Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ritemvia (rituximab) – Zāļu apraksts - L01XC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRitemvia
ATĶ kodsL01XC02
Vielarituximab
RažotājsCelltrion Healthcare Hungary Kft.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ritemvia 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 500 mg rituksimaba (rituximab).

Katrs koncentrāta ml satur 10 mg rituksimaba (rituximab).

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ritemvia indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.

Nehodžkina limfoma (NHL)

Ritemvia indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Ritemvia balstterapijas indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz indukcijas terapiju.

Ritemvia monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

Ritemvia indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Ritemvia kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēta remisijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientiem ar mikroskopisku

poliangiītu (MPA).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ritemvia jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras Ritemvia ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un antihistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā Ritemvia nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (Wegeners) vai mikroskopisko poliangiītu pirms pirmās Ritemvia infūzijas ieteicams intravenozi 1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo Ritemvia infūziju). Pēc tam Ritemvia terapijas laikā un pēc tās iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt

80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Devas

Nehodžkina limfoma

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

Ritemvia ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ciklā līdz 8 ciklus.

Ritemvia jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Lietojot Ritemvia balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Lietojot Ritemvia balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva Ritemvia monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas.

Atkārtotai ārstēšanai ar Ritemvia monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar Ritemvia monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Ritemvia jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. Ritemvia drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Ritemvia devas nav ieteicams samazināt. Lietojot Ritemvia kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Ritemvia, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Ieteicamā Ritemvia deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).

Pēc Ritemvia terapijas atbilstoši nepieciešamībai pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ieteicama Pneumocystis jiroveci pneimonijas (PCP) profilakse.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Ritemvia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pagatavotais Ritemvia šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.

Vieglas vai vidēji smagas ar infūzijām saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to var kāpināt par 50 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visas indikācijas

Nākamās Ritemvia devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

4.3.Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta

gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Smaga sirds mazspēja (IV klase pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga, neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ārstē ar Ritemvia, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma karte (skatīt IIIA pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartē ir svarīga drošuma informācija pacientam par iespējami paaugstinātu infekciju, tai skaitā arī PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc rituksimaba lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar noteiktiem starplaikiem, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklēšanu, tai skaitā MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, Ritemvia lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML, novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un Ritemvia lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

Ritemvia ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk.

Rituksimaba intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas lietošanas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, kas sākušās 30 minūšu −2 stundu laikā pēc pirmās rituksimaba intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos tās ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 109/l), piemēram, pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē tikai ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām

ir > 25 x 109/l.

Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar rituksimabu ārstēto pacientu (tai skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas), skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot rituksimaba infūziju un ievadot pretdrudža līdzekli, antihistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc olbaltumvielu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Ritemvia ievadīšanas laikā jābūt pieejamām zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar

paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā Ritemvia infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms Ritemvia ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan Ritemvia, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Rituksimabs bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.

Ritemvia lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.

Infekcijas

Ritemvia terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ritemvia nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Ritemvia lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL, iespējams liecina, ka ārstēšana ar rituksimabu var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar Ritemvia uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar Ritemvia. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot rituksimabu NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmes šūnu transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc Ritemvia terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar Ritemvia ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma rituksimaba monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4 %, salīdzinot ar 76 %, vērtējot antivielu titra palielināšanos

vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar rituksimabu.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar Ritemvia, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot Ritemvia nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Ritemvia lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu ķīmisku mediatoru atbrīvošanās. Pirms katras Ritemvia ievadīšanas reizes jāveic premedikācija ar pretsāpju/pretdrudža zālēm kombinācijā ar antihistamīna līdzekļiem. Reimatoīdā artrīta gadījumā pirms katras Ritemvia infūzijas reizes jāveic arī premedikācija ar intravenozi ievadāmiem glikokortikoīdiem, lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju rašanās biežumu un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt

4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot rituksimaba infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, antihistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli, fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams. Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas Ritemvia lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju var atsākt, par

50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi izzuduši.

Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā Ritemvia ievadīšanas laikā.

Datu par Ritemvia drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III klase pēc NYHA klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības, pirms ārstēšanas ar Ritemvia jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā rituksimaba infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms Ritemvia infūzijas.

ISR pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskajos pētījumos bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz Ritemvia darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc Ritemvia terapijas var būt paaugstināts infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ritemvia terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ritemvia nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar smagiem imūnās sistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems). Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par Ritemvia lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Ritemvia lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc Ritemvia terapijas, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmākā Ritemvia ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc rituksimaba lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, tai skaitā sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas lietoja rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, tai skaitā ar letālu iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar Ritemvia uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar Ritemvia. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra Ritemvia terapijas kursa un regulāri vēl līdz

6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, ja iespējama saistība ar Ritemvia, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar Ritemvia ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms Ritemvia pirmās lietošanas reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc Ritemvia terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto Ritemvia vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.

Pacientus, kas tiek ārstēti ar Ritemvia, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr atbildes reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, kurus ārstēja ar

rituksimabu un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu (39 %, salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar 82 % vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %), ievadot 6 mēnešus pēc rituksimaba, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu Ritemvia terapijas laikā, tā jāveic vismaz 4 nedēļas pirms nākamā Ritemvia kursa sākšanas.

Rituksimaba atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret S. pneumoniae, gripu, cūciņām, masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

Ritemvia un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī TNF inhibitoru un citu bioloģisku līdzekļu) secīgu lietošanu pēc Ritemvia ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar rituksimabu, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja pēc Ritemvia terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var paaugstināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu pieredzi par rituksimaba lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska paaugstināšanos neliecina, tomēr izslēgt iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar Ritemvia.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga rituksimaba lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam netika atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz rituksimaba farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (CPPA/CPHA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc rituksimaba lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība rituksimaba lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz

100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm Ritemvia terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc Ritemvia iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati par lietošanu grūtniecības laikā, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies rituksimabs. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot Ritemvia, ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Ritemvia un 12 mēnešus pēc Ritemvia terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu Ritemvia ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka rituksimabs neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums (nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze)

Vispārējie dati par rituksimaba drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši rituksimaba monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts rituksimabs, visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās rituksimaba devas ir mazāka par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt

4.4. apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot rituksimabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100

līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši rituksimabu monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi8

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

bakteriālas

sepse,

 

nopietna vīrusa

PML

 

infestācijas

 

infekcijas, vīrusu

+pneimonija,

 

infekcija,2

 

 

 

 

infekcijas,

+febrila

 

Pneumocystis

 

 

 

 

+bronhīts

infekcija,

 

jirovecii

 

 

 

 

 

+herpes

 

 

 

 

 

 

 

zoster,

 

 

 

 

 

 

 

+elpceļu

 

 

 

 

 

 

 

infekcija, sēnīšu

 

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

 

nezināmas

 

 

 

 

 

 

 

etioloģijas

 

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

 

+akūts

 

 

 

 

 

 

 

bronhīts,

 

 

 

 

 

 

 

+sinusīts,

 

 

 

 

 

 

 

vīrushepatīts B1

 

 

 

 

Asins un

 

neitropēnija,

anēmija,

koagulācijas

 

pārejoša IgM

vēlīna

limfātiskās

 

leikopēnija,

+pancitopēnija

traucējumi,

 

līmeņa

neitropēnija3

sistēmas

 

+febrila

,

aplastiska

 

paaugstināšanās

 

traucējumi

 

neitropēnija,

+granulocitopēnija

anēmija,

 

serumā3

 

 

 

+trombocitopēnija

 

hemolītiska

 

 

 

 

 

 

 

anēmija,

 

 

 

 

 

 

 

limfadenopātija

 

 

 

Imūnās

 

ar infūziju

paaugstināta

 

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas

 

saistītās

jutība

 

 

sabrukšanas

saistīta

traucējumi

 

reakcijas,

 

 

 

sindroms,

akūta,

 

 

angioneirotis- ka

 

 

 

citokīnu

atgriezeniska

 

 

tūska

 

 

 

atbrīvošanās

trombocito

 

 

 

 

 

 

sindroms4,

pēnija4

 

 

 

 

 

 

seruma slimība

 

Vielmaiņas un

 

hiperglikēmija,

 

 

 

 

uztures

 

 

ķermeņa masas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

samazināša- nās,

 

 

 

 

 

 

 

perifēriska tūska,

 

 

 

 

 

 

 

sejas tūska, ZBLH

 

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

 

 

 

hipokalcēmija

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

 

depresija,

 

 

 

traucējumi

 

 

 

nervozitāte

 

 

 

Nervu

 

 

parestēzija,

garšas sajūtas

 

perifēra

kraniāla

sistēmas

 

 

pavājināta jušana,

pārmaiņas

 

neiropātija, sejas

neiropātija,

traucējumi

 

 

uzbudinājums,

 

 

nerva paralīze5

citu sajūtu

 

 

 

bezmiegs,

 

 

 

zudums5

 

 

 

vazodilatācija,

 

 

 

 

 

 

 

reibonis,

 

 

 

 

 

 

 

trauksme

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

asaru izdalīšanās

 

 

smagas pakāpes

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

redzes zudums5

 

 

 

 

konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu

un

 

troksnis ausīs,

 

 

 

dzirdes

labirinta

 

 

ausu sāpes

 

 

 

zudums5

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi8

sistēmu grupa

 

 

 

 

 

 

Sirds

 

+miokarda

+kreisā

smagi

sirds

 

funkcijas

 

infarkts4 un 6,

kambara

sirdsdarbības

mazspēja4 un 6

 

traucējumi

 

aritmija,

mazspēja,

traucējumi4 un 6

 

 

 

 

+priekškambaru

+supraven-

 

 

 

 

 

mirgošana,

trikulāra

 

 

 

 

 

tahikardija,

tahikardija,

 

 

 

 

 

+sirdsdarbības

+kambaru

 

 

 

 

 

traucējumi

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+stenokardija,

 

 

 

 

 

 

+miokarda

 

 

 

 

 

 

išēmija,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Asinsvadu

 

hipertensija,

 

 

vaskulīts

 

sistēmas

 

ortostatiska

 

 

(galvenokārt

 

traucējumi

 

hipotensija,

 

 

ādā),

 

 

 

hipotensija

 

 

leikocitoklastisks

 

 

 

 

 

 

vaskulīts

 

Elpošanas

 

bronhu spazmas4,

astma,

intersticiāla

elpošanas

infiltrāti

sistēmas

 

respiratora

obliterējošs

plaušu slimība7

mazspēja4

plaušās

traucējumi,

 

slimība, sāpes

bronhiolīts,

 

 

 

krūšu kurvja

 

krūtīs, aizdusa,

plaušu slimība,

 

 

 

un videnes

 

klepus

hipoksija

 

 

 

slimības

 

pastiprināšanās,

 

 

 

 

 

 

iesnas

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša

vemšana, caureja,

vēdera

 

perforācija

 

trakta

 

sāpes vēderā,

palielināša-

 

kuņģa un zarnu

 

traucējumi

 

rīšanas

nās

 

traktā7

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

stomatīts,

 

 

 

 

 

 

aizcietējums,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija,

 

 

 

 

 

 

kairināta rīkle

 

 

 

 

Ādas un

nieze, izsitumi,

nātrene, svīšana,

 

 

smagas bullozas

 

zemādas audu

+alopēcija

svīšana naktī,

 

 

ādas reakcijas,

 

bojājumi

 

+ādas bojājums

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

toksiska

 

 

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

 

 

(Laiela

 

 

 

 

 

 

sindroms) 7

 

Skeleta-

 

paaugstināts

 

 

 

 

muskuļ u un

 

tonuss, mialģija,

 

 

 

 

saistaudu

 

artralģija,

 

 

 

 

sistēmas

 

muguras sāpes,

 

 

 

 

bojājumi

 

kakla sāpes,

 

 

 

 

 

 

sāpes

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

 

nieru mazspēja4

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

drudzis, drebuļi,

audzēja sāpes,

sāpes infūzijas

 

 

 

traucējumi un

astēnija,

pietvīkums,

vietā

 

 

 

reakcijas

galvassāpes

savārgums,

 

 

 

 

ievadīšanas

 

saaukstēšanās

 

 

 

 

vietā

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

+nespēks,

 

 

 

 

 

 

+drebuļi,

 

 

 

 

 

 

+daudzu

 

 

 

 

 

 

orgānu mazspēja4

 

 

 

 

Izmeklējumi

pazemināts IgG

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

3 – skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

4 – skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc rituksimaba terapijas pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un galvenokārt bija ar infūziju saistītas reakcijas.

7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr rituksimaba grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām: hematoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas, ar

infūziju saistītas reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo infūziju laikā, un astotajā rituksimaba (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas < 1 % pacientu.

Infekcijas

Rituksimabs izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu rituksimaba terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma rituksimaba monoterapiju. Lielāka kopējā infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, sastopamība novērota rituksimaba līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam rituksimaba terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu rituksimabu bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā asinsrades cilmes šūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā ziņots arī par letālas PML gadījumiem, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās rituksimabs un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros rituksimaba terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. Līdz 2 gadus ilgas rituksimaba balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, ziņots par lielāku

leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe) sastopamību. Trombocitopēnijas radās reti (< 1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju parasti ziņots par lielāku 3./4. pakāpes leikopēnijas (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnijas (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnijas (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā) sastopamību nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL noskaidrots, ka līdz 25 % ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās zem 1x109/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x109/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar rituksimabu un FC. Ziņotā anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās rituksimaba infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas

nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot 71 % FC grupā). Recidivējošas/refraktāras HLL pētījumā tika ziņots par ¾ pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

Rituksimaba pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas rituksimaba monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju infūzijas laikā. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, un novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar < 1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta rituksimaba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar rituksimaba infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošiem stāvokļiem, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās novērošanas perioda laikā. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā

(3 % R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts rituksimabs, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu rituksimabs tika lietots ar ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta rituksimaba balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan rituksimaba grupā IgG līmeņa mediāna bija zemāka par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā IgG līmeņa mediāna vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet rituksimaba grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, rituksimaba grupā bija aptuveni 60 %, bet novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Pacientu apakšgrupas - rituksimaba monoterapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem):

visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP atkārtotu rituksimaba terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP) pirmreizēja terapijas kursa laikā.

Pacientu apakšgrupas – rituksimaba kombinēta terapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi):

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru HLL.

Drošuma profila kopsavilkums (reimatoīdais artrīts)

Vispārējais rituksimaba drošuma profils reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos

apakšpunktos. Klīniskajos pētījumos vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā

3100 pacientu, un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus. Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzamo nevēlamo blakusparādību profilu, kas novērots rituksimaba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam

(10-25 mg nedēļā). Rituksimaba infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

To biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100) un ļoti reti (≤ 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par rituksimaba lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīniskajos pētījumos kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām samazinājās. Nopietnas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan rituksimaba, gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par rituksimaba lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula.

Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri saņēma

 

rituksimabu klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

augšējo elpceļu

bronhīts, sinusīts,

 

 

PML,

infestācijas

 

infekcijas, urīnceļu

gastroenterīts, pēdu

 

 

vīrushepatīta B

 

 

infekcijas

mikoze

 

 

reaktivācija

Asins un

 

 

neitropēnija1

 

vēlīna neitropēnija2

Seruma slimībai

limfātiskās

 

 

 

 

 

līdzīga reakcija

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

3ar infūziju

 

3 ar infūziju

 

 

traucējumi

 

saistītas reakcijas

 

saistītas reakcijas

 

 

 

 

(hipertensija,

 

(ģeneralizēta

 

 

 

 

slikta dūša,

 

tūska, bronhu

 

 

 

 

izsitumi, pireksija,

 

spazmas, sēkšana,

 

 

Vispārēji

 

nieze, nātrene,

 

balsenes tūska,

 

 

traucējumi un

 

rīkles kairinājums,

 

angioneirotiska

 

 

reakcijas

 

karstuma viļņi,

 

tūska, ģeneralizēta

 

 

ievadīšanas vietā

 

hipotensija, rinīts,

 

nieze, anafilakse,

 

 

 

 

drebuļi,

 

anafilaktoīda

 

 

 

 

tahikardija,

 

reakcija)

 

 

 

 

nespēks, mutes un

 

 

 

 

 

 

rīkles sāpes,

 

 

 

 

 

 

perifēra tūska,

 

 

 

 

 

 

eritēma)

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

hiperholesterinēmija

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

depresija, nemiers

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

galvassāpes

parestēzija,

 

 

 

traucējumi

 

 

migrēna, reibonis,

 

 

 

 

 

 

išiass

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

stenokardija,

priekškambaru

traucējumi

 

 

 

 

priekškambaru

plandīšanās

 

 

 

 

 

mirgošana, sirds

 

 

 

 

 

 

mazspēja,

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

dispepsija, caureja,

 

 

 

trakta traucējumi

 

gastroezofageāls

 

 

 

 

 

atvilnis, čūlas mutē,

 

 

 

 

 

sāpes vēdera

 

 

 

 

 

augšdaļā

 

 

 

Ādas un zemādas

 

matu izkrišana

 

 

toksiska

audu bojājumi

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

nekrolīze

 

 

 

 

 

(Laiela

 

 

 

 

 

sindroms),

 

 

 

 

 

Stīvensa-

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms5

Skeleta-muskuļu

 

artralģija / skeleta

 

 

 

un saistaudu

 

muskuļu sāpes,

 

 

 

sistēmas

 

osteoartrīts, bursīts

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

pazemināts IgM

pazemināts IgG

 

 

 

 

līmenis4

līmenis4

 

 

 

1Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās uzraudzības laikā klīniskajos pētījumos.

2Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

3Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

4Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

5Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās zāļu iedarbības. Pēc pirmās rituksimaba iedarbības visu NBP sastopamības rādītājs bija lielāks pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos visbiežākās NBP pēc rituksimaba saņemšanas bija ISR. No 3189 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no 3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās rituksimaba infūzijas un zāļu iedarbības. Pēc nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīniskajos pētījumos nopietnas ISR bija mazāk nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novērotas 4. pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. 3. pakāpes IRS (pēc CTC) procentuālais īpatsvars un ISR, kuru dēļ zāles bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu rituksimaba infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu rituksimaba intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Nopietnas ISR nenovēroja.

Infekcijas

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Infekcijas galvenokārt bija vieglas un vidēji smagas, un lielākajā daļā gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v.

antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem rituksimaba kursiem nopietno infekciju sastopamības rādītājs nozīmīgi nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par dziļo elpceļu infekcijām (tai skaitā pneimoniju), tomēr rituksimaba un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc rituksimaba lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības ārpus apstiprinātajām indikācijām, tai skaitā sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri rituksimabu saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem rituksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Ziņoto nopietno sirds patoloģiju sastopamība ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas), vairāku kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES), atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Ārstēšanas ar rituksimabu laikā novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc rituksimaba lietošanas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94 % (13/1382) ar rituksimabu ārstēto pacientu un 0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar rituksimabu ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Kopējais infekciju vai nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem novēroja nelielu skaitu spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Drošuma profila kopsavilkums (granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopiskais poliangiīts)

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta klīniskajā pētījumā 99 pacientus ārstēja ar rituksimabu (375 mg/m2, vienu reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas radās ar ≥ 5 % sastopamību rituksimaba grupā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri saņēma rituksimabu, un bija biežāk nekā kontrolgrupā pivotālā klīniskā pētījumā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēmaRituksimabs (n=99)

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

7%

Bronhīts

5%

Herpes zoster

5%

Nazofaringīts

5%

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Trombocitopēnija

7%

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

5%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Hiperkaliēmija

5%

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

14%

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reibonis

10%

Trīce

10%

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipertensija

12%

Pietvīkums

5%

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Klepus

12%

Aizdusa

11%

Asiņošana no deguna

11%

Deguna aizlikums

6%

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Caureja

18%

Dispepsija

6%

Aizcietējums

5%

Ādas un zemādas

 

audu bojājumi

 

Pinnes

7%

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

sistēmas bojājumi

 

Muskuļu spazmas

18%

Artralģija

15%

Muguras sāpes

10%

Muskuļu vājums

5%

Orgānu sistēma

Rituksimabs (n=99)

Nevēlamā blakusparādība

 

Skeleta-muskuļu sāpes

5%

Sāpes ekstremitātēs

5%

Vispārēji traucējumi un

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

Perifēra tūska

16%

Izmeklējumi

 

Pazemināts hemoglobīna līmenis

6%

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

ISR GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā uzskatīja par saistītu ar infūziju. Ar rituksimabu tika ārstēti 99 pacienti, un 12 % radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce. Rituksimabs tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

Infekcijas

99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197-285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas, herpes zoster un urīnceļu infekcijas.

Nopietnu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā nopietnā infekcija rituksimaba grupā bija pneimonija – 4 %.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar rituksimabu ārstētiem pacientiem GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet ir līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149-470). Nopietnu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz

100 pacientgadiem (95 % TI 3-15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru fibrilācija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši rituksimabu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar rituksimabu, novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc

6 mēnešiem aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā rituksimaba grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā. Pacientiem ar zemu IgA, IgG vai IgM līmeni kopējais infekciju vai smagu infekciju rādītājs nepaaugstinājās.

Neitropēnija

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, rituksimaba līdzvērtīguma pētījumā 24 % pacientu rituksimaba grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija.

Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto nopietno infekciju biežuma palielināšanos ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem. Vairāku rituksimaba kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar granulomatozi,ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā rituksimaba intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā rituksimaba deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas periodā aprakstīti pieci rituksimaba pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nav ziņots par nevēlamajām blakusparādībām. Divos gadījumos ziņots par nevēlamajām blakusparādībām – gripai līdzīgiem simptomiem pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letālu elpošanas mazspēju pēc 2 g lielas rituksimaba devas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC02.

Ritemvia ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmes šūnām,

pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās rituksimaba devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (atlabšana perioda pēc indukcijas terapijas mediāna līdz pat 23 mēnešiem). Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m2 rituksimaba infūzijām vienu reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz < 10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, > 10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomasgadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Pivotālā pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg rituksimaba/m2 intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR - overall response rate) ārstēšanai paredzēto (ITT – intent-to-treat) pacientu populācijā bija 48 % (TI95 % 41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR – complete response) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR – partial response). Plānotā laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Apakšgrupu analīzē ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar bojājumu > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (definēts kā atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientiem bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz rituksimaba terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kuriem slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kuriem kaulu smadzenes nebija skartas (p = 0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpeniskajā loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju saņēma rituksimabu intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m2 nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL saņēma rituksimabu 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. ORR bija 36 % (TI95 % 21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).

Atkārtota terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo rituksimaba terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar rituksimabu 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus rituksimaba terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI95 % 26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā rituksimaba terapijas kursa (12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti, lai saņemtu vai nu CVP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes), vai rituksimabu 375 mg/m2 kombinācijā ar CVP (R-CVP). Rituksimabu ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R- CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001, log rank tests). Pacientu, kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), procentuālais īpatsvars bija ievērojami lielāks (p < 0,0001 Hī kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, attiecīgi 33,6 un 14,7 mēneši, p < 0,0001 (log rank tests). Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 37,7 mēneši R-CVP grupā un 13,5 mēneši CVP grupā (p < 0,0001, log rank tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu

(p = 0,029, log rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 4. tabulā.

4. tabula. Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc rituksimaba lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā, galveno rezultātu apkopojums

 

 

Novērošanas

 

 

TTF/PFS/ EFS

OS

 

Ārstēšana,

laika

 

CR,

Pētījums

ORR, %

mediāna,

rādītāji,

N

mediāna,

%

 

 

mēneši

%

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP mediāna:

53 mēneši

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

P< 0,0001

p = 0,029

 

 

Novērošanas

 

 

TTF/PFS/ EFS

OS

 

Ārstēšana,

laika

 

CR,

Pētījums

ORR, %

mediāna,

rādītāji,

N

mediāna,

%

 

 

mēneši

%

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTF mediāna:

18 mēneši

GLSG’00

CHOP, 205

2,6 gadi

R-CHOP, 223

Nav sasniegts

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

PFS mediāna:

48 mēneši

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

28,8 Nav

OSHO-39

R-MCP, 105

sasniegts

 

 

p = 0

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

0,0096

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

EFS mediāna: 36

42 mēneši

 

 

FL2000

Nav sasniegts

R-CHVP-

 

 

p < 0,0001

 

IFN, 175

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz slimības progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vai R-FCM (n = 44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti rituksimaba balstterapijas saņemšanai (n = 505) vai novērošanai (n = 513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Rituksimaba balstterapiju veidoja viena rituksimaba infūzija devā 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Pēc vidējā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no randomizācijas iekļaušanas, balstterapijas ar rituksimabu pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (5. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar rituksimabu tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (event-free survival; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (overall response rate; ORR) (5. tabula). Primārās analīzes rezultātus apstiprināja ilgākas novērošanas rezultāti (novērošanas laika mediāna bija 48 mēneši un 73 mēneši), un šie atjaunotie rezultāti ir pievienoti 5. tabulā, lai salīdzinājumā parādītu 25, 48 un 73 mēnešus ilgās novērošanas rezultātus.

5. tabula. Balstterapijas fāze: efektivitātes rezultātu pārskats — rituksimabs salīdzinājumā ar novērošanu pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas (salīdzinājumā ar primārās analīzes rezultātiem, pamatojoties uz vidēji 25 mēnešus ilgas novērošanas rezultātiem, un aktualizēti analīzes rezultāti pēc vidēji 48 mēnešus ilgas novērošanas)

 

Novērošana

Rituksimabs

Log rank

Riska

 

N = 513

N = 505

p vērtība

samazināšanās

Primārā efektivitāte

 

 

 

 

PFS (mediāna)

48,5 mēneši

NR

< 0,0001

42 %

 

[48,4 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[45 %]

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundārā efektivitāte

 

 

 

 

EFS (mediāna)

48,4 mēneši

NR

< 0,0001

39 %

 

[47,6 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[42 %]

 

(37,8 mēneši)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

OS (mediāna)

NR

NR

0,8959

–2 %

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[–2 %]

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

TNLT (mediāna)

71,0 mēneši

NR

< 0,0001

37 %

 

[60,2 mēneši]

[NR]

[<0,0001]

[39 %]

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

TNCT (mediāna)

85,1 mēneši

NR

0,0006

30 %

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

ORR*

60,7 %

79 %

< 0,0001#

OR = 2,43

 

[60,7 %]

[79 %]

[<0,0001#]

[OR = 2,43]

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Pilnīgas atbildes

52,7 %

66,8 %

< 0,0001

OR = 2,34

reakcijas (CR/CRu)

[52,7 %]

[72,2 %]

[< 0,0001]

[OR = 2,34]

rādītājs*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Balstterapijas/novērošanas beigās; # p vērtības saskaņā ar Hī kvadrāta testu.

Galvenie dati atbilst rezultātiem pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas, dati slīprakstā un iekavās atbilst rezultātiem pēc vidēji 48 mēnešus ilgas novērošanas, un dati iekavās atbilst rezultātiem pēc vidēji 25 mēnešus ilgas novērošanas (primārās analīzes rezultāti). PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; EFS: dzīvildze bez slimības izpausmēm; OS: kopējā dzīvildze; TNLT: laiks līdz nākamajai pretlimfomas terapijai; TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; ORR: kopējais atbildes reakcijas rādītājs: NR: nevar noteikt klīniskās datu izlases laikā; OR: krusteniskā attiecība (odds ratio).

Rituksimaba balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (< 60 gadi, ≥ 60 gadi), FLIPI indeksa (≤ 1, 2 vai ≥ 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegtā ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n = 231), vai rituksimabu un CHOP (R-CHOP, n = 234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā rituksimaba balstterapijai (n = 167) vai novērošanai (n = 167). Rituksimaba balstterapija ietvēra vienu infūziju ar rituksimaba devu

375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc vidēji 31 mēnesi ilga sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (novērošanas laika mediāna 31 mēnesis), rezultātu pārskats

 

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska samazināšanās1)

Primāra efektivitāte

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

7. tabula.

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības.

2)pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez atbildes reakcijas” (p < 0,0001).

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes reakcija.

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, novērošanas laika mediāna bija

28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar rituksimabu izraisīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu

(p< 0,0001 log rank tests). PFS mediāna bija 42,2 mēneši rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzi, slimības progresēšanas vai nāves risks samazinājās par 61 % ar rituksimaba balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 % TI; 45 % - 72 %). Pēc Kaplāna-Meijera aprēķinātais perioda bez slimības progresēšanas rādītājs pēc 12 mēnešiem bija 78 % rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu rituksimaba balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p = 0,0039 log rank tests). Rituksimaba balstterapija samazināja nāves risku par

56 % (95 % TI; 22 % - 75 %).

Balstterapijas fāze: rituksimaba efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar novērošanu (28 mēnešu ilgs vidējais novērošanas laiks)

 

 

Kaplāna-Meijera

 

Riska

Efektivitātes rādītājs

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši)

samazināšan

 

 

rādītājs

 

ās

 

Novērošana

Rituksimabs

Log rank

 

 

(N = 167)

(N = 167)

p vērtība

 

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

progresēšanas (PFS)

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

terapijai

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

Rituksimaba balstterapijas ieguvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (7. tabula). Rituksimaba balstterapija nozīmīgi pagarināja PFS mediānu pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 37,5 mēneši, salīdzinot ar

11,6 mēnešiem, p< 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p = 0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, rituksimaba balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai rituksimabu 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). Ritemvia ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un vidējais novērošanas ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības stāvokli. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p = 0,0001). Kaplāna- Meijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm ilguma mediānas rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz novērošanas periodu, kura ilgums vidēji bija 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p = 0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez slimības progresēšanas, dzīvildze bez slimības izpausmēm, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p = 0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāki par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka pretpeļu antivielas (CPPA), tās netika konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas CPHA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu (2 mg/kg dienā) 3-6 mēnešus, vai rituksimabu (375 mg/m2) vienu reizi nedēļā četras nedēļas. Visi

pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas glikokortikoīda) terapiju dienā 1-3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā, nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo zāļu lietošanas uzsākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas panākšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka rituksimabs ir līdzvērtīgs ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (8. tabula).

Efektivitāti novēroja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar

recidivējošu slimību (9. tabula).

 

 

8. tabula.

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem

 

(plānotās ārstēšanas grupa*)

 

 

 

 

Rituksimabs

 

Ciklofosfamīds

Ārstēšanas atšķirība

 

 

(n = 99)

 

(n = 98)

(rituksimabs-

 

 

 

 

 

ciklofosfamīds)

 

 

63,6 %

 

53,1 %

10,6 %

Rādītājs

 

 

 

 

95,1 %b TI

 

 

 

 

 

(−3,2 %, 24,3 %) a

-TI = ticamības intervāls.

-* Sliktākā gadījuma aprēķins.

aLīdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (−3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža (−20 %).

b95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, lai ņemtu vērā starpposma efektivitātes analīzi.

9. tabula.

Pilnīga remisija pēc 6 mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

 

 

Rituksimabs

 

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

n = 99

 

n = 98

 

Pirmreizēji

 

n = 48

 

n = 48

 

diagnosticētie

 

n = 51

 

n = 50

 

Recidīvs

 

 

 

 

 

 

Pilnīga remisija

 

Visi pacienti

 

63,6 %

 

53,1 %

10,6 % (−3,2, 24,3)

Pirmreizēji

 

60,4 %

 

64,6 %

−4,2 % (−23,6, 15,3)

diagnosticētie

 

 

 

 

 

Recidīvs

 

66,7 %

 

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināts sliktākā gadījuma aprēķins.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

Rituksimaba grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim rituksimaba grupā novēroja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Atkārtota ārstēšana ar rituksimabu

Pamatojoties uz pētnieka slēdzienu, 15 pacienti saņēma otru rituksimaba terapijas kursu slimības recidīva ārstēšanai 6-18 mēnešus pēc pirmā rituksimaba kursa. Minētā pētījuma nelielais datu apjoms neļauj izdarīt secinājumus par turpmāko rituksimaba kursu efektivitāti pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu.

Turpmāka imūnsupresīva terapija var būt īpaši piemērota pacientiem ar recidīva risku (t.i., pacientiem, kuriem iepriekš bijuši recidīvi un granulomatoze ar poliangiītu, vai pacientiem ar B limfocītu atjaunošanos un PR3-ANCA kontroles laikā). Sasniedzot remisiju ar rituksimabu, var apsvērt turpmāku imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu recidīvu. Rituksimaba efektivitāte un drošums balstterapijas gadījumā nav pierādīts.

Laboratoriskās analīzes

Kopumā 23/99 (23 %) ar rituksimabu ārstēto pacientu pētījumā 18. mēnesī bija pozitīvas CPHA. Nevienam no 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem nebija pozitīvas CPHA skrīninga laikā. CPHA veidošanās klīniskā nozīme ar rituksimabu ārstētiem pacientiem nav skaidra.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai vairākas rituksimaba infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas

100-500 mg/m2 rituksimaba devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL1), specifiskā klīrensa (CL2), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktā rituksimaba terminālā eliminācijas pusperioda mediāna bija 22 dienas (6,1-52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas rituksimaba CL2 atšķirības datos 161 pacientam, kas lietoja 375 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL2. Tomēr saglabājās liela individuālas atšķirības ietekme uz CL2 pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V1 atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V1 (27,1 % un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53-2,32 m2) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO funkcionālais stāvoklis neietekmēja rituksimaba farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka rituksimaba devas pielāgošana jebkādai pārbaudītajai kovariātei neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

Rituksimaba 375 mg/m2 deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku

203 pacientiem ar NHL, kuri nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo Cmax pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3-6 mēnešus pēc zāļu pēdējās ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m2 rituksimaba intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37 pacientiem ar NHL, vidējā Cmax palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji

243 µg/ml (16 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171-1177 µg/ml robežās) pēc astotās infūzijas.

Rituksimaba farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m2 kombinācijā ar 6 CHOP ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas rituksimaba monoterapijā novērotām.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m2 rituksimaba, devu palielinot līdz 500 mg/m2 katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem ar HLL. Vidējā Cmax (N = 15) bija 408 µg/ml (97-764 µg/ml robežās) pēc piektās

500 mg/ m2 infūzijas un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14-62 dienu robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg rituksimaba infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). To pašu datu farmakokinētiskā analīze deva līdzīgas sistēmiskā klīrensa un eliminācijas pusperioda vidējās vērtības – attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Populācijas farmakokinētiskajā analīzē atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākās kovariātas, lai izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām un devas pielāgošana nav vajadzīga. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu nav pieejami.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja četros pētījumos pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visos šajos pētījumos rituksimaba farmakokinētika ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija robežās no 157 līdz 171 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 μg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija

robežās no 183 līdz 198 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg). Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x

500 mg grupā) un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija par 16-19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija 170-175 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317 līdz 370 μg/ml. Pēc otrās infūzijas Cmax bija 207 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 377 līdz 386 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK rādītāji bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji populācijā ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF pēc tādas pašas devu shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā 369 μg/ml un vidējam terminālam eliminācijas pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem 97 pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m2 rituksimaba vienu reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9-49 dienu robežās).

Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116-0,726 l/dienā robežās) un 4,50 l (2,25-7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20-50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Trinātrija citrāta dihidrāts Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp rituksimabu un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas sistēmām.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

3 gadi

Atšķaidītās zāles

Sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā par 30 °C).

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakons satur 500 mg rituksimaba 50 mililitros. Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ritemvia ir iepakots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo Ritemvia daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils, pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu, maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus, jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1051 Budapest

Bajcsy-Zsilinszky út 12., 4. em. 410.

Ungārija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1207/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas