Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ribavirin Teva (ribavirin) – Zāļu apraksts - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRibavirin Teva
ATĶ kodsJ05AB04
Vielaribavirin
RažotājsTeva B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ribavirin Teva 200 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena Ribavirin Teva kapsula satur 200 mg ribavirīna (Ribavirinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Baltas, necaurspīdīgas un ar zilas tintes uzrakstu.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ribavirin Teva indicēts hroniska C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, bērniem no 3 gadu vecuma un pusaudžiem un to drīkst lietot tikai kombinētā terapijā ar alfa-2b interferonu. Ribavirin Teva nedrīkst lietot monoterapijas veidā.

Nav informācijas par Ribavirin Teva drošumu un efektivitāti, lietojot kopā ar citām interferona formām (t.i., izņemot alfa-2b interferonu).

Iepriekš neārstēti pacienti

Pieaugušie pacienti: Ribavirin Teva kombinācijā ar alfa-2b interferonu indicēts iepriekš neārstētu pieaugušu pacientu ar visu tipu, izņemot 1.genotipu, hronisku C hepatītu ārstēšanai, kuriem nav aknu dekompensācijas pazīmes, ir paaugstināts alanīnaminotransferāžu (AlAT) līmenis, pozitīva C hepatīta vīrusa ribonukleīnskābe (HCV–RNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti

3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži: Ribavirin Teva indicēts kombinētā shēmā ar alfa-2b interferonu iepriekš neārstētu bērnu no 3 gadu vecuma un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks visu tipu, izņemot 1. genotipu, C hepatīts bez aknu dekompensācijas pazīmēm un ar pozitīvu HCV–RNS. Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem iepriekš veiktā terapija ir bijusi nesekmīga

Pieaugušie pacienti: Ribavirin Teva kombinācijā ar alfa-2b interferonu indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kam ir hronisks C hepatīts un kam iepriekš bijusi sekmīga ārstēšana (ārstēšanas beigās normalizējies AlAT līmenis) ar alfa interferonu monoterapijas veidā, bet kuru stāvoklis atkārtoti pasliktinājies (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst sākt un kontrolēt ārsts, kam ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Devas

Ribavirin Teva jālieto kombinētā terapijā, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā.

Papildu informāciju par zālēm, kuras tiek lietotas kopā ar Ribavirin Teva, un ieteikumus par to devu, lietojot vienlaikus ar Ribavirin Teva, skatīt atbilstošo zāļu aprakstā (ZA).

Ribavirin Teva kapsulas jālieto iekšķīgi katru dienu divās reizes devās (no rīta un vakarā) ēšanas laikā.

Pieaugušie:

Ribavirin Teva ieteicamā deva un lietošanas ilgums ir atkarīgs no pacienta ķermeņa masas un kombinētā terapijā lietotajām zālēm. Sīkāku informāciju skatīt kombinācijā ar Ribavirin Teva lietoto zāļu ZA.

Tad, ja nav īpašu norādījumu par devu, jālieto šāda deva atkarībā no pacienta ķermeņa masas: < 75 kg = 1 000 mg un > 75 kg = 1 200 mg.

Pediatriskā populācija:

dati par lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav pieejami.

Piezīme: pacientiem, kas sver <47 kg, vai kuri nespēj norīt kapsulu, ir pieejams un, ja piemērots, ir jāizmanto ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Ribavirīna deva bērniem un pusaudžiem tiek noteikta atkarībā no pacienta ķermeņa masas.

Piemēram, deva atkarībā no ķermeņa masas, lietojot kopā ar alfa-2b interferonu, norādīta

1. tabulā

. Informāciju par zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavarīnu, skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem par ribavarīna devu.

1. tabula

Kombinācijā ar alfa-2b interferonu ribavirīna deva pediatriskiem pacientiem

atkarībā no ķermeņa masas

 

 

Pacienta ķermeņa masa (kg)

Ribavirīna dienas deva

200 mg kapsulu skaits

 

47 - 49

600 mg

3 kapsulasa

 

50 -65

800 mg

4 kapsulasb

 

> 65

Skatīt ieteikumu par devu

pieaugušajiem (1. tabula)

a:1 no rīta, 2 vakarā

b:2 no rīta, 2 vakarā

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Devas pielāgošana pieaugušajiem

Ribavirīna devas samazināšana ir atkarīga no sākotnējās ribavirīna devas, kas, savukārt, ir atkarīga no kombinācijā ar ribavirīnu lietotajām zālēm.

Ja pacientam ir būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar ribavirīnu, ribavirīna deva jāpielāgo vai, ja nepieciešams, tā lietošana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai samazinās tās smaguma pakāpe.

2. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu un ribavirīna lietošanas pārtraukšanu atkarībā no hemoglobīna koncentrācijas, pacienta sirds slimības un netiešā bilirubīna koncentrācijas.

2. tabula.

Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

Laboratoriskie raksturlielumi

Samazināt ribavirīna devu* tad,

Pārtraukt ribavirīna lietošanu

 

ja:

tad, ja:

Hemoglobīna līmenis

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

pacientiem bez sirds slimības

 

 

Hemoglobīna līmenis

jebkuru terapijas 4 nedēļu laikā

< 12 g/dl, neraugoties uz

pacientiem, kuriem anamnēzē

hemoglobīna līmenis ir

samazinātas devas lietošanu

ir stabila sirds slimība

pazeminājies par 2 g/dl

4 nedēļas

 

(pastāvīga devas samazināšana)

 

Bilirubīns – netiešais

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (pieaugušajiem)

 

 

> 5 mg/dl (> 4 nedēļas)
(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b interferonu) vai
> 4 mg/dl (> 4 nedēļas)
(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b peginterferonu)

* Pacientiem, kuri lieto 1 000 mg (< 75 kg) vai 1 200 mg (> 75 kg) devu, ribavirīna deva jāsamazina līdz 600 mg dienā (lietojot kā vienu 200 mg kapsulu no rīta un divas 200 mg kapsulas vakarā). Ja traucējumi izzūd, Ribavirin Teva lietošanu var atsākt ar 600 mg devu dienā un turpmāk, pēc ārstējošā ārsta ieskata, devu var palielināt līdz 800 mg dienā. Taču atsākt lielāku devu lietošanu nav ieteicams. Pacientiem, kuri lieto 800 mg (< 65 kg) – 1 000 mg (65-80 kg) – 1 200 mg (81-105 kg) vai 1400 mg (> 105 kg) devu, Ribavirin Teva dienas deva pirmajā reizē jāsamazina par 200 mg (izņemot pacientus, kuri saņem 1 400 mg – dienas deva jāsamazina par 400 mg). Ja nepieciešams, otrajā reizē Ribavirin Teva dienas deva jāsamazina vēl par 200 mg. Pacientiem, kuriem Ribavirin Teva dienas deva samazināta līdz 600 mg, viena 200 mg kapsula jālieto no rīta un divas 200 mg kapsulas – vakarā.

Ja radusies būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu, sīkāku informāciju skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst

2. tabulā

sniegtajiem norādījumiem par ribavirīna devas pielāgošanu un/vai lietošanas pārtraukšanu.

Devas pielāgošana pediatriskiem pacientiem

Pielāgojot devu pediatriskiem pacientiem bez sirds slimības, jāievēro tādi paši norādījumi, kādi sniegti par pieaugušajiem bez sirds slimības atkarībā no hemoglobīna līmeņa (2. tabula).

Datu par pediatriskiem pacientiem ar sirds slimību nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabulā

sniegti norādījumi par zāļu lietošanas pārtraukšanu, pamatojoties uz netiešā bilirubīna koncentrāciju pacienta asinīs.

3. tabula.

Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

LaboratoriskaisPārtraukt ribavirīna lietošanu tad, ja: raksturlielums

Bilirubīns – netiešais

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Nozīmīgas ar pacienta vecumu saistītas ietekmes uz ribavirīna farmakokinētiku šķietami nav. Taču, tāpat kā gados jaunākiem pacientiem, pirms ribavirīna lietošanas sākšanas jāpārbauda nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti (bērni vecumā no 3 gadiem un pusaudži)

Ribavirīnu var lietot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu (skatīt

4.4. apakšpunktu). Ribavirīna zāļu forma jāizvēlas atkarībā no pacienta individuālajām īpašībām. Ribavirīna drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, šiem pacientiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Turpmākus norādījumus par devu kombinētās terapijas gadījumā skatīt kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi

Ribavirīna farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta šķietamā kreatinīna klīrensa samazināšanas dēļ šiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ visiem pacientiem pirms terapijas ar ribavirīnu ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30-50 ml/min) pārmaiņus jālieto 200 mg un 400 mg dienas deva. Pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar galastadijas nieru slimību (GSNS) vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ribavirīns jālieto 200 mg dienas devā.

4. tabulā

sniegti norādījumi par

devas pielāgošanu pacientiem ar nieru disfunkciju. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga rūpīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

4. tabula.

Devas pielāgošana pieaugušiem pacientiem nieru darbības traucējumu gadījumā

Kreatinīna klīrenss

Ribavirīna deva (dienā)

No 30 līdz 50 ml/min

Pārmaiņus 200 mg un 400 mg deva katru otro dienu

Mazāk par 30 ml/min

200 mg dienā

Hemodialīze (GSNS)

200 mg dienā

Aknu darbības traucējumi

Noskaidrots, ka nav saistības starp ribavirīna farmakokinētiku un aknu darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar dekompensētu cirozi skatīt kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu ZA.

Lietošanas veids

Ribavirīna kapsulas jālieto iekšķīgi kopā ar pārtiku.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā Ribavirin Teva lietošanu drīkst sākt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas.

-Barošanas ar krūti laikā.

-Smaga sirds slimība anamnēzē, ietverot nestabilu un nekontrolētu sirds slimību pēdējos sešos mēnešos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

Informāciju par kombinācijā ar Ribavirin Teva lietoto zāļu specifiskajām kontrindikācijām skatīt atbilstošo zāļu ZA.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ribavirīns jālieto kombinācijā ar citām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu)..

Sīkāku informāciju par zemāk norādīto nevēlamo blakusparādību kontroli un aprūpi pirms terapijas sākšanas, kā arī citus brīdinājumus, kas saistīti ar alfa (peg)interferonu, skatīt alfa (peg)interferona zāļu ZA.

Ar ribavirīnu un alfa (peg)interferona kombinēto terapiju ir saistītas vairākas būtiskas nevēlamas blakusparādības. Tās ietver:

-smagas psihiskās un centrālās nervu sistēmas blakusparādības (piemēram, depresiju, pašnāvnieciskas domas, pašnāvības mēģinājumu un agresīvu uzvedību u.c.);

-augšanas nomākumu bērniem un pusaudžiem, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks;

-paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeni bērniem un pusaudžiem;

-smagas acu slimības;

-zobu un periodonta slimības.

Pediatriskā populācija

Pieņemot lēmumu neatlikt kombinēto terapiju ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu līdz pusaudžu vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka šāda kombinētā terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums sākt terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli.

Hemolīze

Klīniskos pētījumos hemoglobīna līmeņa samazināšanos < 10 g/dl novēroja līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b

interferonu ārstētu pacientu. Kaut gan ribavirīnam nepiemīt tieša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar ribavirīna lietošanu saistītā anēmija var pasliktināt sirdsdarbību, pastiprināt koronārās sirds slimības simptomus vai izraisīt abu veidu traucējumus. Tādēļ pacientiem ar esošu sirds slimību ribavirīns jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sirds stāvoklis jānovērtē pirms ārstēšanas un klīniski jākontrolē terapijas laikā, ja stāvoklis pasliktinās, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu sistēma

Pieaugušie pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju anamnēzē, miokarda infarktu un/vai bijušiem vai esošiem sirds ritma traucējumiem rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti var novērst ar konvencionālu terapiju, bet to dēļ var būt nepieciešama arī terapijas pārtraukšana. Nav datu par bērniem vai pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.

Teratogēnas iedarbības risks

Pirms ribavirīna lietošanas sākšanas ārstam ir vispusīgi jāinformē gan vīrieši, gan sievietes par ribavirīna teratogēnās iedarbības risku, nepieciešamību pastāvīgi lietot efektīvu pretapaugļošanās metodi, iespēju, ka pretapaugļošanās metode būs neefektīva, un grūtniecības iespējamām sekām, ja tā iestājusies ribavirīna lietošanas laikā vai pēc tās beigām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Informāciju par laboratorisko kontroli grūtniecības laikā skatīt punktā “Laboratoriskās pārbaudes”.

Akūta paaugstināta jutība

Ja attīstās akūtas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioneirotiska tūska, bronhu spazmas, anafilakse), Ribavirin Teva lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Aknu darbība

Pacienti, kuriem ārstēšanas laikā attīstās izteikti aknu darbības traucējumi, rūpīgi jānovēro. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar Ribavirin Teva lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna farmakokinētika atšķiras, jo šiem pacientiem ir samazināts šķietamais klīrenss. Tādēļ pirms ribavirīna lietošanas sākšanas visiem pacientiem ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ir būtiski palielināta ribavirīna koncentrācija plazmā, pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu

< 50 ml/min ieteicams pielāgot ribavirīna devu. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Terapijas laikā rūpīgi jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un, ja nepieciešams, jāveic korektīvas darbības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Iespējamā imunitātes nomākuma pastiprināšanās

Literatūrā ir bijuši ziņojumi par pancitopēniju un kaulu smadzeņu nomākumu, kas parādās 3 līdz 7 nedēļu laikā pēc ribavirīna un peginterferona vienlaicīgas lietošanas ar azatioprīnu. Četru līdz sešu nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas atcelšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo zāļu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija

Mitohondriālā toksicitāte un pienskābā acidoze: Ar piesardzību jālieto HIV pozitīviem pacientiem ar HCV, kuri saņem nukleozīdu reverso transkriptāzes inhibitoru (NRTI) terapiju (it īpaši ddI un d4T) kopā ar alfa-2b interferonu un ribavarīnu. Ārstam vajadzētu uzmanīgi sekot mitohondriālās toksicitātes un pienskābās acidozes marķieriem pie ribavirīna uzņemšanas HIV-pozitīvai populācijai, kas lieto NRTI terapiju. Papildu informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.

Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi:

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju (kART), var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un palielināta bilirubīna koncentrācija serumā.

Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar ribavirīna lietoto ZA. Pacientiem, kam stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem:

vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un kART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt 4.2. apakšpunktu un tālāk “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktu).

Ar ribavirīnu un zidovudīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts anēmijas risks; tādēļ ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu:

pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošumu (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/μl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, lietojot vienlaikus ar ribavirīnu.

Laboratoriskās pārbaudes

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic parastā asins analīze, asins bioķīmiskā analīze (pilna un diferencēta asinsaina -, trombocītu skaits, elektrolīti, seruma kreatinīns, aknu funkcionālie testi, urīnskābe) un grūtniecības tests. Pieļaujamās sākotnējās vērtības pirms ribavirīna terapijas ordinēšanas:

Hemoglobīns

Pieaugušie: ≥ 12 g/dl (sievietēm); ≥ 13 g/dl (vīriešiem)

 

Bērni un pusaudži: ≥ 11 g/dl (sievietēm); ≥ 12 g/dl (vīriešiem)

Laboratoriskās pārbaudes jāveic 2. un 4. ārstēšanas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar ribavirīnu hemolīzes dēļ var paaugstināties urīnskābes līmenis. Tādēļ rūpīgi jānovēro, vai predisponētiem pacientiem neattīstās podagra.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

In vitro pētījumu rezultāti, lietojot gan cilvēka, gan žurkas aknu mikrosomu preparātus, pierādīja, ka ribavirīna metabolisms nav atkarīgs no citohroma P450 enzīmiem. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumi neliecina, ka ribavirīns inducētu aknu enzīmus. Tādēļ pastāv tikai neliela iespēja attīstīties mijiedarbībai saistībā ar P450 enzīmu.

Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No pegilēto alfa

interferonu un ribavirīna lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi par ribavirīna mijiedarbību ar citām zālēm, izņemot alfa-2b peginterferonu, alfa-2b interferonu un antacīdus.

Atkārtotu devu farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja farmakokinētisku mijiedarbību starp ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu.

Antacīdi

Lietojot vienlaikus magniju, alumīniju un simetikonu saturošu antacīdu līdzekli, mazinājās ribavirīna 600 mg bioloģiskā pieejamība; AUCtf samazinājās par 14 %. Iespējams, bioloģiskās pieejamības mazināšanās šai pētījumā bija saistīta ar aizkavētu ribavirīna pārvietošanos vai mainītu pH. Šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Nukleozīdu analogi

Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem var rasties pienskābā acidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro ribavirīns palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu pienskābās acidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piemēram, didanozīns vai abakavīrs). Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši pienskābo acidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos ribavirīna lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ ribavirīna un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kam anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

Pēc ribavirīna terapijas pārtraukšanas tā garā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu) mijiedarbības iespējamība var saglabāties vēl divus mēnešus (piecus ribavirīna eliminācijas pusperiodus).

Nav pierādījumu par ribavirīna mijiedarbību ar nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem vai proteāžu inhibitoriem.

Literatūrā ir ziņots par strīdīgām atradnēm par vienlaicīgu abakavīra un ribavirīna lietošanu. Daži dati liecina par zemāku atbildes reakciju uz pegilēta interferona/ribavirīna terapiju HIV/HCV vienlaicīgi inficētiem pacientiem, kas lieto ART saturošo abakavīru. Lietojot vienlaicīgi abus medikamentus jāievēro piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Lietošana sievietēm

Ribavirīnu nedrīkst lietot grūtniecēm (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktus). Sievietēm ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ribavirīnu pacientēm drīkst ordinēt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas sākuma. Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Šai laikā katru mēnesi jāveic grūtniecības tests (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai četru mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, paciente jābrīdina par izteiktu ribavirīna teratogēnas iedarbības risku uz augli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vīrieši un viņu partneres

Ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās sievietei, kuras partneris lieto ribavirīnu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktus). Ribavirīns uzkrājas šūnā un ļoti lēni izdalās no organisma. Nav zināms, vai spermā esošam ribavirīnam ir potenciāla teratogēnā un genotoksiskā ietekme uz cilvēka embriju/augli. Lai gan dati par aptuveni 300 prospektīvi novērotām grūtniecībām, kad vecāki lietojuši ribavirīnu, neliecina par palielinātu anomāliju risku, salīdzinot ar vispārējo populāciju, ne arī par specifiskām anomāliju pazīmēm, gan pacientiem vīriešiem, gan viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus ārstēšanas laikā ar ribavirīnu un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Šai laikā regulāri reizi mēnesī jāveic grūtniecības tests. Vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par prezervatīva lietošanas nepieciešamību, lai mazinātu ribavirīna nokļūšanu partneres organismā.

Grūtniecība

Ribavirin Teva lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Preklīniskos pētījumos pierādīta ribavirīna teratogēnā un genotoksiskā iedarbība (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ribavirīns izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamo blakusparādību rašanos zīdaiņiem, barošana ar krūti jāpārtrauc pirms ārstēšanas sākšanas.

Fertilitāte

Preklīniskie dati:

-Auglība: dzīvnieku pētījumos ribavirīns izraisīja atgriezenisku ietekmi uz spermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Teratogenitāte: ievērojama ribavirīna teratogēna un/vai embriocīdiska iedarbība konstatēta visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, lietojot divdesmito daļu no cilvēkam ieteiktās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Genotoksicitāte: ribavirīns darbojas genotoksiski (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ribavirīns neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr šo spēju var ietekmēt citas zāles, ko lieto kombinācijā ar ribavirīnu. Tādēļ pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Īpašs drošuma jautājums ribavirīna lietošanas laikā ir hemolītiskā anēmija, kas rodas ārstēšanas pirmajās nedēļās. Ar ribavirīna lietošanu saistītā hemolītiskā anēmija var pavājināt sirds funkcijas un/vai pastiprināt pacientam jau esošu sirds slimību. Dažiem pacientiem ir novērota arī ar hemolīzi saistīta urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.

Informācija par šajā apakšpunktā uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām ir iegūta galvenokārt klīniskos pētījumos un/vai nevēlamo blakusparādību spontānos ziņojumos par ribavirīna lietošanu kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu.

Papildu informāciju par nevēlamām blakusparādībām, kādas ziņotas kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu gadījumā, skatīt atbilstošo zāļu ZA.

Pieaugušie:

ribavirīna kapsulu drošumu vērtē, izmantojot četros klīniskos pētījumos (iepriekš ar interferonu neārstētiem pacientiem) iegūtos datus. Divos pētījumos vērtēja ribavirīna kombinācijā ar alfa-2b interferonu, divos pētījumos vērtēja ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa-2b interferonu un ribavirīnu recidīva dēļ pēc interferona terapijas

vai kuri tiek ārstēti īsāku laiku, ir labāks zāļu lietošanas drošums nekā aprakstīts tālāk.

Pieaugušiem novēroto nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

5. tabulā

minētās nevēlamās blakusparādības pamato pieredze, kas klīnisko pētījumu laikā ir iegūta par 1 gadu ārstētiem, iepriekšēju terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem, kā arī lietošana pēcreģistrācijas perioda laikā. 5. tabulā ir minētas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kuras parasti ir izskaidrojamas ar interferona terapiju, bet var būt aprakstītas arī C hepatīta terapijas kontekstā (kombinācijā ar ribavirīnu). Nevēlamās blakusparādības, kuras varētu būt izskaidrojamas ar interferona monoterapiju, skatīt arī alfa-2b peginterferona un alfa-2b interferona zāļu aprakstos. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Ribavirīna un pegilētā alfa-2b interferona vai alfa-2b interferona kombinācijas lietošanas izraisītās klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstītās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācijaNevēlamās blakusparādības Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

Vīrusinfekcija, faringīts

Bieži:

Bakteriāla infekcija (tostarp sepse), sēnīšu infekcija, gripa,

 

elpceļu infekcija, bronhīts, herpes simplex, sinusīts,

 

vidusauss iekaisums, rinīts, urīnceļu infekcija

Retāk:

Dziļo elpceļu infekcija

Reti:

Pneimonija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

 

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

 

Bieži:

Neprecizēti audzēji

Asins un limfātiskās sistēmas

 

traucējumi

 

Ļoti bieži:

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija,

 

limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiskā anēmija*

Nav zināmi:

Pilnīga sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniska

 

purpura, trombotiska trombocitopēniska purpura

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Paaugstināta jutība pret zālēm

Reti:

Sarkoidoze*, reimatoīdais artrīts (no jauna radies vai

 

paasinājums)

Nav zināmi:

Vogt-Koyanagi-Harada sindroms, sistēmiskā sarkanā

 

vilkēde, vaskulīts, akūtas paaugstinātas jutības reakcijas,

 

tostarp arī nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas,

 

anafilakse

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Hipotireoze, hipertireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, hiperurikēmija, hipokalciēmija,

 

dehidratācija, palielināta ēstgriba

Retāk:

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija*

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

Depresija, trauksme, emocionāla nelīdzsvarotība, bezmiegs

Bieži:

Domas par pašnāvību, psihoze, agresīva uzvedība, apjukums,

 

uzbudinājums, dusmas, garastāvokļa pārmaiņas, uzvedības

 

 

pārmaiņas, nervozitāte, miega traucējumi, samazināta

 

dzimumtieksme, apātija, patoloģiski sapņi, patoloģiska

 

raudāšana

Retāk:

Pašnāvības mēģinājumi, panikas lēkme, halucinācijas

Reti:

Bipolāri traucējumi

Ļoti reti:

Pašnāvība*

Nav zināmi:

Slepkavnieciskas domas*, mānija*, psihiskā stāvokļa

 

izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis, sausa mute, koncentrēšanās

 

traucējumi

Bieži:

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija,

 

parestēzija, disfonija, garšas sajūtas zudums, hipoestēzija,

 

hiperestēzija, hipertonija, miegainība, uzmanības traucējumi,

 

trīce, garšas sajūtas traucējumi

Retāk:

Neiropātija, perifēra neiropātija

Reti:

Krampji (konvulsijas)*

Ļoti reti:

Cerebrovakulāra asiņošana*, cerebrovaskulāra išēmija*,

 

encefalopātija*, polineiropātija*

Nav zināmi:

Sejas paralīze, mononeiropātijas

Acu bojājumi

 

Bieži:

Redzes traucējumi, neskaidra redze, konjunktivīts, acu

 

kairinājums, sāpes acīs, redzes patoloģijas, asaru dziedzeru

 

darbības traucējumi, sausas acis

Reti:

Tīklenes asiņošana*, retinopātijas (tostarp arī makulas

 

tūska)*, tīklenes artērijas aizsprostojums*, tīklenes vēnas

 

aizsprostojums*, redzes nerva iekaisums*, redzes nerva

 

papillas tūska*, redzes asuma vai redzes lauka zudums*,

 

tīklenes eksudāti*

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži:

Vertigo, dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, sāpes

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk:

Miokarda infarkts

Reti:

Kardiomiopātija*, aritmija*

Ļoti reti:

Sirds išēmija*

Nav zināmi:

Perikarda izsvīdums*, perikardīts*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti:

Vaskulīts

Ļoti reti:

Perifērā išēmija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

Elpas trūkums, klepus

Bieži:

Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, sastrēgums

 

elpceļos, sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts deguns,

 

izdalījumi no deguna, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija,

 

faringolaringeālas sāpes, sauss klepus

Ļoti reti:

Plaušu infiltrācija*, pneimonīts*, intersticiāls pneimonīts*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā

Bieži:

Čūlains stomatīts, stomatīts, čūlu veidošanās mutes dobumā,

 

kolīts, sāpes vēdera labās puses augšējā kvadrantā,

 

dispepsija, gastroezofageāls atvilnis*, glosīts, heilīts, vēdera

 

 

 

uzpūšanās, smaganu asiņošana, smaganu iekaisums, šķidra

 

 

vēdera izeja, zobu bojājumi, aizcietējums, gāzu uzkrāšanās

Retāk:

 

Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

Reti:

 

Išēmisks kolīts

Ļoti reti:

 

Čūlainais kolīts

Nav zināmi:

 

Periodontoze, zobu bojājumi, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

 

Hepatomegālija, dzelte, hiperbilirubinēmija*

Ļoti reti:

 

Hepatotoksicitāte (tostarp arī nāves gadījumi)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Ļoti bieži:

 

Alopēcija, nieze, sausa āda, izsitumi

Bieži:

 

Psoriāze, psoriāzes saasinājumi, ekzēma, fotosensibilizācijas

 

 

reakcijas, makulopapulāri izsitumi, eritematozi izsitumi,

 

 

svīšana naktī, hiperhidroze, dermatīts, pinnes, furunkuli*,

 

 

apsārtums, nātrene, ādas patoloģijas, hematomas, pastiprināta

 

 

svīšana, matu struktūras patoloģijas, nagu bojājumi*

Reti:

 

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti:

 

Stīvensa-Džonsona sindroms*, toksiskā epidermas

 

 

nekrolīze*, multiformā eritēma*

Skeleta-muskuļu un

 

 

saistaudu sistēmas bojājumi

 

Ļoti bieži:

 

Locītavu sāpes, muskuļu sāpes, skeleta muskuļu sāpes

Bieži:

 

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes

 

 

ekstremitātēs

Retāk:

 

Sāpes kaulos, muskuļu vājums

Reti:

 

Rabdomiolīze*, miozīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Bieži:

 

Urinācijas biežuma palielināšanās, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti:

 

Nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi*

Ļoti reti:

 

Nefrotiskais sindroms*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

 

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālā cikla

 

 

traucējumi, dismenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, olnīcu

 

 

darbības traucējumi, vagināli traucējumi.

 

 

Vīriešiem: impotence, prostatīts, erektilā disfunkcija

 

 

Seksuāla disfunkcija (nekonkretizējot)*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

 

Nogurums, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

astēnija, aizkaitināmība

Bieži:

 

Sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūtīs, perifēra tūska,

 

 

slikta pašsajūta, patoloģiskas sajūtas, slāpes

Retāk:

 

Sejas tūska

Izmeklējumi

 

 

Ļoti bieži:

 

Ķermeņa masas samazināšanās

Bieži:

 

Trokšņi sirdī

*Tā kā ribavirīns vienmēr ordinē kopā ar alfa interferonu un uzskaitītās zāļu blakusparādības ietver arī blakusparādību uzskaitījumu pēc zāļu nonākšanas pārdošanā, nevar noteikt blakusparādību precīzu biežumu, iepriekš uzskaitītais biežums ir novērots klīniskajos pētījumos, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2 interferonu (pegilētu vai nepegilētu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos par > 4 g/dl novēroja 30% ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu ārstētu pacientu un 37% ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu ārstētu pacientu. Hemoglobīna līmenis samazinājās zem 10 g/dl līdz 14% pieaugušo pacientu un 7% bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (tikai pieaugušajiem) vai alfa-2b interferonu ārstētu pacientu.

Anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija vairumā gadījumu bija vieglas pakāpes (1. vai 2. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). Smagāku neitropēniju dažos gadījumos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (3. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 39 no 186 pacientiem [21 %]; 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 13 no 186 pacientiem [7 %]); par 3. pakāpes leikopēniju pēc PVO klasifikācijas ziņots arī 7 % pacientu no šīs ārstēšanas grupas.

Klīniskos pētījumos dažiem ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētiem pacientiem novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanos hemolīzes dēļ, bet raksturlielumu vērtība atjaunojās sākotnējā līmenī četras nedēļas pēc terapijas pabeigšanas. Tikai dažiem pacientiem ar paaugstinātu urīnskābes līmeni, kam veica kombinētu ārstēšanu, attīstījās klīniskas podagras pazīmes. Nevienā gadījumā nebija nepieciešams pielāgot ārstēšanu vai pārtraukt piedalīšanos klīniskā pētījumā.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, pētījumos tika ziņots par citām blakusparādībām (par kurām nebija ziņots pacientiem ar vienu infekciju), kuru biežums bija > 5%: mutes dobuma kandidoze (14%), iegūta lipodistrofija (13%), CD4 limfocītu daudzuma samazināšanās (8%), ēstgribas samazināšanās (8%), gamma glutamiltransferāzes līmeņa palielināšanās (9%), muguras sāpes (5%), amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6%), pienskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs (5%), citolītisks hepatīts (6%), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (6%) un sāpes ekstremitātēs (6%).

Mitohondriāla toksicitāte

Ziņots par mitohondriālu toksicitāti un pienskābo acidozi HIV pozitīviem pacientiem, kas saņēma NRTI shēmu un ar to saistītu ribavirīnu vienlaikus esošas HCV infekcijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratoriski raksturlielumi vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem

Lai gan hematoloģiska toksicitāte ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju biežāk radās vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, lielāko daļu varēja kontrolēt ar devas maiņu un reti bija nepieciešama priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par hematoloģiskām novirzēm biežāk tika ziņots pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu. 1. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) tika novērota absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem

500 šūnām/mm3 4 % (8/194) pacientu un - trombocītu skaita samazināšanās zem 50 000/mm3 4 % (8/194) pacientu, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Tika ziņots par anēmiju (hemoglobīns < 9,4 g/dl) 12 % (23/194) pacientu, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.

CD4 limfocītu skaita samazināšanās

Ārstēšana ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu bija saistīta ar absolūtu CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez procentuāla CD4+ šūnu skaita samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Ribavirīnu lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, netika novērota negatīva ietekme uz HIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Pieejams maz datu par drošumu (N = 25) vienlaikus ar divām infekcijām inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/μl (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lūdzu izlasīt atbilstošu pretretrovīrusu zāļu aprakstu, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai

kombinētai toksiskai ietekmei, ribavirīnu lietojot kombinācijā ar citām zālēm.

Pediatriskā populācija:

Kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar alfa-2b peginterferona un ribavirīna kombinēto terapiju, devas pielāgošana bija nepieciešama 25% pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv pediatriskiem pacientiem specifiska blakusparādība - augšanas nomākums. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā

ar pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kura dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un augšanas nomākums tika novērots ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma procentīlēm bija attiecīgi par 15 un 8 procentīlēm), un augšanas ātrums tika aizkavēts (70% pacientu <3. procentīli).

24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma procentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 procentīlēm, un 20% bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums <3. procentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem tika iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kas ārstēti 48 nedēļas. No pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazinājās par attiecīgi 1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četri procenti bērnu (11/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kas ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsārstēšanas brīža līdz

5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kas ārstēti

48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā un ĶMI – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,8 un 7,5 procentīlēm. Pēc ilgāka laika novērošanas pirmajā gadā sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles samazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē, salīdzinot ar normatīvo populāciju, ar 48 nedēļu terapiju ārstētiem bērniem ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80%), galvassāpes (62%), neitropēnija (33%), nespēks (30%), anoreksija (29%) un apsārtums injekcijas vietā (29%). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Par smagām blakusparādībām ziņots 7% (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1%), sāpes ekstremitātē (1%), galvassāpes (1%), neitropēnija (1%) un drudzis (4%). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8%), agresija (3%), dusmas (2%), depresija/nomākts garastāvoklis (4%) un hipotireoze (3%), un 5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.

Kombinētā terapija ar alfa-2b interferonu

Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem no 3 līdz 16 gadus veciem, kas tika ārstēti ar alfa-2b interferona un ribavirīna kombinēto terapiju, 6% pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajām, lai gan bija arī bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums, jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma procentīles (vidējās procentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas procentīles samazināšanās (vidējās procentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma procentīle bija 44., kas bija zem mediānas normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. procentīle). Divdesmit (21%) no 97 bērniem auguma garuma procentīle samazinājās par >15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma procentīle samazinājās par >30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Galīgais pieaugušā auguma garums bija zināms 14 no šiem bērniem, kas parādīja, ka 12 joprojām 10 – 12 gadus pēc ārstēšanas beigām bija > 15 procentīļu auguma garuma deficīts. Līdz 48 nedēļas ilgās kombinētās alfa-2b interferona un ribavirīna terapijas laikā tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts galīgais pieaugušā auguma garums. Īpaši

vidējās auguma procentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4% pret. 1%). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam, bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30% pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.

Pediatriskā populācijā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Informācija par

6. tabulā

norādītām blakusparādībām iegūta divos daudzcentru klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži tika ārstēti ar ribavirīnu un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

6. tabula

Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži ārstēti ar ribavirīnu un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju

Orgānu sistēma

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

Vīrusu infekcija, faringīts

Bieži:

Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija,

 

nazofaringīts, streptokoku izraisīts faringīts, vidusauss

 

iekaisums, sinusīts, zobu abscess, gripa, mutes dobuma herpes

 

infekcija, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts,

 

gastroenterīts

Retāk:

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Neprecizēts audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Hipotireoze

Bieži:

Hipertireoze, maskulinizācija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

Anoreksija, pastiprināta ēstgriba, samazināta ēstgriba

Bieži:

Hipertrigliceridēmija, hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

Depresija, bezmiegs, emocionāla nelīdzsvarotība

Bieži:

Domas par pašnāvību, agresija, apjukums, emocionāla

 

nestabilitāte, uzvedības traucējumi, uzbudinājums,

 

mēnessērdzība, trauksme, garastāvokļa pārmaiņas, nemiers,

 

nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija

Retāk:

Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli

 

traucējumi, bailes, murgi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis

Bieži:

Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija,

 

hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība,

 

uzmanības traucējumi, slikts miegs

 

Retāk:

Neiralģija, letarģija, psihomotorā hiperaktivitāte

Acu bojājumi

 

 

 

Bieži:

Konjunktivīts, sāpes acīs, redzes traucējumi, asaru dziedzeru

 

darbības traucējumi

Retāk:

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

 

miglošanās, fotofobija

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

Bieži:

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Bieži:

Tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Bieži:

Bālums, pietvīkums

Retāk:

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Elpas trūkums, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna,

 

klepus, aizlikts deguns, deguna gļotādas kairinājums,

 

izdalījumi no deguna, šķavas, faringolaringeālas sāpes

Retāk:

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Ļoti bieži:

Sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, caureja, slikta

 

dūša

Bieži:

Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, aftozs

 

stomatīts, dispepsija, heiloze, glosīts, gastroezofageāls

 

atvilnis, taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa-zarnu

 

trakta traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu

 

sāpes, zobu bojājumi, diskomforta sajūta vēderā, sāpes mutes

 

dobumā

Retāk:

Gingivīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Aknu darbības traucējumi

Retāk:

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Ļoti bieži:

Alopēcija, izsitumi

Bieži:

Nieze, fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi,

 

ekzēma, hiperhidroze, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi,

 

ādas krāsas pārmaiņas, nieze, sausa āda, apsārtums, hematoma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Locītavu sāpes, muskuļu sāpes, skeleta-muskuļu sāpes

Bieži:

Sāpes ekstremitātē, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Bieži:

Enurēze, urinācijas traucējumi, urīna nesaturēšana,

 

proteinūrija

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

 

 

 

Bieži:

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālā cikla

 

traucējumi,

vagināli traucējumi, Vīriešiem: sāpes sēkliniekos

Retāk:

Sievietēm: dismenoreja

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nespēks, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga slimība, astēnija,

 

vārgums, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūtīs, tūska, sāpes, salšanas sajūta

Retāk:

Diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

 

 

 

Ļoti bieži:

Augšanas aizture (vecumam neatbilstoši mazs augums un/vai

 

ķermeņa masa)

 

 

 

Bieži:

Paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmenis asinīs,

 

paaugstināts tiroglobulīna līmenis

Retāk:

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

Bieži:

Ādas plaisāšana

Retāk:

Kontūzija

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu ribavirīna/alfa-2b peginterferona klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem, kuri klīniskā pētījuma laikā tika ārstēti ar ribavirīna un alfa--2b peginterferona kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, tie atgriezās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu, ziņots par pārdozēšanas gadījumu maksimāli ar 10 g kopējo ribavirīna devu (50 x 200 mg kapsulas) un 39 MSV alfa-2b interferona (13 injekcijas zemādā pa 3 MSV katra), ko vienā dienā pacients lietojis pašnāvības nolūkā. Pacientu divas dienas novēroja intensīvās terapijas palātā. Šai laikā nenovēroja pārdozēšanas izraisītas blakusparādības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdi (izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus), ATĶ kods: J05AB04.

Darbības mehānisms

Ribavirīns ir sintētisks nukleozīdu analogs, kam in vitro pierādīta iedarbība pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu ribavirīns kombinācijā ar citām zālēm darbojas pret HCV, nav zināms. Ribavirīna perorālu zāļu formu lietošana monoterapijas veidā hroniska C hepatīta ārstēšanai pētīta vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka ribavirīna monoterapija nav efektīvs līdzeklis hepatīta vīrusa (HCV–RNS) izvadīšanai vai aknu histoloģijas uzlabošanai pēc 6 līdz

12 ārstēšanas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ribavirīna lietošana kombinācijā ar alfa-2b interferonu tika pētīta daudzos klīniskos pētījumos. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV–RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 30 SV/ml), aknu biopsijas dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei un nebija citu hroniska hepatīta iemeslu, un pacientiem bija patoloģiski izmainīts AlAT līmenis serumā.

Iepriekš neārstēti pacienti

Trīs pētījumos vērtēja interferona lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, divos pētījumos lietoja ribavirīnu un alfa-2b interferonu (C95–132 un I95–143) un vienā – ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (C/I98–580). Visos gadījumos ārstēšanu turpināja vienu gadu un novērošanas periods

bija seši mēneši. Alfa-2b interferonam pievienojot ribavirīnu, noturīgā atbildreakcija novērošanas perioda beigās ievērojami uzlabojās (41 % pret 16 %, p < 0,001).

C95–132 un I95–143 klīniskos pētījumos pierādīts, ka kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu ir daudz efektīvāka nekā alfa-2b interferona monoterapija (noturīgā atbildreakcija ir divreiz izteiktāka). Kombinēta ārstēšana mazina arī recidīvu rašanās biežumu. Tas attiecināms uz visiem HCV genotipiem.

C/I98–580 klīniskā pētījuma 1 530 iepriekš neārstētus pacientus vienu gadu ārstēja pēc vienas no tālāk minētām shēmām:

Ribavirīns (800 mg/dienā) + alfa-2b peginterfeons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā), (n = 511).

Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā vienu mēnesi, pēc tam 0,5 mikrogrami/kg/nedēļā 11 mēnešus), (n = 514).

Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b interferons (3 MSV trīsreiz nedēļā ), (n = 505).

Šajā pētījumā ribavirīna un alfa-2b peginterferona (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) kombinācija bija ievērojami efektīvāka nekā ribavirīna un alfa-2b interferona kombinācija, īpaši ar 1. genotipa vīrusiem inficētiem pacientiem. Noturīgo atbildreakciju vērtēja, ņemot vērā atbildreakcijas pakāpi sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiskie faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Tomēr šai pētījumā pierādīja, ka atbildreakcijas pakāpe atkarīga arī no kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu lietotās ribavirīna devas. Pacientiem, kas saņēma ribavirīnu

>10,6 mg/kg (800 mg tipiskam pacientam ar ķermeņa masu 75 kg), neatkarīgi no genotipa vai vīrusu

slodzes atbildreakcijas pakāpe bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kas saņēma ribavirīnu ≤ 10,6 mg/kg (7. tabula), turklāt atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas saņēma ribavirīnu

>13,2 mg/kg, bija vēl augstāka.

7. tabula

Noturīgas atbildreakcijas pakāpe, lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu

 

(atkarībā no ribavirīna devas [mg/kg], vīrusu genotipa un vīrusu slodzes)

 

HCV genotips

 

Ribavirīna deva

P 1,5/R

 

P 0,5/R

 

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

 

Visi genotipi

 

Visi

54 %

 

47 %

 

47 %

 

 

≤ 10,6

50 %

 

41 %

 

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

 

47 %

1. genotips

 

Visi

42 %

 

34 %

 

33 %

 

 

≤ 10,6

38 %

 

25 %

 

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

 

34 %

1. genotips ≤ 600 000 SV/ml

Visi

73 %

 

51 %

 

45 %

 

 

≤ 10,6

74 %

 

25 %

 

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

 

45 %

1. genotips > 600 000 SV/ml

Visi

30 %

 

27 %

 

29 %

 

 

≤ 10,6

27 %

 

25 %

 

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

 

29 %

2./3. genotips

 

Visi

82 %

 

80 %

 

79 %

 

 

≤ 10,6

79 %

 

73 %

 

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

 

80 %

P1,5/R

Ribavirīns (800

mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg)

 

 

 

P0,5/R

Ribavirīns (1 000/1 200 mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg)

 

I/R

Ribavirīns (1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 MSV)

 

 

 

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Veikti divi pētījumi ar pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV. Atbildes reakcija pret ārstēšanu abos pētījumos norādīta

8. tabulā

. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā bija iesaistīti 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 mg

2. pētījums

2

dienā) un alfa-2b peginterferonu (1,5 μg/kg nedēļā) vai ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN) 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā bija iesaistīti 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 – 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b peginterferonu (100 vai 150 μg nedēļā atkarībā no ķermeņa masas) vai ribavirīnu (800 – 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN). Ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu, izņemot pacientus, kas bija inficēti ar 2. vai 3. genotipu un vīrusu slodzi < 800 000 SV/ml (Amplicor), kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu.

8. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši genotipam pēc ribavirīna lietošanas kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

 

Ribavirīns

 

 

 

Ribavirīns

 

 

Ribavirīns

 

Ribavirīns (800-

(800-

 

 

(800 mg/

 

 

 

 

1200 mg/ dienā)

1200 mg/

 

 

dienā) + alfa-

(800 mg/dienā)

 

 

 

 

d + alfa-2b

dienā) d +

p

 

2b

+ alfa-2b

 

peginterferons

alfa-2b

lielumsb

 

peginterferons

interferons

 

(100 vai

interferons

 

 

(1,5 µg /kg/

(3 MSV TRN)

 

 

 

p

150c µg/nedēļā)

(3 MSV

 

 

nedēļā)

 

lielumsa

 

TRN)

 

Visi

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

1., 4.

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

genotips

 

 

 

 

 

 

2., 3.

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

genotips

 

 

 

 

 

 

MSV = miljons starptautiskās vienības; TRN = trīs reizes nedēļā.

a:p lielums balstās uz Cochran-Mantel Haenszel Chi square testu.

b:p lielums balstās uz chi-square testu.

c:pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg, kas saņēma 100 μg alfa-2b peginterferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 75 kg, kas saņēma 150 μg alfa-2b peginterferona nedēļā.

d:Ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 – 75 kg un 1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloģiska atbildes reakcija

Aknu biopsija 1. pētījumā tika ņemta pirms un pēc ārstēšanas 210 no 412 pacientiem (51 %). Gan Metavir punkti, gan Ishak pakāpe samazinājās pacientiem, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar

alfa-2b peginterferonu. Šī samazināšanās bija nozīmīga pacientiem ar atbildes reakciju (-0,3 Metavir un –1,2 Ishak) un stabila (-0,1 Metavir un -0,2 Ishak) pacientiem bez atbildes reakcijas. Attiecībā uz

aktivitāti apmēram 1/3 pacientu ar ilgstošu atbildes reakciju bija uzlabošanās un nevienam nebija pasliktināšanās. Šajā pētījumā nenovēroja uzlabošanos, vērtējot fibrozi. Pacientiem, kas bija inficēti ar HCV 3. genotipu, uzlabojās stāvoklis steatozes gadījumā.

Pacientu, kam bijis recidīvs, atkārtota ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferona kombinētu terapiju

Divos pētījumos vērtēja ribavirīna un alfa-2b interferona kombinētas ārstēšanas nozīmi pacientiem ar slimības recidīvu (C95-144 un I95-145): 345 hroniska hepatīta pacientus, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu bija attīstījies slimības recidīvs, ārstēja sešus mēnešus ar sekojošu sešu mēnešu novērošanas periodu. Kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildes reakciju, kas bija 10 reizes izteiktāka nekā lietojot tikai alfa-2b interferonu (49 % pret 5 %, p < 0,0001). Šis labvēlīgais rezultāts saglabājās neatkarīgi no parastiem atbildes reakciju ietekmējošiem faktoriem pret alfa-2b interferonu, piemēram, vīrusu daudzuma, HCV

genotipa un procesa histoloģiskās stadijas.

Noturīgas terapijas efektivitātes dati – pieaugušajiem pacientiem

Divos lielos ilgstošos novērošanas pētījumos tika iesaistīti 1 071 pacients un 567 pacienti pēc ārstēšanas iepriekšējos pētījumos attiecīgi ar nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā) un pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirin vai bez tā). Pētījumu mērķis bija novērtēt ilgstošas viroloģiskas atbildreakcijas (IVA) ilgumu un ilgstošas vīrusu negativitātes ietekmi uz klīniskiem iznākumiem. Vismaz 5 gadus ilga novērošana pēc ārstēšanas tika veikta attiecīgi 462 un 327 pacientiem. Pētījumos recidīvu novēroja attiecīgi 12 no 492 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju un tikai 3 no 366 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju.

Kaplāna-Meijera aprēķins ilgstošai atbildreakcijai 5 gadu laikā ir 97 % (95 % TI: 95-99 %) pacientiem, kas saņem nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā), un 99 % (95 % TI: 98-100 %) pacientiem, kas saņem pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā). Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu, ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu pie aknu infekciju slimībām, un klīnisku hroniska HCV ārstēšanu. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PCR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 15 mg/kg ribavirīna dienā plus 3 MSV/m2 alfa-2b interferona trīs reizes nedēļā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57% vīriešu dzimuma, 80% baltās rases, 78% ar

1. genotipa vīrusu inficēti, 64% ≤ 12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu vai vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru klīniskos pētījumos noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas rašanās bērniem un pusaudžiem bija līdzīga tai, ko novēroja pieaugušiem. Tā kā šajos divos daudzcentru klīniskajos pētījumos netika iegūta informācija par bērniem ar smagu slimības progresiju un par iespējamām blakusparādībām, šai pacientu grupai rūpīgi jāapsver ribavirīna un alfa- 2b interferona kombinētas terapijas ieguvums/risks (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktus).

Pētījumu rezultāti ir apkopoti

9. tabulā.

9. tabula

Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži

 

Ribavirīns 15 mg/kg/dienā

 

3 MSV/m2

+

 

alfa-2b interferons 3 reizes nedēļā

 

 

 

Kopējā atbildreakcijaa (n=118)

 

54 (46 %)*

 

 

 

1. genotips (n=92)

 

33 (36 %)*

 

 

 

2./3./4. genotips (n=26)

 

21 (81 %)*

 

 

 

*Pacientu skaits (%)

a To raksturo HCV-RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PCR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 94 bērnu vecuma pacienti ar hronisku

C hepatītu pēc ārstēšanas daudzcentru pētījumā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas

(IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. 5. gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienai bērnu vecuma pētāmajai personai ar IVR

5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku

C hepatītu pēc ārstēšanas divos iepriekš minētajos daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75% (42/56) bija noturīga atbildes reakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc

48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga virusoloģiskā atbildreakcija. Kaplan-Meier noturīgas pastāvīgas atbildreakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98% [95% TI: 95%, 100%]. Vēl 98% (51/52) ar normālu AlAT līmeni

24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu AlAT līmeni pēdējā vizītē.

IVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b un ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidēji Tmax = 1,5 stundas). Pēc tam vērojama ātra izplatīšanās organismā un noturīgas eliminācijas fāze (vienreizējas devas uzsūkšanās, izplatīšanās un eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,05, 3,73 un 79 stundas). Uzsūcas zāļu lielākā daļa un tikai 10 % no radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Tomēr absolūta bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 – 65 %, ko nosaka pirmā loka metabolisms. Lietojot ribavirīna vienreizējas devas 200 – 1 200 mg, pastāv lineāra sakarība starp devu un AUCtf. Sadales tilpums ir

aptuveni 5 000 l. Ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.

Izkliede

Ribavirīna transports ārpus plazmas vislabāk izpētīts eritrocītos, un konstatēts, ka tas notiek galvenokārt ar es tipa ekvilibrējošo nukleozīdu transportētāju starpniecību. Šā transportētāja tips atrasts praktiski uz visu šūnu virsmām, kas varētu būt par iemeslu ribavirīna lielajam sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1. Ribavirīna lielais daudzums asinīs skaidrojams ar ribavirīna nukleotīdu sekvestrāciju eritrocītos.

Biotransformācija

Ribavirīnam ir divi metabolisma ceļi: 1) atgriezeniskās fosforilēšanas ceļš; 2) sadalīšanās ceļš, kas ietver deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi, rodoties triazola karboksilskābes metabolītam. Gan ribavirīns, gan tā triazola karboksiamīds un triazola karboksilskābes metabolīti arī izdalās caur nierēm.

Ribavirīnam ir izteikta farmakokinētikas mainība cilvēka organismā, kā arī atšķirības starp dažādiem indivīdiem pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas (katram pacientam individuālā mainība ir aptuveni 30 % gan AUC, gan Cmax vērtībām), ko, iespējams, nosaka plašais pirmā loka metabolisms un pārsadale asinīs un citos audos.

Eliminācija

Lietojot atkārtoti, ribavirīns uzkrājas plazmā sešas reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas AUC12h. Lietojot perorāli 600 mg divreiz dienā, līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc aptuveni četrām nedēļām ar vidējo līdzsvara koncentrāciju plazmā aptuveni 2 200 ng/ml. Terapijas

pārtraukšanas brīdī eliminācijas pusperiods bija aptuveni 298 stundas, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas struktūrām.

Iekļūšana sēklas šķidrumā: pētīta ribavirīna iekļūšana sēklas šķidrumā. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divas reizes lielāka nekā serumā. Taču ribavirīna sistēmiskā iedarbība sieviešu kārtas partnerei pēc dzimumakta ar ārstētu pacientu ir noskaidrota, un tā ir ļoti neliela, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

Uztura ietekme

Ribavirīna vienreizējas perorālas devas bioloģiskā pieejamība palielinājās, lietojot vienlaikus ar treknu ēdienu (AUCtf un Cmax palielinājās par 70 %). Bioloģiskās pieejamības palielināšanās šai pētījumā, iespējams, saistīta ar aizkavētu ribavirīna transportu vai mainītu pH. Šo vienreizējas devas klīniskā pētījuma rezultātu klīniskā nozīmība nav zināma. Pivotālā klīniskās efektivitātes pētījumā pacientiem ribavirīnu ieteica lietot vienlaikus ar uzturu, lai sasniegtu maksimālo ribavirīna koncentrāciju plazmā.

Nieru darbība

Pamatojoties uz publicētiem datiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika bija izmainīta (palielināts AUCtf un Cmax), salīdzinot ar kontrolgrupu (kreatinīna klīrenss > 90 ml/min). Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 10 līdz 30 ml/min vidējais AUCtt bija trīs reizes lielāks nekā kontroles grupā. Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 30 līdz 50 ml/min AUCtt bija divas reizes lielāks nekā kontroles grupā. Acīmredzot tas saistīts ar samazināto šķietamo klīrensu šiem pacientiem. Veicot hemodialīzi, ribavirīna koncentrācija būtiski nemainās.

Aknu darbība

Ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika pacientiem ar viegli, vidēji izteiktiem vai izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem

kontrolgrupas pacientiem.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci)

Specifiski farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Tomēr populācijā veiktos farmakokinētikas pētījumos pacienta vecums nebija galvenais ribavirīna farmakokinētiku ietekmējošais faktors; noteicošais faktors ir nieru darbība.

Populācijas farmakokinētikas analīze veikta, izmantojot pēc nejaušības principa savāktus datus par zāļu koncentrāciju serumā no četriem kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Izstrādātais klīrensa modelis rāda, ka galvenie ietekmējošie faktori ir ķermeņa masa, dzimums, vecums un kreatinīna līmenis serumā. Vīriešiem klīrenss bija par aptuveni 20 % augstāks nekā sievietēm. Klīrenss palielinājās kā ķermeņa masas funkcija, un mazinājās pacientiem pēc 40 gadu vecuma. Šo faktoru ietekmei uz ribavirīna klīrensu ir ierobežota klīniska nozīme, jo šai modelī netika ņemta vērā būtiska reziduālā mainība.

Pediatriskā populācija

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Ribavirīna kapsulu un alfa-2b interferona atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas

10. tabulā

. Ribavirīna un alfa-2b interferona (normalizētas devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

10. tabula

Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi alfa-2b interferonam un ribavirīna kapsulām, lietojot tos pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns

Alfa-2b interferons

 

15 mg/kg/dienā 2 dalītās devās

3 MSV/m2 3 reizes nedēļā

 

(n = 17)

(n = 54)

 

 

 

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3,275 (25)

51 (48)

 

 

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīns AUC12 (ng.h/ml); alfa-2b interferona AUC0-24 (SV.h/ml)

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ribavirīns

Ribavirīns ir embriotoksisks un/vai teratogēns visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti pētījumi, lietojot par cilvēkam ieteikto devu mazākas devas. Novēroja galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēnās iedarbības sastopamība un izteiktības pakāpe palielinājās, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju izdzīvošanas rādītāji bija pazemināti.

Juvenīlas toksicitātes pētījumā ar žurkām, lietojot 10, 25 un 50 mg/kg ribavirīna mazuļiem no 7. līdz 63. dienai pēc dzimšanas, novēroja no devas atkarīgu augšanas samazināšanos kopumā, kas vēlāk izpaudās kā nedaudz samazināta ķermeņa masa, garums no galvas virsmas līdz sēžas kaulam un kaulu garums. Atveseļošanās perioda beigās tibiālā un femorālā kaula garuma pārmaiņas bija minimālas, lai gan kopumā statistiski nozīmīgas, tēviņiem lietojot visas devas, salīdzinot ar kontrolgrupu, un mātītēm, lietojot divas lielākās devas, salīdzinot ar kontrolgrupu. Histopatoloģiska ietekme uz kauliem netika novērota. Ribavirīna ietekme uz neiroloģisko un uzvedības vai reproduktīvo attīstību netika novērota. Koncentrācija plazmā, ko sasniedza žurku mazuļiem, bija mazāka par koncentrāciju plazmā, kas radās cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas.

Eritrocīti ir galvenās ribavirīna toksicitātes mērķšūnas pētījumos ar dzīvniekiem. Anēmija parādās neilgi pēc terapijas sākšanas un ātri pazūd pēc tās pārtraukšanas. Lai noteiktu ribavirīna izraisītas sēklinieku un spermas pārmaiņas, tika veikti 3 un 6 mēnešus ilgi pētījumi, kuru laikā patoloģiskas pārmaiņas spermā attīstījās, lietojot ribavirīnu 15 mg/kg un lielākā devā. Šīs devas dzīvniekiem izraisa vājāku sistēmisku iedarbību nekā terapeitiskās devas cilvēkam. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas toksiskā ietekme uz sēkliniekiem pilnībā izzuda pēc viena vai diviem spermatoģenēzes cikliem (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt neliela genotoksiska ietekme. Ribavirīns bija aktīvs Balb/3T3 transformācijas testā in vitro. Genotoksiskā iedarbība novērota limfomas testos

pelēm, kā arī kodoliņu testos pelēm, lietojot ribavirīnu 20 – 200 mg/kg. Dominantās letalitātes pētījums žurkām bija negatīvs. Tas liecina, ka mutācijas, kas attīstās žurkām, netiek pārmantotas ar vīrišķām gametām.

Parastie kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem lietojot zemas pieļaujamās devas salīdzinājumā ar cilvēka devām pie terapeitiskiem nosacījumiem (0,1 faktors žurkām un 1 pelēm) neatklāja ribavirīna tumorogenitāti. Papildus 26 nedēļu kancerogenitātes pētījumos ar heterozigotiem p53(+/-) peļu tipiem, ribavirīns neizraisīja audzējus pie maksimāli pieļaujamās devas 300 mg/kg (plazmas ekspozīcijas faktors bija apmēram 2,5 salīdzinājumā ar cilvēka ekspozīciju). Šie pētījumi liecina, ka ribavirīna kancerogenitātes potenciāls cilvēkam ir praktiski neiespējams.

Ribavirīns kombinācijā ar interferonu

Lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu, ribavirīns neizraisīja reakcijas, kas nebūtu novērotas, lietojot katru aktīvo vielu

atsevišķi. Nozīmīgākā ārstēšanas izraisītā reakcija bija pārejoša viegla vai mēreni izteikta anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Kalcija hidrogēnfosfāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Želatīns

Apdrukas tinte uz kapsulas Šellaka

Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Ribavirīna kapsulas iepakotas polivinilhlorīda (PVH)/polietilēna(PE)/ polivinilidēnhlorīda (PVdH) – alumīnija blisteros.

Iepakojumā ir 84, 112, 140 un 168 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2013GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/509/001 – 84 kapsulas

EU/1/09/509/002 – 112 kapsulas

EU/1/09/509/003 – 140 kapsulas

EU/1/09/509/004 – 168 kapsulas

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2009.gada 31.marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014.gada 16.janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas