Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Reyataz (atazanavir sulphate) – Zāļu apraksts - J05AE08

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsReyataz
ATĶ kodsJ05AE08
Vielaatazanavir sulphate
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

REYATAZ 100 mg cietās kapsulas

REYATAZ 150 mg cietās kapsulas

REYATAZ 200 mg cietās kapsulas

REYATAZ 300 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

REYATAZ 100 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 100 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 54,79 mg laktozes katrā kapsulā.

REYATAZ 150 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 82,18 mg laktozes katrā kapsulā.

REYATAZ 200 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 109,57 mg laktozes katrā kapsulā.

REYATAZ 300 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 164,36 mg laktozes katrā kapsulā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

REYATAZ 100 mg cietās kapsulas

Kapsulas ir tumši zilas un baltas. Uz tām ar zilo un balto pārtikas tinti uz vienas puses uzdrukāts "BMS 100 mg" un uz otras puses "3623".

REYATAZ 150 mg cietās kapsulas

Kapsulas ir tumši zilas un gaiši zilas. Uz tām ar zilo un balto pārtikas tinti uz vienas puses uzdrukāts "BMS 150 mg" un uz otras puses "3624".

REYATAZ 200 mg cietās kapsulas

Kapsulas ir tumši zilas. Uz tām ar balto pārtikas tinti uz vienas puses uzdrukāts "BMS 200 mg" un uz otras puses "3631".

REYATAZ 300 mg cietās kapsulas

Kapsulas ir tumši sarkanas un zilas. Uz tām ar balto pārtikas tinti uz vienas puses uzdrukāts "BMS 300 mg" un uz otras puses "3622".

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

REYATAZ kapsulas, lietotas kopā ar mazās devās nozīmētu ritonavīru, ir indicētas HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un pediatrijas pacientiem no 6 gadu vecuma kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pamatojoties uz pieejamiem viroloģiskiem un klīniskiem datiem par pieaugušiem pacientiem, nevar sagaidīt guvumu slimniekiem, kam ir rezistenti celmi pret vairākiem proteāzes inhibitoriem (≥ 4 PI mutācijas).

REYATAZ izvēli pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuri agrāk jau saņēmuši terapiju, jāpamato ar individuāliem rezistences izmeklēšanas datiem un slimnieka ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem

REYATAZ kapsulu ieteicamā deva ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar ēdienu. Ritonavīrs tiek izmantots atazanavīra farmakokinētikas sekmēšanai

(skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). (Skatīt arī 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).

Pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuri sver vismaz 15 kg)

Atazanavīra kapsulu deva pediatrijas pacientiem ir atkarīga no ķermeņa svara, kā parādīts 1. tabulā un nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem. REYATAZ kapsulas jālieto kopā ar ritonavīru un ēdienu.

1. tabula: REYATAZ kapsulu devas pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuri sver vismaz 15 kg) kopā ar ritonavīru

Ķermeņa svars (kg)

REYATAZ deva vienreiz

ritonavīra deva vienreiz

dienā

dienāa

 

15 līdz 35

200 mg

100 mg

vismaz 35

300 mg

100 mg

a Ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriski pacienti (vismaz trīs mēnešus veci, kuri sver vismaz 5 kg): Vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var lietot REYATAZ pulveri iekšķīgai lietošanai (skatīt REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera zāļu aprakstu). Ieteicams REYATAZ pulveri iekšķīgai lietošanai aizstāt ar REYATAZ kapsulām tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Vienu zāļu formu aizstājot ar citu, var būt nepieciešams nomainīt devu. Skatīt tabulu par attiecīgās zāļu formas devām (skatīt REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera zāļu aprakstu).

Īpašās grupas

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama. REYATAZ ar ritonavīru nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu.).

Aknu darbības traucējumi

REYATAZ ar ritonavīru nav pētīts slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem. Slimniekiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem REYATAZ ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Slimniekiem ar

vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem REYATAZ ar ritonavīru nedrīkst lietot (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gadījumos, ja ritonavīrs tiek izņemts no sākotnējās ieteicamās ritonavīra pastiprinātās lietošanas shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu), REYATAZ nepastiprinātā veidā varētu atstāt pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem 400 mg devā, un pacienti, kuriem attīstījušies vidēji smagi aknu darbības traucējumi, to var lietot ar samazinātu devu 300 mg vienreiz dienā kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepastiprinātu REYATAZ nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī

300 mg REYATAZ kopā ar 100 mg ritonavīra var nenodrošināt pietiekamu atazanavīra iedarbības intensitāti, īpaši tad, kad atazanavīra aktivitāti vai visas shēmas efektivitāti var mazināt rezistence pret zālēm. Tā kā pieejamo datu apjoms ir ierobežots un grūtniecības laikā preparāta iedarbība uz dažādām pacientēm atšķiras, var būt jāapsver nepieciešamība izmantot zāļu terapeitiskās efektivitātes kontroles metodes, lai nodrošinātu atbilstošu iedarbības intensitāti.

Kad atazanavīrs tiek lietots vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās vājina atazanavīra iedarbības intensitāti (piemēram, tenofovīra dizoproksila fumarātu vai H2-receptoru antagonistiem), ir iespējams, ka tā iedarbība būs vēl vājāka.

Ja jālieto tenofovīra dizoproksila fumarāts vai H2 receptoru antagonists, var apsvērt iespēju REYATAZ devu palielināt līdz 400 mg, to lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra, vienlaikus kontrolējot zāļu terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktu).

Lietot REYATAZ un ritonavīra kombināciju pacientēm, kuras jau saņem gan tenofovīra dizoproksila fumarātu, gan H2 receptoru antagonistu, nav ieteicams.

(Skatīt 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).

Pēcdzemdību periodā

Pēc otrajā un trešajā trimestrī iespējamās atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās pirmajos divos mēnešos pēc dzemdībām atazanavīra iedarbības intensitāte var palielināties (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientes tūlīt pēc dzemdībām rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām blakusparādībām.

Šajā laikā uz pacientēm, kurām nesen bijušas dzemdības, attiecas tie paši ieteikumi par devām, kas uz sievietēm, kuras nav bijušas grūtnieces, tostarp tām, kuras vienlaikus ir lietojušas zāles, par kurām zināms, ka tās ietekmē atazanavīra iedarbības intensitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriski pacienti līdz triju mēnešu vecumam

Drošības dēļ REYATAZ nedrīkst lietot triju mēnešu vecumu nesasniegušiem bērniem, īpaši tādēļ, ka ir iespējams kernikteruss.

Lietošanas veids

Iekšķīgi. Kapsulas jānorij veselas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

REYATAZ ir kontrindicēts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). REYATAZ ar ritonavīru ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar rifampicīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar PDE5 inhibitoru sildenafilu (tikai tad, ja tas tiek lietots plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai; skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par sildenafila kombinācijas izmantošanu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Lietošana kombinācijā ar zālēm, kas ir citohroma P450 CYP3A4 izoformas substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs (piemēram, kvetiapīns, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, midazolāms perorāli (par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu) un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonovīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar asinszāles preparātiem (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

REYATAZ vienlaikus lietošana ar ritonavīra devu virs 100 mg vienreiz dienā nav klīniski pētīta. Ritonavīra lielāku devu lietošana var mainīt atazanavīra drošumu (kardiāli efekti, hiperbilirubinēmija), tāpēc nav ieteicams to darīt. Tikai tad, kad atazanavīrs ar ritonavīru tiek nozīmēti vienlaicīgi ar efavirenzu, var apdomāt jautājumu par ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg vienreiz dienā. Šādā gadījumā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt zemāk "Mijiedarbība ar citām zālēm").

Pacientiem ar blakusslimībām

Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paaugstinātu koncentrāciju plazmā novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). REYATAZ lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota pacientiem ar izteiktiem aknu funkcijas traucējumiem. Paaugstināts smagu un potenciāli fatālu aknu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku hepatītu B vai C, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret hepatītu B vai C, ir jāņem vērā svarīgā informācija arī šajos zāļu aprakstos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar jau esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā un jāveic aknu funkciju kontrole atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības pasliktināšanos, nepieciešams apsvērt preparāta lietošanas pārtraukšanu vai atcelšanu.

Nieru darbības traucējumi: devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, REYATAZ nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās: klīniskos pētījumos ar REYATAZ tika novērota devas atkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Jāievēro piesardzība ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa PR intervāla pagarināšanos. Slimniekiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), REYATAZ jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Jāievēro īpaša piesardzība izrakstot REYATAZ kombinācijā ar zālēm, kuras potenciāli var pagarināt QT intervālu un/vai pacientiem ar esošiem riska faktoriem (bradikardija, iedzimts pagarināts QT, elektrolītu disbalanss (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu)).

Pacienti ar hemofiliju: ziņots par asiņošanas pastiprināšanos, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, A un B tipa hemofilijas slimniekiem, ko ārstēja ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem tika dots papildus VIII faktors. Vairāk nekā pusei šo gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Ir doma par cēlonisku sakarību, lai gan

šādas iedarbes mehānisms nav izpētīts. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka iespējama asiņošanas pastiprināšanās.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīniskos pētījumos novērots, ka REYATAZ (ar vai bez ritonavīra) rada mazāk izteiktus lipīdu vielmaiņas traucējumus nekā salīdzināmās zāles.

Hiperbilirubinēmija

Slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, novērota pārejoša netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanās sakarā ar UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transferāžu paaugstināšanās gadījumos līdz ar bilirubīna paaugstināšanos slimniekiem, kuri saņem REYATAZ, jādomā arī par iespējamu alternatīvu etioloģiju. Ja pacients nevar samierināties ar dzelti vai sklēru dzelti, jādomā par alternatīvu antiretrovirālu terapiju REYATAZ vietā. Nav ieteicams samazināt atazanavīra devas, jo tādēļ var zust terapeitiskā efektivitāte un attīstīties rezistence.

Arī indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju. REYATAZ un indinavīra kombinēta terapija nav pētīta un tos ordinēt vienlaikus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīra izņemšana no shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem

Ieteicamā standarta terapija ir ar ritonavīru pastiprināta REYATAZ lietošana, nodrošinot optimālus farmakokinētiskos parametrus un viroloģiskās supresijas līmeni.

Ritonavīra izņemšana no REYATAZ pastiprinātās lietošanas shēmas nav ieteicama, bet to var apsvērt pieaugušiem pacientiem ar 400 mg devu vienreiz dienā ar ēdienu tikai šādos kombinētos ierobežojošos apstākļos:

ja iepriekš nav bijušas viroloģiskās neveiksmes,

ja ir nenosakāma virālā slodze pēdējo 6 mēnešu laikā, lietojot pašreizējo shēmu

ja vīrusa celmi nenodrošina HIV rezistenci, kas saistās ar mutācijām (RAMS), lietojot pašreizējo shēmu.

REYATAZ lietošanu bez ritonavīra nebūtu jāapsver pacientiem, kas tiek ārstēti ar pamatshēmu, kura sastāv no tenofovīra dizoproksila fumarāta un citām vienlaikus lietotām zālēm, kas samazina atazanavīra biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas), vai potenciāli sarežģītas līdzestības gadījumā.

REYATAZ bez ritonavīra nedrīkst lietot grūtnieces, ņemot vērā pamatotās aizdomas par suboptimālu ietekmi uz mātes infekciju un vertikālo transmisiju.

Holelitiāze

Slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, novērota holelitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Ja parādās holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.

Nefrolitiāze

Slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, novērota nefrolitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze tika saistīta ar akūtiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju. Ja parādās nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Izsitumi un saistītie sindromi

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc REYATAZ terapijas sākuma.

Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms), pacientiem, kuri lietojuši REYATAZ. Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un viņi rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas ādas reakcijas. Ja rodas smagi izsitumi, REYATAZ lietošana jāpārtrauc.

Labākos rezultātus šādu reakciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un visu aizdomas radošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam saistībā ar REYATAZ lietošanu radies SDžS vai DRESS, REYATAZ lietošanu nedrīkst atsākt.

Mijiedarbība ar citām zālēm

REYATAZ kombinēta lietošana ar atorvastatīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

REYATAZ kombinēta lietošana ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama REYATAZ vienlaicīga lietošana ar NNRTI, jāizvērtē gan REYATAZ , gan ritonavīra devas palielināšana uz attiecīgi 400 mg un 200 mg kombinācijā ar efavirenzu, nodrošinot rūpīgu klīnisku uzraudzību.

Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. REYATAZ kombinēt ar zālēm, kas inducē CYP3A4, nav ieteicams (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori, kurus lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai: īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot PDE5-inhibitorus (sildenafilu, tadalafilu vai vardenafilu) erektīlās disfunkcijas ārstēšanai pacientiem, kuri saņem REYATAZ. REYATAZ lietošana kombinācijā ar šīm zālēm var ievērojami palielināt to koncentrāciju, kā rezultātā var rasties tādas ar PDE5 saistītas blakusparādības kā hipotensija, redzes izmaiņas un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola un REYATAZ kombinēta lietošana ar ritonavīru nav ieteicama, ja vien ieguvuma/riska izvērtējums nepamato vorikonazola lietošanu.

Vairumam pacientu ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot REYATAZ/ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga REYATAZ un salmeterola lietošana var izraisīt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību pieaugumu. Nav ieteicams vienlaikus lietot REYATAZ un salmeterolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atazanavīra absorbcija var samazināties gadījumos, kad kuņģa pH līmenis, neatkarīgi no iemesla, ir palielināts.

Vienlaicīga REYATAZ un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja REYATAZ nozīmēšana kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem ir neizbēgama, ir ieteicama rūpīga pacientu uzraudzīšana kombinācijā ar REYATAZ devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra; protonu sūkņa inhibitoru deva nedrīkst pārsniegt devu salīdzināmu ar 20 mg omeprazola.

REYATAZ kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu vai noretindronu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošums

Asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās bija biežāk sastopama pediatrijas pacientiem nekā pieaugušajiem. Ir ziņojumi par asimptomātisku I un II pakāpes atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras izraisa PR intervāla pagarināšanos. Pediatrijas pacientiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), REYATAZ jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Balstoties uz iegūtajiem klīniskajiem datiem (piem., bradikardija), ieteicams uzraudzīt pacientu sirds darbību.

Efektivitāte

Atazanavīrs/ritonavīrs nav efektīvs vīrusu celmos, kuriem ir vairākas rezistences mutācijas.

Palīgviela

Laktoze

Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ja REYATAZ lieto vienlaikus ar ritonavīru, dominē ritonavīra metabolisko mijiedarbību raksturojums, jo tas ir stiprāks CYP3A4 inhibitors nekā atazanavīrs. Pirms REYATAZ un ritonavīra terapijas uzsākšanas jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.

Atazanavīrs tiek metabolizēts aknās ar CYP3A4. Tas inhibē CYP3A4. Tāpēc REYATAZ lietošana ir kontrindicēta vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums: astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, perorāli lietots midazolāms un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns un dihidroergotamīns (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība starp atazanavīru un citām zālēm uzskaitīta nākamajā tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (CI), ja piemērojams. 2. tabulā atspoguļotos pētījumus veica ar veseliem subjektiem, ja vien nav norādīts citādi. Svarīgi pieminēt, ka daudzus pētījumus veica ar nepastiprinātu atazanavīru, kas nav ieteicamajā atazanavīra terapijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja ritonavīra izņemšana no shēmas ir ar stingriem nosacījumiem medicīniski pamatota (skatīt 4.4. apakšpunktu), īpaša uzmanība jāpievērš atazanavīra mijiedarbībai, kas var atšķirties, ja netiek lietots ritonavīrs (skatīt informāciju zemāk 2. tabulā).

2. tabula: REYATAZ un citu medikamentu mijiedarbība

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās jomas

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

 

vienlaicīgu lietošanu

 

 

 

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEK

ĻI

 

Proteāzes inhibitori: Kombinācija REYATAZ ar ritonavīru un citiem proteāzes inhibitoriem nav pētīta, bet sagaidāms, ka iedarbība ar citiem proteāzes inhibitoriem paaugstināsies. Tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.

Ritonavīrs 100 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC: ↑250% (↑144%

Ritonavīru 100 mg vienreiz

dienā

↑403%)*

dienā lieto atazanavīra

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmax: ↑120% (↑56%

farmakokinētikas

dienā)

↑211%)*

pastiprināšanai.

 

Atazanavīrs Cmin: ↑713% (↑359%

 

Pētījumi veikti ar HIV

↑1339%)*

 

inficētiem pacientiem.

* Kombinētā analīzē atazanavīru

 

 

 

 

300 mg un ritonavīru 100 mg (n=33)

 

 

salīdzināja ar atazanavīru 400 mg bez

 

 

ritonavīra (n=28).

 

 

Atazanavīra un ritonavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

inhibēšana.

 

Indinavīrs

Indinavīra terapija ir arī saistīta ar

REYATAZ un indinavīra

 

netiešā (nekonjugētā) bilirubīna

kombinēta terapija nav

 

paaugstināšanos sakarā ar UGT

ieteicama (skatīt 4.4.

 

inhibīciju.

apakšpunktu).

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās

transkriptāzes inhibitori (NRTI)

 

 

 

 

Lamivudīns 150 mg divreiz

Būtisku ietekmi uz lamivudīna un

Pamatojoties uz šiem datiem un

dienā + zidovudīns 300 mg

zidovudīna koncentrāciju nenovēroja.

to, ka ritonavīrs nevarētu

vienreiz dienā

 

nozīmīgi ietekmēt NRTI, nav

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

 

gaidāms, ka REYATAZ

dienā)

 

lietošana kopā ar minētiem

 

 

preparātiem varētu nozīmīgi

 

 

mainīt iedarbību ar vienlaikus

 

 

lietotām zālēm.

Abakavīrs

Nav gaidāms, ka abakavīra un

 

 

REYATAZ vienlaicīga lietošana

 

 

varētu nozīmīgi mainīt abakavīra

 

 

iedarbību.

 

Didanozīns (buferētās

Atazanavīrs, vienlaicīgi ar ddI+d4T

Didanozīnu jāieņem tukšā dūšā

tabletes) 200 mg/stavudīns

(tukšā dūšā)

2 stundas pēc REYATAZ

40 mg, abas vienas reizes

Atazanavīrs AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

lietošanas ar uzturu. Nav

devas

Atazanavīrs Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

gaidāms, ka stavudīna un

(atazanavīrs 400 mg vienas

Atazanavīrs Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

REYATAZ vienlaicīga lietošana

reizes deva)

Atazanavīrs, ieņemot 1 h pēc ddI+d4T

varētu nozīmīgi mainīt stavudīna

 

iedarbību.

 

(tukšā dūšā)

 

 

Atazanavīrs AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

 

 

Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

 

 

Atazanavīrs Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

 

Atazanavīra koncentrācija ievērojami

 

 

samazinājās, kad to lietoja kopā ar

 

 

didanozīnu (buferētās tabletes) un

 

 

stavudīnu. Mijiedarbības mehānisma

 

 

pamatā ir samazināta atazanavīra

 

 

šķīdība ar paaugstinātu pH, kas saistīta

 

 

ar skābi neitralizējošas vielas klātbūtni

 

 

didanozīna buferētās tabletēs.

 

 

Būtisku ietekmi uz didanozīna un

 

 

stavudīna koncentrāciju nenovēroja.

 

Didanozīns (zarnās šķīstošās

Didanozīns (ar uzturu)

 

kapsulas) 400 mg reizes deva

Didanozīns AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

 

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Didanozīns Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

 

dienā ar ritonavīru 100 mg

Didanozīns Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

 

vienreiz dienā)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra

 

 

 

 

koncentrāciju nenovēroja, lietojot to ar

 

 

zarnās šķīstošo didanozīnu, bet

 

 

lietošana kopā ar uzturu samazināja

 

 

didanozīna koncentrāciju.

 

Tenofovīra

Atazanavīrs AUC ↓22% (↓35% ↓6%)*

Ja vienlaikus lieto tenofovīra

dizoproksilfumarāts 300 mg

Atazanavīrs Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)*

dizoproksila fumarātu, ieteicams

vienreiz dienā

Atazanavīrs Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

REYATAZ 300 mg lietot kopā

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

* Kombinētā vairāku klīnisko pētījumu

ar 100 mg ritonavīru un 300 mg

dienā ar ritonavīru 100 mg

tenofovīra dizoproksila fumarātu

vienreiz dienā)

analīzē atazanavīru/ritonavīru

(visus vienreizējas devas veidā

 

300/100 mg, lietojot vienlaicīgi ar

kopā ar ēdienu).

Pētījumi veikti ar HIV

tenofovīra dizoproksilfumarātu

 

inficētiem pacientiem.

300 mg (n=39), salīdzināja ar

 

 

atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg

 

 

(n=33).

 

 

REYATAZ un ritonavīra kombinācijas

 

 

ar tenofovīra dizoproksila fumarātu

 

 

efektivitāte pacientiem ar iepriekšēju

 

 

terapiju tika parādīta pētījumā 045 un

 

 

pacientiem bez iepriekšējas terapijas -

 

 

pētījumā 138 (skatīt 4.8. un 5.1.

 

 

apakšpunktu). Atazanavīra un

 

 

tenofovīra dizoproksila fumarāta

 

 

mijiedarbības mehānisms nav zināms.

 

Tenofovīra

Tenofovīra dizoproksilfumarāts AUC

Pacienti rūpīgi jānovēro saistībā

dizoproksilfumarāts 300 mg

↑37% (↑30% ↑45%)

ar tenofovīra dizoproksila

vienreiz dienā

Tenofovīra dizoproksilfumarāts Cmax

fumarāta izraisītām

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

↑34% (↑20% ↑51%)

blakusparādībām, ieskaitot nieru

dienā ar ritonavīru 100 mg

Tenofovīra dizoproksilfumarāts Cmin

funkcijas traucējumus.

vienreiz dienā)

↑29% (↑21% ↑36%)

 

 

 

 

Ne-nukleozīdu reversās transkript

āzes inhibitori (NNRTI)

 

 

 

 

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

REYATAZ un efavirenza

dienā

Atazanavīrs AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

vienlaicīga lietošana nav

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

ieteicama (skatīt 4.4.

dienā (atazanavīrs 400 mg

Atazanavīrs Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

apakšpunktu)

vienreiz dienā ar ritonavīru

 

 

100 mg vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

 

dienā

Atazanavīrs AUC ↔6% (↓10% ↑26%)

 

Efavirenzs 600 mg vienreiz

*/**

 

dienā (atazanavīrs 400 mg

Atazanavīrs Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)

 

vienreiz dienā ar ritonavīru

*/**

 

200 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)

 

 

*/**

 

 

* Salīdzinot ar REYATAZ

 

 

300 mg/ritonavīru 100 mg vienreiz

 

 

dienā vakarā bez efavirenza. Šis

 

 

atazanavīra Cmin samazinājums var

 

 

negatīvi ietekmēt atazanavīra

 

 

efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

indukcija.

 

 

** balstoties uz vēsturisku

 

 

salīdzinājumu.

 

Nevirapīns 200 mg divreiz

Nevirapīns AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

REYATAZ un nevirapīna

dienā

Nevirapīns Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

vienlaicīga lietošana nav

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Nevirapīns Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

ieteicama (skatīt 4.4.

dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīrs AUC ↓19% (↓35% ↑2%)*

apakšpunktu).

vienreiz dienā)

 

 

Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)*

 

Pētījums veikts ar HIV

Atazanavīrs Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

 

inficētiem pacientiem.

* Salīdzinot ar REYATAZ

 

 

 

 

300 mg/ritonavīru 100 mg bez

 

 

nevirapīna. Šis atazanavīra Cmin

 

 

samazinājums var negatīvi ietekmēt

 

 

atazanavīra efektivitāti.

 

 

Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības

 

 

mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

 

Integrāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Raltegravīrs 400 mg divreiz

Raltegravīrs AUC↑ 41%

Raltegravīra devas pielāgošana

dienā

Raltegravīrs Cmax↑ 24%

nav nepieciešama.

(atazanavīrs/ritonavīrs)

Raltegravīrs C12hr↑ 77%

 

 

Darbības mehānisms ir UGT1A1

 

 

inhibēšana.

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Boceprevīrs 800 mg trīsreiz

boceprevīra AUC ↔5%

Vienlaicīga

dienā

boceprevīra Cmax ↔7%

atazanavīra/ritonavīra un

(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs

boceprevīra Cmin ↔18%

boceprevīra lietošana mazināja

100 mg vienreiz dienā)

 

atazanavīra iedarbības

 

atazanavīra AUC ↓ 35%

intensitāti, kas var būt saistīts ar

 

atazanavīra Cmax ↓ 25%

tā efektivitātes samazināšanos

 

atazanavīra Cmin ↓ 49%

un zaudētu kontroli pār HIV.

 

ritonavīra AUC ↓ 36%

Atsevišķos gadījumos šādu

 

vienlaicīgu lietošanu var

 

ritonavīra Cmax ↓ 27%

apsvērt, ja tā tiek uzskatīta par

 

ritonavīra Cmin ↓ 45%

nepieciešamu pacientiem ar

 

 

samazinātu HIV vīrusu slodzi,

 

 

un ja attiecībā uz HIV vīrusa

 

 

celmu nav nekādu aizdomu par

 

 

rezistenci pret HIV terapijas

 

 

shēmu. Jāpastiprina HIV

 

 

nomākuma klīniskā un

 

 

laboratoriskā kontrole.

ANTIBIOTIKAS

 

 

 

 

 

Klaritromicīns 500 mg divreiz

Klaritromicīns AUC ↑94% (↑75%

Devas samazināšanu ieteikt

dienā

↑116%)

nevar, tādēļ, vienlaicīgi lietojot

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Klaritromicīns Cmax ↑50% (↑32%

REYATAZ un klaritromicīnu,

dienā)

↑71%)

jāievēro piesardzība.

 

Klaritromicīns Cmin ↑160% (↑135%

 

 

↑188%)

 

 

14-OH klaritromicīns

 

 

14-OH klaritromicīns AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromicīns Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromicīns Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavīrs AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

 

 

Atazanavīrs Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Atazanavīrs Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

 

 

Klaritromicīna devas samazināšana var

 

 

izraisīt subterapeitisku 14-OH

 

 

klaritromicīna koncentrāciju.

 

 

Klaritromicīna/atazanavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

indukcija.

 

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Ketokonazols 200 mg vienreiz

Būtisku ietekmi uz atazanavīra

Ketokonazolu un itrakonazolu,

dienā

koncentrāciju nenovēroja.

vienlaicīgi ar

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

 

REYATAZ/ritonavīru, jālieto

dienā)

 

piesardzīgi, lielas ketokonazola

Itrakonazols

Itrakonazols, līdzīgi kā ketokonazols,

un itrakonazola devas

 

ir spēcīgs inhibitors un CYP3A4

(>200 mg/dienā) nav ieteicamas.

 

pamats.

 

 

 

 

 

Balstoties uz datiem, kas iegūti no

 

 

citiem stiprinātiem PI un

 

 

ketokonazola, kur ketokonazola AUC

 

 

palielinājās 3 reizes, gaidāms, ka

 

 

REYATAZ/ritonavīrs palielinās

 

 

ketokonazola vai itrakonazola

 

 

koncentrāciju.

 

Vorikonazols 200 mg divreiz

Vorikonazola AUC ↓33% (↓42%

Vorikonazola un REYATAZ ar

dienā (atazanavīrs

↓22%)

ritonavīru vienlaicīga lietošana

300 mg/ritonavīrs 100 mg

Vorikonazola Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

nav ieteicama, ja vien

vienreiz dienā)

Vorikonazola Cmin ↓39% (↓49%

vorikonazola lietošanu

Personām ar vismaz vienu

↓28%)

neattaisno pacienta

 

ieguvumu/risku novērtējums

funkcionējošu CYP2C19 alēli.

Atazanavīra AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Atazanavīra Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

Kad nepieciešama ārstēšana ar

 

Atazanavīra Cmin ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)

vorikonazolu, vēlams noteikt

 

 

pacienta CYP2C19 genotipu, ja

 

Ritonavīra AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

iespējams.

 

 

 

Ritonavīra Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

Tādēļ gadījumos, kad nav

 

Ritonavīra Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

iespējams izvairīties no

 

Vairumam pacientu ar vismaz vienu

kombinētas lietošanas, atkarībā

 

no CYP2C19 statusa jāievēro

 

funkcionējošu CYP2C19 alēli ir

šādi ieteikumi:

 

paredzama vorikonazola un

 

 

atazanavīra iedarbības intensitātes

pacientiem ar vismaz vienu

 

samazināšanās.

funkcionējošu CYP2C19 alēli

 

 

ieteicama rūpīga klīniskā

Vorikonazols 50 mg divreiz

Vorikonazola AUC ↑561% (↑451% ↑

kontrole attiecībā uz

dienā (atazanavīrs

699%)

vorikonazola un atazanavīra

300 mg/ritonavīrs 100 mg

Vorikonazola Cmax ↑438% (↑355%

efektivitātes samazināšanos

vienreiz dienā)

↑539%)

(jākontrolē attiecīgi klīniskās

 

Vorikonazola Cmin ↑765% (↑571%

pazīmes un viroloģiskā

Personām, kam nav

↑1020%)

atbildreakcija);

funkcionējošas CYP2C19

 

pacientiem bez funkcionējošas

alēles.

 

 

Atazanavīra AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

CYP2C19 alēles ieteicama

 

Atazanavīra Cmax ↓19% (↓34%

rūpīga klīniska un laboratoriska

 

↔0,2%)

kontrole attiecībā uz

 

Atazanavīra Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓

vorikonazola izraisītām

 

13%)

nevēlamām blakusparādībām.

 

 

Ja nav iespējams noteikt

 

Ritonavīra AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

genotipu, nepieciešama

 

Ritonavīra Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

pilnvērtīga drošuma un

 

Ritonavīra Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

efektivitātes uzraudzība.

 

Nelielam skaitam pacientu bez

 

 

funkcionējošas CYP2C19 alēles ir

 

 

paredzams, ka ievērojami palielināsies

 

 

vorikonazola iedarbības intensitāte.

 

 

 

 

Flukonazols 200 mg vienreiz

Lietojot REYATAZ/ritonavīru

Flukonazolam un REYATAZ

dienā

vienlaicīgi ar flukonazolu, atazanavīra

nav nepieciešama devas

(atazanavīrs 300 mg un

un flukonazola koncentrācija būtiski

piemērošana.

ritonavīrs 100 mg vienreiz

neizmainījās.

 

dienā)

 

 

LĪDZEKĻI PRET TUBERKULOZES MIKOBAKTĒRIJĀM

 

 

 

 

Rifabutīns 150 mg divreiz

Rifabutīns AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

Lietojot vienlaicīgi ar

nedēļā

**

REYATAZ, ieteicamā rifabutīna

(atazanavīrs 300 mg un

Rifabutīns Cmax ↑149% (↑103%

deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā

ritonavīrs 100 mg vienreiz

↑206%) **

noteiktās dienās (piemēram,

dienā)

Rifabutīns Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

pirmdien-trešdien-piektdien).

 

25-O-dezacetil-rifabutīns AUC ↑990%

Jānodrošina pastiprināta ar

 

rifabutīnu saistīto

 

(↑714% ↑1361%) **

blakusparādību, ieskaitot

 

25-O-dezacetil-rifabutīns Cmax ↑677%

neitropēniju un uveītu,

 

(↑513% ↑883%) **

novērošana, jo paredzams

 

25-O-dezacetil-rifabutīns Cmin ↑1045%

ekspozīcijas pret rifabutīnu

 

(↑715% ↑1510%) **

pieaugums. Pacientiem, kuri

 

 

nepanes 150 mg devu 3 reizes

 

** Salīdzinot ar rifabutīnu 150 mg

nedēļā, ieteicams rifabutīna

 

vienreiz dienā. Kopējais rifabutīna un

devu samazināt līdz 150 mg

 

25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119%

divas reizes nedēļā noteiktās

 

(↑78% ↑169%).

dienās. Jāatceras, ka 150 mg

 

 

deva divreiz nedēļā var nesniegt

 

Iepriekšējos pētījumos rifabutīns

optimālo ekspozīciju pret

 

neizmainīja atazanavīra

rifabutīnu, tādējādi var būt

 

farmakokinētiku.

rifampicīna rezistences risks un

 

 

neveiksmīga terapija. Nav

 

 

nepieciešama REYATAZ devas

 

 

pielāgošana.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4

Rifampicīna un REYATAZ

 

induktors un ierosina atazanavīra AUC

kombinācija ir kontrindicēta

 

samazināšanos par 72%, kas var

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

izsaukt viroloģiskus defektus un

 

 

rezistences attīstību. Mēģinot pārvarēt

 

 

samazināto ekspozīciju, palielinot

 

 

REYATAZ vai citu ritonavīru saturošo

 

 

proteāžu inhibitoru devas, ļoti bieži

 

 

novēro aknu reakcijas.

 

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Kvetiapīns

Tā kā REYATAZ inhibē CYP3A4, ir

Kvetiapīna vienlaicīga lietošana

 

paredzams, ka palielināsies kvetiapīna

ar REYATAZ ir kontrindicēta,

 

koncentrācija.

jo REYATAZ var pastiprināt ar

 

 

kvetiapīnu saistīto toksicitāti.

 

 

Paaugstināta kvetiapīna

 

 

koncentrācija plazmā var izraisīt

 

 

komu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

SKĀBI SAMAZINOŠIE LĪDZEKĻI

H2-receptoru antagonisti

Bez tenofovīra dizoproksila fumarāta

 

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu

Pacientiem, kuri nelieto

300/100 mg vienreiz dienā

 

tenofovīra dizoproksila

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

fumarātu, ja REYATAZ

dienā

Atazanavīra Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

300 mg ar ritonavīru 100 mg

 

Atazanavīrs Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

jālieto kopā ar H2-receptoru

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

antagonistu, nevajadzētu

dienā

Atazanavīra Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

pārsniegt devu, kas ekvivalenta

 

Atazanavīrs Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

famotidīna 20 mg divreiz dienā.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot

atazanavīra/ritonavīra devu 400/100 mg

Ja nepieciešama lielāka H2-

vienreiz dienā

 

receptoru antagonista deva

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

(piem., famotidīns 40 mg divreiz

dienā

Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

dienā vai tā ekvivalents),

 

Atazanavīrs Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

jāapsver iespēja palielināt

 

 

REYATAZ/ritonavīra devu no

 

 

300/100 mg uz 400/100 mg.

Ar tenofovīra dizoproksila fumar

ātu 300 mg vienreiz dienā

 

 

 

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu

Pacientiem, kuri lieto

300/100 mg vienreiz dienā

 

tenofovīra dizoproksila

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓21% (↓34% ↓4%)

fumarātu, ja

dienā

*

REYATAZ/ritonavīru lieto

 

Atazanavīrs Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *

vienlaicīgi ar tenofovīra

 

Atazanavīrs Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

dizoproksila fumarātu un H2-

 

 

receptoru antagonistu, ieteicams

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓24% (↓36% ↓11%)

palielināt REYATAZ devu uz

dienā

*

400 mg, lietojot kopā ar 100 mg

 

Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

ritonavīra. Nedrīkst pārsniegt

 

Atazanavīrs Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

devu, kas atbilst 40 mg

 

 

famotidīna divreiz dienā.

HIV inficētiem pacientiem, lietojot

atazanavīra/ritonavīra palielinātu devu

 

400/100 mg vienreiz dienā

 

 

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↑18% (↑6,5%

 

dienā

↑30%)*

 

 

Atazanavīrs Cmax ↑18% (↑6,7%

 

 

↑31%)*

 

 

Atazanavīrs Cmin ↑24 % (↑10%

 

 

↑39%)*

 

 

 

 

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC 2,3% (↓13%

 

dienā

↑10%)*

 

 

Atazanavīrs Cmax 5% (↓17% ↑8,4%)*

 

 

Atazanavīrs Cmin 1,3% (↓10% ↑15)*

 

 

 

 

 

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg

 

 

vienreiz dienā, ritonavīru 100 mg

 

 

vienreiz dienā un tenofovīra

 

 

dizoproksilfumarātu 300 mg, kurus

 

 

lieto vienā devā kopā ar ēdienu.

 

 

Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg un

 

 

ritonavīra 100 mg bez tenofovīra

 

 

dizoproksila fumarāta, atazanavīra

 

 

koncentrācija varētu būt

 

 

samazinājusies par 20%.

 

 

Mijiedarbības mehānisms ir

 

 

atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo

 

 

kuņģa pH līmenis H2-blokatoru

 

 

ietekmē palielinās.

 

Protonu sūkņa inhibitori

 

 

 

 

 

Omeprazols 40 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 2 h pēc

REYATAZ vienlaikus lietošana

dienā

omeprazola

ar protonu sūkņa inhibitoriem un

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

ritonavīru nav ieteicama. Ja no

dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīra Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

kombinācijas izvairīties nevar,

vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

tad klīniskie rādītāji rūpīgi

 

 

jāuzrauga, palielinot REYATAZ

Omeprazols 20 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 1 h pēc

devu līdz 400 mg un ritonavīra

dienā

omeprazola

līdz 100 mg, protonu sūkņa

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓30% (↓43% ↓14%)*

inhibitoru devas nedrīkst

dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīrs Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

pārsniegt devas, salīdzināmas ar

vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)*

omeprazola 20 mg devu (skatīt

 

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

vienreiz dienā un ritonavīru 100 mg

 

 

vienreiz dienā.

 

 

AUC, Cmax un Cmin samazināšanās

 

 

nemazinājās, kad paaugstināto

 

 

REYATAZ un ritonavīra devu

 

 

(400/100 mg vienreiz dienā)

 

 

12 stundas lietoja bez omeprazola. Lai

 

 

gan tas nav pētīts, līdzīgu ietekmi var

 

 

radīt citi protonu sūkņa inhibitori. Šī

 

 

samazinātā atazanavīra ekspozīcija var

 

 

negatīvi ietekmēt atazanavīra

 

 

iedarbību. Mijiedarbības mehānisms ir

 

 

atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo

 

 

kuņģa pH līmenis protonu sūkņa

 

 

inhibitoru ietekmē palielinās.

 

 

 

 

Antacīdi

 

 

 

 

 

Antacīdi un bufera šķīdumu

Atazanavīra koncentrācija plazmā var

REYATAZ jāiedzer 2 stundas

saturošas zāles

būt pazemināta sakarā ar kuņģa pH

pirms vai 1 stundu pēc bufera

 

paaugstināšanos, ja antacīdus, tostarp

šķīdumu saturošām zālēm.

 

bufera šķīdumu saturošas zāles, lieto

 

 

kopā ar REYATAZ.

 

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

 

 

 

 

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas

Alfuzosīna un REYATAZ

 

paaugstināšanās, kā rezultātā var

vienlaikus lietošana ir

 

rasties hipotensija. REYATAZ un/vai

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir

apakšpunktu).

 

CYP3A4 inhibēšana.

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

Varfarīns

Vienlaikus lietošana ar REYATAZ var

REYATAZ terapijas laikā

 

palielināt vai samazināt varfarīna

ieteicams rūpīgi monitorēt

 

koncentrāciju.

Starptautisko standartizēto

 

 

koeficientu (INR), sevišķi,

 

 

terapiju uzsākot.

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Karbamazepīns

REYATAZ CYP3A4 inhibīcijas dēļ

Karbamazepīna un REYATAZ

 

var paaugstināt karbamazepīna

kombinācija jālieto piesardzīgi.

 

koncentrāciju plazmā.

Ja nepieciešams, jākontrolē

 

Karbamazepīna inducējošās iedarbības

karbamazepīna koncentrācija

 

dēļ nevar izslēgt REYATAZ

serumā un atbilstoši jāpielāgo

 

iedarbības intensitātes samazināšanās

deva. Rūpīgi jākontrolē pacienta

 

iespējamību.

viroloģiskā atbildreakcija.

Fenitoīns, fenobarbitāls

Ritonavīrs CYP2C9 un CYP2C19

Fenobarbitāla vai fenitoīna un

 

indukcijas dēļ plazmā var pazemināt

REYATAZ/ritonavīra

 

fenitoīna un/vai karbamazepīna

kombinācija jālieto piesardzīgi.

 

koncentrāciju.

 

 

Fenitoīna/fenobarbitāla inducējošās

Kad REYATAZ/ritonavīrs tiek

 

iedarbības dēļ nevar izslēgt

lietots vienlaikus ar fenitoīnu vai

 

REYATAZ iedarbības intensitātes

fenobarbitālu, var būt jāpielāgo

 

samazināšanās iespējamību.

fenitoīna vai fenobarbitāla deva.

 

 

Rūpīgi jākontrolē pacienta

 

 

viroloģiskā atbildreakcija.

Lamotrigīns

Lamotrigīna lietošana vienlaikus ar

Lamotrigīna un

 

REYATAZ/ritonavīru UGT1A4

REYATAZ/ritonavīra

 

indukcijas dēļ var pazemināt

kombinācija jālieto piesardzīgi.

 

lamotrigīna koncentrāciju plazmā.

Ja nepieciešams, jākontrolē

 

 

 

 

lamotrigīna koncentrācija un

 

 

atbilstoši jāpielāgo deva.

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI UN IM

ŪNSUPRESANTI

 

 

 

 

Pretvēža līdzekļi

 

 

 

 

 

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var

Vienlaicīgi lietojot REYATAZ

 

ietekmēt irinotekāna metabolismu,

un irinotekānu, pacienti rūpīgi

 

paaugstinot tā toksiskumu.

jāuzrauga ar irinotekāna

 

 

lietošanu saistīto blakusparādību

 

 

dēļ.

Imūnsupresanti

 

 

 

 

 

Ciklosporīns

Ja šos imūnsupresantus lieto

Šo zāļu koncentrācijas

Takrolīms

vienlaicīgi ar REYATAZ, to

pārbaudes jāveic biežāk, kamēr

Sirolīms

koncentrācija var paaugstināties

līmenis plazmā stabilizējas.

 

CYP3A4 inhibēšanas dēļ.

 

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

Šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija

Jāievēro piesardzība un, ja

sistēmiski lietots lidokaīns,

var būt paaugstināta, ja tos kombinē ar

iespējams, ieteicams kontrolēt to

hinidīns

REYATAZ. Amiodarona un sistēmiski

koncentrāciju. Lietošana

 

lietota lidokaīna/atazanavīra

vienlaikus ar hinidīnu

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

inhibēšana. Hinidīnam ir šaurs

apakšpunktu).

 

terapeitiskās darbības spektrs un tas ir

 

 

kontrindicēts, jo, lietojot ar

 

 

REYATAZ, tas spēcīgi inhibē

 

 

CYP3A.

 

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

 

 

Bepridils

REYATAZ nedrīkst kombinēt ar

Bepridila lietošana vienlaikus ar

 

zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un

REYATAZ ir kontrindicēta

 

kuriem ir šaurs terapeitiskās darbības

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

spektrs.

 

Diltiazems 180 mg vienreiz

Diltiazems AUC ↑125% (↑109%

Diltiazema sākotnējo devu

dienā

↑141%)

ieteicams samazināt par 50%, ja

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Diltiazems Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

nepieciešams, vēlāk titrējot un

dienā)

Diltiazems Cmin ↑142% (↑114%

veicot EKG monitorēšanu.

 

↑173%)

 

 

Dezacetil-diltiazems AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Dezacetil-diltiazems Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Dezacetil-diltiazems Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Būtisku ietekmi uz atazanavīra

 

 

koncentrāciju nenovēroja. Novēroja

 

 

maksimālā PR intervāla palielināšanos,

 

 

salīdzinot ar atazanavīru vienu pašu.

 

 

Nav pētīta diltiazema kombinēta

 

 

lietošana ar REYATAZ un ritonavīru.

 

 

Diltiazema/atazanavīra mijiedarbības

 

 

mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

 

Verapamils

Verapamila koncentrācija serumā var

Lietojot verapamilu vienlaicīgi

 

paaugstināties, lietojot to kombinācijā

ar REYATAZ, jāievēro

 

ar REYATAZ, jo tiek inhibēts

piesardzība.

 

CYP3A4.

 

KORTIKOSTEROĪDI

 

 

 

 

 

Flutikazona propionāts 50 µg

Flutikazona propionāta līmenis plazmā

Vienlaikus lietot REYATAZ

intranazāli 4 reizes dienā 7

nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā

/ritonavīru un šos

dienas

kortizola līmenis pazeminājās

glikokortikoīdus nav ieteicams,

(ritonavīra 100 mg kapsulas

apmēram par 86% (90% ticamības

izņemot gadījumus, kad

divreiz dienā)

intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var

potenciālā terapeitiskā lietderība

 

sagaidīt pēc flutikazona propionātu

pārsniedz kortikosteroīdu

 

inhalēšanas. Ziņots par sistēmiskiem

sistēmiskās iedarbības

 

kortikosteroīdu efektiem, tostarp

iespējamo risku (skatīt 4.4.

 

Kušinga sindromu un virsnieru

apakšpunktu). Jādomā par

 

nomākumu pacientiem, kas vienlaicīgi

glikokortikoīda devas

 

lietoja ritonavīru un inhalējamu vai

mazināšanu un jāvēro, vai

 

intranazālu flutikazona propionāta zāļu

neparādās lokāli vai sistēmiski

 

formu. To var novērot arī ar citiem

efekti, vai jāpāriet uz

 

kortikosteroīdiem, kas tiek

glikokortikoīdu, kurš nav

 

metabolizēti ar P450 3A, piemēram,

CYP3A4 substrāts (piemēram,

 

budezonīdu. Flutikazona lielas

beklometazons). Bez tam,

 

sistēmiskas iedarbības efekts uz

atceļot glikokortikoīdus, devas

 

ritonavīra koncentrāciju plazmā

samazināšanu būtu jāveic

 

pagaidām nav zināms. Mijiedarbības

pakāpeniski ilgākā periodā.

 

mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

 

EREKTĪLĀ DISFUNKCIJA

 

 

 

 

 

PDE5 inhibitori

 

 

 

 

 

Sildenafils, tadalafils,

Sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu

Pacientus vajag brīdināt par šīm

vardenafils

metabolizē CYP3A4. Lietošana

iespējamām blakusparādībām, ja

 

vienlaikus ar REYATAZ var radīt

PDE5 inhibitorus lieto

 

PDE5 inhibitoru koncentrācijas

vienlaicīgi ar REYATAZ

 

paaugstināšanos un ar PDE5 saistīto

erektīlās disfunkcijas ārstēšanai

 

blakusparādību, tostarp hipotensijas,

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

redzes pārmaiņu un priapisma

Vairāk informācijas par

 

pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības

REYATAZ lietošanu

 

mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

kombinācijā ar sildenafilu skatīt

 

 

tabulas turpinājumā PLAUŠU

 

 

ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA.

AUGU VALSTS PRODUKTI

 

 

 

 

 

Asinszāles preparāti

Vienlaicīgi lietojot REYATAZ un

REYATAZ nedrīkst lietot

(Hypericum perforatum)

asinszāles preparātus, sagaidāma

kombinācijā ar asinszāles

 

atazanavīra koncentrācijas nozīmīga

preparātiem.

 

samazināšanās plazmā. Šis efekts

 

 

varbūt saistīts ar CYP3A4 indukciju. Ir

 

 

risks, ka var zust terapeitiskā iedarbība

 

 

un attīstīties rezistence (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu).

 

HORMONĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols 25 μg +

Etinilestradiols AUC ↓19% (↓25%

norgestimāts

↓13%)

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Etinilestradiols Cmax ↓16% (↓26%

dienā ar ritonavīru 100 mg

↓5%)

vienreiz dienā)

Etinilestradiols Cmin ↓37% (↓45%

 

↓29%)

 

Norgestimāts AUC ↑85% (↑67%

 

↑105%)

 

Norgestimāts Cmax ↑68% (↑51%

 

↑88%)

 

Norgestimāts Cmin ↑102% (↑77%

 

↑131%)

 

Lietojot tikai atazanavīru,

 

etinilestradiola koncentrācija

 

palielinājās UGT un CYP3A4

 

inhibēšanas dēļ, bet, lietojot

 

atazanavīru/ritonavīru kombinācijā,

 

etinilestradiola līmenis pazeminājās.

 

ritonavīra inducējošās iedarbības

 

rezultātā.

 

Progestīna iedarbības palielināšanās

 

var izraisīt saistītas blakusparādības

 

(piem., insulīna rezistence,

 

dislipidēmija, acne un pūtītes),

 

tādējādi, iespējams, ietekmējot

 

līdzestību

Etinilestradiols 35 μg +

Etinilestradiols AUC ↑48% (↑31%

noretindrons (atazanavīrs

↑68%)

400 mg vienreiz dienā

Etinilestradiols Cmax ↑15% (↓1%

 

↑32%)

 

Etinilestradiols Cmin ↑91% (↑57%

 

↑133%)

 

Noretindrons AUC ↑110% (↑68%

 

↑162%)

 

Noretindrons Cmax ↑67% (↑42%

 

↑196%)

 

Noretindrons Cmin ↑262% (↑157%

 

↑409%)

 

Progestīna iedarbības palielināšanās

 

var izraisīt saistītas blakusparādības

 

(piem., insulīna rezistence,

 

dislipidēmija, acne un pūtītes),

 

tādējādi, iespējams, ietekmējot

 

līdzestību

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE MEDIKAMENTI

Ja orālais kontraceptīvais līdzeklis ir nozīmēts ar REYATAZ/ritonavīru, ieteicams lietot tādu orālo kontraceptīvo līdzekli, kurš satur vismaz 30 μg etinilestradiola, un pacientei jāatgādina precīzi ievērot šo kontraceptīvā līdzekļa lietošanas režīmu. REYATAZ/ritonavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās. Ieteicama alternatīva droša kontracepcijas metode.

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Simvastatīns

Simvastatīna un lovastatīna

Simvastatīna vai lovastatīna un

Lovastatīns

metabolisms ir ļoti atkarīgs no

REYATAZ vienlaicīga lietošana

 

CYP3A4 un vienlaikus lietošana ar

sakarā ar paaugstinātu

 

REYATAZ var paaugstināt to

miopātijas rašanās risku,

 

koncentrāciju.

ieskaitot rabdomiolīzi, ir

 

 

kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Miopātijas risku, ieskaitot

Atorvastatīna un REYATAZ

 

rabdomialīzi, var paaugstināt arī

vienlaicīga lietošana nav

 

atorvastatīns, ko arī metabolizē

ieteicama. Ja atorvastatīna

 

CYP3A4.

lietošanu uzskata par absolūti

 

 

nepieciešamu, jālieto mazākā

 

 

iespējamā atorvastatīna deva un

 

 

rūpīgi jākontrolē drošums (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Pravastatīns

Lai gan pētījumi nav veikti, gadījumā,

Jāievēro piesardzība.

Fluvastatīns

ja pravastatīnu vai fluvastatīnu lieto

 

 

vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem,

 

 

var pastiprināties pravastatīna vai

 

 

fluvastatīna iedarbība. Pravastatīnu

 

 

nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu

 

 

daļēji metabolizē CYP2C9.

 

INHALĒJAMIE BETA AGONISTI

 

 

 

 

Salmeterols

Lietošana vienlaikus ar REYATAZ var

REYATAZ nav ieteicams lietot

 

radīt salmeterola koncentrācijas

vienlaicīgi ar salmeterolu (skatīt

 

paaugstināšanos un ar salmeterola

4.4. apakšpunktu).

 

lietošanu saistīto blakusparādību

 

 

pastiprināšanos.

 

 

Atazanavīra un/vai ritonavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

inhibēšana.

 

OPIOĪDI

 

 

 

 

 

Buprenorfīns, vienreiz dienā,

Buprenorfīns AUC ↑67%

Vienlaicīgi lietojot ar

stabila uzturošā deva

Buprenorfīns Cmax ↑37%

REYATAZ kopā ar ritonavīru,

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Buprenorfīns Cmin ↑69%

klīniski jāuzrauga sedācija un

dienā ar ritonavīru 100 mg

Norbuprenorfīns AUC ↑105%

kognitīvās funkcijas. Jāapsver

vienreiz dienā)

buprenorfīna devas

 

Norbuprenorfīns Cmax ↑61%

samazināšana.

 

Norbuprenorfīns Cmin ↑101%

 

 

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

un UGT1A1 inhibēšana.

 

 

Atazanavīra koncentrācija (ja lieto ar

 

 

ritonavīru) būtiski neizmainījās.

 

Metadons, stabila uzturošā

Būtisku ietekmi uz metadona

Devas piemērošana nav

deva

koncentrāciju nenovēroja.

nepieciešama, ja metadonu lieto

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Pamatojoties uz datiem, ka ritonavīrs

kopā ar REYATAZ.

dienā)

mazās devās (100 mg divreiz dienā)

 

 

būtiski neietekmē metadona

 

 

koncentrāciju, nav sagaidāma

 

 

mijiedarbība, ja metadonu lieto kopā ar

 

 

REYATAZ.

 

PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA

PDE5 inhibitori

Sildenafils

Lietošana vienlaikus ar REYATAZ var

Lietojot sildenafilu plaušu

 

radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas

arteriālās hipertensijas

 

paaugstināšanos un ar PDE5 inhibitoru

ārstēšanai, droša un efektīva tā

 

lietošanu saistīto blakusparādību

deva kombinācijā ar REYATAZ

 

pastiprināšanos.

nav noskaidrota. Sildenafils, ja

 

Atazanavīra un/vai ritonavīra

to lieto plaušu arteriālās

 

hipertensijas ārstēšanai, ir

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

kontrindicēts (skatīt 4.3.

 

inhibēšana.

apakšpunktu).

 

 

 

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Benzodiazepīni

 

 

 

 

 

Midazolāms

Midazolāms un triazolāms tiek

REYATAZ vienlaikus lietošana

Triazolāms

metabolizēts caur CYP3A4.

ar triazolāmu vai midazolāmu

 

Vienlaicīga lietošana ar REYATAZ

perorāli ir kontrindicēta (skatīt

 

var izraisīt šo benzodiazepīnu

4.3. apakšpunktu), savukārt

 

ievērojamu koncentrācijas

lietojot vienlaicīgi ar

 

paaugstināšanos. Nav veikti pētījumi

midazolāmu parenterāli, jāievēro

 

par REYATAZ un benzodiazepīnu

piesardzība. Ja REYATAZ tiek

 

mijiedarbību. Dati, kas iegūti

lietots vienlaicīgi ar midazolāmu

 

pētījumos ar citiem CYP3A4

parenterāli, tas jāveic intensīvās

 

inhibitoriem, liecina, ka, lietojot

terapijas blokā vai līdzīgā vietā,

 

midazolāmu perorāli, šī koncentrācijas

kur var nodrošināt rūpīgu

 

paaugstināšanās ir sagaidāma daudz

klīnisku uzraudzību un

 

izteiktāk. Dati par vienlaicīgu

atbilstošu medicīnisku palīdzību

 

midazolāma un citu proteāžu

elpošanas nomākuma un/ vai

 

inhibitoru lietošanu liecina par

pagarināta sedācijas ilguma

 

iespējamu plazmas midazolāma

gadījumā. Jāapsver midazolāma

 

koncentrācijas 3-4 kārtīgu

devas korekcija, jo sevišķi, ja ir

 

paaugstināšanos.

nozīmēta vairāk nekā viena

 

 

midazolāma deva.

Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tie paši ieteikumi par zāļu mijiedarbību tiek piemēroti, izņemot to, ka:

nav ieteicama vienlaikus lietošana ar tenofovīru, boceprevīru, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, protonu sūkņa inhibitoriem un buprenorfīnu;

nav ieteicama vienlaikus lietošana ar famotidīnu, bet, ja nepieciešams, atazanavīru bez ritonavīra jālieto vai nu 2 stundas pēc famotidīna lietošanas vai 12 stundas pirms tam. Atsevišķa famotidīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg, un kopējā famotidīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg;

jāņem vērā, ka:

vorikonazola un REYATAZ bez ritonavīra vienlaikus lietošana var ietekmēt atazanavīra koncentrāciju;

flutikonazola un REYATAZ bez ritonavīra vienlaikus lietošana var palielināt flutikazona koncentrāciju, salīdzinot, ja flutikonazolu lieto vienu pašu,

ja iekšķīgi lieto kontracepcijas līdzekļus ar REYATAZ bez ritonavīra, ieteicams, ka iekšķīgi lietotie kontracepcijas līdzekļi satur ne vairāk kā 30 mikrogrami etinilestradiola,

nav nepieciešama lamotrigīna devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Vidējs datu daudzums grūtniecēm (aptuveni 300–1000 grūtniecību rezultāti) neliecina par atazanavīra toksicitāti un malformāciju veidošanos. Pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem neliecina par toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). REYATAZ lietošanu ar ritonavīru grūtniecības laikā var apsvērt tikai tad, ja potenciālā terapeitiskā lietderība attaisno iespējamo risku.

Klīniskā pētījuma AI424-182 gaitā 41 grūtniece, daļa no kurām bija otrajā un daļa trešajā grūtniecības trimestrī, saņēma (300/100 mg vai 400/100 mg) REYATAZ/ritonavīru kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu. Sešām no 20 (30%) sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg REYATAZ/ritonavīra, un 13 sievietēm no 21 (62%), kuras saņēma 400/100 mg REYATAZ/ritonavīra, novēroja 3. vai 4. pakāpes hiperbilirubinēmiju. Klīniskajā pētījumā AI424-182 netika novēroti laktacidozes gadījumi.

Pētījumā tika izvērtēti 40 zīdaiņi, kuri saņēma antiretrovirālu profilakses terapiju (neiekļaujot REYATAZ) un kuru HIV-1 DNS testa rezultāti dzemdību laikā un/vai pirmo 6 mēnešu laikā bija negatīvi. Trim no 20 zīdaiņiem (15%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg REYATAZ/ritonavīru, un četriem no 20 zīdaiņiem (20%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 400/100 mg REYATAZ/ritonavīra, novēroja 3.-4. pakāpes bilirubinēmiju. Patoloģiska dzelte netika novērota, un seši no 40 zīdaiņiem šajā pētījumā maksimāli 4 dienas saņēma fototerapiju. Par bilirubīna encefalopātiju jaundzimušajiem netika ziņots.

Ieteicamās devas un datus par farmakokinētiku skatīt attiecīgi 4.2. un 5.2. apakšpunktā.

Nav zināms, vai REYATAZ ar ritonavīru lietošana grūtniecības laikā var paasināt fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisīt jaundzimušo un zīdaiņu bilirubīna encefalopātiju. Pirmsdzemdību periodā jādomā par papildus novērošanu.

Barošana ar krūti

Ir atklāts, ka atazanavīrs izdalās mātes pienā. Ir vispārējs noteikums, ka ar HIV inficētām mātēm ieteicams nezīdīt bērnus, lai nepārnestu HIV bērnam.

Fertilitāte

Fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs izmainīja meklēšanās ciklu, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboņiem slimniekiem, kas saņēma kompleksu terapiju, kurā iekļauts REYATAZ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu pārskats

REYATAZ drošums pētīts kombinētā terapijā ar citiem antiretrovirāliem preparātiem kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1 806 pacientiem, kas saņēma REYATAZ 400 mg vienreiz dienā (1 151 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 52 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 152 nedēļas) vai REYATAZ 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā (655 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 96 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 108 nedēļas).

Blakusparādības pacientiem, kas saņēma REYATAZ 400 mg vienreiz dienā, un pacientiem, kas saņēma REYATAZ 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, bija konsekventas, izņemot dzelti un kopējā bilirubīna paaugstināšanos, par ko tika ziņots biežāk pēc REYATAZ un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas.

Pacientiem, kas saņēma REYATAZ 400 mg vienreiz dienā vai REYATAZ 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, vienīgās nevēlamās dažāda smaguma blakusparādības, par kurām tika ziņots ļoti bieži un kam bija vismaz varbūtēja saistība ar REYATAZ un vienu vai vairākus NRTI saturošu terapijas režīmu, bija slikta dūša (20%), caureja (10%) un dzelte (13%). Pacientiem, kas saņēma

300 mg REYATAZ ar 100 mg ritonavīra, dzelte bija 19%. Vairumā gadījumā par dzelti bija ziņojumi dažu dienu līdz dažu mēnešu laikā kopš terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

REYATAZ lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vērtējumu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie drošuma dati un pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze. Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi:

retāk: hipersensivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

retāk: ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās,

 

anoreksija, apetītes palielināšanās

Psihiskie traucējumi:

retāk: depresija, dezorientācija, trauksme, bezmiegs,

 

miega traucējumi, murgaini sapņi

Nervu sistēmas traucējumi:

bieži: galvassāpes,

 

retāk: perifēra neiropātija, sinkope, amnēzija, reibonis,

 

miegainība, disgeizija

Acu bojājumi:

Sirds funkcijas traucējumi:

Asinsvadu sistēmas traucējumi:

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Nieru un urīnizvades sistēmas

bieži: acu dzelte

retāk: torsades de pointesa;

reti: QTc intervāla pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves

retāk: hipertensija

retāk: dispnoja

bieži: vemšana, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija;

retāk: pankreatīts, gastrīts, vēdera uzpūšanās, aftozs stomatīts, flatulence, sausums mutē

bieži: dzelte;

retāk: hepatīts, holelitiāzea, holestāzea; reti: hepatosplenomegālija, holecistītsa

bieži: izsitumi;

retāk: erythemia multiformea,b, toksiski izsitumi uz ādasa,b, ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindroms, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS)a,b, angioedēmaa, nātrene, alopēcija, nieze; reti: Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikulobullozi izsitumi, ekzēma, vazodilatācija

retāk: muskuļu atrofija, artralģija, mialģija; reti: miopātija

retāk: nierakmeņia, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija,

traucējumi:

intersticiāls nefrīts;

 

reti: sāpes nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

retāk: ginekomastija

un krūts slimības:

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

bieži: nogurums;

ievadīšanas vietā:

retāk: sāpes krūtīs, savārgums, drudzis, astēnija;

 

reti: gaitas traucējumi

a Šīs nevēlamās blakusparādības ir konstatētas, veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, taču biežuma kategorija prognozēta pēc statistiskajiem aprēķiniem, pamatojoties uz tādu pacientu kopējo skaitu, kuri bijuši pakļauti REYATAZ iedarbībai nejaušinātos kontrolētos un citos pieejamos klīniskajos pētījumos (n = 2321).

bSīkākai informācijai skatīt atsevišķu blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinēta pretretrovīrusu terapija sākumā (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un saistītie sindromi

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc REYATAZ terapijas sākuma.

Saistībā ar REYATAZ lietošanu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko testu novirzes

Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze slimniekiem, kas saņēma REYATAZ un vienu vai vairākus NRTI terapijas, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, ziņots galvenokārt par netiešo [nekonjugēto] bilirubīnu (87% 1., 2., 3. vai 4. pakāpē). 3. vai 4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās tika minēta 37% (6% 4. pak). 53% agrāk ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti ar 300 mg REYATAZ vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 95 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. 48% iepriekš neārstētu pacientu, kuri saņēma REYATAZ 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 96 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas klīniski nozīmīgas laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpe) ≥ 2% slimniekiem, kas saņēma REYATAZ un vienu vai vairākas NRTI terapijas bija: kreatīnkināzes paaugstināšanās (7%), alanīnaminotransferāzes / seruma glutamāta-piruvāta transamināzes (ALT/SGPT) paaugstināšanās (5%), neitrofilo leikocītu samazināšanās (5%), aspartātaminotransferāzes/seruma glutamāta-oksalāta transamināzes (ASAT/SGOT) paaugstināšanās (3%), un lipāzes paaugstināšanās (3%).

Diviem procentiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar REYATAZ, reizē bija 3.-4. pakāpē AlAt/AsAt un 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna paaugstināšanās.

Pediatriskā populācija

Klīniskajā pētījumā AI424-020 trīs mēnešus līdz < 18 gadus veco pediatrisko pacientu, kas REYATAZ saņēma iekšķīgi lietojama pulvera vai kapsulu formā, vidējais ārstēšanas ilgums bija 115 nedēļas. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā neatšķīrās no tām, kas novērotas pieaugušajiem. Ir ziņojumi gan par asimptomātisku I pakāpes (23%) un II pakāpes (1%) atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem. Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze pediatrijas slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, (≥ 2,6 virs normas augšējās robežas, 3.-4. pakāpe), kuru konstatēja 45% pacientu.

Klīniskajā pētījumā AI424-397 un AI424-451 trīs mēnešus līdz < 11 gadus vecu pediatrisku pacientu vidējais ārstēšanas ilgums, lietojot REYATAZ iekšķīgi lietojamo pulveri, bija 80 nedēļas. Par nāves gadījumiem nav ziņots. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas jau notikušajos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem. REYATAZ iekšķīgi lietojamo pulveri saņēmušiem pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotās laboratoriskās novirzes bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 NAR, 3.–4. pakāpes 16 % gadījumu) un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (3.–4. pakāpes 33 % gadījumu). Minētās parādības parasti nebija saistītas ar aizkuņģa dziedzeri. Šajos pētījumos biežāk ziņots par ALAT līmeņa paaugstināšanos pediatrijas pacientiem nekā pieaugušiem.

Citas īpašas populācijas

Pacienti, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu

No 1151 pacientiem, kas saņēma 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, 177 bija inficēti arī ar hronisku hepatītu B vai C, bet no 655 pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar hronisku hepatītu B vai C bija inficēti 97 slimnieki. Papildus inficētiem bija lielāka nosliece uzrādīt sākotnēju aknu transamināžu paaugstinātu līmeni salīdzinot ar slimniekiem bez hroniska vīrusu hepatīta. Nebija atšķirību bilirubīna paaugstināšanās biežuma ziņā starp pacientiem ar vīrusu hepatītu vai bez tā. Pacientiem, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu, ārstēšanas laikā radušās hepatīta biežuma un transamināžu paaugstināšanās REYATAZ grupā un salīdzināmā grupā bija līdzīga (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze ar akūtu REYATAZ pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Atsevišķā deva līdz 1200 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisa nevēlamas blakusparādības. Augstas devas, kas rada lielu iedarbību ar zālēm, var izraisīt dzelti sakarā ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubinēmiju (bez aknu funkciju testu pārmaiņām) vai PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

REYATAZ akūtas pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj vispārēji uzturēšanas pasākumi, tostarp vitālo funkciju un elektrokardiogrammas (EKG) monitorings, un slimnieka klīniskā stāvokļa novērošana. Ja ir indikācijas, neabsorbēto atazanavīru var izvadīt no organisma ar kuņģa skalošanas palīdzību vai izraisot vemšanu. Var lietot arī aktivēto ogli, lai veicinātu neuzsūkušās zāļu vielas elimināciju. Nav specifiska antidota, ko lietot REYATAZ pārdozēšanas gadījumā. Atazanavīrs lielā mērā tiek metabolizēts aknās un stipri saistās ar proteīniem, tāpēc maz ticams, ka dialīze varētu dot nozīmīgu labumu šo zāļu eliminācijā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods J05AE08

Darbības mehānisms

Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu HIV-1 inficētās šūnās, tādējādi aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.

In vitro antivirālā aktivitāte: šūnu kultūrās atazanavīram piemīt anti-HIV–1 aktivitāte (tostarp arī pret visiem testētajiem radniecīgajiem celmiem) un anti-HIV–2 aktivitāte.

Rezistence

Pieauguši pacienti, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju un ārstēti ar atazanavīru bez papildu preparātiem, I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V pārmaiņu, ir rezistenci izraisoša substitūcija pret atazanavīru. Rezistence pret atazanavīru bija 3,5 līdz 29 reizes bez pierādījumiem par fenotipam raksturīgu krustenisku rezistenci pret citiem PI. Klīniskajos pētījumos ar antiretrovirālu terapiju nesaņēmušiem pacientiem, kas ārstēti ar atazanavīru kopā ar papildu preparātiem, 150L substitūcija neparādījās nevienam pacientam bez sākotnējām PI substitūcijām. N88S substitūciju reti novēroja pacientiem ar viroloģisku atazanavīra terapijas neveiksmi (lietojot kopā ar ritonavīru vai bez tā). Lai gan šī substitūcija, kombinācijā ar citām proteāzes substitūcijām, var veicināt pazeminātu jutīgumu pret atazanavīru, klīniskos pētījumos N88S ne vienmēr izraisīja fenotipisku rezistenci pret atazanavīru, kā arī neradīja pastāvīgu ietekmi uz klīnisko efektivitāti.

3. tabula. De novo substitūcijas terapiju nesaņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (138. pētījums, pēc 96 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=26)a

>20%

nav

10 - 20%

nav

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

M184I/V substitūcija pēc viroloģiskas neveiksmes radās 5/26 un 7/26 attiecīgi ar REYATAZ/ritonavīru un lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem.

Pieauguši pacienti, kas ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju

100 izolāti no pacientiem ar iepriekšēju antiretrovirālu ārstēšanu pētījumos 009, 043 un 045, kas tika novērtēti kā viroloģiska neveiksme pret terapiju, kas saturēja atazanavīru, atazanavīru + ritonavīru vai atazanavīru + sakvinavīru, tika atzīti kā rezistenti pret atazanavīru. Starp 60 izolātiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru vai atazanavīru + ritonavīru, 18 (30%) bija 150L fenotips, kāds aprakstīts iepriekšēji neārstētiem pacientiem.

4. tabula. De novo substitūcijas terapiju saņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (045. pētījums, pēc 48 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71,

V82

10 - 20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53,

I62, G73, I84, L90

aPacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

b10 pacientiem pirms terapijas sākuma bija fenotipam raksturīga rezistence pret atazanavīru + ritonavīru (eksperimentāli

noteiktās un kontroles grupas vērtības attiecība ((fold change [FC]>5,2)). FC jutība šūnu kultūrās salīdzinājumā ar dabīgiem references paraugiem tika vērtēta ar PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, ASV)

Neviena no de novo substitūcijām (skatīt 4. tabulu) nav specifiska atazanavīram un var atspoguļot konstatētās rezistences pret atazanavīru + ritonavīru atjaunošanos 045. pētījumā iekļautai terapiju saņēmušai populācijai.

Rezistence jau iepriekšēji ar antiretrovirāliem līdzekļiem ārstētiem pacientiem notiek galvenokārt uzkrājoties spēcīgai un vājai rezistencei raksturīgām substitūcijām, kas agrāk aprakstītas citiem proteāzes inhibitoriem.

Klīniskie rezultāti

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 138 ir starptautisks nejaušināts, atklāts, multicentru prospektīvs pētījums ar pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, kurā tiek salīdzināts REYATAZ /ritonavīrs (300 mg/ 100 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru/ritonavīru (400 mg/ 100 mg divreiz dienā), kombinējot katru ar fiksētu tenofovīra dizoproksila fumarāta /emtricitabīna (300 mg /200 mg tabletes divreiz dienā) devu. Ar REYATAZ /ritonavīru ārstēto grupā konstatēja līdzīgu (ne-zemāku) pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra ārstēto grupu, vērtējot pēc pacientu attiecības, kam ir HIV RNS, kas ir sastopama < 50 kopijās/ml pētījuma 48. nedēļā (5. tabula).

Analizējot datus par 96 nedēļām, konstatēta antivirālās aktivitātes ilgstoša saglabāšanās (5. tabula).

5. tabula. Efektivitātes rezultāti 138. pētījumā a

 

 

 

REYATAZ/ritonavīrsb

 

Lopinavīrs/ritonavīrsc

 

(300 mg/100 mg

 

(400 mg/100 mg

Parametrs

vienreiz dienā)

 

divreiz dienā)

n=440

 

n=443

 

48. nedēļa

96. nedēļa

 

48. nedēļa

96. nedēļa

HIV RNS <50 kopijas/ml,

%

 

 

 

 

Visi pacienti d

 

Aprēķinātā atšķirība

 

48. nedēļa: 1,7%

[-3,8%, 7,1%]

 

[95% TI]d

 

96. nedēļa: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Analīze pēc protokolae

 

 

(n=392f)

(n=352)

 

(n=372)

(n=331)

Aprēķinātā atšķirībae

 

48. nedēļa: -3%

[-7,6%, 1,5%]

 

[95% TI]

 

96. nedēļa: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

HIV RNS < 50 kopijas/ml,

% no sākotnēji raksturotād

 

 

HIV RNS

 

 

 

 

 

<100 000 kopijas/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

 

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopijas/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

 

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4 skaits

78 (n=58)

78 (n=58)

 

63 (n=48)

58 (n=48)

<50 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

50 līdz

76 (n=45)

71 (n=45)

 

69 (n=29)

69 (n=29)

<100 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

100 līdz

75 (n=106)

71 (n=106)

 

78 (n=134)

70 (n=134)

<200 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

≥200 šūnas/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

 

80 (n=228)

69 (n=228)

HIV RNS vidējās izmaiņ

as no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

 

 

Visi pacienti

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

 

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

CD4 vidējās izmaiņas no

pamatpozīcijas, šūnas/mm3

 

 

Visi pacienti

203 (n=370)

268 (n=336)

 

219 (n=363)

290 (n=317)

CD4 vidējās izmaiņas no

pamatpozīcijas, šū

nas/mm3 pamatpozīcijā

 

 

HIV RNS

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100 000 kopijas/ml

 

 

 

 

 

≥100 000 kopijas/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aPamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnas/mm3 (no 2 līdz 810 šūnām/mm3), bet sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,94 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml)

bREYATAZ/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

cLopinavīrs/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

dĀrstēšanas nodoma analīze, kurā trūkstošās vērtības tiek uzskatītas par neveiksmēm.

Analīze pēc protokolae e Analīze pēc protokola: izņemot pacientus, kas nepabeidza pētījumu, un pacientus ar nozīmīgām novirzēm no protokola.

f Novērtējamo pacientu skaits.

Dati par ritonavīra izņemšanu no pastiprinātās atazanavīra shēmas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) Pētījums 136 (INDUMA)

Atklātā, randomizētā, salīdzinošā pētījumā pēc 26- 30 nedēļu indukcijas fāzes ar 300 mg REYATAZ + 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un diviem NRTI, nepastiprinātu REYATAZ 400 mg vienreiz dienā un diviem NRTI, kas lietoti 48 nedēļas uzturošās fāzes laikā (n = 87), bija līdzīga antivirālā

efektivitāte, salīdzinot ar REYATAZ + ritonavīrs un diviem NRTI (n = 85) HIV inficētiem pacientiem ar pilnīgi supresētu HIV replikāciju, kas novērtēta pēc pacientu īpatsvara ar HIV RNS <50 kopijas / ml: 78 % pacientu ar nepastiprinātu REYATAZ un diviem NRTI, salīdzinot ar 75% ar REYATAZ + ritonavīrs un diviem NRTI.

Vienpadsmit pacientiem (13%) nepastiprinātā REYATAZ grupā un 6 (7%) REYATAZ + ritonavīra grupā bija viroloģiskais atsitiens. Četriem pacientiem nepastiprinātā REYATAZ grupā un 2 REYATAZ + ritonavīra grupā uzturošās fāzes laikā bija HIV RNS > 500 kopijas / ml. Nevienam no abu grupu pacientiem neradās proteāzes inhibitoru rezistence. M184V substitūcija reversajā transkriptāzē, kas nodrošina rezistenci pret lamivudīnu un emtricitabīnu, tika noteikta 2 pacientiem nepastiprinātā REYATAZ un 1 pacientam REYATAZ + ritonavīra grupā.

Nepastiprinātā REYATAZ grupā terapijas pārtraukšana bija vērojama mazāk (1 salīdzinot ar 4 pacientiem REYATAZ + ritonavīra grupā). Nepastiprinātā REYATAZ grupā, salīdzinot ar REYATAZ + ritonavīra grupu, retāk novērojama hiperbilirubinēmija un dzelte (attiecīgi 18 un 28 pacienti).

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 045 ir randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā REYATAZ/ritonavīru (300/100 mg vienreiz dienā) un REYATAZ/sakvinavīru (400/1200 mg vienreiz dienā) salīdzina ar lopinavīru + ritonavīru (400/100 mg fiksētas devas kombinācijā divreiz dienā), katru no tiem lietojot kombinācijā ar tenofovīra dizoproksila fumarātu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu) un vienu NRTI, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, izmantojot 2 vai vairāk terapijas shēmas, kurās bija iekļauts vismaz viens PI, NRTI un NNRTI. Randomizētiem pacientiem vidējais iepriekšējās iedarbības laiks ar antiretrovirāliem līdzekļiem bija 138 nedēļas priekš PI, 281 nedēļas priekš NRTI un 85 nedēļas priekš NNRTI. Sākotnēji 34% pacientu saņēma PI un 60% saņēma NNRTI. 15 no 120 (13%) pacientiem ar REYATAZ + ritonavīru ārstēto grupā un 17 no 123 (14%) pacientiem ar lopinavīru + ritonavīru ārstēto grupā bija četras vai vairāk PI substitūcijas L10, M46, I54, V84 un L90 pozīcijā. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu pētījumā bija vīrusa celms ar mazāk nekā divām NRTI substitūcijām.

Galvenais vērtēšanas beigu kritērijs bija vidējā starpība HIV RNS līmeņa pārmaiņām no sākotnējā uz 48 nedēļu (6. tabula).

6. tabula.

Efektivitātes rezultāti 48.a un 96. nedēļā (045. pētījums)

 

 

 

 

ATV/RTVb (300 mg/

LPV/RTVc (400 mg/

Vidējā laika atšķirība

Parametrs

 

100 mg vienu reizi dienā)

100 mg divas reizes

ATV/RTV-LPV/RTV

 

dienā)

 

 

n=120

[97,5% TId]

 

 

 

 

n=123

 

 

 

 

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

HIV RNS vidē

jās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

 

 

Visi pacienti

 

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

 

(N=90e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNS <50

kopijas /ml, %f (respondenti/vērtējamie pacienti)

 

 

Visi pacienti

 

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NP

NP

HIV RNS <50

kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,f, g %

 

(respondenti/vērtējamie pacienti)

 

 

 

 

0 - 2

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NP

NP

 

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NP

NP

≥4

 

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NP

NP

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

 

 

 

Visi pacienti

 

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NP

NP

aPamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 337 šūnas/mm3 (no 14 līdz 1 543 šūnām/mm3) bet vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml).

bATV/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu /emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā).

cLPV/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā).

dTicamības intervāls.

eVērtējamo pacientu skaits.

fĀrstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. Uz LPV/RTV reaģējošie pacienti, kuru terapija tika pabeigta līdz 96. nedēļai, no analīzes 96. nedēļā tika izslēgti. Pacientu daļa, kam HIV RNS koncentrācija bija

< 400 kopijas/ml, bija 53 % un 43 %, lietojot ATV/RTV, un 54 % un 46 %, lietojot LPV/RTV, pēc attiecīgi 48 un 96 nedēļām.

G Izvēlētās substitūcijas ietver visas izmaiņas L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, un L90 pozīcijās (0-2, 3, 4 vai vairāk) sākotnējā stāvoklī.

NP = nav piemērojams.

48 ārstēšanas nedēļu laikā HIV RNS koncentrācijas vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma REYATAZ + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā bija līdzīgas. Atbilstīgi rezultāti par šo novērojumu tika iegūti ar padziļinātu analīzes metodi (vidējā laika diference 0,11, 97,5% ticamības intervāls [-0,15, 0,36]). Rezultāts proporcijai ar HIV RNS < 400 kopijas/ml līmeni (< 50 kopijas/ml) starp REYATAZ + ritonavīrs pacientu grupu un lopinavīrs + ritonavīrs grupu (veicot analīzi pēc ārstētajiem pacientiem un izslēdzot iztrūkstošās vērtības), atbilstīgi bija sekojošs: REYATAZ + ritonavīrs = 55% (40%), bet lopinavīrs + ritonavīrs 56% (46%).

96 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā HIV RNS vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, REYATAZ + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra, grupā nebija mazvērtīgākas, balstot analīzi uz novērotiem gadījumiem. Atbilstīgi rezultāti tika iegūti pēdējos novērojumos ar progresīvo analīzes metodi. Analizējot pēc ārstēšanai paredzēto skaita un izslēdzot trūkstošās vērtības, pacientu proporcija ar HIV RNS <400 kopijas/ml (<50 kopijas/ml) priekš REYATAZ + ritonavīrs bija 84% (72%) un priekš lopinavīrs + ritonavīrs tā bija 82% (72%). Ir svarīgi atzīmēt, ka uz 96 nedēļu, kad veica vērtēšanu, 48% visu pacientu vēl palika pētījumā.

Tika parādīts, ka REYATAZ + sakvinavīrs efektivitāte ir zemāka nekā lopinavīrs + ritonavīrs.

Pediatriskā populācija

REYATAZ farmakokinētikas, drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums balstās uz datiem, kas iegūti atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AI424-020 ar pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam. Kopumā šajā pētījumā 182 pediatrijas slimnieki (81, kas agrāk nebija saņēmuši antiretrovirālu terapiju, un 101, kas agrāk bija saņēmuši antiretrovirālu terapiju) lietoja REYATAZ (kapsulas vai pulveri iekšķīgai lietošanai) vienreiz dienā ar vai bez ritonavīra, kombinācijā ar diviem NRTI.

Šajā pētījumā iegūtie klīniskie dati nav piemēroti, lai atbalstītu atazanavīra lietošanu (ar vai bez ritonavīra) bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

7. tabulā ir apkopoti efektivitātes dati par 41 pediatrijas pacientu vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kas lietoja REYATAZ kapsulas ar ritonavīru. Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 344 šūnas/mm3 (no 2 līdz 800 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,67 log10 kopijas/ml (no 3,70 līdz 5,00 log10 kopijām/ml). Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 522 šūnas/mm3 (no 100 līdz 1157 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija

4,09 log10 kopijas/ml (no 3,28 līdz 5,00 log10 kopijām/ml).

7. tabula. Efektivitātes rezultāti (pediatrijas pacientiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem) 48. nedēļā (Pētījums AI424-020)

 

Iepriekšēju ārstēšanu

Iepriekšēju ārstēšanu

 

nesaņēmušie.

saņēmušie.

Parametrs

REYATAZ

REYATAZ

kapsulas/ritonavīrs

kapsulas/ritonavīrs

 

 

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg

 

vienreiz dienā) n=16

vienreiz dienā) n=25

HIV RNS <50 kopijas/ml, % a

 

 

Visi pacienti

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNS <400 kopijas/ml, % a

 

 

Visi pacienti

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas,

šūnas/mm3

 

Visi pacienti

293 (n=14 b)

229 (n=14 b)

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,c %

 

 

(respondenti/vērtējamie pacientid)

 

 

 

NP

(4/15)

NP

 

-

≥4

NP

(0/3)

aĀrstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm.

bNovērtējamo pacientu skaits.

cNozīmīgākie PI ir L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; maznozīmīgākie PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D,

L89V.

d Ieskaitot pacientus ar sākotnēju rezistenci. NP = nav piemērojams.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Atazanavīra farmakokinētiku pētīja pieaugušiem veseliem brīvprātīgiem un HIV-inficētiem pacientiem; tika novērotas būtiskas atšķirības starp abām grupām. Atazanavīra farmakokinētika ir nelineāra.

Uzsūkšanās: ar HIV inficētiem pacientiem (n= 33, kombinētos pētījumos) multiplas devas, lietojot 300 mg REYATAZ vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar pārtiku, radīja atazanavīra Cmax vērtības 4466 (42%) ng/ml ar aptuveni 2,5 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai ģeometrisko vidējo

(CV%). Ģeometriskās vidējās vērtības atazanavīra Cmin un AUC bija 654 (76%) ng/ml un 44185 (51%) ngh/ml, attiecīgi.

HIV inficētiem pacientiem (n = 13) multiplas devas, lietojot 400 mg REYATAZ (bez ritonavīra) vienreiz dienā ar ēdienu, radīja atazanavīra ģeometrisko vidējo (CV%) Cmax vērtību 2298 (71) ng/ml ar aptuveni 2 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai. Ģeometriskās vidējās (CV%) atazanavīra Cmin un AUC vērtības bija attiecīgi 120 (109) ng/ml un 14874 (91) ngh/ml.

Ēdiena ietekme: REYATAZ un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar pārtiku, optimizē atazanavīra biopieejamību. Vienas 300 mg REYATAZ devas un 100 mg ritonavīra devas lietošana kopā ar vieglu

maltīti par 33 % paaugstināja AUC un par 40 % paaugstināja gan Cmax, gan atazanavīra 24 stundu koncentrāciju atkarībā no badošanās stāvokļa. Lietošana kopā ar lielu tauku daudzumu saturošu maltīti

neietekmēja atazanavīra AUC atkarībā no badošanās apstākļiem un Cmax saglabājās 11% robežās no vērtībām tukšā dūšā. 24 stundu koncentrācija pēc maltītes, kas satur lielu tauku daudzumu, pieauga par

aptuveni 33 % aizkavētas absorbcijas dēļ; mediāna Tmax pieauga no 2,0 līdz 5,0 stundām. REYATAZ un ritonavīra vienlaicīga lietošana kopā ar vieglu maltīti vai ar daudz taukus saturošu ēdienu samazināja AUC un Cmax variabilitātes koeficientu aptuveni par 25 %, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Lai paaugstinātu biopieejamību un samazinātu variabilitāti, REYATAZ jālieto kopā ar ēdienu.

Izkliede: koncentrācijas robežās no 100 līdz 10 000 ng/ml atazanavīrs bija apmēram 86% apmērā saistīts ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābes glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89% ar AAG un 86% ar albumīnu, pie koncentrācijas 1000 ng/ml). Multiplu devu pētījumā HIV- inficētiem pacientiem, ordinējot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālā likvorā un sēklas šķidrumā.

Biotransformācija: pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka atazanavīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu līdz oksidētiem metabolītiem. Metabolīti pēc tam tiek ekskretēti ar žulti gan brīvā veidā, gan kā glikuronidēti metabolīti. Papildus eksistē mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš, kur notiek N-dealkilēšana un hidrolīze. Ir dots raksturojums diviem mazāk nozīmīgiem atazanavīra metabolītiem plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.

Eliminācija: pēc vienas 400-mg 14C-atazanavīra devas 79% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos un 13% urīnā. Preparāts tiek izvadīts no organisma kā aktīva sastāvdaļa neizmainītā veidā ar fēcēm apmēram 20% un ar urīnu 7% no devas. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. HIV-inficētiem pieaugušiem (n= 33, kombinētos

pētījumos) atazanavīra dozēšanas intervāla ietvaros vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.

Īpašas populācijas:

Nieru darbības traucējumi: veseliem cilvēkiem neizmainītā veidā atazanavīra renālā eliminācija bija apmēram 7% no devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par REYATAZ lietošanu kopā ar ritonavīru slimniekiem ar nieru mazspēju. REYATAZ lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=20), ieskaitot pacientus, kuriem veic hemodialīzi, multiplu devu pētījumā, lietojot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, atazanavīra farmakokinētiskie parametri samazinājās par 30-50% salīdzinājumā ar slimniekiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms. (Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts un galvenokārt izdalās caur aknām. REYATAZ lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (14 pacienti B klase pēc Child-Pugh un 2 pacienti C klase pēc Child- Pugh) pēc vienreizējas 400 mg devas. Vidējais AUC(0-∞) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija par 42% lielāks nekā veseliem indivīdiem. Vidējais atazanavīra pusperiods pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem bija 12,1 stundas, salīdzinot ar 6,4 stundām veseliem indivīdiem. Aknu funkcijas traucējumu iespaids uz atazanavīra farmakokinētiku pēc 300 mg devas ar ritonavīru nav pētīts. Sagaidāms, ka atazanavīra koncentrācija ar vai bez ritonavīra ir paaugstināta slimniekiem ar mēreniem un smagiem aknu funkcijas traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums/dzimums: atazanavīra farmakokinētiku pētīja 59 veseliem vīriešiem un sievietēm (29 jauni, 30 vecie cilvēki). Nebija klīniski nozīmīgas atšķirības atkarībā no vecuma un dzimuma.

Rases: Pamatojoties uz populāciju farmakokinētisko analīzi klīniskā pētījumā II fāzē, tika konstatēts, ka rase neietekmēja atazanavīra farmakokinētiku.

Grūtniecība:

Farmakokinētiskie dati ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma REYATAZ kapsulas ar ritonavīru, apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Atazanavīra ar ritonavīru līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika HIV inficētām grūtniecēm pēc ēšanas

 

300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra

 

 

 

 

Farmakokinētiskie

Otrais trimestris

Trešais trimestris

Pēcdzemdību

periodsa

parametri

(n=9)

(n=20)

(n=36)

 

 

 

Cmax ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Ģeometriskais vidējais

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Ģeometriskais vidējais

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mlb

663,78

668,48

1420,64

Ģeometriskais vidējais

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

a Atazanavīra maksimālā koncentrācija un AUC bija par aptuveni 26-40% augstāki pēcdzemdību periodā (4. – 12. nedēļā) nekā iepriekš novērotie rādītāji HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības. Atazanavīra koncentrācija plazmā bija aptuveni divkārt augstāka pēcdzemdību periodā, salīdzinot ar iepriekš novēroto HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības.

b Cmin ir koncentrācija 24 stundas pēc devas saņemšanas.

Pediatriskā populācija

Mazāku bērnu organismam ir nosliece uz lielāku klīrensa ātrumu (pēc normalizācijas atbilstoši ķermeņa masai), tādēļ tiek novērota lielāka maksimālā un minimālā līmeņa attiecība. Tomēr, lietojot ieteiktās devas, sagaidāms, ka atazanavīra ģeometriski vidējā iedarbības intensitāte (Cmin, Cmax un AUC) pediatriskiem pacientiem būs līdzīga pieaugušajiem novērotajai.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas atazanavīra devas toksicitātes pētījumos, ko veica ar pelēm, žurkām un suņiem, tika novērota ietekme uz aknām, novērota minimāla vai mērena seruma bilirubīna un aknu enzīmu paaugstināšanās, hepatocelulāra vakuolizācija un hipertrofija, un, tikai peļu mātītēm tika novērota aknu atsevišķo šūnu nekroze. Sistēmiskā iedarbība ar atazanavīru pelēm (tēviņiem), žurkām un suņiem, kas bija saistīta ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta tai, ko panāk cilvēkam ar 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra iedarbība pie devām, kas izraisīja aknu atsevišķo

šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni palielināts žurkām, bet nebija palielināts pelēm un suņiem.

In vitro pētījumos klonētu cilvēka sirds kālija kanālu (hERG), inhibēja par 15% atazanavīra koncentrācijā (30 µM), kas 30 reizes pārsniedz medikamenta brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā, līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja iedarbības potenciāla ilgumu (APD90) līdz 13%. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālā toksicitātes pētījumā ar suņiem. Sekojoši 9 mēnešu perorālā toksicitātes pētījumi ar suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme nav zināma. Nevar izslēgt, ka šim medikamentam varētu būt kādi kardiāli efekti cilvēkam. Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Fertilitātes un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja oestrus ciklu bez ietekmes uz dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās nenovēroja teratogēnus efektus. Grūsniem trušiem makroskopiski kuņģa un zarnu bojājumus varēja novērot bojā gājušām vai mirstošām mātītēm devās, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza devas embrionālās attīstības definētā pētījumā. Pre- un postnatālās attīstības vērtējums žurkām atklāja, ka atazanavīrs mātītēm toksiskās devās uz laiku palēnināja svara pieaugumu pēcnācējiem. Sistēmiskā atazanavīra toksicitāte, mātītēm bija vismaz ekvivalenta vai nedaudz pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā.

Atazanavīrs bija negatīvs Ames mutāciju reverstestā, bet ierosināja hromosomu aberācijas in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vitro pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolus kaulu smadzenēs, DNS bojājumus duodenum („komētas” tests) vai neparedzētas DNS izlabošanu aknās un plazmā audu koncentrācijā, kas pārsniedz klastogēnisku koncentrāciju in vitro.

Atazanavīra ilgstošos karcinogeniskuma pētījumos pelēm un žurkām bija biežāk sastopamas labdabīgas aknu adenomas tikai peļu mātītēm. Labdabīgo aknu adenomu pieaugums peļu mātītēm, jādomā, bija sekundārs citotoksiskām aknu pārmaiņām dēļ atsevišķo šūnu nekrozes un netiek uzskatīts par nozīmīgu pēc cilvēkam lietot paredzētu devu iedarbības. Nebija tumoriem raksturīgas atrades peļu un žurku tēviņiem.

Atazanavīrs paaugstināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro okulārā kairinājuma pētījumā, kas norāda, ka preparāts var būt kairinošs, tieši saskaroties ar aci.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

REYATAZ 100 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs: krospovidons, laktozes monohidrāts, magnija stearāts

Kapsulas apvalks: želatīns, indigokarmīns (E132), titāna dioksīds (E171)

Zilā tinte satur: šellaku, propilēnglikolu, amonija hidroksīdu, indigokarmīnu (E132)

Baltā tinte satur: šellaku, titāna dioksīdu (E171), amonija hidroksīdu, propilēnglikolu, simetikonu

REYATAZ 150 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs: krospovidons, laktozes monohidrāts, magnija stearāts

Kapsulas apvalks: želatīns, indigokarmīns (E132), titāna dioksīds (E171)

Zilā tinte satur: šellaku, propilēnglikolu, amonija hidroksīdu, indigokarmīnu (E132)

Baltā tinte satur: šellaku, titāna dioksīdu (E171), amonija hidroksīdu, propilēnglikolu, simetikonu

REYATAZ 200 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs: krospovidons, laktozes monohidrāts, magnija stearāts

Kapsulas apvalks: želatīns, indigokarmīns (E132), titāna dioksīds (E171)

Baltā tinte satur: šellaku, titāna dioksīdu (E171), amonija hidroksīdu, propilēnglikolu, simetikonu

REYATAZ 300 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs: krospovidons, laktozes monohidrāts, magnija stearāts

Kapsulas apvalks: želatīns, sarkanais dzelzs oksīds, melnais dzelzs oksīds, dzeltenais dzelzs oksīds, indigokarmīns (E132), titāna dioksīds (E171)

Baltā tinte satur: šellaku, titāna dioksīdu (E171), amonija hidroksīdu, propilēnglikolu, simetikonu

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

REYATAZ 100 mg cietās kapsulas

Katrā kastītē ir viena augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar uzskrūvējamu vāciņu‚ ko nevar atvērt bērns. Katrā pudelē ir 60 cietās kapsulas.

Katrā kastītē ir 60 x 1 kapsulas; 10 blisterplāksnītes ar 6 x 1 kapsulām katrā Alu/Alu perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

REYATAZ 150 mg cietās kapsulas

Katrā kastītē ir viena augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar uzskrūvējamu vāciņu‚ ko nevar atvērt bērns. Katrā pudelē ir 60 cietās kapsulas.

Katrā kastītē ir 60 x 1 kapsulas; 10 blisterplāksnītes ar 6 x 1 kapsulām katrā Alu/Alu perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

REYATAZ 200 mg cietās kapsulas

Katrā kastītē ir viena augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele vai trīs augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu‚ ko nevar atvērt bērns. Katrā pudelē ir 60 cietās kapsulas.

Katrā kastītē ir 60 x 1 kapsulas; 10 blisterplāksnītes ar 6 x 1 kapsulām katrā Alu/Alu perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

REYATAZ 300 mg cietās kapsulas

Katrā kastītē ir viena augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele vai trīs augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu‚ ko nevar atvērt bērns. Katrā pudelē ir 30 cietās kapsulas.

Katrā kastītē ir 30 x 1 kapsulas; 5 blisterplāksnītes ar 6 x 1 kapsulām katrā Alu/Alu perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/267/001-006; 008-011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pārreģistrācijas datums: 2009. gada 2. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

REYATAZ 50 mg iekšķīgi lietojams pulveris

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā paciņā ar 1,5 g iekšķīgi lietojamā pulvera ir 50 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: vienā paciņā (1,5 g iekšķīgi lietojamā pulvera) ir 63 mg aspartāma un 1305,15 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgai lietošanai

Gandrīz balts vai iedzeltens pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

REYATAZ iekšķīgi lietojamais pulveris kombinācijā ar mazām ritonavīra devām un citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēts, lai ārstētu HIV-1 inficētus vismaz trīs mēnešu vecus pediatriskus pacientus, kam ķermeņa masa ir vismaz 5 kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pamatojoties uz pieejamiem viroloģiskiem un klīniskiem datiem par pieaugušiem pacientiem, nevar sagaidīt guvumu slimniekiem, kam ir rezistenti celmi pret vairākiem proteāzes inhibitoriem (≥ 4 PI mutācijas). REYATAZ izvēli pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuri agrāk jau saņēmuši terapiju, jāpamato ar individuāliem rezistences izmeklēšanas datiem un slimnieka ārstēšanas anamnēzi

(skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pediatriski pacienti (vismaz trīs mēnešus veci, ar ķermeņa masu vismaz 5 kg)

Atazanavīra iekšķīgi lietojamā pulvera un ritonavīra devas pediatriskiem pacientiem tiek noteiktas atkarībā no ķermeņa masas, kā parādīts 1. tabulā. REYATAZ iekšķīgi lietojamais pulveris jāieņem kopā ar ritonavīru un kopā ar ēdienu.

1. tabula. REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera un ritonavīra devas vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiema ar ķermeņa masu vismaz 5 kg

Ķermeņa masa (kg)REYATAZ deva vienreiz Ritonavīra deva vienreiz dienā dienā

vismaz 5 līdz < 15

200 mg (4 paciņasb)

80 mgc

vismaz 15 līdz < 35

250 mg (5 paciņasb)

80 mgc

vismaz 35

300 mg (6 paciņasb)

100 mgd

a Pieaugušajiem pacientiem paredzētie ieteikumi par maksimālajām vienlaikus lietojamo protonsūkņa inhibitoru un H2 receptoru antagonistu devām un lietošanas laiku attiecas arī uz pediatriskajiem pacientiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

bKatrā paciņā ir 50 mg atazanavīra.

cRitonavīra iekšķīgi lietojamā šķīduma formā.

dRitonavīra iekšķīgi lietojamā šķīduma vai kapsulu/tablešu formā.

Vismaz sešus gadus veciem bērniem, kuri svervismaz 15 kg un kuri spēj norīt kapsulas, ir pieejamas REYATAZ kapsulas (skatīt REYATAZ kapsulu zāļu aprakstu). Ieteicams REYATAZ pulveri iekšķīgai lietošanai aizstāt ar REYATAZ kapsulām tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Vienu zāļu formu aizstājot ar citu, var būt nepieciešams nomainīt devu. Skatīt tabulu par attiecīgās zāļu formas devām (skatīt REYATAZ kapsulu zāļu aprakstu).

Īpašās grupas

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama. REYATAZ ar ritonavīru nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu.).

Aknu darbības traucējumi

REYATAZ ar ritonavīru nav pētīts slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem. Slimniekiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem REYATAZ ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Slimniekiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem REYATAZ ar ritonavīru nedrīkst lietot (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī

300 mg REYATAZ kopā ar 100 mg ritonavīra var nenodrošināt pietiekamu atazanavīra iedarbības intensitāti, īpaši tad, kad atazanavīra aktivitāti vai visas shēmas efektivitāti var mazināt rezistence pret zālēm. Tā kā pieejamo datu apjoms ir ierobežots un grūtniecības laikā preparāta iedarbība uz dažādām pacientēm atšķiras, var būt jāapsver nepieciešamība izmantot zāļu terapeitiskās efektivitātes kontroles metodes, lai nodrošinātu atbilstošu iedarbības intensitāti.

Kad atazanavīrs tiek lietots vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās vājina atazanavīra iedarbības intensitāti (piemēram, tenofovīra dizoproksila fumarātu vai H2-receptoru antagonistiem), ir iespējams, ka tā iedarbība būs vēl vājāka.

Ja jālieto tenofovīra dizoproksila fumarāts vai H2 receptoru antagonists, var apsvērt iespēju REYATAZ devu palielināt līdz 400 mg, to lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra, vienlaikus kontrolējot zāļu terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktu).

Lietot REYATAZ un ritonavīra kombināciju pacientēm, kuras jau saņem gan tenofovīra dizoproksila fumarātu, gan H2 receptoru antagonistu, nav ieteicams.

Pēcdzemdību periodā

Pēc otrajā un trešajā trimestrī iespējamās atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās pirmajos divos mēnešos pēc dzemdībām atazanavīra iedarbības intensitāte var palielināties (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientes tūlīt pēc dzemdībām rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām blakusparādībām.

Šajā laikā uz pacientēm, kurām nesen bijušas dzemdības, attiecas tie paši ieteikumi par devām, kas uz sievietēm, kuras nav bijušas grūtnieces, tostarp tām, kuras vienlaikus ir lietojušas zāles, par kurām zināms, ka tās ietekmē atazanavīra iedarbības intensitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriski pacienti līdz triju mēnešu vecumam

REYATAZ lietošana bērniem līdz triju mēnešu vecumam nav pētīta un kernikterusa riska dēļ nav ieteicama.

Lietošanas veids Iekšķīgi.

Bērniem, kas spēj dzert no tasītes, REYATAZ iekšķīgi lietojamais pulveris jādod kopā ar uzturu (piemēram, ābolu biezeni vai jogurtu) vai dzērienu (piemēram, pienu, piena maisījumu zīdaiņiem vai ūdeni). Maziem zīdaiņiem (līdz sešu mēnešu vecumam), kuri nespēj ēst cietu ēdienu vai dzert no tasītes, REYATAZ iekšķīgi lietojamais pulveris jāsamaisa ar piena maisījumu zīdaiņiem un jādod no perorālas šļirces, ko iespējams saņemt no farmaceita. REYATAZ un piena maisījumu zīdaiņiem nav ieteicams dot no bērnu pudelītes, jo var netikt saņemta pilna deva.

Informāciju par REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera sagatavošanu un lietošanu, kā arī lietošanas instrukciju skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vidēji smaga vai smaga aknu mazspēja (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar rifampicīnu un mazām ritonavīra devām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar PDE5 inhibitoru sildenafilu (tikai tad, ja tas tiek lietots plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai; skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par sildenafila kombinācijas izmantošanu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Lietošana kombinācijā ar zālēm, kas ir citohroma P450 CYP3A4 izoformas substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs (piemēram, kvetiapīns, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, midazolāms perorāli (par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu) un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonovīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar asinszāles preparātiem (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

REYATAZ vienlaikus lietošana ar ritonavīra devu virs 100 mg vienreiz dienā nav klīniski pētīta. Ritonavīra lielāku devu lietošana var mainīt atazanavīra drošumu (kardiāli efekti, hiperbilirubinēmija), tāpēc nav ieteicams to darīt. Tikai tad, kad atazanavīrs ar ritonavīru tiek nozīmēti vienlaicīgi ar efavirenzu, var apdomāt jautājumu par ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg vienreiz dienā. Šādā gadījumā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt zemāk "Mijiedarbība ar citām zālēm").

Pacientiem ar blakusslimībām

Aknu darbības traucējumi

atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paaugstinātu koncentrāciju plazmā novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). REYATAZ lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota pacientiem ar izteiktiem aknu funkcijas traucējumiem. Paaugstināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret B vai C hepatītu, ir jāņem vērā svarīgā informācija arī šajos zāļu aprakstos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar jau esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā un jāveic aknu funkciju kontrole atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības pasliktināšanos, nepieciešams apsvērt preparāta lietošanas pārtraukšanu vai atcelšanu.

Nieru darbības traucējumi

devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, REYATAZ nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

klīniskos pētījumos ar REYATAZ tika novērota devas atkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Jāievēro piesardzība ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa PR intervāla pagarināšanos. Slimniekiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), REYATAZ jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Jāievēro īpaša piesardzība izrakstot REYATAZ kombinācijā ar zālēm, kuras potenciāli var pagarināt QT intervālu un/vai pacientiem ar esošiem riska faktoriem (bradikardija, iedzimts pagarināts QT, elektrolītu disbalanss (skatīt

4.8. un 5.3. apakšpunktu)).

Pacienti ar hemofiliju

Ziņots par asiņošanas pastiprināšanos, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, A un B tipa hemofilijas slimniekiem, ko ārstēja ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem tika dots papildus VIII faktors. Vairāk nekā pusei šo gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Ir doma par cēlonisku sakarību, lai gan šādas iedarbes mehānisms nav izpētīts. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka iespējama asiņošanas pastiprināšanās.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīniskos pētījumos novērots, ka REYATAZ (ar vai bez ritonavīra) rada mazāk izteiktus lipīdu vielmaiņas traucējumus nekā salīdzināmās zāles.

Hiperbilirubinēmija

Slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, novērota pārejoša netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanās sakarā ar UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transferāžu paaugstināšanās gadījumos līdz ar bilirubīna paaugstināšanos slimniekiem, kuri saņem REYATAZ, jādomā arī par iespējamu alternatīvu etioloģiju. Ja pacients nevar samierināties ar dzelti vai sklēru dzelti, jādomā par alternatīvu antiretrovirālu terapiju REYATAZ vietā. Nav ieteicams samazināt atazanavīra devas, jo tādēļ var zust terapeitiskā efektivitāte un attīstīties rezistence.

Arī indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju. REYATAZ un indinavīra kombinēta terapija nav pētīta un tos ordinēt vienlaikus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Holelitiāze

Slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, novērota holelitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Ja parādās holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.

Nefrolitiāze

Slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, novērota nefrolitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze tika saistīta ar akūtiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju. Ja parādās nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija

var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Izsitumi un saistītie sindromi

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc REYATAZ terapijas sākuma.

Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms), pacientiem, kuri lietojuši REYATAZ. Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un viņi rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas ādas reakcijas. Ja rodas smagi izsitumi, REYATAZ lietošana jāpārtrauc.

Labākos rezultātus šādu reakciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un visu aizdomas radošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam saistībā ar REYATAZ lietošanu radies SDžS vai DRESS, REYATAZ lietošanu nedrīkst atsākt.

Mijiedarbība ar citām zālēm

REYATAZ kombinēta lietošana ar atorvastatīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

REYATAZ kombinēta lietošana ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama REYATAZ vienlaicīga lietošana ar NNRTI, jāizvērtē gan REYATAZ , gan ritonavīra devas palielināšana uz attiecīgi 400 mg un 200 mg kombinācijā ar efavirenzu, nodrošinot rūpīgu klīnisku uzraudzību.

Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. REYATAZ kombinēt ar zālēm, kas inducē CYP3A4, nav ieteicams (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori, kas tiek lietoti erektilās disfunkcijas terapijai: nozīmējot PDE5 inhibitorus (sildenafilu, tadalafilu vai vardenafilu) erektilās disfunkcijas ārstēšanai pacientiem, kuri vienlaikus saņem REYATAZ un mazas ritonavīra devas, jāievēro īpaša piesardzība. REYATAZ lietošana kombinācijā ar šīm zālēm var ievērojami palielināt to koncentrāciju, kā rezultātā var rasties tādas ar PDE5 saistītas blakusparādības kā hipotensija, redzes izmaiņas un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola un REYATAZ kombinēta lietošana ar ritonavīru nav ieteicama, ja vien ieguvuma/riska izvērtējums nepamato vorikonazola lietošanu.

Vairumam pacientu ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot REYATAZ/ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par

kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga REYATAZ/ritonavīra un salmeterola lietošana var izraisīt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību pieaugumu. Nav ieteicams vienlaikus lietot REYATAZ un salmeterolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atazanavīra absorbcija var samazināties gadījumos, kad kuņģa pH līmenis, neatkarīgi no iemesla, ir palielināts.

Vienlaicīga REYATAZ un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja REYATAZ nozīmēšana kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem ir neizbēgama, ir ieteicama rūpīga pacientu uzraudzīšana kombinācijā ar REYATAZ devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra; protonu sūkņa inhibitoru deva nedrīkst pārsniegt devu salīdzināmu ar 20 mg omeprazola.

REYATAZ kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu vai noretindronu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošums

Asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās bija biežāk sastopama pediatrijas pacientiem nekā pieaugušajiem. Ir ziņojumi par asimptomātisku I un II pakāpes atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras izraisa PR intervāla pagarināšanos. Pediatrijas pacientiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), REYATAZ jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Balstoties uz iegūtajiem klīniskajiem datiem (piem., bradikardija), ieteicams uzraudzīt pacientu sirds darbību.

Efektivitāte

Atazanavīrs/ritonavīrs nav efektīvs vīrusu celmos, kuriem ir vairākas rezistences mutācijas.

Palīgviela

Fenilketonūrija

REYATAZ pulveris iekšķīgai lietošanai satur saldinātāju aspartāmu. Tas ir fenilalanīna avots un tādēļ var nebūt piemērots pacientiem ar fenilketonūriju.

Diabēta slimnieki

Vienā REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera paciņā ir 1305,15 mg saharozes. Ja tiek lietotas bērniem ieteicamās REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera devas, kopā ar 150 mg atazanavīra tiek saņemti 3915,45 mg saharozes, kopā ar 200 mg atazanavīra tiek saņemti 5220,60 mg saharozes, kopā ar

250 mg atazanavīra tiek saņemti 6525,75 mg saharozes, un kopā ar 300 mg atazanavīra tiek saņemti 7830,90 mg saharozes. Tas jāņem vērā attiecībā uz cukura diabēta slimniekiem. Pacientiem ar reti sastopamiem pārmantotiem traucējumiem, kas raksturīgi ar fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes uzsūkšanās patoloģijām vai saharāzes-izomaltāzes deficītu, šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ja REYATAZ lieto vienlaikus ar ritonavīru, dominē ritonavīra metabolisko mijiedarbību raksturojums, jo tas ir stiprāks CYP3A4 inhibitors nekā atazanavīrs. Pirms REYATAZ un ritonavīra terapijas uzsākšanas jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.

Atazanavīrs tiek metabolizēts aknās ar CYP3A4. Tas inhibē CYP3A4. Tāpēc REYATAZ un ritonavīra kombinācijas lietošana ir kontrindicēta vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums: astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, perorāli lietots midazolāms un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns un dihidroergotamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība starp atazanavīru/ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, proteāzi neinhibējošiem pretretrovīrusu līdzekļiem un citām neantiretrovirālām zālēm uzskaitīta nākamajās tabulās (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (CI), ja piemērojams. 2. tabulā atspoguļotos pētījumus veica ar veseliem subjektiem, ja vien nav norādīts citādi. Svarīgi pieminēt, ka daudzus pētījumus veica ar nepastiprinātu atazanavīru, kas nav ieteicamajā reģistrētajā atazanavīra terapijā.

2. tabula. REYATAZ un citu medikamentu mijiedarbība

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskās jomas

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

 

vienlaicīgu lietošanu

 

 

 

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEK

ĻI

 

Proteāzes inhibitori: Kombinācija REYATAZ ar ritonavīru un citiem proteāzes inhibitoriem nav pētīta, bet sagaidāms, ka iedarbība ar citiem proteāzes inhibitoriem paaugstināsies. Tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.

Ritonavīrs 100 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC: ↑250% (↑144%

Ritonavīru 100 mg vienreiz

dienā

↑403%)*

dienā lieto atazanavīra

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmax: ↑120% (↑56%

farmakokinētikas

dienā)

↑211%)*

pastiprināšanai.

 

Atazanavīrs Cmin: ↑713% (↑359%

 

Pētījumi veikti ar HIV

↑1339%)*

 

inficētiem pacientiem.

* Kombinētā analīzē atazanavīru

 

 

 

 

300 mg un ritonavīru 100 mg (n=33)

 

 

salīdzināja ar atazanavīru 400 mg bez

 

 

ritonavīra (n=28).

 

 

Atazanavīra un ritonavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

inhibēšana.

 

Indinavīrs

Indinavīra terapija ir arī saistīta ar

REYATAZ/ritonavīra un

 

netiešā (nekonjugētā) bilirubīna

indinavīra kombinēta terapija

 

paaugstināšanos sakarā ar UGT

nav ieteicama (skatīt

 

inhibīciju.

4.4. apakšpunktu).

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās

transkriptāzes inhibitori (NRTI)

 

 

 

 

Lamivudīns 150 mg divreiz

Būtisku ietekmi uz lamivudīna un

Pamatojoties uz šiem datiem un

dienā + zidovudīns 300 mg

zidovudīna koncentrāciju nenovēroja.

to, ka ritonavīrs nevarētu

vienreiz dienā

 

nozīmīgi ietekmēt NRTI, nav

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

 

gaidāms, ka

dienā)

 

REYATAZ/ritonavīra lietošana

 

 

kopā ar minētām zālēm varētu

 

 

nozīmīgi mainīt iedarbību ar

 

 

vienlaikus lietotām zālēm.

Abakavīrs

Nav gaidāms, ka abakavīra un

 

 

REYATAZ/ritonavīra vienlaicīga

 

 

lietošana varētu nozīmīgi mainīt

 

 

abakavīra iedarbību.

 

Didanozīns (buferētās

Atazanavīrs, vienlaicīgi ar ddI+d4T

Didanozīnu jāieņem tukšā dūšā

tabletes) 200 mg/stavudīns

(tukšā dūšā)

2 stundas pēc

40 mg, abas vienas reizes

Atazanavīrs AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

REYATAZ/ritonavīra lietošanas

devas

Atazanavīrs Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

ar uzturu. Nav gaidāms, ka

(atazanavīrs 400 mg vienas

Atazanavīrs Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

stavudīna un

reizes deva)

Atazanavīrs, ieņemot 1 h pēc ddI+d4T

REYATAZ/ritonavīra

 

vienlaicīga lietošana varētu

 

(tukšā dūšā)

nozīmīgi mainīt stavudīna

 

Atazanavīrs AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

iedarbību.

 

Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

 

 

Atazanavīrs Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

 

Atazanavīra koncentrācija ievērojami

 

 

samazinājās, kad to lietoja kopā ar

 

 

didanozīnu (buferētās tabletes) un

 

 

stavudīnu. Mijiedarbības mehānisma

 

 

pamatā ir samazināta atazanavīra

 

 

šķīdība ar paaugstinātu pH, kas saistīta

 

 

ar skābi neitralizējošas vielas klātbūtni

 

 

didanozīna buferētās tabletēs.

 

 

Būtisku ietekmi uz didanozīna un

 

 

stavudīna koncentrāciju nenovēroja.

 

Didanozīns (zarnās šķīstošās

Didanozīns (ar uzturu)

 

kapsulas) 400 mg reizes deva

Didanozīns AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

 

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Didanozīns Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

 

dienā ar ritonavīru 100 mg

Didanozīns Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

 

vienreiz dienā)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra

 

 

 

 

koncentrāciju nenovēroja, lietojot to ar

 

 

zarnās šķīstošo didanozīnu, bet

 

 

lietošana kopā ar uzturu samazināja

 

 

didanozīna koncentrāciju.

 

Tenofovīra

Atazanavīrs AUC ↓22% (↓35% ↓6%)*

 

dizoproksilfumarāts 300 mg

Atazanavīrs Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)*

 

vienreiz dienā

Atazanavīrs Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

 

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

* Kombinētā vairāku klīnisko pētījumu

 

dienā ar ritonavīru 100 mg

 

vienreiz dienā)

analīzē atazanavīru/ritonavīru

 

 

300/100 mg, lietojot vienlaicīgi ar

 

Pētījumi veikti ar HIV

tenofovīra dizoproksilfumarātu

 

inficētiem pacientiem.

300 mg (n=39), salīdzināja ar

 

 

atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg

 

 

(n=33).

 

 

REYATAZ un ritonavīra kombinācijas

 

 

ar tenofovīra dizoproksilfumarātu

 

 

efektivitāte pacientiem ar iepriekšēju

 

 

terapiju tika parādīta pētījumā 045 un

 

 

pacientiem bez iepriekšējas terapijas -

 

 

pētījumā 138 (skatīt 4.8. un 5.1.

 

 

apakšpunktu). Atazanavīra un

 

 

tenofovīra dizoproksilfumarāta

 

 

mijiedarbības mehānisms nav zināms.

 

Tenofovīra

Tenofovīra dizoproksilfumarāts AUC

Pacienti rūpīgi jānovēro saistībā

dizoproksilfumarāts 300 mg

↑37% (↑30% ↑45%)

ar tenofovīra izraisītām

vienreiz dienā

Tenofovīra dizoproksilfumarāts Cmax

blakusparādībām, ieskaitot nieru

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

↑34% (↑20% ↑51%)

funkcijas traucējumus.

dienā ar ritonavīru 100 mg

Tenofovīra dizoproksilfumarāts Cmin

 

vienreiz dienā)

↑29% (↑21% ↑36%)

 

 

 

 

Ne-nukleozīdu reversās transkript

āzes inhibitori (NNRTI)

 

 

 

 

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

REYATAZ/ritonavīra un

dienā

Atazanavīrs AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

efavirenza vienlaicīga lietošana

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

nav ieteicama (skatīt

dienā (atazanavīrs 400 mg

Atazanavīrs Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

4.4. apakšpunktu)

vienreiz dienā ar ritonavīru

 

 

100 mg vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

 

dienā

Atazanavīrs AUC ↔6% (↓10% ↑26%)

 

Efavirenzs 600 mg vienreiz

*/**

 

dienā (atazanavīrs 400 mg

Atazanavīrs Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)

 

vienreiz dienā ar ritonavīru

*/**

 

200 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)

 

 

*/**

 

 

* Salīdzinot ar REYATAZ

 

 

300 mg/ritonavīru 100 mg vienreiz

 

 

dienā vakarā bez efavirenza. Šis

 

 

atazanavīra Cmin samazinājums var

 

 

negatīvi ietekmēt atazanavīra

 

 

efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

indukcija.

 

 

** balstoties uz vēsturisku

 

 

salīdzinājumu.

 

Nevirapīns 200 mg divreiz

Nevirapīns AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

REYATAZ/ritonavīra un

dienā

Nevirapīns Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

nevirapīna vienlaicīga lietošana

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Nevirapīns Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

nav ieteicama (skatīt

dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīrs AUC ↓19% (↓35% ↑2%)*

4.4. apakšpunktu).

vienreiz dienā)

 

 

Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)*

 

Pētījums veikts ar HIV

Atazanavīrs Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

 

inficētiem pacientiem.

* Salīdzinot ar REYATAZ

 

 

 

 

300 mg/ritonavīru 100 mg bez

 

 

nevirapīna. Šis atazanavīra Cmin

 

 

samazinājums var negatīvi ietekmēt

 

 

atazanavīra efektivitāti.

 

 

Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības

 

 

mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

 

Integrāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Raltegravīrs 400 mg divreiz

Raltegravīrs AUC↑ 41%

Raltegravīra devas pielāgošana

dienā

Raltegravīrs Cmax↑ 24%

nav nepieciešama.

(atazanavīrs/ritonavīrs)

Raltegravīrs C12hr↑ 77%

 

 

Darbības mehānisms ir UGT1A1

 

 

inhibēšana.

 

HCV proteāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Boceprevīrs 800 mg trīsreiz

boceprevīra AUC ↔5%

Vienlaicīga

dienā

boceprevīra Cmax ↔7%

atazanavīra/ritonavīra un

(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs

boceprevīra Cmin ↔18%

boceprevīra lietošana mazināja

100 mg vienreiz dienā)

atazanavīra AUC ↓ 35%

atazanavīra iedarbības

 

intensitāti, kas var būt saistīts ar

 

atazanavīra Cmax ↓ 25%

tā efektivitātes samazināšanos

 

atazanavīra Cmin ↓ 49%

un zaudētu kontroli pār HIV.

 

ritonavīra AUC ↓ 36%

Atsevišķos gadījumos šādu

 

vienlaicīgu lietošanu var

 

ritonavīra Cmax ↓ 27%

apsvērt, ja tā tiek uzskatīta par

 

ritonavīra Cmin ↓ 45%

nepieciešamu pacientiem ar

 

 

samazinātu HIV vīrusu slodzi,

 

 

un ja attiecībā uz HIV vīrusa

 

 

celmu nav nekādu aizdomu par

 

 

rezistenci pret HIV terapijas

 

 

shēmu. Jāpastiprina HIV

 

 

nomākuma klīniskā un

 

 

laboratoriskā kontrole.

 

 

 

ANTIBIOTIKAS

 

 

 

 

 

Klaritromicīns 500 mg divreiz

Klaritromicīns AUC ↑94% (↑75%

Devas samazināšanu ieteikt

dienā

↑116%)

nevar, tādēļ, vienlaicīgi lietojot

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Klaritromicīns Cmax ↑50% (↑32%

REYATAZ/ritonavīru un

dienā)

↑71%)

klaritromicīnu, jāievēro

 

Klaritromicīns Cmin ↑160% (↑135%

piesardzība.

 

↑188%)

 

 

14-OH klaritromicīns

 

 

14-OH klaritromicīns AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromicīns Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromicīns Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavīrs AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

 

 

Atazanavīrs Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Atazanavīrs Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

 

 

Klaritromicīna devas samazināšana var

 

 

izraisīt subterapeitisku 14-OH

 

 

klaritromicīna koncentrāciju.

 

 

Klaritromicīna/atazanavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

indukcija.

 

 

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Ketokonazols 200 mg vienreiz

Būtisku ietekmi uz atazanavīra

Ketokonazolu un itrakonazolu,

dienā

koncentrāciju nenovēroja.

vienlaicīgi ar

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

 

REYATAZ/ritonavīru, jālieto

dienā)

 

piesardzīgi, lielas ketokonazola

Itrakonazols

Itrakonazols, līdzīgi kā ketokonazols,

un itrakonazola devas (>200

 

ir spēcīgs inhibitors un CYP3A4

mg/dienā) nav ieteicamas.

 

pamats.

 

 

 

 

 

Balstoties uz datiem, kas iegūti no

 

 

citiem stiprinātiem PI un

 

 

ketokonazola, kur ketokonazola AUC

 

 

palielinājās 3 reizes, gaidāms, ka

 

 

REYATAZ/ritonavīrs palielinās

 

 

ketokonazola vai itrakonazola

 

 

koncentrāciju.

 

 

 

 

Vorikonazols 200 mg divreiz

Vorikonazola AUC ↓33% (↓42%

Vorikonazola un REYATAZ ar

dienā (atazanavīrs

↓22%)

ritonavīru vienlaicīga lietošana

300 mg/ritonavīrs 100 mg

Vorikonazola Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

nav ieteicama, ja vien

vienreiz dienā)

Vorikonazola Cmin ↓39% (↓49%

vorikonazola lietošanu

Personām ar vismaz vienu

↓28%)

neattaisno pacienta

 

ieguvumu/risku novērtējums

funkcionējošu CYP2C19 alēli.

Atazanavīra AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Atazanavīra Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

Kad nepieciešama ārstēšana ar

 

Atazanavīra Cmin ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)

vorikonazolu, vēlams noteikt

 

 

pacienta CYP2C19 genotipu, ja

 

Ritonavīra AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

iespējams.

 

 

 

Ritonavīra Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

Tādēļ gadījumos, kad nav

 

Ritonavīra Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

iespējams izvairīties no

 

Vairumam pacientu ar vismaz vienu

kombinētas lietošanas, atkarībā

 

no CYP2C19 statusa jāievēro

 

funkcionējošu CYP2C19 alēli ir

šādi ieteikumi:

 

paredzama vorikonazola un

 

 

atazanavīra iedarbības intensitātes

pacientiem ar vismaz vienu

 

samazināšanās.

funkcionējošu CYP2C19 alēli

 

 

ieteicama rūpīga klīniskā

Vorikonazols 50 mg divreiz

Vorikonazola AUC ↑561% (↑451% ↑

kontrole attiecībā uz

dienā (atazanavīrs

699%)

vorikonazola un atazanavīra

300 mg/ritonavīrs 100 mg

Vorikonazola Cmax ↑438% (↑355%

efektivitātes samazināšanos

vienreiz dienā)

↑539%)

(jākontrolē attiecīgi klīniskās

 

Vorikonazola Cmin ↑765% (↑571%

pazīmes un viroloģiskā

Personām, kam nav

↑1020%)

atbildreakcija);

funkcionējošas CYP2C19

 

pacientiem bez funkcionējošas

alēles.

 

 

Atazanavīra AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

CYP2C19 alēles ieteicama

 

Atazanavīra Cmax ↓19% (↓34%

rūpīga klīniska un laboratoriska

 

↔0,2%)

kontrole attiecībā uz

 

Atazanavīra Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓

vorikonazola izraisītām

 

13%)

nevēlamām blakusparādībām.

 

 

Ja nav iespējams noteikt

 

Ritonavīra AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

genotipu, nepieciešama

 

Ritonavīra Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

pilnvērtīga drošuma un

 

Ritonavīra Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

efektivitātes uzraudzība.

 

Nelielam skaitam pacientu bez

 

 

funkcionējošas CYP2C19 alēles ir

 

 

paredzams, ka ievērojami palielināsies

 

 

vorikonazola iedarbības intensitāte.

 

 

 

 

Flukonazols 200 mg vienreiz

Lietojot REYATAZ/ritonavīru

Flukonazolam un

dienā

vienlaicīgi ar flukonazolu, atazanavīra

REYATAZ/ritonavīram nav

(atazanavīrs 300 mg un

un flukonazola koncentrācija būtiski

nepieciešama devas

ritonavīrs 100 mg vienreiz

neizmainījās.

piemērošana.

dienā)

 

 

LĪDZEKĻI PRET TUBERKULOZES MIKOBAKTĒRIJĀM

 

 

 

 

Rifabutīns 150 mg divreiz

Rifabutīns AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

Lietojot vienlaicīgi ar

nedēļā

**

REYATAZ/ritonavīru,

(atazanavīrs 300 mg un

Rifabutīns Cmax ↑149% (↑103%

ieteicamā rifabutīna deva ir

ritonavīrs 100 mg vienreiz

↑206%) **

150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās

dienā)

Rifabutīns Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

dienās (piemēram, pirmdien-

 

25-O-dezacetil-rifabutīns AUC ↑990%

trešdien-piektdien). Jānodrošina

 

pastiprināta ar rifabutīnu saistīto

 

(↑714% ↑1361%) **

blakusparādību, ieskaitot

 

25-O-dezacetil-rifabutīns Cmax ↑677%

neitropēniju un uveītu,

 

(↑513% ↑883%) **

novērošana, jo paredzams

 

25-O-dezacetil-rifabutīns Cmin ↑1045%

ekspozīcijas pret rifabutīnu

 

(↑715% ↑1510%) **

pieaugums. Pacientiem, kuri

 

 

nepanes 150 mg devu 3 reizes

 

** Salīdzinot ar rifabutīnu 150 mg

nedēļā, ieteicams rifabutīna

 

vienreiz dienā. Kopējais rifabutīna un

devu samazināt līdz 150 mg

 

25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119%

divas reizes nedēļā noteiktās

 

(↑78% ↑169%).

dienās. Jāatceras, ka 150 mg

 

 

deva divreiz nedēļā var nesniegt

 

Iepriekšējos pētījumos rifabutīns

optimālo ekspozīciju pret

 

neizmainīja atazanavīra

rifabutīnu, tādējādi var būt

 

farmakokinētiku.

rifampicīna rezistences risks un

 

 

neveiksmīga terapija. Nav

 

 

nepieciešama REYATAZ devas

 

 

pielāgošana.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4

Rifampicīna, REYATAZ un

 

induktors un ierosina atazanavīra AUC

mazu ritonavīra devu

 

samazināšanos par 72%, kas var

kombinācijas lietošana ir

 

izsaukt viroloģiskus defektus un

kontrindicēta (skatīt

 

rezistences attīstību. Mēģinot pārvarēt

4.3. apakšpunktu.

 

samazināto ekspozīciju, palielinot

 

 

REYATAZ vai citu ritonavīru saturošo

 

 

proteāžu inhibitoru devas, ļoti bieži

 

 

novēro aknu reakcijas.

 

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Kvetiapīns

Tā kā REYATAZ inhibē CYP3A4, ir

REYATAZ/ritonavīra un

 

paredzams, ka palielināsies kvetiapīna

kvetiapīna vienlaicīga lietošana

 

koncentrācija.

ir kontrindicēta, jo var

 

 

pastiprināties kvetiapīna

 

 

toksicitāte. Palielināta plazmā

 

 

esošā kvetiapīna koncentrācija

 

 

var izraisīt komu (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

SKĀBI SAMAZINOŠIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

H2-receptoru antagonisti

 

 

 

 

 

Bez tenofovīra

 

 

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu

Pacientiem, kuri nelieto

300/100 mg vienreiz dienā

 

tenofovīru, ja REYATAZ

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

dienā

Atazanavīra Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

 

Atazanavīrs Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

dienā

Atazanavīra Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

 

Atazanavīrs Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot

atazanavīra/ritonavīra devu 400/100 mg

vienreiz dienā

 

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

dienā

Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

 

Atazanavīrs Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

Ar tenofovīru 300 mg vienreiz dienā

300 mg ar ritonavīru 100 mg jālieto kopā ar H2-receptoru antagonistu, nevajadzētu pārsniegt devu, kas ekvivalenta famotidīna 20 mg divreiz dienā. Ja nepieciešama lielāka H2- receptoru antagonista deva (piem., famotidīns 40 mg divreiz dienā vai tā ekvivalents), jāapsver iespēja palielināt REYATAZ/ritonavīra devu no 300/100 mg uz 400/100 mg.

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu 300/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓21% (↓34% ↓4%)

dienā

*

 

Atazanavīrs Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *

 

Atazanavīrs Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

 

 

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓24% (↓36% ↓11%)

dienā

*

 

Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

 

Atazanavīrs Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra palielinātu devu 400/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↑18% (↑6,5%

dienā

↑30%)*

 

Atazanavīrs Cmax ↑18% (↑6,7%

 

↑31%)*

 

Atazanavīrs Cmin ↑24 % (↑10%

 

↑39%)*

 

 

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC 2,3% (↓13%

dienā

↑10%)*

 

Atazanavīrs Cmax 5% (↓17% ↑8,4%)*

 

Atazanavīrs Cmin 1,3% (↓10% ↑15)*

 

 

 

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg

 

vienreiz dienā, ritonavīru 100 mg

 

vienreiz dienā un tenofovīra

 

dizoproksilfumarātu 300 mg, kurus

 

lieto vienā devā kopā ar ēdienu.

 

Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg un

 

ritonavīra 100 mg bez tenofovīra,

 

atazanavīra koncentrācija varētu būt

 

samazinājusies par 20%.

 

Mijiedarbības mehānisms ir

 

atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo

 

kuņģa pH līmenis H2-blokatoru

Protonu sūkņa inhibitori

ietekmē palielinās.

 

Pacientiem, kuri lieto tenofovīru, ja REYATAZ/ritonavīru lieto vienlaicīgi ar tenofovīra dizoproksila fumarātu un H2- receptoru antagonistu, ieteicams palielināt REYATAZ devu uz 400 mg, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra. Nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 40 mg famotidīna divreiz dienā.

Omeprazols 40 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 2 h pēc

REYATAZ/ritonavīra vienlaikus

dienā

omeprazola

lietošana ar protonu sūkņa

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

inhibitoriem un ritonavīru nav

dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīra Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

ieteicama. Ja no kombinācijas

vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

izvairīties nevar, tad klīniskie

 

 

rādītāji rūpīgi jāuzrauga,

Omeprazols 20 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 1 h pēc

palielinot REYATAZ/ritonavīra

dienā

omeprazola

un protonu sūkņa inhibitoru

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓30% (↓43% ↓14%)*

devu līdz 400 mg un ritonavīra

dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīrs Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

līdz 100 mg, protonu sūkņa

vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)*

inhibitoru devas nedrīkst

 

 

pārsniegt devas, salīdzināmas ar

 

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg

omeprazola 20 mg devu (skatīt

 

vienreiz dienā un ritonavīru 100 mg

4.4. apakšpunktu).

 

vienreiz dienā.

 

 

AUC, Cmax un Cmin samazināšanās

 

 

nemazinājās, kad paaugstināto

 

 

REYATAZ un ritonavīra devu

 

 

(400/100 mg vienreiz dienā)

 

 

12 stundas lietoja bez omeprazola. Lai

 

 

gan tas nav pētīts, līdzīgu ietekmi var

 

 

radīt citi protonu sūkņa inhibitori. Šī

 

 

samazinātā atazanavīra ekspozīcija var

 

 

negatīvi ietekmēt atazanavīra

 

 

iedarbību. Mijiedarbības mehānisms ir

 

 

atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo

 

 

kuņģa pH līmenis protonu sūkņa

 

 

inhibitoru ietekmē palielinās.

 

 

 

 

Antacīdi

 

 

 

 

 

Antacīdi un bufera šķīdumu

Atazanavīra koncentrācija plazmā var

REYATAZ/ritonavīru jāiedzer 2

saturošas zāles

būt pazemināta sakarā ar kuņģa pH

stundas pirms vai 1 stundu pēc

 

paaugstināšanos, ja antacīdus, tostarp

bufera šķīdumu saturošām

 

bufera šķīdumu saturošas zāles, lieto

zālēm.

 

kopā ar REYATAZ/ritonavīru.

 

ALFA 1-ADRENORECEPTORU

ANTAGONISTI

 

 

 

 

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas

Alfuzosīna un

 

paaugstināšanās, kā rezultātā var

REYATAZ/ritonavīra vienlaikus

 

rasties hipotensija. Atazanavīra/

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

 

ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir

4.3. apakšpunktu).

 

CYP3A4 inhibēšana.

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

Varfarīns

Lietošana vienlaikus ar

REYATAZ/ritonavīra terapijas

 

REYATAZ/ritonavīru var samazināt

laikā ieteicams rūpīgi monitorēt

 

vai (retāk) palielināt

INR, sevišķi, terapiju uzsākot.

 

INR (starptautisko normalizēto

 

 

attiecību)

 

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

REYATAZ/ritonavīra CYP3A4

Karbamazepīna un

 

inhibīcijas dēļ var paaugstināt

REYATAZ/ritonavīra

 

karbamazepīna koncentrāciju plazmā.

kombinācija jālieto piesardzīgi.

 

Karbamazepīna inducējošās iedarbības

Ja nepieciešams, jākontrolē

 

dēļ nevar izslēgt REYATAZ/ritonavīra

karbamazepīna koncentrācija

 

iedarbības intensitātes samazināšanās

serumā un atbilstoši jāpielāgo

 

iespējamību.

deva. Rūpīgi jākontrolē pacienta

 

 

viroloģiskā atbildreakcija.

Fenitoīns, fenobarbitāls

Ritonavīrs CYP2C9 un CYP2C19

Fenobarbitāla vai fenitoīna un

 

indukcijas dēļ plazmā var pazemināt

REYATAZ/ritonavīra

 

fenitoīna un/vai karbamazepīna

kombinācija jālieto piesardzīgi.

 

koncentrāciju.

 

 

Fenitoīna/fenobarbitāla inducējošās

Kad REYATAZ/ritonavīrs tiek

 

iedarbības dēļ nevar izslēgt

lietots vienlaikus ar fenitoīnu vai

 

REYATAZ iedarbības intensitātes

fenobarbitālu, var būt jāpielāgo

 

samazināšanās iespējamību.

fenitoīna vai fenobarbitāla deva.

 

 

Rūpīgi jākontrolē pacienta

 

 

viroloģiskā atbildreakcija.

Lamotrigīns

Lamotrigīna lietošana vienlaikus ar

Lamotrigīna un

 

REYATAZ/ritonavīru UGT1A4

REYATAZ/ritonavīra

 

indukcijas dēļ var pazemināt

kombinācija jālieto piesardzīgi.

 

lamotrigīna koncentrāciju plazmā.

Ja nepieciešams, jākontrolē

 

 

 

 

lamotrigīna koncentrācija un

 

 

atbilstoši jāpielāgo deva.

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI UN IM

ŪNSUPRESANTI

 

 

 

 

Pretvēža līdzekļi

 

 

 

 

 

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var

Vienlaicīgi lietojot

 

ietekmēt irinotekāna metabolismu,

REYATAZ/ritonavīru un

 

paaugstinot tā toksiskumu.

irinotekānu, pacienti rūpīgi

 

 

jāuzrauga ar irinotekāna

 

 

lietošanu saistīto blakusparādību

 

 

dēļ.

Imūnsupresanti

 

 

 

 

 

Ciklosporīns

Ja šos imūnsupresantus lieto

Šo zāļu koncentrācijas

Takrolīms

vienlaicīgi ar REYATAZ/ritonavīru, to

pārbaudes jāveic biežāk, kamēr

Sirolīms

koncentrācija var paaugstināties

līmenis plazmā stabilizējas.

 

CYP3A4 inhibēšanas dēļ.

 

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

 

 

 

Amiodarons,

Šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija

Jāievēro piesardzība un, ja

sistēmiski lietots lidokaīns,

var būt paaugstināta, ja tos kombinē ar

iespējams, ieteicams kontrolēt to

hinidīns

REYATAZ/ritonavīru. Amiodarona un

koncentrāciju. Lietošana

 

sistēmiski lietota lidokaīna/atazanavīra

vienlaikus ar hinidīnu

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A

kontrindicēta (skatīt

 

inhibēšana. Hinidīnam ir šaurs

4.3. apakšpunktu).

 

terapeitiskās darbības spektrs un tas ir

 

 

kontrindicēts, jo, lietojot ar

 

 

REYATAZ/ritonavīru, tas spēcīgi

 

 

inhibē CYP3A.

 

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

 

 

Bepridils

REYATAZ/ritonavīru nedrīkst

Bepridila lietošana vienlaikus ar

 

kombinēt ar zālēm, kas ir CYP3A4

REYATAZ ir kontrindicēta

 

substrāti un kuriem ir šaurs

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

terapeitiskās darbības spektrs.

 

Diltiazems 180 mg vienreiz

Diltiazems AUC ↑125% (↑109%

Diltiazema sākotnējo devu

dienā

↑141%)

ieteicams samazināt par 50%, ja

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Diltiazems Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

nepieciešams, vēlāk titrējot un

dienā)

Diltiazems Cmin ↑142% (↑114%

veicot EKG monitorēšanu.

 

↑173%)

 

 

Dezacetil-diltiazems AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Dezacetil-diltiazems Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Dezacetil-diltiazems Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Būtisku ietekmi uz atazanavīra

 

 

koncentrāciju nenovēroja. Novēroja

 

 

maksimālā PR intervāla palielināšanos,

 

 

salīdzinot ar atazanavīru vienu pašu.

 

 

Nav pētīta diltiazema kombinēta

 

 

lietošana ar REYATAZ un ritonavīru.

 

 

Diltiazema/atazanavīra mijiedarbības

 

 

mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

 

Verapamils

Verapamila koncentrācija serumā var

Lietojot verapamilu vienlaicīgi

 

paaugstināties, lietojot to kombinācijā

ar REYATAZ/ritonavīru,

 

ar REYATAZ/ritonavīru, jo tiek

jāievēro piesardzība.

 

inhibēts CYP3A4.

 

KORTIKOSTEROĪDI

 

 

 

 

 

Flutikazona propionāts 50 µg

Flutikazona propionāta līmenis plazmā

Vienlaikus lietot REYATAZ

intranazāli 4 reizes dienā 7

nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā

/ritonavīru un šos

dienas

kortizola līmenis pazeminājās

glikokortikoīdus nav ieteicams,

(ritonavīra 100 mg kapsulas

apmēram par 86% (90% ticamības

izņemot gadījumus, kad

divreiz dienā)

intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var

potenciālā terapeitiskā lietderība

 

sagaidīt pēc flutikazona propionātu

pārsniedz kortikosteroīdu

 

inhalēšanas. Ziņots par sistēmiskiem

sistēmiskās iedarbības

 

kortikosteroīdu efektiem, tostarp

iespējamo risku (skatīt

 

Kušinga sindromu un virsnieru

4.4. apakšpunktu). Jādomā par

 

nomākumu pacientiem, kas vienlaicīgi

glikokortikoīda devas

 

lietoja ritonavīru un inhalējamu vai

mazināšanu un jāvēro, vai

 

intranazālu flutikazona propionāta zāļu

neparādās lokāli vai sistēmiski

 

formu. To var novērot arī ar citiem

efekti, vai jāpāriet uz

 

kortikosteroīdiem, kas tiek

glikokortikoīdu, kurš nav

 

metabolizēti ar P450 3A, piemēram,

CYP3A4 substrāts (piemēram,

 

budezonīdu. Flutikazona lielas

beklometazons). Bez tam,

 

sistēmiskas iedarbības efekts uz

atceļot glikokortikoīdus, devas

 

ritonavīra koncentrāciju plazmā

samazināšanu būtu jāveic

 

pagaidām nav zināms. Mijiedarbības

pakāpeniski ilgākā periodā.

 

mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

 

EREKTĪLĀ DISFUNKCIJA

 

 

 

 

 

PDE5 inhibitori

 

 

 

 

 

Sildenafils, tadalafils,

Sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu

Pacientus vajag brīdināt par šīm

vardenafils

metabolizē CYP3A4. Lietošana

iespējamām blakusparādībām, ja

 

vienlaikus ar REYATAZ/ritonavīru

PDE5 inhibitorus lieto

 

var radīt PDE5 inhibitoru

vienlaicīgi ar

 

koncentrācijas paaugstināšanos un ar

REYATAZ/ritonavīru erektīlās

 

PDE5 saistīto blakusparādību, tostarp

disfunkcijas ārstēšanai (skatīt

 

hipotensijas, redzes pārmaiņu un

4.4. apakšpunktu).

 

priapisma pastiprināšanos. Šīs

Vairāk informācijas par

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

REYATAZ/ritonavīru lietošanu

 

inhibēšana.

kombinācijā ar sildenafilu skatīt

 

 

tabulas turpinājumā PLAUŠU

 

 

ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA.

AUGU VALSTS PRODUKTI

 

 

 

 

 

Asinszāles preparāti

Vienlaicīgi lietojot

REYATAZ/ritonavīru nedrīkst

(Hypericum perforatum)

REYATAZ/ritonavīru un asinszāles

lietot kombinācijā ar asinszāles

 

preparātus, sagaidāma atazanavīra

preparātiem.

 

koncentrācijas nozīmīga

 

 

samazināšanās plazmā. Šis efekts

 

 

varbūt saistīts ar CYP3A4 indukciju. Ir

 

 

risks, ka var zust terapeitiskā iedarbība

 

 

un attīstīties rezistence (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

HORMONĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Etinilestradiols 25 μg +

Etinilestradiols AUC ↓19% (↓25%

Ja orālais kontraceptīvais

norgestimāts

↓13%)

līdzeklis ir nozīmēts ar

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Etinilestradiols Cmax ↓16% (↓26%

REYATAZ/ritonavīru, ieteicams

dienā ar ritonavīru 100 mg

↓5%)

lietot tādu orālo kontraceptīvo

vienreiz dienā)

Etinilestradiols Cmin ↓37% (↓45%

līdzekli, kurš satur vismaz 30 μg

 

↓29%)

etinilestradiola, un pacientei

 

Norgestimāts AUC ↑85% (↑67%

jāatgādina precīzi ievērot šo

 

kontraceptīvā līdzekļa lietošanas

 

↑105%)

režīmu. REYATAZ/ritonavīra

 

Norgestimāts Cmax ↑68% (↑51%

kombinēta lietošana ar citiem

 

↑88%)

hormonāliem kontracepcijas

 

Norgestimāts Cmin ↑102% (↑77%

līdzekļiem vai progestogēnu

 

↑131%)

saturošiem orāliem

 

Lietojot tikai atazanavīru,

kontracepcijas līdzekļiem,

 

izņemot norgestimātu, nav

 

etinilestradiola koncentrācija

pētīta, tādēļ no tās jāizvairās.

 

palielinājās UGT un CYP3A4

Ieteicama alternatīva droša

 

inhibēšanas dēļ, bet, lietojot

kontracepcijas metode.

 

atazanavīru/ritonavīru kombinācijā,

 

 

etinilestradiola līmenis pazeminājās.

 

 

ritonavīra inducējošās iedarbības

 

 

rezultātā.

 

 

Progestīna iedarbības palielināšanās

 

 

var izraisīt saistītas blakusparādības

 

 

(piem., insulīna rezistence,

 

 

dislipidēmija, acne un pūtītes),

 

 

tādējādi, iespējams, ietekmējot

 

 

līdzestību

 

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE

MEDIKAMENTI

 

 

 

 

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Simvastatīns

Simvastatīna un lovastatīna

Simvastatīna vai lovastatīna un

Lovastatīns

metabolisms ir ļoti atkarīgs no

REYATAZ vienlaicīga lietošana

 

CYP3A4 un vienlaikus lietošana ar

sakarā ar paaugstinātu

 

REYATAZ/ritonavīru var paaugstināt

miopātijas rašanās risku,

 

to koncentrāciju.

ieskaitot rabdomiolīzi, ir

 

 

kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Miopātijas risku, ieskaitot

Atorvastatīna un REYATAZ

 

rabdomialīzi, var paaugstināt arī

vienlaicīga lietošana nav

 

atorvastatīns, ko arī metabolizē

ieteicama. Ja atorvastatīna

 

CYP3A4.

lietošanu uzskata par absolūti

 

 

nepieciešamu, jālieto mazākā

 

 

iespējamā atorvastatīna deva un

 

 

rūpīgi jākontrolē drošums (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Pravastatīns

Lai gan pētījumi nav veikti, gadījumā,

Jāievēro piesardzība.

Fluvastatīns

ja pravastatīnu vai fluvastatīnu lieto

 

 

vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem,

 

 

var pastiprināties pravastatīna vai

 

 

fluvastatīna iedarbība. Pravastatīnu

 

 

nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu

 

 

daļēji metabolizē CYP2C9.

 

INHALĒJAMIE BETA AGONISTI

 

 

 

 

Salmeterols

Lietošana vienlaikus ar

REYATAZ/ritonavīru nav

 

REYATAZ/ritonavīru var radīt

ieteicams lietot vienlaicīgi ar

 

salmeterola koncentrācijas

salmeterolu (skatīt

 

paaugstināšanos un ar salmeterola

4.4. apakšpunktu).

 

lietošanu saistīto blakusparādību

 

 

pastiprināšanos.

 

 

Atazanavīra un/vai ritonavīra

 

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

inhibēšana.

 

OPIOĪDI

 

 

 

 

 

Buprenorfīns, vienreiz dienā,

Buprenorfīns AUC ↑67%

Vienlaicīgi lietojot ar

stabila uzturošā deva

Buprenorfīns Cmax ↑37%

REYATAZ kopā ar ritonavīru,

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Buprenorfīns Cmin ↑69%

klīniski jāuzrauga sedācija un

dienā ar ritonavīru 100 mg

Norbuprenorfīns AUC ↑105%

kognitīvās funkcijas. Jāapsver

vienreiz dienā)

buprenorfīna devas

 

Norbuprenorfīns Cmax ↑61%

samazināšana.

 

Norbuprenorfīns Cmin ↑101%

 

 

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

 

 

un UGT1A1 inhibēšana.

 

 

Atazanavīra koncentrācija (ja lieto ar

 

 

ritonavīru) būtiski neizmainījās.

 

Metadons, stabila uzturošā

Būtisku ietekmi uz metadona

Devas piemērošana nav

deva

koncentrāciju nenovēroja.

nepieciešama, ja metadonu lieto

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Pamatojoties uz datiem, ka ritonavīrs

kopā ar REYATAZ un

dienā)

mazās devās (100 mg divreiz dienā)

ritonavīru.

 

būtiski neietekmē metadona

 

 

koncentrāciju, nav sagaidāma

 

 

mijiedarbība, ja metadonu lieto kopā ar

 

 

REYATAZ.

 

PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA

PDE5 inhibitori

 

 

 

 

 

Sildenafils

Lietošana vienlaikus ar

Lietojot sildenafilu plaušu

 

REYATAZ/ritonavīru var radīt PDE5

arteriālās hipertensijas

 

inhibitoru koncentrācijas

ārstēšanai, droša un efektīva tā

 

paaugstināšanos un ar PDE5 inhibitoru

deva kombinācijā ar

 

lietošanu saistīto blakusparādību

REYATAZ/ritonavīru nav

 

pastiprināšanos.

noskaidrota. Sildenafils, ja to

 

Atazanavīra un/vai ritonavīra

lieto plaušu arteriālās

 

hipertensijas ārstēšanai, ir

 

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

kontrindicēts (skatīt

 

inhibēšana.

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Benzodiazepīni

 

 

 

 

 

Midazolāms

Midazolāms un triazolāms tiek

REYATAZ/ritonavīru nedrīkst

Triazolāms

metabolizēts caur CYP3A4.

lietot vienlaikus ar triazolāmu

 

Vienlaicīga lietošana ar

vai perorālu midazolāmu (skatīt

 

REYATAZ/ritonavīru var izraisīt šo

4.3. apakšpunktu), bet tad, ja

 

benzodiazepīnu ievērojamu

REYATAZ/ritonavīrs tiek

 

koncentrācijas paaugstināšanos. Nav

lietots kombinācijā ar

 

veikti pētījumi par

parenterālu midazolāmu, ir

 

REYATAZ/ritonavīra un

jāievēro piesardzība. Ja

 

benzodiazepīnu mijiedarbību. Dati, kas

REYATAZ tiek lietots

 

iegūti pētījumos ar citiem CYP3A4

vienlaicīgi ar midazolāmu

 

inhibitoriem, liecina, ka, lietojot

parenterāli, tas jāveic intensīvās

 

midazolāmu perorāli, šī koncentrācijas

terapijas blokā vai līdzīgā vietā,

 

paaugstināšanās ir sagaidāma daudz

kur var nodrošināt rūpīgu

 

izteiktāk. Dati par vienlaicīgu

klīnisku uzraudzību un

 

midazolāma un citu proteāžu

atbilstošu medicīnisku palīdzību

 

inhibitoru lietošanu liecina par

elpošanas nomākuma un/ vai

 

iespējamu plazmas midazolāma

pagarināta sedācijas ilguma

 

koncentrācijas 3-4 kārtīgu

gadījumā. Jāapsver midazolāma

 

paaugstināšanos.

devas korekcija, jo sevišķi, ja ir

 

 

nozīmēta vairāk nekā viena

 

 

midazolāma deva.

Pediatriskā populācija

 

 

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Vidējs datu daudzums grūtniecēm (aptuveni 300–1000 grūtniecību rezultāti) neliecina par atazanavīra toksicitāti un malformāciju veidošanos. Pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem neliecina par toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). REYATAZ lietošanu ar ritonavīru grūtniecības laikā var apsvērt tikai tad, ja potenciālā terapeitiskā lietderība attaisno iespējamo risku.

Klīniskā pētījuma AI424-182 gaitā 41 grūtniece, daļa no kurām bija otrajā un daļa trešajā grūtniecības trimestrī, saņēma (300/100 mg vai 400/100 mg) REYATAZ/ritonavīru kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu. Sešām no 20 (30%) sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg REYATAZ/ritonavīra, un 13 sievietēm no 21 (62%), kuras saņēma 400/100 mg REYATAZ/ritonavīra, novēroja 3. vai 4. pakāpes hiperbilirubinēmiju. Klīniskajā pētījumā AI424-182 netika novēroti laktacidozes gadījumi.

Pētījumā tika izvērtēti 40 zīdaiņi, kuri saņēma antiretrovirālu profilakses terapiju (neiekļaujot REYATAZ) un kuru HIV-1 DNS testa rezultāti dzemdību laikā un/vai pirmo 6 mēnešu laikā bija

negatīvi. Trim no 20 zīdaiņiem (15%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg REYATAZ/ritonavīru, un četriem no 20 zīdaiņiem (20%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 400/100 mg REYATAZ/ritonavīra, novēroja 3.-4. pakāpes bilirubinēmiju. Patoloģiska dzelte netika novērota, un seši no 40 zīdaiņiem šajā pētījumā maksimāli 4 dienas saņēma fototerapiju. Par bilirubīna encefalopātiju jaundzimušajiem netika ziņots.

Ieteicamās devas un datus par farmakokinētiku skatīt attiecīgi 4.2. un 5.2. apakšpunktā.

Nav zināms, vai REYATAZ ar ritonavīru lietošana grūtniecības laikā var paasināt fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisīt jaundzimušo un zīdaiņu bilirubīna encefalopātiju. Pirmsdzemdību periodā jādomā par papildus novērošanu.

Barošana ar krūti

Ir atklāts, ka atazanavīrs izdalās mātes pienā. Ir vispārējs noteikums, ka ar HIV inficētām mātēm ieteicams nezīdīt bērnus, lai nepārnestu HIV bērnam.

Fertilitāte

Fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs izmainīja meklēšanās ciklu, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboņiem slimniekiem, kas saņēma kompleksu terapiju, kurā iekļauts REYATAZ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu pārskats

REYATAZ drošums pētīts kombinētā terapijā ar citiem antiretrovirāliem preparātiem kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1 806 pacientiem, kas saņēma REYATAZ 400 mg vienreiz dienā (1 151 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 52 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 152 nedēļas) vai REYATAZ 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā (655 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 96 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 108 nedēļas).

Blakusparādības pacientiem, kas saņēma REYATAZ 400 mg vienreiz dienā, un pacientiem, kas saņēma REYATAZ 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, bija konsekventas, izņemot dzelti un kopējā bilirubīna paaugstināšanos, par ko tika ziņots biežāk pēc REYATAZ un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas.

Pacientiem, kas saņēma REYATAZ 400 mg vienreiz dienā vai REYATAZ 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, vienīgās nevēlamās dažāda smaguma blakusparādības, par kurām tika ziņots ļoti bieži un kam bija vismaz varbūtēja saistība ar REYATAZ un vienu vai vairākus NRTI saturošu terapijas režīmu, bija slikta dūša (20%), caureja (10%) un dzelte (13%). Pacientiem, kas saņēma

300 mg REYATAZ ar 100 mg ritonavīra, dzelte bija 19%. Vairumā gadījumā par dzelti bija ziņojumi dažu dienu līdz dažu mēnešu laikā kopš terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

REYATAZ lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vērtējumu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie drošuma dati un pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze. Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi:

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

retāk: hipersensivitāte

retāk: ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija, apetītes palielināšanās

Psihiskie traucējumi:

Nervu sistēmas traucējumi:

Acu bojājumi:

Sirds funkcijas traucējumi:

Asinsvadu sistēmas traucējumi:

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

retāk: depresija, dezorientācija, trauksme, bezmiegs, miega traucējumi, murgaini sapņi

bieži: galvassāpes,

retāk: perifēra neiropātija, sinkope, amnēzija, reibonis, miegainība, disgeizija

bieži: acu dzelte

retāk: torsades de pointesa;

reti: QTc intervāla pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves

retāk: hipertensija

retāk: dispnoja

bieži: vemšana, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija;

retāk: pankreatīts, gastrīts, vēdera uzpūšanās, aftozs stomatīts, flatulence, sausums mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

bieži: dzelte;

traucējumi:

retāk: hepatīts, holelitiāzea, holestāzea;

 

reti: hepatosplenomegālija, holecistītsa

Ādas un zemādas audu bojājumi:

bieži: izsitumi;

 

retāk: erythemia multiformea,b, toksiski izsitumi uz

 

ādasa,b, ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindroms, kas

 

norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem

 

(DRESS)a,b, angioedēmaa, nātrene, alopēcija, nieze;

 

reti: Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikulobullozi

 

izsitumi, ekzēma, vazodilatācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk: muskuļu atrofija, artralģija, mialģija;

sistēmas bojājumi:

reti: miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas

retāk: nierakmeņia, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija,

traucējumi:

intersticiāls nefrīts;

 

reti: sāpes nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

retāk: ginekomastija

un krūts slimības:

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

bieži: nogurums;

ievadīšanas vietā:

retāk: sāpes krūtīs, savārgums, drudzis, astēnija;

 

reti: gaitas traucējumi

a Šīs nevēlamās blakusparādības ir konstatētas, veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, taču biežuma kategorija prognozēta pēc statistiskajiem aprēķiniem, pamatojoties uz tādu pacientu kopējo skaitu, kuri bijuši pakļauti REYATAZ iedarbībai nejaušinātos kontrolētos un citos pieejamos klīniskajos pētījumos (n = 2321).

bSīkākai informācijai skatīt atsevišķu blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinēta pretretrovīrusu terapija sākumā (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem

(tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un saistītie sindromi

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc REYATAZ terapijas sākuma.

Saistībā ar REYATAZ lietošanu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko testu novirzes

Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze slimniekiem, kas saņēma REYATAZ un vienu vai vairākus NRTI terapijas, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, ziņots galvenokārt par netiešo [nekonjugēto] bilirubīnu (87% 1., 2., 3. vai 4. pakāpē). 3. vai 4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās tika minēta 37% (6% 4. pak). 53% agrāk ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti ar 300 mg REYATAZ vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 95 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. 48% iepriekš neārstētu pacientu, kuri saņēma REYATAZ 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 96 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas klīniski nozīmīgas laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpe) ≥ 2% slimniekiem, kas saņēma REYATAZ un vienu vai vairākas NRTI terapijas bija: kreatīnkināzes paaugstināšanās (7%), alanīnaminotransferāzes / seruma glutamāta-piruvāta transamināzes (ALT/SGPT) paaugstināšanās (5%), neitrofilo leikocītu samazināšanās (5%), aspartātaminotransferāzes/seruma glutamāta-oksalāta transamināzes (ASAT/SGOT) paaugstināšanās (3%), un lipāzes paaugstināšanās (3%).

Diviem procentiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar REYATAZ, reizē bija 3.-4. pakāpē AlAt/AsAt un 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna paaugstināšanās.

Pediatriskā populācija

Klīniskajā pētījumā AI424-020 trīs mēnešus līdz < 18 gadus veco pediatrisko pacientu, kas REYATAZ saņēma iekšķīgi lietojama pulvera vai kapsulu formā, vidējais ārstēšanas ilgums bija 115 nedēļas. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā neatšķīrās no tām, kas novērotas pieaugušajiem. Ir ziņojumi gan par asimptomātisku I pakāpes (23%) un II pakāpes (1%) atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem. Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze pediatrijas slimniekiem, kas saņēma REYATAZ, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, (≥ 2,6 virs normas augšējās robežas, 3.-4. pakāpe), kuru konstatēja 45% pacientu.

Klīniskajā pētījumā AI424-397 un AI424-451 trīs mēnešus līdz < 11 gadus vecu pediatrisku pacientu vidējais ārstēšanas ilgums, lietojot REYATAZ iekšķīgi lietojamo pulveri, bija 80 nedēļas. Par nāves gadījumiem nav ziņots. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas jau notikušajos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem. REYATAZ iekšķīgi lietojamo pulveri saņēmušiem pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotās laboratoriskās novirzes bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 NAR, 3.–4. pakāpes 16 % gadījumu) un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (3.–4. pakāpes 33 % gadījumu). Minētās parādības parasti nebija saistītas ar aizkuņģa dziedzeri. Šajos pētījumos biežāk ziņots par ALAT līmeņa paaugstināšanos pediatrijas pacientiem nekā pieaugušiem.

Citas īpašas populācijas

Pacienti, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu

No 1151 pacienta, kas saņēma 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, 177 bija inficēti arī ar hronisku hepatītu B vai C, bet no 655 pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar hronisku hepatītu B vai C bija inficēti 97 slimnieki. Papildus inficētiem bija lielāka nosliece uzrādīt sākotnēju aknu transamināžu paaugstinātu līmeni salīdzinot ar slimniekiem bez hroniska vīrusu hepatīta. Nebija atšķirību bilirubīna paaugstināšanās biežuma ziņā starp pacientiem ar vīrusu hepatītu vai bez tā. Pacientiem, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu, ārstēšanas laikā radušās hepatīta biežuma un transamināžu paaugstināšanās REYATAZ grupā un salīdzināmā grupā bija līdzīga (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze ar akūtu REYATAZ pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Atsevišķā deva līdz 1200 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisa nevēlamas blakusparādības. Augstas devas, kas rada lielu iedarbību ar zālēm, var izraisīt dzelti sakarā ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubinēmiju (bez aknu funkciju testu pārmaiņām) vai PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

REYATAZ akūtas pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj vispārēji uzturēšanas pasākumi, tostarp vitālo funkciju un elektrokardiogrammas (EKG) monitorings, un slimnieka klīniskā stāvokļa novērošana. Ja ir indikācijas, neabsorbēto atazanavīru var izvadīt no organisma ar kuņģa skalošanas palīdzību vai izraisot vemšanu. Var lietot arī aktivēto ogli, lai veicinātu neuzsūkušās zāļu vielas elimināciju. Nav specifiska antidota, ko lietot REYATAZ pārdozēšanas gadījumā. Atazanavīrs lielā mērā tiek metabolizēts aknās un stipri saistās ar proteīniem, tāpēc maz ticams, ka dialīze varētu dot nozīmīgu labumu šo zāļu eliminācijā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods J05AE08

Darbības mehānisms

Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu HIV-1 inficētās šūnās, tādējādi aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.

In vitro antivirālā aktivitāte: šūnu kultūrās atazanavīram piemīt anti-HIV–1 aktivitāte (tostarp arī pret visiem testētajiem radniecīgajiem celmiem) un anti-HIV–2 aktivitāte.

Rezistence

Pieauguši pacienti, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju un ārstēti ar atazanavīru bez papildu preparātiem, I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V pārmaiņu, ir rezistenci izraisoša substitūcija pret atazanavīru. Rezistence pret atazanavīru bija 3,5 līdz 29 reizes bez pierādījumiem par fenotipam raksturīgu krustenisku rezistenci pret citiem PI. Klīniskajos pētījumos ar antiretrovirālu terapiju nesaņēmušiem pacientiem, kas ārstēti ar atazanavīru kopā ar papildu preparātiem, 150L substitūcija neparādījās nevienam pacientam bez sākotnējām PI substitūcijām. N88S substitūciju reti novēroja pacientiem ar viroloģisku atazanavīra terapijas neveiksmi (lietojot

Field Code Changed

kopā ar ritonavīru vai bez tā). Lai gan šī substitūcija, kombinācijā ar citām proteāzes substitūcijām, var veicināt pazeminātu jutīgumu pret atazanavīru, klīniskos pētījumos N88S ne vienmēr izraisīja fenotipisku rezistenci pret atazanavīru, kā arī neradīja pastāvīgu ietekmi uz klīnisko efektivitāti.

3. tabula. De novo substitūcijas terapiju nesaņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (138. pētījums, pēc 96 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=26)a

>20%

nav

10 - 20%

nav

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

M184I/V substitūcija pēc viroloģiskas neveiksmes radās 5/26 un 7/26 attiecīgi ar REYATAZ/ritonavīru un lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem.

Pieauguši pacienti, kas ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju

100 izolāti no pacientiem ar iepriekšēju antiretrovirālu ārstēšanu pētījumos 009, 043 un 045, kas tika novērtēti kā viroloģiska neveiksme pret terapiju, kas saturēja atazanavīru, atazanavīru + ritonavīru vai atazanavīru + sakvinavīru, tika atzīti kā rezistenti pret atazanavīru. Starp 60 izolātiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru vai atazanavīru + ritonavīru, 18 (30%) bija 150L fenotips, kāds aprakstīts iepriekšēji neārstētiem pacientiem.

4. tabula. De novo substitūcijas terapiju saņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (045. pētījums, pēc 48 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71,

V82

10 - 20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53,

I62, G73, I84, L90

aPacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

b10 pacientiem pirms terapijas sākuma bija fenotipam raksturīga rezistence pret atazanavīru + ritonavīru (eksperimentāli

noteiktās un kontroles grupas vērtības attiecība ((fold change [FC]>5,2)). FC jutība šūnu kultūrās salīdzinājumā ar dabīgiem references paraugiem tika vērtēta ar PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, ASV)

Neviena no de novo substitūcijām (skatīt 4. tabulu) nav specifiska atazanavīram un var atspoguļot konstatētās rezistences pret atazanavīru + ritonavīru atjaunošanos 045. pētījumā iekļautai terapiju saņēmušai populācijai.

Rezistence jau iepriekšēji ar antiretrovirāliem līdzekļiem ārstētiem pacientiem notiek galvenokārt uzkrājoties spēcīgai un vājai rezistencei raksturīgām substitūcijām, kas agrāk aprakstītas citiem proteāzes inhibitoriem.

Klīniskie rezultāti

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 138 ir starptautisks nejaušināts, atklāts, multicentru prospektīvs pētījums ar 833 pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, kurā tiek salīdzināts REYATAZ /ritonavīrs (300 mg/ 100 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru/ritonavīru (400 mg/ 100 mg divreiz dienā), kombinējot katru ar fiksētu tenofovīru/emtricitabīnu (300 mg /200 mg tabletes divreiz dienā) devu. Ar REYATAZ /ritonavīru ārstēto grupā konstatēja līdzīgu (ne-zemāku) pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra ārstēto grupu, vērtējot pēc pacientu attiecības, kam ir HIV RNS, kas ir sastopama < 50 kopijās/ml pētījuma 48. nedēļā (5. tabula).

Analizējot datus par 96 nedēļām, konstatēta antivirālās aktivitātes ilgstoša saglabāšanās (5. tabula).

Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnu/mm3 ( 2–810 šūnu/mm3), un vidējais sākotnējais plazmā esošais HIV-1 RNS daudzums bija 4,94 log10 kopiju/ml ( 2,6–5,88 log10 kopiju/ml). REYATAZ/ritonavīra grupā novērotā pretvīrusu aktivitāte bija līdzīga (tā nebija vājāka) tai, kas novērota lopinavīra/ritonavīra grupā. Tas tika noteikts, vērtējot to pacientu daļu, kuriem 48. nedēļā serumā esošās HIV RNS daudzums bija < 50 kopiju/ml: 78 % pacientu REYATAZ/ritonavīra grupā salīdzinājumā ar 76 % pacientu lopinavīra/ritonavīra grupā [ATV/RTV-LPV/RTV aprēķinātā

atšķirība – 1,7 % (95 % TI no –3,8 līdz 7,1 %) saskaņā ar apstiprinātu viroloģisku atbildreakciju jeb AVR]. Atbildreakcijas definīcija: nepabeidza = neveiksme (NC = F).

Saskaņā ar protokolam atbilstošās populācijas analīzes rezultātiem, no kuriem tika izslēgti dati par pētījumu nepabeigušajiem pacientiem (t. i., pacientiem, kuri pārtrauca piedalīšanos pētījumā pirms HIV RNS daudzuma noteikšanas 48. nedēļā) un pacientiem ar nozīmīgu neatbilstību protokolam, to pacientu daļa, kuru organismā HIV RNS daudzums 48. nedēļā bija < 50 kopiju/ml, bija 86 % pacientu (338 no 392) no REYATAZ/ritonavīra grupas un 89 % pacientu (332 no 372) no lopinavīra/ritonavīra grupas (ATV/RTV-LPV/RTV) aprēķinātā atšķirība bija –3 % (95 % TI no –7,6 līdz 1,5 %).

5. tabula. Efektivitātes rezultāti 138. pētījumā a

 

 

 

REYATAZ/ritonavīrsb

 

Lopinavīrs/ritonavīrsc

 

(300 mg/100 mg

 

(400 mg/100 mg

Parametrs

vienreiz dienā)

 

divreiz dienā)

n=440

 

n=443

 

48. nedēļa

96. nedēļa

 

48. nedēļa

96. nedēļa

HIV RNS <50 kopijas/ml,

%

 

 

 

 

Visi pacienti d

 

Aprēķinātā atšķirība

 

48. nedēļa: 1,7%

[-3,8%, 7,1%]

 

[95% TI]d

 

96. nedēļa: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Analīze pēc protokolae

 

 

(n=392f)

(n=352)

 

(n=372)

(n=331)

Aprēķinātā atšķirībae

 

48. nedēļa: -3%

[-7,6%, 1,5%]

 

[95% TI]

 

96. nedēļa: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

HIV RNS < 50 kopijas/ml,

% no sākotnēji raksturotād

 

 

HIV RNS

 

 

 

 

 

<100 000 kopijas/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

 

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopijas/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

 

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4 skaits

78 (n=58)

78 (n=58)

 

63 (n=48)

58 (n=48)

<50 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

50 līdz

76 (n=45)

71 (n=45)

 

69 (n=29)

69 (n=29)

<100 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

100 līdz

75 (n=106)

71 (n=106)

 

78 (n=134)

70 (n=134)

<200 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

≥200 šūnas/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

 

80 (n=228)

69 (n=228)

HIV RNS vidējās izmaiņ

as no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

 

 

Visi pacienti

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

 

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

CD4 vidējās izmaiņas no

pamatpozīcijas, šūnas/mm3

 

 

Visi pacienti

203 (n=370)

268 (n=336)

 

219 (n=363)

290 (n=317)

CD4 vidējās izmaiņas no

pamatpozīcijas, šū

nas/mm3 pamatpozīcijā

 

 

HIV RNS

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100 000 kopijas/ml

 

 

 

 

 

≥100 000 kopijas/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aPamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnas/mm3 (no 2 līdz 810 šūnām/mm3), bet sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,94 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml)

bREYATAZ/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

cLopinavīrs/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

dĀrstēšanas nodoma analīze, kurā trūkstošās vērtības tiek uzskatītas par neveiksmēm.

Analīze pēc protokolae e Analīze pēc protokola: izņemot pacientus, kas nepabeidza pētījumu, un pacientus ar nozīmīgām novirzēm no protokola.

f Novērtējamo pacientu skaits.

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 045 ir randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā REYATAZ/ritonavīru (300/100 mg vienreiz dienā) un REYATAZ/sakvinavīru (400/1200 mg vienreiz dienā) salīdzina ar lopinavīru + ritonavīru (400/100 mg fiksētas devas kombinācijā divreiz dienā), katru no tiem lietojot kombinācijā ar tenofovīru (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu) un vienu NRTI, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, izmantojot 2 vai vairāk terapijas shēmas, kurās bija iekļauts vismaz viens PI, NRTI un NNRTI.

Randomizētiem pacientiem vidējais iepriekšējās iedarbības laiks ar antiretrovirāliem līdzekļiem bija 138 nedēļas priekš PI, 281 nedēļas priekš NRTI un 85 nedēļas priekš NNRTI. Sākotnēji 34% pacientu saņēma PI un 60% saņēma NNRTI. 15 no 120 (13%) pacientiem ar REYATAZ + ritonavīru ārstēto grupā un 17 no 123 (14%) pacientiem ar lopinavīru + ritonavīru ārstēto grupā bija četras vai vairāk PI substitūcijas L10, M46, I54, V84 un L90 pozīcijā. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu pētījumā bija vīrusa celms ar mazāk nekā divām NRTI substitūcijām.

Galvenais vērtēšanas beigu kritērijs bija vidējā starpība HIV RNS līmeņa pārmaiņām no sākotnējā uz 48 nedēļu (6. tabula).

6. tabula.

Efektivitātes rezultāti 48.a un 96. nedēļā (045. pētījums)

 

 

 

 

ATV/RTVb (300 mg/

LPV/RTVc (400 mg/

Vidējā laika atšķirība

 

 

100 mg divas reizes

Parametrs

 

100 mg vienu reizi dienā)

ATV/RTV-LPV/RTV

 

dienā)

 

 

n=120

[97,5% TId]

 

 

 

 

n=123

 

 

 

 

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

HIV RNS vidē

jās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

 

 

Visi pacienti

 

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

 

(N=90e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNS <50

kopijas /ml, %f (respondenti/vērtējamie pacienti)

 

 

Visi pacienti

 

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NP

NP

HIV RNS <50

kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,f, g %

 

(respondenti/vērtējamie pacienti)

 

 

 

 

0 - 2

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NP

NP

 

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NP

NP

≥4

 

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NP

NP

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

 

 

 

Visi pacienti

 

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NP

NP

aPamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 337 šūnas/mm3 (no 14 līdz 1 543 šūnām/mm3) bet vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml).

bATV/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu /emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā).

cLPV/RTV ar tenofovīra dizoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā).

dTicamības intervāls.

eVērtējamo pacientu skaits.

fĀrstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. Uz LPV/RTV reaģējošie pacienti, kuru terapija tika pabeigta līdz 96. nedēļai, no analīzes 96. nedēļā tika izslēgti. Pacientu daļa, kam HIV RNS koncentrācija bija

< 400 kopijas/ml, bija 53 % un 43 %, lietojot ATV/RTV, un 54 % un 46 %, lietojot LPV/RTV, pēc attiecīgi 48 un 96 nedēļām.

G Izvēlētās substitūcijas ietver visas izmaiņas L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, un L90 pozīcijās (0-2, 3, 4 vai vairāk) sākotnējā stāvoklī.

NP = nav piemērojams.

48 ārstēšanas nedēļu laikā HIV RNS koncentrācijas vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma REYATAZ + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā bija līdzīgas. Atbilstīgi rezultāti par šo novērojumu tika iegūti ar padziļinātu analīzes metodi (vidējā laika diference 0,11, 97,5% ticamības intervāls [-0,15, 0,36]). Rezultāts proporcijai ar HIV RNS < 400 kopijas/ml līmeni (< 50 kopijas/ml) starp REYATAZ + ritonavīrs pacientu grupu un lopinavīrs + ritonavīrs grupu (veicot analīzi pēc ārstētajiem pacientiem un izslēdzot iztrūkstošās vērtības), atbilstīgi bija sekojošs: REYATAZ + ritonavīrs = 55% (40%), bet lopinavīrs + ritonavīrs 56% (46%).

96 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā HIV RNS vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, REYATAZ + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra, grupā nebija mazvērtīgākas, balstot analīzi uz novērotiem gadījumiem. Atbilstīgi rezultāti tika iegūti pēdējos novērojumos ar progresīvo analīzes metodi. Analizējot pēc ārstēšanai paredzēto skaita un izslēdzot trūkstošās vērtības, pacientu proporcija ar HIV RNS <400 kopijas/ml (<50 kopijas/ml) priekš REYATAZ + ritonavīrs bija 84% (72%) un priekš lopinavīrs + ritonavīrs tā bija 82% (72%). Ir svarīgi atzīmēt, ka uz 96 nedēļu, kad veica vērtēšanu, 48% visu pacientu vēl palika pētījumā.

Tika parādīts, ka REYATAZ + sakvinavīrs efektivitāte ir zemāka nekā lopinavīrs + ritonavīrs.

Pediatriskā populācija

Pētījumi par REYATAZ kapsulu lietošanu bērniem

REYATAZ farmakokinētikas, drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums balstās uz datiem, kas iegūti atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AI424-020 ar pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam. Kopumā šajā pētījumā 182 pediatrijas slimnieki (81, kas agrāk nebija saņēmuši antiretrovirālu terapiju, un 101, kas agrāk bija saņēmuši antiretrovirālu terapiju) lietoja REYATAZ (kapsulas vai pulveri iekšķīgai lietošanai) vienreiz dienā ar vai bez ritonavīra, kombinācijā ar diviem NRTI.

Šajā pētījumā iegūtie klīniskie dati nav piemēroti, lai atbalstītu atazanavīra lietošanu (ar vai bez ritonavīra) bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

7. tabulā ir apkopoti efektivitātes dati par 41 pediatrijas pacientu vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kas lietoja REYATAZ kapsulas ar ritonavīru. Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 344 šūnas/mm3 (no 2 līdz 800 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,67 log10 kopijas/ml (no 3,70 līdz 5,00 log10 kopijām/ml). Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 522 šūnas/mm3 (no 100 līdz 1157 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija

4,09 log10 kopijas/ml (no 3,28 līdz 5,00 log10 kopijām/ml).

7. tabula: Efektivitātes rezultāti (pediatrijas pacientiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem) 48. nedēļā (Pētījums AI424-020)

 

 

Iepriekšēju ārstēšanu

Iepriekšēju ārstēšanu

 

 

nesaņēmušie.

saņēmušie.

 

Parametrs

REYATAZ

REYATAZ

 

kapsulas/ritonavīrs

kapsulas/ritonavīrs

 

 

 

 

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg

 

 

vienreiz dienā) n=16

vienreiz dienā) n=25

 

HIV RNS <50 kopijas/ml, % a

 

 

 

 

Visi pacienti

81 (13/16)

(6/25)

 

HIV RNS <400 kopijas/ml, % a

 

 

 

 

Visi pacienti

88 (14/16)

(8/25)

 

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas,

šūnas/mm3

 

 

 

Visi pacienti

293 (n=14 b)

229 (n=14 b)

 

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām

sākotnējām PI substitūcijām,c %

 

 

(respondenti/vērtējamie pacientid)

 

 

 

 

NP

(4/15)

 

NP

 

-

 

≥4

NP

(0/3)

aĀrstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm.

bNovērtējamo pacientu skaits.

cNozīmīgākie PI ir L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; maznozīmīgākie PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

dIeskaitot pacientus ar sākotnēju rezistenci.

NP = nav piemērojams.

Pētījumi par REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera lietošanu bērniem

Farmakokinētika, drošums, panesamība un viroloģiskā atbildreakcija uz REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera lietošanu tika vērtēta, pamatojoties uz divos nemaskētos daudzcentru klīniskajos pētījumos iegūtajiem rezultātiem.

Pētījumā AI424-397 (PRINCE I) piedalījās trīs mēnešus līdz mazāk kā 6 gadus veci bērni.

Pētījumā AI424-451 (PRINCE II) piedalījās trīs mēnešus līdz mazāk kā 11 gadus veci bērni. Šo pētījumu laikā 155 pacienti (59 no viņiem nebija saņēmuši pretretrovīrusu līdzekļus, un 96 no viņiem tos jau bija saņēmuši) vienu reizi dienā saņēma REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera, ritonavīra un divu NRTI kombināciju.

Iekļaušanai abos pētījumos vēl neārstētajiem pacientiem bija jābūt genotipiski jutīgiem pret REYATAZ un diviem NRTI, un jau ārstētajiem pacientiem atlases laikā bija jābūt genotipiski un fenotipiski jutīgiem pret REYATAZ un vismaz diviem NRTI. Tie pacienti, kas in utero vai dzemdību laikā bija pakļauti tikai pretretrovīrusu līdzekļu iedarbībai, tika uzskatīti par vēl neārstētiem. No pētījumiem tika izslēgti pacienti, kas jebkurā laikā pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši tikai REYATAZ vai tā kombināciju ar ritonavīru vai kam anamnēzē bija nesekmīga ārstēšana ar vismaz diviem proteāzes inhibitoriem, proteāzes inhibitoru rezistence vai iepriekš konstatēti sirds darbības traucējumi. Proteāzes inhibitoru rezistence tika definēta kā genotipiskā rezistence pret atazanavīru vai citu vietējā NRTI sastāvdaļu, pamatojoties uz šādiem kritērijiem: 1) jebkādas nozīmīgas mutācijas: I50L, I84V, N88S; 2) ≥ 2 par šādām nelielām vai krustotām rezistentām mutācijām: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.

48. nedēļā bija 134 pediatriski, trīs mēnešus līdz mazāk kā 11 gadus veci REYATAZ iekšķīgi lietojamo pulveri un ritonavīru saņēmuši pacienti, kas tika vērtēti attiecībā uz ārstēšanas efektivitāti. Šie dati ir parādīti 8. tabulā. Vēl neārstētajiem pediatriskajiem pacientiem vidējais sākotnējais

CD4 šūnu skaits bija 930 šūnu/mm3 ( 46–2291 šūnu/mm3), un vidējais sākotnējais plazmā esošais HIV-1 RNS daudzums bija 4,81 log10 kopiju/ml ( 3,4–5,9 log10 kopiju/ml). Jau ārstētajiem pediatriskajiem pacientiem vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 1441 šūna/mm3 ( 84–

5703 šūnu/mm3), un vidējais sākotnējais plazmā esošais HIV-1 RNS daudzums bija 4,67 log10 kopiju/ml ( 2,0–5,9 log10 kopiju/ml).

8. tabula. Pētījuma AI424-397 un AI424-451 48. nedēļā novērotie iekšķīgi lietojamā pulvera efektivitāti raksturojošie rezultāti vismaz trīs mēnešus veciem bērniem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg

 

Neārstētie pacienti

Jau ārstētie pacienti

Parametri

REYATAZ

REYATAZ

 

pulveris/ritonavīrs, n = 52

pulveris/ritonavīrs, n = 82

< 50 HIV-1 RNS kopiju/ml, %a

 

 

vismaz 5 līdz < 10 kg (REYATAZ

33 (4/12)

52 (17/33)

150 un 200 mg)

 

 

vismaz 10 līdz < 15 kg

59 (13/22)

35 (6/17)

vismaz 15 līdz < 25 kg

61 (11/18)

57 (17/30)

vismaz 25 līdz < 35 kg

-

50,0 (1/2)

< 400 HIV-1 RNS kopiju/mla

 

 

vismaz 5 līdz < 10 kg (REYATAZ

75 (9/12)

61 (20/33)

150 un 200 mg)

82 (18/22)

59 (10/17)

vismaz 10 līdz < 15 kg

vismaz 15 līdz < 25 kg

78 (14/18)

67 (20/30)

vismaz 25 līdz < 35 kg

-

50,0 (1/2)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

 

vismaz 5 līdz < 10 kg (REYATAZ

293 (n=7)

63 (n=16)

150 un 200 mg)

 

 

vismaz 10 līdz < 15 kg

293 (n=11)

307 (n=8)

vismaz 15 līdz < 25 kg

305 (n=9)

374 (n=12)

vismaz 25 līdz < 35 kg

-

213 (n=1)

a Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: ar HIV inficētiem pacientiem (n= 33, kombinētos pētījumos) multiplas devas, lietojot 300 mg REYATAZ vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar pārtiku, radīja atazanavīra Cmax vērtības 4466 (42%) ng/ml ar aptuveni 2,5 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai ģeometrisko vidējo

(CV%). Ģeometriskās vidējās vērtības atazanavīra Cmin un AUC bija 654 (76%) ng/ml un 44185 (51%) ngh/ml, attiecīgi.

Ēdiena ietekme: REYATAZ un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar pārtiku, optimizē atazanavīra biopieejamību. Vienas 300 mg REYATAZ devas un 100 mg ritonavīra devas lietošana kopā ar vieglu

maltīti par 33 % paaugstināja AUC un par 40 % paaugstināja gan Cmax, gan atazanavīra 24 stundu koncentrāciju atkarībā no badošanās stāvokļa. Lietošana kopā ar lielu tauku daudzumu saturošu maltīti

neietekmēja atazanavīra AUC atkarībā no badošanās apstākļiem un Cmax saglabājās 11% robežās no vērtībām tukšā dūšā. 24 stundu koncentrācija pēc maltītes, kas satur lielu tauku daudzumu, pieauga par

aptuveni 33 % aizkavētas absorbcijas dēļ; mediāna Tmax pieauga no 2,0 līdz 5,0 stundām. REYATAZ un ritonavīra vienlaicīga lietošana kopā ar vieglu maltīti vai ar daudz taukus saturošu ēdienu samazināja AUC un Cmax variabilitātes koeficientu aptuveni par 25 %, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Lai paaugstinātu biopieejamību un samazinātu variabilitāti, REYATAZ jālieto kopā ar ēdienu.

Izkliede: koncentrācijas robežās no 100 līdz 10 000 ng/ml atazanavīrs bija apmēram 86% apmērā saistīts ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābes glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89% ar AAG un 86% ar albumīnu, pie koncentrācijas 1000 ng/ml). Multiplu devu pētījumā HIV- inficētiem pacientiem, ordinējot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālā likvorā un sēklas šķidrumā.

Biotransformācija: pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka atazanavīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu līdz oksidētiem metabolītiem. Metabolīti pēc tam tiek ekskretēti ar žulti gan brīvā veidā, gan kā glikuronidēti metabolīti. Papildus eksistē mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš, kur notiek N-dealkilēšana un hidrolīze. Ir dots raksturojums diviem mazāk nozīmīgiem atazanavīra metabolītiem plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.

Eliminācija: pēc vienas 400-mg 14C-atazanavīra devas 79% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos un 13% urīnā. Preparāts tiek izvadīts no organisma kā aktīva sastāvdaļa neizmainītā veidā ar fēcēm apmēram 20% un ar urīnu 7% no devas. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. HIV-inficētiem pieaugušiem (n= 33, kombinētos pētījumos) atazanavīra dozēšanas intervāla ietvaros vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.

Linearitāte nelinearitāte: Atazanavīra farmakokinētiku pētīja pieaugušiem veseliem brīvprātīgiem un HIV-inficētiem pacientiem; tika novērotas būtiskas atšķirības starp abām grupām. Atazanavīra farmakokinētika ir nelineāra.

Īpašas populācijas:

Nieru darbības traucējumi: veseliem cilvēkiem neizmainītā veidā atazanavīra renālā eliminācija bija apmēram 7% no devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par REYATAZ lietošanu kopā ar ritonavīru slimniekiem ar nieru mazspēju. REYATAZ lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=20), ieskaitot pacientus, kuriem veic hemodialīzi, multiplu devu pētījumā, lietojot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, atazanavīra farmakokinētiskie parametri samazinājās par 30-50% salīdzinājumā ar slimniekiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms. (Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts un galvenokārt izdalās caur aknām. Aknu funkcijas traucējumu iespaids uz atazanavīra farmakokinētiku pēc 300 mg devas ar ritonavīru nav pētīts. Sagaidāms, ka atazanavīra koncentrācija ar vai bez ritonavīra ir paaugstināta slimniekiem ar mēreniem un smagiem aknu funkcijas traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums/dzimums: atazanavīra farmakokinētiku pētīja 59 veseliem vīriešiem un sievietēm (29 jauni, 30 vecie cilvēki). Nebija klīniski nozīmīgas atšķirības atkarībā no vecuma un dzimuma.

Rases: Pamatojoties uz populāciju farmakokinētisko analīzi klīniskā pētījumā II fāzē, tika konstatēts, ka rase neietekmēja atazanavīra farmakokinētiku.

Grūtniecība:

Farmakokinētiskie dati ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma REYATAZ kapsulas ar ritonavīru, apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. Atazanavīra ar ritonavīru līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika HIV inficētām grūtniecēm pēc ēšanas

 

300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra

 

 

 

 

Farmakokinētiskie

Otrais trimestris

Trešais trimestris

Pēcdzemdību

periodsa

parametri

(n=9)

(n=20)

(n=36)

 

 

 

Cmax ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Ģeometriskais vidējais

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Ģeometriskais vidējais

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mlb

663,78

668,48

1420,64

Ģeometriskais vidējais

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

a Atazanavīra maksimālā koncentrācija un AUC bija par aptuveni 26-40% augstāki pēcdzemdību periodā (4. – 12. nedēļā) nekā iepriekš novērotie rādītāji HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības. Atazanavīra koncentrācija plazmā bija aptuveni divkārt augstāka pēcdzemdību periodā, salīdzinot ar iepriekš novēroto HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības.

b Cmin ir koncentrācija 24 stundas pēc devas saņemšanas.

Pediatriskā populācija

Mazāku bērnu organismam ir nosliece uz lielāku klīrensa ātrumu (pēc normalizācijas atbilstoši ķermeņa masai), tādēļ tiek novērota lielāka maksimālā un minimālā līmeņa attiecība. Tomēr, lietojot ieteiktās devas, sagaidāms, ka atazanavīra ģeometriski vidējā iedarbības intensitāte (Cmin, Cmax un AUC) pediatriskiem pacientiem būs līdzīga pieaugušajiem novērotajai.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas atazanavīra devas toksicitātes pētījumos, ko veica ar pelēm, žurkām un suņiem, tika novērota ietekme uz aknām, novērota minimāla vai mērena seruma bilirubīna un aknu enzīmu paaugstināšanās, hepatocelulāra vakuolizācija un hipertrofija, un, tikai peļu mātītēm tika novērota aknu atsevišķo šūnu nekroze. Sistēmiskā iedarbība ar atazanavīru pelēm (tēviņiem), žurkām un suņiem, kas bija saistīta ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta tai, ko panāk cilvēkam ar 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra iedarbība pie devām, kas izraisīja aknu atsevišķo

šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni palielināts žurkām, bet nebija palielināts pelēm un suņiem.

In vitro pētījumos klonētu cilvēka sirds kālija kanālu (hERG), inhibēja par 15% atazanavīra koncentrācijā (30 µM), kas 30 reizes pārsniedz medikamenta brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā, līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja iedarbības potenciāla ilgumu (APD90) līdz 13%. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālā toksicitātes pētījumā ar suņiem. Sekojoši 9 mēnešu perorālā toksicitātes pētījumi ar suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme nav zināma. Nevar izslēgt, ka šim medikamentam varētu būt kādi kardiāli efekti cilvēkam. Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Fertilitātes un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja oestrus ciklu bez ietekmes uz dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās nenovēroja teratogēnus efektus. Grūsniem trušiem makroskopiski kuņģa un zarnu bojājumus varēja novērot bojā gājušām vai mirstošām mātītēm devās, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza devas embrionālās attīstības definētā pētījumā. Pre- un postnatālās attīstības vērtējums žurkām atklāja, ka atazanavīrs mātītēm toksiskās devās uz laiku palēnināja svara pieaugumu pēcnācējiem. Sistēmiskā atazanavīra toksicitāte, mātītēm bija vismaz ekvivalenta vai nedaudz pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā.

Atazanavīrs bija negatīvs Ames mutāciju reverstestā, bet ierosināja hromosomu aberācijas in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vitro pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolus kaulu smadzenēs, DNS bojājumus duodenum („komētas” tests) vai neparedzētas DNS izlabošanu aknās un plazmā audu koncentrācijā, kas pārsniedz klastogēnisku koncentrāciju in vitro.

Atazanavīra ilgstošos karcinogeniskuma pētījumos pelēm un žurkām bija biežāk sastopamas labdabīgas aknu adenomas tikai peļu mātītēm. Labdabīgo aknu adenomu pieaugums peļu mātītēm, jādomā, bija sekundārs citotoksiskām aknu pārmaiņām dēļ atsevišķo šūnu nekrozes un netiek uzskatīts par nozīmīgu pēc cilvēkam lietot paredzētu devu iedarbības. Nebija tumoriem raksturīgas atrades peļu un žurku tēviņiem.

Atazanavīrs paaugstināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro okulārā kairinājuma pētījumā, kas norāda, ka preparāts var būt kairinošs, tieši saskaroties ar aci.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Aspartāms (E591)

Saharoze

Apelsīnu-vaniļas aromatizētājs

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc iemaisīšanas ēdienā vai dzērienā maisījumu ir atļauts ne ilgāk kā vienu stundu uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāt REYATAZ iekšķīgi lietojamo pulveri oriģinālajās paciņās, ko nav atļauts atvērt pirms sagatavošanās lietošanai.

Šo zāļu uzglabāšanas apstākļus pēc samaisīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Poliestera plēves/alumīnija/noslēdzošas polietilēna plēves paciņas.

Katrā kastītē ir 30 paciņu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lietošanas instrukcija

REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera deva un nepieciešamais paciņu skaits tiek noteikts atkarībā no pacienta ķermeņa masas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

1.Pirms samaisīšanas pie paciņas jāpiesit, lai pulveris sabirtu apakšā. Katras paciņas mala ar tīrām šķērēm jānogriež pa punktoto līniju.

2.Samaisīšanai un lietošanai kopā ar šķidru zīdaiņu maisījumu, dzērienu vai ēdienu jāizvēlas viena no tālāk aprakstītajām metodēm. Devas saņemšanai var būt nepieciešams lielāks šķidrā zīdaiņu maisījuma, dzēriena vai ēdiena daudzums. Jānodrošina, lai pacients apēd vai izdzer visu zīdaiņu maisījumu, dzērienu vai ēdienu, kas satur pulveri.

A:lai ieteicamā REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera paciņu skaita saturu nelielā zāļu tasītē vai trauciņā samaisītu ar zīdaiņu šķidro maisījumu un ievadītu ar perorālu šļirci, ko iespējams saņemt no farmaceita:

atbilstoša skaita paciņu saturs (atkarībā no bērna ķermeņa masas četru vai piecu paciņu saturs) nelielā zāļu tasītē vai trauciņā ar karotīti jāiemaisa 10 ml sagatavota šķidrā zīdaiņu maisījuma. Viss maisījums jāievelk perorālā šļircē un jāievada aiz zīdaiņa labā vai kreisā vaiga. Zāļu tasītē vai trauciņā jāielej vēl 10 ml maisījuma, lai no tasītes vai trauciņa izskalotu atlikušo REYATAZ. Atlikušais maisījums jāievelk perorālā šļircē un jāievada aiz zīdaiņa labā vai kreisā vaiga.

B:lai ieteicamā REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera paciņu skaita saturu nelielā tasītē samaisītu ar dzērienu, piemēram, pienu vai ūdeni:

paciņu saturs ar karotīti jāiemaisa 30 ml dzēriena. Bērnam maisījums jāizdzer. Tasītē jāielej vēl 15 ml dzēriena, lai rūpīgi izskalotu tasīti un samaisītu tās saturu. Bērnam jāizdzer viss atlikušais maisījums.

Ja tiek izmantots ūdens, vienlaikus ir arī jāēd.

C:lai ieteicamā REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera paciņu skaita saturu nelielā trauciņā samaisītu ar ēdienu, piemēram, ābolu biezeni vai jogurtu:

Paciņu satura samaisīšanai jāņem viena ēdamkarote ēdiena. Maisījums jāiebaro zīdainim vai bērnam. Trauciņā jāieliek vēl ēdamkarote ēdiena, lai no trauciņa izņemtu visu pulveri un samaisītu saturu.Viss atlikušais maisījums jāiebaro bērnam.

3.Visa REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera deva (samaisīta ar zīdaiņu šķidro maisījumu, dzērienu vai ēdienu) pēc sagatavošanas jāizlieto vienas stundas laikā (šai laikā maisījumu var atstāt istabas temperatūrā līdz 30 °C).

4.Pēc visa maisījuma izlietošanas var dot zīdaiņu maisījuma, dzēriena vai ēdiena papildporciju.

5.Ritonavīrs jālieto tūlīt pēc REYATAZ pulvera lietošanas.

Sīkāku informāciju par REYATAZ iekšķīgi lietojamā pulvera sagatavošanu un lietošanu skatīt lietošanas instrukcijas punktā “Lietošana”.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/267/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 2. marts

Pārreģistrācijas datums: 2009. gada 2. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas