Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Ribavirin Mylan (Ribavirin Three Rivers) (ribavirin) – Zāļu apraksts - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRibavirin Mylan (Ribavirin Three Rivers)
ATĶ kodsJ05AB04
Vielaribavirin
RažotājsGenerics [UK] Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ribavirin Mylan 200 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 200 mg ribavirīna (ribavirinum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 15 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Balts, necaurspīdīgs kapsulas korpuss ar zaļu uzrakstu “riba/200” un balts, necaurspīdīgs vāciņš ar zaļu uzrakstu “riba/200”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ribavirin Mylan ir paredzēts hroniska C hepatīta (CHC) ārstēšanai, lietojot tikai kombinētā ārstēšanas režīmā ar alfa-2b interferonu (pieaugušajiem, bērniem no 3 gadu vecuma un pusaudžiem). Ribavirīnu nedrīkst lietot monoterapijā.

Nav informācijas par ribavirīna drošību vai efektivitāti, lietojot kopā ar citiem interferona veidiem

(t.i., tiem, kas nav alfa-2b).

Lūdzu, skatiet arī alfa-2b interferona nozīmēšanas informāciju atbilstošā preparāta Zāļu aprakstā.

Iepriekš neārstēti pacienti

Pieauguši pacienti (18 gadus veci vai vecāki): Ribavirin Mylan kombinācijā ar alfa-2b interferonu ir indicēts visu hroniska C hepatīta veidu, izņemot 1. genotipa, ārstēšanai iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem bez aknu dekompensācijas, ar paaugstinātu alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeni un pozitīvu HCV-RNS atradi serumā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti (3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži): Ribavirin Mylan kombinētā ārstēšanas režīmā ar alfa-2b interferonu indicēts visu tipu hroniska C hepatīta, izņemot 1. genotipa, ārstēšanai iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem bērniem un pusaudžiem no 3 gadu vecuma, bez aknu dekompensācijas, ar pozitīvu HCV-RNS atradi serumā. Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums par ārstēšanu jāveic, izvērtējot individuālo gadījumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem iepriekšējā ārstēšana bijusi neveiksmīga

Pieauguši pacienti: Ribavirin Mylan kombinācijā ar alfa-2b interferonu ir indicēts pieaugušo pacientu ārstēšanai, kam pēc sekmīgas hroniska C hepatīta ārstēšanas ar alfa interferonu monoterapijā noticis recidīvs (ārstēšanas beigās ALAT bija normas robežās) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāpārrauga ārstam ar pieredzi hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Ribavirin Mylan jālieto kombinācijā ar alfa-2b interferonu.

Informāciju par konkrēto zāļu parakstīšanu, lūdzu, skatiet interferona alfa-2b zāļu aprakstā.

Devas

Ribavirin Mylan ir jālieto kombinētajā terapijā, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā. Papildinformāciju par konkrēto zāļu parakstīšanu un turpmākus ieteikumus par devu, lietojot vienlaikus ar ribavirīnu, skatiet kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu attiecīgajos aprakstos.

Ribavirīna kapsulas jālieto iekšķīgi katru dienu divās atsevišķās devās (no rīta un vakarā) kopā ar uzturu.

Pieaugušie

Ieteicamā ribavirīna deva un ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no pacienta svara un zālēm, kas tiek izmantotas kombinācijā ar to. Lūdzu, skatiet kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu attiecīgos aprakstus.

Ja nav specifisku ieteikumu par devu, jāizmanto šāda deva: pacienta svars: < 75 kg = 1000 mg un > 75 kg = 1200 mg.

Ribavirin Mylan jālieto kombinācijā ar alfa-2b interferonu (3 miljoni starptautiskās vienības [MSV] trīs reizes nedēļā).

Lietošanas režīms jāizvēlas atkarībā no kombinētās terapijas paredzamās efektivitātes un drošības individuāli katram pacientam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem, ieteicams ārstēt pacientus vismaz sešus mēnešus. Klīniskajos pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti vienu gadu , tiem pacientiem kam nenovēroja virusoloģisko atbildreakciju pēc sešu mēnešu ārstēšanas (HCV-RNS līmenis mazāks par apakšējo nosakāmo robežu), noturīga virusoloģiskā atbildreakcija nebija sagaidāma (HCV-RNS līmenis mazāks par apakšējo nosakāmo robežu sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas).

Ārstēšanas ilgums — iepriekš neārstētiem pacientiem

Pacienti, kuriem nav 1. genotips: lēmums paildzināt terapiju līdz vienam gadam pacientiem ar negatīvu HCV-RNS pēc sešu mēnešu ārstēšanas jāpieņem atkarībā no citiem prognostiskajiem faktoriem (piemēram, vecums >40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).

Ārstēšanas ilgums – atkārtota ārstēšana

1. genotips: pacientiem, kuriem pēc sešu mēnešu ārstēšanas tiek novērots negatīvs HCV-RNS līmenis, ārstēšana jāturpina vēl sešus mēnešus (t. i., kopumā viens gads).

Pacienti, kuriem nav 1. genotips: lēmums paildzināt terapiju līdz vienam gadam pacientiem ar negatīvu HCV-RNS pēc sešu mēnešu ārstēšanas jāpieņem atkarībā no citiem prognostiskajiem faktoriem (piem., vecums >40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).

Pediatriskā populācija (bērni no 3 gadu vecuma un pusaudži)

Par bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, dati nav pieejami.

Piezīme. Pacientiem, kas sver < 47 kg vai nespēj norīt kapsulas, ir pieejams un, ja nepieciešams, lietojams ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Bērniem un pusaudžiem ribavirīna devu nosaka pēc pacienta ķermeņa masas. Piemēram,

1. tabulā

ir parādītas devas atkarībā no ķermeņa masas, lietojot kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu. Lūdzu, skatiet kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu attiecīgos aprakstus, jo dažas kombinētās terapijas neatbilst 1. tabulā sniegtajām ribavirīna dozēšanas vadlīnijām.Klīniskajos pētījumos ar šo populāciju ribavirīna un alfa-2b interferona lietotā deva bija 15 mg/kg/dienā un

3 miljoni starptautiskās vienības (MSV)/m2 trīs reizes nedēļā (

1. tabula

).

1. tabula. Ribavirin Mylan deva atkarībā no ķermeņa masas, izmantojot kombinēto terapiju ar interferonu alfa-2b vai peginterferonu alfa-2b

Pacienta ķermeņa masa (kg)

Ribavirīna dienas deva

200 mg kapsulu skaits

 

 

 

47 - 49

600 mg

3 kapsulas a

50 - 65

800 mg

4 kapsulas b

<65

Skatīt ieteikumus par devu pieaugušajiem

 

 

 

a1 no rīta, 2 vakarā b2 no rīta, 2 vakarā

Ārstēšanas ilgums bērniem un pusaudžiem

Pacienti ar 2. vai 3. genotipu: ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 24 nedēļas.

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Devas pielāgošana pieaugušajiem

Ribavirīna devas samazinājums ir atkarīgs no sākotnējās ribavirīna devas, kas savukārt ir atkarīga no zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu.

Ja pacientam ir smagas blakusparādības, kas potenciāli saistītas ar ribavirīnu, deva ir jāmaina vai lietošana ir jāpārtrauc (ja piemērojams), līdz nevēlamās blakusparādības izzūd vai samazinās to smagums.

2. tabulā

ir sniegtas devas pielāgošanas un lietošanas pārtraukšanas vadlīnijas, pamatojoties uz pacienta hemoglobīna koncentrāciju, sirds stāvokli un netiešā bilirubīna koncentrāciju.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību pārvaldība

 

Jāsamazina

 

Jāsamazina tikai alfa-2b

Jāpārtrauc Ribavirin Mylan

Laboratoriskie

Ribavirin Mylan

 

interferona deva

lietošana, ja:

raksturlielumi

deva,*

 

(skat. 2. piezīmi), ja:

 

 

(ja:

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobīns līmenis

<10 g/dl

 

-

< 8,5 g/dl

pacientiem bez sirds

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobīns: pacientiem ar

 

 

 

 

stabilu sirds slimību

Hemoglobīna līmenis pazeminās par 2 g/dl

< 12 g/dl, neraugoties uz

anamnēzē

jebkurā 4 nedēļu periodā ārstēšanas laikā

samazinātas devas lietošanu

 

(pastāvīga devas samazināšana)

4 nedēļas

 

 

 

 

Bilirubīns — netiešais

 

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (pieaugušiem)

* Pacientiem, kas saņem 1000 mg (< 75 kg) vai 1200 mg (> 75 kg) devu, ribavirīna deva ir jāsamazina līdz 600 mg/dienā (saņemot vienu 200 mg kapsulu no rīta un divas 200 mg kapsulas vakarā). Ja patoloģija tiek novērsta, ribavirīna lietošanu var atsākt ar 600 mg dienā un turpmāk devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 800 mg dienā. Tomēr atgriešanās pie lielākām devām nav ieteicama. Pacientiem, kas saņem 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65–80 kg), 1200 mg (81–105 kg) vai 1400 mg

(> 105 kg) devu, 1. Ribavirin Mylan devas samazināšana ir 200 mg/dienā (izņemot pacientus, kas saņem 1400 mg, kuriem devas samazināšanai jābūt 400 mg/dienā). Ja nepieciešams, 2. Ribavirin Mylan devas samazināšana ir papildus 200 mg/dienā. Pacienti, kuru Ribavirin Mylan deva ir samazināta uz 600 mg dienā, saņem vienu 200 mg kapsulu no rīta un divas 200 mg kapsulas vakarā.

Bērniem un pusaudžu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar Ribavirin Mylan kopā ar alfa-2b interferonu, samaziniet Ribavirin Mylan devu uz 7,5 mg/kg/dienā.

2. piezīme: pieaugušiem pacientiem un bērniem un pusaudžu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar Ribavirin Mylan kopā ar alfa-2b interferonu, samaziniet alfa-2b interferona devu uz pusi.

Ja rodas smagas nevēlamas blakusparādības, kas potenciāli saistītas ar zālēm, kas lietotas kombinācijā ar Ribavirin Mylan, skatiet šo zāļu attiecīgos aprakstus, jo dažas kombinētās shēmas neatbilst

2. tabulā sniegtajām ribavirīna devas pielāgošanas un/vai lietošanas pārtraukšanas vadlīnijām.

Devas pielāgošana pediatriskajiem pacientiem

Samazinot devu pediatriskajiem pacientiem bez sirds slimības, jāievēro tās pašas vadlīnijas, kas pieaugušajiem pacientiem bez sirds slimības, ņemot vērā hemoglobīna līmeni (

2. tabula

).

Nav datu par pediatriskajiem pacientiem ar sirds slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabulā

ir sniegtas lietošanas pārtraukšanas vadlīnijas, ņemot vērā pacienta netiešā bilirubīna koncentrāciju.

3. tabula

. Nevēlamo blakusparādību pārvaldība

Laboratoriskie

Jāpārtrauc Ribavirin Mylan lietošana, ja:

raksturlielumi

 

Bilirubīns — netiešais

5 mg/dl (> 4 nedēļas)

 

(bērni un pusaudži, kas ārstēti ar alfa-2b interferonu)

 

vai

 

> 4 mg/dl (> 4 nedēļas)

 

(bērni un pusaudži, kas ārstēti ar alfa-2b peginterferonu)

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Nav novērota nozīmīga ar pacienta vecumu saistīta ietekme uz ribavirīna farmakokinētiku. Tomēr, tāpat kā gados jaunākiem pacientiem, pirms Ribavirin Mylan lietošanas jāpārbauda nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti (bērni no 3 gadu vecuma un pusaudži)

Ribavirin Mylan var lietot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāļu formas izvēle atkarīga no pacienta individuālajām īpašībām.

Šiem pacientiem nav novērtēts ribavirīna drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar tiešas darbības pretvīrusu preparātiem. Dati nav pieejami.

Turpmākus ieteikumus par devu kombinētā terapijā skatiet attiecīgajos aprakstos zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu.

Nieru darbības traucējumi

Ribavirīna farmakokinētika pacientiem ar nieru disfunkciju ir izmainīta kreatinīna klīrensa samazināšanās dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ visiem pacientiem pirms Ribavirin Mylan lietošanas ieteicams novērtēt nieru darbību. Pieaugušajiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30–50 ml/minūtē) pamīšus jālieto 200 mg un 400 mg devas. Pieaugušajiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/minūtē) un pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS) vai kuriem veic hemodialīzi, jālieto Ribavirin Mylan deva 200 mg/dienā.

4. tabulā

ir sniegtas devas pielāgošanas vadlīnijas pacientiem ar nieru disfunkciju. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga rūpīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos. Ja kreatinīna līmenis serumā palielinās >2 mg/dl (Error! Reference source not found.. tabula). Ribavirin Mylan un alfa-2b interferona lietošana ir jāpārtrauc. Dati par devas pielāgošanu pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

4. tabula.

Devas pielāgošana nieru darbības traucējumu gadījumā pieaugušajiem pacientiem

Kreatinīna klīrenss

Ribavirin Mylan deva (dienā)

30–50 ml/min

Maināmas devas, 200 mg un 400 mg katru otro dienu

 

 

Mazāk nekā

200 mg dienā

30 ml/min

 

Hemodialīze (TNS)

200 mg dienā

 

 

Aknu darbības traucējumi

Ribavirīnam nav farmakokinētiskas mijiedarbības ar aknu darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar dekompensētu aknu cirozi skatiet attiecīgajos aprakstos zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar Ribavirin.

Pediatriskā populācija (pacientiem līdz 18 gadu vecumam): bērniem no 3 gadu vecuma un pusaudžiem Ribavirin Mylan var lietot kombinācijā ar alfa-2b interferonu. Zāļu formas izvēle atkarīga no pacienta individuālajām īpašībām (skatīt 4.1. apakšpunktu). Šiem pacientiem nav novērtēta drošība un efektivitāte, lietojot Ribavirin Mylan kopā ar peginterferonu vai citiem interferona veidiem (t.i., tiem, kas nav alfa-2b).

Pacienti ar vienlaicīgu HCV/HIV infekciju: pacientiem, kas vienlaicīgi ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu saņem ārstēšanu ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI), var palielināties mitohondriālās toksicitātes, pienskābās acidozes un aknu dekompensācijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lūdzu, skatiet arī atbilstošo pretretrovīrusu zāļu aprakstu.

Lietošanas veids

Ribavirin Mylan jālieto perorāli ēšanas laikā.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

-Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā Ribavirin Mylan lietošanu drīkst sākt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas.

-Barošana ar krūti.

-Smaga sirds slimība anamnēzē, ietverot nestabilu un nekontrolētu sirds slimību pēdējos sešos mēnešos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

-Ārstēšanas sākšana ar peginterferonu alfa-2b ir kontrindicēta HCV/HIV pacientiem, kuriem ir aknu ciroze un Child-Pugh skalas rādītājs ≥6.

Bērni un pusaudži

-Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.

Tā kā preparāts tiek lietots kopā ar alfa–2b interferonu:

-Autoimūns hepatīts vai autoimūna slimība anamnēzē

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Psihiski un centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi

Kombinētas ribavirīna un alfa–2b peginterferona vai alfa–2b interferona terapijas laikā un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, dažiem pacientiem novēroti smagas pakāpes CNS darbības traucējumi, īpaši depresija, domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi. Terapijas laikā un turpmāko 6 mēnešu pēcterapijas novērošanas laikā bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja vienlaicīgi ar ribavirīnu un alfa-2b interferona kombināciju, tika biežāk novērotas domas par pašnāvību vai to mēģinājumi, salīdzinājumā ar pieaugušiem (2,4 % pret 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, arī bērniem un pusaudžiem radās citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nelīdzsvarotība un miegainība). Interferonu alfa lietošanas laikā tika novērotas arī citas CNS reakcijas, to vidū agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, tostarp slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību, ieteicams pārtraukt ribavirīna un alfa-2b peginterferona vai alfa-2b interferona lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.

Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik: ja vienlaicīgas ārstēšanas laikā ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu kombināciju ribavirīnu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas.

Ribavirīna un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar esošiem vai iepriekš bijušiem smagiem psihiskiem traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā):

ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.

Pediatriskā populācija: augšana un attīstība

Interferona (standarta un pegilētā)/ribavirīna kombinētās terapijas, kas ilgst līdz 48 nedēļām, gadījumā 3 – 17 gadus veciem pacientiem bieži konstatēta ķermeņa masas samazināšanās un augšanas nomākums. Par bērniem, kas ārstēti ar kombinēto pegilētā interferona/ribavirīna terapiju, pieejamie ilgtermiņa dati liecina par būtiski aizkavētu augšanu. Trīsdesmit diviem procentiem (30/94) pētāmo personu konstatēja vecumam atbilstoša auguma garuma procentīles samazināšanos par > 15 procentīlēm 5 gadus pēc terapijas pabeigšanas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Dati par ilgāku laika periodu, kas pieejami par bērniem, ārstētiem ar kombinēto terapiju ar standarta interferonu/ribavirīnu, arī liecina par nozīmīgu augšanas aizturi (auguma percentīles samazināšanās par > 15 percentīlēm, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) 21 % (n = 20) bērnu, neskatoties uz to, ka pēc ārstēšanas pagājuši jau vairāk nekā 5 gadi. Galīgais pieaugušā auguma garums bija zināms 14 no šiem bērniem, un 12 bērniem joprojām bija > 15 procentīļu auguma garuma deficīts 10 – 12 gadus pēc terapijas pabeigšanas.

Individuāls ieguvuma/riska novērtējums bērniem

Paredzamais ieguvums no ārstēšanas rūpīgi jāsalīdzina ar zāļu lietošanas drošuma raksturojumu, kas bērniem un pusaudžiem novērots klīniskajos pētījumos (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

-Ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums.

-Šis risks jāsalīdzina ar slimības raksturojumu bērnam, piemēram, pierādījumiem par slimības progresēšanu (īpaši fibrozes), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīga HIV infekcija), kā arī ar prognostiskajiem atbildes reakcijas faktoriem (HCV genotipu un vīrusu slodzi).

Kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc paātrinātās augšanas pubertātes vecumā, lai mazinātu augšanas nomākuma risku. Kaut gan ir pieejami ierobežoti dati, 5 gadu novērošanas pētījumā netika iegūti pierādījumi par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu.

Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, ribavirīna lietošana monoterapijas veidā ir neefektīva, tādēļ ribavirīnu nedrīkst lietot atsevišķi. Šīs kombinācijas drošība un efektivitāte pierādīta tikai, lietojot ribavirīna kapsulas kopā ar alfa–2b peginterferona vai alfa–2b interferona šķīdumu injekcijām.

Visiem hroniskā C hepatīta slimniekiem pirms iekļaušanas selektīvos pētījumos tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i. pacientiem ar 2. un 3. genotipu) ārstēšana var būt iespējama arī bez histoloģiskā apstiprinājuma. Parasti ārstēšanas vadlīnijās jābūt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas aknu biopsija ir nepieciešama.

Hemolīze

Klīniskos pētījumos hemoglobīna līmeņa samazināšanos <10 g/dl novēroja līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu ārstētu pacientu. Kaut gan ribavirīnam nepiemīt tieša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar ribavirīna lietošanu saistītā anēmija var pasliktināt sirdsdarbību, pastiprināt koronārās sirds slimības simptomus vai izraisīt abu veidu traucējumus. Tādēļ pacientiem ar esošu sirds slimību Ribavirin Mylan jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sirds stāvoklis jānovērtē pirms ārstēšanas un klīniski jākontrolē terapijas laikā, ja stāvoklis pasliktinās, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu sistēma

Pieaugušie pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju anamnēzē, miokarda infarktu un/vai bijušiem vai esošiem sirds ritma traucējumiem rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti var novērst ar konvencionālu terapiju, bet to dēļ var būt nepieciešama arī ribavirīnu lietošanas pārtraukšana. Nav datu par bērniem un pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.

Teratogēnas iedarbības risks

Pirms ārstēšanas sākšanas ar ribavirīnu ārstam jāsniedz gan sieviešu, gan vīriešu dzimuma pacientiem plaša informācija par ribavirīna radīto teratogēnas iedarbības risku, efektīvas un nepārtrauktas kontracepcijas nepieciešamību, kontracepcijas metožu neveiksmes iespējamību un iespējamo ietekmi uz grūtniecību, ja tā iestājas ārstēšanas laikā ar ribavirīnu vai pēc tās (skatīt 4.6. apakšpunktu). Informāciju par grūtniecības laboratorisku uzraudzību, lūdzu, skatiet sadaļā “Laboratoriskās pārbaudes”.

Akūta paaugstināta jutība

Ja attīstās akūtas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioneirotiska tūska, bronhu spazmas, anafilakse), Ribavirin Mylan lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Izmaiņas acīs: terapijai ribavirīnu lieto kombinācijā ar alfa interferoniem. Retos kombinācijas lietošanas gadījumos ar alfa interferonu ir aprakstīta retinopātija, tostarp arī tīklenes asiņošana, eksudāti tīklenē, redzes nerva papillas tūska, redzes nerva neiropātija un tīklenes artēriju vai vēnu aizsprostojums, kas var izraisīt redzes zudumu. Visiem pacientiem pirms terapijas sākuma ir jāveic acu izmeklējumi. Visiem pacientiem, kuri sūdzas par redzes spējas samazināšanos vai zudumu, ir steidzami jāveic pilnīgi acu izmeklējumi. Pacientiem ar jau iepriekš esošām oftalmoloģiska rakstura patoloģijām (piemēram, diabētisku vai hipertensijas izraisītu retinopātiju), kurus ārstē ar kombinētu alfa interferonu terapiju, periodiski ir jāveic oftalmoloģiski izmeklējumi. Pacientiem, kuriem attīstās jaunas vai saasinās jau esošās acu patoloģijas, kombinēta terapija ar alfa interferoniem ir jāpārtrauc.

Aknu darbība

Pacienti, kuriem ārstēšanas laikā attīstās izteikti aknu darbības traucējumi, rūpīgi jānovēro. Ārstēšana jāpārtrauc pacientiem, kam paildzinās asinsreces raksturlielumi, jo tas var liecināt par aknu dekompensāciju. Ieteikumus par lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatiet attiecīgajos aprakstos zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu.

Nieru darbības traucējumi

Ribavirīna farmakokinētika pacientiem ar nieru disfunkciju ir izmainīta, jo šiem pacientiem ir samazināts šķietamais klīrenss. Tādēļ pirms ribavirīna lietošanas ir ieteicams novērtēt nieru darbību visiem pacientiem. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem būtiski palielinās ribavirīna koncentrācija plazmā, tādēļ Ribavirin Mylan devas pielāgošana ir ieteicama pieaugušajiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/minūtē. Dati par devas pielāgošanu pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā rūpīgi jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un nepieciešamības gadījumā jāveic koriģējoši pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Iespējama imunitātes nomākuma pastiprināšanās

Literatūrā ir aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās 3-7 nedēļu laikā pēc peginterferona un ribavirīna lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu. 4-6 nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas pārtraukšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildu vairogdziedzera uzraudzība bērniem un pusaudžiem

Aptuveni 12 -21 % bērnu, kas ārstēti ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu), novēroja vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) koncentrācijas palielināšanos. Vēl

aptuveni 4 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējās robežas. Pirms alfa-2b interferona terapijas sākšanas jāpārbauda TSH koncentrācija, un visas atklātās vairogdziedzera novirzes jāārstē ar standarta terapiju. Alfa-2b interferona (pegilēta vai nepegilēta) terapiju var sākt, ja, lietojot zāles, TSH līmeni iespējams noturēt normas robežās. Ribavirīna un alfa-2b interferona vai ribavirīna un alfa-2b peginterferona terapijas laikā novērota vairogdziedzera disfunkcija. Ja tiek atklātas vairogdziedzera patoloģijas, jāpārbauda pacienta vairogdziedzera stāvoklis un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas (piemēram, TSH).

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija

Mitohondriālā toksicitāte un pienskābā acidoze: Ar piesardzību jālieto HIV pozitīviem pacientiem ar HCV, kuri saņem nukleozīdu reverso transkriptāzes inhibitoru (NRTI) terapiju (it īpaši ddI un d4T) kopā ar alfa-2b interferonu un ribavarīnu. Ārstam vajadzētu uzmanīgi sekot mitohondriālās toksicitātes un pienskābās acidozes marķieriem pie ribavirīna uzņemšanas HIV-pozitīvai populācijai, kas lieto NRTI terapiju. Papildinformāciju skatiet 4.5. apakšpunktā.

Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (cART) var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana tikai ar alfa interferoniem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem.

Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un palielināta bilirubīna koncentrācija serumā. Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Ieteikumus par lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatiet attiecīgajos aprakstos zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu. Pacientiem, kam stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un cART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt 4.2. apakšpunktu, tālāk esošo sadaļu “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktu).

Ar ribavirīnu un zidovudīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts anēmijas risks; tādēļ ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu

Pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošību (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/µl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu, izlasiet attiecīgo pretretrovīrusu zāļu aprakstu, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai ribavirīna kombinētai toksiskai ietekmei.

Dentālie un periodontālie bojājumi: lietojot vienlaicīgi ribavirīna un alfa–2b peginterferona vai alfa– 2b interferona kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi ribavirīna un alfa–2b peginterferona vai alfa–2b interferona kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.

Laboratoriskās pārbaudes

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic parastā asins analīze, asins bioķīmiskā analīze (pilna un diferencēta asinsaina, trombocītu skaits, elektrolīti, seruma kreatinīns, aknu funkcionālie testi, urīnskābe) un grūtniecības testi. Pieļaujamās sākotnējās vērtības pirms Ribavirin Mylan terapijas ordinēšanas.

Hemoglobīns

Pieaugušie: 12 g/dl (sievietēm); 13 g/dl

 

 

(vīriešiem)

 

 

Bērni un pusaudži: 11 g/dl (sievietēm); 12 g/dl (vīriešiem)

 

 

Laboratoriskās pārbaudes jāveic 2. un 4. ārstēšanas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar Ribavirin Mylan hemolīzes dēļ var paaugstināties urīnskābes līmenis. Tādēļ rūpīgi jānovēro, vai predisponētiem pacientiem neattīstās podagra.

Informācija par palīgvielām

Katra Ribavirin Mylan kapsula satur 15 mg laktozes. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumiem nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi tika veikti tikai pieaugušajiem.

In vitro pētījumu rezultāti, lietojot gan cilvēka, gan žurkas aknu mikrosomu preparātus, pierādīja, ka ribavirīna metabolisms nav atkarīgs no citohroma P450 enzīmiem. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumi neliecina, ka ribavirīns inducētu aknu enzīmus. Tādēļ pastāv tikai neliela iespēja attīstīties mijiedarbībai saistībā ar P450 enzīmu.

Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No pegilēto alfa interferonu un ribavirīna lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi par ribavirīna mijiedarbību ar citām zālēm, izņemot alfa–2b peginterferonu, alfa– 2b interferonu un antacīdus.

Alfa–2b interferons: daudzdevu farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja farmakokinētisku mijiedarbību starp ribavirīnu un alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu.

Antacīdi

Lietojot vienlaikus magniju, alumīniju un simetikonu saturošu antacīdu līdzekli, mazinājās ribavirīna 600 mg bioloģiskā pieejamība; AUCtf samazinājās par 14 %. Iespējams, bioloģiskās pieejamības mazināšanās šai pētījumā bija saistīta ar aizkavētu ribavirīna pārvietošanos vai mainītu pH. Šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Nukleozīdu analogi

Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem var rasties pienskābā acidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro ribavirīns palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu pienskābās acidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piem. didanozīns vai abakavīrs). Ribavirin Mylan un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši pienskābo acidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos ribavirīna lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ ribavirīna un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kam anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

Pēc Ribavirin Mylan terapijas pārtraukšanas tā garā pusperioda dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu) mijiedarbības iespējamība var saglabāties vēl divus mēnešus (piecus ribavirīna pusperiodus).

Nav pierādījumu par ribavirīna mijiedarbību ar nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem vai proteāžu inhibitoriem.

Literatūrā atrodami pretrunīgi dati par abakavira un ribavirīna vienlaikus lietošanu. Daži dati liecina, ka pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV/HCV un saņem abakaviru saturošu PRT, var būt vājākas atbildes reakcijas risks pret pegilēta interferona/ribavirīna terapiju. Lietojot abas zāles vienlaikus, jāievēro piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Lietošana sievietēm

Ribavirin Mylan nedrīkst lietot grūtniecēm (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu). Sievietēm ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ribavirin Mylan pacientēm drīkst ordinēt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas sākuma. Reproduktīva vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Šai laikā katru mēnesi jāveic grūtniecības tests. Ja tomēr grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai četru mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, paciente jābrīdina par izteiktas ribavirīna teratogēnas iedarbības risku uz augli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vīrieši un viņu partneres

Ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās sievietei, kuras partneris lieto Ribavirin Mylan (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Ribavirīns uzkrājas šūnā un ļoti lēni izdalās no organisma. Nav zināms, vai spermā esošais ribavirīns potenciāli darbosies uz cilvēka embriju/augli teratogēni vai genotoksiski. Lai gan dati par aptuveni 300 prospektīvi novērotām grūtniecībām, kad vecāki lietojuši ribavirīnu, neliecina par palielinātu anomāliju risku, salīdzinot ar vispārējo populāciju, ne arī par specifiskām anomāliju pazīmēm, pacientiem vīriešiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus ārstēšanas laikā ar Ribavirin Mylan un

7 mēnešus pēc ārstēšanas. Šajā laika periodā katru mēnesi jāveic grūtniecības tests. Vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par prezervatīva lietošanas nepieciešamību dzimumakta laikā, lai mazinātu ribavirīna nokļūšanu partneres organismā.

Grūtniecība

Ribavirin Mylan lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Preklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka ribavirīnam ir teratogēna un genotoksiska iedarbība (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ribavirīns izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamo blakusparādību rašanos zīdaiņiem, zīdīšana jāpārtrauc pirms ārstēšanas sākšanas.

Fertilitāte

Preklīniskie dati

-Auglība: Dzīvnieku pētījumos ribavirīns izraisīja atgriezenisku ietekmi uz spermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Teratogenitāte: Ievērojama ribavirīna teratogēna un/vai embriocīdiska iedarbība konstatēta visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, lietojot divdesmito daļu no cilvēkam ieteiktās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Genotoksicitāte: ribavirīns darbojas genotoksiski (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ribavirin Mylan neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr šo spēju var ietekmēt alfa–2b peginterferons vai alfa–2b interferons, ko lieto kombinācijā ar ribavirīnu. Tādēļ pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ribavirīna nozīmīga drošuma problēma ir hemolītiskā anēmija, kas rodas pirmo terapijas nedēļu laikā. Ar ribavirīna terapiju saistīta hemolītiskā anēmija var izraisīt sirdsdarbības pasliktināšanos un/vai pasliktināt iepriekšējas sirds slimības stāvokli. Dažiem pacientiem novēroja arī urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanos hemolīzes dēļ.

Informācija par šajā apakšpunktā minētajām nevēlamajām blakusparādībām galvenokārt iegūta klīniskajos pētījumos un/vai no spontāniem ziņojumiem par nevēlamām blakusparādībām, kad ribavirīns tika lietots kopā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu.

Lūdzu, skatiet attiecīgos aprakstus zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu, lai iegūtu papildinformāciju par ziņotām šo zāļu nevēlamām blakusparādībām.

Pieaugušie

Biterapija ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu

Ribavirīna kapsulu drošību vērtē, izmantojot četrus klīniskos pētījumos (iepriekš ar interferonu neārstētiem pacientiem) iegūtos datus. Divos pētījumos vērtēja ribavirīna cietās kapsulas kombinācijā ar alfa–2b interferonu, divos pētījumos vērtēja ribavirīna cietās kapsulas kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa–2b interferonu un ribavirīnu, recidīva dēļ pēc interferona terapijas vai kuri tiek ārstēti īsāku laiku, ir labāka preparāta lietošanas drošība nekā aprakstīts tālāk.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pieaugušajiem tabulas veidā

5. tabulā

minētās nevēlamās blakusparādības pamato pieredze, kas klīnisko pētījumu laikā ir iegūta par 1 gadu ārstētiem, iepriekšēju terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem, kā arī lietošana pēcreģistrācijas perioda laikā. 5. tabulā ir minētas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kuras parasti ir izskaidrojamas ar interferona terapiju, bet var būt aprakstītas arī C hepatīta terapijas kontekstā (kombinācijā ar ribavirīnu). Nevēlamās blakusparādības, kuras varētu būt izskaidrojamas ar interferonu monoterapiju, skatīt arī alfa-2b peginterferona un alfa-2b interferona zāļu aprakstos. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot ribavirīnu pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu.

Klasifikācija pēc orgānu sistēmām

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

Vīrusu infekcija, faringīts

Bieži:

Bakteriāla infekcija (tostarp sepse), sēnīšinfekcija, gripa,

 

elpceļu infekcija, bronhīts, Herpes simplex, sinusīts,

 

vidusauss iekaisums, rinīts, urīnceļu infekcija

Retāk

Dziļo elpceļu infekcija

Reti:

Pneimonija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Neprecizēti audzēji

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija,

 

limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiskā anēmija*

Nav zināmi:

Eritrocītu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā purpura,

 

trombotiska trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Paaugstināta jutība pret zālēm

Reti:

Sarkoidoze*, reimatoīdais artrīts (no jauna radies vai

 

paasinājums)

Nav zināmi:

Vogt-Koyanagi-Harada sindroms, sistēmiska sarkanā

 

vilkēde, vaskulīts, akūtas paaugstinātas jutības reakcijas,

 

tostarp nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

 

anafilakse

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Hipotireoze, hipertireoze

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, hiperurikēmija, hipokalciēmija,

 

dehidratācija, pastiprināta ēstgriba

Retāk:

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija*

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

Depresija, trauksme, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs

Bieži:

Domas par pašnāvību, psihoze, agresīva uzvedība,

 

apmulsums, uzbudinājums, dusmas, garastāvokļa pārmaiņas,

 

uzvedības traucējumi, nervozitāte, miega traucējumi,

 

samazināta dzimumtieksme, apātija, patoloģiski sapņi,

 

raudas

Retāk:

Pašnāvības mēģinājumi, panikas lēkme, halucinācijas

Reti:

Bipolāri traucējumi*

Ļoti reti:

Pašnāvība*

Nav zināmi:

Slepkavnieciskas domas*, mānija*, psihiskā stāvokļa

 

izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis, sausuma sajūta mutē, traucētas

 

koncentrēšanās spējas

Bieži:

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija,

 

parestēzija, disfonija, garšas sajūtas zudums, hipoestēzija,

 

hiperestēzija, hipertonija, miegainība, uzmanības

 

 

traucējumi, trīce, garšas sajūtas traucējumi

Retāk:

Neiropātija, perifēriska neiropātija

Reti:

Krampji (konvulsijas)*

Ļoti reti:

Cerebrovaskulāra asiņošana*, cerebrovaskulāra išēmija*,

 

encefalopātija*, polineiropātija*

Nav zināmi:

Sejas paralīze, mononeiropātijas

Acu bojājumi

 

Bieži:

Redzes traucējumi, redzes miglošanās, konjunktivīts, acu

 

kairinājums, acu sāpes, redzes traucējumi, asaru dziedzeru

 

darbības traucējumi, sausas acis

Reti:

Tīklenes asiņošana*, retinopātija (tostarp makulas tūska)*,

 

tīklenes artērijas oklūzija*, tīklenes vēnas oklūzija*, redzes

 

nerva iekaisums*, papillas tūska*, redzes asuma vai redzes

 

lauka zudums*, tīklenes eksudāti

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži:

Vertigo, dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, ausu

 

sāpes

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk:

Miokarda infarkts

Reti:

Kardiomiopātija, aritmija*

 

 

Ļoti reti:

Sirds išēmija*

Nav zināmi:

Perikarda izsvīdums*, perikardīts*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti:

Vaskulīts

Ļoti reti:

Perifēra išēmija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

Dispnoja, klepus

Bieži:

Deguna asiņošana, elpceļu traucējumi, sastrēgums elpceļos,

 

sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts deguns,

 

rinoreja, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija,

 

faringolaringeālas sāpes, neproduktīvs klepus

Ļoti reti:

Plaušu infiltrāti*, pneimonīts*, intersticiāls pneimonīts*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Caureja, vemšana, slikta dūša, vēdersāpes

Bieži:

Čūlainais stomatīts, stomatīts, čūlu veidošanās mutes

 

dobumā, kolīts, sāpes augšējā labajā kvadrantā, dispepsija,

 

gastroezofageālais atvilnis*, glosīts, heilīts, vēdera

 

uzpūšanās, smaganu asiņošana, gingivīts, šķidra vēdera

 

izeja, zobu bojājumi, aizcietējums, meteorisms

Retāk:

Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

Reti:

Išēmiskais kolīts

Ļoti reti:

Čūlainais kolīts*

Nav zināmi:

Periodontāli traucējumi, zobu bojājumi, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Hepatomegālija, dzelte, hiperbilirubinēmija*

Ļoti reti:

Hepatotoksicitāte (tostarp ar letālu iznākumu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži:

Alopēcija, nieze, sausa āda, izsitumi

Bieži:

Psoriāze, psoriāzes paasinājums, ekzēma, fotosensitivitātes

 

reakcija, makulopapulāri izsitumi, eritematozi izsitumi,

 

svīšana naktī, hiperhidroze, dermatīts, akne, furunkuli,

 

apsārtums, nātrene, ādas bojājumi, asinsizplūdums,

 

 

 

pastiprināta svīšana, matu struktūras bojājumi, nagu

 

 

bojājumi*

Reti:

 

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti:

 

Stīvensa-Džonsona sindroms*, toksiska epidermāla

 

 

nekrolīze*, Erythema multiforme*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

 

Artralģija, mialģija, skeleta muskuļu sāpes

Bieži:

 

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes

 

 

ekstremitātēs

Retāk:

 

Sāpes kaulos, muskuļu vājums

Reti:

 

Rabdomiolīze*, miozīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Bieža urinācija, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti:

 

Nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi*

Ļoti reti:

 

Nefrotiskais sindroms*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

 

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruāciju traucējumi,

 

 

dismenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, olnīcu traucējumi,

 

 

maksts traucējumi. Vīriešiem: impotence, prostatīts, erektilā

 

 

disfunkcija. Seksuāla disfunkcija (nenoteikta)*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

 

Nogurums, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

astēnija, aizkaitināmība

Bieži:

 

Sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūtīs, perifēra tūska, slikta

 

 

pašsajūta, patoloģiskas sajūtas, slāpes

Retāk:

 

Sejas tūska

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

 

Ķermeņa masas samazināšanās

Bieži:

 

Sirds trokšņi

*Sakarā ar to, ka ribavirīns vienmēr ir ordinēts kopā ar alfa interferona preparātiem, kā arī to, ka minētās blakusparādības ietver arī pēcreģistrācijas periodā iegūto pieredzi, kas neļauj precīzi raksturot blakusparādību biežumu, iepriekš minētais biežums atbilst tam, kas ir novērots, klīnisko pētījumu laikā lietojot ribavirīnu kombinācijā ar pegilētu vai nepegilētu alfa-2b interferonu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos par > 4 g/dl novēroja 30 % ar ribavirīnu un alfa–2b peginterferonu ārstētu pacientu un 37 % ar ribavirīnu un alfa–2b interferonu ārstētu pacientu. Hemoglobīna līmenis samazinājās zem 10 g/dl līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu un alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu ārstētu pacientu.

Anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija vairumā gadījumu bija vieglas pakāpes (1. vai 2. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). Smagāku neitropēniju dažos gadījumos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar ribavirīna cietām kapsulām kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu (3. pakāpe pēc PVO klasifikācijas

39 no 186 pacientiem [21 %]; 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 13 no 186 pacientiem [7 %]); par 3. pakāpes leikopēniju pēc PVO klasifikācijas ziņots arī 7 % pacientu no šīs ārstēšanas grupas.

Klīniskos pētījumos dažiem ar ribavirīnu un alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu ārstētiem pacientiem novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanos hemolīzes dēļ, bet raksturlielumu vērtība atjaunojās sākotnējā līmenī četras nedēļas pēc terapijas pabeigšanas. Tikai dažiem pacientiem ar paaugstinātu urīnskābes līmeni, kam veica kombinētu ārstēšanu, attīstījās klīniskas podagras pazīmes. Nevienā gadījumā nebija nepieciešams pielāgot ārstēšanu vai pārtraukt piedalīšanos klīniskā pētījumā.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, pētījumos tika ziņots par citām blakusparādībām (par kurām nebija ziņots pacientiem ar vienu infekciju), kuru biežums bija > 5 %: mutes dobuma kandidoze (14 %), iegūta lipodistrofija (13 %), CD4 limfocītu daudzuma samazināšanās (8 %), ēstgribas samazināšanās (8 %), gamma glutamiltransferāzes līmeņa palielināšanās (9 %), muguras sāpes (5 %), amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6 %), pienskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs (5 %), citolītisks hepatīts

(6 %), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (6 %) un sāpes ekstremitātēs (6 %).

Mitohondriāla toksicitāte

Ziņots par mitohondriālu toksicitāti un pienskābo acidozi HIV pozitīviem pacientiem, kas saņēma NRTI shēmu un ar to saistītu ribavirīnu vienlaikus esošas HCV infekcijas gadījumā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Laboratoriski raksturlielumi vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem

Lai gan hematoloģiska toksicitāte ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju biežāk radās vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, lielāko daļu varēja kontrolēt ar devas maiņu un reti bija nepieciešama priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par hematoloģiskām novirzēm biežāk tika ziņots pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu. 1. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) tika novērota absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem

500 šūnām/mm3 4 % (8/194) pacientu un - trombocītu skaita samazināšanās zem 50 000/mm3 4 % (8/194) pacientu, kas saņēma ribavirīna cietās kapsulas kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Tika ziņots par anēmiju (hemoglobīns <9,4 g/dl) 12 % (23/194) pacientu, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.

CD4 limfocītu skaita samazināšanās

Ārstēšana ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu bija saistīta ar absolūtu CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez procentuāla CD4+ šūnu skaita samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Ribavirīnu lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, netika novērota negatīva ietekme uz HIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Pieejams maz datu par drošību (N = 25) vienlaikus ar divām infekcijām inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu <200/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lūdzu, izlasiet attiecīgo pretretrovīrusu zāļu aprakstu, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai ribavirīna un alfa-2b peginterferona kombinētai toksiskai ietekmei.

Pediatriskā populācija

Kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar alfa-2b peginterferona un ribavirīna kombinēto terapiju, devas pielāgošana bija nepieciešama 25 % pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv pediatriskiem pacientiem specifiska blakusparādība - augšanas nomākums. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā ar pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kura dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un augšanas nomākums tika novērots ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma percentīlēm bija attiecīgi par 15 un 8 percentīlēm), un augšanas ātrums tika aizkavēts (70 % pacientu <3. percentīli).

24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma percentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 percentīlēm, un 20 % bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums <3. percentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem tika iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kuri ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kuri ārstēti 48 nedēļas. No pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma

garuma procentīles samazinājās attiecīgi par 1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četriem procentiem bērnu (11/46), kuri ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kuri ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsārstēšanas brīža līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kuri ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kuri ārstēti 48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu — no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kuri ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās attiecīgi par 1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā un ĶMI — no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kuri ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās attiecīgi par 1,8 un 7,5 procentīlēm. Pēc ilgāka laika novērošanas pirmajā gadā sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles samazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē, salīdzinot ar normatīvo populāciju, ar 48 nedēļu ilgu terapiju ārstētiem bērniem ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80 %), galvassāpes (62 %), neitropēnija (33 %), nespēks (30 %), anoreksija (29 %) un apsārtums injekcijas vietā (29 %). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Par smagām blakusparādībām ziņots 7 % (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1 %), sāpes ekstremitātē (1 %), galvassāpes (1 %), neitropēnija (1 %) un drudzis (4 %). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8 %), agresija (3 %), dusmas (2 %), depresija/nomākts garastāvoklis (4 %) un hipotireoze (3 %), un

5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.

Kombinētā terapija ar alfa-2b interferonu

Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem no 3 -16 gadus veciem, kas tika ārstēti ar alfa-2b interferona un ribavirīna kombinēto terapiju, 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajām, lai gan bija arī bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums, jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma percentīles (vidējās percentīles samazināšanās par 9 percentīlēm) un ķermeņa masas percentīles samazināšanās (vidējās percentīles samazināšanās par 13 percentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma percentīle bija 44, kas bija zem mediānas normas populācijā un mazāk nekā viņu

vidējais sākotnējais auguma garums (48. percentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 percentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 30 percentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa

novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Galīgais pieaugušā auguma garums bija zināms 14 no šiem bērniem, kas parādīja, ka 12 bērniem 10 – 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija > 15 procentīļu auguma garuma deficīts. Līdz 48 nedēļas ilgās kombinētās alfa-2b interferona un ribavirīna terapijas laikā tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts galīgais pieaugušā auguma garums. Īpaši vidējās auguma percentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % pret.

1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt

4.4. apakšpunktu). Papildus tam, bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pediatriskajai populācijai tabulas veidā

Informācija par 5. tabulā norādītām blakusparādībām iegūta divos daudzcentru klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži tika ārstēti ar ribavirīna un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju. Orgānu sistēmu klasifikācijas grupās blakusparādības norādītas to sastopamības biežuma grupās, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

6. tabula.

Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un

 

pusaudži ārstēti ar ribavirīna un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona

 

kombināciju

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

 

 

Vīrusinfekcija, faringīts

Bieži:

 

 

Sēnīšinfekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija,

 

 

 

nazofaringīts, streptokoku izraisīts faringīts, vidusauss

 

 

 

iekaisums, sinusīts, zoba abscess, gripa, mutes dobuma

 

 

 

herpes infekcija, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts,

 

 

 

gastroenterīts

Retāk:

 

 

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

 

 

Neprecizēts audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

 

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

 

 

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

 

Hipotireoze

Bieži:

 

 

Hipertireoze, virilisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

 

Anoreksija, pastiprināta ēstgriba, samazināta ēstgriba

Bieži:

 

 

Hipertrigliceridēmija, hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

 

Depresija, bezmiegs, emocionāla nelīdzsvarotība

Bieži:

 

 

Pašnāvnieciskas domas, agresija, apjukums, emocionāla

 

 

 

nestabilitāte, uzvedības traucējumi, uzbudinājums,

 

 

 

somnambulisms, trauksme, garastāvokļa pārmaiņas, nemiers,

 

 

 

nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija

Retāk:

 

 

Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli

 

 

 

traucējumi, bailes, murgi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

 

Galvassāpes, reibonis

Bieži:

 

 

Hiperkinēzija, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība,

 

 

 

uzmanības traucējumi, slikts miegs

Retāk:

 

 

Neiralģija, letarģija, psihomotora hiperaktivitāte

Acu bojājumi

 

 

 

Bieži:

 

 

Konjunktivīts, acu sāpes, patoloģiska redze, asaru dziedzeru

 

 

 

bojājums

Retāk:

 

 

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

 

 

 

miglošanās, fotofobija

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži:

 

 

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

 

 

Tahikardija, sirdsklauves

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Bālums, pietvīkums

Retāk:

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Dispnoja, tahipnoja, deguna asiņošana, klepošana, aizlikts

 

deguns, deguna kairinājums, rinoreja, šķaudīšana,

 

faringolaringeālas sāpes

Retāk:

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Vēdersāpes, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, caureja, slikta

 

dūša

Bieži:

Čūlas mutes dobumā, čūlainais stomatīts, stomatīts, aftozs

 

stomatīts, dispepsija, heiloze, glosīts, gastroezofageālais

 

atvilnis, taisnās zarnas saslimšana, kuņģa-zarnu trakta

 

darbības traucējumi, aizcietējums, mīksta vēdera izeja, zobu

 

sāpes, zobu bojājumi, diskomforta sajūta vēderā, sāpes mutes

 

dobumā

Retāk:

Gingivīts

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Aknu darbības traucējumi

Retāk:

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži:

Alopēcija, izsitumi

Bieži:

Nieze, fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi,

 

ekzēma, hiperhidroze, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājums,

 

ādas krāsas maiņa, sausa āda, apsārtums, asinsizplūdums

Retāk:

Pigmentācijas traucējumi, atopisks dermatīts, ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Artralģija, mialģija, muskuļu un skeleta sāpes

Bieži:

Sāpes ekstremitātē, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Enurēze, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana,

 

proteinūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

Sievietes: amenoreja, menorāģija, menstruāli traucējumi,

 

vagināli traucējumi, Vīrieši: sāpes sēkliniekos

Retāk:

Sievietes: dismenoreja

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nespēks, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga slimība, astēnija,

 

savārgums, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūtīs, tūska, sāpes, salšanas sajūta

Retāk:

Diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Augšanas ātruma mazināšanās (vecumam neatbilstošs

 

auguma un/vai ķermeņa masas mazinājums)

Bieži:

Paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmenis asinīs,

 

paaugstināts tiroglobulīna līmenis

Retāk:

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži:

Ādas brūces

Retāk:

Kontūzija

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu ribavirīna/alfa-2b peginterferona klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu

skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem, kuri klīniskā pētījuma laikā tika ārstēti ar ribavirīna un alfa-2b peginterferona kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, kas atgriezās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot šo kontaktinformāciju:

Zāļu valsts aģentūra

Jersikas iela 15

Rīga, LV 1003

Tālr.: +371 67078400

Fakss: +371 67078428

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu, ziņots par pārdozēšanas gadījumu maksimāli ar 10 g kopējo ribavirīna devu (50 x 200 mg kapsulas) un 39 MSV alfa–2b interferona (13 injekcijas zemādā pa 3 MSV katra), ko vienā dienā pacients lietojis pašnāvības nolūkā. Pacientu divas dienas novēroja intensīvās terapijas palātā. Šai laikā nenovēroja pārdozēšanas izraisītas blakusparādības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdi, izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus, ATĶ kods: J05A B04.

Darbības mehānisms

Ribavirīns (Ribavirin Mylan) ir sintētisks nukleozīdu analogs, kam in vitro pierādīta iedarbība pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu ribavirīns kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu darbojas pret HCV, nav zināms.

Ribavirīna perorālu zāļu formu lietošana monoterapijas veidā hroniska C hepatīta ārstēšanai pētīta vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka ribavirīna monoterapija nav efektīvs līdzeklis hepatīta vīrusa (HCV–RNS) izvadīšanai vai aknu histoloģijas uzlabošanai pēc 6 līdz

12 ārstēšanas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ribavirīns kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli (DAA)

Pilnu klīnisko datu aprakstu par šādu kombināciju skatiet attiecīgā DAA zāļu aprakstā.

Pašreizējā zāļu aprakstā detalizēti izklāstīta ir tikai ribavirīna lietošana sākotnējā izstrādē ar alfa-2b (peg)interferonu.

Biterapija ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu

Ribavirīna lietošana kombinācijā ar alfa–2b peginteferonu vai alfa–2b interferonu tika pētīta daudzos klīniskos pētījumos. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV–RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 30 SV/ml), aknu biopsijas dati

atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei un nebija citu hroniska hepatīta iemeslu, un pacientiem bija patoloģiski izmainīts ALAT līmenis serumā.

Iepriekš neārstēti pacienti

Trīs pētījumos vērtēja interferona lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, divos pētījumos lietoja ribavirīnu un alfa–2b interferonu (C95–132 un I95–143) un vienā – ribavirīnu un alfa–2b peginterferonu (C/I98–580). Visos gadījumos ārstēšanu turpināja vienu gadu un novērošanas periods bija seši mēneši. Alfa–2b interferonam pievienojot ribavirīna cietās kapsulas noturīgā atbildreakcija novērošanas perioda beigās ievērojami uzlabojās (41 % pret 16 %, p <0,001).

C95–132 un I95–143 klīniskos pētījumos pierādīts, ka kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa–2b interferonu ir daudz efektīvāka nekā alfa–2b interferona monoterapija (noturīgā atbildreakcija ir divreiz izteiktāka). Kombinēta ārstēšana mazina arī recidīvu rašanās biežumu. Tas attiecināms uz visiem HCV genotipiem, īpaši uz 1. genotipu, kad recidīvu biežums mazinājās par 30 %, salīdzinot ar alfa–2b interferona monoterapiju.

C/I98–580 klīniskā pētījuma 1 530 iepriekš neārstētus pacientus vienu gadu ārstēja pēc vienas no tālāk minētām shēmām.

Ribavirīns (800 mg/dienā) + alfa–2b peginterfeons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā), (n = 511).

Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa–2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā vienu mēnesi, pēc tam 0,5 mikrogrami/kg/nedēļā 11 mēnešus), (n = 514).

Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa–2b interferons (3 MSV trīsreiz nedēļā ), (n = 505).

Šajā pētījumā ribavirīna un alfa–2b peginterferona (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) kombinācija bija ievērojami efektīvāka nekā ribavirīna un alfa–2b interferona kombinācija, īpaši ar 1. genotipa vīrusiem inficētiem pacientiem. Noturīgo atbildreakciju vērtēja, ņemot vērā atbildreakcijas pakāpi sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiskie faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Tomēr šai pētījumā pierādīja, ka atbildreakcijas pakāpe atkarīga arī no kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu lietotās ribavirīna devas. Pacientiem, kas saņēma ribavirīnu

> 10,6 mg/kg (800 mg tipiskam pacientam ar ķermeņa masu 75 kg), neatkarīgi no genotipa vai vīrusu slodzes atbildreakcijas pakāpe bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kas saņēma ribavirīnu

10,6 mg/kg (

7. tabula

), turklāt atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas saņēma ribavirīna

>13,2 mg/kg, bija vēl augstāka.

7. tabula Noturīgas atbildreakcijas pakāpe, lietojot ribavirīnu un alfa–2b peginterferonu

(atkarībā no ribavirīna devas [mg/kg], vīrusu genotipa un vīrusu slodzes)

HCV genotips

Ribavirīna deva

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

(mg/kg)

 

 

 

Visi genotipi

Visi

54 %

47 %

47 %

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

1. genotips

Visi

42 %

34 %

33 %

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

1. genotips

Visi

73 %

51 %

45 %

600 000 SV/ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

1. genotips

Visi

30 %

27 %

29 %

> 600 000 SV/ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

2./3. genotips

Visi

82 %

80 %

79 %

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

> 10,6

88 %

80 %

80 %

 

 

 

 

P1,5/R

Ribavirīns (800 mg) + alfa–2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg)

P0,5/R

Ribavirīnribavirīns (1 000/1 200 mg) + alfa–2b peginterferons (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg)

I/R

Ribavirīns (1 000/1 200 mg) + alfa–2b interferons (3 MSV)

Atsevišķā pētījumā 224 pacienti, kas inficēti ar 2. vai 3. genotipa vīrusu, saņēma alfa-2b peginterferonu 1,5 mikrogrami/kg subkutāni reizi nedēļā kombinācijā ar 800 mg – 1 400 mg ribavirīna perorāli 6 mēnešus (ņemot vērā ķermeņa masu, tikai trīs pacienti, kas sver > 105 kg, saņēma 1 400 mg devu) (

8. tabula

). Divdesmit četriem % pacientu bija tiltveida fibroze vai ciroze (Knodell 3/4).

8. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija ārstēšanas beigās, noturīga virusoloģiskā atbildreakcija un recidīvs atbilstoši HCV genotipam un vīrusu slodzei*

 

alfa-2b peginterferons 1,5 g/kg reizi nedēļā plus ribavirīns 800-

 

1 400 mg dienā

 

 

 

 

 

 

 

Uzlabošanās

Noturīga virusoloģiskā

Recidīvs

 

ārstēšanas beigās

atbildreakcija

 

 

 

 

 

Visi pacienti

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

 

 

 

 

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 SV/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 SV/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

 

 

 

 

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 SV/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 SV/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

 

 

 

 

*Uzskatīja, ka visiem pacientiem, kuriem bija nenosakāms HCV-RNS līmenis novērošanas 12. nedēļas vizītē un nebija datu par novērošanas 24. nedēļas vizīti, ir noturīga uzlabošanās. Uzskatīja, ka visiem pacientiem, par kuriem nebija datu novērošanas 12. nedēļas vizītē un pēc tam, nav atbildes reakcijas 24. novērošanas nedēļā.

6 mēnešus ilgas ārstēšanas panesamība šajā pētījumā bija labāka nekā 1 gadu ilgai ārstēšanai pivotālā kombinācijas pētījumā; lietošanas pārtraukšana 5 % pret 14 %, devas pielāgošana 18 % pret 49 %.

Atsevišķā pētījumā 235 pacienti ar 1. genotipu un zemu vīrusu slodzi (<600 000 SV/ml) saņēma subkutāni 1,5 mikrogrami/kg alfa-2b peginterferonu kombinācijā ar ribavirīnu, kura deva tika pielāgota atkarība no ķermeņa masas, vienu reizi nedēļā. Vispārējās vēlīnās atbildreakcijas paredzamība pēc 24 nedēļu ārstēšanas kursa bija 50 %. Četrdesmit vienam procentam cilvēku (97/235) HCV – RNS līmenis plazmā 4. terapijas nedēļā un 24. terapijas nedēļā nebija nosakāms. Šajā apakšgrupā bija 92 % (89/97) ar vēlīnu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpi. Šajā pacientu grupā augsta vēlīna atbildreakcijas pakāpe tika noteikta starpposmos ar analīžu palīdzību (n=49) un pastāvīgi apstiprināta (n=48).

Ierobežotie slimības vēstures dati uzrāda, ka 48 nedēļu ilgs ārstēšanas periods ir saistīts ar augstāku vēlīnās atbildreakcijas pakāpi (11/11) un zemāku recidīva riska pakāpi (0/11 salīdzinājumā ar 7/96 pēc 24 ārstēšanas nedēļām).

48 nedēļas ilgas terapijas drošība un efektivitāte tika salīdzināta plašā randomizētā pētījumā, kura laikā 3 070 terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem ar hronisku 1. genotipa C hepatītu tika izmantotas divas alfa-2b peginterferona /ribavirīna shēmas [1,5 µg/kg vai 1 µg/kg alfa-2b peginterferona subkutāni vienu reizi nedēļā abos gadījumos kopā ar 800 -1 400 mg ribavirīna dienā perorāli (divās dalītās devās)] un 180 µg alfa-2a peginterferona vienu reizi nedēļā subkutāni kopā ar 1 000 – 1 200 mg ribavirīnu dienā perorāli (divās dalītās devās). Reakcija uz terapiju tika noteikta pēc Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas (IVA), kas definēta kā nenosakāma HCV-RNS 24 nedēļas pēc terapijas beigām (skatīt

9. tabulu

).

9. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija terapijas 12. nedēļā, atbildreakcija terapijas beigās, recidīvu biežums* un noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA)

Terapijas grupa

 

Pacientu % daudzums

 

 

 

 

 

 

alfa-2b

 

alfa-2b

alfa-2a

 

peginterferons

 

peginterferons

peginterferons

 

1,5 µg/kg +

 

1 µg/kg +

180 µg +

 

ribavirīns

 

ribavirīns

ribavirīns

Nenosakāma

 

 

 

 

HCV-RNS

 

 

 

 

koncentrācija

40 (407/1 019)

 

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

terapijas

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

Atbildreakcija

53 (542/1 019)

 

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

terapijas beigās

 

 

 

 

 

Recidīvs

24 (123/523)

 

20 (95/475)

32 (193/612)

IVA

40 (406/1019)

 

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

 

 

 

 

IVA pacientiem

 

 

 

 

ar nenosakāmu

 

 

 

 

HCV-RNS

81 (328/407)

 

83 (303/366)

74 (344/466)

terapijas

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

* (HCV-RNS noteikta ar PĶR, zemākā kvantitatīvās noteikšanas robeža ir 27 SV/ml)

Terapijas pārtraukšanas kritērijs bija agrīnas virusoloģiskās atbildreakcijas trūkums līdz 12. terapijas nedēļai (nosakāma HCV-RNS, kuras daudzums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājies par <2 log10).

Visās trijās terapijas grupās noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe bija līdzīga. Afroamerikāņu izcelsmes pacientiem (kas ir zināms kā vājš prognostisks faktors attiecībā uz HCV eradikāciju) terapija ar alfa-2b peginterferona (1,5 µg/kg)/ribavirīna kombināciju, salīdzinājumā ar 1 µg/kg lielu alfa-2b peginterferona devu lietošanu, izraisīja augstāku noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpi. Lietojot 1,5 µg/kg lielas alfa-2b peginterferona devas un ribavirīna devas, pacientiem ar cirozi, pacientiem ar normālu ALAT līmeni, pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi

> 600 000 SV/ml, vai pacientiem, kuri vecāki par 40 gadiem, noturīgas virosoloģiskās atbildreakcijas pakāpe bija mazāka. Salīdzinājumā ar afroamerikāņu izcelsmes pacientiem baltās rases pacientiem noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe bija augstāka. Starp pacientiem ar nenosakāmu HCV- RNS terapijas beigās recidīvu sastopamība bija 24 %.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas paredzamība iepriekš neārstētiem pacientiem

Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 12. nedēļai ir definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz

2 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 4. nedēļai ir definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz 1 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Ir pierādīts, ka šie laika punkti (terapijas 4. nedēļa un 12. nedēļa) ir prognostiski attiecībā uz ilgstošu atbildreakciju (10. tabula).

10. tabula

Ārstēšanas laikā paredzamā virusoloģiskā atbildreakcija, terapijā lietojot 1,5 µg/kg lielu alfa-2b peginterferona un 800 – 1 400 mg lielu ribavirīna devu kombināciju

 

 

Negatīva

 

 

Pozitīva

 

 

Terapijas

 

 

 

 

 

 

nedēļā

Nav noturīgas

 

Atbildreakcij

Noturīga

 

 

atbildreakcija

atbildreakcija

Paredzošā

a terapijas

atbildreakcij

Paredzošā

 

s nav

s

vērtība

nedēļā

a

vērtība

1. genotips*

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

4. nedēļai***

 

 

 

 

 

 

(n = 950)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

65 %

92 %

HCV-RNS

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva

95 %

54 %

HCV-RNS

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

12. nedēļai**

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

(n = 915)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

85 %

81 %

HCV-

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

RNS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva

NP

57 %

HCV-RNS

 

 

 

 

 

(402/709)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

2. un 3. genotipi**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

12. nedēļai

 

 

 

 

 

 

(n = 215)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

50 %

83 %

HCV-RNS

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*1. genotipa gadījumā terapija ilga 48 nedēļas

**2. un 3. genotipa gadījumā terapija ilga 24 nedēļas

***Norādītie rezultāti iegūti vienā laikā. Pacientam 4. vai 12. nedēļā iegūtie rezultāti atšķīrās vai nebija pieejami.

Protokolā tika izmantoti šādi kritēriji: ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par <2log10, pacienta ārstēšana jāpārtrauc. Ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par 2log10, 24. nedēļā jāveic atkārtota HCV-RNS analīze. Ja rezultāti ir pozitīvi, pacienta ārstēšana jāpārtrauc.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Veikti divi pētījumi ar pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV. Atbildes reakcija pret ārstēšanu abos pētījumos norādīta 11. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā bija iesaistīti 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku

C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b peginterferonu (1,5 µg/kg nedēļā) vai ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN) 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā bija iesaistīti 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 - 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b peginterferonu (100 vai 150 µg nedēļā atkarībā no ķermeņa masas) vai ribavirīnu (800 - 1 200 mg dienā atkarībā no

ķermeņa masas) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN). Ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu, izņemot pacientus, kas bija inficēti ar 2. vai 3. genotipu un vīrusu slodzi <800 000 SV/ml (Amplicor), kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu.

11. tabula. Noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši genotipam pēc ribavirīna un

alfa-

2b peginterferona kombinācijas lietošanas ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. pētījums1

 

 

2. pētījums2

 

 

Ribavirīns

 

Ribavirīnribavi

p lie-

Ribavirīnribav

 

Ribavirīns

p lie-

 

(800

 

rīns (800

lumsa

irīns (800-

 

(800-

lumsb

 

mg/dienā) +

 

mg/dienā) +

 

1 200 mg/die-

 

1 200 mg/die-

 

 

alfa-2b

 

alfa-2b

 

nā)d +

 

nā)d

 

 

peginterferons

 

interferons

 

alfa-2b

 

+

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 MSV TRN)

 

peginterferons

 

alfa-2b

 

 

nedēļā)

 

 

 

(100 vai

 

interferons

 

 

 

 

 

 

150cµg/nedē-

 

(3 MSV

 

 

 

 

 

 

ļā)

 

TRN)

 

Visi

27 % (56/205)

 

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0,017

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1., 4.

17 % (21/125)

 

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0,007

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2., 3.

44 % (35/80)

 

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0,730

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MSV = miljons starptautiskās vienības; TRN = trīs reizes nedēļā.

a:p lielums balstās uz Cochran-Mantel Haenszel Chi square testu.

b:p lielums balstās uz chi-square testu.

c:pacienti ar ķermeņa masu <75 kg, kas saņēma 100 µg alfa-2b peginterferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 75 kg, kas saņēma 150 µg alfa-2b peginterferona nedēļā.

d:ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu <60 kg, 1 000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un 1 200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloģiska atbildes reakcija

Aknu biopsija 1. pētījumā tika ņemta pirms un pēc ārstēšanas 210 no 412 pacientiem (51 %). Gan Metavir punkti, gan Ishak pakāpe samazinājās pacientiem, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Šī samazināšanās bija nozīmīga pacientiem ar atbildes reakciju (-0,3 Metavir un –1,2 Ishak) un stabila (-0,1 Metavir un –0,2 Ishak) pacientiem bez atbildes reakcijas. Attiecībā uz aktivitāti apmēram 1/3 pacientu ar ilgstošu atbildes reakciju bija uzlabošanās un nevienam nebija pasliktināšanās. Šajā pētījumā nenovēroja uzlabošanos, vērtējot fibrozi. Pacientiem, kas bija inficēti ar HCV 3. genotipu, uzlabojās stāvoklis steatozes gadījumā.

Iepriekš ārstēti pacienti

- Pacientu, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija (recidīvs vai nav bijusi atbildes reakcija) atkārtota ārstēšana ar alfa-2b peginterferonu kombinācijā ar ribavirīnu:

Nesalīdzinošā pētījumā 2 293 pacienti ar vidēji smagu vai smagu fibrozi, kam iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar alfa interferona/ribavirīna kombināciju, tika ārstēti atkārtoti ar alfa-2b peginterferonu, devā 1,5 mikrogrami/kg zemādā reizi nedēļā kombinācijā ar ķermeņa masai pielāgotu

ribavirīna devu. Iepriekšējās terapijas neveiksme tika definēta kā recidīvs vai atbildes reakcijas trūkums (HCV-RNS pozitīvs vismaz 12 nedēļu ilga ārstēšanas perioda beigās).

Pacientiem, kas ārstēšanas 12. nedēļā bija HCV-RNS negatīvi, turpināja ārstēšanu 48 nedēļas un novēroja 24 nedēļas pēc ārstēšanas. Atbildes reakcija uz ārstēšanu 12. ārstēšanas nedēļā tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis pēc 12 ārstēšanas nedēļām. Noturīga virusoloģiska reakcija (IVR) tiek definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc ārstēšanas (12. tabula).

12. tabula

Atbildes reakcijas biežums uz atkārtotu ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš

bijusi neveiksmīga terapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar nenosakāmu HCV-RNS līmeni pēc 12 ārstēšanas

 

 

 

 

 

nedēļām un IVR uz atkārtotu ārstēšanu

 

 

 

 

Alfa interferons/ribavirīns

 

Alfa peginterferons/ribavirīns

Populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kopumā*

 

Reakcija 12.

 

IVR % (n/N)

 

Reakcija 12.

IVR % (n/N)

IVR % (n/N)

 

nedēļa %

 

99 % TI

 

nedēļā %

99 % TI

99 % TI

 

(n/N)

 

 

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Kopumā

38,6

 

 

59,4

 

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

(549/1423)

 

(326/549)

 

(272/863)

(137/272)

(497/2293)

 

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Iepriekš

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bijusi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs

67,7

 

 

59,6

 

 

58,1

 

52,5

 

37,7

 

 

(203/300)

 

(121/203)

 

(200/344)

(105/200)

(243/645)

 

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

1./4.

59,7

 

 

51,2

(66/129)

 

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

 

genotips

(129/216)

 

39,8; 62,5

 

(122/251)

32,7; 55,8

(134/468)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

23,3; 34,0

2./3.

88,9

(72/81)

 

73,6

(53/72)

 

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

 

genotips

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

 

50,9; 78,9

(106/173)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51,7; 70,8

NR

28,6

 

 

57,0

 

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

(258/903)

 

(147/258)

 

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

 

11,2; 15,9

1./4.

23,0

 

 

51,6

(94/182)

 

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9

 

genotips

(182/790)

 

42,1; 61,2

 

 

 

19,7; 57,5

(123/1242)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7,7; 12,1

2./3.

67,9

(74/109)

 

70,3

(52/74)

 

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

genotips

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

30,2

 

 

51,3

 

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1135)

 

(176/343)

 

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

 

12,5; 16,7

2./3.

77,1

 

 

73,0

 

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

 

 

(185/240)

 

(135/185)

 

 

 

50,9; 76,2

(203/367)

 

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

48,6; 62,0

4.

42,5

(17/40)

 

70,6

(12/17)

 

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrozes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vērtējums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

 

 

66,8

 

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

 

 

(193/420)

 

(129/193)

 

 

 

43,3; 72,1

(191/653)

 

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

 

24,7; 33,8

F3

38,0

 

 

62,6

 

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

 

 

(163/429)

 

(102/163)

 

 

 

36,7; 65,9

(147/672)

 

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

 

17,8; 26,0

F4

33,6

 

 

49,5

(95/192)

 

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

 

 

(192/572)

 

40,2; 58,8

 

(116/390)

32,9; 56,7

(159/966)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13,4; 19,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnējā

 

 

 

 

 

vīrusu

 

 

 

 

 

slodze

 

 

 

 

 

HVL

32,4

56,1

26,5

41,4 (63/152)

16,6

(> 600 000

(280/864)

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1441)

SV/ml)

 

48,4; 63,7

 

 

14,1; 19,1

LVL

48,3

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2

(<600 000

(269/557)

(169/269)

(118/288)

49,5;72,6

(256/848)

SV/ml)

 

55,2; 70,4

 

 

26,1; 34.2

NR: pacients bez atbildes reakcijas, kas definētas kā HCV-RNS pozitivitāte serumā/plazmā vismaz 12 nedēļas ilga ārstēšanas perioda beigās.

HCV-RNS serumā nosaka centrālā laboratorijā ar kvantitatīvu polimerāzes ķēdes reakciju, kas balstīta uz pētījumiem. *Ārstēt paredzētā populācija ietver 7 pacientus, kuriem nevar apstiprināt vismaz 12 nedēļas ilgu iepriekš veiktu terapiju.

Kopumā aptuveni 36 % (821/2286) pacientu bija nenosakāms HCV-RNS līmenis plazmā ārstēšanas 12. nedēļā, nosakot ar testu, kas balstīts uz pētījumiem (noteikšanas robeža 125 SV/ml). Šajā apakšgrupā noturīgas virusoloģiskas atbildes reakcijas biežums bija 56 % (463/823). Pacientiem, kam iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar nepegilētu interferonu vai pegilētu interferonu un negatīvs HCV-RNS rezultāts 12. nedēļā, noturīgas atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 59 % un 50 %. No 480 pacientiem ar vīrusu daudzuma samazināšanos par > 2 log, bet ar nosakāmu vīrusu daudzumu 12. nedēļā, terapiju turpināja kopumā 188 pacienti. Šiem pacientiem SVR bija 12 %.

Pacientiem, kuriem nebija atbildreakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegilētu alfa interferonu/ribavirīnu, bija mazāk raksturīga reakcija 12. nedēļā uz atkārtotu ārstēšanu nekā pacientiem bez atbildreakcijas uz nepegilētu alfa interferonu/ribavirīnu (12,4 % salīdzinājumā ar 28,6 %). Taču, ja bija vērojama reakcija 12. nedēļā, noturīgas virusoloģiskās reakcijas atšķirības bija nelielas, neatkarīgi no iepriekš veiktās ārstēšanas vai iepriekš novērotās reakcijas.

- Pacientu, kam bijis recidīvs, atkārtota ārstēšana ar ribavirīna un alfa-2b interferona kombinētu terapiju

Divos pētījumos vērtēja ribavirīna un alfa–2b interferona kombinētas ārstēšanas nozīmi pacientiem ar slimības recidīvu (C95–144 un I95–145): 345 hroniska hepatīta pacientus, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu bija attīstījies slimības recidīvs, ārstēja sešus mēnešus ar sekojošu sešu mēnešu novērošanas periodu. Kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa–2b interferonu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildes reakciju, kas bija 10 reizes izteiktāka nekā lietojot tikai alfa–2b interferonu (49 % pret 5 %, p <0,0001). Šis labvēlīgais rezultāts saglabājās neatkarīgi no parastiem atbildreakciju ietekmējošiem faktoriem pret alfa–2b interferonu, piemēram, vīrusu daudzuma, HCV genotipa un procesa histoloģiskās stadijas

Noturīgas terapijas efektivitātes dati – pieaugušiem pacientiem

Divos lielos ilgstošos novērošanas pētījumos tika iesaistīti 1 071 pacients un 567 pacienti pēc ārstēšanas iepriekšējos pētījumos attiecīgi ar nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā) un pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā). Pētījumu mērķis bija novērtēt noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas (IVA) ilgumu un noturīgas vīrusu negativitātes ietekmi uz klīniskiem iznākumiem. Vismaz 5 gadus ilga novērošana pēc ārstēšanas tika veikta attiecīgi 462 un

327 pacientiem. Pētījumos recidīvu novēroja attiecīgi divpadsmit no 492 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju un tikai 3 no 366 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju.

Kaplāna-Meijera aprēķins noturīgai atbildreakcijai 5 gadu laikā ir 97 % (95 % TI: 95-99 %) pacientiem, kas saņem nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā), un 99 % (95 % TI: 98- 100 %) pacientiem, kas saņem pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā). Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu, ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu pie aknu infekciju slimībām, un klīnisku hroniska HCV ārstēšanu. Taču tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Bērnus un pusaudžus no 3 līdz 17 gadu vecumam ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV-RNS līmeni iesaistīja daudzcentru klīniskā pētījumā un, balstoties uz HCV genotipu un vīrusu kopiju skaitu pētījuma sākumā, ārstēja ar ribavirīnu pa 15 mg/kg dienā un pegilētu alfa-2b interferonu pa 60 µg/m2 vienu reizi nedēļā 24 vai 48 nedēļas. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu vai mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, ribavirīna un pegilēta alfa-2b interferona kombinētās terapijas ieguvums/risks šai pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un

4.8.apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti 13. tabulā.

13. tabula. Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi

pētījuma dalībnieki

n = 107

 

24 nedēļas

48 nedēļas

 

 

 

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

 

 

 

1. genotips

-

38/72 (53 %)

 

 

 

2. genotips

14/15 (93 %)

-

 

 

 

3. genotipsc

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

 

 

 

a:Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b:n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c:Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (<600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un noteicamu HCV-RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PCR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 15 mg/kg ribavirīnu dienā plus

3 MSV/m2 alfa-2b interferona trīs reizes nedēļā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64 % 12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu vai vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru klīniskos pētījumos noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem līdzinājās šādas atbildreakcijas pakāpei pieaugušajiem. Tā kā šajos divos daudzcentru klīniskajos pētījumos netika iegūta informācija par bērniem, kuriem slimība smagi progresē, un par nevēlamo blakusparādību iespēju, ribavirīna un alfa- 2b interferona kombinētās terapijas ieguvums/risks šajā pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti 14. tabulā.

14. tabula

Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži

15 mg/kg ribavirīns dienā

+

3 MSV/m2 alfa-2b interferona 3 reizes nedēļā

Kopēja atbildreakcijaa (n = 118)

54 (46 %)*

 

 

1. genotips (n = 92)

33 (36 %)*

 

 

2./3./4. genotips (n = 26)

21 (81 %)*

 

 

*Pacientu skaits (%)

a. To raksturo HCV-RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PCR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma un sekojuma pētījumā piedalījās 94 pediatriskie pacienti ar hronisku hepatītu C, kuri bija izgājuši ārstēšanu daudzcentru pētījuma gaitā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. Piektā gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienam pediatriskajam pacientam ar IVR 5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku

C hepatītu pēc ārstēšanas divos iepriekš minētajos daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildes reakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc

48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga virusoloģiskā atbildreakcija. Kaplan-Meier noturīgas pastāvīgas atbildreakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē.

IVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b un ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidēji Tmax = 1,5 stundas). Pēc tam vērojama ātra izplatīšanās organismā un noturīgas eliminācijas fāze (vienreizējas devas uzsūkšanās, izplatīšanās un eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,05, 3,73 un 79 stundas). Uzsūcas preparāta lielākā daļa un tikai 10 % no radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Tomēr absolūta bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 – 65 %, ko nosaka pirmā loka metabolisms. Lietojot ribavirīna vienreizējas devas (200 – 1 200 mg), pastāv lineāra sakarība starp devu un AUCtf. Sadales tilpums ir aptuveni 5 000 l. ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.

Izkliede

Ribavirīna transports ārpus plazmas vislabāk izpētīts eritrocītos, un konstatēts, ka tas notiek galvenokārt ar es tipa ekvilibrējošo nukleozīdu transportētāju starpniecību. Šā transportētāja tips atrasts praktiski uz visu šūnu virsmām, kas varētu būt par iemeslu ribavirīna lielajam sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1. Tas skaidrojams ar ribavirīna nukleotīdu sekvestrāciju eritrocītos.

Biotransformācija

Ribavirīnam ir divi metabolisma ceļi: 1) atgriezeniskās fosforilēšanas ceļš; 2) sadalīšanās ceļš, kas ietver deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi, rodoties triazola ogļskābes metabolītam. Gan ribavirīns, gan tā triazola karboksiamīds un triazola ogļskābes metabolīti arī izdalās caur nierēm.

Ribavirīnam ir izteikta farmakokinētikas mainība cilvēka organismā, kā arī atšķirības starp dažādiem indivīdiem pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas (katram pacientam individuālā mainība ir aptuveni 30 % gan AUC, gan Cmax vērtībām), ko, iespējams, nosaka plašais pirmā loka metabolisms un pārsadale asinīs un citos audos.

Eliminācija

Lietojot atkārtoti, ribavirīns uzkrājas plazmā sešas reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas AUC12h. Lietojot perorāli 600 mg divreiz dienā, līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc aptuveni četrām nedēļām ar vidējo līdzsvara koncentrāciju plazmā aptuveni 2 200 ng/ml. Terapijas pārtraukšanas brīdī preparāta pusperiods bija aptuveni 298 stundas, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas struktūrām.

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu

Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

Uztura ietekme

Ribavirīna vienreizējas perorālas devas bioloģiskā pieejamība palielinājās, lietojot vienlaikus ar treknu ēdienu (AUCtf un Cmax palielinājās par 70 %). Bioloģiskās pieejamības palielināšanās šai pētījumā, iespējams, saistīta ar aizkavētu ribavirīna transportu vai mainītu pH. Šo vienreizējas devas klīniskā pētījuma rezultātu klīniskā nozīmība nav zināma. Pivotālā klīniskās efektivitātes pētījumā pacientiem ribavirīnu ieteica lietot vienlaikus ar uzturu, lai sasniegtu maksimālo ribavirīna koncentrāciju plazmā.

Nieru darbība

Pamatojoties uz publicētajiem datiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika bija izmainīta (palielināts AUCtf un Cmax), salīdzinot ar kontrolgrupu (kreatinīna klīrenss > 90 ml/min). Vidējais AUCtf pacientiem ar kreatinīna klīrensu 10– 30 ml/min bija trīs reizes augstāks, salīdzinot ar kontrolgrupu. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30– 50 ml/min AUCtf bija divas reizes augstāks, salīdzinot ar kontrolgrupu. Acīmredzot tas saistīts ar samazināto šķietamo klīrensu šiem pacientiem. Veicot hemodialīzi, ribavirīna koncentrācija būtiski nemainās.

Aknu darbība

Ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika pacientiem ar viegli, vidēji izteiktiem vai izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem kontrolgrupas pacientiem.

Gados vecāki pacienti ( 65 gadus veci)

Specifiski farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Tomēr populācijā veiktos farmakokinētikas pētījumos pacienta vecums nebija galvenais ribavirīna farmakokinētiku ietekmējošais faktors; noteicošais faktors ir nieru darbība.

Populācijas farmakokinētikas analīze veikta, izmantojot pēc nejaušības principa savāktus datus par preparāta koncentrāciju serumā no četriem kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Izstrādātais klīrensa modelis rāda, ka galvenie ietekmējošie faktori ir ķermeņa masa, dzimums, vecums un kreatinīna līmenis serumā. Vīriešiem klīrenss bija par aptuveni 20 % augstāks nekā sievietēm. Klīrenss palielinājās kā ķermeņa masas funkcija, un mazinājās pacientiem pēc 40 gadu vecuma. Šo faktoru ietekmei uz ribavirīna klīrensu ir ierobežota klīniska nozīme, jo šai modelī netika ņemta vērā būtiska reziduālā mainība.

Pediatriskā populācija

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Ribavirīna un alfa-2b peginterferona daudzdevu farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem ar hronisku C hepatītu tika vērtētas klīniskā pētījuma laikā. Tiek prognozēts, ka bērniem un pusaudžiem, kuriem pēc ķermeņa virsmas laukuma standartizētā alfa-2b peginterferona deva ir 60 µg/m2 nedēļā, decimāllogaritmiski transformētās kopējās iedarbības attiecības aplēse dozēšanas intervālā ir par 58 % (90 % TI: 141-177 %) lielāka nekā novērotā kopējā iedarbība pieaugušajiem, kam zāļu deva ir

1,5 µg/kg nedēļā. Ribavirīna farmakokinētiskās īpašības (normalizētas pēc devas) šajā klīniskajā pētījumā līdzinājās tām īpašībām, kādas ziņotas iepriekš veiktā kombinētas ribavirīna un alfa-2b interferona lietošanas pētījumā bērniem un pusaudžiem, kā arī pieaugušajiem.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Ribavirīna kapsulu un alfa-2b interferona atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 15. tabulā. Ribavirīna un alfa-2b interferona (normalizētas devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

15. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi alfa-2b interferonam un ribavirīna kapsulām, lietojot tos pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg dienā

Alfa-2b interferons

 

2 dalītās devās

3 MSV/m2 3 reizes nedēļā

 

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīnam AUC12 (ng.h/ml); alfa-2b interferona AUC0-24 (SV.h/ml)

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ribavirīns

Ribavirīns ir embriotoksisks un/vai teratogēns visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti pētījumi, lietojot par cilvēkam ieteikto devu mazākas devas. Novēroja galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēnās iedarbības sastopamība un izteiktības pakāpe palielinājās, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju izdzīvošanas rādītāji bija pazemināti.

Juvenīlas toksicitātes pētījumā ar žurkām, lietojot 10, 25 un 50 mg/kg ribavirīna mazuļiem no 7. līdz 63. dienai pēc dzimšanas, novēroja no devas atkarīgu augšanas samazināšanos kopumā, kas vēlāk izpaudās kā nedaudz samazināta ķermeņa masa, garums no galvas virsmas līdz sēžas kaulam un kaulu garums. Atveseļošanās perioda beigās tibiālā un femorālā kaula garuma pārmaiņas bija minimālas, lai gan kopumā statistiski nozīmīgas, tēviņiem lietojot visas devas, salīdzinot ar kontrolgrupu, un mātītēm, lietojot divas lielākās devas, salīdzinot ar kontrolgrupu. Histopatoloģiska ietekme uz kauliem netika novērota. Ribavirīna ietekme uz neiroloģisko un uzvedības vai reproduktīvo attīstību netika novērota. Koncentrācija plazmā, ko sasniedza žurku mazuļiem, bija mazāka par koncentrāciju plazmā, kas radās cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas.

Eritrocīti ir galvenās ribavirīna toksicitātes mērķšūnas pētījumos ar dzīvniekiem. Anēmija parādās neilgi pēc terapijas sākšanas un ātri pazūd pēc tās pārtraukšanas.

Lai noteiktu ribavirīna izraisītas sēklinieku un spermas pārmaiņas, tika veikti 3 un 6 mēnešus ilgi pētījumi, kuru laikā patoloģiskas pārmaiņas spermā attīstījās, lietojot ribavirīnu 15 mg/kg un lielākā devā. Šīs devas dzīvniekiem izraisa vājāku sistēmisku iedarbību nekā terapeitiskās devas cilvēkam. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas toksiskā ietekme uz sēkliniekiem pilnībā izzuda pēc viena vai diviem spermatoģenēzes cikliem (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt neliela genotoksiska ietekme. Ribavirīns bija aktīvs Balb/3T3 transformācijas testā in vitro. Genotoksiskā iedarbība novērota limfomas testos pelēm, kā arī kodoliņu testos pelēm, lietojot ribavirīnu 20 – 200 mg/kg. Dominantās letalitātes pētījums žurkām bija negatīvs. Tas liecina, ka mutācijas, kas attīstās žurkām, netiek pārmantotas ar vīrišķām gametām.

Parastie kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem lietojot zemas pieļaujamās devas salīdzinājumā ar cilvēka devām pie terapeitiskiem nosacījumiem (0,1 faktors žurkām un 1 pelēm) neatklāja ribavirīna tumorogenitāti. Papildus 26 nedēļu kancerogenitātes pētījumos ar heterozigotiem p53(+/-) peļu tipiem, ribavirīns neizraisīja audzējus pie maksimāli pieļaujamās devas 300 mg/kg (plazmas ekspozīcijas faktors bija apmēram 2,5 salīdzinājumā ar cilvēka ekspozīciju). Šie pētījumi liecina, ka ribavirīna kancerogenitātes potenciāls cilvēkam ir praktiski neiespējams.

Ribavirīns kombinācijā ar interferonu

Lietojot kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu, ribavirīns neizraisīja reakcijas, kas nebūtu novērotas, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi. Nozīmīgākā ārstēšanas izraisītā reakcija bija pārejoša viegla vai mēreni izteikta anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: Mikrokristāliskā celuloze Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons Kapsulas apvalks:

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Kapsulas apdruka:

Dellaka Propilēnglikols

Amonija šķīduma koncentrāts Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Indigotīns (E132)

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Pudeles: 36 mēneši

Blisteri: 36 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudeles: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Blisteri: nav īpašu uzglabāšanas apstākļu.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Ribavirin Mylan kapsulas ir iepakotas:

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelē, ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) uzskrūvējamu vāciņu.

Iepakojuma lielumi ar 84, 112, 140 un 168 kapsulām.

Blisteri:

Kartona kastīte, kas satur 56 vai 168 cietās kapsulas PVH/Aclar – alumīnija folijas blisteri

Vienu devu blisteri:

Kartona kastīte, kas satur 56 x 1, 84 x 1, 112 x 1, 140 x 1, 168 x 1 cietās kapsulas PVH/Aclar – alumīnija folijas perforēti vienu devu blisteri

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Generics [UK] Limited,

Station Close,

Potters Bar,

Hertfordshire,

EN6 1TL,

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/10/634/001

EU/1/10/634/002

EU/1/10/634/003

EU/1/10/634/004

EU/1/10/634/005

EU/1/10/634/006

EU/1/10/634/007

EU/1/10/634/008

EU/1/10/634/009

EU/1/10/634/010

EU/1/10/634/011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 10. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 11. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas