzīmu 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 un 4A9/11 inhibīciju un bija CYP2C8 un CYP2C9 inhibitors, kas noteikts, izmantojot paklitakselu un diklofenaku kā izmēģinājuma substrātus. Lietojot eltrombopagu pa 75 mg vienreiz dienā 7 dienas 24 veseliem vīriešiem, cilvēkiem nenovēroja 1A2 (kofeīna), 2C19 (omeprazola), 2C9 (flurbiprofēna) vai 3A4 (midazolāma) izmēģinājuma substrātu metabolisma nomākumu vai indukciju. Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar CYP450 substrātiem, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu).

HCV proteāzes inhibitori

Deva nav jāpielāgo, kad eltrombopagu lieto kopā vai nu ar telaprevīru, vai boceprevīru. Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 750 mg telaprevīra vienu reizi 8 stundās nemainīja telaprevīra kopējo daudzumu plazmā.

Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 800 mg boceprevīra vienu reizi 8 stundās

nemainīja boceprevīra AUC(0- ) plazmā, bet palielināja Cmax par 20 % un samazināja Cmin par 32 %. Cmin samazināšanās klīniskā nozīme nav noskaidrota. Ieteicama pastiprināta klīniskā un laboratoriskā

HCV supresijas kontrole.

Citu zāļu ietekme uz eltrombopagu

Ciklosporīns

In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags ir krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein; BCRP) substrāts un inhibitors. Eltrombopaga iedarbības samazināšanos novēroja, vienlaicīgi lietojot 200 mg un 600 mg ciklosporīna (BCRP inhibitors) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanās kursa laikā eltrombopaga devas pielāgošana ir pieļaujama, pamatojoties uz pacienta trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Trombocītu skaits laikā, kad eltrombopagu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, jākontrolē 2 līdz 3 nedēļas vismaz reizi nedēļā. Pamatojoties uz trombocītu skaitu, var būt nepieciešams palielināt eltrombopaga devu.

Polivalentie katjoni (helācija)

Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku. Vienas eltrombopaga 75 mg devas lietošana kopā ar polivalentu katjonu saturošu antacīdu līdzekli (1524 mg alumīnija hidroksīda un 1425 mg magnija karbonāta) samazināja eltrombopaga plazmas AUC0- par 70 % (90 % TI: 64 %, 76 %) un Cmax par 70 % (90 % TI: 62 %,

76 %). Eltrombopags jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc tādiem produktiem kā antacīdie līdzekļi, piena produkti un vai minerālvielu piedevas, kas satur polivalentus katjonus, lai

(0- )

izvairītos no nozīmīga eltrombopaga uzsūkšanās samazinājuma helācijas dēļ (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar uzturu

Eltrombopaga tabletes vai pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar maltīti, kas satur lielu kalcija daudzumu (piemēram, maltīte, kas satur piena produktus), nozīmīgi samazināja eltronbopaga AUC0-∞ un Cmax plazmā. Salīdzinājumā, eltrombopaga lietošana 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc maltītes ar lielu kalcija daudzumu vai kopā ar maltīti, kas satur mazu kalcija daudzumu [< 50 mg kalcija], eltrombopaga iedarbību plazmā neietekmēja līdz klīniski nozīmīgam līmenim (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Lopinavīrs/ritonavīrs

Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru (LPV/RTV), var samazināties eltrombopaga koncentrācija. Pētījumā ar 40 veseliem brīvprātīgajiem pierādīts, ka, lietojot vienlaikus vienreizēju eltrombopaga 100 mg devu ar atkārtotām LPV/RTV 400 /100 mg devām divas reizes dienā, eltrombopaga plazmas AUC samazinās par 17 % (90 % TI: 6,6 %, 26,6 %). Tādēļ eltrombopags ar LPV/RTV vienlaikus jālieto piesardzīgi. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, lai nodrošinātu atbilstošu medicīnisku eltrombopaga devas korekciju, sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar lopinavīru/ritonavīru.

CYP1A2 un CYP2C8 inhibitori un inducētāji

Eltrombopags tiek metabolizēts pa vairākiem ceļiem, tai skaitā CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 un UGT1A3 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav domājams, ka zāles, kuras inhibē vai inducē vienu enzīmu, varētu būtiski ietekmēt eltrombopaga koncentrāciju plazmā; savukārt zāles, kuras inhibē vai inducē vairākus enzīmus, eltrombopaga koncentrāciju var paaugstināt (piem., fluvoksamīns) vai pazemināt (piem., rifampicīns).

HCV proteāzes inhibitori

Zāļu savstarpējās farmakokinētiskās (FK) mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina, ka atkārtotu devu veidā lietots boceprevīrs (800 mg vienu reizi 8 stundās) vai telaprevīrs (750 mg vienu reizi 8 stundās) kopā ar vienu eltrombopaga devu (200 mg) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas attiecībā uz eltrombopaga ekspozīciju plazmā.

Zāles ITP ārstēšanai

Zāles, ko lietoja ITP ārstēšanai kombinācijā ar eltrombopagu, klīniskajos pētījumos bija kortikosteroīdi, danazols un/vai azatioprīns, intravenozais imūnglobulīns (IVIG) un anti-D imūnglobulīns. Kombinējot eltrombopagu ar citām zālēm ITP ārstēšanai, jākontrolē trombocītu skaits, lai izvairītos no tāda trombocītu skaita rašanās, kas ir ārpus ieteiktajām robežām (skatīt

4.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par eltrombopaga lietošanu grūtniecēm vai šo datu apjoms ir ierobežots. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Revolade nav ieteicams grūtniecības laikā.

Reproduktīvā vecuma sievietes/ Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Revolade nav ieteicams lietošanai reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eltrombopags/metabolīti izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem rāda, ka eltrombopags varētu izdalīties pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc risku zīdainim nevar izslēgt. Jālemj, vai pārtraukt barot bērnu ar krūti vai turpināt/uz laiku pārtraukt Revolade terapiju, ņemot vērā krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un guvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Žurku tēviņiem un mātītēm tāda aktīvās vielas ekspozīcija, kas bija līdzīga kā cilvēkiem, fertilitāti neietekmēja. Risku cilvēkiem tomēr nevar izslēgt (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Eltrombopags nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, kustību koordināciju un izziņas spēju, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un eltrombopaga nevēlamo blakusparādību spektrs.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

530 pacientus ar hronisku ITP ārstēja ar eltrombopagu 4 kontrolētos un 2 nekontrolētos klīniskos pētījumos. Eltrombopaga lietošanas ilguma mediāna bija 260 dienas. Nozīmīgākās būtiskās blakusparādības ITP un HCV pētījumos bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, anēmija, samazināta ēstgriba, bezmiegs, klepus, slikta dūša, caureja, matu izkrišana, nieze, mialģija, drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi un perifēra tūska.

171 pediatrisku pacientu ar hronisku ITP ārstēja ar eltrombopagu 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos. Eltrombopaga lietošanas ilguma mediāna bija 171 diena. Noveroto blakusparādību profils bija salīdzināms ar novēroto pieaugušo populācijā, ar dažām papildu blakusparādībām, kas zemāk esošajā tabula ir atzīmētas ar . Visbiežāk novērotās blakusparādības pediatriskiem 1 gadu veciem un vecākiem pacientiem ar ITP (vairāk kā vai vienādi ar 3 % un vairāk kā placebo) bija augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, klepus, caureja, drudzis, rinīts, sāpes vēderā, orofaringeālas sāpes, zobu sāpes, izsitumi, paaugstināts AsAT un rinoreja.

955 trombocitopēnijas pacientus ar HCV ārstēja ar eltrombopagu 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos. Eltrombopaga lietošanas ilguma mediāna bija 183 dienas. Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, anēmija, samazināta ēstgriba, bezmiegs, klepus, slikta dūša, caureja, matu izkrišana, nieze, mialģija, drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi un perifēra tūska.

Eltrombopaga lietošanas drošumu smagas aplastiskas anēmijas gadījumā vērtēja vienas grupas, atklātā pētījumā (n = 43), kurā 12 pacienti (28 %) tika ārstēti > 6 mēnešus un 9 pacienti (21 %) tika ārstēti

> 1 gadu. Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija febrīla neitropēnija un sepses infekcija. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, reibonis, bezmiegs, klepus, elpas trūkums, orofaringeālas sāpes, rinoreja, slikta dūša, caureja, sāpes vēderā, paaugstināts transamināžu līmenis, ekhimozes, artraļģija, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs, nogurums, febrīla neitropēnija un drudzis.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Tālāk pa MedDRA orgānu sistēmu grupām un pēc sastopamības norādītas nevēlamās blakusparādības ITP pētījumos pieaugušajiem (n = 550), pediatriskos ITP pētījumos (n = 107), HCV pētījumos

(n = 955), SAA pētījumos (n = 43) un pēcreģistrācijas ziņojumos.

ļoti bieži

( 1/10),

bieži

( 1/100 līdz < 1/10),

retāk

( 1/1000 līdz < 1/100),

reti

( 1/10 000 līdz < 1/1000),

ļoti reti

(< 1/10 000)

nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

ITP pētījuma populācija

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Rinīts

Retāk

Faringīts, urīnceļu infekcija, gripa, herpes infekcija mutes dobumā, pneimonija,

sinusīts, tonsilīts, elpceļu infekcija, gingivīts, ādas infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk

Rektosigmoidāls vēzis

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija, anizocitoze, eozinofīlija, hemolītiskā anēmija, leikocitoze, mielocitoze,

trombocitopēnija, paaugstināts hemoglobīna līmenis, palielināts stabiņkodolaino neitrofilo leikocītu skaits, samazināts hemoglobīna līmenis, mielocītu klātbūtne, palielināts trombocītu skaits, samazināts leikocītu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Anoreksija, hipokaliēmija, samazināta ēstgriba, podagra, hipokalcēmija,

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Psihiskie traucējumi

Retāk

Miega traucējumi, depresija, apātija, garastāvokļa pārmaiņas, raudulība

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Parestēzija

Retāk

Hipoestēzija, miegainība, migrēna, trīce, līdzsvara traucējumi, dizestēzija,

hemiparēze, migrēna ar auru, perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija, runas traucējumi, toksiska neiropātija, vaskulāras galvassāpes

Acu bojājumi

 

Bieži

Acu sausums

Retāk

Neskaidra redze, lēcas apduļķošanās, astigmātisms, kortikāla katarakta, sāpes acīs,

pastiprināta asaru veidošanās, tīklenes asiņošana, tīklenes pigmenta epiteliopātija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes asuma pārbaudes rezultātu izmaiņas, blefarīts un sausais keratokonjunktivīts

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Sāpes ausīs, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Tahikardija, akūts miokarda infarkts, kardiovaskulāri traucējumi, cianoze, sinusa

tahikardija, QT pagarināšanās elektrokardiogrammā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Dziļo vēnu tromboze, embolija, karstuma viļņi, virspusējs tromboflebīts,

pietvīkums, hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus, orofaringeālas sāpes, rinoreja

Retāk

Plaušu embolija, plaušu infarkts, nepatīkama sajūta degunā, pūšļu veidošanās

mutes dobumā un rīklē, sāpes mutes dobumā un rīklē, deguna blakusdobumu traucējumi, miega

apnojas sindroms

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, caureja*, čūlas mutē, zobu sāpes

* Ļoti bieži pediatriskiem pacientiem ar ITP

Retāk

Sausums mutē, vemšana, sāpes vēderā, sāpes mēlē, mutes dobuma asiņošana, jutīgs

vēders, izkārnījumu krāsas pārmaiņas, meteorisms, saindēšanās ar uzturu, bieža vēdera izeja, asins vemšana, nepatīkama sajūta mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

BiežiPaaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis*, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis*, hiperbilirubinēmija, aknu darbības izmaiņas

RetākHolestāze, aknu bojājums, hepatīts, zāļu izraisīts aknu bojājums

* Alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmenis var palielināties vienlaicīgi, lai gan tas notiek retāk.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, alopēcija

Retāk

Hiperhidroze, ģeneralizēta nieze, nātrene, dermatoze, petēhijas, auksti sviedri,

eritēma, melanoze, pigmentācijas traucējumi, ādas krāsas pārmaiņas, ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija, muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu sāpes, kaulu sāpes, muguras sāpes

Retāk

Muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja, leikocitūrija, sarkanās vilkēdes izraisīts nefrīts, niktūrija,

proteinūrija, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, palielināta olbaltumvielu/kreatinīna attiecība urīnā

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Menorāģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Drudzis

Retāk

Sāpes krūtīs, karstuma sajūta, asiņošana asinsvada punkcijas vietā, astēnija,

nervozitāte, brūces iekaisums, vispārēja slikta pašsajūta, paaugstināta ķermeņa temperatūra,

svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

 

Retāk

Paaugstināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis

asinīs, paaugstināts kopējā olbaltuma līmenis, pazemināts albumīna līmenis asinīs, palielināts urīna pH

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

RetākSaules apdegums

Papildu blakusparādības, kuras novēroja pediatriskos pētījumos (no 1 līdz 17 gadu vecumam).

HCV pētījuma populācija (kombinācijā ar pretvīrusu terapiju: interferonu un ribavirīnu)

Infekcijas un infestācijas

BiežiUrīnceļu infekcija, augšējo elpceļu infekcija, bronhīts, nazofaringīts, gripa, herpes infekcija mutes dobumā, gastroenterīts, faringīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

Aknu ļaundabīgs audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Limfopēnija, hemolītiskā anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Hiperglikēmija, patoloģiska ķermeņa masas samazināšanās

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Bieži

Depresija, trauksmainība, miega traucējumi, apmulsuma stāvoklis, satraukums

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reibonis, uzmanības traucējumi, garšas sajūtas pārmaiņas, aknu encefalopātija,

letarģija, atmiņas traucējumi, parestēzija

Acu bojājumi

 

Bieži

Katarakta, tīklenes eksudācija, acs sausums, acu dzelte, tīklenes asiņošana

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirdsklauves

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

Dispnoja, sāpes mutes dobumā un rīklē, aizdusa pie fiziskas slodzes, produktīvs

klepus

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja

Bieži

Vemšana, ascīts, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, sausums mutē,

aizcietējums, vēdera uzpūšanās, zobu sāpes, stomatīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, hemoroīdi, diskomforta sajūta vēderā, gastrīts, paplašinātas barības vada vēnas, aftozais stomatīts, barības vada vēnu asiņošana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija, dzelte, vārtu vēnas tromboze, aknu mazspēja, zāļu izraisīts

aknu bojājums

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze, alopēcija

Bieži

Izsitumi, sausa āda, ekzēma, niezoši izsitumi, eritēma, hiperhidroze, ģeneralizēta

nieze, svīšana naktī, ādas bojājums

Nav zināmi

Ādas krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu sāpes

Bieži

Artralģija, muskuļu spazmas, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu

sāpes, kaulu sāpes

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Dizūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi, perifēra tūska

Bieži

Aizkaitināmība, sāpes, vispārēja slikta pašsajūta, reakcija injekcijas vietā,

nekardiālas sāpes krūškurvī, tūska, izsitumi injekcijas vietā, diskomforta sajūta krūškurvī, nieze

injekcijas vietā

 

Izmeklējumi

 

Bieži

Paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs, samazināta ķermeņa masa, samazināts

leikocītu skaits, pazemināta hemoglobīna koncentrācija, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, paaugstināta starptautiskā standartizētā koeficienta vērtība, pagarināts aktivētā parciālā tromboplastīna laiks, paaugstināta glikozes koncentrācija asinīs, pazemināta albumīnu koncentrācija asinīs, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā.

SAA pētījuma populācija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, liesas infarkts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Dzelzs pārslodze, samazināta ēstgriba, hipoglikēmija, palielināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes, reibonis

Bieži

Ģībonis

Acu bojājumi

 

Bieži

Acs sausums, acu nieze, katarakta, acu dzelte, redzes miglošanās, redzes

traucējumi, izgulsnējumi stiklveida ķermenī

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus, aizdusa, orofaringeālas sāpes, rinoreja

Bieži

Deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā, caureja, slikta dūša

Bieži

Smaganu asiņošana, čūlas mutes gļotādā, sāpes mutē, vemšana, diskomforta sajūta

vēderā, sāpes vēderā, aizcietējums, vēdera pūšanās, disfāgija, izkārnījumu krāsas maiņa, mēles pietūkums, kuņģa-zarnu motilitātes traucējumi, flatulence

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts transamināžu līmenis

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (hiperbilirubinēmija), dzelte

Nav zināmi

Zāļu izraisīts aknu bojājums*

* Par zāļu izraisītu aknu bojājumu ziņots pacientiem ar ITP un HCV

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Ekhimoze

Bieži

Petehijas, izsitumi, nieze, nātrene, ādas bojājumi, makulāri izsitumi

Nav zināmi

Ādas krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

Bieži

Muguras sāpes, mialģija, kaulu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hromatūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, febrila neitropēnija, pireksija

Bieži

Astēnija, perifēra tūska, drebuļi, savārgums

Izmeklējumi

 

Bieži

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Trombotiski/trombemboliski traucējumi (TET)

Trīs kontrolētos un 2 nekontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar hronisku ITP, kuri saņēma eltrombopagu (n = 446), 17 dalībniekiem radās kopumā 19 TET gadījumi, kas ietvēra (dilstošā rašanās biežuma secībā) dziļo vēnu trombozi (n = 6), plaušu emboliju (n = 6), akūtu miokarda infarktu (n = 2), galvas smadzeņu infarktu (n = 2), emboliju (n = 1) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Placebo kontrolētā pētījumā (n = 288, drošuma grupa) pēc 2 nedēļas ilgas ārstēšanas, gatavojoties invazīvām procedūrām, 6 no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar hronisku aknu slimību, lietojot eltrombopagu, radās 7 TET portālā venozā sistēmā un 2 no 145 (1 %) pacientu placebo grupā bija 3 TET. Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem radās TET pie trombocītu skaita >

200 000/µl.

Pacientiem, kam radās TET, specifiskus riska faktorus nekonstatēja, izņemot trombocītu skaitu ≥ 200 000/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju (n = 1439), 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā radās TET. Visbiežākā TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret < 1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai MELD vērtību ≥ 10 bija divas reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija ≥ 60 gadi, bija divas reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem.

Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)

Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā novēroja biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤ 35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥ 10 bija trīs reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija mazāk progresējusi aknu slimība. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Trīs kontrolētos klīniskajos pētījumos par ITP īslaicīgu trombocītu skaita samazināšanos līdz līmenim, kas zemāks nekā sākotnējais, pēc ārstēšanas pārtraukšanas eltrombopaga un placebo grupās novēroja attiecīgi 8 % un 8 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Palielināts kaulu smadzeņu retikulīna daudzums

Visā programmā nevienam pacientam nebija klīniski nozīmīgu kaulu smadzeņu patoloģiju pazīmju vai klīnisku pārbaužu rezultātu, kas liecinātu par kaulu smadzeņu disfunkciju. Nelielam skaitam pacientu ar ITP pārtrauca eltrombopaga terapiju kaulu smadzeņu retikulīna dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citoģenētiskas patoloģijas

Vienas grupas atklātā pētījumā par SAA pacientiem pārbaudīja citoģenētiskas patoloģijas kaulu smadzeņu aspirātos. Ziņots par jaunu citoģenētisku patoloģiju, kas novērota astoņiem (19 %) pacientiem, to vidū 5 pacientiem bija pārmaiņas 7. hromosomā. Divos vēl notiekošos pētījumos (ELT116826 un ELT116643) citoģenētiskas patoloģijas katrā pētījumā atklātas 4/28 (14 %) un 4/62 (6 %) pētāmo personu.

Ļaundabīgas asinsrades slimības

Vienas grupas atklātā pētījumā par SAA trim (7 %) pacientiem pēc ārstēšanas ar eltrombopagu diagnosticēts MDS, divos vēl notiekošos pētījumos (ELT116826 un ELT116643) 1/28 (4 %) un 1/62 (2 %) pētāmo personu katrā pētījumā diagnosticēts MDS vai AML.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā trombocītu skaits var pārmērīgi palielināties un izraisīt

trombotiskas/ trombemboliskas komplikācijas. Pārdozēšanas gadījumā jāapsver perorālu metālu katjonus saturošu preparātu, piemēram, kalcija, alumīnija vai magnija preparātu, lietošanu, lai veidotos eltrombopaga helāti un tādējādi mazinātos uzsūkšanās. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits. Ārstēšana ar eltrombopagu jāatsāk atbilstoši ieteikumiem par devām un lietošanu (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos bija viens ziņojums par pārdozēšanu, kad pacients iekšķīgi bija lietojis 5000 mg eltrombopaga. Ziņotās blakusparādības bija viegli izsitumi, pārejoša bradikardija, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās un nogurums. Maksimālais aknu enzīmu līmenis, kas tika noteikts starp 2. un 18. dienu pēc lietošanas, bija: AsAT 1,6 reizes lielāks par NAR, AlAT 3,9 reizes lielāks par NAR un kopējais bilirubīns 2,4 reizes lielāks par NAR. 18. dienā pēc iekšķīgas lietošanas trombocītu skaits bija 672 000/µl, un maksimālais trombocītu skaits bija 929 000/µl. Pēc ārstēšanas visi traucējumi izzuda bez sekām.

Eltrombopags nozīmīgi neizdalās caur nierēm un lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem, tāpēc nav paredzams, ka hemodialīze būtu efektīvs paņēmiens eltrombopaga izvadīšanas veicināšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, citi hemostatiski līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: B02BX05.

Darbības mehānisms

TPO ir galvenais citokīns, kas piedalās megakariopoēzes regulācijā un trombocītu veidošanā, un ir endogēnais ligands TPO-R. Eltrombopags mijiedarbojas ar cilvēka TPO-R transmembrānu domēnu un ierosina signālu ķēdi, kas ir līdzīga, bet ne identiska endogēnā trombopoetīna (TPO) izraisītajai, izraisot proliferāciju un diferenciāciju no kaulu smadzeņu cilmes šūnām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījumi par imūnu (idiopātisku) trombocitopēniju (ITP)

Divos III fāzes, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos RAISE (TRA102537) un TRA100773B un divos atklātos pētījumos REPEAT (TRA108057) un EXTEND (TRA105325) tika vērtēts eltrombopaga lietošanas drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš bija ārstēta hroniska ITP. Kopumā eltrombopagu vismaz 6 mēnešus lietoja 277 pacienti ar ITP un vismaz 1 gadu- 202 pacienti.

Dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi

RAISE: 197 pacienti ar ITP tika randomizēti attiecībā 2:1, eltrombopags (n = 135) pret placebo

(n = 62), un randomizācija tika stratificēta, pamatojoties uz splenektomijas statusu, ITP zāļu lietošanu sākotnēji un uz sākotnējo trombocītu skaitu. Eltrombopaga deva tika pielāgota 6 mēnešu ārstēšanas periodā, pamatojoties uz individuālo trombocītu skaitu. Visi pacienti sāka ārstēšanu ar 50 mg eltrombopaga. No 29. dienas līdz ārstēšanas beigām 15 – 28 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu turpināja lietot ≤ 25 mg un 29 – 53 % saņēma 75 mg.

Turklāt pacienti varēja samazināt vienlaikus lietoto ITP zāļu devu un saņemt “glābšanas” terapiju atbilstoši vietējiem aprūpes standartiem. Vairāk nekā pusei visu pacientu katrā ārstēšanas grupā iepriekš bija ≥ 3 ITP terapijas mēģinājumi, un 36 % bija veikta splenektomija.

Abās ārstēšanas grupās trombocītu skaita mediāna sākotnēji bija 16 000/l un eltrombopaga grupā visās terapijas perioda vizītēs, sākot no 15. dienas, saglabājās virs 50 000/µl. Turpretī placebo grupā trombocītu skaita mediāna visā pētījumā saglabājās < 30 000/µl.

Trombocītu skaita palielināšanos starp 50 000 un 400 000/l, nelietojot “glābšanas” terapiju, ar eltrombopagu ārstēto grupā 6 mēnešu ārstēšanas periodā sasniedza būtiski vairāk pacientu, p < 0,001. Piecdesmit četri procenti ar eltrombopagu ārstēto pacientu un 13 % ar placebo ārstēto pacientu sasniedza šādu atbildes reakcijas līmeni pēc 6 ārstēšanas nedēļām. Līdzīga trombocītu atbildes reakcija saglabājās visā pētījumā, un 6 mēnešu ārstēšanas perioda beigās atbildes reakcija bija 52 % un 16 % pacientu.

4. tabula. Sekundārie efektivitātes rezultāti no RAISE

 

Eltrombopags

 

Placebo

 

n = 135

 

 

 

n = 62

Galvenie sekundārie vērtētie raksturlielumi

 

 

 

 

 

Kumulatīvo nedēļu skaits ar trombocītu skaitu 50 000 -

11,3 (9,46)

 

 

2,4 (5,95)

400 000/µl, vidēji (SN)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar ≥ 75 % rezultātu mērķa robežās (50 000 – 400 000/ l), n

51 (38)

 

 

 

4 (7)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 0,001

p raksturlielums a

 

Pacienti ar asiņošanu (PVO 1. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu

106 (79)

 

 

 

56 (93)

laikā, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums a

 

0,012

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu

44 (33)

 

 

 

32 (53)

laikā, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums a

 

0,002

 

Nepieciešama “glābšanas” terapija, n (%)

24 (18)

 

 

 

25 (40)

p raksturlielums a

 

0,001

 

Pacienti, kuri sākotnēji saņem ITP terapiju (n)

 

 

 

Pacienti, kuri veica mēģinājumu samazināt vai pārtraukt

37 (59)

 

 

 

10 (32)

sākotnējo terapiju, n (%)b

 

0,016

 

p raksturlielums a

 

 

 

 

 

 

 

aLoģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem raksturlielumiem

b21 no 63 (33 %) ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem, kas sākotnēji lietoja ITP zāles, pilnībā

pārtrauca visu sākotnējo ITP zāļu lietošanu.

Sākotnēji vairāk nekā 70 % pacientu ar ITP katrā ārstēšanas grupā ziņoja par asiņošanu (PVO 1. –

4. pakāpe) un attiecīgi vairāk nekā 20 % ziņoja par klīniski nozīmīgu asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe). To ar eltrombopagu ārstēto pacientu daļa, kuriem bija jebkuras pakāpes asiņošana (1. – 4. pakāpe) un klīniski nozīmīga asiņošana (2. – 4. pakāpe), no 15. dienas līdz ārstēšanas beigām 6 mēnešu ārstēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās par aptuveni 50 %.

TRA100773B: primārais efektivitātes beigu raksturlielums bija pacientu daļa ar atbildes reakciju, kas bija definēti kā pacienti ar ITP, kuriem trombocītu skaits palielinājās līdz 50 000/ l 43. dienā no sākotnējā līmeņa < 30 000/ l; pacienti, kuri izstājās priekšlaikus, jo trombocītu skaits bija

200 000/l, tika uzskatīti par pacientiem ar atbildes reakciju, tie, kuri izstājās visu citu iemeslu dēļ, tika uzskatīti par pacientiem bez atbildes reakcijas, neatkarīgi no trombocītu skaita. Kopumā

114 pacientu ar iepriekš ārstētu hronisku ITP tika randomizēti attiecībā 2:1 eltrombopaga (n = 76) un placebo (n = 38) grupās.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti no TRA100773B

 

 

Eltrombopags

 

Placebo

 

 

n = 74

 

 

 

n = 38

Galvenie primārie vērtētie raksturlielumi

 

 

 

 

 

Piemēroti efektivitātes analīzei, n

 

 

 

 

Pacienti ar trombocītu skaitu 50 000/l pēc ne vairāk kā 42

 

 

 

 

 

dienas ilgas zāļu lietošanas (salīdzinot ar sākotnējo skaitu

43 (59)

 

 

 

6 (16)

< 30 000/ l), n (%)

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums a

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

Galvenie sekundārie vērtētie raksturlielumi

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem 43. dienā tika novērtēta asiņošana, n

 

 

 

Asiņošana (PVO 1. – 4. pakāpe) n (%)

 

20 (39)

 

 

 

18 (60)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums

a

 

0,029

 

 

 

 

 

 

 

a – Loģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem

 

raksturlielumiem

 

 

 

 

 

 

Gan RAISE, gan TRA100773B pētījumos atbildes reakcija pret eltrombopagu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga neatkarīgi no ITP zāļu lietošanas, splenektomijas statusa un sākotnējā trombocītu skaita (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) randomizācijas brīdī.

RAISE un TRA100773B pētījumos pacientu ar ITP, kuriem sākotnējais trombocītu skaits bija ≤

15 000/μl, apakšgrupā trombocītu skaita mediāna nesasniedza mērķa līmeni (> 50 000/l), tomēr abos pētījumos 43 % šo pacientu, kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija pēc 6 nedēļu ilgas terapijas. Bez tam RAISE pētījumā 42 % pacientu, kuru sākotnējais trombocītu skaits bija ≤ 15 000/μl un kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija 6 mēnešus ilga terapijas perioda beigās. Četrdesmit divi līdz 60 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu RAISE pētījumā saņēma 75 mg, sākot no 29. dienas līdz ārstēšanas beigām.

Atklāts, atkārtotu devu pētījums (3 cikli pa 6 ārstēšanas nedēļām, pēc tam 4 nedēļas bez ārstēšanas) parādīja, ka epizodiskas vairāku eltrombopaga kursu lietošanas gadījumā atbildes reakcija nezūd.

Eltrombopags atklātā pagarinājuma pētījumā EXTEND (TRA105325) tika lietots 302 pacientiem ar ITP, 218 pacienti pabeidza 1 gada, 180 pabeidza 2 gadu, 107 pabeidza 3 gadu, 75 pabeidza 4 gadu, 34 pabeidza 5 gadu un 18 pabeidza 6 gadu ārstēšanu. Trombocītu skaita mediāna bija 19 000/ l pirms

eltrombopaga lietošanas. Trombocītu skaita mediāna 1, 2, 3, 4, 5, 6 un 7 pētījuma gados bija attiecīgi

85 000/ l, 85 000/ l, 105 000/ l, 64 000/ l, 75 000/ l, 119 000/ l un 76 000/ l.

Klīniskie pētījumi, kuros eltrombopags salīdzināts ar citām ārstēšanas izvēlēm (piemēram, splenektomiju), nav veikti. Pirms terapijas uzsākšanas jāapsver eltrombopaga ilgtermiņa drošums.

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam)

Eltrombopaga drošums un efektivitāte pediatriskiem subjektiem ir izmeklēta divos pētījumos.

TRA115450 (PETIT2): Primārais mērķa kritērijs bija noturīga atbildes reakcija, ko definēja kā proporciju subjektiem, kuri saņēma eltrombopagu, salīdzinājumā ar placebo, un kuriem dubultmaskētā randomizācijas perioda laikā starp 5 un 12 nedēļu vismaz 6 no 8 nedēļām (nesaņemot “glābšanas” terapiju) bija sasniegts trombocītu skaits ≥ 50 000/µl. Subjektiem hroniska ITP bija diagnosticēta jau vismaz vienu gadu un tie bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas vai nespēja turpināt ITP terapiju medicīnisku iemeslu dēļ un trombocītu skaits bija < 30 000/µl. Deviņdesmit divi subjekti bija randomizēti eltrombopaga (n = 63) vai placebo (n = 29) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.

Kopumā, primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 18,0 [95 % TI: 2,3, 140,9] p < 0,001) sasniedza ievērojami lielāks eltrombopagu lietojušo subjektu skaits (40 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem subjektiem (3 %), kas bija līdzīgi trijās kohorta vecuma grupās (6. tabula).

6. tabula. Ilgstošas trombocītu atbildes reakcijas attiecība atbilstoši vecuma kohortai pediatriskiem subjektiem ar hronisku ITP

 

Eltrombopags

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

 

[95 % TI]

[95 % TI]

1. kohorta (12 līdz 17 gadi)

9/23 (39 %)

1/10 (10 %)

 

[20 %, 61 %]

[0 %, 45 %]

2. kohorta (6 līdz 11 gadi)

11/26 (42 %)

0/13 (0 %)

 

[23 %, 63 %]

[N/P]

3. kohorta (1 līdz 5 gadi)

5/14 (36 %)

0/6 (0 %)

 

[13 %, 65 %]

[N/P]

 

 

 

Subjektiem, kuri saņēma eltrombopagu, randomizācijas perioda laikā statistiski mazāk bija nepieciešama “glābšanas” terapija, salīdzinot ar placebo sanēmušajiem subjektiem (19 % [12/63] pret 24 % [7/29], p = 0,032).

Sākotnēji 71 % subjektu eltrombopaga grupā un 69 % placebo grupā ziņoja par asiņošanu (1.-4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). 12. nedēļā par asiņošanu ziņojošo subjektu, kuri saņēma eltrombopagu, skaits bija samazinājies uz pusi, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (36 %). Salīdzinājumā, 12. nedēļā par asiņošanu ziņoja 55 % placebo lietojušo subjektu.

Subjektiem bija atļauts samazināt vai pārtraukt sākotnējo ITP terapiju tikai atvērtā pētījuma fāzē un 53 % (8/15) subjekti varēja samazināt (n = 1) vai pārtraukt (n = 7) sākotnējo ITP terapiju, galvenokārt kortikosteroīdus, bez nepieciešamības lietot “glābšanas” terapiju.

TRA108062 (PETIT): Primārais mērķa kritērijs bija proporcija subjektiem, kuri randomizācijas perioda laikā starp 1. un 6. nedēļu vismaz vienu reizi sasniedza trombocītu skaitu ≥ 50 000/µl. Subjekti bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas ar trombocītu skaitu < 30 000/µl (n = 67). Pētījuma randomizācijas periodā subjekti bija randomizēti eltrombopaga (n = 45) vai placebo (n = 22) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.

Kopumā primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 4,3 [95 % TI: 1,4, 13,3] p = 0,011) sasniedza nozīmīgi lielāks eltrombopagu lietojušo subjektu skaits (62 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem subjektiem (32 %).

Ilgstoša atbildes reakcija bija redzama 50 % gadījumos no tiem, kuriem novēroja sākotnējo atbildes reakciju 20 no 24 nedēļām PETIT 2 pētījumā un 15 no 24 nedēļām PETIT pētījumā.

Pētījumi par trombocitopēniju, kas saistīta ar hronisku C hepatītu

Eltrombopaga efektivitāti un drošumu trombocitopēnijas ārstēšanā pacientiem ar HCV infekciju novērtēja divos randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos. Pētījumā ENABLE 1 kā pretvīrusu terapiju izmantoja alfa-2a peginterferonu plus ribavirīnu, bet pētījumā ENABLE 2 izmantoja alfa-2b peginterferonu plus ribavirīnu. Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pacientiem netika lietoti. Abos pētījumos iesaistīja pacientus ar trombocītu skaitu < 75 000/µl, un pacienti tika stratificēti atkarībā no trombocītu skaita (< 50 000/µl un ≥ 50 000/µl līdz < 75 000/µl), skrīninga HCV RNS vērtības (< 800 000 SV/ml un ≥ 800 000 SV/ml) un HCV genotipa (2./3. genotips un

1./4./6. genotips).

Sākotnējie slimības raksturlielumi abos pētījumos bija līdzīgi un atbilstoši tiem, kādi ir raksturīgi HCV pacientu populācijā ar kompensētu cirotisku slimību. Vairumam (64 %) pacientu bija 1. HCV genotips un fibroze ar saaugumiem/ciroze. Trīsdesmit viens procents pacientu bija iepriekš ārstēti ar HCV terapiju, galvenokārt ar pegilēto interferonu plus ribavirīnu. Sākotnējā trombocītu skaita mediānas vērtība abās grupās bija 59 500/µl: 0,8 %, 28 % un 72 % pētījumā iesaistīto pacientu trombocītu skaits bija attiecīgi < 20 000/µl, < 50 000/µl un ≥ 50 000/µl.

Pētījumus veidoja divi posmi — posms pirms pretvīrusu terapijas un pretvīrusu terapijas posms. Posmā pirms pretvīrusu terapijas pacienti nemaskētā veidā saņēma eltrombopagu, lai palielinātu trombocītu skaitu līdz ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) vai līdz ≥ 100 000/µl (ENABLE 2). Laika mediāna, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) vai ≥ 100 000/µl (ENABLE 2), bija 2 nedēļas.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija noturīga viroloģiskā atbildes reakcija (NVAR), ko noteica pēc tādu pacientu procentuālā daudzuma, kam 24 nedēļas pēc plānotā ārstēšanas posma beigām nebija konstatējama HCV RNS aktivitāte.

Abos HCV pētījumos NVAR ar eltrombopagu ārstēto pacientu grupā radās ievērojami lielākai daļai pacientu (n = 201, 21 %) nekā placebo grupā (n = 65, 13 %) (skatīt 7. tabulu). Tādu pacientu īpatsvara, kam tika sasniegta NVAR, pieaugums bija vērojams visās pēc nrandomizēšanas stratificētajās apakšgrupās (sākotnējais trombocītu skaits (< 50 000 pret > 50 000), vīrusu slodze (< 800 000 SV/ml pret ≥ 800 000 SV/ml) un genotips (2./3. pret 1./4./6.)).

7. tabula. Viroloģiskā atbildes reakcija pacientiem ar HCV pētījumos ENABLE 1 un ENABLE 2

 

Apkopotie dati

ENABLE 1a

 

2b

Pacientu skaits, kuriem

 

 

 

 

 

 

 

sasniegta trombocītu

1439/1520 (95 %)

680/715 (95 %)

759/805 (94 %)

skaita mērķa vērtība un

 

 

 

 

 

 

 

sākta pretvīrusu

 

 

 

 

 

 

 

terapija c

 

 

 

 

 

 

 

 

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

 

Placebo

 

bopags

 

bopags

 

bopags

 

 

Pretvīrusu ārstēšanas

n = 956

n = 485

n = 450

n = 232

n = 506

 

n = 253

posmu uzsākušo

 

 

 

 

 

 

 

pacientu kopskaits

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem panākta viroloģiska atbildes reakcija, %

Kopējā NVAR d

 

HCV RNS genotips

 

 

 

 

 

 

 

2./3. genotips

 

1./4./6. genotipse

 

Albumīnu koncentrācijaf

 

 

 

 

 

 

 

≤ 35 g/l

 

 

 

 

 

> 35 g/l

 

 

 

 

 

MELD vērtībaf

 

 

 

 

 

 

 

> 10

 

 

 

 

 

≤ 10

 

 

 

 

 

aEltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu (180 µg vienu reizi nedēļā 48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus ribavirīnu (800 līdz 1200 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

bEltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (1,5 µg/kg vienu reizi nedēļā

48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus ribavirīnu (800 līdz 1400 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

cTrombocītu skaita mērķa vērtība bija 90 000/µl pētījumā ENABLE 1 un 100 000/µl pētījumā ENABLE 2. Pētījumā ENABLE 1 pretvīrusu terapijas fāzē tika randomizēti 682 pacienti, bet

2 pacienti pēc tam anulēja piekrišanu, pirms bija saņemta pretvīrusu terapija.

dP vērtība eltrombopagam pret placebo < 0,05

e64 % pacientu, kas piedalījās pētījumā ENABLE 1 vai ENABLE 2, bija 1. genotips

fPost hoc analīze

Starp sekundārajām pētījumu atradēm bija arī šādas: starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar eltrombopagu, pretvīrusu terapija priekšlaicīgi tika pārtraukta ievērojami mazākam skaitam pacientu nekā placebo grupā (45 % pret 60 %, p = < 0,0001). Starp pacientiem, kuri lietoja eltrombopagu, pretvīrusu zāļu devas samazināšana nebija nepieciešama lielākai daļai nekā starp pacientiem, kuri lietoja placebo (45 % pret 27 %). Ārstēšana ar eltrombopagu aizkavēja peginterferona devas samazināšanu un mazināja devas samazināšanas gadījumu skaitu.

Smaga aplastiska anēmija

Eltrombopags pētīts vienas grupas, viena centra, atklātā pētījumā 43 pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju un refraktāru trombocitopēniju pēc vismaz vienas iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas (IST), kuriem trombocītu skaits bija ≤ 30 000/µl.

Uzskatīja, ka vairumam pētāmo personu – 33 (77 %) – ir ‘primāra refraktāra slimība’, kas definēta kā iepriekš nekonstatēta adekvāta atbildes reakcija pret IST jebkurā no asins šūnu rindām. Pārējām

10 pētāmajām personām bija nepietiekoša trombocītu atbildes reakcija uz iepriekš esošām terapijām. Visas 10 personas bija saņēmušas vismaz 2 iepriekšējas IST shēmas un 50 % bija saņēmuši vismaz 3 iepriekšējas IST shēmas. Pacienti ar Fankoni anēmijas diagnozi, infekciju, kas nepakļāvās atbilstošai terapijai, klona lieluma PNH neitrofilos ≥50 % netika iekļauti.

Sākotnēji trombocītu skaita mediāna bija 20 000/µl, hemoglobīna mediāna bija 8,4 g/dl, absolūtā neitrofilu skaita (ANS) mediāna bija 0,58 x 109/l un absolūtā retikulocītu skaita mediāna bija 24,3 x109/l. Astoņdesmit seši procenti pacientu bija atkarīgi no eritrocītu pārliešanas un 91 % bija atkarīgs no trombocītu pārliešanas. Vairums pacientu (84 %) bija saņēmuši vismaz 2 iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas. Trim pacientiem sākotnēji bija citoģenētiskas patoloģijas.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija hematoloģiska atbildes reakcija, kas vērtēta pēc

12 eltrombopaga terapijas nedēļām. Hematoloģiska atbildes reakcija bija definēta kā atbilstība vienam vai vairākiem šādiem kritērijiem: 1) trombocītu skaits palielinās līdz 20 000/µl, salīdzinot ar sākotnējo, vai stabils trombocītu skaits, nepastāvot atkarībai no pārliešanas, ir vismaz 8 nedēļas;

2) hemoglobīna līmenis palielinās pa > 1,5g/dl vai eritrocītu pārliešanas apjoms samazinās par ≥ 4 vienībām 8 nedēļas pēc kārtas; 3) ANS palielinās pa 100 % vai ANS palielinās > 0,5 x 109/l.

Hematoloģiska atbildes reakcija bija 40 % (17/43 pacientiem; 95 % TI 25, 56), vairums bija vienas rindas atbildes reakcija (13/17, 76 %), tomēr 12. nedēļā bija arī 3 divu asins šūnu rindu un 1 trīs asins šūnu rindu atbildes reakcija. Eltrombopagu pārtrauca lietot pēc 16 nedēļām, ja nenovēroja hematoloģisku atbildes reakciju vai neatkarību no pārliešanas. Pacienti ar atbildes reakciju turpināja ārstēšanu pētījuma pagarinājuma fāzē. Kopumā pētījuma pagarinājuma fāzē iekļāva 14 pacientus. Deviņi no šiem pacientiem sasniedza vairāku asins šūnu rindu atbildes reakciju, 4 no 9 turpināja ārstēšanos, un 5 pārtrauca ārstēšanu ar eltrombopagu un saglabāja atbildes reakciju (novērošanas perioda mediāna: 20,6 mēneši, diapazons: 5,7 līdz 22,5 mēneši). Atlikušie 5 pacienti pārtrauca ārstēšanos, 3 no tiem - recidīva dēļ 3 mēnesī paplašinātas vizītes laikā.

Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu 59 % (23/39) kļuva neatkarīgi no trombocītu pārliešanas (28 dienas bez trombocītu pārliešanas) un 27 % (10/37) kļuva neatkarīgi no eritrocītu masas (RBC – Red blood cells) pārliešanas (56 dienas bez RBC pārliešanas). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 27 dienas (mediāna). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 287 dienas (mediāna). Garākais no RBC pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 29 dienas (mediāna). Garakais no RBC brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 266 dienas (mediāna).

Vairāk nekā 50 % pacientu, kam bija atbildes reakcija un kas sākotnēji bija atkarīgi no pārliešanas, nepieciešamība gan pēc trombocītu, gan RBC pārliešanas samazinājās par >80 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Sākotnējie rezultāti no atbalstošā pētījuma (pētījums ELT116826) (notiekošs nerandomizēts II fāzes vienas grupas atklāts pētījums rezistentiem SAA subjektiem) uzrādīja atbilstošus rezultātus. Dati ir ierobežoti līdz 21 no sakotnēji plānotajiem 60 pacientiem ar hematoloģisku atbildes reakciju, par ko ziņoja 52 % no pacientiem 6 mēnešos.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 88 pacientiem ar ITP pētījumos TRA100773A un TRA100773B, populācijas FK analīzē tika apvienoti ar 111 veselu pieaugušu pacientu datiem. Parādīti eltrombopaga AUC(0- ) un Cmax raksturlielumi plazmā pacientiem ar ITP

(8. tabula).

8. tabula. Ģeometriskie vidējie (95 % ticamības intervāls) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pieaugušajiem ar ITP

Eltrombopaga deva,

N

AUC(0- )a, g.h/ml

Cmaxa , g/ml

 

 

 

 

 

reizi dienā

 

 

 

 

30 mg

(39; 58)

3,78 (3,18; 4,49)

50 mg

(88; 134)

8,01 (6,73; 9,53)

75 mg

168 (143; 198)

12,7 (11,0; 14,5)

a - AUC(0- ) un Cmax balstīti uz populācijas FK post-hoc novērtējumiem.

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 590 pacientiem ar HCV, kuras bija iesaistītas III fāzes pētījumos TPL103922/ENABLE 1 un TPL108390/ENABLE 2, tika apvienoti ar datiem par pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti II fāzes pētījumā TPL102357, un par veseliem pieaugušajiem, kuri bija piedalījušies populācijas FK analīzē. Aplēses par eltrombopaga plazmas Cmax un AUC(0- ) vērtībām pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti 3. fāzes pētījumos, ir attēlotas 9. tabulā, norādot visas pētītās devas.

9. tabula. Ģeometriskie vidējie (95 % TI) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pacientiem ar hronisku HCV

Eltrombopaga deva

N

AUC(0- )

Cmax

(vienreiz dienā)

 

( g.h/ml)

( g/ml)

25 mg

6,40

 

 

(109; 128)

(5,97;

6,86)

50 mg

9,08

 

 

(143; 192)

(7,96; 10,35)

75 mg

16,71

 

 

(250; 363)

(14,26;

19,58)

100 mg

19,19

 

 

(304; 411)

(16,81;

21,91)

Dati attēloti kā ģeometriskā vidējā vērtība (95 % TI).

Dati par AUC (0-) un Cmax iegūti no populācijas FK post-hoc aplēsēm, ņemot vērā lielāko devu katram pacientam.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Eltrombopags uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot 2 - 6 stundas pēc perorālas lietošanas. Eltrombopaga lietošana vienlaikus ar antacīdiem līdzekļiem un citiem produktiem, kas satur polivalentus katjonus, piemēram, ar piena produktiem un minerālvielu preparātiem, nozīmīgi mazina kopējo eltrombopaga iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Relatīvā biopieejamības pētījumā pieaugušajiem eltrombopaga pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai izraisīja par 22 % augstāku AUC(0- ) līmeni plazmā nekā tablešu zāļu formā. Eltrombopaga absolūtā perorālā biopieejamība pēc lietošanas cilvēkam nav noskaidrota. Ņemot vērā izdalīšanos urīnā un ar izkārnījumiem izvadītos metabolītus, aprēķināts, ka ar zālēm saistītā materiāla perorālā uzsūkšanās pēc vienas 75 mg eltrombopaga šķīduma devas lietošanas ir vismaz 52 %.

Izkliede

Eltrombopags lielā mērā saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (> 99,9 %), galvenokārt ar albumīnu. Eltrombopags ir BCRP substrāts, bet nav P-glikoproteīna vai OATP1B1 substrāts.

Biotransformācija

Eltrombopags primāri tiek metabolizēts šķeļot, oksidējot un savienojot ar glikuronskābi, glutationu vai cisteīnu. Pētījumā cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu vielu eltrombopags veidoja aptuveni 64 % no plazmas radioaktīvā oglekļa AUC0- . Atklāti arī mazāk nozīmīgi metabolīti, kas veidojušies glikuronidācijā un oksidācijā. In vitro pētījumi liecina, ka CYP1A2 un CYP2C8 nodrošina eltrombopaga oksidatīvo metabolismu. Uridīna difosfoglikuroniltransferāze UGT1A1 un UGT1A3 nodrošina glikuronidāciju, un baktērijas gremošanas trakta distālajā galā varētu piedalīties šķelšanā.

Eliminācija

Absorbētais eltrombopags tiek plaši metabolizēts. Galvenais eltrombopaga izvadīšanas ceļš ir ar izkārnījumiem (59 %), 31 % devas ir konstatējams urīnā metabolītu veidā. Neizmainīta sākotnējā viela (eltrombopags) urīnā nav atklāta. Neizmainīts eltrombopags, kas izdalīts ar izkārnījumiem, atbilst aptuveni 20 % devas. Eltrombopaga plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 21 – 32 stundas.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Pamatojoties uz pētījumiem cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu eltrombopagu, glikuronidācijai ir maza nozīme eltrombopaga metabolismā. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumos konstatēts, ka UGT1A1 un UGT1A3 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga glikuronidāciju. Eltrombopags bija vairāku UGT enzīmu inhibitors in vitro. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ietverot glikuronidāciju, nav paredzama, jo atsevišķi UGT enzīmi maz piedalās eltrombopaga glikuronidācijā.

Aptuveni 21 % eltrombopaga devas varētu būt pakļauts oksidatīvajam metabolismam. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumi atklāja, ka CYP1A2 un CYP2C8 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga oksidēšanu. Pamatojoties uz in vitro un in vivo datiem, eltrombopags neinhibē un neinducē CYP enzīmus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags ir OATP1B1 transportētāja inhibitors un BCRP transportētāja inhibitors, kā arī klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā eltrombopags palielināja OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klīniskajos eltrombopaga pētījumos tika ieteikts statīnu devu samazināt par 50 %. Vienlaicīga 200 mg ciklosporīna (BCRP inhibitora) lietošana samazināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 25% un 18%. Vienlaicīga 600 mg ciklosporīna (BCRP inhibitora) lietošana samazināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 39% un 24%.

Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Vienas 50 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar standarta lielas kalorāžas, treknām brokastīm, kurās bija arī piena produkti, samazināja eltrombopaga plazmas AUC(0- ) un Cmax. Turpretim uzturs ar mazu kalcija daudzumu [< 50 mg kalcija] nozīmīgi neietekmēja eltrombopaga daudzumu plazmā neatkarīgi no kaloriju un tauku daudzuma (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Vienas eltrombopaga 50 mg devas tablešu formā lietošana kopā ar augstas kalorāžas, lielu daudzumu tauku saturošām brokastīm, kas saturēja piena produktus, samazināja eltrombopaga plazmas vidējo

AUC0-∞ par 59 % un vidējo Cmax par 65 %.

Vienas eltrombopaga 25 mg devas pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar lielu daudzumu kalcija, vidēji lielu daudzumu tauku saturošu un vidējas kalorāžas maltīti samazināja eltrombopaga plazmas vidējo AUC0-∞ par 75 % un vidējo Cmax par 79 %. Šī pavājinātā iedarbības samazinājās, kad eltrombopaga 25 mg pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai devu lietoja

2 stundas pirms maltītes, kas satur lielu daudzumu kalcija (vidējais AUC0-∞ samazinājās par 20 % un vidējais Cmax par 14 %).

Ēdiens, ar mazu kalcija saturu (< 50 mg kalcija), to starpā augļi, liess šķiņķis, liellopa gaļa un neuzlabota (nav pievienots kalcijs, magnijs vai dzelzs) augļu sula, neuzlabots sojas piens un neuzlaboti graudaugi, neatkarīgi no kaloriju un tauku daudzuma, eltrombopaga iedarbību plazmā nozīmīgi neietekmēja (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga ir pētīta lietošanas pieaugušiem indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- indivīdiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 32 - 36 % mazāks un indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem par 60 % mazāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto piesardzīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi par eltrombopaga efektivitāti un drošumu personām ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem vai aknu darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga lietošanas ir pētīta pieaugušiem indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- indivīdiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par 41 % un indivīdiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem par 80 - 93 % lielāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm.

Aknu darbības traucējumu ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku pēc atkārtotas lietošanas tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 28 veseliem pieaugušajiem un 714 pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (673 pacientiem ar HCV un 41 pacientam ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību). No 714 pacientiem 642 bija viegli aknu darbības traucējumi, 67 bija vidēji smagi aknu darbības traucējumi un 2 bija smagi aknu darbības traucējumi. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 111 % (95 % TI: 45 % līdz

283 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 183 % (95 % TI: 90 % līdz 459 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība.

Tādēļ eltrombopagu nedrīkst lietot pacientiem ar ITP un aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-Pugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar HCV eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rase

Austrumāzijas etniskās piederības ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (31 Austrumāzijas izcelsmes) un 88 pacientiem ar ITP (18 Austrumāzijas izcelsmes). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, Austrumāzijas izcelsmes ITP pacientiem (t. i., japāņiem, ķīniešiem, taizemiešiem un korejiešiem) eltrombopaga AUC(0- ) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 49 % lielāki nekā pārējiem ITP pacientiem, kuri pārsvarā piederēja baltajai rasei, nekoriģējot pēc ķermeņa masas atšķirībām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Austrumāzijas (piem., Ķīnas, Japānas, Taivānas, Korejas un Taizemes) etniskās piederības ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (145 pacienti ar Austrumāzijas un 69 pacienti ar Dienvidāzijas izcelsmi). Pamatojoties uz aplēsēm no populācijas farmakokinētikas analīzes, pacientiem ar Austrumāzijas izcelsmi bija aptuveni par 55 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība nekā citu rasu pacientiem, no kuriem lielākā daļa bija baltās rases pārstāvji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dzimums

Dzimuma ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (14 sievietēm) un 88 pacientiem ar ITP

(57 sievietēm). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, ITP pacientēm eltrombopaga AUC(0- ) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 23 % lielāki nekā vīriešu dzimuma pacientiem, nekoriģējot pēc ķermeņa masas atšķirībām.

Dzimuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (260 sievietes). Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, sieviešu dzimuma pacientēm ar HCV bija aptuveni par 41 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtība nekā pacientiem-vīriešiem.

Vecums

Vecuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 28 veseliem indivīdiem, 673 pacientiem ar HCV un 41 pacientu ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību; pacientu vecums bija no 19 līdz 74 gadiem. FK dati par eltrombopaga lietošanu pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, nav pieejami. Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) bija aptuveni par 41 % augstākas eltrombopaga plazmas AUC(0- ) vērtības nekā gados jaunākiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam)

Eltrombopaga farmakokinētika bija pētīta 168 pediatriskiem subjektiem, lietojot vienu reizi dienā divos pētījumos - TRA108062/PETIT un TRA115450/PETIT-2. Šķietamais eltrombopaga plazmas klīrenss ( CL/F) palielinājās, pieaugot ķermeņa masai. Rases un dzimuma ietekme uz eltrombopaga CL/F rādītājiem bija vienāda pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem. Austrumāzijas pediatriskiem ITP pacientiem bija aptuveni par 43 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0- ) rādītāji, salīdzinot ar ne-Austrumāzijas pacientiem. Sieviešu dzimuma pediatriskām pacientēm ar ITP bija aptuveni par 25 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0- ) rādītāji, salīdzinot ar vīriešu dzimuma pacientiem.

Eltrombopaga farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskiem subjektiem ar ITP ir parādīti 10. tabulā.

10. tabula. Eltrombopaga vidējie ģeometriskie (95 % TI) farmakokinētikas rādītāji koncentrācijas līdzsvara stāvoklī plazmā pediatriskiem subjektiem ar ITP (lietojot 50 mg vienu reizi dienā)

Vecums

Cmax

AUC(0- )

 

(µg/ml)

(µg.hr/ml)

12 līdz 17 gadi (n = 62)

6,80

 

(6,17; 7,50)

(91,1; 116)

6 līdz 11 gadi (n = 68)

10,3

 

(9,42; 11,2)

(137; 170)

1 līdz 5 gadi (n = 38)

11,6

 

(10,4; 12,9)

(139; 187)

Dati uzrādīti kā ģeometriskais vidējais (95 % TI). AUC(0- ) un Cmax balstīti uz populācijas farmakokinētikas post-hoc aprēķiniem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Eltrombopags TPO receptoru specifiskuma dēļ nestimulē trombocītu veidošanos pelēm, žurkām un suņiem unikālā. Tāpēc dati par šiem dzīvniekiem pilnībā nemodelē iespējamās blakusparādības, kas saistītas ar eltrombopaga farmakoloģiju cilvēkam, tai skaitā reprodukcijas un kancerogenitātes pētījumos.

Grauzējiem atklāta ar ārstēšanu saistīta katarakta, kas bija atkarīga no devas un laika. Sešas un vairāk reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību lietojot 75 mg dienā un trīs reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 6 nedēļu un žurkām pēc 28 nedēļu ilgas zāļu lietošanas. Četras un vairāk reizes pārsniedzot cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 75 mg dienā un divas reizes pārsniedzot cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību saņemot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 13 nedēļu un žurkām pēc 39 nedēļu ilgas preparāta lietošanas. Juvenīlām žurkām pirms zīdīšanas pārtraukšanas no 4-32 dienai (zāļu lietošanas beigu posmā vecums aptuveni pielīdzināms 2 gadus vecam cilvēka bērnam), lietojot nepanesamas devas pa75 mg/dienā, kas 9 reizes pārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem, pamatojoties uz AUC, novēroja acu apduļķošanos (histoloģiska izmeklēšana nav veikta). Tomēr juvenīlām žurkām kataraktu nenovēroja, lietojot panesamas devas, kas 5 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem cilvēkiem, pamatojoties uz AUC. Pieaugušiem suņiem pēc 52 nedēļu ilgas lietošanas,

2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu nenovēroja.

Līdz 14 dienu ilgos pētījumos pelēm un žurkām pie kopējās iedarbības, kas parasti bija saistīta ar saslimstību un mirstību, tika konstatēta toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem. Toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem tika novērota arī 2 gadu perorālās kancerogenitātes pētījumā pelēm, lietojot 25, 75 un 150 mg/kg dienas devas. Lietojot mazākas devas, ietekme nebija tik stipra un tai bija raksturīgas dažādas reģeneratīvas pārmaiņas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, 1,2 vai 0,8 reizes pārsniedza kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg dienā, un atbilda 0,6 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar HCV, lietojot devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC. Žurkām pēc 28 nedēļu lietošanas un suņiem pēc 52 nedēļu lietošanas, kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz nierēm nenovēroja.

Pelēm, žurkām un suņiem, lietojot devas, kas bija saistītas ar saslimstību un mirstību vai kam bija slikta panesamība, konstatēta hepatocītu deģenerācija un/vai nekroze, bieži to pavadīja paaugstināts aknu enzīmu līmenis serumā. Pēc ilgstošas lietošanas žurkām (28 nedēļas) vai suņiem (52 nedēļas),

kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz aknām nekonstatēja.

Lietojot slikti panesamas devas īslaicīgos pētījumos, žurkām un suņiem (> 10 vai 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un > 4 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) samazinājās retikulocītu skaits un tika novērota reģeneratīva kaulu smadzeņu eritroīda hiperplāzija (tikai žurkām). Pēc lietošanas līdz 28 nedēļām žurkām, līdz 52 nedēļām suņiem un līdz 2 gadiem pelēm vai žurkām maksimālajās panesamajās devās, kas bija attiecīgi 2 – 4 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un ≤ 2 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, nozīmīgu ietekmi uz eritrocītu masu vai retikulocītu skaitu nekonstatēja.

28 nedēļu toksicitātes pētījumā žurkām ar nepanesamu dienas devu – 60 mg/kg (6 vai 4 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV pie lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) tika konstatēta endosteāla hiperostoze. Pelēm vai žurkām pēc iedarbības visu mūžu (2 gadus), 4 vai 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg devu dienā un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV,lietojot 100 mg devu dienā, pamatojoties uz AUC, kaulu pārmaiņas netika novērotas.

Eltrombopags nebija kancerogēns pelēm, lietojot līdz 75 mg/kg dienā, vai žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienas devas (kopējā iedarbība līdz 4 vai 2 reizēm pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību

cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Eltrombopags nebija mutagēns vai klastogēns baktēriju mutācijas testā vai divos in vivo testos žurkām (kodoliņu un neplānotas DNS sintēzes testā, 10 vai 8 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz Cmax). In vitro peles limfomas testā eltrombopags bija margināli pozitīvs (< 3 reizes palielinājās mutāciju biežums). Šīs in vitro un in vivo atrades liecina, ka eltrombopags nerada genotoksisku risku cilvēkam.

Eltrombopags neietekmēja mātīšu auglību, agrīno embrija attīstību un embrija/augļa attīstību žurkām, lietojot līdz 20 mg/kg dienā (2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pusaudžiem (12-17 gadi) ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un atbilst kopējai klīniskajai iedarbībai cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Nebija arī ietekmes uz embrija/augļa attīstību trušiem, lietojot lielāko pārbaudīto devu - līdz 150 mg/kg dienā (atbilst 0,3 līdz 0,5 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un cilvēkam ar

HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Tomēr mātītei toksiskā devā – 60 mg/kg dienā (6 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) – žurkām ārstēšana ar eltrombopagu mātīšu auglības pētījumā bija saistīta ar embriju letalitāti (palielināta pirms- un pēc-implantācijas bojāeja), samazinātu augļa ķermeņa masu un gravīdas dzemdes masu, kā arī retu kakla ribu sastopamību un samazinātu augļa ķermeņa masu embrija/augļa attīstības pētījumā. Eltrombopagu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku auglim (skatīt 4.6. apakšpunktu). Eltrombopags neietekmēja tēviņu auglību žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienā – lielāko pārbaudīto devu (3 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Pre- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām nebija nevēlamas ietekmes uz grūsnību, dzemdībām vai zīdīšanu F0 žurku mātītēm mātītei netoksiskās devās (10 un 20 mg/kg/dienā) un nebija ietekmes uz

augšanu, attīstību, neirobiheiviorālo vai reproduktīvo funkciju pēcnācējiem (F1). Eltrombopags tika atklāts plazmā visiem F1 žurku mazuļiem visā 22 stundu paraugu ņemšanas periodā pēc zāļu ievadīšanas F0 mātītēm, kas liecina, ka eltrombopags, visticamāk, ietekmē žurku mazuļus ar piena starpniecību.

In vitro pētījumi ar eltrombopagu liecina par iespējamu fototoksicitātes risku; tomēr grauzējiem nebija ādas fototoksicitātes (10 vai 7 reižu lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 5 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) vai acu fototoksicitātes pazīmju ( 4 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Bez tam klīniskās farmakoloģijas pētījumā 36 pacientiem pēc 75 mg eltrombopaga lietošanas netika konstatētas fotosensitivitātes pazīmes. Tas tika noteikts, izmantojot aizkavētās fototoksicitātes indeksu. Tomēr nav iespējams izslēgt potenciālu fotoalerģijas risku, jo nav iespējams veikt specifiskus preklīniskus pētījumus.

Juvenīlām žurkām nav atrades, kas liecinātu par eltrombopaga terapijas lielāku risku pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Sukraloze

Ksantāna sveķi

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Zāles jālieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas, bet tās var uzglabāt ne ilgā kā 30 minūtes.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Termiski noslēgtas folijas lamināta paciņas. Lamināta materiālu veido poliesteris (PET) / orientēts poliamīds (OPA) / 9 µm alumīnija folija (Al) / zema blīvuma polietilēna karstuma aizzīmogojuma slānis (ZBPE). Materiāls, kas saskaras ar produktu, ir polietilēna karstuma aizzīmogojuma slānis.

Paciņas ir iepakotas komplektā ar 40 ml ABPE pudeli sajaukšanai un 20 ml šļirci iekšķīgas lietošanas dozēšanai (polipropilēna/silikona aizbāznis) ar gradācijas vienību 1 ml. Papildus ir pievienots uzskrūvējams vāciņš (etilēnvinilacetāts / ZBPE) ar šļircei paredzētu vietu.

Iepakojumā pa 30 paciņām.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Norādījumi par rīkošanos

Izvairieties no tieša kontakta ar zālēm. Nekavējoties nomazgājiet skarto vietu ar ziepēm un ūdeni.

Pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai sagatavošana un lietošana:

Lietojiet suspensiju iekšķīgai lietošanai nekavējoties pēc sagatavošanas. Iznīciniet suspensiju, ja tā nav izlietota 30 minūšu laika pēc sagatavošanas.

Suspensiju pagatavojiet tikai ar ūdeni.

Pievienojiet 20 ml ūdens un nozīmēto paciņu skaita (atkarībā no ieteicamās devas) saturu suspensijas sajaukšanai paredzētajā pudelē un viegli sajauciet.

Izmantojot pievienoto šļirci suspensijas iekšķīgai lietošanai, iedodiet visu pudeles saturu pacientam.

SVARĪGI: tā kā daļa zāļu paliks suspensijas sajaukšanai paredzētajā pudelē, izpildiet sekojošās darbības.

Ielejiet 10 ml ūdens suspensijas sajaukšanai paredzētajā pudelē un viegli sajauciet.

Izmantojot pievienoto šļirci suspensijas iekšķīgai lietošanai, iedodiet visu pudeles saturu pacientam.

Zāļu sajaukšanas aprīkojuma tīrīšana.

Atvienojiet virzuli no šļirces.

Noskalojiet pudeli zāļu sajaukšanai, vāciņu, šļirci un virzuli zem tekoša ūdens. (Pudele zāļu sajaukšanai var iekrāsoties no zālēm. Tas ir normāli).

Ļaujiet visam aprīkojumam brīvi nožūt.

Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

Sīkāku informāciju par suspensijas pagatavošanu un lietošanu skatīt lietošanas instrukcijas sadaļā par lietošanas norādījumiem.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/612/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 11. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas