Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Riprazo HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Zāļu apraksts - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRiprazo HCT
ATĶ kodsC09XA52
Vielaaliskiren / hydrochlorothiazide
RažotājsNovartis Europharm Ltd.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (aliskiren) (hemifumarāta formā) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazide).

Palīgvielas: Katra tablete satur 25 mg laktozes monohidrāta un 24,5 mg kviešu cietes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

 

 

 

 

 

 

tas

Baltas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “LCI” uz vienas puses un

“NVR” uz otras puses.

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

re

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

nav

ğ

 

 

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

 

Riprazo HCT ir indicēts pacientiem, kuriem asi

sspiediena adekvāta kontrole nav iespējama, lietojot

 

vairs

 

 

 

 

 

aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu monoterap jas veidā.

 

 

 

Riprazo HCT ir indicēts aizstājterapij i p cientiem, kuriem panākta adekvāta kontrole, vienlaikus lietojot aliskirēnu un hidrohlortiazīdu,les ja devu līmenis ir tāds pats kā kombinētajā preparātā.

4.2 Devas un lietošanasāveids

Riprazo HCT ieteicamāZdeva ir viena tablete dienā. Riprazo HCT ieteicams lietot vienu reizi dienā kopā ar vieglu maltīti, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Antihipertensīvā darbība lielākoties izpaužas 1 nedēļas laikā, un maksimālu iedarbību novēro 4 nedēļu laikā.

Devas pacientiem, kuriem nav iespējama pienācīga kontrole ar aliskirēna vai hidrohlortiazīda monoterapiju

Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuāla devu titrēšana ar katru no komponentiem. Ja tas ir klīniski pieľemami, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.

Riprazo HCT 150 mg /12,5 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 150 mg aliskirēna vai 12,5 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā.

Ja asinsspiedienu neizdodas noregulēt pēc 2-4 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz Riprazo HCT maksimālajai devai 300 mg/25 mg dienā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta klīniskajai atbildreakcijai.

Devas aizstājterapijas gadījumā

Ērtības labad pacienti, kuri lieto aliskirēnu un hidrohlortiazīdu atsevišķu tablešu veidā, var pāriet uz fiksētas kombinācijas Riprazo HCT tabletēm, kuras satur identiskas atsevišķo sastāvdaļu devas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar anūriju un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) < 30 ml/min/1,73 m2). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) vai angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2). Riprazo HCT ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3 un 4.4).

Gados vecāki pacienti (vecāki par 65 gadiem)

tas

 

Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena

pazemināšanos.

 

ē

Bērni

 

istr

 

 

Riprazo HCT nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gaduğvecumam, jo nav pietiekamas

informācijas par drošību un efektivitāti (skatīt apakšpunktu 5.2).

 

re

 

4.3Kontrindikācijas

 

 

 

nav

 

Paaugstināta jutība pret aktīvajām v elām vai jebkuru no palīgvielām (skatīt apakšpunktu 6.1),

 

vai pret citiem sulfonamīdu atv s nājumiem.

 

 

Angioneirotiskā tūska pēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

 

 

 

 

les

 

 

Iedzimta vai idiopātiska angioneirotiskāvairs tūska.

 

 

Grūtniecības otrais un tr šais trimestris (skatīt apakšpunktu 4.6).

 

Anūrija.

ā

 

 

 

Z

 

Smagi nieru darbības traucējumi (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m ).

 

Refraktāra hipokaliēmija, hiponatriēmija, hiperkalcēmija un simptomātiska hiperurikēmija.

 

Smagi aknu darbības traucējumi.

 

 

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp

 

(glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir

 

kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.5).

 

 

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2)

 

aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.4, 4.5 un

 

5.1).

 

 

 

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziľots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un izmaiľām nieru funkcijā (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt apakšpunktu 5.1). Tādēļ renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB), nav ieteicama.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Sirds mazspēja

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju (Ľujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III-IV funkcionālā klase). Tā kā dati par klīnisko efektivitāti un drošību ir ierobežoti, Riprazo HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar sirds mazspēju.

Angioneirotiskā tūska

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, saľemti ziľojumi par angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioneirotisko tūsku, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā tūska vai ir novēroti ar angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu angioneirotisko tūsku izraisošu zāļu, tostarp RAAS blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru), lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.8).

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē var būt palielināts

angioneirotiskās tūskas attīstības risks (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.8)tas. Tāpēc aliskirēna ordinēšana pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī er pijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktuē4.8).

Ja attīstās angioneirotiskā tūska, Riprazo HCT lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina

atbilstoša ārstēšana un uzraudzība līdz pilnīgai un ilgstošai s mptomu izzušanai. Ja tūska skar mēli,

 

 

 

 

istr

balss spraugu vai balseni, nepieciešams ievadīt adrenalīnu.ğTurklāt jāveic visi nepieciešamie

pasākumi, lai nodrošinātu, ka pacienta elpceļi ir atbrīvoti.

 

 

 

 

re

 

Pacienti ar nātrija un/vai intravaskulāra tilpuma s m zināšanos

 

 

nav

 

 

Pacientiem ar hiponatriēmiju un/vai intravaskulāra tilpuma samazināšanos, piemēram, tādiem, kuri

 

vairs

 

 

 

saľem lielas diurētiku devas, uzsākot lietot Riprazo HCT, var novērot simptomātisku hipotensiju.

Riprazo HCT jālieto tikai pēc iepriekš p stāvošas hiponatriēmijas un/vai intravaskulāra tilpuma

korekcijas.

 

 

 

 

les

 

 

 

 

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

 

 

 

 

Ārstēšana ar Riprazo HCT j uzsāk tikai pēc hipokaliēmijas un līdztekus esošas hipomagniēmijas

korekcijas.Tiazīdu grupas ādiurētiskie līdzekļi var paātrināt hipokaliēmijas rašanos no jauna vai

pastiprināt jau esošo hipokaliēmiju.Z

Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus pacientiem ar

pastiprinātu kālija zudumu, piemēram, sāļu zudumu izraisošu nefropātiju vai pre-renāliem (kardiogēniem) nieru funkcijas traucējumiem. Ja hipokaliēmija attīstās terapijas laikā ar hidrohlortiazīdu, Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, kāmēr netiek sasniegts stabīls kalija līmenis. Lai gan tiazīdu diurētiku lietošanas laikā var rasties hipokaliēmija, aliskirēna vienlaicīga lietošana var mazināt diurētiku inducētu hipokaliēmiju. Lielāks hipokaliēmiajas risks ir pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar lielu diurēzi, pacientiem, kuri nepietiekamā daudzumā iekšķīgi uzľem elektrolītus, un pacientiem, kuri saľem vienlaicīgu kortikosteroīdu vai adrenokortikotropā hormona (AKTH) terapiju (skatīt apakšpunktu 4.5 un 4.8).

Tā kā pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeľa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.5 un 4.8).

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hiponatriēmijas un hipohlorēmiskās alkalozes rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hiponatriēmiju. Hiponatriēmiju, kuru pavadīja neiroloģiski simptomi (slikta dūša, progresējoša dezorientācija, apātija). Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu jāuzsāk tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas korekcijas. Gadījumā, ja terapijas laikā ar Riprazo HCT attīstās smaga vai strauja hiponatriēmija, ārstēšana jāpārtrauc līdz natrija līmenis asinīs normalizējies.

Nav pierādījumu, ka Riprazo HCT varētu mazināt vai novērst diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts parasti ir viegli izteikts un nav jāārstē.

Visiem pacientiem, kuri lieto tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, periodiski jākontrolē elektrolītu (it īpaši kālija, nātrija, magnija) līmeľa pārmaiľas.

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeľa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiperkalciēmijas korekcijas. Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

 

tas

 

ē

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt azotēmijas rašanos pacientiem ar hronisku nieru

 

istr

 

slimību. Ja Riprazo HCT tiek lietots pacientiem ar nieru darbības auc jumiem, ieteicama periodiska elektorolītu kontrole serumā, tai skaitā kālija, kreatinīna un urīn kābes līmeľa. Riprazo HCT ir

kontrindicētas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējum em vai anūriju (skatīt apakšpunktu

 

 

re

4.3).

nav

ğ

 

 

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ ir

≥ 30 ml/min/1,73 m2) devas pielāgošana nav

epieciešama.

vairs

 

 

Nav pieredzes par Riprazo HCT lietošanu pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija.

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piesardzība jāievēro lietojot

les

aliskirēnu pacientiem ar nieru darbības traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā

hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga un ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds slimība, aknu slimība, cukuraādiabēts vai nieru slimība. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73Zm ) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta. Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Tiazīdu grupas līdzekļi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai progresējošu aknu slimību jālieto piesardzīgi, jo šķidruma un elektrolītu līmeľa nelielas izmaiľas var veicināt aknu komu. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejami dati par Razilez HCT lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.2).

Nav klīniskās pieredzes, lietojot Riprazo HCT pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

300 mg aliskirēna vienlaicīga lietošana ar 200 mg ketokonazola vai 240 mg verapamila attiecīgi par 76% vai 97% palielināja aliskirēna AUC. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu vai verapamilu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze un renovaskulāra hipertensija

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Riprazo HCT lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc.

Sistēmiska sarkanā vilkēde

Ir saľemti ziľojumi par sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasinājumiem vai aktivēšanos tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošanas laikā.

Ietekme uz vielmaiľu un endokrīno funkciju

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mainīt glikozes toleranci un paaugstināt holesterīna un triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu var būt

nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas korekcija. Pacientiem ar cukura diabētu Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta ( katīt apakšpunktu 4.3).

tas Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētasēsimp omātiskas hiperurikēmijas

gadījumā (skatīt 4.3 apakšpunktu). Hidrohlortiazīds var paaugstināt u īnskābes līmeni serumā

samazinātā urīnskābes klīrensa dēļ un izraisīt vai pastiprināt h perurikēmiju, kā arī veicināt podagras

lēkmes rašanos jūtīgiem pacientiem.

istr

 

 

ğ

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar u īnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija

 

re

līmeľa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir

kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas

nav

 

hiperkalciēmijas korekcijas. Riprazo HCT lietoša a jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas

laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas d u ēti kiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis

serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liec nāt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms

epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšan s jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Fotosensibilizācija

 

vairs

 

 

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietotājiem radušās fotosensibilizācijas reakcijas (skatīt

 

les

 

apakšpunktu 4.8). Ja terapijasāar Riprazo HCT laikā rodas fotosensibilizācijas reakcija, ieteicams

ārstēšanu pārtraukt. Ja nepieciešamsZ

atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ķermeľa virsmu ieteicams

pasargāt no saules vai mākslīga UVA starojuma iedarbības.

Akūta slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīda, kas pieder sulfonamīdu grupai, lietošana ir saistīta ar idiosinkrātiskām reakcijām, kuru rezultātā attīstās akūta pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var novest pie pastāvīga redzes zuduma. Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Ja intraokulārais spiediens joprojām netiek kontrolēts, jāapsver iespēja veikt neatliekamu konservatīvu ārstēšanu vai ķirurģisku iejaukšanos. Kā riska faktorus akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai var minēt alerģiju pret sulfonamīdu un penicilīnu grupas līdzekļiem.

Vispārīgi brīdinājumi

Ja attīstās smaga un nepārejoša caureja, terapija ar Riprazo HCT jāpārtrauc.

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārāk izteikts asinsspiediena pazeminājums pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var būt par iemeslu miokarda infarktam vai insultam.

Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu var attīstīties pacientiem, taču vairāk iespējamas pacientiem ar alerģijas vai bronhiālas astmas gadījumiem anamnēzē.

Palīgvielas

Riprazo HCT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Riprazo HCT satur kviešu cieti. Piemērots cilvēkiem ar celiakiju. Nevajadzētu lietot pacientiem ar kviešu alerģiju (atšķirīgu no celiakijas).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Riprazo HCT mijiedarbību

Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā: Hidrohlortiazīda kāliju mazinošo darbību vājina aliskirēna kāliju aizturošā darbība. Tomēr hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā varētu pastiprināt citas zāles, kas saistītas ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kālija izdalīšanos veicinoši diurētiskie līdzekļi, kortikosteroīdi, caurejas līdzekļi, adrenokortikotropais hormons (AKTH), amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīns, salicilskābes atvasinājumi). Lietojot

heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu,ēkastasvar ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesa dzību. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB

kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju sa urošiem sāls aizstājējiem,

istr vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiemğ(skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Zāles, ko ietekmē kālija koncentrācijas serumā svārstības: Ja Riprazo HCT lieto kopā ar zālēm, ko

 

 

 

 

re

ietekmē kālija koncentrācijas serumā svārstības (piemēram, uzpirkstītes glikozīdi, antiaritmiski

līdzekļi), ieteicams periodiski pārbaudīt kālija ko centrāciju serumā.

 

 

 

nav

 

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), to tarp selektīvie ciklooksigenāzes 2 inhibītori (COX-2

inhibitori), acetilsalicilskābe un neselektīvi NPL: Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz

 

vairs

 

 

renīna-angiotenzīna sistēmu, NPL ar s m zināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. NPL var arī

pavājināt diurētisko un antihiperten īvo hidrohlortiazīda aktivitāti.

Dažiem pacientiem ar nom ktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem

les

 

 

 

 

pacientiem) aliskirēna un hidrohlortiazīdaā

lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju

pasliktināšanos, tai skaitāZiespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot Razilez HCT kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Citi antihipertensīvi līdzekļi: Riprazo HCT antihipertensīvā darbība var pastiprināties, ja vienlaikus lieto citus antihipertensīvus līdzekļus.

Papildu informācija par aliskirēna mijiedarbību

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Aliskirēna klīniskos farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti tādi medikamenti kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, fenofibrāts, pioglitazons, allopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts, digoksīns, metformīns, amlodipīns, atorvastatīns, cimetidīns un hidrohlortiazīds. Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta. Rezultātā aliskirēna vai minēto vienlaikus lietoto zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu: Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti. Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

Spēcīgi P-gp inhibitori: Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīns (200 un 600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5-reizes un AUC aptuveni 5- reizes. Lietojot lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliem brīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgi 6,5 un 5,8 reizes. Tādēļ aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori: Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) kopā ar aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna

koncentrācijas izmaiľas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazolu vai verapamilu nepārsniegs robežas,

tas devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīgaēaliskirēna un ketokonazola

kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka

aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizes pārsniedz augs āko ieteicamo terapeitisko

lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuľģa-zarnu traktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ

jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem

P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

 

 

 

istr

 

 

ğ

P-gp substrāti vai vāji inhibitori: Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu, digoksīnu,

 

 

re

 

amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna

(300 mg) AUC un Cmax palielinājās par 50%.

nav

 

 

 

 

 

Organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitori: Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka

vairs

 

 

 

aliskirēns varētu būt organisko anjonu tr nsporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijied rbība (skatīt apakšpunktu „Greipfrūtu sula”).

Greipfrūtu sula: Greipfrūtu sulesas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas lietošana ākopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg aliskirēnaZsamazināja aliskirēna AUC par 38%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar greipfrūtu sulas izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās inhibīciju kuľģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Furosemīds: Lietojot aliskirēnu vienlaikus ar furosemīdu, tā AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 28% un 49%. Tādēļ, uzsākot un pielāgojot furosemīda terapiju, ieteicams kontrolēt iedarbību, lai izvairītos no iespējamas nepietiekamas devas lietošanas klīniskās situācijās ar šķidruma pārslodzi.

Varfarīns: Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

Mijiedarbība ar pārtikas produktiem: Uzturs ar augstu tauku saturu būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos.

Papildu informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem var mijiedarboties šādas zāles.

Litijs: tiazīdi samazina litija renālo klīrensu, tādēļ, lietojot hidrohlortiazīdu, var palielināties litija toksicitātes risks. Litija un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja šādu kombināciju uzskata par būtiski nepieciešamu, vienlaicīgas lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē litija koncentrācija serumā.

Zāles, kas var ierosināt torsades de pointes: Saistībā ar hipokaliēmijas risku, piesardzība jāievēro lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar zālēm, kas var ierosināt torsades de pointes, atsevišķi Ia un III klases antiaritmiskie un daži antipsihotiskie līdzekļi.

Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā: Diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar tādām zālēm kā antidepresanti, antipsihotiskie un pretepilepsijas līdzekļi utt. Ilgstošas ārstēšanas ar šīm zālēm laikā jāievēro piesardzība.

Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns, adrenalīns): Hidrohlortiazīds var samazināt atbildes reakciju uz asinsspiedienu paaugstinošiem amīniem tādiem kā noradrenalīns. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma un reakcijas samazinājums nav tik izteikts, lai tos nelietotu vispār.

Digoksīns un citi uzpirkstītes glikozīdi: Nevēlama ietekme var būt tiazīda ierosinātas hipokaliēmijas

tas D vitamīns un kalcija sāļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda,ē lietošana kopā ar

vai hipomagnēmijas veidošanās, kas veicina uzpirkstītes preparātu ierosinātas sirds aritmijas rašanos.

D vitamīnu vai kalcija sāļiem var pastiprināt kalcija līmeľa paaugs ināšanos serumā. Vienlaikus

tiazīda grupas diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hiperkalc ēmiju pacientiem, kuri ir tendēti uz

hiperkalciēmiju (piemēram, hiperparatiroidisms, audzēji vai ar D vitamīnu stārpnecību notiekošo

 

 

istr

procesu traucējumi), palielinot kalcija tubulāro reabso bcijuğ.

 

re

 

Pretdiabēta līdzekļi (piemēram, insulīns un perorālie pretdiabēta līdzekļi): Tiazīdu grupas līdzekļi var

izmainīt glikozes toleranci. Var būt nepieciešama pretdiabēta līdzekļa devas pielāgošana (skatīt

nav

 

 

apakšpunktu 4.4). Metformīns jālieto piesardzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīdu saistītas iespējamas

funkcionālas nieru mazspējas ierosinātas laktātacidozes risks.

Beta blokatori un diazoksīds: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošana

vienlaikus ar beta blokatoriem var palielināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi,

 

 

vairs

arī hidrohlortiazīds, var pastiprināt diazoksīda hiperglikēmisko ietekmi.

les

 

Podagras ārstēšanai lietotas z

les: Var būt nepieciešama urikozūrisko zāļu devas pielāgošana, jo

ā

 

 

hidrohlortiazīds var paaugstinātZ

urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai

sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietošana vienlaikus ar tiazīdu grupas līdzekļiem, arī hidrohlortiazīdu, var palielināt paaugstinātas jutības reakciju pret alopurinolu rašanās biežumu.

Antiholīnerģiskie līdzekļi un citas zāles, kuras ietekmē kunģa motilitāti: Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību acīmredzot tādēļ, ka mazinās kuľģa-zarnu trakta kustīgums un kuľģa iztukšošanās ātrums. Savukārt, ir paredzams, ka prokinētiskie līdzekļi tādi kā cisaprīds var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību.

Amantadīns: Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var palielināt amantadīna nevēlamo blakusparādību risku.

Jonu apmaiņas sveķi: Holestiramīns un kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā arī hidrohlortiazīda, uzsūkšanos. Rezultātā tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var sasniegt tikai subterapeitisko iedarbas līmeni. Tomēr mijiedarbību iespējams samazināt, izmainot hidrohlortiazīda un jonu apmaiľas sveķu lietošanas laika intervālu, lai hidrohlortiazīds tiktu lietots vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc jonu apmaiľas sveķu lietošanas.

Citotoksiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mazināt citotoksisko līdzekļu

(piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izvadīšanu caur nierēm un pastiprināt to nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Nedepolarizējošie miorelaksanti: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, pastiprina miorelaksantu, piemēram, kurāres atvasinājumu darbību.

Alkoholiskie dzērieni, barbiturāti vai narkotiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar vielām, kurām piemīt asinsspiedienu pazeminošais efekts (piemēram, samazinot simpatiskas nervu sistēmas aktivitati vai ar tiešas vazodilatācijas palīdzību), var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Metildopa: Saľemti atsevišķi ziľojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies pēc hidrohlortiazīda lietošanas vienlaikus ar metildopu.

Jodu saturošas kontrastvielas: Diurētisko līdzekļu ierosinātas dehidratācijas gadījumā ir palielināts akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lietotas lielas jodu saturoša līdzekļa devas. Tādēļ pirms šādu savienojumu ievadīšanas pacientiem jānovērš dehidratācija.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

tas

 

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratog ns žurkām vai trušiem (skatīt

 

 

istr

apakšpunktu 5.3). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisījaēnopietnas augļa kroplības un

jaundzimušo nāvi, ja tās lietoja otrajā un trešajā trimestrī. Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu

 

ğ

grūtniecības, īpaši tās pirmā trimestra, laikā ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami.

 

re

 

Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hid ohlo tiazīda farmakoloģiskās darbības

nav

 

 

mehānismu, tā lietošana otrā un trešā grūtniecības trimestrī var radīt augļa-placentas apasiľošanas

traucējumus un tam var būt nevēlama ietekme uz ugli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecīb s tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, samazināta plazmas tilpuma un placentāras hipoperfūzijas riska dēļ, bez labvelīgas

ietekmes uz slimības gaitu.

vairs

 

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot esenciālas hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izľemot retus

 

les

gadījumus, kad cita ārstēšanaānevar tikt lietota.

Z

 

Specifiski pētījumi ar šādu kombināciju nav veikti, tādēļ Riprazo HCT nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt apakšpunktu 4.3). Plānojot grūtniecību, jau iepriekš jāizmanto piemērota alternatīva terapija. Ja terapijas laikā tiek atklāta grūtniecība, Riprazo HCT lietošana attiecīgi jāpārtrauca, cik drīz vien iespējams.

Zīdīšanas periods

Nav zināms, vai aliskirēns izdalās cilvēka mātes pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Hidrohlortiazīds tiek izvadīts ar mātes pienu nelielos daudzumos. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus lielās devās, tie izraisa intensīvu diurēzi, kas, savukārt, var kavēt piena produkciju.

Riprazo HCT lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama. Ja Riprazo HCT tiek lietots zīdīšanas laikā, jālieto pēc iespējas mazāka deva.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Maz ticams, ka Riprazo HCT varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka jebkuru antihipertensīvo līdzekļu terapijas laikā dažkārt var rasties reibonis vai nespēks.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija

Riprazo HCT nekaitīgums novērtēts 9 klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā

3 900 pacienti, tostarp 700 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, un 190 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 1 gadu. Nevēlamo blakusparādību saistība ar dzimumu, vecumu, ķermeľa masas indeksu, rasi vai etnisko piederību netika novērota. Kopumā, veicot ārstēšanu ar Riprazo HCT devās līdz 300 mg/25 mg, nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ar placebo. Nevēlamās blakusparādības parasti bija viegli izteiktas un pārejošas, un tikai retos gadījumos to dēļ bija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Biežākā novērotā Riprazo HCT nevēlamā blakusparādība ir

caureja. Lietojot Riprazo HCT, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā ar vienu vai otru Riprazo HCT sastāvdaļu (aliskirēnu un hidrohlortiazīdu), un kuras aprakstītas zemāk

attiecīgajos atsevišķo komponentu paragrāfos.

tas

 

Tālāk minēto nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100);ēeti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000);

ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejam em datiem). Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nop etnības samazinājuma secībā.

 

 

 

istr

 

 

ğ

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

re

 

Bieži:

Caureja

 

nav Caureja: caureja ir aliskirēna nevēlamāvairsblaku parādība, kas atkarīga no devas. Kontrolētos klīniskajos

pētījumos caurejas biežums Riprazo HCT pacientu grupā bija 1,3%, salīdzinot ar 1,4% aliskirēna pacientu grupā vai 1,9% hidrohlortiazīda p cientu grupā.

Kālija koncentrācija serumā: lielā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā daudziem pacientiem

aliskirēna (150 mg vai 300 mg) un hidrohlortiazīda (12,5 mg vai 25 mg) pretējā iedarbība uz kālija

les

 

līmeni savstarpēji sabalansēj s. Citiem pacientiem var dominēt viens vai otrs efekts. Riska grupas

pacientiem periodiski, ar atbilstīguā

 

intervālu jāpārbauda kālija līmenis serumā, lai noteiktu iespējamos

elektrolītu līdzsvara traucējumiemZ

(skatīt apakšpunktu 4.4 un 4.5).

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Lietojot Riprazo HCT, var rasties citas nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā ar vienu vai otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.

Aliskirēns

Veicot ārstēšanu ar aliskirēnu līdz 300 mg devā, nevēlamo blakusparādību kopējais biežums bija līdzīgs kā ar placebo. Blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas, un to dēļ terapija bija jāpārtrauc tikai retos gadījumos. Biežākā nevēlamā blakusparādība bija caureja.

Zināmās aliskirēna nevēlamās blakusparādības uzskaitītas tabulā zemāk, izmantojot tos pašus nosacījumus, kas izmantoti pirms tam fiksētās kombinācijas aprakstā.

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Bieži:

Reibonis

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Retāk:

Hipotensija

 

 

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Bieži:

Caureja

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Reti:

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Retāk:

Izsitumi, smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā toksiska

 

epidermāla nekrolīze (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijas

Reti:

Angioneirotiskā tūska

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Bieži:

Artralģija

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Retāk:

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

 

 

tas

Bieži:

Hiperkaliēmija

 

 

 

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis, samazinā s hematokrīts

 

 

ē

Reti:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

 

 

 

istr

 

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatēti angioneirotiskās tūskas gadījumi un paaugstinātas jutības

reakcijas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikā ar aliskirēnu, angioneirotiskā tūska un

 

 

re

paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, unğtās biežums bija līdzīgs kā placebo vai

salīdzinājuma zāļu grupā.

nav

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ziľots arī par angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas,

lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par a gioneirotisko tūsku. Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā tūska vai ir novēroti ar angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri

dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu, ng oneirotisko tūsku izraisošu, zāļu, tostarp RAAS blokatoru

(AKE inhibitoru vai ARB), lietošanas.

 

 

vairs

Pēcreģistrācijas periodā ziľots arī par paaugstinātas jutības reakcijām.

les

 

Gadījumā, ja attīstās jebkādiāsimptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioneirotisku

tūsku (īpaši jāpievērš uzmanībaZ

apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei,

nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pēc-reģistrācijas periodā ziľots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeľa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%). Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda ietekme novērojama arī lietojot citus līdzekļus, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piemēram, AKEI un ARB.

Kālija līmenis serumā: kālija līmeľa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.1).

Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Saľemti arī ziľojumi par perifēras tūskas, kreatinīna koncentrācijas asinīs paaugstināšanās gadījumiem un smagām ādas blakusparādībām (SĀB), tai skaitā toksisku epidermālu nekrolīzi (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijām.

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds tiek plaši parakstīts daudzu gadu garumā, bieži lielākās devās nekā tās, kuras satur Razilez HCT. Par sekojošām blakusparādībām tika ziľots pacientiem, ārstētiem tikai ar tiazīda grupas diurētiskiem līdzekļiem, tai skaitā ar hidrohlortiazīdu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

Trombocitopēnija, dažkārt ar purpuru

 

Ļoti reti:

Agranulocitoze, kaulu smadzeľu nomākums, hemolītiskā anēmija,

 

leikopēnija

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Aplastiskā anēmija

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

Vielmaiľas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Hipokaliēmija

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Hiperurikēmija, hipomagniēmija, hiponatriēmija

Reti:

Hiperkalcēmija, hiperglikēmija, diabētiskā metaboliskā stāvokļa

 

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Hipohlorēmiskā alkaloze

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

tas

Reti:

Depresija, miega traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Reibonis, galvassāpes, parestēzija

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

ē

Reti:

Redzes traucējumi

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Akūta slēgta kakta glaukoma

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

ğ

 

 

Reti:

Sirds aritmija

nav

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ortostatiska hipote

sija

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Respiratorai di tress (tostarp pneimonīts un plaušu tūska)

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ēstgrib s zudums, viegli slikta duša, vemšana

 

les

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Di komforta sajūta vēderā, aizcietējums, caureja

Ļoti reti:

Pankreatīts

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai ţults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Reti:

āIntrahepātiska holestāze, dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas auduZbojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Nātrene un cita veida izsitumi

 

 

 

Reti:

Fotosensibilizācijas reakcijas

 

 

 

Ļoti reti:

Ādas sarkanajai vilkēdei līdzīgas reakcijas, ādas sarkanās vilkēdes

 

saasinājums, nekrotizējošs vaskulīts un toksiskā epidermālā nekrolīze

Nav zināmi:

Erythema multiforme

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Nav zināmi:

Muskuļa spazmas

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Nieru darbības traucējumi, akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Bieži:

Impotence

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Nav zināmi:

Astēnija, pireksija

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži:Paaugstināts holesterola un triglicerīdu līmenis

Reti:Glikozūrija

4.9 Pārdozēšana

Informācija par ārstēšanu Riprazo HCT pārdozēšanas gadījumā nav pieejama. Iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmija, hipohlorēmija, hiponatriēmija) un dehidratāciju pārmērīgas diurēzes rezultātā. Pārdozēšanas iespējamākās pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmijas rezultātā var būt muskuļu spazmas un/vai izteikta sirds aritmija, kas saistīta ar uzpirkstītes glikozīdu vai noteiktu antiaritmisku līdzekļu vienlaicīgu lietošanu. Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (< 2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

 

 

 

tas

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna inhibitoru (aliskirēns) kombinācijas r diurētiskiem līdzekļiem

(hidrohlortiazīds), ATĶ kods: C09XA52.

 

ē

 

 

istr

 

Riprazo HCT apvienotas divas antihipertensīvas zāles, lai kontrolētu asinsspiedienu pacientiem ar

esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešas darbības renīna nhibitoru grupai, bet

 

re

 

 

hidrohlortiazīds - tiazīdu diurētisko līdzekļu grupai. Šo vi luğkombinācija ar savstarpēji papildinošu

iedarbību nodrošina papildu antihipertensīvo darbību, samazinot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra

sastāvdaļa atsevišķi.

 

 

nav

 

 

 

Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna

 

les

 

 

pārvēršanos par angiotenzīnu I un amazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeľus. Citi līdzekļi, kas inhibē RAAS (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) un angiotenzīna II receptoru

blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar

aliskirēnu mazina PRA hipertensijasā

slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika

atklāta, kombinējot aliskirēnuZ ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Šobrīd iedarbības uz PRA klīniskā nozīme nav zināma.

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg lielu aliskirēna devu lietošana vienu reizi dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu 24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiedienu mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Ir pieejami kombinētas terapijas pētījumi, kad aliskirēns pievienots diurētiskajam līdzeklim hidrohlortiazīdam, kalcija kanālu blokatoram amlodipīnam un bēta adrenoreceptoru blokatoram atenololam. Minētās kombinācijas bija efektīvas un labi panesamas.

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

(≥65 gadiem) ar esenciālu sistolisku hipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saľēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viľiem bija iespēja saľemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēna pārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziľoja pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0% pacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izr isītu hipotensiju un ietekmi

uz pulsa ātrumu. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās

sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

 

tas

ē

 

 

istr

 

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kre sā kambara disfunkciju, aliskirēna

 

re

 

 

 

lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar plac bo,ğn sniedza ieguvumu attiecībā uz sirds

kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds k eisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

nav

 

 

 

 

Kombinētie kardiovaskulāra cēloľa izraisītas mirstīb s, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju,

miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšľas āves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo

grupās bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, ku aľēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami

biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotens ja un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa

 

 

vairs

diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez

les

 

kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna

lietošanas. Lielākajai daļaiāpacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika adekvāti kontrolēts. Primārais

pētījuma mērķis bija kompleksasZ

kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas noteikšana.

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai, kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiem netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Sākotnējie pētījuma rezultāti liecina par primārā pētījuma mērķa riska attiecību 1,09 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,97, 1,22, 2-pusējs p=0,17). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielināts nevēlamo blakusparādību nieru komplikāciju (4,7% pret 3,3%), hiperkaliēmijas (36,9% pret 27,1%), hipotensijas (18,4% pret 14,6%) un insulta (2,7% pret 2,0%) biežums. Insultu bez letāla iznākuma skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Hidrohlortiazīds

Tiazīdu diurētisko līdzekļu galvenā darbības vieta ir nieru distālie izlocītie kanāliľi. Ir pierādīts, ka nieru garozā atrodas augstas afinitātes receptori, kas kalpo kā primārā saistīšanās vieta tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem, nodrošinot to iedarbību un NaCl transporta inhibēšanu distālajos izlocītajos kanāliľos. Tiazīdu darbības mehānismu nodrošina Na+Cl- simporters, konkurējot uz Cl- vietu un tādējādi ietekmējot elektrolītu atpakaļ uzsūkšanās mehānismus: tiešā veidā, pastiprinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā apjomā, un netieši, ar šīs diurētiskās darbības palīdzību mazinot plazmas tilpumu, kā sekas ir renīna aktivitātes palielināšanas plazmā, aldosterona sekrēcija un kālija zudums ar urīnu, kā arī kālija daudzuma samazināšanās plazmā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 3 900 pacienti ar hipertensiju saľēma Riprazo HCT vienu reizi dienā.

Pacientiem ar hipertensiju Riprazo HCT lietošana vienu reizi dienā atkarībā no devas lieluma pazemināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, un šis efekts saglabājās visā 24 stundu dozēšanas intervālā. Antihipertensīvā darbība lielākoties parādās 1 nedēļas laikā, un maksimālu efektu parasti novēro 4 nedēļu laikā. Asinsspiedienu pazeminošā darbība saglabājās arī ilgstošas ārstēšanas

gadījumā, un tā nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un etniskās piederības.

ārstēšanu ar aliskirēnu (aliskirēns bez papildu zālēm aliskirēna), asinsspiedienatas atgriešanās sākotnējā līmeni bija pakāpeniska (3-4 nedēļas), un “atsitiena efektu” nenov roja.ē

Šādas kombinācijas vienreizējas devas antihipertensīvā darbība saglabājā 24 tundas. Pārtraucot

Riprazo HCT tika pētīts placebo kontrolētā pētījumā, kurā p edalījās 2 762 pacienti ar hipertensiju,

kuriem diastoliskais asinsspiediens bija ≥ 95 mm Hg un < 110 mm Hg (vidējā sākotnējā

 

 

 

 

 

istr

asinsspiediena vērtība 153,6/99,2 mm Hg). Šajā pētījumā Riprazoğ

HCT devā 150 mg/12,5 mg–

300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos

 

 

 

 

re

 

 

attiecīgi par 17,6/11,9 mm Hg un 21,2/14,3 mm Hg; salīdzinājumam, placebo gadījumā šis rādītājs

 

 

 

nav

 

 

 

bija 7,5/6,9 mm Hg. Lietojot šādas kombinācijas, bija arī izteiktāks asinsspiediena pazeminājums,

nekā bija iespējams panākt ar attiecīgajām aliskirē a un hidrohlortiazīda devām, lietojot šīs zāles

 

 

vairs

 

 

 

 

atsevišķi. Aliskirēna un hidrohlortiazīda kombinācija neitralizēja hidrohlortiazīda izraisīto PRA

pieaugumu.

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lietojot Riprazo HCT pacientiem ar izteikti paaugstinātu asinsspiedienu (sistoliskais asinsspiediens

≥ 160 mm Hg un/vai diasto iskais a insspiediens ≥ 100 mm Hg), ar devām no 150 mg/12,5 mg līdz

300 mg/25 mg, lietojot bez titrēšanas no monoterapijas, tika panākta būtiski labāk

sistoliskā/diastoliskā asinsspiedienaā

kontrole (< 140/90 mm Hg), salīdzinot ar atbilstīgu monoterapiju.

Šajā populācijā RiprazoZHCT devās no 150 mg/12,5 mg līdz 300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazeminājumu par 20,6/12,4 mm Hg līdz 24,8/14,5 mm Hg, kas bija būtiski labāks rādītājs, nekā bija iespējams panākt ar atbilstīgu monoterapiju. Kombinētās terapijas nekaitīgums bija līdzīgs kā atbilstīgajiem monoterapijas veidiem, neatkarīgi no hipertensijas smaguma pakāpes vai papildu kardiovaskulārā riska esamības. Ar kombinēto terapiju retāk novēroja hipotensiju un ar to saistītās nevēlamās blakusparādības, un gados vecākiem pacientiem tās neradās biežāk.

Pētījumā, kurā piedalījās 880 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar aliskirēnu 300 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 15,8/11,0 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju. Pētījumā, kurā

piedalījās 722 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 16,78/10,7 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar hidrohlortiazīda 25 mg monoterapiju.

Citā klīniskajā pētījumā Riprazo HCT iedarbīgums un nekaitīgums tika novērtēts arī 489 pacientiem, kuri cieta no aptaukošanās un kam nebija vērojama atbildreakcija uz ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā (sākotnējais sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens 149,4/96,8 mm Hg). Šajā grūti ārstējamajā populācijā Riprazo HCT pazemināja asinsspiedienu (sistolisko/diastolisko) par 15,8/11,9 mm Hg; salīdzinājumam, ar irbesartāna/hidrohlortiazīdu šis rādītājs bija 15,4/11,3 mm Hg,

ar amlodipīnu/hidrohlortiazīdu - 13,6/10,3 mm Hg, bet ar hidrohlortiazīda monoterapiju - 8,6/7,9 mm Hg, savukārt nekaitīgums bija līdzīgs kā hidrohlortiazīda monoterapijai.

Pētījumā, kurā piedalījās 183 randomizācijai pakļauti pacienti ar smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus pozīcijā ≥ 105 un < 120 mm Hg), tika pierādīts, ka terapija ar aliskirēnu, pēc izvēles pievienojot 25 mg hidrohlortiazīda, asinsspiediena pazemināšanas nolūkā ir nekaitīga un iedarbīga.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Aliskirēns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 85% un AUC par 70%. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir ap uveni 2 reizes lielāka nekā pēc

sākumdevas lietošanas.

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Izkliede

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas

 

 

 

re

 

 

liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā tğlpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un

neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

 

Metabolisms un eliminācija

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stu das (34-41 stundu robežās). Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

galvenokārt izdalās nesaistītā veidā ar izkā nījumiem (iekšķīgi lietojot radioaktīvi iezīmētu devu, ar

izkārnījumiem izdalās 91%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozasleslietošanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l/h.

Lineārā kinētika ā

Aliskirēna iedarbības pieaugumsZ ir nedaudz lielāks nekā proporcionāla devas palielināšana. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās ievadīšanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un 2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Mehānisms, kas atbildīgs par devu proporcionalitātes novirzēm, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žultsceļu klīrensa piesātinājums.

Hidrohlortiazīds

Uzsūkšanās

Hidrohlortiazīda pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas strauji (Tmax ir aptuveni 2 h). Vidējā AUC palielināšanās ir lineāra un terapeitiskā intervālā – proporcionāla devai.

Ēdiena ietiekmei uz hidrohlortiazīda uzsūkšanos, ja tā vispar pastāv, ir maza klīniskā nozīme. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 70%.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir 4-8 l/kg. Cirkulējošais hidrohlortiazīds ir saistījies ar seruma olbaltumvielām (40-70%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Hidrohlortiazīds arī uzkrājas eritrocītos, kur aptuveni 3 reizes pārsniedz koncentrāciju plazmā.

Metabolisms un eliminācija

Hidrohlortiazīds tiek pārsvarā izvadīts nemainītā formā. Terminālā eliminācijas fāzē hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu 6-15 h. Pēc atkārtotu devu lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, akumulācija ir minimāla. Vairāk nekā 95% absorbētās hidrohlortiazīda devas tiek izvadīti nemainītā formā ar urīnu. Renālo klīrensu veido pasīva filtrācija un aktīva sekrēcija nieres kanāliľā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Pēc Riprazo HCT tablešu iekšķīgas lietošanas aliskirēna vidējā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 stundas laikā, bet hidrohlortiazīda - 2,5 stundu laikā.

Riprazo HCT uzsūkšanās ātrums un apjoms ir pielīdzināms aliskirēna un hidrohlortiazīda biopieejamībai, lietojot šīs zāles atsevišķi monoterapijas veidā. Uztura ietekme uz Riprazo HCT bija līdzīga kā atsevišķas monoterapijas gadījumā.

Pacientu raksturojums

Ir pierādīts, ka Riprazo HCT ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Pacientiem ar viegli izteiktu līdz mērenu aknu slimību aliskirēna farmakokinētika būtiski nemainās. Tādēļ pacientiem ar viegli izteiktiem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams

pielāgot sākumdevu. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri

 

 

 

tas

ārstēti ar Riprazo HCT. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem arēsmagiem aknu darbības

traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

 

istr

 

 

 

 

Pacientiem ar vieglas līdz mēreniem nieru darbības traucējumiemğ sākumdevas pielāgošana nav

 

re

 

 

nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Nieru da bības traucējumu gadījumā hidrohlortiazīda

hidrohlortiazīda AUC palielināšanās 3 reizēs. Pacientiemnav ar smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota AUC palielināšanās 8 reizēs. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju vai

vidējais maksimālais plazmas līmenis un AUC vērtības palielinās, un izdalīšanas ātrums ar urīnu

samazinās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji sm giem nieru darbības traucējumiem tika novērota

smagiem nieru darbības traucējumiemvairs(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem

les

 

tiek veikta dialīze. Vienasāperorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas

izmaiľas aliskirēna farmakokinētikāZ

(Cmax izmaiľas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums

bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

Gados vecākiem pacientiem Riprazo HCT sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Ierobežoti dati liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss gan veseliem gados vecākiem pacientiem, gan gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju ir mazāks nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem.

Dati par farmakokinētiku bērniem nav pieejami.

vairs
Tabletes kodols:
Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons
Laktozes monohidrāts
Kviešu cieteles
Povidons
Magnija stearāts ā Koloidāls bezūdens silīcijaZdioksīds
Talks

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Aliskirēna pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību. 2 gadu pētījumā ar žurkām un

6 mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm aliskirēnam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Aliskirēnam nekonstatēja nekādu mutagenitātes, embiofetālas toksicitātes vai teratogenitātes potenciālu. Netika ietekmēta žurku auglība, prenatālā attīstība vai postnatālā attīstība.

Preklīniskie novērtējumi, lai apstiprinātu hidrohlortiazīda lietošanu cilvēkiem, ietvēra genotoksicitātes pārbaudes in vitro un reproduktīvās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumus grauzējiem. Par hidrohlortiazīdu ir pieejama plaša klīniskā informācija, kas norādīta nākamajās daļās.

2 un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos konstatētās atrades bija līdzīgas iepriekš aliskirēna un hidrohlortiazīda monoterapijā novērotajām atradēm. Netika konstatētas jaunas negaidītas atrades, kas būtu svarīgas attiecībā uz terapeitisku lietošanu cilvēkiem. 13 nedēļu toksicitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēta virsnieru dziedzeru zona glomerulosa šūnu pastiprināta vakuolizācija. Šīs atrades tika

konstatētas dzīvniekiem, kuri saľēma hidrohlortiazīdu, bet nekonstatēja dzīvniekiem, kuri saľēma

tikai aliskirēnu vai placebo. Nav pierādījumu, ka šo atradľu biežums varē u pieaugt lietojot

 

 

 

 

tas

aliskirēna/hidrohlortiazīda zāļu kombinācijā, jo tās novēroja visiemēdzīvniekiem tikai vieglā formā.

 

 

 

ğistr

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

re

 

6.1

Palīgvielu saraksts

nav

 

 

 

 

 

 

 

Apvalks:

Talks

Hipromeloze

Makrogols

Titāna dioksīds (E 171)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

24 mēneši.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

PA/Alu/PVH – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50 vai 56 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 90, 98 vai 280 tabletes.

PVH/polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alumīnija blisteri: Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.

Iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur ar 56 x 1 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 280 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur 98 x 1 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši viet jām prasībām.

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ğ

 

Novartis Europharm Limited

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Horsham

 

 

 

 

 

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

vairs

 

 

 

 

 

Lielbritānija

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

 

EU/1/11/680/001-020

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

13.04.2011

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Riprazo HCT 150 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (aliskiren) (hemifumarāta formā) un 25 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazide).

Palīgvielas: Katra tablete satur 50 mg laktozes monohidrāta un 49 mg kviešu cietes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

 

 

 

 

 

tas

Bāli dzeltenas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “CLL” uz vienas

puses un “NVR” uz otras puses.

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

istr

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

 

re

nav

ğ

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

Riprazo HCT ir indicēts pacientiem, kuriem asi

sspiediena adekvāta kontrole nav iespējama, lietojot

 

vairs

 

 

 

 

aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu monoterap jas veidā.

 

 

Riprazo HCT ir indicēts aizstājterapij i p cientiem, kuriem panākta adekvāta kontrole, vienlaikus lietojot aliskirēnu un hidrohlortiazīdu,les ja devu līmenis ir tāds pats kā kombinētajā preparātā.

4.2 Devas un lietošanasāveids

Riprazo HCT ieteicamāZdeva ir viena tablete dienā. Riprazo HCT ieteicams lietot vienu reizi dienā kopā ar vieglu maltīti, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Antihipertensīvā darbība lielākoties izpaužas 1 nedēļas laikā, un maksimālu iedarbību novēro 4 nedēļu laikā.

Devas pacientiem, kuriem nav iespējama pienācīga kontrole ar aliskirēna vai hidrohlortiazīda monoterapiju

Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuāla devu titrēšana ar katru no komponentiem. Ja tas ir klīniski pieľemami, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.

Riprazo HCT 150 mg /25 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 150 mg aliskirēna vai 25 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā, vai ar

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg.

Ja asinsspiedienu neizdodas noregulēt pēc 2-4 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz Riprazo HCT maksimālajai devai 300 mg/25 mg dienā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta klīniskajai atbildreakcijai.

Devas aizstājterapijas gadījumā

Ērtības labad pacienti, kuri lieto aliskirēnu un hidrohlortiazīdu atsevišķu tablešu veidā, var pāriet uz fiksētas kombinācijas Riprazo HCT tabletēm, kuras satur identiskas atsevišķo sastāvdaļu devas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar anūriju un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) < 30 ml/min/1,73 m2). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) vai angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav

 

 

tas

nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2). Riprazo HCT ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu

darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3 un 4.4).

istr

 

 

 

Gados vecāki pacienti (vecāki par 65 gadiem)

ē

Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva r 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku

pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena

 

 

re

pazemināšanos.

nav

ğ

Bērni

 

 

 

Riprazo HCT nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas

Paaugstināta jutība pretlesaktīvajāmvairsvielām vai jebkuru no palīgvielām (skatīt apakšpunktu 6.1), vai pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem.

Angioneirotiskā tūskaāpēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimta vai idiopātiskaZ angioneirotiskā tūska.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt apakšpunktu 4.6).

Anūrija.

Smagi nieru darbības traucējumi (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2).

Refraktāra hipokaliēmija, hiponatriēmija, hiperkalcēmija un simptomātiska hiperurikēmija.

Smagi aknu darbības traucējumi.

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.5).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2)

aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.4, 4.5 un 5.1).informācijas par drošību un efektivitāti (skatīt apakšpunktu 5.2).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziľots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un izmaiľām nieru funkcijā (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt apakšpunktu 5.1). Tādēļ renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB), nav ieteicama.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Sirds mazspēja

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju (Ľujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III-IV funkcionālā klase). Tā kā dati par klīnisko efektivitāti un drošību ir ierobežoti, Riprazo HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar sirds mazspēju.

Angioneirotiskā tūska

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, saľemti ziľojumi par

 

tas

angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas

liecina par angioneirotisko tūsku, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

istr

 

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā ūskaēvai ir novēroti ar

angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos r konstatēti pēc citu angioneirotisko

tūsku izraisošu zāļu, tostarp RAAS blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai

 

re

 

angiotenzīna II receptoru blokatoru), lietošanas (skatīt apakšpunktuğ

4.8).

nav

 

 

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē var būt palielināts angioneirotiskās tūskas attīstības risks (skatīt ap kšpunktus 4.3 un 4.8). Tāpēc aliskirēna ordinēšana

pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgivairsjānovē o (skatīt apakšpunktu 4.8).

Ja attīstās angioneirotiskā tūska, Ripr zo HCT lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzībaleslīdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepi ci šams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai nodrošinātu,āka pacienta elpceļi ir atbrīvoti.

Pacienti ar nātrija un/vaiZintravaskulāra tilpuma samazināšanos

Pacientiem ar hiponatriēmiju un/vai intravaskulāra tilpuma samazināšanos, piemēram, tādiem, kuri saľem lielas diurētiku devas, uzsākot lietot Riprazo HCT, var novērot simptomātisku hipotensiju. Riprazo HCT jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas un/vai intravaskulāra tilpuma korekcijas.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Ārstēšana ar Riprazo HCT jāuzsāk tikai pēc hipokaliēmijas un līdztekus esošas hipomagniēmijas korekcijas.Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hipokaliēmijas rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hipokaliēmiju. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus pacientiem ar pastiprinātu kālija zudumu, piemēram, sāļu zudumu izraisošu nefropātiju vai pre-renāliem (kardiogēniem) nieru funkcijas traucējumiem. Ja hipokaliēmija attīstās terapijas laikā ar hidrohlortiazīdu, Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, kāmēr netiek sasniegts stabīls kalija līmenis. Lai gan tiazīdu diurētiku lietošanas laikā var rasties hipokaliēmija, aliskirēna vienlaicīga lietošana var mazināt diurētiku inducētu hipokaliēmiju. Lielāks hipokaliēmiajas risks ir pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar lielu diurēzi, pacientiem, kuri nepietiekamā daudzumā iekšķīgi uzľem elektrolītus, un pacientiem, kuri saľem vienlaicīgu kortikosteroīdu vai adrenokortikotropā hormona (AKTH) terapiju (skatīt apakšpunktu 4.5 un 4.8).

Tā kā pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeľa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.5 un 4.8).

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hiponatriēmijas un hipohlorēmiskās alkalozes rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hiponatriēmiju. Hiponatriēmiju, kuru pavadīja neiroloģiski simptomi (slikta dūša, progresējoša dezorientācija, apātija). Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu jāuzsāk tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas korekcijas. Gadījumā, ja terapijas laikā ar Riprazo HCT attīstās smaga vai strauja hiponatriēmija, ārstēšana jāpārtrauc līdz natrija līmenis asinīs normalizējies.

Nav pierādījumu, ka Riprazo HCT varētu mazināt vai novērst diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts parasti ir viegli izteikts un nav jāārstē.

Visiem pacientiem, kuri lieto tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, periodiski jākontrolē elektrolītu (it īpaši kālija, nātrija, magnija) līmeľa pārmaiľas.

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija

līmeľa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir

kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas

 

tas

attīstās ārstēšanas

hiperkalciēmijas korekcijas. Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmijaē

istr

 

 

laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļ em periodiski jākontrolē kalcija līmenis

serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms

 

re

epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu ğgrupas līdzekļu lietošana.

nav

 

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

 

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt zotēmijas rašanos pacientiem ar hronisku nieru

slimību. Ja Riprazo HCT tiek lietots pacientiem ar ieru darbības traucējumiem, ieteicama periodiska elektorolītu kontrole serumā, tai skaitāvairskāl ja, kreatinīna un urīnskābes līmeľa. Riprazo HCT ir

kontrindicētas pacientiem ar smagiem n eru darbības traucējumiem vai anūriju (skatīt apakšpunktu

4.3).

Pacientiem ar viegliem līdz vidējilesmagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ ir ≥ 30 ml/min/1,73 m2) devasāpie āgošana nav nepieciešama.

Nav pieredzes par RiprazoZHCT lietošanu pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija.

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piesardzība jāievēro lietojot aliskirēnu pacientiem ar nieru darbības traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga un ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds slimība, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru slimība. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta. Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Tiazīdu grupas līdzekļi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai progresējošu aknu slimību jālieto piesardzīgi, jo šķidruma un elektrolītu līmeľa nelielas izmaiľas var veicināt aknu komu. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejami dati par Razilez HCT lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.2).

Nav klīniskās pieredzes, lietojot Riprazo HCT pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

300 mg aliskirēna vienlaicīga lietošana ar 200 mg ketokonazola vai 240 mg verapamila attiecīgi par 76% vai 97% palielināja aliskirēna AUC. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu vai verapamilu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze un renovaskulāra hipertensija

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Riprazo HCT lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc.

Sistēmiska sarkanā vilkēde

 

tas

 

 

Ir saľemti ziľojumi par sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasinājumiem vai aktivēšanos tiazīdu grupas

diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošanas laikā.

istr

 

 

 

Ietekme uz vielmaiľu un endokrīno funkciju

ē

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var ma nīt glikozes toleranci un paaugstināt

holesterīna un triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā. Pac ent em ar cukura diabētu var būt

 

 

 

re

nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdz ğkļu devas korekcija. Pacientiem ar cukura

diabētu Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

 

 

nav

 

Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas simptomātiskas hiperurikēmijas

gadījumā (skatīt 4.3 apakšpunktu). Hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā

 

vairs

 

 

samazinātā urīnskābes klīrensa dēļ un iz a īt vai pastiprināt hiperurikēmiju, kā arī veicināt podagras

lēkmes rašanos jūtīgiem pacientiem.

 

 

 

les

 

 

 

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeľa paaugstināšanos serumā b z zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem arāhiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiperkalciēmijas korekcijas.Z Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Fotosensibilizācija

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietotājiem radušās fotosensibilizācijas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.8). Ja terapijas ar Riprazo HCT laikā rodas fotosensibilizācijas reakcija, ieteicams ārstēšanu pārtraukt. Ja nepieciešams atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ķermeľa virsmu ieteicams pasargāt no saules vai mākslīga UVA starojuma iedarbības.

Akūta slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīda, kas pieder sulfonamīdu grupai, lietošana ir saistīta ar idiosinkrātiskām reakcijām, kuru rezultātā attīstās akūta pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var novest pie pastāvīga redzes zuduma. Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Ja intraokulārais spiediens joprojām netiek kontrolēts, jāapsver iespēja veikt neatliekamu konservatīvu ārstēšanu vai ķirurģisku iejaukšanos. Kā riska faktorus akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai var minēt alerģiju pret sulfonamīdu un penicilīnu grupas līdzekļiem.

Vispārīgi brīdinājumi

Ja attīstās smaga un nepārejoša caureja, terapija ar Riprazo HCT jāpārtrauc.

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārāk izteikts asinsspiediena pazeminājums pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var būt par iemeslu miokarda infarktam vai insultam.

Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu var attīstīties pacientiem, taču vairāk iespējamas pacientiem ar alerģijas vai bronhiālas astmas gadījumiem anamnēzē.

Palīgvielas

Riprazo HCT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Riprazo HCT satur kviešu cieti. Piemērots cilvēkiem ar celiakiju. Nevajadzētu lietot pacientiem ar kviešu alerģiju (atšķirīgu no celiakijas).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Riprazo HCT mijiedarbību

 

tas

 

 

Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā: Hidrohlortiazīda kāliju mazinošo darbību vājina

 

istr

 

aliskirēna kāliju aizturošā darbība. Tomēr hidrohlortiazīda ietekmi uzēkālija līmeni serumā varētu

pastiprināt citas zāles, kas saistītas ar kālija zudumu un hipokal ēmiju (piemēram, citi kālija

izdalīšanos veicinoši diurētiskie līdzekļi, kortikosteroīdi, caureğjas līdzekļi, adrenokortikotropais hormons (AKTH), amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīnre s, salicilskābes atvasinājumi). Lietojot

kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā

nav

(piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem,

heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiemvairs(GFĀ < 60 ml/min/1,73 m ) aliskirēna lietošana kopā ar ARB

vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteic ma citiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Zāles, ko ietekmē kālija koncentrācijasles serumā svārstības: Ja Riprazo HCT lieto kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija koncentrācijas s rumā svārstības (piemēram, uzpirkstītes glikozīdi, antiaritmiski līdzekļi), ieteicams periodiskiāpārbaudīt kālija koncentrāciju serumā.

Nesteroīdie pretiekaisumaZlīdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes 2 inhibītori (COX-2 inhibitori), acetilsalicilskābe un neselektīvi NPL: Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. NPL var arī pavājināt diurētisko un antihipertensīvo hidrohlortiazīda aktivitāti.

Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna un hidrohlortiazīda lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot Razilez HCT kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Citi antihipertensīvi līdzekļi: Riprazo HCT antihipertensīvā darbība var pastiprināties, ja vienlaikus lieto citus antihipertensīvus līdzekļus.

Papildu informācija par aliskirēna mijiedarbību

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Aliskirēna klīniskos farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti tādi medikamenti kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, fenofibrāts, pioglitazons, allopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts, digoksīns, metformīns, amlodipīns, atorvastatīns, cimetidīns un hidrohlortiazīds. Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta. Rezultātā aliskirēna vai minēto vienlaikus lietoto zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu: Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti. Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

Spēcīgi P-gp inhibitori: Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīns (200 un 600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5-reizes un AUC aptuveni 5- reizes. Lietojot lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliem brīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgi 6,5 un

 

 

tas

5,8 reizes. Tādēļ aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt

apakšpunktu 4.3).

istr

 

 

 

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori: Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai veēapamilu (240 mg) kopā ar

aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna

koncentrācijas izmaiľas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazoluğ vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kont olētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka

aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizesrepārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuľģa-zar u tr ktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ

jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar navketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitrom cīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

P-gp substrāti vai vāji inhibitori: Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu, digoksīnu,

amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna

 

vairs

(300 mg) AUC un Cmax palie inājās par 50%.

les

 

ā Organisko anjonu transportaZ polipeptīdu (OATP) inhibitori: Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka

aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt apakšpunktu „Greipfrūtu sula”).

Greipfrūtu sula: Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar greipfrūtu sulas izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās inhibīciju kuľģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Furosemīds: Lietojot aliskirēnu vienlaikus ar furosemīdu, tā AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 28% un 49%. Tādēļ, uzsākot un pielāgojot furosemīda terapiju, ieteicams kontrolēt iedarbību, lai izvairītos no iespējamas nepietiekamas devas lietošanas klīniskās situācijās ar šķidruma pārslodzi.

Varfarīns: Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

Mijiedarbība ar pārtikas produktiem: Uzturs ar augstu tauku saturu būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos.

Papildu informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem var mijiedarboties šādas zāles.

Litijs: tiazīdi samazina litija renālo klīrensu, tādēļ, lietojot hidrohlortiazīdu, var palielināties litija toksicitātes risks. Litija un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja šādu kombināciju uzskata par būtiski nepieciešamu, vienlaicīgas lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē litija koncentrācija serumā.

Zāles, kas var ierosināt torsades de pointes: Saistībā ar hipokaliēmijas risku, piesardzība jāievēro lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar zālēm, kas var ierosināt torsades de pointes, atsevišķi Ia un III klases antiaritmiskie un daži antipsihotiskie līdzekļi.

Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā: Diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar tādām zālēm kā antidepresanti, antipsihotiskie un pretepilepsijas līdzekļi utt. Ilgstošas ārstēšanas ar šīm zālēm laikā jāievēro piesardzība.

Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns, adrenalīns): Hidrohlortiazīds var samazināt atbildes reakciju uz asinsspiedienu paaugstinošiem amīniem tādiem kā noradrenalīns. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma un reakcijas samazinājums nav tik izteikts, lai tos nelietotu

vispār.

tas

 

Digoksīns un citi uzpirkstītes glikozīdi: Nevēlama ietekme var būt tiazīdaē ierosinātas hipokaliēmijas vai hipomagnēmijas veidošanās, kas veicina uzpirkstītes preparā u ie osinātas sirds aritmijas rašanos.

istr D vitamīns un kalcija sāļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu,ğarī hidrohlortiazīda, lietošana kopā ar

D vitamīnu vai kalcija sāļiem var pastiprināt kalcija līm ľa paaugstināšanos serumā. Vienlaikus

tiazīda grupas diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hipe kalciēmiju pacientiem, kuri ir tendēti uz

 

re

hiperkalciēmiju (piemēram, hiperparatiroidisms, audzēji vai ar D vitamīnu stārpnecību notiekošo

procesu traucējumi), palielinot kalcija tubulāro re bsorbciju.

nav

 

Pretdiabēta līdzekļi (piemēram, insulīns un perorālie pretdiabēta līdzekļi): Tiazīdu grupas līdzekļi var

izmainīt glikozes toleranci. Var būt nep ec ešama pretdiabēta līdzekļa devas pielāgošana (skatīt

apakšpunktu 4.4). Metformīns jālieto pies rdzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīdu saistītas iespējamas

funkcionālas nieru mazspējas iero inātas laktātacidozes risks.

 

vairs

Beta blokatori un diazoksīds: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošana

les

 

ā vienlaikus ar beta blokatoriemZ var palielināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi,

arī hidrohlortiazīds, var pastiprināt diazoksīda hiperglikēmisko ietekmi.

Podagras ārstēšanai lietotas zāles: Var būt nepieciešama urikozūrisko zāļu devas pielāgošana, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietošana vienlaikus ar tiazīdu grupas līdzekļiem, arī hidrohlortiazīdu, var palielināt paaugstinātas jutības reakciju pret alopurinolu rašanās biežumu.

Antiholīnerģiskie līdzekļi un citas zāles, kuras ietekmē kunģa motilitāti: Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību acīmredzot tādēļ, ka mazinās kuľģa-zarnu trakta kustīgums un kuľģa iztukšošanās ātrums. Savukārt, ir paredzams, ka prokinētiskie līdzekļi tādi kā cisaprīds var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību.

Amantadīns: Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var palielināt amantadīna nevēlamo blakusparādību risku.

Jonu apmaiņas sveķi: Holestiramīns un kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā arī hidrohlortiazīda, uzsūkšanos. Rezultātā tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var sasniegt tikai subterapeitisko iedarbas līmeni. Tomēr mijiedarbību iespējams samazināt, izmainot hidrohlortiazīda un jonu apmaiľas sveķu lietošanas laika intervālu, lai hidrohlortiazīds tiktu lietots vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc jonu apmaiľas sveķu lietošanas.

Citotoksiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izvadīšanu caur nierēm un pastiprināt to nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Nedepolarizējošie miorelaksanti: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, pastiprina miorelaksantu, piemēram, kurāres atvasinājumu darbību.

Alkoholiskie dzērieni, barbiturāti vai narkotiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar vielām, kurām piemīt asinsspiedienu pazeminošais efekts (piemēram, samazinot simpatiskas nervu sistēmas aktivitati vai ar tiešas vazodilatācijas palīdzību), var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Metildopa: Saľemti atsevišķi ziľojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies pēc hidrohlortiazīda lietošanas vienlaikus ar metildopu.

Jodu saturošas kontrastvielas: Diurētisko līdzekļu ierosinātas dehidra ācijas gadījumā ir palielināts

 

 

tas

akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lietotas lielas jodu satu ošaēlīdzekļa devas. Tādēļ pirms šādu

savienojumu ievadīšanas pacientiem jānovērš dehidratācija.

 

 

ğistr

 

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

re

 

Grūtniecība

 

 

 

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt

apakšpunktu 5.3). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un

 

 

nav

jaundzimušo nāvi, ja tās lietoja otrajā un t ešajā trimestrī. Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu

grūtniecības, īpaši tās pirmā trimestr , l kā ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami.

Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības

les

vairs

 

mehānismu, tā lietošana otrā un tr šā grūtniecības trimestrī var radīt augļa-placentas apasiľošanas

traucējumus un tam var būt nevēlama ietekme uz augli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, elektrolītu

Z

 

līdzsvara traucējumi un trombocitopēnijaā

.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, samazināta plazmas tilpuma un placentāras hipoperfūzijas riska dēļ, bez labvelīgas ietekmes uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot esenciālas hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izľemot retus gadījumus, kad cita ārstēšana nevar tikt lietota.

Specifiski pētījumi ar šādu kombināciju nav veikti, tādēļ Riprazo HCT nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt apakšpunktu 4.3). Plānojot grūtniecību, jau iepriekš jāizmanto piemērota alternatīva terapija. Ja terapijas laikā tiek atklāta grūtniecība, Riprazo HCT lietošana attiecīgi jāpārtrauca, cik drīz vien iespējams.

Zīdīšanas periods

Nav zināms, vai aliskirēns izdalās cilvēka mātes pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Hidrohlortiazīds tiek izvadīts ar mātes pienu nelielos daudzumos. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus lielās devās, tie izraisa intensīvu diurēzi, kas, savukārt, var kavēt piena produkciju.

Riprazo HCT lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama. Ja Riprazo HCT tiek lietots zīdīšanas laikā, jālieto pēc iespējas mazāka deva.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Maz ticams, ka Riprazo HCT varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka jebkuru antihipertensīvo līdzekļu terapijas laikā dažkārt var rasties reibonis vai nespēks.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija

Riprazo HCT nekaitīgums novērtēts 9 klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā

3 900 pacienti, tostarp 700 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, un 190 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 1 gadu. Nevēlamo blakusparādību saistība ar dzimumu, vecumu, ķermeľa masas indeksu,

rasi vai etnisko piederību netika novērota. Kopumā, veicot ārstēšanu artasRiprazo HCT devās līdz 300 mg/25 mg, nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ar pl cebo. Nevēlamās

blakusparādības parasti bija viegli izteiktas un pārejošas, un tikai retosēgadījumos to dēļ bija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Biežākā novērotā RiprazoistrHCT nevēlamā blakusparādība ir

caureja. Lietojot Riprazo HCT, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā

ar vienu vai otru Riprazo HCT sastāvdaļu (aliskirēnu un hidrohlortiazīdu), un kuras aprakstītas zemāk

 

 

re

attiecīgajos atsevišķo komponentu paragrāfos.

nav

ğ

 

 

Tālāk minēto nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības akārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Caureja

 

 

vairs

 

les

 

Caureja: caureja ir aliskirēnaānevēlamā blakusparādība, kas atkarīga no devas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos caurejas biežumsZRiprazo HCT pacientu grupā bija 1,3%, salīdzinot ar 1,4% aliskirēna pacientu grupā vai 1,9% hidrohlortiazīda pacientu grupā.

Kālija koncentrācija serumā: lielā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā daudziem pacientiem aliskirēna (150 mg vai 300 mg) un hidrohlortiazīda (12,5 mg vai 25 mg) pretējā iedarbība uz kālija līmeni savstarpēji sabalansējās. Citiem pacientiem var dominēt viens vai otrs efekts. Riska grupas pacientiem periodiski, ar atbilstīgu intervālu jāpārbauda kālija līmenis serumā, lai noteiktu iespējamos elektrolītu līdzsvara traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4 un 4.5).

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Lietojot Riprazo HCT, var rasties citas nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā ar vienu vai otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.

Aliskirēns

Veicot ārstēšanu ar aliskirēnu līdz 300 mg devā, nevēlamo blakusparādību kopējais biežums bija līdzīgs kā ar placebo. Blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas, un to dēļ terapija bija jāpārtrauc tikai retos gadījumos. Biežākā nevēlamā blakusparādība bija caureja.

Zināmās aliskirēna nevēlamās blakusparādības uzskaitītas tabulā zemāk, izmantojot tos pašus nosacījumus, kas izmantoti pirms tam fiksētās kombinācijas aprakstā.

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Bieži:

Reibonis

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Hipotensija

 

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Caureja

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk:

Izsitumi, smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā toksiska

 

epidermāla nekrolīze (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijas

Reti:

Angioneirotiskā tūska

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

Artralģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Retāk:

Perifēra tūska

 

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Hiperkaliēmija

 

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis, samazinā s hematokrīts

Reti:

 

tas

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsē

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatēti angioneirotiskās tūskas gadījumi un paaugstinātas jutības

 

 

 

istr

reakcijas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikāğar aliskirēnu, angioneirotiskā tūska un

 

 

re

 

paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai

salīdzinājuma zāļu grupā.

nav

 

 

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ziľots arī par angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas vairsliec na par angioneirotisko tūsku. Vairākiem no šiem pacientiem

anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā tūska v ir novēroti ar angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu, angioneirotisko tūsku izraisošu, zāļu, tostarp RAAS blokatoru (AKE inhibitoru vai ARB), lietošanas.les

Pēcreģistrācijas periodā ziľotsāarī par paaugstinātas jutības reakcijām.

Gadījumā, ja attīstās jebkādiZ simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioneirotisku tūsku (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pēc-reģistrācijas periodā ziľots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeľa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%). Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda ietekme novērojama arī lietojot citus līdzekļus, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piemēram, AKEI un ARB.

Kālija līmenis serumā: kālija līmeľa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.1).

Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Saľemti arī ziľojumi par perifēras tūskas, kreatinīna koncentrācijas asinīs paaugstināšanās gadījumiem un smagām ādas blakusparādībām (SĀB), tai skaitā toksisku epidermālu nekrolīzi (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijām.

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds tiek plaši parakstīts daudzu gadu garumā, bieži lielākās devās nekā tās, kuras satur Razilez HCT. Par sekojošām blakusparādībām tika ziľots pacientiem, ārstētiem tikai ar tiazīda grupas diurētiskiem līdzekļiem, tai skaitā ar hidrohlortiazīdu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

Trombocitopēnija, dažkārt ar purpuru

 

Ļoti reti:

Agranulocitoze, kaulu smadzeľu nomākums, hemolītiskā anēmija,

 

leikopēnija

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Aplastiskā anēmija

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

Vielmaiľas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Hipokaliēmija

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Hiperurikēmija, hipomagniēmija, hiponatriēmija

Reti:

Hiperkalcēmija, hiperglikēmija, diabētiskā metaboliskā stāvokļa

 

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Hipohlorēmiskā alkaloze

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

tas

Reti:

Depresija, miega traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Reibonis, galvassāpes, parestēzija

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

ē

Reti:

Redzes traucējumi

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Akūta slēgta kakta glaukoma

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

ğ

 

 

Reti:

Sirds aritmija

nav

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ortostatiska hipote

sija

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Respiratora di tress (tostarp pneimonīts un plaušu tūska)

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ēstgrib s zudums, viegli slikta duša, vemšana

 

les

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, caureja

Ļoti reti:

Pankreatīts

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai ţults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Reti:

āIntrahepātiska holestāze, dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas auduZbojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Nātrene un cita veida izsitumi

 

 

 

Reti:

Fotosensibilizācijas reakcijas

 

 

 

Ļoti reti:

Ādas sarkanajai vilkēdei līdzīgas reakcijas, ādas sarkanās vilkēdes

 

saasinājums, nekrotizējošs vaskulīts un toksiskā epidermālā nekrolīze

Nav zināmi:

Erythema multiforme

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Nav zināmi:

Muskuļa spazmas

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Nieru darbības traucējumi, akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Bieži:

Impotence

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Nav zināmi:

Astēnija, pireksija

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži:Paaugstināts holesterola un triglicerīdu līmenis

Reti:Glikozūrija

4.9 Pārdozēšana

Informācija par ārstēšanu Riprazo HCT pārdozēšanas gadījumā nav pieejama. Iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmija, hipohlorēmija, hiponatriēmija) un dehidratāciju pārmērīgas diurēzes rezultātā. Pārdozēšanas iespējamākās pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmijas rezultātā var būt muskuļu spazmas un/vai izteikta sirds aritmija, kas saistīta ar uzpirkstītes glikozīdu vai noteiktu antiaritmisku līdzekļu vienlaicīgu lietošanu. Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (< 2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

 

 

 

tas

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna inhibitoru (aliskirēns) kombinācijas r diurētiskiem līdzekļiem

(hidrohlortiazīds), ATĶ kods: C09XA52.

 

ē

 

 

istr

 

Riprazo HCT apvienotas divas antihipertensīvas zāles, lai kontrolētu asinsspiedienu pacientiem ar

esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešas darbības renīna nhibitoru grupai, bet

 

re

 

 

hidrohlortiazīds - tiazīdu diurētisko līdzekļu grupai. Šo vi luğkombinācija ar savstarpēji papildinošu

iedarbību nodrošina papildu antihipertensīvo darbību, samazinot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra

sastāvdaļa atsevišķi.

 

 

nav

 

 

 

Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna

 

les

 

 

pārvēršanos par angiotenzīnu I un amazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeľus. Citi līdzekļi, kas inhibē RAAS (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) un angiotenzīna II receptoru

blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar

aliskirēnu mazina PRA hipertensijasā

slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika

atklāta, kombinējot aliskirēnuZ ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Šobrīd iedarbības uz PRA klīniskā nozīme nav zināma.

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg lielu aliskirēna devu lietošana vienu reizi dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu 24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiedienu mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Ir pieejami kombinētas terapijas pētījumi, kad aliskirēns pievienots diurētiskajam līdzeklim hidrohlortiazīdam, kalcija kanālu blokatoram amlodipīnam un bēta adrenoreceptoru blokatoram atenololam. Minētās kombinācijas bija efektīvas un labi panesamas.

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

(≥65 gadiem) ar esenciālu sistolisku hipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saľēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viľiem bija iespēja saľemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēna pārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziľoja pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0% pacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izr isītu hipotensiju un ietekmi

uz pulsa ātrumu. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās

sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

 

tas

ē

 

 

istr

 

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kre sā kambara disfunkciju, aliskirēna

 

re

 

 

 

lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar plac bo,ğn sniedza ieguvumu attiecībā uz sirds

kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds k eisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

nav

 

 

 

 

Kombinētie kardiovaskulāra cēloľa izraisītas mirstīb s, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju,

miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšľas āves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo

grupās bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, ku aľēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami

biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotens ja un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa

 

 

vairs

diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez

les

 

kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna

lietošanas. Lielākajai daļaiāpacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika adekvāti kontrolēts. Primārais

pētījuma mērķis bija kompleksasZ

kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas noteikšana.

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai, kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiem netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Sākotnējie pētījuma rezultāti liecina par primārā pētījuma mērķa riska attiecību 1,09 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,97, 1,22, 2-pusējs p=0,17). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielināts nevēlamo blakusparādību nieru komplikāciju (4,7% pret 3,3%), hiperkaliēmijas (36,9% pret 27,1%), hipotensijas (18,4% pret 14,6%) un insulta (2,7% pret 2,0%) biežums. Insultu bez letāla iznākuma skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Hidrohlortiazīds

Tiazīdu diurētisko līdzekļu galvenā darbības vieta ir nieru distālie izlocītie kanāliľi. Ir pierādīts, ka nieru garozā atrodas augstas afinitātes receptori, kas kalpo kā primārā saistīšanās vieta tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem, nodrošinot to iedarbību un NaCl transporta inhibēšanu distālajos izlocītajos kanāliľos. Tiazīdu darbības mehānismu nodrošina Na+Cl- simporters, konkurējot uz Cl- vietu un tādējādi ietekmējot elektrolītu atpakaļ uzsūkšanās mehānismus: tiešā veidā, pastiprinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā apjomā, un netieši, ar šīs diurētiskās darbības palīdzību mazinot plazmas tilpumu, kā sekas ir renīna aktivitātes palielināšanas plazmā, aldosterona sekrēcija un kālija zudums ar urīnu, kā arī kālija daudzuma samazināšanās plazmā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 3 900 pacienti ar hipertensiju saľēma Riprazo HCT vienu reizi dienā.

Pacientiem ar hipertensiju Riprazo HCT lietošana vienu reizi dienā atkarībā no devas lieluma pazemināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, un šis efekts saglabājās visā 24 stundu dozēšanas intervālā. Antihipertensīvā darbība lielākoties parādās 1 nedēļas laikā, un maksimālu efektu parasti novēro 4 nedēļu laikā. Asinsspiedienu pazeminošā darbība saglabājās arī ilgstošas ārstēšanas

gadījumā, un tā nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un etniskās piederības.

ārstēšanu ar aliskirēnu (aliskirēns bez papildu zālēm aliskirēna), asinsspiedienatas atgriešanās sākotnējā līmeni bija pakāpeniska (3-4 nedēļas), un “atsitiena efektu” nenov roja.ē

Šādas kombinācijas vienreizējas devas antihipertensīvā darbība saglabājās 24 tundas. Pārtraucot

Riprazo HCT tika pētīts placebo kontrolētā pētījumā, kurā p edalījās 2 762 pacienti ar hipertensiju,

kuriem diastoliskais asinsspiediens bija ≥ 95 mm Hg un < 110 mm Hg (vidējā sākotnējā

 

 

 

 

 

istr

asinsspiediena vērtība 153,6/99,2 mm Hg). Šajā pētījumā Riprazoğ

HCT devā 150 mg/12,5 mg–

300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos

 

 

 

 

re

 

 

attiecīgi par 17,6/11,9 mm Hg un 21,2/14,3 mm Hg; salīdzinājumam, placebo gadījumā šis rādītājs

 

 

 

nav

 

 

 

bija 7,5/6,9 mm Hg. Lietojot šādas kombinācijas, bija arī izteiktāks asinsspiediena pazeminājums,

nekā bija iespējams panākt ar attiecīgajām aliskirē a un hidrohlortiazīda devām, lietojot šīs zāles

 

 

vairs

 

 

 

 

atsevišķi. Aliskirēna un hidrohlortiazīda kombinācija neitralizēja hidrohlortiazīda izraisīto PRA

pieaugumu.

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lietojot Riprazo HCT pacientiem ar izteikti paaugstinātu asinsspiedienu (sistoliskais asinsspiediens

≥ 160 mm Hg un/vai diasto iskais a insspiediens ≥ 100 mm Hg), ar devām no 150 mg/12,5 mg līdz

300 mg/25 mg, lietojot bez titrēšanas no monoterapijas, tika panākta būtiski labāk

sistoliskā/diastoliskā asinsspiedienaā

kontrole (< 140/90 mm Hg), salīdzinot ar atbilstīgu monoterapiju.

Šajā populācijā RiprazoZHCT devās no 150 mg/12,5 mg līdz 300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazeminājumu par 20,6/12,4 mm Hg līdz 24,8/14,5 mm Hg, kas bija būtiski labāks rādītājs, nekā bija iespējams panākt ar atbilstīgu monoterapiju. Kombinētās terapijas nekaitīgums bija līdzīgs kā atbilstīgajiem monoterapijas veidiem, neatkarīgi no hipertensijas smaguma pakāpes vai papildu kardiovaskulārā riska esamības. Ar kombinēto terapiju retāk novēroja hipotensiju un ar to saistītās nevēlamās blakusparādības, un gados vecākiem pacientiem tās neradās biežāk.

Pētījumā, kurā piedalījās 880 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar aliskirēnu 300 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 15,8/11,0 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju. Pētījumā, kurā

piedalījās 722 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 16,78/10,7 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar hidrohlortiazīda 25 mg monoterapiju.

Citā klīniskajā pētījumā Riprazo HCT iedarbīgums un nekaitīgums tika novērtēts arī 489 pacientiem, kuri cieta no aptaukošanās un kam nebija vērojama atbildreakcija uz ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā (sākotnējais sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens 149,4/96,8 mm Hg). Šajā grūti ārstējamajā populācijā Riprazo HCT pazemināja asinsspiedienu (sistolisko/diastolisko) par 15,8/11,9 mm Hg; salīdzinājumam, ar irbesartāna/hidrohlortiazīdu šis rādītājs bija 15,4/11,3 mm Hg,

ar amlodipīnu/hidrohlortiazīdu - 13,6/10,3 mm Hg, bet ar hidrohlortiazīda monoterapiju - 8,6/7,9 mm Hg, savukārt nekaitīgums bija līdzīgs kā hidrohlortiazīda monoterapijai.

Pētījumā, kurā piedalījās 183 randomizācijai pakļauti pacienti ar smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus pozīcijā ≥ 105 un < 120 mm Hg), tika pierādīts, ka terapija ar aliskirēnu, pēc izvēles pievienojot 25 mg hidrohlortiazīda, asinsspiediena pazemināšanas nolūkā ir nekaitīga un iedarbīga.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Aliskirēns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām.

Aliskirēna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par

85% un AUC par 70%. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir ap uveni 2 reizes lielāka nekā pēc

sākumdevas lietošanas.

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Izkliede

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas

 

 

 

re

 

 

liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā tğlpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un

neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

 

Metabolisms un eliminācija

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stu das (34-41 stundu robežās). Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

galvenokārt izdalās nesaistītā veidā ar izkā nījumiem (iekšķīgi lietojot radioaktīvi iezīmētu devu, ar

izkārnījumiem izdalās 91%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozasleslietošanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l/h.

Lineārā kinētika ā

Aliskirēna iedarbības pieaugumsZ ir nedaudz lielāks nekā proporcionāla devas palielināšana. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās ievadīšanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un 2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Mehānisms, kas atbildīgs par devu proporcionalitātes novirzēm, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žultsceļu klīrensa piesātinājums.

Hidrohlortiazīds

Uzsūkšanās

Hidrohlortiazīda pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas strauji (Tmax ir aptuveni 2 h). Vidējā AUC palielināšanās ir lineāra un terapeitiskā intervālā – proporcionāla devai.

Ēdiena ietiekmei uz hidrohlortiazīda uzsūkšanos, ja tā vispar pastāv, ir maza klīniskā nozīme. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 70%.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir 4-8 l/kg. Cirkulējošais hidrohlortiazīds ir saistījies ar seruma olbaltumvielām (40-70%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Hidrohlortiazīds arī uzkrājas eritrocītos, kur aptuveni 3 reizes pārsniedz koncentrāciju plazmā.

Metabolisms un eliminācija

Hidrohlortiazīds tiek pārsvarā izvadīts nemainītā formā. Terminālā eliminācijas fāzē hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu 6-15 h. Pēc atkārtotu devu lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, akumulācija ir minimāla. Vairāk nekā 95% absorbētās hidrohlortiazīda devas tiek izvadīti nemainītā formā ar urīnu. Renālo klīrensu veido pasīva filtrācija un aktīva sekrēcija nieres kanāliľā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Pēc Riprazo HCT tablešu iekšķīgas lietošanas aliskirēna vidējā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 stundas laikā, bet hidrohlortiazīda - 2,5 stundu laikā.

Riprazo HCT uzsūkšanās ātrums un apjoms ir pielīdzināms aliskirēna un hidrohlortiazīda biopieejamībai, lietojot šīs zāles atsevišķi monoterapijas veidā. Uztura ietekme uz Riprazo HCT bija līdzīga kā atsevišķas monoterapijas gadījumā.

Pacientu raksturojums

Ir pierādīts, ka Riprazo HCT ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Pacientiem ar viegli izteiktu līdz mērenu aknu slimību aliskirēna farmakokinētika būtiski nemainās. Tādēļ pacientiem ar viegli izteiktiem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams

pielāgot sākumdevu. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri

 

 

 

tas

ārstēti ar Riprazo HCT. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem arēsmagiem aknu darbības

traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

 

istr

 

 

 

 

Pacientiem ar vieglas līdz mēreniem nieru darbības traucējumiemğ sākumdevas pielāgošana nav

 

re

 

 

nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Nieru da bības traucējumu gadījumā hidrohlortiazīda

hidrohlortiazīda AUC palielināšanās 3 reizēs. Pacientiemnav ar smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota AUC palielināšanās 8 reizēs. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju vai

vidējais maksimālais plazmas līmenis un AUC vērtības palielinās, un izdalīšanas ātrums ar urīnu

samazinās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji sm giem nieru darbības traucējumiem tika novērota

smagiem nieru darbības traucējumiemvairs(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem

les

 

tiek veikta dialīze. Vienasāperorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas

izmaiľas aliskirēna farmakokinētikāZ

(Cmax izmaiľas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums

bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

Gados vecākiem pacientiem Riprazo HCT sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Ierobežoti dati liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss gan veseliem gados vecākiem pacientiem, gan gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju ir mazāks nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem.

Dati par farmakokinētiku bērniem nav pieejami.

Apvalks: Talks Hipromeloze Makrogols
Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
24 mēneši.
vairs
Tabletes kodols:
Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons
Laktozes monohidrāts
Kviešu cieteles
Povidons
Magnija stearāts ā Koloidāls bezūdens silīcijaZdioksīds
Talks

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Aliskirēna pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību. 2 gadu pētījumā ar žurkām un

6 mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm aliskirēnam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Aliskirēnam nekonstatēja nekādu mutagenitātes, embiofetālas toksicitātes vai teratogenitātes potenciālu. Netika ietekmēta žurku auglība, prenatālā attīstība vai postnatālā attīstība.

Preklīniskie novērtējumi, lai apstiprinātu hidrohlortiazīda lietošanu cilvēkiem, ietvēra genotoksicitātes pārbaudes in vitro un reproduktīvās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumus grauzējiem. Par hidrohlortiazīdu ir pieejama plaša klīniskā informācija, kas norādīta nākamajās daļās.

2 un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos konstatētās atrades bija līdzīgas iepriekš aliskirēna un hidrohlortiazīda monoterapijā novērotajām atradēm. Netika konstatētas jaunas negaidītas atrades, kas būtu svarīgas attiecībā uz terapeitisku lietošanu cilvēkiem. 13 nedēļu toksicitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēta virsnieru dziedzeru zona glomerulosa šūnu pastiprināta vakuolizācija. Šīs atrades tika

konstatētas dzīvniekiem, kuri saľēma hidrohlortiazīdu, bet nekonstatēja dzīvniekiem, kuri saľēma

tikai aliskirēnu vai placebo. Nav pierādījumu, ka šo atradľu biežums varē u pieaugt lietojot

 

 

 

 

tas

aliskirēna/hidrohlortiazīda zāļu kombinācijā, jo tās novēroja visiemēdzīvniekiem tikai vieglā formā.

 

 

 

ğistr

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

re

 

6.1

Palīgvielu saraksts

nav

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

PA/Alu/PVH – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50 vai 56 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 90, 98 vai 280 tabletes.

PVH/polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.

Iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur ar 56 x 1 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 280 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur 98 x 1 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši viet jām prasībām.

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ğ

 

Novartis Europharm Limited

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Horsham

 

 

 

 

 

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

vairs

 

 

 

 

 

Lielbritānija

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

 

EU/1/11/680/021-040

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

13.04.2011

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg aliskirēna (aliskiren) (hemifumarāta formā) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazide).

Palīgvielas: Katra tablete satur 25 mg laktozes monohidrāta un 24,5 mg kviešu cietes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

 

 

 

 

 

 

tas

Violeti baltas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “CVI” uz vienas

puses un “NVR” uz otras puses.

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

re

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

nav

ğ

 

 

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

 

Riprazo HCT ir indicēts pacientiem, kuriem asi

sspiediena adekvāta kontrole nav iespējama, lietojot

 

vairs

 

 

 

 

 

aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu monoterap jas veidā.

 

 

 

Riprazo HCT ir indicēts aizstājterapij i p cientiem, kuriem panākta adekvāta kontrole, vienlaikus lietojot aliskirēnu un hidrohlortiazīdu,les ja devu līmenis ir tāds pats kā kombinētajā preparātā.

4.2 Devas un lietošanasāveids

Riprazo HCT ieteicamāZdeva ir viena tablete dienā. Riprazo HCT ieteicams lietot vienu reizi dienā kopā ar vieglu maltīti, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Antihipertensīvā darbība lielākoties izpaužas 1 nedēļas laikā, un maksimālu iedarbību novēro 4 nedēļu laikā.

Devas pacientiem, kuriem nav iespējama pienācīga kontrole ar aliskirēna vai hidrohlortiazīda monoterapiju

Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuāla devu titrēšana ar katru no komponentiem. Ja tas ir klīniski pieľemami, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.

Riprazo HCT 300 mg /12,5 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 300 mg aliskirēna vai 12,5 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā, vai ar

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg.

Ja asinsspiedienu neizdodas noregulēt pēc 2-4 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz Riprazo HCT maksimālajai devai 300 mg/25 mg dienā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta klīniskajai atbildreakcijai.

Devas aizstājterapijas gadījumā

Ērtības labad pacienti, kuri lieto aliskirēnu un hidrohlortiazīdu atsevišķu tablešu veidā, var pāriet uz fiksētas kombinācijas Riprazo HCT tabletēm, kuras satur identiskas atsevišķo sastāvdaļu devas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar anūriju un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) < 30 ml/min/1,73 m2). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) vai angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav

 

 

tas

nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2). Riprazo HCT ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu

darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3 un 4.4).

istr

 

 

 

Gados vecāki pacienti (vecāki par 65 gadiem)

ē

Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva r 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku

pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena

 

 

re

pazemināšanos.

nav

ğ

Bērni

 

 

 

Riprazo HCT nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas

Paaugstināta jutība pretlesaktīvajāmvairsvielām vai jebkuru no palīgvielām (skatīt apakšpunktu 6.1), vai pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem.

Angioneirotiskā tūskaāpēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimta vai idiopātiskaZ angioneirotiskā tūska.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt apakšpunktu 4.6).

Anūrija.

Smagi nieru darbības traucējumi (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2).

Refraktāra hipokaliēmija, hiponatriēmija, hiperkalcēmija un simptomātiska hiperurikēmija.

Smagi aknu darbības traucējumi.

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.5).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2)

aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.4, 4.5 un 5.1).informācijas par drošību un efektivitāti (skatīt apakšpunktu 5.2).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziľots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un izmaiľām nieru funkcijā (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt apakšpunktu 5.1). Tādēļ renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB), nav ieteicama.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Sirds mazspēja

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju (Ľujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III-IV funkcionālā klase). Tā kā dati par klīnisko efektivitāti un drošību ir ierobežoti, Riprazo HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar sirds mazspēju.

Angioneirotiskā tūska

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, saľemti ziľojumi par

 

tas

angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas

liecina par angioneirotisko tūsku, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

istr

 

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā ūskaēvai ir novēroti ar

angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos r konstatēti pēc citu angioneirotisko

tūsku izraisošu zāļu, tostarp RAAS blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai

 

re

 

angiotenzīna II receptoru blokatoru), lietošanas (skatīt apakšpunktuğ

4.8).

nav

 

 

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē var būt palielināts angioneirotiskās tūskas attīstības risks (skatīt ap kšpunktus 4.3 un 4.8). Tāpēc aliskirēna ordinēšana

pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgivairsjānovē o (skatīt apakšpunktu 4.8).

Ja attīstās angioneirotiskā tūska, Ripr zo HCT lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzībaleslīdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepi ci šams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai nodrošinātu,āka pacienta elpceļi ir atbrīvoti.

Pacienti ar nātrija un/vaiZintravaskulāra tilpuma samazināšanos

Pacientiem ar hiponatriēmiju un/vai intravaskulāra tilpuma samazināšanos, piemēram, tādiem, kuri saľem lielas diurētiku devas, uzsākot lietot Riprazo HCT, var novērot simptomātisku hipotensiju. Riprazo HCT jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas un/vai intravaskulāra tilpuma korekcijas.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Ārstēšana ar Riprazo HCT jāuzsāk tikai pēc hipokaliēmijas un līdztekus esošas hipomagniēmijas korekcijas.Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hipokaliēmijas rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hipokaliēmiju. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus pacientiem ar pastiprinātu kālija zudumu, piemēram, sāļu zudumu izraisošu nefropātiju vai pre-renāliem (kardiogēniem) nieru funkcijas traucējumiem. Ja hipokaliēmija attīstās terapijas laikā ar hidrohlortiazīdu, Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, kāmēr netiek sasniegts stabīls kalija līmenis. Lai gan tiazīdu diurētiku lietošanas laikā var rasties hipokaliēmija, aliskirēna vienlaicīga lietošana var mazināt diurētiku inducētu hipokaliēmiju. Lielāks hipokaliēmiajas risks ir pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar lielu diurēzi, pacientiem, kuri nepietiekamā daudzumā iekšķīgi uzľem elektrolītus, un pacientiem, kuri saľem vienlaicīgu kortikosteroīdu vai adrenokortikotropā hormona (AKTH) terapiju (skatīt apakšpunktu 4.5 un 4.8).

Tā kā pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeľa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.5 un 4.8).

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hiponatriēmijas un hipohlorēmiskās alkalozes rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hiponatriēmiju. Hiponatriēmiju, kuru pavadīja neiroloģiski simptomi (slikta dūša, progresējoša dezorientācija, apātija). Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu jāuzsāk tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas korekcijas. Gadījumā, ja terapijas laikā ar Riprazo HCT attīstās smaga vai strauja hiponatriēmija, ārstēšana jāpārtrauc līdz natrija līmenis asinīs normalizējies.

Nav pierādījumu, ka Riprazo HCT varētu mazināt vai novērst diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts parasti ir viegli izteikts un nav jāārstē.

Visiem pacientiem, kuri lieto tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, periodiski jākontrolē elektrolītu (it īpaši kālija, nātrija, magnija) līmeľa pārmaiľas.

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija

līmeľa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir

kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas

 

tas

attīstās ārstēšanas

hiperkalciēmijas korekcijas. Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmijaē

istr

 

 

laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļ em periodiski jākontrolē kalcija līmenis

serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms

 

re

epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu ğgrupas līdzekļu lietošana.

nav

 

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

 

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt zotēmijas rašanos pacientiem ar hronisku nieru

slimību. Ja Riprazo HCT tiek lietots pacientiem ar ieru darbības traucējumiem, ieteicama periodiska elektorolītu kontrole serumā, tai skaitāvairskāl ja, kreatinīna un urīnskābes līmeľa. Riprazo HCT ir

kontrindicētas pacientiem ar smagiem n eru darbības traucējumiem vai anūriju (skatīt apakšpunktu

4.3).

Pacientiem ar viegliem līdz vidējilesmagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ ir ≥ 30 ml/min/1,73 m2) devasāpie āgošana nav nepieciešama.

Nav pieredzes par RiprazoZHCT lietošanu pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija.

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piesardzība jāievēro lietojot aliskirēnu pacientiem ar nieru darbības traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga un ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds slimība, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru slimība. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta. Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Tiazīdu grupas līdzekļi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai progresējošu aknu slimību jālieto piesardzīgi, jo šķidruma un elektrolītu līmeľa nelielas izmaiľas var veicināt aknu komu. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejami dati par Razilez HCT lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.2).

Nav klīniskās pieredzes, lietojot Riprazo HCT pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

300 mg aliskirēna vienlaicīga lietošana ar 200 mg ketokonazola vai 240 mg verapamila attiecīgi par 76% vai 97% palielināja aliskirēna AUC. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu vai verapamilu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze un renovaskulāra hipertensija

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Riprazo HCT lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc.

Sistēmiska sarkanā vilkēde

 

tas

 

 

Ir saľemti ziľojumi par sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasinājumiem vai aktivēšanos tiazīdu grupas

diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošanas laikā.

istr

 

 

 

Ietekme uz vielmaiľu un endokrīno funkciju

ē

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var ma nīt glikozes toleranci un paaugstināt

holesterīna un triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā. Pac ent em ar cukura diabētu var būt

 

 

 

re

nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdz ğkļu devas korekcija. Pacientiem ar cukura

diabētu Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

 

 

nav

 

Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas simptomātiskas hiperurikēmijas

gadījumā (skatīt 4.3 apakšpunktu). Hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā

 

vairs

 

 

samazinātā urīnskābes klīrensa dēļ un iz a īt vai pastiprināt hiperurikēmiju, kā arī veicināt podagras

lēkmes rašanos jūtīgiem pacientiem.

 

 

 

les

 

 

 

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeľa paaugstināšanos serumā b z zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem arāhiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiperkalciēmijas korekcijas.Z Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Fotosensibilizācija

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietotājiem radušās fotosensibilizācijas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.8). Ja terapijas ar Riprazo HCT laikā rodas fotosensibilizācijas reakcija, ieteicams ārstēšanu pārtraukt. Ja nepieciešams atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ķermeľa virsmu ieteicams pasargāt no saules vai mākslīga UVA starojuma iedarbības.

Akūta slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīda, kas pieder sulfonamīdu grupai, lietošana ir saistīta ar idiosinkrātiskām reakcijām, kuru rezultātā attīstās akūta pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var novest pie pastāvīga redzes zuduma. Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Ja intraokulārais spiediens joprojām netiek kontrolēts, jāapsver iespēja veikt neatliekamu konservatīvu ārstēšanu vai ķirurģisku iejaukšanos. Kā riska faktorus akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai var minēt alerģiju pret sulfonamīdu un penicilīnu grupas līdzekļiem.

Vispārīgi brīdinājumi

Ja attīstās smaga un nepārejoša caureja, terapija ar Riprazo HCT jāpārtrauc.

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārāk izteikts asinsspiediena pazeminājums pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var būt par iemeslu miokarda infarktam vai insultam.

Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu var attīstīties pacientiem, taču vairāk iespējamas pacientiem ar alerģijas vai bronhiālas astmas gadījumiem anamnēzē.

Palīgvielas

Riprazo HCT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Riprazo HCT satur kviešu cieti. Piemērots cilvēkiem ar celiakiju. Nevajadzētu lietot pacientiem ar kviešu alerģiju (atšķirīgu no celiakijas).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Riprazo HCT mijiedarbību

 

tas

 

 

Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā: Hidrohlortiazīda kāliju mazinošo darbību vājina

 

istr

 

aliskirēna kāliju aizturošā darbība. Tomēr hidrohlortiazīda ietekmi uzēkālija līmeni serumā varētu

pastiprināt citas zāles, kas saistītas ar kālija zudumu un hipokal ēmiju (piemēram, citi kālija

izdalīšanos veicinoši diurētiskie līdzekļi, kortikosteroīdi, caurejasğ līdzekļi, adrenokortikotropais hormons (AKTH), amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīnre s, salicilskābes atvasinājumi). Lietojot

kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā

nav

(piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem,

heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiemvairs(GFĀ < 60 ml/min/1,73 m ) aliskirēna lietošana kopā ar ARB

vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteic ma citiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Zāles, ko ietekmē kālija koncentrācijasles serumā svārstības: Ja Riprazo HCT lieto kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija koncentrācijas s rumā svārstības (piemēram, uzpirkstītes glikozīdi, antiaritmiski līdzekļi), ieteicams periodiskiāpārbaudīt kālija koncentrāciju serumā.

Nesteroīdie pretiekaisumaZlīdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes 2 inhibītori (COX-2 inhibitori), acetilsalicilskābe un neselektīvi NPL: Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. NPL var arī pavājināt diurētisko un antihipertensīvo hidrohlortiazīda aktivitāti.

Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna un hidrohlortiazīda lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot Razilez HCT kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Citi antihipertensīvi līdzekļi: Riprazo HCT antihipertensīvā darbība var pastiprināties, ja vienlaikus lieto citus antihipertensīvus līdzekļus.

Papildu informācija par aliskirēna mijiedarbību

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Aliskirēna klīniskos farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti tādi medikamenti kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, fenofibrāts, pioglitazons, allopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts, digoksīns, metformīns, amlodipīns, atorvastatīns, cimetidīns un hidrohlortiazīds. Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta. Rezultātā aliskirēna vai minēto vienlaikus lietoto zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu: Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti. Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

Spēcīgi P-gp inhibitori: Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīns (200 un 600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5-reizes un AUC aptuveni 5- reizes. Lietojot lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliem brīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgi 6,5 un

 

 

tas

5,8 reizes. Tādēļ aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt

apakšpunktu 4.3).

istr

 

 

 

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori: Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai veēapamilu (240 mg) kopā ar

aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna

koncentrācijas izmaiľas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazoluğ vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kont olētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka

aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizesrepārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuľģa-zar u tr ktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ

jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar navketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitrom cīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

P-gp substrāti vai vāji inhibitori: Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu, digoksīnu,

amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna

 

vairs

(300 mg) AUC un Cmax palie inājās par 50%.

les

 

ā Organisko anjonu transportaZ polipeptīdu (OATP) inhibitori: Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka

aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt apakšpunktu „Greipfrūtu sula”).

Greipfrūtu sula: Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar greipfrūtu sulas izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās inhibīciju kuľģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Furosemīds: Lietojot aliskirēnu vienlaikus ar furosemīdu, tā AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 28% un 49%. Tādēļ, uzsākot un pielāgojot furosemīda terapiju, ieteicams kontrolēt iedarbību, lai izvairītos no iespējamas nepietiekamas devas lietošanas klīniskās situācijās ar šķidruma pārslodzi.

Varfarīns: Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

Mijiedarbība ar pārtikas produktiem: Uzturs ar augstu tauku saturu būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos.

Papildu informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem var mijiedarboties šādas zāles.

Litijs: tiazīdi samazina litija renālo klīrensu, tādēļ, lietojot hidrohlortiazīdu, var palielināties litija toksicitātes risks. Litija un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja šādu kombināciju uzskata par būtiski nepieciešamu, vienlaicīgas lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē litija koncentrācija serumā.

Zāles, kas var ierosināt torsades de pointes: Saistībā ar hipokaliēmijas risku, piesardzība jāievēro lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar zālēm, kas var ierosināt torsades de pointes, atsevišķi Ia un III klases antiaritmiskie un daži antipsihotiskie līdzekļi.

Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā: Diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar tādām zālēm kā antidepresanti, antipsihotiskie un pretepilepsijas līdzekļi utt. Ilgstošas ārstēšanas ar šīm zālēm laikā jāievēro piesardzība.

Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns, adrenalīns): Hidrohlortiazīds var samazināt atbildes reakciju uz asinsspiedienu paaugstinošiem amīniem tādiem kā noradrenalīns. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma un reakcijas samazinājums nav tik izteikts, lai tos nelietotu

vispār.

tas

 

Digoksīns un citi uzpirkstītes glikozīdi: Nevēlama ietekme var būt tiazīdaē ierosinātas hipokaliēmijas vai hipomagnēmijas veidošanās, kas veicina uzpirkstītes preparā u ie osinātas sirds aritmijas rašanos.

istr D vitamīns un kalcija sāļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu,ğarī hidrohlortiazīda, lietošana kopā ar

D vitamīnu vai kalcija sāļiem var pastiprināt kalcija līm ľa paaugstināšanos serumā. Vienlaikus

tiazīda grupas diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hipe kalciēmiju pacientiem, kuri ir tendēti uz

 

re

hiperkalciēmiju (piemēram, hiperparatiroidisms, audzēji vai ar D vitamīnu stārpnecību notiekošo

procesu traucējumi), palielinot kalcija tubulāro re bsorbciju.

nav

 

Pretdiabēta līdzekļi (piemēram, insulīns un perorālie pretdiabēta līdzekļi): Tiazīdu grupas līdzekļi var

izmainīt glikozes toleranci. Var būt nep ec ešama pretdiabēta līdzekļa devas pielāgošana (skatīt

apakšpunktu 4.4). Metformīns jālieto pies rdzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīdu saistītas iespējamas

funkcionālas nieru mazspējas iero inātas laktātacidozes risks.

 

vairs

Beta blokatori un diazoksīds: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošana

les

 

ā vienlaikus ar beta blokatoriemZ var palielināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi,

arī hidrohlortiazīds, var pastiprināt diazoksīda hiperglikēmisko ietekmi.

Podagras ārstēšanai lietotas zāles: Var būt nepieciešama urikozūrisko zāļu devas pielāgošana, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietošana vienlaikus ar tiazīdu grupas līdzekļiem, arī hidrohlortiazīdu, var palielināt paaugstinātas jutības reakciju pret alopurinolu rašanās biežumu.

Antiholīnerģiskie līdzekļi un citas zāles, kuras ietekmē kunģa motilitāti: Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību acīmredzot tādēļ, ka mazinās kuľģa-zarnu trakta kustīgums un kuľģa iztukšošanās ātrums. Savukārt, ir paredzams, ka prokinētiskie līdzekļi tādi kā cisaprīds var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību.

Amantadīns: Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var palielināt amantadīna nevēlamo blakusparādību risku.

Jonu apmaiņas sveķi: Holestiramīns un kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā arī hidrohlortiazīda, uzsūkšanos. Rezultātā tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var sasniegt tikai subterapeitisko iedarbas līmeni. Tomēr mijiedarbību iespējams samazināt, izmainot hidrohlortiazīda un jonu apmaiľas sveķu lietošanas laika intervālu, lai hidrohlortiazīds tiktu lietots vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc jonu apmaiľas sveķu lietošanas.

Citotoksiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izvadīšanu caur nierēm un pastiprināt to nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Nedepolarizējošie miorelaksanti: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, pastiprina miorelaksantu, piemēram, kurāres atvasinājumu darbību.

Alkoholiskie dzērieni, barbiturāti vai narkotiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar vielām, kurām piemīt asinsspiedienu pazeminošais efekts (piemēram, samazinot simpatiskas nervu sistēmas aktivitati vai ar tiešas vazodilatācijas palīdzību), var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Metildopa: Saľemti atsevišķi ziľojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies pēc hidrohlortiazīda lietošanas vienlaikus ar metildopu.

Jodu saturošas kontrastvielas: Diurētisko līdzekļu ierosinātas dehidra ācijas gadījumā ir palielināts

 

 

tas

akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lietotas lielas jodu satu ošaēlīdzekļa devas. Tādēļ pirms šādu

savienojumu ievadīšanas pacientiem jānovērš dehidratācija.

 

 

ğistr

 

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

re

 

Grūtniecība

 

 

 

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt

apakšpunktu 5.3). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un

 

 

nav

jaundzimušo nāvi, ja tās lietoja otrajā un t ešajā trimestrī. Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu

grūtniecības, īpaši tās pirmā trimestr , l kā ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami.

Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības

les

vairs

 

mehānismu, tā lietošana otrā un tr šā grūtniecības trimestrī var radīt augļa-placentas apasiľošanas

traucējumus un tam var būt nevēlama ietekme uz augli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, elektrolītu

Z

 

līdzsvara traucējumi un trombocitopēnijaā

.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, samazināta plazmas tilpuma un placentāras hipoperfūzijas riska dēļ, bez labvelīgas ietekmes uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot esenciālas hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izľemot retus gadījumus, kad cita ārstēšana nevar tikt lietota.

Specifiski pētījumi ar šādu kombināciju nav veikti, tādēļ Riprazo HCT nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt apakšpunktu 4.3). Plānojot grūtniecību, jau iepriekš jāizmanto piemērota alternatīva terapija. Ja terapijas laikā tiek atklāta grūtniecība, Riprazo HCT lietošana attiecīgi jāpārtrauca, cik drīz vien iespējams.

Zīdīšanas periods

Nav zināms, vai aliskirēns izdalās cilvēka mātes pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Hidrohlortiazīds tiek izvadīts ar mātes pienu nelielos daudzumos. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus lielās devās, tie izraisa intensīvu diurēzi, kas, savukārt, var kavēt piena produkciju.

Riprazo HCT lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama. Ja Riprazo HCT tiek lietots zīdīšanas laikā, jālieto pēc iespējas mazāka deva.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Maz ticams, ka Riprazo HCT varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka jebkuru antihipertensīvo līdzekļu terapijas laikā dažkārt var rasties reibonis vai nespēks.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija

Riprazo HCT nekaitīgums novērtēts 9 klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā

3 900 pacienti, tostarp 700 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, un 190 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 1 gadu. Nevēlamo blakusparādību saistība ar dzimumu, vecumu, ķermeľa masas indeksu,

rasi vai etnisko piederību netika novērota. Kopumā, veicot ārstēšanu artasRiprazo HCT devās līdz 300 mg/25 mg, nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ar pl cebo. Nevēlamās

blakusparādības parasti bija viegli izteiktas un pārejošas, un tikai retosēgadījumos to dēļ bija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Biežākā novērotā RiprazoistrHCT nevēlamā blakusparādība ir

caureja. Lietojot Riprazo HCT, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā

ar vienu vai otru Riprazo HCT sastāvdaļu (aliskirēnu un hidrohlortiazīdu), un kuras aprakstītas zemāk

 

 

re

attiecīgajos atsevišķo komponentu paragrāfos.

nav

ğ

 

 

Tālāk minēto nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības akārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Caureja

 

 

vairs

 

les

 

Caureja: caureja ir aliskirēnaānevēlamā blakusparādība, kas atkarīga no devas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos caurejas biežumsZRiprazo HCT pacientu grupā bija 1,3%, salīdzinot ar 1,4% aliskirēna pacientu grupā vai 1,9% hidrohlortiazīda pacientu grupā.

Kālija koncentrācija serumā: lielā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā daudziem pacientiem aliskirēna (150 mg vai 300 mg) un hidrohlortiazīda (12,5 mg vai 25 mg) pretējā iedarbība uz kālija līmeni savstarpēji sabalansējās. Citiem pacientiem var dominēt viens vai otrs efekts. Riska grupas pacientiem periodiski, ar atbilstīgu intervālu jāpārbauda kālija līmenis serumā, lai noteiktu iespējamos elektrolītu līdzsvara traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4 un 4.5).

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Lietojot Riprazo HCT, var rasties citas nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā ar vienu vai otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.

Aliskirēns

Veicot ārstēšanu ar aliskirēnu līdz 300 mg devā, nevēlamo blakusparādību kopējais biežums bija līdzīgs kā ar placebo. Blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas, un to dēļ terapija bija jāpārtrauc tikai retos gadījumos. Biežākā nevēlamā blakusparādība bija caureja.

Zināmās aliskirēna nevēlamās blakusparādības uzskaitītas tabulā zemāk, izmantojot tos pašus nosacījumus, kas izmantoti pirms tam fiksētās kombinācijas aprakstā.

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Bieži:

Reibonis

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Hipotensija

 

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Caureja

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk:

Izsitumi, smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā toksiska

 

epidermāla nekrolīze (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijas

Reti:

Angioneirotiskā tūska

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

Artralģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Retāk:

Perifēra tūska

 

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Hiperkaliēmija

 

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis, samazinā s hematokrīts

Reti:

 

tas

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsē

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatēti angioneirotiskās tūskas gadījumi un paaugstinātas jutības

 

 

 

istr

reakcijas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikāğar aliskirēnu, angioneirotiskā tūska un

 

 

re

 

paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai

salīdzinājuma zāļu grupā.

nav

 

 

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ziľots arī par angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas vairsliec na par angioneirotisko tūsku. Vairākiem no šiem pacientiem

anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā tūska v ir novēroti ar angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu, angioneirotisko tūsku izraisošu, zāļu, tostarp RAAS blokatoru (AKE inhibitoru vai ARB), lietošanas.les

Pēcreģistrācijas periodā ziľotsāarī par paaugstinātas jutības reakcijām.

Gadījumā, ja attīstās jebkādiZ simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioneirotisku tūsku (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pēc-reģistrācijas periodā ziľots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeľa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%). Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda ietekme novērojama arī lietojot citus līdzekļus, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piemēram, AKEI un ARB.

Kālija līmenis serumā: kālija līmeľa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.1).

Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Saľemti arī ziľojumi par perifēras tūskas, kreatinīna koncentrācijas asinīs paaugstināšanās gadījumiem un smagām ādas blakusparādībām (SĀB), tai skaitā toksisku epidermālu nekrolīzi (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijām.

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds tiek plaši parakstīts daudzu gadu garumā, bieži lielākās devās nekā tās, kuras satur Razilez HCT. Par sekojošām blakusparādībām tika ziľots pacientiem, ārstētiem tikai ar tiazīda grupas diurētiskiem līdzekļiem, tai skaitā ar hidrohlortiazīdu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

Trombocitopēnija, dažkārt ar purpuru

 

Ļoti reti:

Agranulocitoze, kaulu smadzeľu nomākums, hemolītiskā anēmija,

 

leikopēnija

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Aplastiskā anēmija

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

Vielmaiľas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Hipokaliēmija

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Hiperurikēmija, hipomagniēmija, hiponatriēmija

Reti:

Hiperkalcēmija, hiperglikēmija, diabētiskā metaboliskā stāvokļa

 

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Hipohlorēmiskā alkaloze

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

tas

Reti:

Depresija, miega traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Reibonis, galvassāpes, parestēzija

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

ē

Reti:

Redzes traucējumi

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Akūta slēgta kakta glaukoma

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

ğ

 

 

Reti:

Sirds aritmija

nav

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ortostatiska hipote

sija

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Respiratora di tress (tostarp pneimonīts un plaušu tūska)

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ēstgrib s zudums, viegli slikta duša, vemšana

 

les

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Di komforta sajūta vēderā, aizcietējums, caureja

Ļoti reti:

Pankreatīts

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai ţults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Reti:

āIntrahepātiska holestāze, dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas auduZbojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Nātrene un cita veida izsitumi

 

 

 

Reti:

Fotosensibilizācijas reakcijas

 

 

 

Ļoti reti:

Ādas sarkanajai vilkēdei līdzīgas reakcijas, ādas sarkanās vilkēdes

 

saasinājums, nekrotizējošs vaskulīts un toksiskā epidermālā nekrolīze

Nav zināmi:

Erythema multiforme

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Nav zināmi:

Muskuļa spazmas

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Nieru darbības traucējumi, akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Bieži:

Impotence

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Nav zināmi:

Astēnija, pireksija

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži:Paaugstināts holesterola un triglicerīdu līmenis

Reti:Glikozūrija

4.9 Pārdozēšana

Informācija par ārstēšanu Riprazo HCT pārdozēšanas gadījumā nav pieejama. Iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmija, hipohlorēmija, hiponatriēmija) un dehidratāciju pārmērīgas diurēzes rezultātā. Pārdozēšanas iespējamākās pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmijas rezultātā var būt muskuļu spazmas un/vai izteikta sirds aritmija, kas saistīta ar uzpirkstītes glikozīdu vai noteiktu antiaritmisku līdzekļu vienlaicīgu lietošanu. Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (< 2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

 

 

 

tas

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna inhibitoru (aliskirēns) kombinācijas r diurētiskiem līdzekļiem

(hidrohlortiazīds), ATĶ kods: C09XA52.

 

ē

 

 

istr

 

Riprazo HCT apvienotas divas antihipertensīvas zāles, lai kontrolētu asinsspiedienu pacientiem ar

esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešas darbības renīna nhibitoru grupai, bet

 

re

 

 

hidrohlortiazīds - tiazīdu diurētisko līdzekļu grupai. Šo vi luğkombinācija ar savstarpēji papildinošu

iedarbību nodrošina papildu antihipertensīvo darbību, samazinot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra

sastāvdaļa atsevišķi.

 

 

nav

 

 

 

Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna

 

les

 

 

pārvēršanos par angiotenzīnu I un amazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeľus. Citi līdzekļi, kas inhibē RAAS (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) un angiotenzīna II receptoru

blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar

aliskirēnu mazina PRA hipertensijasā

slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika

atklāta, kombinējot aliskirēnuZ ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Šobrīd iedarbības uz PRA klīniskā nozīme nav zināma.

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg lielu aliskirēna devu lietošana vienu reizi dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu 24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiedienu mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Ir pieejami kombinētas terapijas pētījumi, kad aliskirēns pievienots diurētiskajam līdzeklim hidrohlortiazīdam, kalcija kanālu blokatoram amlodipīnam un bēta adrenoreceptoru blokatoram atenololam. Minētās kombinācijas bija efektīvas un labi panesamas.

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

(≥65 gadiem) ar esenciālu sistolisku hipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saľēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viľiem bija iespēja saľemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēna pārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziľoja pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0% pacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izr isītu hipotensiju un ietekmi

uz pulsa ātrumu. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās

sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

 

tas

ē

 

 

istr

 

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kre sā kambara disfunkciju, aliskirēna

 

re

 

 

 

lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar plac bo,ğn sniedza ieguvumu attiecībā uz sirds

kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds k eisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

nav

 

 

 

 

Kombinētie kardiovaskulāra cēloľa izraisītas mirstīb s, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju,

miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšľas āves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo

grupās bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, ku aľēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami

biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotens ja un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa

 

 

vairs

diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez

les

 

kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna

lietošanas. Lielākajai daļaiāpacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika adekvāti kontrolēts. Primārais

pētījuma mērķis bija kompleksasZ

kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas noteikšana.

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai, kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiem netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Sākotnējie pētījuma rezultāti liecina par primārā pētījuma mērķa riska attiecību 1,09 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,97, 1,22, 2-pusējs p=0,17). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielināts nevēlamo blakusparādību nieru komplikāciju (4,7% pret 3,3%), hiperkaliēmijas (36,9% pret 27,1%), hipotensijas (18,4% pret 14,6%) un insulta (2,7% pret 2,0%) biežums. Insultu bez letāla iznākuma skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Hidrohlortiazīds

Tiazīdu diurētisko līdzekļu galvenā darbības vieta ir nieru distālie izlocītie kanāliľi. Ir pierādīts, ka nieru garozā atrodas augstas afinitātes receptori, kas kalpo kā primārā saistīšanās vieta tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem, nodrošinot to iedarbību un NaCl transporta inhibēšanu distālajos izlocītajos kanāliľos. Tiazīdu darbības mehānismu nodrošina Na+Cl- simporters, konkurējot uz Cl- vietu un tādējādi ietekmējot elektrolītu atpakaļ uzsūkšanās mehānismus: tiešā veidā, pastiprinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā apjomā, un netieši, ar šīs diurētiskās darbības palīdzību mazinot plazmas tilpumu, kā sekas ir renīna aktivitātes palielināšanas plazmā, aldosterona sekrēcija un kālija zudums ar urīnu, kā arī kālija daudzuma samazināšanās plazmā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 3 900 pacienti ar hipertensiju saľēma Riprazo HCT vienu reizi dienā.

Pacientiem ar hipertensiju Riprazo HCT lietošana vienu reizi dienā atkarībā no devas lieluma pazemināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, un šis efekts saglabājās visā 24 stundu dozēšanas intervālā. Antihipertensīvā darbība lielākoties parādās 1 nedēļas laikā, un maksimālu efektu parasti novēro 4 nedēļu laikā. Asinsspiedienu pazeminošā darbība saglabājās arī ilgstošas ārstēšanas

gadījumā, un tā nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un etniskās piederības.

ārstēšanu ar aliskirēnu (aliskirēns bez papildu zālēm aliskirēna), asinsspiedienatas atgriešanās sākotnējā līmeni bija pakāpeniska (3-4 nedēļas), un “atsitiena efektu” nenov roja.ē

Šādas kombinācijas vienreizējas devas antihipertensīvā darbība saglabājās 24 tundas. Pārtraucot

Riprazo HCT tika pētīts placebo kontrolētā pētījumā, kurā p edalījās 2 762 pacienti ar hipertensiju,

kuriem diastoliskais asinsspiediens bija ≥ 95 mm Hg un < 110 mm Hg (vidējā sākotnējā

 

 

 

 

 

istr

asinsspiediena vērtība 153,6/99,2 mm Hg). Šajā pētījumā Riprazoğ

HCT devā 150 mg/12,5 mg–

300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos

 

 

 

 

re

 

 

attiecīgi par 17,6/11,9 mm Hg un 21,2/14,3 mm Hg; salīdzinājumam, placebo gadījumā šis rādītājs

 

 

 

nav

 

 

 

bija 7,5/6,9 mm Hg. Lietojot šādas kombinācijas, bija arī izteiktāks asinsspiediena pazeminājums,

nekā bija iespējams panākt ar attiecīgajām aliskirē a un hidrohlortiazīda devām, lietojot šīs zāles

 

 

vairs

 

 

 

 

atsevišķi. Aliskirēna un hidrohlortiazīda kombinācija neitralizēja hidrohlortiazīda izraisīto PRA

pieaugumu.

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lietojot Riprazo HCT pacientiem ar izteikti paaugstinātu asinsspiedienu (sistoliskais asinsspiediens

≥ 160 mm Hg un/vai diasto iskais a insspiediens ≥ 100 mm Hg), ar devām no 150 mg/12,5 mg līdz

300 mg/25 mg, lietojot bez titrēšanas no monoterapijas, tika panākta būtiski labāk

sistoliskā/diastoliskā asinsspiedienaā

kontrole (< 140/90 mm Hg), salīdzinot ar atbilstīgu monoterapiju.

Šajā populācijā RiprazoZHCT devās no 150 mg/12,5 mg līdz 300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazeminājumu par 20,6/12,4 mm Hg līdz 24,8/14,5 mm Hg, kas bija būtiski labāks rādītājs, nekā bija iespējams panākt ar atbilstīgu monoterapiju. Kombinētās terapijas nekaitīgums bija līdzīgs kā atbilstīgajiem monoterapijas veidiem, neatkarīgi no hipertensijas smaguma pakāpes vai papildu kardiovaskulārā riska esamības. Ar kombinēto terapiju retāk novēroja hipotensiju un ar to saistītās nevēlamās blakusparādības, un gados vecākiem pacientiem tās neradās biežāk.

Pētījumā, kurā piedalījās 880 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar aliskirēnu 300 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 15,8/11,0 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju. Pētījumā, kurā

piedalījās 722 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 16,78/10,7 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar hidrohlortiazīda 25 mg monoterapiju.

Citā klīniskajā pētījumā Riprazo HCT iedarbīgums un nekaitīgums tika novērtēts arī 489 pacientiem, kuri cieta no aptaukošanās un kam nebija vērojama atbildreakcija uz ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā (sākotnējais sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens 149,4/96,8 mm Hg). Šajā grūti ārstējamajā populācijā Riprazo HCT pazemināja asinsspiedienu (sistolisko/diastolisko) par 15,8/11,9 mm Hg; salīdzinājumam, ar irbesartāna/hidrohlortiazīdu šis rādītājs bija 15,4/11,3 mm Hg,

ar amlodipīnu/hidrohlortiazīdu - 13,6/10,3 mm Hg, bet ar hidrohlortiazīda monoterapiju - 8,6/7,9 mm Hg, savukārt nekaitīgums bija līdzīgs kā hidrohlortiazīda monoterapijai.

Pētījumā, kurā piedalījās 183 randomizācijai pakļauti pacienti ar smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus pozīcijā ≥ 105 un < 120 mm Hg), tika pierādīts, ka terapija ar aliskirēnu, pēc izvēles pievienojot 25 mg hidrohlortiazīda, asinsspiediena pazemināšanas nolūkā ir nekaitīga un iedarbīga.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Aliskirēns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 85% un AUC par 70%. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir ap uveni 2 reizes lielāka nekā pēc

sākumdevas lietošanas.

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Izkliede

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas

 

 

 

re

 

 

liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā tğlpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un

neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

 

Metabolisms un eliminācija

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stu das (34-41 stundu robežās). Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

galvenokārt izdalās nesaistītā veidā ar izkā nījumiem (iekšķīgi lietojot radioaktīvi iezīmētu devu, ar

izkārnījumiem izdalās 91%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozasleslietošanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l/h.

Lineārā kinētika ā

Aliskirēna iedarbības pieaugumsZ ir nedaudz lielāks nekā proporcionāla devas palielināšana. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās ievadīšanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un 2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Mehānisms, kas atbildīgs par devu proporcionalitātes novirzēm, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žultsceļu klīrensa piesātinājums.

Hidrohlortiazīds

Uzsūkšanās

Hidrohlortiazīda pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas strauji (Tmax ir aptuveni 2 h). Vidējā AUC palielināšanās ir lineāra un terapeitiskā intervālā – proporcionāla devai.

Ēdiena ietiekmei uz hidrohlortiazīda uzsūkšanos, ja tā vispar pastāv, ir maza klīniskā nozīme. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 70%.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir 4-8 l/kg. Cirkulējošais hidrohlortiazīds ir saistījies ar seruma olbaltumvielām (40-70%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Hidrohlortiazīds arī uzkrājas eritrocītos, kur aptuveni 3 reizes pārsniedz koncentrāciju plazmā.

Metabolisms un eliminācija

Hidrohlortiazīds tiek pārsvarā izvadīts nemainītā formā. Terminālā eliminācijas fāzē hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu 6-15 h. Pēc atkārtotu devu lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, akumulācija ir minimāla. Vairāk nekā 95% absorbētās hidrohlortiazīda devas tiek izvadīti nemainītā formā ar urīnu. Renālo klīrensu veido pasīva filtrācija un aktīva sekrēcija nieres kanāliľā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Pēc Riprazo HCT tablešu iekšķīgas lietošanas aliskirēna vidējā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 stundas laikā, bet hidrohlortiazīda - 2,5 stundu laikā.

Riprazo HCT uzsūkšanās ātrums un apjoms ir pielīdzināms aliskirēna un hidrohlortiazīda biopieejamībai, lietojot šīs zāles atsevišķi monoterapijas veidā. Uztura ietekme uz Riprazo HCT bija līdzīga kā atsevišķas monoterapijas gadījumā.

Pacientu raksturojums

Ir pierādīts, ka Riprazo HCT ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Pacientiem ar viegli izteiktu līdz mērenu aknu slimību aliskirēna farmakokinētika būtiski nemainās. Tādēļ pacientiem ar viegli izteiktiem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams

pielāgot sākumdevu. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri

 

 

 

tas

ārstēti ar Riprazo HCT. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem arēsmagiem aknu darbības

traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

 

istr

 

 

 

 

Pacientiem ar vieglas līdz mēreniem nieru darbības traucējumiemğ sākumdevas pielāgošana nav

 

re

 

 

nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Nieru da bības traucējumu gadījumā hidrohlortiazīda

hidrohlortiazīda AUC palielināšanās 3 reizēs. Pacientiemnav ar smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota AUC palielināšanās 8 reizēs. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju vai

vidējais maksimālais plazmas līmenis un AUC vērtības palielinās, un izdalīšanas ātrums ar urīnu

samazinās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji sm giem nieru darbības traucējumiem tika novērota

smagiem nieru darbības traucējumiemvairs(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem

les

 

tiek veikta dialīze. Vienasāperorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas

izmaiľas aliskirēna farmakokinētikāZ

(Cmax izmaiľas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums

bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

Gados vecākiem pacientiem Riprazo HCT sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Ierobežoti dati liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss gan veseliem gados vecākiem pacientiem, gan gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju ir mazāks nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem.

Dati par farmakokinētiku bērniem nav pieejami.

Apvalks: Talks Hipromeloze Makrogols
Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Melnais dzelzs oksīds (E 172)
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
24 mēneši.
vairs
Tabletes kodols:
Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons
Laktozes monohidrāts
Kviešu cieteles
Povidons
Magnija stearāts ā Koloidāls bezūdens silīcijaZdioksīds
Talks

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Aliskirēna pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību. 2 gadu pētījumā ar žurkām un

6 mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm aliskirēnam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Aliskirēnam nekonstatēja nekādu mutagenitātes, embiofetālas toksicitātes vai teratogenitātes potenciālu. Netika ietekmēta žurku auglība, prenatālā attīstība vai postnatālā attīstība.

Preklīniskie novērtējumi, lai apstiprinātu hidrohlortiazīda lietošanu cilvēkiem, ietvēra genotoksicitātes pārbaudes in vitro un reproduktīvās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumus grauzējiem. Par hidrohlortiazīdu ir pieejama plaša klīniskā informācija, kas norādīta nākamajās daļās.

2 un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos konstatētās atrades bija līdzīgas iepriekš aliskirēna un hidrohlortiazīda monoterapijā novērotajām atradēm. Netika konstatētas jaunas negaidītas atrades, kas būtu svarīgas attiecībā uz terapeitisku lietošanu cilvēkiem. 13 nedēļu toksicitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēta virsnieru dziedzeru zona glomerulosa šūnu pastiprināta vakuolizācija. Šīs atrades tika

konstatētas dzīvniekiem, kuri saľēma hidrohlortiazīdu, bet nekonstatēja dzīvniekiem, kuri saľēma

tikai aliskirēnu vai placebo. Nav pierādījumu, ka šo atradľu biežums varē u pieaugt lietojot

 

 

 

 

tas

aliskirēna/hidrohlortiazīda zāļu kombinācijā, jo tās novēroja visiemēdzīvniekiem tikai vieglā formā.

 

 

 

ğistr

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

re

 

6.1

Palīgvielu saraksts

nav

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

PA/Alu/PVH – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50 vai 56 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 90, 98 vai 280 tabletes.

PVH/polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.

Iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur ar 56 x 1 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 280 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur 98 x 1 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši viet jām prasībām.

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ğ

 

Novartis Europharm Limited

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Horsham

 

 

 

 

 

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

vairs

 

 

 

 

 

Lielbritānija

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

 

EU/1/11/680/041-060

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

13.04.2011

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Riprazo HCT 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg aliskirēna (aliskiren) (hemifumarāta formā) un 25 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazide).

Palīgvielas: Katra tablete satur 50 mg laktozes monohidrāta un 49 mg kviešu cietes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

 

 

 

 

 

tas

Gaiši dzeltenas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “CVV” uz vienas

puses un “NVR” uz otras puses.

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

istr

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

 

re

nav

ğ

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

Riprazo HCT ir indicēts pacientiem, kuriem asi

sspiediena adekvāta kontrole nav iespējama, lietojot

 

vairs

 

 

 

 

aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu monoterap jas veidā.

 

 

Riprazo HCT ir indicēts aizstājterapij i p cientiem, kuriem panākta adekvāta kontrole, vienlaikus lietojot aliskirēnu un hidrohlortiazīdu,les ja devu līmenis ir tāds pats kā kombinētajā preparātā.

4.2 Devas un lietošanasāveids

Riprazo HCT ieteicamāZdeva ir viena tablete dienā. Riprazo HCT ieteicams lietot vienu reizi dienā kopā ar vieglu maltīti, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Antihipertensīvā darbība lielākoties izpaužas 1 nedēļas laikā, un maksimālu iedarbību novēro 4 nedēļu laikā.

Devas pacientiem, kuriem nav iespējama pienācīga kontrole ar aliskirēna vai hidrohlortiazīda monoterapiju

Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuāla devu titrēšana ar katru no komponentiem. Ja tas ir klīniski pieľemami, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.

Riprazo HCT 300 mg /25 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 300 mg aliskirēna vai 25 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā, vai ar

Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg vai ar Riprazo HCT 150 mg/25 mg.

Ja asinsspiedienu neizdodas noregulēt pēc 2-4 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz Riprazo HCT maksimālajai devai 300 mg/25 mg dienā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta klīniskajai atbildreakcijai.

Devas aizstājterapijas gadījumā

Ērtības labad pacienti, kuri lieto aliskirēnu un hidrohlortiazīdu atsevišķu tablešu veidā, var pāriet uz fiksētas kombinācijas Riprazo HCT tabletēm, kuras satur identiskas atsevišķo sastāvdaļu devas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar anūriju un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) < 30 ml/min/1,73 m2). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) vai angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav

 

 

tas

nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2). Riprazo HCT ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu

darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3 un 4.4).

istr

 

 

 

Gados vecāki pacienti (vecāki par 65 gadiem)

ē

Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva r 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku

pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena

 

 

re

pazemināšanos.

nav

ğ

Bērni

 

 

 

Riprazo HCT nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas

Paaugstināta jutība pretlesaktīvajāmvairsvielām vai jebkuru no palīgvielām (skatīt apakšpunktu 6.1), vai pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem.

Angioneirotiskā tūskaāpēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimta vai idiopātiskaZ angioneirotiskā tūska.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt apakšpunktu 4.6).

Anūrija.

Smagi nieru darbības traucējumi (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2).

Refraktāra hipokaliēmija, hiponatriēmija, hiperkalcēmija un simptomātiska hiperurikēmija.

Smagi aknu darbības traucējumi.

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.5).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2)

aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.4, 4.5 un 5.1).informācijas par drošību un efektivitāti (skatīt apakšpunktu 5.2).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziľots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un izmaiľām nieru funkcijā (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt apakšpunktu 5.1). Tādēļ renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB), nav ieteicama.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Sirds mazspēja

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju (Ľujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III-IV funkcionālā klase). Tā kā dati par klīnisko efektivitāti un drošību ir ierobežoti, Riprazo HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar sirds mazspēju.

Angioneirotiskā tūska

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, saľemti ziľojumi par

 

tas

angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas

liecina par angioneirotisko tūsku, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

istr

 

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā ūskaēvai ir novēroti ar

angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos r konstatēti pēc citu angioneirotisko

tūsku izraisošu zāļu, tostarp RAAS blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai

 

re

 

angiotenzīna II receptoru blokatoru), lietošanas (skatīt apakšpunktuğ

4.8).

nav

 

 

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē var būt palielināts angioneirotiskās tūskas attīstības risks (skatīt ap kšpunktus 4.3 un 4.8). Tāpēc aliskirēna ordinēšana

pacientiem ar angioneirotisko tūsku anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgivairsjānovē o (skatīt apakšpunktu 4.8).

Ja attīstās angioneirotiskā tūska, Ripr zo HCT lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzībaleslīdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepi ci šams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai nodrošinātu,āka pacienta elpceļi ir atbrīvoti.

Pacienti ar nātrija un/vaiZintravaskulāra tilpuma samazināšanos

Pacientiem ar hiponatriēmiju un/vai intravaskulāra tilpuma samazināšanos, piemēram, tādiem, kuri saľem lielas diurētiku devas, uzsākot lietot Riprazo HCT, var novērot simptomātisku hipotensiju. Riprazo HCT jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas un/vai intravaskulāra tilpuma korekcijas.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Ārstēšana ar Riprazo HCT jāuzsāk tikai pēc hipokaliēmijas un līdztekus esošas hipomagniēmijas korekcijas.Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hipokaliēmijas rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hipokaliēmiju. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus pacientiem ar pastiprinātu kālija zudumu, piemēram, sāļu zudumu izraisošu nefropātiju vai pre-renāliem (kardiogēniem) nieru funkcijas traucējumiem. Ja hipokaliēmija attīstās terapijas laikā ar hidrohlortiazīdu, Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, kāmēr netiek sasniegts stabīls kalija līmenis. Lai gan tiazīdu diurētiku lietošanas laikā var rasties hipokaliēmija, aliskirēna vienlaicīga lietošana var mazināt diurētiku inducētu hipokaliēmiju. Lielāks hipokaliēmiajas risks ir pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar lielu diurēzi, pacientiem, kuri nepietiekamā daudzumā iekšķīgi uzľem elektrolītus, un pacientiem, kuri saľem vienlaicīgu kortikosteroīdu vai adrenokortikotropā hormona (AKTH) terapiju (skatīt apakšpunktu 4.5 un 4.8).

Tā kā pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeľa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.5 un 4.8).

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hiponatriēmijas un hipohlorēmiskās alkalozes rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hiponatriēmiju. Hiponatriēmiju, kuru pavadīja neiroloģiski simptomi (slikta dūša, progresējoša dezorientācija, apātija). Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu jāuzsāk tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas korekcijas. Gadījumā, ja terapijas laikā ar Riprazo HCT attīstās smaga vai strauja hiponatriēmija, ārstēšana jāpārtrauc līdz natrija līmenis asinīs normalizējies.

Nav pierādījumu, ka Riprazo HCT varētu mazināt vai novērst diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts parasti ir viegli izteikts un nav jāārstē.

Visiem pacientiem, kuri lieto tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, periodiski jākontrolē elektrolītu (it īpaši kālija, nātrija, magnija) līmeľa pārmaiľas.

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija

līmeľa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir

kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas

 

tas

attīstās ārstēšanas

hiperkalciēmijas korekcijas. Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmijaē

istr

 

 

laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis

serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms

 

re

epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu ğgrupas līdzekļu lietošana.

nav

 

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

 

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt zotēmijas rašanos pacientiem ar hronisku nieru

slimību. Ja Riprazo HCT tiek lietots pacientiem ar ieru darbības traucējumiem, ieteicama periodiska elektorolītu kontrole serumā, tai skaitāvairskāl ja, kreatinīna un urīnskābes līmeľa. Riprazo HCT ir

kontrindicētas pacientiem ar smagiem n eru darbības traucējumiem vai anūriju (skatīt apakšpunktu

4.3).

Pacientiem ar viegliem līdz vidējilesmagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ ir ≥ 30 ml/min/1,73 m2) devasāpie āgošana nav nepieciešama.

Nav pieredzes par RiprazoZHCT lietošanu pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija.

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piesardzība jāievēro lietojot aliskirēnu pacientiem ar nieru darbības traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga un ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds slimība, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru slimība. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta. Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Tiazīdu grupas līdzekļi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai progresējošu aknu slimību jālieto piesardzīgi, jo šķidruma un elektrolītu līmeľa nelielas izmaiľas var veicināt aknu komu. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejami dati par Razilez HCT lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.2).

Nav klīniskās pieredzes, lietojot Riprazo HCT pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

300 mg aliskirēna vienlaicīga lietošana ar 200 mg ketokonazola vai 240 mg verapamila attiecīgi par 76% vai 97% palielināja aliskirēna AUC. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu vai verapamilu (skatīt apakšpunktu 4.5).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze un renovaskulāra hipertensija

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Riprazo HCT lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc.

Sistēmiska sarkanā vilkēde

 

tas

 

 

Ir saľemti ziľojumi par sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasinājumiem vai aktivēšanos tiazīdu grupas

diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošanas laikā.

istr

 

 

 

Ietekme uz vielmaiľu un endokrīno funkciju

ē

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var ma nīt glikozes toleranci un paaugstināt

holesterīna un triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā. Pac ent em ar cukura diabētu var būt

 

 

 

re

nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdz ğkļu devas korekcija. Pacientiem ar cukura

diabētu Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

 

 

nav

 

Tā kā Riprazo HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas simptomātiskas hiperurikēmijas

gadījumā (skatīt 4.3 apakšpunktu). Hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā

 

vairs

 

 

samazinātā urīnskābes klīrensa dēļ un iz a īt vai pastiprināt hiperurikēmiju, kā arī veicināt podagras

lēkmes rašanos jūtīgiem pacientiem.

 

 

 

les

 

 

 

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeľa paaugstināšanos serumā b z zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem arāhiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiperkalciēmijas korekcijas.Z Riprazo HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Fotosensibilizācija

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietotājiem radušās fotosensibilizācijas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.8). Ja terapijas ar Riprazo HCT laikā rodas fotosensibilizācijas reakcija, ieteicams ārstēšanu pārtraukt. Ja nepieciešams atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ķermeľa virsmu ieteicams pasargāt no saules vai mākslīga UVA starojuma iedarbības.

Akūta slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīda, kas pieder sulfonamīdu grupai, lietošana ir saistīta ar idiosinkrātiskām reakcijām, kuru rezultātā attīstās akūta pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var novest pie pastāvīga redzes zuduma. Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Ja intraokulārais spiediens joprojām netiek kontrolēts, jāapsver iespēja veikt neatliekamu konservatīvu ārstēšanu vai ķirurģisku iejaukšanos. Kā riska faktorus akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai var minēt alerģiju pret sulfonamīdu un penicilīnu grupas līdzekļiem.

Vispārīgi brīdinājumi

Ja attīstās smaga un nepārejoša caureja, terapija ar Riprazo HCT jāpārtrauc.

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārāk izteikts asinsspiediena pazeminājums pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var būt par iemeslu miokarda infarktam vai insultam.

Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu var attīstīties pacientiem, taču vairāk iespējamas pacientiem ar alerģijas vai bronhiālas astmas gadījumiem anamnēzē.

Palīgvielas

Riprazo HCT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Riprazo HCT satur kviešu cieti. Piemērots cilvēkiem ar celiakiju. Nevajadzētu lietot pacientiem ar kviešu alerģiju (atšķirīgu no celiakijas).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Riprazo HCT mijiedarbību

 

tas

 

 

Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā: Hidrohlortiazīda kāliju mazinošo darbību vājina

 

istr

 

aliskirēna kāliju aizturošā darbība. Tomēr hidrohlortiazīda ietekmi uzēkālija līmeni serumā varētu

pastiprināt citas zāles, kas saistītas ar kālija zudumu un hipokal ēmiju (piemēram, citi kālija

izdalīšanos veicinoši diurētiskie līdzekļi, kortikosteroīdi, caurejasğ līdzekļi, adrenokortikotropais hormons (AKTH), amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīnre s, salicilskābes atvasinājumi). Lietojot

kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā

nav

(piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem,

heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiemvairs(GFĀ < 60 ml/min/1,73 m ) aliskirēna lietošana kopā ar ARB

vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteic ma citiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Zāles, ko ietekmē kālija koncentrācijasles serumā svārstības: Ja Riprazo HCT lieto kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija koncentrācijas s rumā svārstības (piemēram, uzpirkstītes glikozīdi, antiaritmiski līdzekļi), ieteicams periodiskiāpārbaudīt kālija koncentrāciju serumā.

Nesteroīdie pretiekaisumaZlīdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes 2 inhibītori (COX-2 inhibitori), acetilsalicilskābe un neselektīvi NPL: Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. NPL var arī pavājināt diurētisko un antihipertensīvo hidrohlortiazīda aktivitāti.

Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna un hidrohlortiazīda lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot Razilez HCT kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Citi antihipertensīvi līdzekļi: Riprazo HCT antihipertensīvā darbība var pastiprināties, ja vienlaikus lieto citus antihipertensīvus līdzekļus.

Papildu informācija par aliskirēna mijiedarbību

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.1).

Aliskirēna klīniskos farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti tādi medikamenti kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, fenofibrāts, pioglitazons, allopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts, digoksīns, metformīns, amlodipīns, atorvastatīns, cimetidīns un hidrohlortiazīds. Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta. Rezultātā aliskirēna vai minēto vienlaikus lietoto zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu: Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti. Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

Spēcīgi P-gp inhibitori: Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīns (200 un 600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5-reizes un AUC aptuveni 5- reizes. Lietojot lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliem brīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgi 6,5 un

 

 

tas

5,8 reizes. Tādēļ aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt

apakšpunktu 4.3).

istr

 

 

 

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori: Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai veēapamilu (240 mg) kopā ar

aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna

koncentrācijas izmaiľas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazoluğ vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kont olētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka

aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizesrepārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuľģa-zar u tr ktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ

jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar navketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitrom cīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

P-gp substrāti vai vāji inhibitori: Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu, digoksīnu,

amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna

 

vairs

(300 mg) AUC un Cmax palie inājās par 50%.

les

 

ā Organisko anjonu transportaZ polipeptīdu (OATP) inhibitori: Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka

aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt apakšpunktu „Greipfrūtu sula”).

Greipfrūtu sula: Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar greipfrūtu sulas izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās inhibīciju kuľģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ greipfrūtu sulu nedrīkst lietot kopā ar Riprazo HCT.

Furosemīds: Lietojot aliskirēnu vienlaikus ar furosemīdu, tā AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 28% un 49%. Tādēļ, uzsākot un pielāgojot furosemīda terapiju, ieteicams kontrolēt iedarbību, lai izvairītos no iespējamas nepietiekamas devas lietošanas klīniskās situācijās ar šķidruma pārslodzi.

Varfarīns: Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

Mijiedarbība ar pārtikas produktiem: Uzturs ar augstu tauku saturu būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos.

Papildu informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem var mijiedarboties šādas zāles.

Litijs: tiazīdi samazina litija renālo klīrensu, tādēļ, lietojot hidrohlortiazīdu, var palielināties litija toksicitātes risks. Litija un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja šādu kombināciju uzskata par būtiski nepieciešamu, vienlaicīgas lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē litija koncentrācija serumā.

Zāles, kas var ierosināt torsades de pointes: Saistībā ar hipokaliēmijas risku, piesardzība jāievēro lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar zālēm, kas var ierosināt torsades de pointes, atsevišķi Ia un III klases antiaritmiskie un daži antipsihotiskie līdzekļi.

Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā: Diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar tādām zālēm kā antidepresanti, antipsihotiskie un pretepilepsijas līdzekļi utt. Ilgstošas ārstēšanas ar šīm zālēm laikā jāievēro piesardzība.

Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns, adrenalīns): Hidrohlortiazīds var samazināt atbildes reakciju uz asinsspiedienu paaugstinošiem amīniem tādiem kā noradrenalīns. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma un reakcijas samazinājums nav tik izteikts, lai tos nelietotu

vispār.

tas

 

Digoksīns un citi uzpirkstītes glikozīdi: Nevēlama ietekme var būt tiazīdaē ierosinātas hipokaliēmijas vai hipomagnēmijas veidošanās, kas veicina uzpirkstītes preparā u ie osinātas sirds aritmijas rašanos.

istr D vitamīns un kalcija sāļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu,ğarī hidrohlortiazīda, lietošana kopā ar

D vitamīnu vai kalcija sāļiem var pastiprināt kalcija līm ľa paaugstināšanos serumā. Vienlaikus

tiazīda grupas diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hipe kalciēmiju pacientiem, kuri ir tendēti uz

 

re

hiperkalciēmiju (piemēram, hiperparatiroidisms, audzēji vai ar D vitamīnu stārpnecību notiekošo

procesu traucējumi), palielinot kalcija tubulāro re bsorbciju.

nav

 

Pretdiabēta līdzekļi (piemēram, insulīns un perorālie pretdiabēta līdzekļi): Tiazīdu grupas līdzekļi var

izmainīt glikozes toleranci. Var būt nep ec ešama pretdiabēta līdzekļa devas pielāgošana (skatīt

apakšpunktu 4.4). Metformīns jālieto pies rdzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīdu saistītas iespējamas

funkcionālas nieru mazspējas iero inātas laktātacidozes risks.

 

vairs

Beta blokatori un diazoksīds: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošana

les

 

ā vienlaikus ar beta blokatoriemZ var palielināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi,

arī hidrohlortiazīds, var pastiprināt diazoksīda hiperglikēmisko ietekmi.

Podagras ārstēšanai lietotas zāles: Var būt nepieciešama urikozūrisko zāļu devas pielāgošana, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietošana vienlaikus ar tiazīdu grupas līdzekļiem, arī hidrohlortiazīdu, var palielināt paaugstinātas jutības reakciju pret alopurinolu rašanās biežumu.

Antiholīnerģiskie līdzekļi un citas zāles, kuras ietekmē kunģa motilitāti: Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību acīmredzot tādēļ, ka mazinās kuľģa-zarnu trakta kustīgums un kuľģa iztukšošanās ātrums. Savukārt, ir paredzams, ka prokinētiskie līdzekļi tādi kā cisaprīds var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību.

Amantadīns: Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var palielināt amantadīna nevēlamo blakusparādību risku.

Jonu apmaiņas sveķi: Holestiramīns un kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā arī hidrohlortiazīda, uzsūkšanos. Rezultātā tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var sasniegt tikai subterapeitisko iedarbas līmeni. Tomēr mijiedarbību iespējams samazināt, izmainot hidrohlortiazīda un jonu apmaiľas sveķu lietošanas laika intervālu, lai hidrohlortiazīds tiktu lietots vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc jonu apmaiľas sveķu lietošanas.

Citotoksiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izvadīšanu caur nierēm un pastiprināt to nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Nedepolarizējošie miorelaksanti: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, pastiprina miorelaksantu, piemēram, kurāres atvasinājumu darbību.

Alkoholiskie dzērieni, barbiturāti vai narkotiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar vielām, kurām piemīt asinsspiedienu pazeminošais efekts (piemēram, samazinot simpatiskas nervu sistēmas aktivitati vai ar tiešas vazodilatācijas palīdzību), var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Metildopa: Saľemti atsevišķi ziľojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies pēc hidrohlortiazīda lietošanas vienlaikus ar metildopu.

Jodu saturošas kontrastvielas: Diurētisko līdzekļu ierosinātas dehidra ācijas gadījumā ir palielināts

 

 

tas

akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lietotas lielas jodu satu ošaēlīdzekļa devas. Tādēļ pirms šādu

savienojumu ievadīšanas pacientiem jānovērš dehidratācija.

 

 

ğistr

 

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

re

 

Grūtniecība

 

 

 

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt

apakšpunktu 5.3). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un

 

 

nav

jaundzimušo nāvi, ja tās lietoja otrajā un t ešajā trimestrī. Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu

grūtniecības, īpaši tās pirmā trimestr , l kā ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami.

Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības

les

vairs

 

mehānismu, tā lietošana otrā un tr šā grūtniecības trimestrī var radīt augļa-placentas apasiľošanas

traucējumus un tam var būt nevēlama ietekme uz augli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, elektrolītu

Z

 

līdzsvara traucējumi un trombocitopēnijaā

.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, samazināta plazmas tilpuma un placentāras hipoperfūzijas riska dēļ, bez labvelīgas ietekmes uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot esenciālas hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izľemot retus gadījumus, kad cita ārstēšana nevar tikt lietota.

Specifiski pētījumi ar šādu kombināciju nav veikti, tādēļ Riprazo HCT nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt apakšpunktu 4.3). Plānojot grūtniecību, jau iepriekš jāizmanto piemērota alternatīva terapija. Ja terapijas laikā tiek atklāta grūtniecība, Riprazo HCT lietošana attiecīgi jāpārtrauca, cik drīz vien iespējams.

Zīdīšanas periods

Nav zināms, vai aliskirēns izdalās cilvēka mātes pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Hidrohlortiazīds tiek izvadīts ar mātes pienu nelielos daudzumos. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus lielās devās, tie izraisa intensīvu diurēzi, kas, savukārt, var kavēt piena produkciju.

Riprazo HCT lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama. Ja Riprazo HCT tiek lietots zīdīšanas laikā, jālieto pēc iespējas mazāka deva.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Maz ticams, ka Riprazo HCT varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka jebkuru antihipertensīvo līdzekļu terapijas laikā dažkārt var rasties reibonis vai nespēks.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija

Riprazo HCT nekaitīgums novērtēts 9 klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā

3 900 pacienti, tostarp 700 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, un 190 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 1 gadu. Nevēlamo blakusparādību saistība ar dzimumu, vecumu, ķermeľa masas indeksu,

rasi vai etnisko piederību netika novērota. Kopumā, veicot ārstēšanu artasRiprazo HCT devās līdz 300 mg/25 mg, nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ar pl cebo. Nevēlamās

blakusparādības parasti bija viegli izteiktas un pārejošas, un tikai retosēgadījumos to dēļ bija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Biežākā novērotā RiprazoistrHCT nevēlamā blakusparādība ir

caureja. Lietojot Riprazo HCT, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā

ar vienu vai otru Riprazo HCT sastāvdaļu (aliskirēnu un hidrohlortiazīdu), un kuras aprakstītas zemāk

 

 

re

attiecīgajos atsevišķo komponentu paragrāfos.

nav

ğ

 

 

Tālāk minēto nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības akārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Caureja

 

 

vairs

 

les

 

Caureja: caureja ir aliskirēnaānevēlamā blakusparādība, kas atkarīga no devas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos caurejas biežuZms Riprazo HCT pacientu grupā bija 1,3%, salīdzinot ar 1,4% aliskirēna pacientu grupā vai 1,9% hidrohlortiazīda pacientu grupā.

Kālija koncentrācija serumā: lielā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā daudziem pacientiem aliskirēna (150 mg vai 300 mg) un hidrohlortiazīda (12,5 mg vai 25 mg) pretējā iedarbība uz kālija līmeni savstarpēji sabalansējās. Citiem pacientiem var dominēt viens vai otrs efekts. Riska grupas pacientiem periodiski, ar atbilstīgu intervālu jāpārbauda kālija līmenis serumā, lai noteiktu iespējamos elektrolītu līdzsvara traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4 un 4.5).

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Lietojot Riprazo HCT, var rasties citas nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziľots saistībā ar vienu vai otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.

Aliskirēns

Veicot ārstēšanu ar aliskirēnu līdz 300 mg devā, nevēlamo blakusparādību kopējais biežums bija līdzīgs kā ar placebo. Blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas, un to dēļ terapija bija jāpārtrauc tikai retos gadījumos. Biežākā nevēlamā blakusparādība bija caureja.

Zināmās aliskirēna nevēlamās blakusparādības uzskaitītas tabulā zemāk, izmantojot tos pašus nosacījumus, kas izmantoti pirms tam fiksētās kombinācijas aprakstā.

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Bieži:

Reibonis

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Hipotensija

 

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Caureja

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk:

Izsitumi, smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā toksiska

 

epidermāla nekrolīze (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijas

Reti:

Angioneirotiskā tūska

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

Artralģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Retāk:

Perifēra tūska

 

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Hiperkaliēmija

 

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis, samazinā s hematokrīts

Reti:

 

tas

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsē

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatēti angioneirotiskās tūskas gadījumi un paaugstinātas jutības

 

 

 

istr

reakcijas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikāğar aliskirēnu, angioneirotiskā tūska un

 

 

re

 

paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai

salīdzinājuma zāļu grupā.

nav

 

 

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ziľots arī par angioneirotiskās tūskas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas vairsliec na par angioneirotisko tūsku. Vairākiem no šiem pacientiem

anamnēzē ir bijusi angioneirotiskā tūska v ir novēroti ar angioneirotisko tūsku saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu, angioneirotisko tūsku izraisošu, zāļu, tostarp RAAS blokatoru (AKE inhibitoru vai ARB), lietošanas.les

Pēcreģistrācijas periodā ziľotsāarī par paaugstinātas jutības reakcijām.

Gadījumā, ja attīstās jebkādiZ simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioneirotisku tūsku (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pēc-reģistrācijas periodā ziľots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeľa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%). Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda ietekme novērojama arī lietojot citus līdzekļus, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piemēram, AKEI un ARB.

Kālija līmenis serumā: kālija līmeľa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaľā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta un nav ieteicama citiem pacientiem (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.1).

Pēcreģistrācijas periodā saľemti ziľojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Saľemti arī ziľojumi par perifēras tūskas, kreatinīna koncentrācijas asinīs paaugstināšanās gadījumiem un smagām ādas blakusparādībām (SĀB), tai skaitā toksisku epidermālu nekrolīzi (TEN) un mutes dobuma gļotādas reakcijām.

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds tiek plaši parakstīts daudzu gadu garumā, bieži lielākās devās nekā tās, kuras satur Razilez HCT. Par sekojošām blakusparādībām tika ziľots pacientiem, ārstētiem tikai ar tiazīda grupas diurētiskiem līdzekļiem, tai skaitā ar hidrohlortiazīdu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

Trombocitopēnija, dažkārt ar purpuru

 

Ļoti reti:

Agranulocitoze, kaulu smadzeľu nomākums, hemolītiskā anēmija,

 

leikopēnija

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Aplastiskā anēmija

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

Vielmaiľas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Hipokaliēmija

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Hiperurikēmija, hipomagniēmija, hiponatriēmija

Reti:

Hiperkalcēmija, hiperglikēmija, diabētiskā metaboliskā stāvokļa

 

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Hipohlorēmiskā alkaloze

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

tas

Reti:

Depresija, miega traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Reibonis, galvassāpes, parestēzija

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

ē

Reti:

Redzes traucējumi

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Akūta slēgta kakta glaukoma

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

ğ

 

 

Reti:

Sirds aritmija

nav

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ortostatiska hipote

sija

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

Respiratora di tress (tostarp pneimonīts un plaušu tūska)

Kuľģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Ēstgrib s zudums, viegli slikta duša, vemšana

 

les

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

Di komforta sajūta vēderā, aizcietējums, caureja

Ļoti reti:

Pankreatīts

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai ţults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Reti:

āIntrahepātiska holestāze, dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas auduZbojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

Nātrene un cita veida izsitumi

 

 

 

Reti:

Fotosensibilizācijas reakcijas

 

 

 

Ļoti reti:

Ādas sarkanajai vilkēdei līdzīgas reakcijas, ādas sarkanās vilkēdes

 

saasinājums, nekrotizējošs vaskulīts un toksiskā epidermālā nekrolīze

Nav zināmi:

Erythema multiforme

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Nav zināmi:

Muskuļa spazmas

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

Nieru darbības traucējumi, akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Bieži:

Impotence

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Nav zināmi:

Astēnija, pireksija

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Ļoti bieži:Paaugstināts holesterola un triglicerīdu līmenis

Reti:Glikozūrija

4.9 Pārdozēšana

Informācija par ārstēšanu Riprazo HCT pārdozēšanas gadījumā nav pieejama. Iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmija, hipohlorēmija, hiponatriēmija) un dehidratāciju pārmērīgas diurēzes rezultātā. Pārdozēšanas iespējamākās pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmijas rezultātā var būt muskuļu spazmas un/vai izteikta sirds aritmija, kas saistīta ar uzpirkstītes glikozīdu vai noteiktu antiaritmisku līdzekļu vienlaicīgu lietošanu. Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (< 2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

 

 

 

tas

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna inhibitoru (aliskirēns) kombinācijas r diurētiskiem līdzekļiem

(hidrohlortiazīds), ATĶ kods: C09XA52.

 

ē

 

 

istr

 

Riprazo HCT apvienotas divas antihipertensīvas zāles, lai kontrolētu asinsspiedienu pacientiem ar

esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešas darbības renīna nhibitoru grupai, bet

 

re

 

 

hidrohlortiazīds - tiazīdu diurētisko līdzekļu grupai. Šo vi luğkombinācija ar savstarpēji papildinošu

iedarbību nodrošina papildu antihipertensīvo darbību, samazinot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra

sastāvdaļa atsevišķi.

 

 

nav

 

 

 

Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna

 

les

 

 

pārvēršanos par angiotenzīnu I un amazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeľus. Citi līdzekļi, kas inhibē RAAS (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) un angiotenzīna II receptoru

blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar

aliskirēnu mazina PRA hipertensijasā

slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika

atklāta, kombinējot aliskirēnuZ ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Šobrīd iedarbības uz PRA klīniskā nozīme nav zināma.

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg lielu aliskirēna devu lietošana vienu reizi dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu 24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiedienu mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Ir pieejami kombinētas terapijas pētījumi, kad aliskirēns pievienots diurētiskajam līdzeklim hidrohlortiazīdam, kalcija kanālu blokatoram amlodipīnam un bēta adrenoreceptoru blokatoram atenololam. Minētās kombinācijas bija efektīvas un labi panesamas.

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

(≥65 gadiem) ar esenciālu sistolisku hipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saľēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viľiem bija iespēja saľemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēna pārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziľoja pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0% pacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izr isītu hipotensiju un ietekmi

uz pulsa ātrumu. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās

sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

 

tas

ē

 

 

istr

 

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kre sā kambara disfunkciju, aliskirēna

 

re

 

 

 

lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar plac bo,ğn sniedza ieguvumu attiecībā uz sirds

kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds k eisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

nav

 

 

 

 

Kombinētie kardiovaskulāra cēloľa izraisītas mirstīb s, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju,

miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšľas āves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo

grupās bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, ku aľēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami

biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotens ja un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa

 

 

vairs

diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez

les

 

kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna

lietošanas. Lielākajai daļaiāpacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika adekvāti kontrolēts. Primārais

pētījuma mērķis bija kompleksasZ

kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas noteikšana.

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai, kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiem netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Sākotnējie pētījuma rezultāti liecina par primārā pētījuma mērķa riska attiecību 1,09 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,97, 1,22, 2-pusējs p=0,17). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielināts nevēlamo blakusparādību nieru komplikāciju (4,7% pret 3,3%), hiperkaliēmijas (36,9% pret 27,1%), hipotensijas (18,4% pret 14,6%) un insulta (2,7% pret 2,0%) biežums. Insultu bez letāla iznākuma skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Hidrohlortiazīds

Tiazīdu diurētisko līdzekļu galvenā darbības vieta ir nieru distālie izlocītie kanāliľi. Ir pierādīts, ka nieru garozā atrodas augstas afinitātes receptori, kas kalpo kā primārā saistīšanās vieta tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem, nodrošinot to iedarbību un NaCl transporta inhibēšanu distālajos izlocītajos kanāliľos. Tiazīdu darbības mehānismu nodrošina Na+Cl- simporters, konkurējot uz Cl- vietu un tādējādi ietekmējot elektrolītu atpakaļ uzsūkšanās mehānismus: tiešā veidā, pastiprinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā apjomā, un netieši, ar šīs diurētiskās darbības palīdzību mazinot plazmas tilpumu, kā sekas ir renīna aktivitātes palielināšanas plazmā, aldosterona sekrēcija un kālija zudums ar urīnu, kā arī kālija daudzuma samazināšanās plazmā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 3 900 pacienti ar hipertensiju saľēma Riprazo HCT vienu reizi dienā.

Pacientiem ar hipertensiju Riprazo HCT lietošana vienu reizi dienā atkarībā no devas lieluma pazemināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, un šis efekts saglabājās visā 24 stundu dozēšanas intervālā. Antihipertensīvā darbība lielākoties parādās 1 nedēļas laikā, un maksimālu efektu parasti novēro 4 nedēļu laikā. Asinsspiedienu pazeminošā darbība saglabājās arī ilgstošas ārstēšanas

gadījumā, un tā nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeľa masas indeksa un etniskās piederības.

ārstēšanu ar aliskirēnu (aliskirēns bez papildu zālēm aliskirēna), asinsspiedienatas atgriešanās sākotnējā līmeni bija pakāpeniska (3-4 nedēļas), un “atsitiena efektu” nenov roja.ē

Šādas kombinācijas vienreizējas devas antihipertensīvā darbība saglabājās 24 tundas. Pārtraucot

Riprazo HCT tika pētīts placebo kontrolētā pētījumā, kurā p edalījās 2 762 pacienti ar hipertensiju,

kuriem diastoliskais asinsspiediens bija ≥ 95 mm Hg un < 110 mm Hg (vidējā sākotnējā

 

 

 

 

 

istr

asinsspiediena vērtība 153,6/99,2 mm Hg). Šajā pētījumā Riprazoğ

HCT devā 150 mg/12,5 mg–

300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos

 

 

 

 

re

 

 

attiecīgi par 17,6/11,9 mm Hg un 21,2/14,3 mm Hg; salīdzinājumam, placebo gadījumā šis rādītājs

 

 

 

nav

 

 

 

bija 7,5/6,9 mm Hg. Lietojot šādas kombinācijas, bija arī izteiktāks asinsspiediena pazeminājums,

nekā bija iespējams panākt ar attiecīgajām aliskirē a un hidrohlortiazīda devām, lietojot šīs zāles

 

 

vairs

 

 

 

 

atsevišķi. Aliskirēna un hidrohlortiazīda kombinācija neitralizēja hidrohlortiazīda izraisīto PRA

pieaugumu.

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lietojot Riprazo HCT pacientiem ar izteikti paaugstinātu asinsspiedienu (sistoliskais asinsspiediens

≥ 160 mm Hg un/vai diasto iskais a insspiediens ≥ 100 mm Hg), ar devām no 150 mg/12,5 mg līdz

300 mg/25 mg, lietojot bez titrēšanas no monoterapijas, tika panākta būtiski labāk

sistoliskā/diastoliskā asinsspiedienaā

kontrole (< 140/90 mm Hg), salīdzinot ar atbilstīgu monoterapiju.

Šajā populācijā RiprazoZHCT devās no 150 mg/12,5 mg līdz 300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazeminājumu par 20,6/12,4 mm Hg līdz 24,8/14,5 mm Hg, kas bija būtiski labāks rādītājs, nekā bija iespējams panākt ar atbilstīgu monoterapiju. Kombinētās terapijas nekaitīgums bija līdzīgs kā atbilstīgajiem monoterapijas veidiem, neatkarīgi no hipertensijas smaguma pakāpes vai papildu kardiovaskulārā riska esamības. Ar kombinēto terapiju retāk novēroja hipotensiju un ar to saistītās nevēlamās blakusparādības, un gados vecākiem pacientiem tās neradās biežāk.

Pētījumā, kurā piedalījās 880 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar aliskirēnu 300 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 15,8/11,0 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju. Pētījumā, kurā

piedalījās 722 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 16,78/10,7 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar hidrohlortiazīda 25 mg monoterapiju.

Citā klīniskajā pētījumā Riprazo HCT iedarbīgums un nekaitīgums tika novērtēts arī 489 pacientiem, kuri cieta no aptaukošanās un kam nebija vērojama atbildreakcija uz ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā (sākotnējais sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens 149,4/96,8 mm Hg). Šajā grūti ārstējamajā populācijā Riprazo HCT pazemināja asinsspiedienu (sistolisko/diastolisko) par 15,8/11,9 mm Hg; salīdzinājumam, ar irbesartāna/hidrohlortiazīdu šis rādītājs bija 15,4/11,3 mm Hg,

ar amlodipīnu/hidrohlortiazīdu - 13,6/10,3 mm Hg, bet ar hidrohlortiazīda monoterapiju - 8,6/7,9 mm Hg, savukārt nekaitīgums bija līdzīgs kā hidrohlortiazīda monoterapijai.

Pētījumā, kurā piedalījās 183 randomizācijai pakļauti pacienti ar smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus pozīcijā ≥ 105 un < 120 mm Hg), tika pierādīts, ka terapija ar aliskirēnu, pēc izvēles pievienojot 25 mg hidrohlortiazīda, asinsspiediena pazemināšanas nolūkā ir nekaitīga un iedarbīga.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Aliskirēns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 85% un AUC par 70%. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir ap uveni 2 reizes lielāka nekā pēc

sākumdevas lietošanas.

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Izkliede

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas

 

 

 

re

 

 

liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā tğlpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un

neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

 

Metabolisms un eliminācija

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stu das (34-41 stundu robežās). Aliskirēns

 

vairs

 

 

 

 

galvenokārt izdalās nesaistītā veidā ar izkā nījumiem (iekšķīgi lietojot radioaktīvi iezīmētu devu, ar

izkārnījumiem izdalās 91%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozasleslietošanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l/h.

Lineārā kinētika ā

Aliskirēna iedarbības pieaugumsZ ir nedaudz lielāks nekā proporcionāla devas palielināšana. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās ievadīšanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un 2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Mehānisms, kas atbildīgs par devu proporcionalitātes novirzēm, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žultsceļu klīrensa piesātinājums.

Hidrohlortiazīds

Uzsūkšanās

Hidrohlortiazīda pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas strauji (Tmax ir aptuveni 2 h). Vidējā AUC palielināšanās ir lineāra un terapeitiskā intervālā – proporcionāla devai.

Ēdiena ietiekmei uz hidrohlortiazīda uzsūkšanos, ja tā vispar pastāv, ir maza klīniskā nozīme. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 70%.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir 4-8 l/kg. Cirkulējošais hidrohlortiazīds ir saistījies ar seruma olbaltumvielām (40-70%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Hidrohlortiazīds arī uzkrājas eritrocītos, kur aptuveni 3 reizes pārsniedz koncentrāciju plazmā.

Metabolisms un eliminācija

Hidrohlortiazīds tiek pārsvarā izvadīts nemainītā formā. Terminālā eliminācijas fāzē hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu 6-15 h. Pēc atkārtotu devu lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, akumulācija ir minimāla. Vairāk nekā 95% absorbētās hidrohlortiazīda devas tiek izvadīti nemainītā formā ar urīnu. Renālo klīrensu veido pasīva filtrācija un aktīva sekrēcija nieres kanāliľā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Pēc Riprazo HCT tablešu iekšķīgas lietošanas aliskirēna vidējā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 stundas laikā, bet hidrohlortiazīda - 2,5 stundu laikā.

Riprazo HCT uzsūkšanās ātrums un apjoms ir pielīdzināms aliskirēna un hidrohlortiazīda biopieejamībai, lietojot šīs zāles atsevišķi monoterapijas veidā. Uztura ietekme uz Riprazo HCT bija līdzīga kā atsevišķas monoterapijas gadījumā.

Pacientu raksturojums

Ir pierādīts, ka Riprazo HCT ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeľa masas indeksa un tautības.

Pacientiem ar viegli izteiktu līdz mērenu aknu slimību aliskirēna farmakokinētika būtiski nemainās. Tādēļ pacientiem ar viegli izteiktiem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams

pielāgot sākumdevu. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri

 

 

 

tas

ārstēti ar Riprazo HCT. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem arēsmagiem aknu darbības

traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

 

istr

 

 

 

 

Pacientiem ar vieglas līdz mēreniem nieru darbības traucējumiemğ sākumdevas pielāgošana nav

 

re

 

 

nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Nieru da bības traucējumu gadījumā hidrohlortiazīda

hidrohlortiazīda AUC palielināšanās 3 reizēs. Pacientiemnav ar smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota AUC palielināšanās 8 reizēs. Riprazo HCT ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju vai

vidējais maksimālais plazmas līmenis un AUC vērtības palielinās, un izdalīšanas ātrums ar urīnu

samazinās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji sm giem nieru darbības traucējumiem tika novērota

smagiem nieru darbības traucējumiemvairs(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Riprazo HCT lietošana kopā ar ARB vai AKEI ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem

les

 

tiek veikta dialīze. Vienasāperorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas

izmaiľas aliskirēna farmakokinētikāZ

(Cmax izmaiľas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums

bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

Gados vecākiem pacientiem Riprazo HCT sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Ierobežoti dati liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss gan veseliem gados vecākiem pacientiem, gan gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju ir mazāks nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem.

Dati par farmakokinētiku bērniem nav pieejami.

Apvalks: Talks Hipromeloze Makrogols
Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
24 mēneši.
vairs
Tabletes kodols:
Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons
Laktozes monohidrāts
Kviešu cieteles
Povidons
Magnija stearāts ā Koloidāls bezūdens silīcijaZdioksīds
Talks

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Aliskirēna pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību. 2 gadu pētījumā ar žurkām un

6 mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm aliskirēnam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Aliskirēnam nekonstatēja nekādu mutagenitātes, embiofetālas toksicitātes vai teratogenitātes potenciālu. Netika ietekmēta žurku auglība, prenatālā attīstība vai postnatālā attīstība.

Preklīniskie novērtējumi, lai apstiprinātu hidrohlortiazīda lietošanu cilvēkiem, ietvēra genotoksicitātes pārbaudes in vitro un reproduktīvās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumus grauzējiem. Par hidrohlortiazīdu ir pieejama plaša klīniskā informācija, kas norādīta nākamajās daļās.

2 un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos konstatētās atrades bija līdzīgas iepriekš aliskirēna un hidrohlortiazīda monoterapijā novērotajām atradēm. Netika konstatētas jaunas negaidītas atrades, kas būtu svarīgas attiecībā uz terapeitisku lietošanu cilvēkiem. 13 nedēļu toksicitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēta virsnieru dziedzeru zona glomerulosa šūnu pastiprināta vakuolizācija. Šīs atrades tika

konstatētas dzīvniekiem, kuri saľēma hidrohlortiazīdu, bet nekonstatēja dzīvniekiem, kuri saľēma

tikai aliskirēnu vai placebo. Nav pierādījumu, ka šo atradľu biežums varē u pieaugt lietojot

 

 

 

 

tas

aliskirēna/hidrohlortiazīda zāļu kombinācijā, jo tās novēroja visiemēdzīvniekiem tikai vieglā formā.

 

 

 

ğistr

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

re

 

6.1

Palīgvielu saraksts

nav

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

PA/Alu/PVH – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50 vai 56 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 90, 98 vai 280 tabletes.

PVH/polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.

Iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur ar 56 x 1 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 280 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi (perforēti blisteri ar atsevišķām devām), kas satur 98 x 1 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši viet jām prasībām.

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ğ

 

Novartis Europharm Limited

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Horsham

 

 

 

 

 

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

vairs

 

 

 

 

 

Lielbritānija

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

 

EU/1/11/680/061-080

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

13.04.2011

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas