Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Roteas (edoxaban tosylate) – Zāļu apraksts - B01AF03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRoteas
ATĶ kodsB01AF03
Vielaedoxaban tosylate
RažotājsDaiichi Sankyo Europe GmbH

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Roteas 15 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg edoksabāna (edoxaban) (tozilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Oranžas, apaļas apvalkotās tabletes (diametrs 6,7 mm) ar iespiestu uzrakstu „DSC L15”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem kā sastrēguma sirds mazspēja, hipertensija, vecums ≥75 gadi, cukura diabēts, insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL) anamnēzē.

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā.

Edoksabāna terapija NVPM pacientiem jāturpina ilgstoši.

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse

Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā pēc sākotnēji parenterāli lietota antikoagulanta vismaz 5 dienas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Edoksabānu un sākotnēji parenterāli lietotu antikoagulantu nedrīkst ievadīt vienlaikus.

Terapijas ilgums DVT un PE (venozā trombembolija – VTE) ārstēšanai un recidivējošas VTE profilaksei jāizvēlas individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas ieguvumu un asiņošanas riska izvērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Īslaicīgu terapiju (vismaz 3 mēneši) piemēro pārejošu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena ķirurģiska operācija, trauma, imobilizācija), un ilgstošāku terapiju piemēro pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DVT vai PE gadījumā.

NVPM un VTE gadījumā ieteicamā deva ir 30 mg edoksabāna vienreiz dienā pacientiem, kam ir vismaz viens no tālāk norādītajiem klīniskajiem faktoriem.

Vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss (CrCL) 15–50 ml/min).

Maza ķermeņa masa ≤60 kg.

P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru – ciklosporīna, dronedarona, eritromicīna vai ketokonazola – vienlaicīga lietošana.

1.tabula. Devu pārskats NVPM un VTE (DVT un PE) gadījumā

Devu pārskata norādījumi

Ieteicamā deva

 

60 mg vienreiz dienā

 

 

 

Ieteikumi par devu pacientiem ar vismaz vienu no šiem klīniskajiem faktoriem

Nieru darbības traucējumi

Vidēji smagi vai smagi (CrCL 15–50 ml/min)

 

 

 

30 mg vienreiz dienā

Maza ķermeņa masa

60 kg

 

 

 

P-gp inhibitori

Ciklosporīns, dronedarons, eritromicīns vai

 

ketokonazols

 

 

 

Izlaista deva

Ja Roteas devas lietošana tiek izlaista, deva jālieto nekavējoties un tad nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Pacients vienā dienā nedrīkst lietot dubultu parakstīto devu, lai aizstātu izlaisto devu.

Lietoto zāļu maiņa uz un no Roteas

Pacientiem ar NVPM un VTE svarīga ir nepārtraukta antikoagulantu terapija. Iespējamas situācijas, kad attaisnojama antikoagulantu terapijas maiņa (2. tabula).

2. tabula. Lietoto zāļu maiņa

Lietoto zāļu maiņa uz Roteas

 

No

Uz

Ieteikums

 

 

 

 

 

 

 

KVA lietošanu pārtrauc un sāk lietot Roteas,

K vitamīna antagonists (KVA)

Roteas

kad starptautiskais standartizētais koeficients

 

 

 

(international normalised ratio – INR) ir ≤2,5.

Iekšķīgi lietojami

 

Dabigatrāna, rivaroksabāna vai apiksbāna

antikoagulanti, izņemot KVA

 

 

lietošanu pārtrauc un nākamās iekšķīgi lietojamā

Dabigatrāns

Roteas

antikoagulanta devas paredzētajā laikā sāk lietot

Rivaroksabāns

 

 

Roteas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Apiksabāns

 

 

 

 

 

 

Šīs zāles nedrīkst lietot vienlaikus.

 

 

 

Subkutāni ievadāms antikoagulants (t. i.:

 

 

 

mazmolekulārais heparīns, fondaparinukss):

 

 

 

Subkutāni ievadāmā antikoagulanta lietošanu

 

Parenterāli ievadāmi

 

pārtrauc un nākamās plānotās subkutāni

 

Roteas

ievadāmā antikoagulanta devas paredzētajā laikā

 

antikoagulanti

 

 

sāk lietot Roteas.

 

 

 

 

 

 

Intravenozi ievadāms nefrakcionētais heparīns

 

 

 

(NFH):

 

 

 

Pārtrauc infūziju un pēc 4 stundām sāk lietot

 

 

 

Roteas.

Lietoto zāļu maiņa no Roteas

No

Uz

Ieteikums

 

 

 

 

 

Laikā, kad pāriet no Roteas lietošanas uz KVA,

 

 

antikoagulantu iedarbība var būt nepietiekama. Ik

 

 

reizi, pārejot uz cita antikoagulanta lietošanu,

 

 

jānodrošina nepārtraukta piemērota terapija ar

 

 

antikoagulantiem.

 

 

Iekšķīgas lietošanas izvēle. Pacientiem, kas

 

 

pašlaik lieto 60 mg devu, nozīmē Roteas 30 mg

 

 

devu vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA

 

 

devu.

 

 

Pacientiem, kas pašlaik lieto 30 mg devu (jo

 

 

viņiem ir vismaz viens no šādiem klīniskajiem

 

 

faktoriem: vidēji smagi vai smagi nieru darbības

 

 

traucējumi (CrCL 15–50 ml/min), maza ķermeņa

 

 

masa vai zāles lieto kopā ar noteiktiem P-gp

 

 

inhibitoriem), nozīmē Roteas devu 15 mg

 

 

vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA devu.

 

 

Pacientiem nav jālieto KVA piesātinošā deva ar

 

 

mērķi ātri sasniegt stabilu INR no 2 līdz 3. Ir

 

 

ieteicams ņemt vērā KVA uzturošo devu un to,

Roteas

K vitamīna

vai pacients iepriekš lietoja kādu KVA, vai

antagonists (KVA)

izmantot spēkā esošo KVA terapijas algoritmu,

 

 

 

kas orientēts uz INR, saskaņā ar vietējo praksi.

 

 

Tiklīdz sasniegts INR ≥ 2,0, Roteas lietošana

 

 

jāpārtrauc. Lielākajai daļai pacientu (85%)

 

 

INR ≥ 2,0 jāspēj sasniegt 14 dienās, vienlaicīgi

 

 

lietojot Roteas un KVA. Pēc 14 dienām Roteas

 

 

lietošanu ieteicams pārtraukt un turpināt KVA

 

 

titrēšanu, līdz sasniegts INR starp 2 un 3.

 

 

Ir ieteicams, ka pirmajās 14 vienlaicīgas terapijas

 

 

dienās INR tiek mērīts vismaz 3 reizes tieši pirms

 

 

Roteas dienas devas lietošanas, lai mazinātu

 

 

Roteas ietekmi uz INR mērījumiem. Roteas un

 

 

KVA vienlaicīga lietošana pēc Roteas devas var

 

 

INR palielināt par 46%.

 

 

 

 

 

Parenterālas lietošanas izvēle. Pārtrauc lietot

 

 

Roteas un nākamās paredzētās Roteas devas laikā

 

 

nozīmē parenterāli ievadāmu antikoagulantu un

 

 

KVA. Kad sasniegts stabils INR ≥ 2,0, jāpārtrauc

 

 

lietot parenterāli ievadāmais antikoagulants un

 

 

jāturpina lietot KVA.

 

Iekšķīgi lietojami

Pārtrauc lietot Roteas un nākamās paredzētās

Roteas

antikoagulanti,

Roteas devas laikā sāk lietot ne-KVA

 

izņemot KVA

antikoagulantu.

 

 

Šos līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus. Pārtrauc

Roteas

Parenterāli ievadāmi

lietot Roteas un nākamās paredzētās Roteas devas

antikoagulanti

laikā sāk lietot parenterāli ievadāmu

 

 

 

antikoagulantu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības novērtēšana:

Pirms Roteas terapijas uzsākšanas visiem pacientiem ir jānovērtē nieru darbība, aprēķinot kreatinīna klīrensu (CrCL), lai izslēgtu pacientus ar nieru slimību terminālā stadijā (t. i., CrCL < 15 ml/min), lai lietotu pareizu Roteas devu pacientiem ar CrCL 15–50 ml/min (30 mg reizi dienā) un CrCL > 50 ml/min (60 mg reizi dienā), kā arī lai izlemtu par Roteas lietošanu pacientiem ar paaugstinātu kreatinīna klīrensu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbība ir jānovērtē arī, ja terapijas laikā rodas aizdomas par izmaiņām nieru darbībā (t. i., hipovolēmija, dehidratācija, kā arī gadījumā, ja vienlaicīgi lieto noteiktas zāles).

Nieru darbības (CrCL ml/min) novērtēšanai izmantotā metode Roteas klīniskās izstrādes laikā bija Kokrofta-Golta (Cockcroft-Gault metode). Formula ir šāda:

kreatinīnam µmol/l:

1,23 × (140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) kreatinīna līmenis serumā [µmol/l]

kreatinīnam mg/dl:

(140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) 72 × kreatinīna līmenis serumā [mg/dl]

Šī metode ir ieteicama, novērtējot pacientu CrCL pirms Roteas terapijas un tās laikā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCL >50–80 ml/min) ieteicamā deva ir 60 mg Roteas vienreiz dienā.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15-50 ml/min) ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju (TNM) (CrCL <15 ml/min) vai kam veic dialīzi, Roteas lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Roteas ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 60 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Roteas izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji.

Ķermeņa masa

Pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Roteas lietošana vienlaikus ar P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem

Pacientiem, kas vienlaikus lieto Roteas un P-gp inhibitorus ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaikus lietojot amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu, deva nav jāsamazina (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Roteas lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.

Pediatriskā populācija

Roteas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kas nav sasnieguši 18 gadu vecumu, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Roteas var lietot ēdienreizes laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klīniski nozīmīga aktīva asiņošana.

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par nozīmīgu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Nekontrolēta smaga hipertensija.

Vienlaicīga ārstēšana ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), zemas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u. tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuksu u. tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, apiksabānu u. tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Roteas 15 mg nav paredzēts lietot kā monoterapiju, jo tad var mazināties efektivitāte. Tas paredzēts tikai laikā, kamēr pāriet no Roteas 30 mg lietošanas (pacienti ar vienu vai vairākiem klīniskiem faktoriem, kas pastiprina iedarbību; skatīt 1. tabulu) uz KVA kopā ar piemērotu KVA devu (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).

Asiņošanas risks

Edoksabāns paaugstina asiņošanas risku un var izraisīt smagu, iespējami letālu asiņošanu. Ieteicams Roteas līdzīgi citiem antikoagulantiem īpaši uzmanīgi lietot pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku. Roteas lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas edoksabāna terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādējādi

tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var būt lietderīgi, lai noteiktu slēptu asiņošanu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neizskaidrojamam hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazeminājumam jākalpo par norādi, ka jāmeklē asiņošanas vieta.

Edoksabāna antikoagulanta iedarbība nav precīzi kontrolējama ar standarta laboratorijas testiem. Edoksabānam specifisks pretējas antikoagulācijas iedarbības līdzeklis nav pieejams (skatīt

4.9. apakšpunktu).

Hemodialīze nozīmīgi neveicina edoksabāna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Roteas un acetilsalicilskābes (ASS) vienlaicīga lietošana gados vecākiem pacientiem jāizvērtē piesardzīgi, jo ir potenciāli lielāks asiņošanas risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (informāciju par devu samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju vai kam veic dialīzi, Roteas nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbība NVPM

Tika novērots, ka, salīdzinot ar labi kontrolētu varfarīna terapiju, edoksabāna efektivitāte, palielinoties kreatinīna klīrensam, samazinājās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ edoksabāns pacientiem ar NVPM un augstu kreatinīna klīrensu ir jālieto tikai pēc rūpīgas individuālas trombembolijas un asiņošanas riska izvērtēšanas.

Nieru darbības novērtēšana: CrCL ir jākontrolē visiem pacientiem terapijas sākumā un pēc tam, kad klīniski indicēts (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Roteas izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji. Pacientiem pēc ārstēšanas ar Roteas 1 gadu ieteicama periodiska aknu funkciju kontrole.

Zāļu lietošanas pārtraukšana ķirurģisku operāciju un citu manipulāciju gadījumā

Ja antikoagulantu terapija jāpārtrauc, lai mazinātu asiņošanas risku ķirurģisku vai citu procedūru gadījumā, Roteas lietošana jāpārtrauc iespējami drīzāk un, ieteicams, vismaz 24 stundas pirms procedūras.

Lemjot par to, vai procedūra jāatliek, līdz būs pagājušas 24 stundas pēc pēdējās Roteas devas, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks attiecībā pret manipulācijas neatliekamību. Roteas lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc ķirurģiskās vai citas procedūras, tiklīdz ir nodrošināta pietiekoša hemostāze, ņemot vērā, ka laiks līdz edoksabāna antikoagulanta terapeitiskās iedarbības sākumam ir 1-2 stundas. Ja

ķirurģiskās manipulācijas laikā vai pēc tās iekšķīgi lietojamas zāles nevar lietot, jāapsver parenterāla antikoagulanta ievadīšana un pēc tam jāpāriet uz iekšķīgu Roteas lietošanu vienreiz dienā (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Antikoagulanti, antiagreganti un trombolītiski līdzekļi

Hemostāzi ietekmējošu zāļu vienlaikus lietošana var paaugstināt asiņošanas risku. Tās ir, piemēram, acetilsalicilskābe (ASS), P2Y12 trombocītu inhibitori, citi antitrombotiskie līdzekļi, fibrinolītiskie līdzekļi un pastāvīgi lietojami nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Protezēti sirds vārstuļi un vidēji smaga līdz smaga mitrāla stenoze

Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar mehāniskiem sirds vārstuļiem, pacientiem pirmajos 3 mēnešos pēc bioprotezēta sirds vārstuļa implantācijas, ar priekškambaru mirgošanu vai bez tās, kā arī pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu mitrālu stenozi. Tāpēc šiem pacientiem edoksabānu nav ieteicams lietot.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kam nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija

Roteas nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kas ir hemodinamiski nestabili vai kam var veikt trombolīzi vai plaušu embolektomiju, jo edoksabāna drošums un efektivitāte šādās klīniskās situācijās nav pierādīta.

Pacienti ar aktīvu vēzi

Edoksabāna efektivitāte un drošums VTE ārstēšanā un/vai profilaksē pacientiem ar aktīvu vēzi nav noteikts.

Laboratoriskie koagulācijas rādītāji

Lai gan edoksabāna terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra novērošana, efektu uz antikoagulāciju var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa testu, kas var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā paildzina standarta recēšanas testus, piemēram, protrombīna laiku (PL), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Tomēr, lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga augstas pakāpes variabilitāte, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Edoksabāns uzsūcas galvenokārt kuņģa-zarnu trakta (KZT) augšējā daļā. Tāpēc zāles vai slimības, kas pastiprina kuņģa iztukšošanos un zarnu motilitāti, var mazināt edoksabāna šķīšanu un uzsūkšanos.

P-gp inhibitori

Edoksabāns ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts. Farmakokinētikas (FK) pētījumos edoksabāna lietošana vienlaikus ar P-gp inhibitoriem ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu, ketokonazolu, hinidīnu vai verapamilu paaugstināja edoksabāna koncentrāciju plazmā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, deva jāsamazina līdz 30 mg vienreiz dienā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar hinidīnu, verapamilu vai amiodaronu, deva nav jāsamazina – to pamato klīniskie dati (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Edoksabāna lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.

Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, jālieto Roteas 30 mg vienreiz dienā.

Ciklosporīns. Vienlaikus lietota viena ciklosporīna 500 mg deva un viena edoksabāna 60 mg deva edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 73% un 74%.

Dronedarons. Dronedarons 400 mg divreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 5. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 46%.

Eritromicīns. Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā 8 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 7. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 68%.

Ketokonazols. Ketokonazols 400 mg vienreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 4. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 87% un 89%.

Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, ieteicams lietot Roteas 60 mg vienreiz dienā.

Hinidīns. Hinidīns 300 mg vienreiz dienā 1. un 4. dienā un trīsreiz dienā 2. un 3. dienā un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 3. dienā edoksabāna AUC 24 stundu gaitā palielināja par 77% un Cmax paaugstināja par 85%.

Verapamils. Verapamils 240 mg vienreiz dienā 11 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 10. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja par apmēram 53%.

Amiodarons. Vienlaikus lietots amiodarons 400 mg vienreiz dienā un edoksabāns 60 mg vienreiz

dienā AUC palielināja par 40%, bet Cmax – par 66%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM iegūtie efektivitātes un drošuma rādītāji bija līdzīgi gan pacientiem, kas vienlaikus lietoja amiodaronu, gan pacientiem, kas to nelietoja.

P-gp induktori

Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar P-gp inducētāju rifampicīnu izraisīja edoksabāna vidējās AUC vērtības samazināšanos un īsāku eliminācijas pusperiodu, kā arī iespējamu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem P-gp inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt edoksabāna koncentrācijas samazināšanos plazmā. Edoksabāns jālieto piesardzīgi, ja to izmanto kopā ar P-gp induktoriem.

P-gp substrāti

Digoksīns. Edoksabāns 60 mg vienreiz dienā no 1. līdz 14. dienai un vienlaikus lietotas vairākas dienas devas digoksīna 0,25 mg divreiz dienā (8. un 9. dienā) un 0,25 mg vienreiz dienā (no 10. līdz 14. dienai) edoksabāna Cmax paaugstināja par 17%, bet AUC un klīrensu caur nierēm pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas nozīmīgi neietekmēja. Edoksabāna ietekmes uz digoksīna farmakokinētiku pārbaudē secināja, ka digoksīna Cmax paaugstinājās par apmēram 28% un AUC - par 7%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Deva nav jāmaina, ja Roteas lieto kopā ar digoksīnu.

Antikoagulanti, antiagreganti un NSPL

Antikoagulanti. Edoksabāna lietošana vienlaikus ar citiem antikoagulantiem ir kontrindicēta paaugstinātā asiņošanas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Acetilsalicilskābe (ASS). Vienlaikus lietojot ASS (100 mg vai 325 mg) un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Vienlaikus lietojot lielu devu ASS (325 mg), edoksabāna līdzsvara koncentrācijas Cmax un AUC paaugstinājās attiecīgi par 35% un 32%. Nav ieteicams vienlaikus pastāvīgi lietot lielu devu ASS (325 mg) un edoksabānu. Vienlaicīgai ASA lietošanai lielākā devā par 100 mg jānotiek tikai medicīniskā uzraudzībā.

Klīniskajos pētījumos bija atļauts vienlaikus lietot ASS (mazu devu ≤100 mg/dienā), citus antiagregantus un tienopiridīnus, kā rezultātā apmēram 2 reizes biežāk novēroja masīvu asiņošanu nekā tad, ja šos līdzekļus nelietoja vienlaikus, lai gan edoksabāna un varfarīna grupās šis rādītājs bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazas devas ASS (≤100 mg) vienlaikus lietošana neietekmēja edoksabāna maksimālo vai kopējo iedarbību ne pēc vienas devas, ne pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas.

Edoksabānu var lietot vienlaikus ar mazu devu ASS (≤100 mg/dienā).

Trombocītu inhibitori. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija atļauta vienlaicīga tienopiridīnu (piemēram, klopidogrela) monoterapija, kā rezultātā biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu, lai gan, lietojot edoksabānu, asiņošanas risks bija mazāks, salīdzinot ar varfarīna lietošanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pieredze edoksabāna lietošanā kopā ar diviem antiagregantiem vai fibrinolītiskiem līdzekļiem ir ļoti ierobežota.

NSPL. Vienlaikus lietojot naproksēnu un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Naproksēns neietekmēja edoksabāna Cmax un AUC. Klīniskajos pētījumos, vienlaikus lietojot NSPL, biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu. Nav ieteicams pastāvīgi lietot NSPL kopā ar edoksabānu.

Edoksabāna iedarbība uz citām zālēm

Edoksabāns vienlaikus lietota digoksīna Cmax paaugstināja par 28%; taču AUC tas neietekmēja. Edoksabāns neietekmēja hinidīna Cmax un AUC.

Edoksabāns vienlaikus lietota verapamila Cmax un AUC samazināja attiecīgi par 14% un 16%.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot grūtniecēm, nav pierādīta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamās reproduktīvās toksicitātes, būtiskā asiņošanas riska un pierādījuma, ka edoksabāns iekļūst placentā, dēļ Roteas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā edoksabāna terapijas laikā jāizsargās no grūtniecības.

Barošana ar krūti

Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, nav pierādīta. Par dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka edoksabāns izdalās pienā. Tāpēc Roteas ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju /atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Īpaši pētījumi, lai novērtētu edoksabāna lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti, nav veikti. Pētījumā par žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti ietekmi nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Roteas neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Edoksabāna drošums izvērtēts divos 3. fāzes pētījumos, kuros piedalījās 21 105 pacienti ar NVPM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”) un 8292 pacienti ar VTE (DVT un PE) (pētījums „Hokusai- VTE”).

Vidējā pakļaušana edoksabāna 60 mg (arī samazinātās 30 mg devas) iedarbībai bija 2,5 gadi 7012 pacientiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 251 diena 4118 pacientiem pētījumā

„Hokusai-VTE”.

No pacientiem, ko ārstēja ar 60 mg edoksabāna (samazināto 30 mg devu), nevēlamas blakusparādības pieredzēja 2256 pacienti (32,2%) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 1249 pacienti (30,3%) pētījumā „Hokusai-VTE”.

Abos pētījumos visbiežākās blakusparādības saistībā ar asiņošanu pēc edoksabāna 60 mg lietošanas, izmantojot izspriežamos noteikumus, bija ādas mīksto audu asiņošana (līdz 5,9%) un asiņošana no deguna (līdz 4,7%), toties vagināla asiņošana (9,0%) bija visbiežākā ar asiņošanu saistītā blakusparādība tikai pētījumā „Hokusai-VTE”.

Asiņošana iespējama jebkurā vietā un var būt smaga un pat letāla (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas biežas blakusparādības, lietojot edoksabānu, bija anēmija, izsitumi un patoloģiski aknu darbības testu rādītāji.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

3. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas divos pivotālos 3. fāzes pētījumos pacientiem ar VTE (DVT un PE) (pētījums „Hokusai-VTE”) un PM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”), apvienojot abas indikācijas. Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma atbilstīgi šādam iedalījumam:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula. Blakusparādību saraksts NVPM un VTE gadījumā

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Anēmija

Bieži

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Paaugstināta jutība

Retāk

 

 

Anafilaktiska reakcija

Reti

 

 

Alerģiska tūska

Reti

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Intrakraniāla asiņošana (IKA)

Retāk

 

 

Subarahnoidāls asinsizplūdums

Reti

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Konjunktīvas/sklēras asiņošana

Retāk

 

 

Acs iekšēja asiņošana

Retāk

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Perikarda asiņošana

Reti

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Cita veida asiņošana

Retāk

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana

Bieži

 

 

Asinsspļaušana

Retāk

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Asiņošana kuņģa-zarnu trakta apakšējā daļā

Bieži

 

 

Asiņošana kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā

Bieži

 

 

Mutes/rīkles asiņošana

Bieži

 

 

Slikta dūša

Bieži

 

 

Retroperitoneāla asiņošana

Reti

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Bieži

 

 

Paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis

Bieži

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Retāk

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk

 

 

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Retāk

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ādas mīksto audu asiņošana

Bieži

 

 

Izsitumi

Bieži

 

 

Nieze

Bieži

 

 

Nātrene

Retāk

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Intramuskulāra asiņošana (bez muskuļu fasciālās telpas nospieduma

Reti

(compartment syndrome))

 

Asiņošana locītavās

Reti

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Makroskopiska hematūrija/asiņošana urīnizvadkanālā

Bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Maksts asiņošana1

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Asiņošana dūriena vietā

Bieži

 

 

Izmeklējumi

 

Patoloģiski aknu darbības testa rādītāji

Bieži

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

 

 

Asiņošana ķirurģiskās procedūras vietā

Retāk

 

 

Subdurāls asinsizplūdums

Reti

 

 

Ar manipulācijām saistīta asiņošana

Reti

 

 

1Ziņošanas rādītāju pamatā ir dati par sievietēm, kas piedalījās klīniskajos pētījumos. Par maksts asiņošanu bieži ziņoja sievietes līdz 50 gadu vecumam, bet sievietes pēc 50 gadu vecuma to novēroja retāk.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Roteas lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu „Rīcības taktika asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t. i., deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana) un anēmija biežāk novērota ilgstošas edoksabāna terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt

4.4. apakšpunktu „Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks.

Roteas lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, muskuļu fasciālās telpas nospieduma sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas, attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Edoksabāna pārdozēšana var izraisīt asiņošanu. Pieredze ar pārdozēšanas gadījumiem ir ļoti ierobežota.

Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu edoksabāna farmakodinamisko iedarbību.

Edoksabāna pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles agrīnu lietošanu, lai samazinātu absorbciju. Šo ieteikumu pamato standarta terapija zāļu pārdozēšanas gadījumā un dati, kas pieejami par līdzīgiem savienojumiem, jo aktivētās ogles lietošana, lai samazinātu edoksabāna absorbciju, edoksabāna klīniskajā programmā nav īpaši pētīta.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto edoksabānu, attīstās asiņošana, nākamās edoksabāna devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Edoksabāna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 līdz 14 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja dzīvībai bīstamu asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar tādiem pasākumiem kā transfūzija vai hemostāze, 4 faktoru protrombīna kompleksa koncentrāta (prothrombin complex concentrate – PCC) ievade devā 50 SV/kg ir uzrādījusi atgriezenisku Roteas iedarbību 30 minūtes pēc infūzijas pabeigšanas.

Apsverama arī rekombinētā faktora VIIa (r-FVIIa) izmantošana. Tomēr klīniskā pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kas saņem edoksabānu, ir ierobežota.

Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālista konsultācijas iespējamība.

Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt edoksabāna antikoagulanta aktivitāti.

Nav pieredzes par antifibrinolītisko līdzekļu (traneksāmskābes, aminokapronskābes) lietošanu cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes izmantošanai (desmopresīns, aprotinīns) cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem edoksabānu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antitrombotiskie līdzekļi, ATĶ kods: B01AF03

Darbības mehānisms

Edoksabāns ir ļoti selektīvs, tiešs un atgriezenisks Xa faktora – serīna proteāzes, kas atrodas koagulācijas kaskādes beigu kopējā ceļā, – inhibitors. Edoksabāns nomāc brīvo Xa faktoru un protrombināzes darbību. Xa faktora inhibīcija koagulācijas kaskādē mazina trombīna veidošanos, paildzina recēšanas laiku un mazina trombu veidošanās risku.

Farmakodinamiskā iedarbība

Edoksabāns izraisa strauju farmakodinamiskās iedarbības sākšanos 1–2 stundu laikā, kas atbilst edoksabāna maksimālajai iedarbībai (Cmax). Ar anti-Xa faktora analīzi noteiktā farmakodinamiskā iedarbība ir paredzama un saistīta ar edoksabāna devu un koncentrāciju. Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā arī paildzina recēšanas laiku testos, piemēram, protrombīna laiku (PL) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Lietojot terapeitiskās devas, paredzamas šajos recēšanas testos novērotās izmaiņas, tomēr šīs izmaiņas ir nelielas, to mainīguma pakāpe ir augsta, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.

Ietekme uz koagulācijas marķieriem, pārejot no rivaroksabāna, dabigatrāna vai apiksabāna uz edoksabānu

Klīniskos farmakoloģijas pētījumos veseli cilvēki lietoja rivaroksabānu 20 mg vienreiz dienā, dabigatrānu 150 mg divreiz dienā vai apiksabānu 5 mg divreiz dienā, pēc tam 4. dienā vienu devu edoksabāna 60 mg. Noteica ietekmi uz protrombīna laiku (PL) un citiem koagulācijas bioloģiskajiem marķieriem (piemēram, anti-FXa, aPTL). Pēc pārejas uz edoksabānu 4. dienā PL bija tāds pats kā rivaroksabāna un apiksabāna lietošanas 3. dienā. Dabigatrāna grupā pēc edoksabāna lietošanas, pirms tam saņemot dabigatrānu, novēroja lielāku aPTL aktivitāti nekā tad, ja lietots tikai edoksabāns. Uzskata, ka tas ir dabigatrāna terapijas paliekošās iedarbības dēļ, tomēr tas nepagarināja asiņošanas laiku.

Atbilstīgi šiem datiem, pārejot no šo antikoagulantu lietošanas uz edoksabānu, edoksabāna pirmo devu var dot laikā, kad paredzēta nākamā iepriekš lietotā antikoagulanta deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Edoksabāna klīniskā programma priekškambaru mirgošanai bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna divu devu grupu efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar varfarīnu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu, kam ir vidējs līdz augsts insulta un sistēmiskas embolijas notikumu (SEN) risks.

Pivotālajā pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” (situatīvs, daudzcentru, nejaušināts, dubultakls, divkārtslēpts, paralēlu grupu 3. fāzes pētījums) 21 105 pacientus, kam vidējais punktu skaits pēc insulta riska novērtēšanas skalas CHADS2 bija 2,8 nejaušināti iedalīja edoksabāna 30 mg vienreiz dienā terapijas grupā, edoksabāna 60 mg vienreiz dienā terapijas grupā vai varfarīna grupā. Abās edoksabāna terapijas grupās pacientiem devu samazināja uz pusi, ja viņiem bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30-50 ml/min), maza

ķermeņa masa (60 kg) vai vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori (verapamils, hinidīns, dronedarons).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija saliktais kritērijs – insults un SEN. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija: saliktais kritērijs – insults, SEN un kardiovaskulārā (KV) mirstība; nozīmīgs nevēlams kardiovaskulārs notikums (NNKN), kas ir saliktais kritērijs – neletāls MI, neletāls insults, neletāls SEN un KV cēloņa vai asiņošanas izraisīta nāve; saliktais kritērijs – insults, SEN un jebkādas etioloģijas mirstība.

Vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā bija 2,5 gadi. Vidējais turpmākas novērošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā

bija 2,8 gadi. Vidējais iedarbības ilgums pacientgados bija 15 471 un 15 840 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā; vidējais turpmākas novērošanas ilgums pacientgados bija 19 191 un 19 216 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā.

Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0–3,0) bija 68,4%.

Galvenā efektivitātes analīze bija plānota, lai pierādītu, ka edoksabāns ir līdzvērtīgs ar varfarīnu, lietojot pirmā insulta gadījumā vai ārstēšanas laikā notikuša SEN, vai 3 dienu laikā kopš pēdējās lietotās devas modificētais nolūks ārstēt (modified intention-to-treat – mITT) populācijā. Primārajā efektivitātes mērķa kritērijā, kas bija insults vai SEN (augšējā robeža bija 97,5% TI vai RK zem iepriekš noteiktās ne pārākuma robežas, kas ir 1,380, edoksabāns 60 mg bija līdzvērtīgs ar varfarīnu

(4. tabula)).

4. tabula. Insulta un sistēmisko embolisko notikumu rezultāti pētījumā „ENGAGE AF- TIMI 48” (mITT, ārstēšanas laikā)

 

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

Varfarīns

 

Primārais mērķa kritērijs

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Pirmais insults/SENa

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

1,18

1,50

 

RK (97,5% TI)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

p vērtībaclīdzvērtībai

<0,0001

 

 

 

Pirmais išēmiskais insults

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

0,87

0,93

 

RK (95% TI)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Pirmais hemorāģiskais insults

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

0,26

0,49

 

RK (95% TI)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Pirmais SEN

 

 

 

 

 

n (%/g.)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

RK (95% TI)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Saīsinājumi: RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, n = notikumu skaits, mITT = modificētais nolūks ārstēt, N = pacientu skaits populācijā, SEN = sistēmiskas embolijas notikums, g. = gads.

aPacients var būt pieskaitīts vairākās rindās.

bNotikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados.

cDivpusējās p vērtības pamatā ir līdzvērtības robeža 1,38.

Pētījuma kopējā ilgumā ITT populācijā (analīze iestatīta, lai noteiktu pārākumu), izskatītu insultu vai SEN novēroja 296 pacientiem edoksabāna 60 mg terapijas grupā (1,57% gadā) un 337 pacientiem varfarīna grupā (1,80% gadā). Salīdzinājumā – ar varfarīnu ārstētajiem pacientiem riska koeficients (RK) edoksabāna 60 mg terapijas grupā bijā 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,08 līdzvērtīgumam).

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ), notikumu rādītājs bija 2,29% gadā primārajam mērķa kritērijam, salīdzinot ar notikumu rādītāju 2,66% gadā atbilstošajiem pacientiem varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru darbības stāvokļa, insulta vai TIL anamnēzē, diabēta un P-gp inhibitoru lietošanas, parasti atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Riska koeficients (edoksabāns 60 mg pret varfarīnu) primārajam mērķa kritērijam centros ar īsāko vidējo INR laiku mērķa intervālā (INR TTR) varfarīnam bija 0,73 - 0,80 zemākajām 3 kvartīlēm (INR TTR no ≤ 57,7% līdz ≤ 73,9%). Tas bija 1,07 centros ar vislabāko varfarīna terapijas kontroli

(4. kvartīle ar > 73,9% no INR vērtībām terapeitiskajā diapazonā).

Edoksabāna un varfarīna ietekmes mijiedarbība uz pētījuma galveno iznākumu (insults/SEN) un nieru darbību (p vērtība 0,0042; mITT, pētījuma kopējā ilgumā) bija statistiski nozīmīga.

5. tabulā atainoti išēmiskie insulti/SEN NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

5. tabula. Išēmisku insultu/SEN skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF- TIMI 48, mITT analīzes kopa visam pētījumam

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

Notikumu

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

īpatsvars

 

 

 

 

skaits

 

ī patsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

1,89

 

 

 

2,05

 

0,93 (0,66; 1,31)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

1,51

 

 

 

1,70

 

0,88 (0,66; 1,18)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,99

 

 

 

1,08

 

0,92 (0,61; 1,37)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

1,08

 

 

 

0,98

 

1,10 (0,64; 1,89)

 

 

> 110 līdz

 

1,01

 

 

 

0,78

 

1,27 (0,57; 2,85)

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,78

 

 

 

0,25

 

--*

 

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā pētījuma kopējā ilgumā, n = pacientu skaits apakšgrupā

* HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā.

Nieru darbības apakšgrupās sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti atbilda primāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultātiem.

Pārākuma pārbaudes veica par ITT (intention to treat – sākotnēji nozīmēto ārstēšanu) pētījuma kopējā ilgumā.

Insultu un SEN novēroja mazākam skaitam pacientu edoksabāna 60 mg terapijas grupā nekā varfarīna grupā (attiecīgi 1,57% un 1,80% gadā), RK 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 pārākumam).

Iepriekš noteikto salikto mērķa kritēriju edoksabāna 60 mg terapijas grupas salīdzināšanai ar varfarīna grupu – insulta, SEN un KV mirstības RK (99% TI) bija 0,87 (0,76, 0,99), NNKN – 0,89 (0,78, 1,00), bet insulta, SEN un jebkādas etioloģijas mirstības – 0,90 (0,80, 1,01).

Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija 769 (3,99% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 836 (4,35% gadā) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,91 (0,83, 1,01).

Jebkādas etioloģijas mirstība (izskatīti nāves gadījumi) pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL no > 50 līdz

< 80 ml/min [RK (95% TI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksabāna 60 mg (samazinātās devas 30 mg) grupā kardiovaskulārās mirstības rādītājs bija mazāks nekā varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Izskatīti efektivitātes dati par kardiovaskulāro mirstību pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL no > 50 līdz

< 80 ml/min [RK (95% TI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Drošums pacientiem ar NVPM pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija masīva asiņošana.

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja šādu blakusparādību riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu: masīva asiņošana (attiecīgi 2,75% un 3,43% gadā) [RK (95% TI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], IKA (attiecīgi 0,39% un 0,85% gadā) [RK (95% TI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] un cita veida asiņošana (6. tabula).

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu arī letālas asiņošanas samazinājums bija nozīmīgs (0,21% un 0,38%) [RK (95% TI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 pārākumam], galvenokārt tāpēc, ka samazinājās IKA letāla asiņošana [RK (95% TI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

6. tabula. Asiņošanas notikumu pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” – drošuma analīze par ārstēšanas laiku

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

Varfarīns

 

 

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

2,75

 

3,43

 

RK (95% TI)

0,80 (0,71, 0,91)

 

 

 

 

p vērtība

0,0009

 

 

 

 

IKAb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

0,39

 

0,85

 

RK (95% TI)

0,47 (0,34, 0,63)

 

 

 

 

Letāla asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

0,21

 

0,38

 

RK (95% TI)

0,55 (0,36, 0,84)

 

 

 

 

KNM asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

8,67

 

10,15

 

RK (95% TI)

0,86 (0,80, 0,93)

 

 

 

 

Jebkāda apstiprināta asiņošanac

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

14,15

 

16,40

 

RK (95% TI)

0,87 (0,82, 0,92)

 

 

 

 

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana, RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, KNM = klīniski nozīmīga mērena, n = pacientu skaits ar notikumiem, N = pacientu skaits drošuma populācijā, g. = gads.

aNotikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados.

bIKA aptver primāru hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, epidurālu/subdurālu asinsizplūdumu un išēmisku insultu ar nozīmīgu hemorāģisku transformāciju. IKA skaitā ietverti visi IKA notikumi, par kuriem ziņots izskatītās cerebrovaskulāras un ne-intrakraniālas asiņošanas elektroniskajās datu reģistrācijas veidlapās (eCRF), kuras apstiprinājuši izskatītāji.

cJebkāda apstiprināta asiņošana: ietvertas asiņošanas, ko izskatītājs definējis kā klīniski atklātas.

Piezīme. Pacients var būt pieskaitīts vairākās apakškategorijās, ja viņam novērota kāds šo kategoriju notikums. Analīzē ietverta katras kategorijas pirmais notikums.

7., 8. un 9. tabulā atainotas attiecīgi masīvas, letālas un intrakraniālas asiņošanas NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

7. tabula. Masīvas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

(% /gadā )

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

3,91

 

 

 

5,23

 

0,75 (0,58; 0,98)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

3,31

 

 

 

3,77

 

0,88 (0,71; 1,10)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

2,88

 

 

 

3,08

 

0,93 (0,72; 1,21)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

1,33

 

 

 

2,48

 

0,54 (0,34; 0,84)

 

 

> 110 līdz

 

1,70

 

 

 

2,14

 

0,79 (0,44; 1,42)

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

1,18

 

 

 

2,08

 

0,58 (0,29; 1,15)

 

8. tabula. Letālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

Notikumu

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

īpatsvars

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

(%/gadā )

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

0,36

 

 

 

0,72

 

0,51 (0,23; 1,14)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

0,18

 

 

 

0,50

 

0,35 (0,16; 0,79)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,26

 

 

 

0,23

 

1,14 (0,46; 2,82)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

0,09

 

 

 

0,13

 

--*

 

 

> 110 līdz

 

0,08

 

 

 

0,44

 

--*

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,18

 

 

 

0,00

 

--*

 

9. tabula. Intrakraniālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

Notikumu

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

īpatsvars

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

(% /gadā )

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

0,64

 

 

 

1,40

 

0,45 (0,25; 0,81)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

0,42

 

 

 

1,10

 

0,38 (0,22; 0,64)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,44

 

 

 

0,89

 

0,50 (0,28; 0,89)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

0,23

 

 

 

0,26

 

0,87 (0,27; 2,86)

 

 

> 110 līdz

 

0,17

 

 

 

0,26

 

--*

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,09

 

 

 

0,10

 

--*

 

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā visā pētījuma ilgumā; n = pacientu skaits apakšgrupā

* HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā.

a Ārstēšanās laiks: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas.

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva bija samazināta līdz 30 mg, 104 (3,05% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 166 (4,85% gadā) pacientiem, kas lietoja varfarīna samazināto devu, novēroja masīvas asiņošanas notikumu [RK (95% TI): 0,63 (0,50, 0,81)].

Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”, edoksabāna 60 mg terapijas grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, edoksabāna grupā novēroja nozīmīgu tīrā klīniskā iznākuma (pirmais insults, SEN, masīva asiņošana vai jebkādas etioloģijas mirstība; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) uzlabojumu, RK (95% TI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024.

DVT ārstēšana. PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse

Edoksabāna klīniskā programma venozajai trombembolijai (VTE) bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna efektivitāti un drošumu DVT un PE ārstēšanā un recidivējošas DVT un PE profilaksē.

Pivotālajā pētījumā „Hokusai-VTE” 8292 pacientus nejaušināti iedalīja grupās, kurās viņi saņēma sākotnējo heparīna terapiju (enoksaparīnu vai nefrakcionētu heparīnu) un pēc tam edoksabānu 60 mg vienreiz dienā vai salīdzinājuma zāles. Salīdzinājuma grupā pacienti sākotnējo heparīna terapiju saņēma vienlaikus ar varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,0–3,0, un pēc tam tikai varfarīnu. Ārstēšana ilga no 3 mēnešiem līdz 12 mēnešiem – to noteica pētnieks, ņemot vērā pacienta klīniskās pazīmes.

Vairākums pacientu, ko ārstēja ar edoksabānu, bija baltās rases pārstāvji (69,6%) un aziāti (21,0%); 3,8% bija melnās rases pārstāvji, 5,3% tika iedalīti kategorijā „cita rase”.

Ārstēšana ilga vismaz 3 mēnešus 3718 (91,6%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3727 (91,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; vismaz 6 mēnešus 3495 (86,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3491 (85,6%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; un 12 mēnešus 1643 (40,5%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 1659 (40,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija simptomātiskas VTE recidīvs, kas definēts kā recidivējošas simptomātiskas DVT, neletālas simptomātiskas PE un letālas PE saliktais kritērijs, pacientiem

12 mēnešu ilgajā pētījuma posmā. Sekundārie efektivitātes iznākumi aptvēra recidivējošas VTE un jebkādas etioloģijas mirstības salikto klīnisko iznākumu.

Edoksabānu 30 mg vienreiz dienā lietoja pacienti, kam bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30–50 ml/min); ķermeņa masa ≤60 kg; vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori.

Pētījumā „Hokusai-VTE” (10. tabula) pierādīja, ka edoksabāns nav sliktāks par varfarīnu attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu – recidivējošu VTE, ko novēroja 130 no 4118 pacientiem (3,2%) edoksabāna grupā un 146 no 4122 pacientiem (3,5%) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 līdzvērtīgumam]. Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0– 3,0) bija 65,6%. No pacientiem, kam radās PE (ar DVT vai bez tās), 47 (2,8%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 65 (3,9%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE

[RK (95% TI): 0,73 (0,50, 1,06)].

10. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā „Hokusai-VTE” – mITT populācija, kopējais pētījuma periods

Primārais mērķa kritērijs

Edoksabāns 60 mg

 

Edoksabāns, salīdzinot

 

(samazinātā deva

Varfarīns

ar varfarīnu

 

30 mg)

(N = 4122)

RK (95% TI)

 

(N = 4118)

 

p vērtība

Visi pacienti ar simptomātisku

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13)

recidivējošu VTE,c n (%)

 

 

p vērtība < 0,0001

 

 

 

(līdzvērtīgums)

PE ar DVT vai bez tās

73 (1,8)

83 (2,0)

 

Letāla PE/nāve, kad nevar

24 (0,6)

24 (0,6)

 

izslēgt PE

 

 

 

Neletāla PE

49 (1,2)

59 (1,4)

 

Tikai DVT

57 (1,4)

63 (1,5)

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; DVT = dziļo vēnu tromboze, mITT = modificētais nolūks ārstēt; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu; n = notikumu skaits; N = pacientu skaits mITT populācijā; PE = plaušu embolija; VTE = vēnu trombozes notikumi.

aPN: visi nejaušināti grupās iedalītie pacienti, kas saņēma vismaz 1 pētījuma zāļu devu un kam pētījuma sākumā bija apstiprināta sākotnējs DVT vai PE notikums.

bRK, divpusējais TI, pamatots ar Koksa proporcionālo apdraudējumu regresijas modeli, kurā iekļauta ārstēšana un šādi randomizācijas stratifikācijas faktori kā līdzmainīgie: diagnozes noteikšana (PE ar vai bez DVT, tikai DVT), bāzlīnijas riska faktori (īslaicīgi faktori, visi citi) un nepieciešamība randomizācijā lietot 30 mg edoksabāna/edoksabāna placebo devu.

cP vērtība ir iepriekš definēta līdzvērtības robeža, kas ir 1,5.

No pacientiem, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (galvenokārt mazas ķermeņa masas vai nieru darbības dēļ), 15 (2,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 22 (3,1%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE [RK (95% TI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundāro salikto mērķa kritēriju – recidivējošu VTE un jebkādas etioloģijas mirstību - novēroja 138 pacientiem (3,4%) edoksabāna grupā un 158 pacientiem (3,9%) varfarīna grupā [RK (95% TI):

0,87 (0,70, 1,10)].

Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „Hokusai-VTE” bija 136 (3,3%) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 130 (3,2%) varfarīna grupā.

Iepriekš noteiktu apakšgrupu analīzē par PE pacientiem konstatēja, ka 447 (30,6%) un 483 (32,2%) attiecīgi ar edoksabānu un varfarīnu ārstētajiem pacientiem bija PE un NT-proBNP ≥500 pg/ml. Primāro efektivitātes iznākumu novēroja 14 (3,1%) un 30 (6,2%) attiecīgi edoksabānu un varfarīnu saņēmušo pacientu [RK (95% TI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma un nieru darbības stāvokļa, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Drošums pacientiem ar VTE (DVT un PE) pētījumā „Hokusai-VTE”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija klīniski nozīmīga asiņošana (masīva vai klīniski nozīmīga mērena).

11. tabulā apkopoti izskatītie asiņošanas notikumi no drošuma analīzes kopas par ārstēšanas laika posmu.

Edoksabāna grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja primārā drošuma mērķa

kritērija - klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas ir masīvas asiņošanas vai klīniski nozīmīgas mērenas (KNM) asiņošanas saliktais kritērijs – riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu; to novēroja 349 no 4118 pacientiem (8,5%) edoksabāna grupā un 423 no 4122 pacientiem (10,3%) varfarīna grupā

[RK (95% TI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 pārākumam].

11. tabula. Asiņošanas notikumi pētījumā „Hokusai-VTE” – drošuma analīze par ārstēšanas laika posmua

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

Varfarīns

 

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Klīniski nozīmīga asiņošana

 

 

 

 

(masīva un KNM),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

RK (95% TI)

0,81 (0,71, 0,94)

 

 

p vērtība

 

0,004 (pārākumam)

 

 

Masīva asiņošana n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

RK (95% TI)

0,84 (0,59, 1,21)

 

 

IKA letāla

6 (0,1)

IKA neletāla

5 (0,1)

12 (0,3)

KNM asiņošana

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

RK (95% TI)

0,80 (0,68, 0,93)

 

 

Visas asiņošanas

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

RK (95% TI)

0,82 (0,75, 0,90)

 

 

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu;

TI = ticamības intervāls; N = pacientu skaits drošuma populācijā; n = notikumu skaits; KNM = klīniski nozīmīga mērena.

aĀrstēšanas laika posms: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas.

bPrimārais drošuma mērķa kritērijs: klīniski nozīmīga asiņošana (masīvas un klīniski nozīmīgas mērenas asiņošanas saliktais kritērijs).

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „Hokusai-VTE” pacientiem, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva

bija samazināta līdz 30 mg, 58 (7,9%) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 92 (12,8%) pacientiem, kas lietoja varfarīnu, novēroja masīvas asiņošanas vai KNM notikumu [RK (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

Pētījumā „Hokusai-VTE”, edoksabāna grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, tīrā klīniskā iznākuma (recidivējošas VTE, masīvas asiņošanas vai jebkādas etioloģijas mirstības; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) RK (95% TI) bija 1,00 (0,85, 1,18).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus edoksabānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās artēriju trombozes profilaksei, trombembolijas ārstēšanai un trombembolijas profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Edoksabāns uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot 1–2 stundās. Absolūtā biopieejamība ir apmēram 62%. Uzturs maksimālo iedarbību pastiprina dažādā apmērā, taču kopējo iedarbību ietekmē minimāli. Edoksabānu pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” un pētījumā „Hokusai-VTE” lietoja kopā ar uzturu vai tukšā dūšā. Edoksabāns slikti šķīst, ja pH ir 6,0 vai lielāks. Lietošana vienlaikus ar protonu sūkņa inhibitoriem edoksabāna iedarbību būtiski neietekmēja.

Izkliede

Izplatība ir divu fāžu. Izkliedes tilpums ir 107 (19,9) l vidēji (SN).

In vitro ar plazmas olbaltumvielām saistās apmēram 55%. Lietojot vienreiz dienā, edoksabāns klīniski nozīmīgi neuzkrājas (uzkrāšanās koeficients 1,14). Līdzsvara koncentrāciju sasniedz 3 dienās.

Biotransformācija

Dominējošā forma plazmā ir neizmainīts edoksabāns. Edoksabāns metabolizējas hidrolīzes (iesaistoties karboksilesterāzei 1), konjugācijas vai oksidācijas ar CYP3A4/5 (<10%) ceļā. Edoksabānam ir trīs aktīvie metabolīti; dominējošais metabolīts (M #x1E;4), kas veidojas hidrolīzes ceļā, ir aktīvs, un veseliem cilvēkiem tas sasniedz mazāk par 10% no primārā savienojuma iedarbības. Iedarbība uz citiem metabolītiem ir mazāka par 5%. Edoksabāns ir izplūdes transportiera P- glikoproteīna (P-gp) substrāts, bet ne uzņemšanas transportiera, piemēram, organiska anjonu transportēšanas polipeptīda OATP1B1, organiska anjonu transportiera OAT1 vai OAT3 vai organiska katjonu transportiera OCT2, substrāts. Tā aktīvais metabolīts ir OATP1B1 substrāts.

Eliminācija

Veseliem cilvēkiem kopējais klīrenss novērtēts kā 22 (± 3) l/stundā; 50% izvadās caur nierēm

(11 l/stundā). Klīrenss caur nierēm ir apmēram 35% lietotās devas. Pārējais klīrenss notiek vielmaiņas un izvadīšanas caur žultsvadiem/zarnām ceļā. Lietojot iekšķīgi, t½ ir 10-14 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Veseliem cilvēkiem lietojot devas no 15 mg līdz 60 mg, edoksabāna farmakokinētika ir apmēram proporcionāla devai.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pivotālajā 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā nieru darbība un ķermeņa masa, vecums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.

Dzimums

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā ķermeņa masa, dzimums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.

Etniskā piederība

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” maksimālā un kopējā iedarbība aziātu izcelsmes un ne aziātu izcelsmes pacientiem bija salīdzināma.

Nieru darbības traucējumi

Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem metabolītu profils mainās un veidojas lielāks daudzums aktīvo metabolītu.

Starp edoksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti neatkarīgi no nieru

darbības ir lineāra korelācija.

Pacientiem ar TNM, kam veic peritoneālu dialīzi, kopējā iedarbība bija par 93% lielāka nekā veseliem cilvēkiem.

Populācijas farmakokinētikas modelēšana liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15–29 ml/min), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, iedarbība apmēram divkāršojas.

Anti-FXa aktivitāte atbilstoši CrCL kategorijai

Tālāk esošā 12. tabula demonstrē edoksabāna anti-Xa faktora aktivitāti atbilstoši CrCL kategorijai katrā indikācijā.

12. tabula. Edoksabāna anti-FXa aktivitāte atbilstoši kreatinīna klīrensam

Edoksabāna

CrCL

Edoksabāna

Edoksabāns

 

 

deva

(ml/min)

anti-FXa aktivitāte

anti-FXa aktivitāte

 

 

 

pēc devas (SV/ml)1

pirms devas (SV/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna [2,5–97,5% diapazonā]

 

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse: NVPM

 

 

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33–5,88]

[0,11–2,06]

 

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

4,52

0,83

 

 

 

[0,38–7,64]

[0,16–2,61]

 

 

> 70 līdz ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19–7,55]

[0,05–2,33]

 

 

> 90 līdz ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36–7,39]

[0,14–3,57]

 

 

> 110 līdz ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28–6,71]

[0,15–1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12–6,10]

[0,00–3,10]

 

DVT ārstēšana, PE

ārstēšana un atkārtotas DVT un PE (VTE) profilakse

 

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14–4,47]

[0,00–1,09]

 

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

3,42

0,34

 

 

 

[0,19–6,13]

[0,00–3,10]

 

 

> 70 līdz ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24–5,82]

[0,00–1,77]

 

 

> 90 līdz ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14–5,31]

[0,00–2,52]

 

 

> 110 līdz ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13–5,57]

[0,00–1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10–4,92]

[0,00–2,43]

 

*Devas samazināšana līdz 30 mg, ja ķermeņa masa bija ≤ 60 kg vai specifisku vienlaicīgi lietotu zāļu, P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru dēļ

1„Pēc devas” atbilst Cmax (paraugi pēc devas tika iegūti 1–3 stundas pēc edoksabāna ievadīšanas)

2„Pirms devas” atbilst Cmin

Lai gan ārstēšana ar edoksabānu neprasa regulāru novērošanu, pretkoagulācijas iedarbību var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kas var būt noderīgs ārkārtas situācijās, kad zināšanas par edoksabāna iedarbību var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī

4.4. apakšpunktu).

Hemodialīze

4 stundas ilga hemodialīzes sesija kopējo edoksabāna iedarbību vājināja par mazāk nekā 9%.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un atbilstīgu veselu cilvēku kontroles grupai farmakokinētika un farmakodinamika bija salīdzināma. Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM Cmax un AUC pacientiem ar vidējo mazu ķermeņa masu (55 kg) bija attiecīgi par 40% un 13% lielāks nekā pacientiem ar vidējo lielu ķermeņa masu (84 kg). 3. fāzes klīniskajos pētījumos (gan NVPM, gan VTE indikācijai) pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg edoksabāna devu samazināja par 50% un salīdzinājumā ar varfarīnu efektivitāte bija līdzīga un asiņošana mazāka.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

PL, INR, aPTL un anti-Xa faktors ar edoksabāna koncentrāciju korelē lineāri.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fototoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvā toksikoloģija

Saņemot lielākas devas edoksabāna, žurkām un trušiem novēroja maksts asiņošanu, taču žurku vecāku reproduktīvo funkciju tas neietekmēja.

Žurku tēviņiem un mātītēm ietekmi uz fertilitāti nenovēroja.

Dzīvnieku reproduktivitātes pētījumos trušiem biežāk novēroja žultspūšļa pārmaiņas, saņemot

200 mg/kg lielu devu, kas apmēram 65 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg/dienā atbilstīgi kopējam ķermeņa virsmas laukumam mg/m2. Biežāku pēcimplantācijas augļa bojāeju novēroja žurkām, saņemot 300 mg/kg/dienā (apmēram 49 reizes pārsniedz MCID), bet trušiem – 200 mg/kg/dienā (apmēram 65 reizes pārsniedz MCID).

Edoksabāns izdalījās žurku pienā.

Vides riska novērtējums (VRN)

Aktīvā viela edoksabāna tozilāts saglabājas vidē (norādījumus likvidēšanai skatīt 6.6. apakšpunktā).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Preželatinizēta ciete

Krospovidons

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Hipromeloze (E464)

Makrogols 8000

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Karnaubas vasks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri. Kastītes pa 10 apvalkotām tabletēm. PVH/alumīnija perforēti vienas devas blisteri pa 10 x 1 apvalkotai tabletei.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/16/1152/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Roteas 30 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 30 mg edoksabāna (edoxaban) (tozilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Rozā, apaļas apvalkotās tabletes (diametrs 8,5 mm) ar iespiestu uzrakstu „DSC L30”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem kā sastrēguma sirds mazspēja, hipertensija, vecums ≥75 gadi, cukura diabēts, insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL) anamnēzē.

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā.

Edoksabāna terapija NVPM pacientiem jāturpina ilgstoši.

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse

Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā pēc sākotnēji parenterāli lietota antikoagulanta vismaz 5 dienas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Edoksabānu un sākotnēji parenterāli lietotu antikoagulantu nedrīkst ievadīt vienlaikus.

Terapijas ilgums DVT un PE (venozā trombembolija – VTE) ārstēšanai un recidivējošas VTE profilaksei jāizvēlas individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas ieguvumu un asiņošanas riska izvērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Īslaicīgu terapiju (vismaz 3 mēneši) piemēro pārejošu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena ķirurģiska operācija, trauma, imobilizācija), un ilgstošāku terapiju piemēro pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DVT vai PE gadījumā.

NVPM un VTE gadījumā ieteicamā deva ir 30 mg edoksabāna vienreiz dienā pacientiem, kam ir vismaz viens no tālāk norādītajiem klīniskajiem faktoriem.

Vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss (CrCL) 15–50 ml/min).

Maza ķermeņa masa ≤60 kg.

P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru – ciklosporīna, dronedarona, eritromicīna vai ketokonazola – vienlaicīga lietošana.

1. tabula. Devu pārskats NVPM un VTE (DVT un PE) gadījumā

Devu pārskata norādījumi

Ieteicamā deva

 

60 mg vienreiz dienā

 

 

 

Ieteikumi par devu pacientiem ar vismaz vienu no šiem klīniskajiem faktoriem

Nieru darbības traucējumi

Vidēji smagi vai smagi (CrCL 15–50 ml/min)

 

 

 

30 mg vienreiz dienā

Maza ķermeņa masa

60 kg

 

 

 

P-gp inhibitori

Ciklosporīns, dronedarons, eritromicīns vai

 

ketokonazols

 

 

 

Izlaista deva

Ja Roteas devas lietošana tiek izlaista, deva jālieto nekavējoties un tad nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Pacients vienā dienā nedrīkst lietot dubultu parakstīto devu, lai aizstātu izlaisto devu.

Lietoto zāļu maiņa uz un no Roteas

Pacientiem ar NVPM un VTE svarīga ir nepārtraukta antikoagulantu terapija. Iespējamas situācijas, kad attaisnojama antikoagulantu terapijas maiņa (2. tabula).

2. tabula. Lietoto zāļu maiņa

Lietoto zāļu maiņa uz Roteas

 

No

Uz

Ieteikums

 

 

 

 

 

K vitamīna antagonists

Roteas

KVA lietošanu pārtrauc un sāk lietot Roteas,

 

kad starptautiskais standartizētais koeficients

 

(KVA)

 

 

(international normalised ratio – INR) ir ≤2,5.

 

 

 

Iekšķīgi lietojami

 

 

antikoagulanti, izņemot

 

Dabigatrāna, rivaroksabāna vai apiksbāna

KVA

Roteas

lietošanu pārtrauc un nākamās iekšķīgi lietojamā

Dabigatrāns

antikoagulanta devas paredzētajā laikā sāk lietot

 

Rivaroksabāns

 

Roteas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Apiksabāns

 

 

 

 

 

Šīs zāles nedrīkst lietot vienlaikus.

 

 

 

Subkutāni ievadāms antikoagulants (t. i.:

 

 

 

mazmolekulārais heparīns, fondaparinukss):

 

 

 

Subkutāni ievadāmā antikoagulanta lietošanu

 

Parenterāli ievadāmi

 

pārtrauc un nākamās plānotās subkutāni

 

Roteas

ievadāmā antikoagulanta devas paredzētajā laikā

 

antikoagulanti

 

 

sāk lietot Roteas.

 

 

 

 

 

 

Intravenozi ievadāms nefrakcionētais heparīns

 

 

 

(NFH):

 

 

 

Pārtrauc infūziju un pēc 4 stundām sāk lietot

 

 

 

Roteas.

Lietoto zāļu maiņa no Roteas

No

Uz

Ieteikums

 

 

 

 

 

Laikā, kad pāriet no Roteas lietošanas uz KVA,

 

 

antikoagulantu iedarbība var būt nepietiekama. Ik

 

 

reizi, pārejot uz cita antikoagulanta lietošanu,

 

 

jānodrošina nepārtraukta piemērota terapija ar

 

 

antikoagulantiem.

 

 

Iekšķīgas lietošanas izvēle. Pacientiem, kas

 

 

pašlaik lieto 60 mg devu, nozīmē Roteas 30 mg

 

 

devu vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA

 

 

devu.

 

 

Pacientiem, kas pašlaik lieto 30 mg devu (jo

 

 

viņiem ir vismaz viens no šādiem klīniskajiem

 

 

faktoriem: vidēji smagi vai smagi nieru darbības

 

 

traucējumi (CrCL 15–50 ml/min), maza ķermeņa

 

 

masa vai zāles lieto kopā ar noteiktiem P-gp

 

 

inhibitoriem), nozīmē Roteas devu 15 mg

 

 

vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA devu.

 

 

Pacientiem nav jālieto KVA piesātinošā deva ar

 

 

mērķi ātri sasniegt stabilu INR no 2 līdz 3. Ir

 

 

ieteicams ņemt vērā KVA uzturošo devu un to,

Roteas

K vitamīna

vai pacients iepriekš lietoja kādu KVA, vai

antagonists (KVA)

izmantot spēkā esošo KVA terapijas algoritmu,

 

 

 

kas orientēts uz INR, saskaņā ar vietējo praksi.

 

 

Tiklīdz sasniegts INR ≥ 2,0, Roteas lietošana

 

 

jāpārtrauc. Lielākajai daļai pacientu (85%)

 

 

INR ≥ 2,0 jāspēj sasniegt 14 dienās, vienlaicīgi

 

 

lietojot Roteas un KVA. Pēc 14 dienām Roteas

 

 

lietošanu ieteicams pārtraukt un turpināt KVA

 

 

titrēšanu, līdz sasniegts INR starp 2 un 3.

 

 

Ir ieteicams, ka pirmajās 14 vienlaicīgas terapijas

 

 

dienās INR tiek mērīts vismaz 3 reizes tieši pirms

 

 

Roteas dienas devas lietošanas, lai mazinātu

 

 

Roteas ietekmi uz INR mērījumiem. Roteas un

 

 

KVA vienlaicīga lietošana pēc Roteas devas var

 

 

INR palielināt par 46%.

 

 

 

 

 

Parenterālas lietošanas izvēle. Pārtrauc lietot

 

 

Roteas un nākamās paredzētās Roteas devas laikā

 

 

nozīmē parenterāli ievadāmu antikoagulantu un

 

 

KVA. Kad sasniegts stabils INR ≥2,0, jāpārtrauc

 

 

lietot parenterāli ievadāmais antikoagulants un

 

 

jāturpina lietot KVA.

 

Iekšķīgi lietojami

Pārtrauc lietot Roteas un nākamās paredzētās

Roteas

antikoagulanti,

Roteas devas laikā sāk lietot ne-KVA

 

izņemot KVA

antikoagulantu.

 

 

Šos līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus. Pārtrauc

Roteas

Parenterāli ievadāmi

lietot Roteas un nākamās paredzētās Roteas devas

antikoagulanti

laikā sāk lietot parenterāli ievadāmu

 

 

 

antikoagulantu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības novērtēšana:

Pirms Roteas terapijas uzsākšanas visiem pacientiem ir jānovērtē nieru darbība, aprēķinot kreatinīna klīrensu (CrCL), lai izslēgtu pacientus ar nieru slimību terminālā stadijā (t. i., CrCL < 15 ml/min), lai lietotu pareizu Roteas devu pacientiem ar CrCL 15–50 ml/min (30 mg reizi dienā) un CrCL > 50 ml/min (60 mg reizi dienā), kā arī lai izlemtu par Roteas lietošanu pacientiem ar paaugstinātu kreatinīna klīrensu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbība ir jānovērtē arī, ja terapijas laikā rodas aizdomas par izmaiņām nieru darbībā (t. i., hipovolēmija, dehidratācija, kā arī gadījumā, ja vienlaicīgi lieto noteiktas zāles).

Nieru darbības (CrCL ml/min) novērtēšanai izmantotā metode Roteas klīniskās izstrādes laikā bija Kokrofta-Golta (Cockcroft-Gault metode). Formula ir šāda:

kreatinīnam µmol/l:

1,23 × (140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) kreatinīna līmenis serumā [µmol/l]

kreatinīnam mg/dl:

(140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) 72 × kreatinīna līmenis serumā [mg/dl]

Šī metode ir ieteicama, novērtējot pacientu CrCL pirms Roteas terapijas un tās laikā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCL >50–80 ml/min) ieteicamā deva ir 60 mg Roteas vienreiz dienā.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15-50 ml/min) ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju (TNM) (CrCL <15 ml/min) vai kam veic dialīzi, Roteas lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Roteas ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 60 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Roteas izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji.

Ķermeņa masa

Pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Roteas lietošana vienlaikus ar P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem

Pacientiem, kas vienlaikus lieto Roteas un P-gp inhibitorus ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaikus lietojot amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu, deva nav jāsamazina (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Roteas lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.

Pediatriskā populācija

Roteas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kas nav sasnieguši 18 gadu vecumu, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Roteas var lietot ēdienreizes laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klīniski nozīmīga aktīva asiņošana.

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par nozīmīgu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Nekontrolēta smaga hipertensija.

Vienlaicīga ārstēšana ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), zemas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u. tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuksu u. tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, apiksabānu u. tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Roteas 15 mg nav paredzēts lietot kā monoterapiju, jo tad var mazināties efektivitāte. Tas paredzēts tikai laikā, kamēr pāriet no Roteas 30 mg lietošanas (pacienti ar vienu vai vairākiem klīniskiem faktoriem, kas pastiprina iedarbību; skatīt 1. tabulu) uz KVA kopā ar piemērotu KVA devu (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).

Asiņošanas risks

Edoksabāns paaugstina asiņošanas risku un var izraisīt smagu, iespējami letālu asiņošanu. Ieteicams Roteas līdzīgi citiem antikoagulantiem īpaši uzmanīgi lietot pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku. Roteas lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas edoksabāna terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādējādi tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var būt lietderīgi, lai noteiktu slēptu asiņošanu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neizskaidrojamam hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazeminājumam jākalpo par norādi, ka jāmeklē asiņošanas vieta.

Edoksabāna antikoagulanta iedarbība nav precīzi kontrolējama ar standarta laboratorijas testiem. Edoksabānam specifisks pretējas antikoagulācijas iedarbības līdzeklis nav pieejams (skatīt

4.9. apakšpunktu).

Hemodialīze nozīmīgi neveicina edoksabāna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Roteas un acetilsalicilskābes (ASS) vienlaicīga lietošana gados vecākiem pacientiem jāizvērtē piesardzīgi, jo ir potenciāli lielāks asiņošanas risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (informāciju par devu samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju vai kam veic dialīzi, Roteas nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbība NVPM

Tika novērots, ka, salīdzinot ar labi kontrolētu varfarīna terapiju, edoksabāna efektivitāte, palielinoties kreatinīna klīrensam, samazinājās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ edoksabāns pacientiem ar NVPM un augstu kreatinīna klīrensu ir jālieto tikai pēc rūpīgas individuālas trombembolijas un asiņošanas riska izvērtēšanas.

Nieru darbības novērtēšana: CrCL ir jākontrolē visiem pacientiem terapijas sākumā un pēc tam, kad klīniski indicēts (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Roteas izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji. Pacientiem pēc ārstēšanas ar Roteas 1 gadu ieteicama periodiska aknu funkciju kontrole.

Zāļu lietošanas pārtraukšana ķirurģisku operāciju un citu manipulāciju gadījumā

Ja antikoagulantu terapija jāpārtrauc, lai mazinātu asiņošanas risku ķirurģisku vai citu procedūru gadījumā, Roteas lietošana jāpārtrauc iespējami drīzāk un, ieteicams, vismaz 24 stundas pirms procedūras.

Lemjot par to, vai procedūra jāatliek, līdz būs pagājušas 24 stundas pēc pēdējās Roteas devas, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks attiecībā pret manipulācijas neatliekamību. Roteas lietošana jāatsāk pēc

iespējas ātrāk pēc ķirurģiskās vai citas procedūras, tiklīdz ir nodrošināta pietiekoša hemostāze, ņemot vērā, ka laiks līdz edoksabāna antikoagulanta terapeitiskās iedarbības sākumam ir 1-2 stundas. Ja ķirurģiskās manipulācijas laikā vai pēc tās iekšķīgi lietojamas zāles nevar lietot, jāapsver parenterāla antikoagulanta ievadīšana un pēc tam jāpāriet uz iekšķīgu Roteas lietošanu vienreiz dienā (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Antikoagulanti, antiagreganti un trombolītiski līdzekļi

Hemostāzi ietekmējošu zāļu vienlaikus lietošana var paaugstināt asiņošanas risku. Tās ir, piemēram, acetilsalicilskābe (ASS), P2Y12 trombocītu inhibitori, citi antitrombotiskie līdzekļi, fibrinolītiskie līdzekļi un pastāvīgi lietojami nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Protezēti sirds vārstuļi un vidēji smaga līdz smaga mitrāla stenoze

Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar mehāniskiem sirds vārstuļiem, pacientiem pirmajos 3 mēnešos pēc bioprotezēta sirds vārstuļa implantācijas, ar priekškambaru mirgošanu vai bez tās, kā arī pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu mitrālu stenozi. Tāpēc šiem pacientiem edoksabānu nav ieteicams lietot.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kam nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija

Roteas nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kas ir hemodinamiski nestabili vai kam var veikt trombolīzi vai plaušu embolektomiju, jo edoksabāna drošums un efektivitāte šādās klīniskās situācijās nav pierādīta.

Pacienti ar aktīvu vēzi

Edoksabāna efektivitāte un drošums VTE ārstēšanā un/vai profilaksē pacientiem ar aktīvu vēzi nav noteikts.

Laboratoriskie koagulācijas rādītāji

Lai gan edoksabāna terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra novērošana, efektu uz antikoagulāciju var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa testu, kas var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā paildzina standarta recēšanas testus, piemēram, protrombīna laiku (PL), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Tomēr, lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga augstas pakāpes variabilitāte, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Edoksabāns uzsūcas galvenokārt kuņģa-zarnu trakta (KZT) augšējā daļā. Tāpēc zāles vai slimības, kas pastiprina kuņģa iztukšošanos un zarnu motilitāti, var mazināt edoksabāna šķīšanu un uzsūkšanos.

P-gp inhibitori

Edoksabāns ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts. Farmakokinētikas (FK) pētījumos edoksabāna lietošana vienlaikus ar P-gp inhibitoriem ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu, ketokonazolu, hinidīnu vai verapamilu paaugstināja edoksabāna koncentrāciju plazmā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, deva jāsamazina līdz 30 mg vienreiz dienā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar hinidīnu, verapamilu vai amiodaronu, deva nav jāsamazina – to pamato klīniskie dati (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Edoksabāna lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.

Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, jālieto Roteas 30 mg vienreiz dienā.

Ciklosporīns. Vienlaikus lietota viena ciklosporīna 500 mg deva un viena edoksabāna 60 mg deva edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 73% un 74%.

Dronedarons. Dronedarons 400 mg divreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 5. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 46%.

Eritromicīns. Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā 8 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 7. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 68%.

Ketokonazols. Ketokonazols 400 mg vienreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 4. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 87% un 89%.

Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, ieteicams lietot Roteas 60 mg vienreiz dienā.

Hinidīns. Hinidīns 300 mg vienreiz dienā 1. un 4. dienā un trīsreiz dienā 2. un 3. dienā un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 3. dienā edoksabāna AUC 24 stundu gaitā palielināja par 77% un Cmax paaugstināja par 85%.

Verapamils. Verapamils 240 mg vienreiz dienā 11 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna

60 mg deva 10. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja par apmēram 53%.

Amiodarons. Vienlaikus lietots amiodarons 400 mg vienreiz dienā un edoksabāns 60 mg vienreiz

dienā AUC palielināja par 40%, bet Cmax – par 66%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM iegūtie efektivitātes un drošuma rādītāji bija līdzīgi gan pacientiem, kas vienlaikus lietoja amiodaronu, gan pacientiem, kas to nelietoja.

P-gp induktori

Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar P-gp inducētāju rifampicīnu izraisīja edoksabāna vidējās AUC vērtības samazināšanos un īsāku eliminācijas pusperiodu, kā arī iespējamu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem P-gp inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt edoksabāna koncentrācijas samazināšanos plazmā. Edoksabāns jālieto piesardzīgi, ja to izmanto kopā ar P-gp induktoriem.

P-gp substrāti

Digoksīns. Edoksabāns 60 mg vienreiz dienā no 1. līdz 14. dienai un vienlaikus lietotas vairākas dienas devas digoksīna 0,25 mg divreiz dienā (8. un 9. dienā) un 0,25 mg vienreiz dienā (no 10. līdz 14. dienai) edoksabāna Cmax paaugstināja par 17%, bet AUC un klīrensu caur nierēm pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas nozīmīgi neietekmēja. Edoksabāna ietekmes uz digoksīna farmakokinētiku pārbaudē secināja, ka digoksīna Cmax paaugstinājās par apmēram 28% un AUC - par 7%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Deva nav jāmaina, ja Roteas lieto kopā ar digoksīnu.

Antikoagulanti, antiagreganti un NSPL

Antikoagulanti. Edoksabāna lietošana vienlaikus ar citiem antikoagulantiem ir kontrindicēta paaugstinātā asiņošanas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Acetilsalicilskābe (ASS). Vienlaikus lietojot ASS (100 mg vai 325 mg) un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Vienlaikus lietojot lielu devu ASS (325 mg), edoksabāna līdzsvara koncentrācijas Cmax un AUC paaugstinājās attiecīgi par 35% un 32%. Nav ieteicams vienlaikus pastāvīgi lietot lielu devu ASS (325 mg) un edoksabānu. Vienlaicīgai ASA lietošanai lielākā devā par 100 mg jānotiek tikai medicīniskā uzraudzībā.

Klīniskajos pētījumos bija atļauts vienlaikus lietot ASS (mazu devu ≤100 mg/dienā), citus antiagregantus un tienopiridīnus, kā rezultātā apmēram 2 reizes biežāk novēroja masīvu asiņošanu nekā tad, ja šos līdzekļus nelietoja vienlaikus, lai gan edoksabāna un varfarīna grupās šis rādītājs bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazas devas ASS (≤100 mg) vienlaikus lietošana neietekmēja edoksabāna maksimālo vai kopējo iedarbību ne pēc vienas devas, ne pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas.

Edoksabānu var lietot vienlaikus ar mazu devu ASS (≤100 mg/dienā).

Trombocītu inhibitori. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija atļauta vienlaicīga tienopiridīnu (piemēram, klopidogrela) monoterapija, kā rezultātā biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu, lai

gan, lietojot edoksabānu, asiņošanas risks bija mazāks, salīdzinot ar varfarīna lietošanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pieredze edoksabāna lietošanā kopā ar diviem antiagregantiem vai fibrinolītiskiem līdzekļiem ir ļoti ierobežota.

NSPL. Vienlaikus lietojot naproksēnu un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Naproksēns neietekmēja edoksabāna Cmax un AUC. Klīniskajos pētījumos, vienlaikus lietojot NSPL, biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu. Nav ieteicams pastāvīgi lietot NSPL kopā ar edoksabānu.

Edoksabāna iedarbība uz citām zālēm

Edoksabāns vienlaikus lietota digoksīna Cmax paaugstināja par 28%; taču AUC tas neietekmēja. Edoksabāns neietekmēja hinidīna Cmax un AUC.

Edoksabāns vienlaikus lietota verapamila Cmax un AUC samazināja attiecīgi par 14% un 16%.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot grūtniecēm, nav pierādīta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamās reproduktīvās toksicitātes, būtiskā asiņošanas riska un pierādījuma, ka edoksabāns iekļūst placentā, dēļ Roteas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā edoksabāna terapijas laikā jāizsargās no grūtniecības.

Barošana ar krūti

Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, nav pierādīta. Par dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka edoksabāns izdalās pienā. Tāpēc Roteas ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju /atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Īpaši pētījumi, lai novērtētu edoksabāna lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti, nav veikti. Pētījumā par žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti ietekmi nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Roteas neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Edoksabāna drošums izvērtēts divos 3. fāzes pētījumos, kuros piedalījās 21 105 pacienti ar NVPM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”) un 8292 pacienti ar VTE (DVT un PE) (pētījums „Hokusai- VTE”).

Vidējā pakļaušana edoksabāna 60 mg (arī samazinātās 30 mg devas) iedarbībai bija 2,5 gadi 7012 pacientiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 251 diena 4118 pacientiem pētījumā

„Hokusai-VTE”.

No pacientiem, ko ārstēja ar 60 mg edoksabāna (samazināto 30 mg devu), nevēlamas blakusparādības pieredzēja 2256 pacienti (32,2%) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 1249 pacienti (30,3%) pētījumā „Hokusai-VTE”.

Abos pētījumos visbiežākās blakusparādības saistībā ar asiņošanu pēc edoksabāna 60 mg lietošanas, izmantojot izspriežamos noteikumus, bija ādas mīksto audu asiņošana (līdz 5,9%) un asiņošana no

deguna (līdz 4,7%), toties vagināla asiņošana (9,0%) bija visbiežākā ar asiņošanu saistītā blakusparādība tikai pētījumā „Hokusai-VTE”.

Asiņošana iespējama jebkurā vietā un var būt smaga un pat letāla (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas biežas blakusparādības, lietojot edoksabānu, bija anēmija, izsitumi un patoloģiski aknu darbības testu rādītāji.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

3. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas divos pivotālos 3. fāzes pētījumos pacientiem ar VTE (DVT un PE) (pētījums „Hokusai-VTE”) un PM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”), apvienojot abas indikācijas. Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma atbilstīgi šādam iedalījumam:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula. Blakusparādību saraksts NVPM un VTE gadījumā

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Anēmija

Bieži

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Paaugstināta jutība

Retāk

 

 

Anafilaktiska reakcija

Reti

 

 

Alerģiska tūska

Reti

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Intrakraniāla asiņošana (IKA)

Retāk

 

 

Subarahnoidāls asinsizplūdums

Reti

 

 

Acu bojājumi

 

Konjunktīvas/sklēras asiņošana

Retāk

 

 

Acs iekšēja asiņošana

Retāk

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Perikarda asiņošana

Reti

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Cita veida asiņošana

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Deguna asiņošana

Bieži

 

 

Asinsspļaušana

Retāk

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Asiņošana kuņģa-zarnu trakta apakšējā daļā

Bieži

Asiņošana kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā

Bieži

 

 

Mutes/rīkles asiņošana

Bieži

 

 

Slikta dūša

Bieži

 

 

Retroperitoneāla asiņošana

Reti

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Bieži

 

 

Paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis

Bieži

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Retāk

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk

 

 

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Ādas mīksto audu asiņošana

Bieži

 

 

Izsitumi

Bieži

 

 

Nieze

Bieži

 

 

Nātrene

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Intramuskulāra asiņošana (bez muskuļu fasciālās telpas nospieduma

Reti

(compartment syndrome))

 

Asiņošana locītavās

Reti

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Makroskopiska hematūrija/asiņošana urīnizvadkanālā

Bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Maksts asiņošana1

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Asiņošana dūriena vietā

Bieži

 

 

Izmeklējumi

 

Patoloģiski aknu darbības testa rādītāji

Bieži

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

 

 

Asiņošana ķirurģiskās procedūras vietā

Retāk

 

 

Subdurāls asinsizplūdums

Reti

 

 

Ar manipulācijām saistīta asiņošana

Reti

 

 

1Ziņošanas rādītāju pamatā ir dati par sievietēm, kas piedalījās klīniskajos pētījumos. Par maksts asiņošanu bieži ziņoja sievietes līdz 50 gadu vecumam, bet sievietes pēc 50 gadu vecuma to novēroja retāk.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Roteas lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu „Rīcības taktika asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t. i., deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana) un anēmija biežāk novērota ilgstošas edoksabāna terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt

4.4. apakšpunktu „Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks.

Roteas lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, muskuļu fasciālās telpas nospieduma sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas, attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Edoksabāna pārdozēšana var izraisīt asiņošanu. Pieredze ar pārdozēšanas gadījumiem ir ļoti ierobežota.

Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu edoksabāna farmakodinamisko iedarbību.

Edoksabāna pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles agrīnu lietošanu, lai samazinātu absorbciju. Šo ieteikumu pamato standarta terapija zāļu pārdozēšanas gadījumā un dati, kas pieejami par līdzīgiem savienojumiem, jo aktivētās ogles lietošana, lai samazinātu edoksabāna absorbciju, edoksabāna klīniskajā programmā nav īpaši pētīta.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto edoksabānu, attīstās asiņošana, nākamās edoksabāna devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Edoksabāna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 līdz 14 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja dzīvībai bīstamu asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar tādiem pasākumiem kā transfūzija vai hemostāze, 4 faktoru protrombīna kompleksa koncentrāta (prothrombin complex concentrate PCC) ievade devā 50 SV/kg ir uzrādījusi atgriezenisku Roteas iedarbību 30 minūtes pēc infūzijas pabeigšanas.

Apsverama arī rekombinētā faktora VIIa (r-FVIIa) izmantošana. Tomēr klīniskā pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kas saņem edoksabānu, ir ierobežota.

Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālista konsultācijas iespējamība.

Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt edoksabāna antikoagulanta aktivitāti.

Nav pieredzes par antifibrinolītisko līdzekļu (traneksāmskābes, aminokapronskābes) lietošanu cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes izmantošanai (desmopresīns, aprotinīns) cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem edoksabānu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antitrombotiskie līdzekļi, ATĶ kods: B01AF03

Darbības mehānisms

Edoksabāns ir ļoti selektīvs, tiešs un atgriezenisks Xa faktora – serīna proteāzes, kas atrodas koagulācijas kaskādes beigu kopējā ceļā, – inhibitors. Edoksabāns nomāc brīvo Xa faktoru un protrombināzes darbību. Xa faktora inhibīcija koagulācijas kaskādē mazina trombīna veidošanos, paildzina recēšanas laiku un mazina trombu veidošanās risku.

Farmakodinamiskā iedarbība

Edoksabāns izraisa strauju farmakodinamiskās iedarbības sākšanos 1–2 stundu laikā, kas atbilst edoksabāna maksimālajai iedarbībai (Cmax). Ar anti-Xa faktora analīzi noteiktā farmakodinamiskā iedarbība ir paredzama un saistīta ar edoksabāna devu un koncentrāciju. Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā arī paildzina recēšanas laiku testos, piemēram, protrombīna laiku (PL) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Lietojot terapeitiskās devas, paredzamas šajos recēšanas testos novērotās izmaiņas, tomēr šīs izmaiņas ir nelielas, to mainīguma pakāpe ir augsta, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.

Ietekme uz koagulācijas marķieriem, pārejot no rivaroksabāna, dabigatrāna vai apiksabāna uz edoksabānu

Klīniskos farmakoloģijas pētījumos veseli cilvēki lietoja rivaroksabānu 20 mg vienreiz dienā, dabigatrānu 150 mg divreiz dienā vai apiksabānu 5 mg divreiz dienā, pēc tam 4. dienā vienu devu edoksabāna 60 mg. Noteica ietekmi uz protrombīna laiku (PL) un citiem koagulācijas bioloģiskajiem marķieriem (piemēram, anti-FXa, aPTL). Pēc pārejas uz edoksabānu 4. dienā PL bija tāds pats kā rivaroksabāna un apiksabāna lietošanas 3. dienā. Dabigatrāna grupā pēc edoksabāna lietošanas, pirms tam saņemot dabigatrānu, novēroja lielāku aPTL aktivitāti nekā tad, ja lietots tikai edoksabāns. Uzskata, ka tas ir dabigatrāna terapijas paliekošās iedarbības dēļ, tomēr tas nepagarināja asiņošanas laiku.

Atbilstīgi šiem datiem, pārejot no šo antikoagulantu lietošanas uz edoksabānu, edoksabāna pirmo devu var dot laikā, kad paredzēta nākamā iepriekš lietotā antikoagulanta deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Edoksabāna klīniskā programma priekškambaru mirgošanai bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna divu devu grupu efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar varfarīnu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu, kam ir vidējs līdz augsts insulta un sistēmiskas embolijas notikumu (SEN) risks.

Pivotālajā pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” (situatīvs, daudzcentru, nejaušināts, dubultakls, divkārtslēpts, paralēlu grupu 3. fāzes pētījums) 21 105 pacientus, kam vidējais punktu skaits pēc insulta riska novērtēšanas skalas CHADS2 bija 2,8 nejaušināti iedalīja edoksabāna 30 mg vienreiz dienā terapijas grupā, edoksabāna 60 mg vienreiz dienā terapijas grupā vai varfarīna grupā. Abās edoksabāna terapijas grupās pacientiem devu samazināja uz pusi, ja viņiem bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30-50 ml/min), maza

ķermeņa masa (60 kg) vai vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori (verapamils, hinidīns, dronedarons).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija saliktais kritērijs – insults un SEN. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija: saliktais kritērijs – insults, SEN un kardiovaskulārā (KV) mirstība; nozīmīgs nevēlams kardiovaskulārs notikums (NNKN), kas ir saliktais kritērijs – neletāls MI, neletāls insults, neletāls SEN un KV cēloņa vai asiņošanas izraisīta nāve; saliktais kritērijs – insults, SEN un jebkādas etioloģijas mirstība.

Vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā bija 2,5 gadi. Vidējais turpmākas novērošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā

bija 2,8 gadi. Vidējais iedarbības ilgums pacientgados bija 15 471 un 15 840 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā; vidējais turpmākas novērošanas ilgums pacientgados bija 19 191 un 19 216 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā.

Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0–3,0) bija 68,4%.

Galvenā efektivitātes analīze bija plānota, lai pierādītu, ka edoksabāns ir līdzvērtīgs ar varfarīnu, lietojot pirmā insulta gadījumā vai ārstēšanas laikā notikuša SEN, vai 3 dienu laikā kopš pēdējās lietotās devas modificētais nolūks ārstēt (modified intention-to-treat – mITT) populācijā. Primārajā efektivitātes mērķa kritērijā, kas bija insults vai SEN (augšējā robeža bija 97,5% TI vai RK zem iepriekš noteiktās ne pārākuma robežas, kas ir 1,380, edoksabāns 60 mg bija līdzvērtīgs ar varfarīnu

(4. tabula)).

4. tabula. Insulta un sistēmisko embolisko notikumu rezultāti pētījumā „ENGAGE AF- TIMI 48” (mITT, ārstēšanas laikā)

 

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

Varfarīns

 

Primārais mērķa kritērijs

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Pirmais insults/SENa

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

1,18

1,50

 

RK (97,5% TI)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

p vērtībaclīdzvērtībai

<0,0001

 

 

 

Pirmais išēmiskais insults

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

0,87

0,93

 

RK (95% TI)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Pirmais hemorāģiskais insults

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

0,26

0,49

 

RK (95% TI)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Pirmais SEN

 

 

 

 

 

n (%/g.)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

RK (95% TI)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Saīsinājumi: RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, n = notikumu skaits, mITT = modificētais nolūks ārstēt, N = pacientu skaits populācijā, SEN = sistēmiskas embolijas notikums, g. = gads.

aPacients var būt pieskaitīts vairākās rindās.

bNotikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados.

cDivpusējās p vērtības pamatā ir līdzvērtības robeža 1,38.

Pētījuma kopējā ilgumā ITT populācijā (analīze iestatīta, lai noteiktu pārākumu), izskatītu insultu vai SEN novēroja 296 pacientiem edoksabāna 60 mg terapijas grupā (1,57% gadā) un 337 pacientiem varfarīna grupā (1,80% gadā). Salīdzinājumā – ar varfarīnu ārstētajiem pacientiem riska koeficients (RK) edoksabāna 60 mg terapijas grupā bijā 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,08 līdzvērtīgumam).

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ), notikumu rādītājs bija 2,29% gadā primārajam mērķa kritērijam, salīdzinot ar notikumu rādītāju 2,66% gadā atbilstošajiem pacientiem varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru darbības stāvokļa, insulta vai TIL anamnēzē, diabēta un P-gp inhibitoru lietošanas, parasti atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Riska koeficients (edoksabāns 60 mg pret varfarīnu) primārajam mērķa kritērijam centros ar īsāko vidējo INR laiku mērķa intervālā (INR TTR) varfarīnam bija 0,73 - 0,80 zemākajām 3 kvartīlēm (INR TTR no ≤ 57,7% līdz ≤ 73,9%). Tas bija 1,07 centros ar vislabāko varfarīna terapijas kontroli

(4. kvartīle ar > 73,9% no INR vērtībām terapeitiskajā diapazonā).

Edoksabāna un varfarīna ietekmes mijiedarbība uz pētījuma galveno iznākumu (insults/SEN) un nieru darbību (p vērtība 0,0042; mITT, pētījuma kopējā ilgumā) bija statistiski nozīmīga.

5. tabulā atainoti išēmiskie insulti/SEN NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

5. tabula. Išēmisku insultu/SEN skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF- TIMI 48, mITT analīzes kopa visam pētījumam

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

Notikumu

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

īpatsvars

 

 

 

 

skaits

 

ī patsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

1,89

 

 

 

2,05

 

0,93 (0,66; 1,31)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

1,51

 

 

 

1,70

 

0,88 (0,66; 1,18)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,99

 

 

 

1,08

 

0,92 (0,61; 1,37)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

1,08

 

 

 

0,98

 

1,10 (0,64; 1,89)

 

 

> 110 līdz

 

1,01

 

 

 

0,78

 

1,27 (0,57; 2,85)

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,78

 

 

 

0,25

 

--*

 

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā pētījuma kopējā ilgumā, n = pacientu skaits apakšgrupā

* HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā.

Nieru darbības apakšgrupās sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti atbilda primāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultātiem.

Pārākuma pārbaudes veica par ITT (intention to treat – sākotnēji nozīmēto ārstēšanu) pētījuma kopējā ilgumā.

Insultu un SEN novēroja mazākam skaitam pacientu edoksabāna 60 mg terapijas grupā nekā varfarīna grupā (attiecīgi 1,57% un 1,80% gadā), RK 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 pārākumam).

Iepriekš noteikto salikto mērķa kritēriju edoksabāna 60 mg terapijas grupas salīdzināšanai ar varfarīna grupu – insulta, SEN un KV mirstības RK (99% TI) bija 0,87 (0,76, 0,99), NNKN – 0,89 (0,78, 1,00), bet insulta, SEN un jebkādas etioloģijas mirstības – 0,90 (0,80, 1,01).

Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija 769 (3,99% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 836 (4,35% gadā) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,91 (0,83, 1,01).

Jebkādas etioloģijas mirstība (izskatīti nāves gadījumi) pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL no > 50 līdz

< 80 ml/min [RK (95% TI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksabāna 60 mg (samazinātās devas 30 mg) grupā kardiovaskulārās mirstības rādītājs bija mazāks nekā varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Izskatīti efektivitātes dati par kardiovaskulāro mirstību pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL no > 50 līdz

< 80 ml/min [RK (95% TI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Drošums pacientiem ar NVPM pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija masīva asiņošana.

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja šādu blakusparādību riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu: masīva asiņošana (attiecīgi 2,75% un 3,43% gadā) [RK (95% TI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], IKA (attiecīgi 0,39% un 0,85% gadā) [RK (95% TI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] un cita veida asiņošana (6. tabula).

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu arī letālas asiņošanas samazinājums bija nozīmīgs (0,21% un 0,38%) [RK (95% TI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 pārākumam], galvenokārt tāpēc, ka samazinājās IKA letāla asiņošana [RK (95% TI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

6. tabula. Asiņošanas notikumi pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” – drošuma analīze par ārstēšanas laiku

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

Varfarīns

 

 

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

2,75

 

3,43

 

RK (95% TI)

0,80 (0,71, 0,91)

 

 

 

 

p vērtība

0,0009

 

 

 

 

IKAb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

0,39

 

0,85

 

RK (95% TI)

0,47 (0,34, 0,63)

 

 

 

 

Letāla asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

0,21

 

0,38

 

RK (95% TI)

0,55 (0,36, 0,84)

 

 

 

 

KNM asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

8,67

 

10,15

 

RK (95% TI)

0,86 (0,80, 0,93)

 

 

 

 

Jebkāda apstiprināta asiņošanac

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

14,15

 

16,40

 

RK (95% TI)

0,87 (0,82, 0,92)

 

 

 

 

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana, RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, KNM = klīniski nozīmīga mērena, n = pacientu skaits ar notikumiem, N = pacientu skaits drošuma populācijā, g. = gads.

aNotikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados.

bIKA aptver primāru hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, epidurālu/subdurālu asinsizplūdumu un išēmisku insultu ar nozīmīgu hemorāģisku transformāciju. IKA skaitā ietverti visi IKA notikumi, par kuriem ziņots izskatītās cerebrovaskulāras un ne-intrakraniālas asiņošanas elektroniskajās datu reģistrācijas veidlapās (eCRF), kuras apstiprinājuši izskatītāji.

cJebkāda apstiprināta asiņošana: ietvertas asiņošanas, ko izskatītājs definējis kā klīniski atklātas.

Piezīme. Pacients var būt pieskaitīts vairākās apakškategorijās, ja viņam novērota kāds šo kategoriju notikums. Analīzē ietverta katras kategorijas pirmais notikums.

7., 8. un 9. tabulā atainotas attiecīgi masīvas, letālas un intrakraniālas asiņošanas NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

7. tabula. Masīvas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

3,91

 

 

 

5,23

 

0,75 (0,58; 0,98)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

3,31

 

 

 

3,77

 

0,88 (0,71; 1,10)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

2,88

 

 

 

3,08

 

0,93 (0,72; 1,21)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

1,33

 

 

 

2,48

 

0,54 (0,34; 0,84)

 

 

> 110 līdz

 

1,70

 

 

 

2,14

 

0,79 (0,44; 1,42)

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

1,18

 

 

 

2,08

 

0,58 (0,29; 1,15)

 

8. tabula. Letālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikum

 

Notikumu

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikum

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

skaits

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

0,36

 

 

 

0,72

 

0,51 (0,23; 1,14)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

0,18

 

 

 

0,50

 

0,35 (0,16; 0,79)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,26

 

 

 

0,23

 

1,14 (0,46; 2,82)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

0,09

 

 

 

0,13

 

--*

 

 

> 110 līdz

 

0,08

 

 

 

0,44

 

--*

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,18

 

 

 

0,00

 

--*

 

9. tabula. Intrakraniālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikum

 

Notikumu

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikum

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

skaits

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

0,64

 

 

 

1,40

 

0,45 (0,25; 0,81)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

0,42

 

 

 

1,10

 

0,38 (0,22; 0,64)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,44

 

 

 

0,89

 

0,50 (0,28; 0,89)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

0,23

 

 

 

0,26

 

0,87 (0,27; 2,86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CrCL

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikum

 

Notikumu

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikum

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

skaits

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

> 110 līdz

 

0,17

 

 

 

0,26

 

--*

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,09

 

 

 

0,10

 

--*

 

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā visā pētījuma ilgumā; n = pacientu skaits apakšgrupā

* HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā.

a Ārstēšanās laiks: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas.

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva bija samazināta līdz 30 mg, 104 (3,05% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 166 (4,85% gadā) pacientiem, kas lietoja varfarīna samazināto devu, novēroja masīvas asiņošanas notikumu [RK (95% TI): 0,63 (0,50, 0,81)].

Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”, edoksabāna 60 mg terapijas grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, edoksabāna grupā novēroja nozīmīgu tīrā klīniskā iznākuma (pirmais insults, SEN, masīva asiņošana vai jebkādas etioloģijas mirstība; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) uzlabojumu, RK (95%

TI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024.

DVT ārstēšana. PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse

Edoksabāna klīniskā programma venozajai trombembolijai (VTE) bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna efektivitāti un drošumu DVT un PE ārstēšanā un recidivējošas DVT un PE profilaksē.

Pivotālajā pētījumā „Hokusai-VTE” 8292 pacientus nejaušināti iedalīja grupās, kurās viņi saņēma sākotnējo heparīna terapiju (enoksaparīnu vai nefrakcionētu heparīnu) un pēc tam edoksabānu 60 mg vienreiz dienā vai salīdzinājuma zāles. Salīdzinājuma grupā pacienti sākotnējo heparīna terapiju saņēma vienlaikus ar varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,0–3,0, un pēc tam tikai varfarīnu. Ārstēšana ilga no 3 mēnešiem līdz 12 mēnešiem – to noteica pētnieks, ņemot vērā pacienta klīniskās pazīmes.

Vairākums pacientu, ko ārstēja ar edoksabānu, bija baltās rases pārstāvji (69,6%) un aziāti (21,0%); 3,8% bija melnās rases pārstāvji, 5,3% tika iedalīti kategorijā „cita rase”.

Ārstēšana ilga vismaz 3 mēnešus 3718 (91,6%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3727 (91,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; vismaz 6 mēnešus 3495 (86,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3491 (85,6%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; un 12 mēnešus 1643 (40,5%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 1659 (40,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija simptomātiskas VTE recidīvs, kas definēts kā recidivējošas simptomātiskas DVT, neletālas simptomātiskas PE un letālas PE saliktais kritērijs, pacientiem

12 mēnešu ilgajā pētījuma posmā. Sekundārie efektivitātes iznākumi aptvēra recidivējošas VTE un jebkādas etioloģijas mirstības salikto klīnisko iznākumu.

Edoksabānu 30 mg vienreiz dienā lietoja pacienti, kam bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30–50 ml/min); ķermeņa masa ≤60 kg; vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori.

Pētījumā „Hokusai-VTE” (10. tabula) pierādīja, ka edoksabāns nav sliktāks par varfarīnu attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu – recidivējošu VTE, ko novēroja 130 no 4118 pacientiem (3,2%) edoksabāna grupā un 146 no 4122 pacientiem (3,5%) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 līdzvērtīgumam]. Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0– 3,0) bija 65,6%. No pacientiem, kam radās PE (ar DVT vai bez tās), 47 (2,8%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 65 (3,9%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE

[RK (95% TI): 0,73 (0,50, 1,06)].

10. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā „Hokusai-VTE” – mITT populācija, kopējais pētījuma periods

Primārais mērķa kritērijs

Edoksabāns 60 mg

 

Edoksabāns, salīdzinot

 

(samazinātā deva

Varfarīns

ar varfarīnu

 

30 mg)

(N = 4122)

RK (95% TI)

 

(N = 4118)

 

p vērtība

Visi pacienti ar simptomātisku

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13)

recidivējošu VTE,c n (%)

 

 

p vērtība < 0,0001

 

 

 

(līdzvērtīgums)

PE ar DVT vai bez tās

73 (1,8)

83 (2,0)

 

Letāla PE/nāve, kad nevar

24 (0,6)

24 (0,6)

 

izslēgt PE

 

 

 

Neletāla PE

49 (1,2)

59 (1,4)

 

Tikai DVT

57 (1,4)

63 (1,5)

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; DVT = dziļo vēnu tromboze, mITT = modificētais nolūks ārstēt; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu; n = notikumu skaits; N = pacientu skaits mITT populācijā; PE = plaušu embolija; VTE = vēnu trombozes notikumi.

aPN: visi nejaušināti grupās iedalītie pacienti, kas saņēma vismaz 1 pētījuma zāļu devu un kam pētījuma sākumā bija apstiprināta sākotnējs DVT vai PE notikums.

bRK, divpusējais TI, pamatots ar Koksa proporcionālo apdraudējumu regresijas modeli, kurā iekļauta ārstēšana un šādi randomizācijas stratifikācijas faktori kā līdzmainīgie: diagnozes noteikšana (PE ar vai bez DVT, tikai DVT), bāzlīnijas riska faktori (īslaicīgi faktori, visi citi) un nepieciešamība randomizācijā lietot 30 mg edoksabāna/edoksabāna placebo devu.

cP vērtība ir iepriekš definēta līdzvērtības robeža, kas ir 1,5.

No pacientiem, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (galvenokārt mazas ķermeņa masas vai nieru darbības dēļ), 15 (2,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 22 (3,1%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE [RK (95% TI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundāro salikto mērķa kritēriju – recidivējošu VTE un jebkādas etioloģijas mirstību - novēroja 138 pacientiem (3,4%) edoksabāna grupā un 158 pacientiem (3,9%) varfarīna grupā [RK (95% TI):

0,87 (0,70, 1,10)].

Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „Hokusai-VTE” bija 136 (3,3%) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 130 (3,2%) varfarīna grupā.

Iepriekš noteiktu apakšgrupu analīzē par PE pacientiem konstatēja, ka 447 (30,6%) un 483 (32,2%) attiecīgi ar edoksabānu un varfarīnu ārstētajiem pacientiem bija PE un NT-proBNP ≥500 pg/ml. Primāro efektivitātes iznākumu novēroja 14 (3,1%) un 30 (6,2%) attiecīgi edoksabānu un varfarīnu saņēmušo pacientu [RK (95% TI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma un nieru darbības stāvokļa, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Drošums pacientiem ar VTE (DVT un PE) pētījumā „Hokusai-VTE”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija klīniski nozīmīga asiņošana (masīva vai klīniski nozīmīga mērena).

11. tabulā apkopoti izskatītie asiņošanas notikumi no drošuma analīzes kopas par ārstēšanas laika posmu.

Edoksabāna grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja primārā drošuma mērķa

kritērija - klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas ir masīvas asiņošanas vai klīniski nozīmīgas mērenas (KNM) asiņošanas saliktais kritērijs – riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu; to novēroja 349 no 4118 pacientiem (8,5%) edoksabāna grupā un 423 no 4122 pacientiem (10,3%) varfarīna grupā

[RK (95% TI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 pārākumam].

11. tabula. Asiņošanas notikumi pētījumā „Hokusai-VTE” – drošuma analīze par ārstēšanas laika posmua

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

Varfarīns

 

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Klīniski nozīmīga asiņošana

 

 

 

 

(masīva un KNM),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

RK (95% TI)

0,81 (0,71, 0,94)

 

 

p vērtība

 

0,004 (pārākumam)

 

 

Masīva asiņošana n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

RK (95% TI)

0,84 (0,59, 1,21)

 

 

IKA letāla

6 (0,1)

IKA neletāla

5 (0,1)

12 (0,3)

KNM asiņošana

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

RK (95% TI)

0,80 (0,68, 0,93)

 

 

Visas asiņošanas

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

RK (95% TI)

0,82 (0,75, 0,90)

 

 

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu;

TI = ticamības intervāls; N = pacientu skaits drošuma populācijā; n = notikumu skaits; KNM = klīniski nozīmīga mērena.

aĀrstēšanas laika posms: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas.

bPrimārais drošuma mērķa kritērijs: klīniski nozīmīga asiņošana (masīvas un klīniski nozīmīgas mērenas asiņošanas saliktais kritērijs).

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „Hokusai-VTE” pacientiem, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva

bija samazināta līdz 30 mg, 58 (7,9%) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 92 (12,8%) pacientiem, kas lietoja varfarīnu, novēroja masīvas asiņošanas vai KNM notikumu [RK (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

Pētījumā „Hokusai-VTE”, edoksabāna grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, tīrā klīniskā iznākuma (recidivējošas VTE, masīvas asiņošanas vai jebkādas etioloģijas mirstības; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) RK (95% TI) bija 1,00 (0,85, 1,18).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus edoksabānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās artēriju trombozes profilaksei, trombembolijas ārstēšanai un trombembolijas profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Edoksabāns uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot 1–2 stundās. Absolūtā biopieejamība ir apmēram 62%. Uzturs maksimālo iedarbību pastiprina dažādā apmērā, taču kopējo iedarbību ietekmē minimāli. Edoksabānu pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” un pētījumā „Hokusai-VTE” lietoja kopā ar uzturu vai tukšā dūšā. Edoksabāns slikti šķīst, ja pH ir 6,0 vai lielāks. Lietošana vienlaikus ar protonu sūkņa inhibitoriem edoksabāna iedarbību būtiski neietekmēja.

Izkliede

Izplatība ir divu fāžu. Izkliedes tilpums ir 107 (19,9) l vidēji (SN).

In vitro ar plazmas olbaltumvielām saistās apmēram 55%. Lietojot vienreiz dienā, edoksabāns klīniski nozīmīgi neuzkrājas (uzkrāšanās koeficients 1,14). Līdzsvara koncentrāciju sasniedz 3 dienās.

Biotransformācija

Dominējošā forma plazmā ir neizmainīts edoksabāns. Edoksabāns metabolizējas hidrolīzes (iesaistoties karboksilesterāzei 1), konjugācijas vai oksidācijas ar CYP3A4/5 (<10%) ceļā. Edoksabānam ir trīs aktīvie metabolīti; dominējošais metabolīts (M #x1E;4), kas veidojas hidrolīzes ceļā, ir aktīvs, un veseliem cilvēkiem tas sasniedz mazāk par 10% no primārā savienojuma iedarbības. Iedarbība uz citiem metabolītiem ir mazāka par 5%. Edoksabāns ir izplūdes transportiera P- glikoproteīna (P-gp) substrāts, bet ne uzņemšanas transportiera, piemēram, organiska anjonu transportēšanas polipeptīda OATP1B1, organiska anjonu transportiera OAT1 vai OAT3 vai organiska katjonu transportiera OCT2, substrāts. Tā aktīvais metabolīts ir OATP1B1 substrāts.

Eliminācija

Veseliem cilvēkiem kopējais klīrenss novērtēts kā 22 (± 3) l/stundā; 50% izvadās caur nierēm

(11 l/stundā). Klīrenss caur nierēm ir apmēram 35% lietotās devas. Pārējais klīrenss notiek vielmaiņas un izvadīšanas caur žultsvadiem/zarnām ceļā. Lietojot iekšķīgi, t½ ir 10-14 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Veseliem cilvēkiem lietojot devas no 15 mg līdz 60 mg, edoksabāna farmakokinētika ir apmēram proporcionāla devai.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pivotālajā 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā nieru darbība un ķermeņa masa, vecums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.

Dzimums

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā ķermeņa masa, dzimums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.

Etniskā piederība

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” maksimālā un kopējā iedarbība aziātu izcelsmes un ne aziātu izcelsmes pacientiem bija salīdzināma.

Nieru darbības traucējumi

Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem metabolītu profils mainās un veidojas lielāks daudzums aktīvo metabolītu.

Starp edoksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti neatkarīgi no nieru

darbības ir lineāra korelācija.

Pacientiem ar TNM, kam veic peritoneālu dialīzi, kopējā iedarbība bija par 93% lielāka nekā veseliem cilvēkiem.

Populācijas farmakokinētikas modelēšana liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15–29 ml/min), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, iedarbība apmēram divkāršojas.

Anti-FXa aktivitāte atbilstoši CrCL kategorijai

Tālāk esošā 12. tabula demonstrē edoksabāna anti-Xa faktora aktivitāti atbilstoši CrCL kategorijai katrā indikācijā.

12. tabula. Edoksabāna anti-FXa aktivitāte atbilstoši kreatinīna klīrensam

Edoksabāna

CrCL

Edoksabāna

Edoksabāns

 

 

deva

(ml/min)

anti-FXa aktivitāte

anti-FXa aktivitāte

 

 

 

pēc devas (SV/ml)1

pirms devas (SV/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna [2,5–97,5% diapazonā]

 

Insulta un sistēmiskas

embolijas profilakse: NVPM

 

 

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33–5,88]

[0,11–2,06]

 

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

4,52

0,83

 

 

 

[0,38–7,64]

[0,16–2,61]

 

 

> 70 līdz ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19–7,55]

[0,05–2,33]

 

 

> 90 līdz ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36–7,39]

[0,14–3,57]

 

 

> 110 līdz ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28–6,71]

[0,15–1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12–6,10]

[0,00–3,10]

 

DVT ārstēšana, PE

ārstēšana un atkārtotas DVT un PE (VTE) profilakse

 

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14–4,47]

[0,00–1,09]

 

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

3,42

0,34

 

 

 

[0,19–6,13]

[0,00–3,10]

 

 

> 70 līdz ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24–5,82]

[0,00–1,77]

 

 

> 90 līdz ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14–5,31]

[0,00–2,52]

 

 

> 110 līdz ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13–5,57]

[0,00–1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10–4,92]

[0,00–2,43]

 

*Devas samazināšana līdz 30 mg, ja ķermeņa masa bija ≤ 60 kg vai specifisku vienlaicīgi lietotu zāļu, P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru dēļ

1„Pēc devas” atbilst Cmax (paraugi pēc devas tika iegūti 1–3 stundas pēc edoksabāna ievadīšanas)

2„Pirms devas” atbilst Cmin

Lai gan ārstēšana ar edoksabānu neprasa regulāru novērošanu, pretkoagulācijas iedarbību var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kas var būt noderīgs ārkārtas situācijās, kad zināšanas par edoksabāna iedarbību var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī

4.4. apakšpunktu).

Hemodialīze

4 stundas ilga hemodialīzes sesija kopējo edoksabāna iedarbību vājināja par mazāk nekā 9%.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un atbilstīgu veselu cilvēku kontroles grupai farmakokinētika un farmakodinamika bija salīdzināma. Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM Cmax un AUC pacientiem ar vidējo mazu ķermeņa masu (55 kg) bija attiecīgi par 40% un 13% lielāks nekā pacientiem ar vidējo lielu ķermeņa masu (84 kg). 3. fāzes klīniskajos pētījumos (gan NVPM, gan VTE indikācijai) pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg edoksabāna devu samazināja par 50% un salīdzinājumā ar varfarīnu efektivitāte bija līdzīga un asiņošana mazāka.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

PL, INR, aPTL un anti-Xa faktors ar edoksabāna koncentrāciju korelē lineāri.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fototoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvā toksikoloģija

Saņemot lielākas devas edoksabāna, žurkām un trušiem novēroja maksts asiņošanu, taču žurku vecāku reproduktīvo funkciju tas neietekmēja.

Žurku tēviņiem un mātītēm ietekmi uz fertilitāti nenovēroja.

Dzīvnieku reproduktivitātes pētījumos trušiem biežāk novēroja žultspūšļa pārmaiņas, saņemot

200 mg/kg lielu devu, kas apmēram 65 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg/dienā atbilstīgi kopējam ķermeņa virsmas laukumam mg/m2. Biežāku pēcimplantācijas augļa bojāeju novēroja žurkām, saņemot 300 mg/kg/dienā (apmēram 49 reizes pārsniedz MCID), bet trušiem – 200 mg/kg/dienā (apmēram 65 reizes pārsniedz MCID).

Edoksabāns izdalījās žurku pienā.

Vides riska novērtējums (VRN)

Aktīvā viela edoksabāna tozilāts saglabājas vidē (norādījumus likvidēšanai skatīt 6.6. apakšpunktā).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Preželatinizēta ciete

Krospovidons

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Hipromeloze (E464)

Makrogols 8000

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Karnaubas vasks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri. Kastītes pa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 apvalkotām tabletēm. PVH/alumīnija perforēti vienas devas blisteri pa 10 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/16/1152/003-015

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Roteas 60 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 60 mg edoksabāna (edoxaban) (tozilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltenas, apaļas apvalkotās tabletes (diametrs 10,5 mm) ar iespiestu uzrakstu „DSC L60”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem kā sastrēguma sirds mazspēja, hipertensija, vecums ≥75 gadi, cukura diabēts, insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL) anamnēzē.

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā.

Edoksabāna terapija NVPM pacientiem jāturpina ilgstoši.

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse

Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā pēc sākotnēji parenterāli lietota antikoagulanta vismaz 5 dienas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Edoksabānu un sākotnēji parenterāli lietotu antikoagulantu nedrīkst ievadīt vienlaikus.

Terapijas ilgums DVT un PE (venozā trombembolija – VTE) ārstēšanai un recidivējošas VTE profilaksei jāizvēlas individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas ieguvumu un asiņošanas riska izvērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Īslaicīgu terapiju (vismaz 3 mēneši) piemēro pārejošu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena ķirurģiska operācija, trauma, imobilizācija), un ilgstošāku terapiju piemēro pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DVT vai PE gadījumā.

NVPM un VTE gadījumā ieteicamā deva ir 30 mg edoksabāna vienreiz dienā pacientiem, kam ir vismaz viens no tālāk norādītajiem klīniskajiem faktoriem.

Vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss (CrCL) 15–50 ml/min).

Maza ķermeņa masa ≤60 kg.

P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru – ciklosporīna, dronedarona, eritromicīna vai ketokonazola – vienlaicīga lietošana.

1. tabula. Devu pārskats NVPM un VTE (DVT un PE) gadījumā

Devu pārskata norādījumi

Ieteicamā deva

 

60 mg vienreiz dienā

 

 

 

Ieteikumi par devu pacientiem ar vismaz vienu no šiem klīniskajiem faktoriem

Nieru darbības traucējumi

Vidēji smagi vai smagi (CrCL 15–50 ml/min)

 

 

 

30 mg vienreiz dienā

Maza ķermeņa masa

60 kg

 

 

 

P-gp inhibitori

Ciklosporīns, dronedarons, eritromicīns vai

 

ketokonazols

 

 

 

Izlaista deva

Ja Roteas devas lietošana tiek izlaista, deva jālieto nekavējoties un tad nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Pacients vienā dienā nedrīkst lietot dubultu parakstīto devu, lai aizstātu izlaisto devu.

Lietoto zāļu maiņa uz un no Roteas

Pacientiem ar NVPM un VTE svarīga ir nepārtraukta antikoagulantu terapija. Iespējamas situācijas, kad attaisnojama antikoagulantu terapijas maiņa (2. tabula).

2. tabula. Lietoto zāļu maiņa

Lietoto zāļu maiņa uz Roteas

 

No

Uz

Ieteikums

 

 

 

 

 

K vitamīna antagonists

Roteas

KVA lietošanu pārtrauc un sāk lietot Roteas,

 

kad starptautiskais standartizētais koeficients

 

(KVA)

 

 

(international normalised ratio – INR) ir ≤2,5.

 

 

 

Iekšķīgi lietojami

 

 

antikoagulanti, izņemot

 

Dabigatrāna, rivaroksabāna vai apiksbāna

KVA

Roteas

lietošanu pārtrauc un nākamās iekšķīgi lietojamā

Dabigatrāns

antikoagulanta devas paredzētajā laikā sāk lietot

 

Rivaroksabāns

 

Roteas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Apiksabāns

 

 

 

 

 

Šīs zāles nedrīkst lietot vienlaikus.

 

 

 

Subkutāni ievadāms antikoagulants (t. i.:

 

 

 

mazmolekulārais heparīns, fondaparinukss):

 

 

 

Subkutāni ievadāmā antikoagulanta lietošanu

 

Parenterāli ievadāmi

 

pārtrauc un nākamās plānotās subkutāni

 

Roteas

ievadāmā antikoagulanta devas paredzētajā laikā

 

antikoagulanti

 

 

sāk lietot Roteas.

 

 

 

 

 

 

Intravenozi ievadāms nefrakcionētais heparīns

 

 

 

(NFH):

 

 

 

Pārtrauc infūziju un pēc 4 stundām sāk lietot

 

 

 

Roteas.

Lietoto zāļu maiņa no Roteas

No

Uz

Ieteikums

 

 

 

 

 

Laikā, kad pāriet no Roteas lietošanas uz KVA,

 

 

antikoagulantu iedarbība var būt nepietiekama. Ik

 

 

reizi, pārejot uz cita antikoagulanta lietošanu,

 

 

jānodrošina nepārtraukta piemērota terapija ar

 

 

antikoagulantiem.

 

 

Iekšķīgas lietošanas izvēle. Pacientiem, kas

 

 

pašlaik lieto 60 mg devu, nozīmē Roteas 30 mg

 

 

devu vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA

 

 

devu.

 

 

Pacientiem, kas pašlaik lieto 30 mg devu (jo

 

 

viņiem ir vismaz viens no šādiem klīniskajiem

 

 

faktoriem: vidēji smagi vai smagi nieru darbības

 

 

traucējumi (CrCL 15–50 ml/min), maza ķermeņa

 

 

masa vai zāles lieto kopā ar noteiktiem P-gp

 

 

inhibitoriem), nozīmē Roteas devu 15 mg

 

 

vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA devu.

 

 

Pacientiem nav jālieto KVA piesātinošā deva ar

 

 

mērķi ātri sasniegt stabilu INR no 2 līdz 3. Ir

 

 

ieteicams ņemt vērā KVA uzturošo devu un to,

Roteas

K vitamīna

vai pacients iepriekš lietoja kādu KVA, vai

antagonists (KVA)

izmantot spēkā esošo KVA terapijas algoritmu,

 

 

 

kas orientēts uz INR, saskaņā ar vietējo praksi.

 

 

Tiklīdz sasniegts INR ≥ 2,0, Roteas lietošana

 

 

jāpārtrauc. Lielākajai daļai pacientu (85%)

 

 

INR ≥ 2,0 jāspēj sasniegt 14 dienās, vienlaicīgi

 

 

lietojot Roteas un KVA. Pēc 14 dienām Roteas

 

 

lietošanu ieteicams pārtraukt un turpināt KVA

 

 

titrēšanu, līdz sasniegts INR starp 2 un 3.

 

 

Ir ieteicams, ka pirmajās 14 vienlaicīgas terapijas

 

 

dienās INR tiek mērīts vismaz 3 reizes tieši pirms

 

 

Roteas dienas devas lietošanas, lai mazinātu

 

 

Roteas ietekmi uz INR mērījumiem. Roteas un

 

 

KVA vienlaicīga lietošana pēc Roteas devas var

 

 

INR palielināt par 46%.

 

 

 

 

 

Parenterālas lietošanas izvēle. Pārtrauc lietot

 

 

Roteas un nākamās paredzētās Roteas devas laikā

 

 

nozīmē parenterāli ievadāmu antikoagulantu un

 

 

KVA. Kad sasniegts stabils INR ≥2,0, jāpārtrauc

 

 

lietot parenterāli ievadāmais antikoagulants un

 

 

jāturpina lietot KVA.

 

Iekšķīgi lietojami

Pārtrauc lietot Roteas un nākamās paredzētās

Roteas

antikoagulanti,

Roteas devas laikā sāk lietot ne-KVA

 

izņemot KVA

antikoagulantu.

 

 

Šos līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus. Pārtrauc

Roteas

Parenterāli ievadāmi

lietot Roteas un nākamās paredzētās Roteas devas

antikoagulanti

laikā sāk lietot parenterāli ievadāmu

 

 

 

antikoagulantu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības novērtēšana:

Pirms Roteas terapijas uzsākšanas visiem pacientiem ir jānovērtē nieru darbība, aprēķinot kreatinīna klīrensu (CrCL), lai izslēgtu pacientus ar nieru slimību terminālā stadijā (t. i., CrCL < 15 ml/min), lai lietotu pareizu Roteas devu pacientiem ar CrCL 15–50 ml/min (30 mg reizi dienā) un CrCL > 50 ml/min (60 mg reizi dienā), kā arī lai izlemtu par Roteas lietošanu pacientiem ar paaugstinātu kreatinīna klīrensu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbība ir jānovērtē arī, ja terapijas laikā rodas aizdomas par izmaiņām nieru darbībā (t. i., hipovolēmija, dehidratācija, kā arī gadījumā, ja vienlaicīgi lieto noteiktas zāles).

Nieru darbības (CrCL ml/min) novērtēšanai izmantotā metode Roteas klīniskās izstrādes laikā bija Kokrofta-Golta (Cockcroft-Gault metode). Formula ir šāda:

kreatinīnam µmol/l:

1,23 × (140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) kreatinīna līmenis serumā [µmol/l]

kreatinīnam mg/dl:

(140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) 72 × kreatinīna līmenis serumā [mg/dl]

Šī metode ir ieteicama, novērtējot pacientu CrCL pirms Roteas terapijas un tās laikā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCL >50–80 ml/min) ieteicamā deva ir 60 mg Roteas vienreiz dienā.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15-50 ml/min) ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju (TNM) (CrCL <15 ml/min) vai kam veic dialīzi, Roteas lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Roteas ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 60 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Roteas izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji.

Ķermeņa masa

Pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Roteas lietošana vienlaikus ar P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem

Pacientiem, kas vienlaikus lieto Roteas un P-gp inhibitorus ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, ieteicamā deva ir 30 mg Roteas vienreiz dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaikus lietojot amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu, deva nav jāsamazina (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Roteas lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.

Pediatriskā populācija

Roteas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kas nav sasnieguši 18 gadu vecumu, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Roteas var lietot ēdienreizes laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klīniski nozīmīga aktīva asiņošana.

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku.

Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par nozīmīgu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.

Nekontrolēta smaga hipertensija.

Vienlaicīga ārstēšana ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), zemas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u. tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuksu u. tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, apiksabānu u. tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Roteas 15 mg nav paredzēts lietot kā monoterapiju, jo tad var mazināties efektivitāte. Tas paredzēts tikai laikā, kamēr pāriet no Roteas 30 mg lietošanas (pacienti ar vienu vai vairākiem klīniskiem faktoriem, kas pastiprina iedarbību; skatīt 1. tabulu) uz KVA kopā ar piemērotu KVA devu (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).

Asiņošanas risks

Edoksabāns paaugstina asiņošanas risku un var izraisīt smagu, iespējami letālu asiņošanu. Ieteicams Roteas līdzīgi citiem antikoagulantiem īpaši uzmanīgi lietot pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku. Roteas lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas edoksabāna terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādējādi

tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var būt lietderīgi, lai noteiktu slēptu asiņošanu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neizskaidrojamam hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazeminājumam jākalpo par norādi, ka jāmeklē asiņošanas vieta.

Edoksabāna antikoagulanta iedarbība nav precīzi kontrolējama ar standarta laboratorijas testiem. Edoksabānam specifisks pretējas antikoagulācijas iedarbības līdzeklis nav pieejams (skatīt

4.9. apakšpunktu).

Hemodialīze nozīmīgi neveicina edoksabāna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Roteas un acetilsalicilskābes (ASS) vienlaicīga lietošana gados vecākiem pacientiem jāizvērtē piesardzīgi, jo ir potenciāli lielāks asiņošanas risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (informāciju par devu samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju vai kam veic dialīzi, Roteas nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbība NVPM

Tika novērots, ka, salīdzinot ar labi kontrolētu varfarīna terapiju, edoksabāna efektivitāte, palielinoties kreatinīna klīrensam, samazinājās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ edoksabāns pacientiem ar NVPM un augstu kreatinīna klīrensu ir jālieto tikai pēc rūpīgas individuālas trombembolijas un asiņošanas riska izvērtēšanas.

Nieru darbības novērtēšana: CrCL ir jākontrolē visiem pacientiem terapijas sākumā un pēc tam, kad klīniski indicēts (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Roteas jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Roteas izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji. Pacientiem pēc ārstēšanas ar Roteas 1 gadu ieteicama periodiska aknu funkciju kontrole.

Zāļu lietošanas pārtraukšana ķirurģisku operāciju un citu manipulāciju gadījumā

Ja antikoagulantu terapija jāpārtrauc, lai mazinātu asiņošanas risku ķirurģisku vai citu procedūru gadījumā, Roteas lietošana jāpārtrauc iespējami drīzāk un, ieteicams, vismaz 24 stundas pirms procedūras.

Lemjot par to, vai procedūra jāatliek, līdz būs pagājušas 24 stundas pēc pēdējās Roteas devas, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks attiecībā pret manipulācijas neatliekamību. Roteas lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc ķirurģiskās vai citas procedūras, tiklīdz ir nodrošināta pietiekoša hemostāze, ņemot vērā, ka laiks līdz edoksabāna antikoagulanta terapeitiskās iedarbības sākumam ir 1-2 stundas. Ja

ķirurģiskās manipulācijas laikā vai pēc tās iekšķīgi lietojamas zāles nevar lietot, jāapsver parenterāla antikoagulanta ievadīšana un pēc tam jāpāriet uz iekšķīgu Roteas lietošanu vienreiz dienā (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Antikoagulanti, antiagreganti un trombolītiski līdzekļi

Hemostāzi ietekmējošu zāļu vienlaikus lietošana var paaugstināt asiņošanas risku. Tās ir, piemēram, acetilsalicilskābe (ASS), P2Y12 trombocītu inhibitori, citi antitrombotiskie līdzekļi, fibrinolītiskie līdzekļi un pastāvīgi lietojami nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Protezēti sirds vārstuļi un vidēji smaga līdz smaga mitrāla stenoze

Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar mehāniskiem sirds vārstuļiem, pacientiem pirmajos 3 mēnešos pēc bioprotezēta sirds vārstuļa implantācijas, ar priekškambaru mirgošanu vai bez tās, kā arī pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu mitrālu stenozi. Tāpēc šiem pacientiem edoksabānu nav ieteicams lietot.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kam nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija

Roteas nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kas ir hemodinamiski nestabili vai kam var veikt trombolīzi vai plaušu embolektomiju, jo edoksabāna drošums un efektivitāte šādās klīniskās situācijās nav pierādīta.

Pacienti ar aktīvu vēzi

Edoksabāna efektivitāte un drošums VTE ārstēšanā un/vai profilaksē pacientiem ar aktīvu vēzi nav noteikts.

Laboratoriskie koagulācijas rādītāji

Lai gan edoksabāna terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra novērošana, efektu uz antikoagulāciju var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa testu, kas var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā paildzina standarta recēšanas testus, piemēram, protrombīna laiku (PL), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Tomēr, lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga augstas pakāpes variabilitāte, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Edoksabāns uzsūcas galvenokārt kuņģa-zarnu trakta (KZT) augšējā daļā. Tāpēc zāles vai slimības, kas pastiprina kuņģa iztukšošanos un zarnu motilitāti, var mazināt edoksabāna šķīšanu un uzsūkšanos.

P-gp inhibitori

Edoksabāns ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts. Farmakokinētikas (FK) pētījumos edoksabāna lietošana vienlaikus ar P-gp inhibitoriem ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu, ketokonazolu, hinidīnu vai verapamilu paaugstināja edoksabāna koncentrāciju plazmā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, deva jāsamazina līdz 30 mg vienreiz dienā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar hinidīnu, verapamilu vai amiodaronu, deva nav jāsamazina – to pamato klīniskie dati (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Edoksabāna lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.

Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, jālieto Roteas 30 mg vienreiz dienā.

Ciklosporīns. Vienlaikus lietota viena ciklosporīna 500 mg deva un viena edoksabāna 60 mg deva edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 73% un 74%.

Dronedarons. Dronedarons 400 mg divreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 5. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 46%.

Eritromicīns. Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā 8 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 7. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 68%.

Ketokonazols. Ketokonazols 400 mg vienreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 4. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 87% un 89%.

Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, ieteicams lietot Roteas 60 mg vienreiz dienā.

Hinidīns. Hinidīns 300 mg vienreiz dienā 1. un 4. dienā un trīsreiz dienā 2. un 3. dienā un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 3. dienā edoksabāna AUC 24 stundu gaitā palielināja par 77% un Cmax paaugstināja par 85%.

Verapamils. Verapamils 240 mg vienreiz dienā 11 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna

60 mg deva 10. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja par apmēram 53%.

Amiodarons. Vienlaikus lietots amiodarons 400 mg vienreiz dienā un edoksabāns 60 mg vienreiz

dienā AUC palielināja par 40%, bet Cmax – par 66%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM iegūtie efektivitātes un drošuma rādītāji bija līdzīgi gan pacientiem, kas vienlaikus lietoja amiodaronu, gan pacientiem, kas to nelietoja.

P-gp induktori

Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar P-gp inducētāju rifampicīnu izraisīja edoksabāna vidējās AUC vērtības samazināšanos un īsāku eliminācijas pusperiodu, kā arī iespējamu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem P-gp inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt edoksabāna koncentrācijas samazināšanos plazmā. Edoksabāns jālieto piesardzīgi, ja to izmanto kopā ar P-gp induktoriem.

P-gp substrāti

Digoksīns. Edoksabāns 60 mg vienreiz dienā no 1. līdz 14. dienai un vienlaikus lietotas vairākas dienas devas digoksīna 0,25 mg divreiz dienā (8. un 9. dienā) un 0,25 mg vienreiz dienā (no 10. līdz 14. dienai) edoksabāna Cmax paaugstināja par 17%, bet AUC un klīrensu caur nierēm pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas nozīmīgi neietekmēja. Edoksabāna ietekmes uz digoksīna farmakokinētiku pārbaudē secināja, ka digoksīna Cmax paaugstinājās par apmēram 28% un AUC - par 7%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Deva nav jāmaina, ja Roteas lieto kopā ar digoksīnu.

Antikoagulanti, antiagreganti un NSPL

Antikoagulanti. Edoksabāna lietošana vienlaikus ar citiem antikoagulantiem ir kontrindicēta paaugstinātā asiņošanas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Acetilsalicilskābe (ASS). Vienlaikus lietojot ASS (100 mg vai 325 mg) un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Vienlaikus lietojot lielu devu ASS (325 mg), edoksabāna līdzsvara koncentrācijas Cmax un AUC paaugstinājās attiecīgi par 35% un 32%. Nav ieteicams vienlaikus pastāvīgi lietot lielu devu ASS (325 mg) un edoksabānu. Vienlaicīgai ASA lietošanai lielākā devā par 100 mg jānotiek tikai medicīniskā uzraudzībā.

Klīniskajos pētījumos bija atļauts vienlaikus lietot ASS (mazu devu ≤100 mg/dienā), citus antiagregantus un tienopiridīnus, kā rezultātā apmēram 2 reizes biežāk novēroja masīvu asiņošanu nekā tad, ja šos līdzekļus nelietoja vienlaikus, lai gan edoksabāna un varfarīna grupās šis rādītājs bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazas devas ASS (≤100 mg) vienlaikus lietošana neietekmēja edoksabāna maksimālo vai kopējo iedarbību ne pēc vienas devas, ne pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas.

Edoksabānu var lietot vienlaikus ar mazu devu ASS (≤100 mg/dienā).

Trombocītu inhibitori. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija atļauta vienlaicīga tienopiridīnu (piemēram, klopidogrela) monoterapija, kā rezultātā biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu, lai gan, lietojot edoksabānu, asiņošanas risks bija mazāks, salīdzinot ar varfarīna lietošanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pieredze edoksabāna lietošanā kopā ar diviem antiagregantiem vai fibrinolītiskiem līdzekļiem ir ļoti ierobežota.

NSPL. Vienlaikus lietojot naproksēnu un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Naproksēns neietekmēja edoksabāna Cmax un AUC. Klīniskajos pētījumos, vienlaikus lietojot NSPL, biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu. Nav ieteicams pastāvīgi lietot NSPL kopā ar edoksabānu.

Edoksabāna iedarbība uz citām zālēm

Edoksabāns vienlaikus lietota digoksīna Cmax paaugstināja par 28%; taču AUC tas neietekmēja. Edoksabāns neietekmēja hinidīna Cmax un AUC.

Edoksabāns vienlaikus lietota verapamila Cmax un AUC samazināja attiecīgi par 14% un 16%.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot grūtniecēm, nav pierādīta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamās reproduktīvās toksicitātes, būtiskā asiņošanas riska un pierādījuma, ka edoksabāns iekļūst placentā, dēļ Roteas ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā edoksabāna terapijas laikā jāizsargās no grūtniecības.

Barošana ar krūti

Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, nav pierādīta. Par dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka edoksabāns izdalās pienā. Tāpēc Roteas ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju /atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Īpaši pētījumi, lai novērtētu edoksabāna lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti, nav veikti. Pētījumā par žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti ietekmi nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Roteas neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Edoksabāna drošums izvērtēts divos 3. fāzes pētījumos, kuros piedalījās 21 105 pacienti ar NVPM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”) un 8292 pacienti ar VTE (DVT un PE) (pētījums „Hokusai- VTE”).

Vidējā pakļaušana edoksabāna 60 mg (arī samazinātās 30 mg devas) iedarbībai bija 2,5 gadi 7012 pacientiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 251 diena 4118 pacientiem pētījumā

„Hokusai-VTE”.

No pacientiem, ko ārstēja ar 60 mg edoksabāna (samazināto 30 mg devu), nevēlamas blakusparādības pieredzēja 2256 pacienti (32,2%) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 1249 pacienti (30,3%) pētījumā „Hokusai-VTE”.

Abos pētījumos visbiežākās blakusparādības saistībā ar asiņošanu pēc edoksabāna 60 mg lietošanas, izmantojot izspriežamos noteikumus, bija ādas mīksto audu asiņošana (līdz 5,9%) un asiņošana no deguna (līdz 4,7%), toties vagināla asiņošana (9,0%) bija visbiežākā ar asiņošanu saistītā blakusparādība tikai pētījumā „Hokusai-VTE”.

Asiņošana iespējama jebkurā vietā un var būt smaga un pat letāla (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas biežas blakusparādības, lietojot edoksabānu, bija anēmija, izsitumi un patoloģiski aknu darbības testu rādītāji.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

3. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas divos pivotālos 3. fāzes pētījumos pacientiem ar VTE (DVT un PE) (pētījums „Hokusai-VTE”) un PM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”), apvienojot abas indikācijas. Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma atbilstīgi šādam iedalījumam:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula. Blakusparādību saraksts NVPM un VTE gadījumā

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Anēmija

Bieži

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Paaugstināta jutība

Retāk

 

 

Anafilaktiska reakcija

Reti

 

 

Alerģiska tūska

Reti

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Intrakraniāla asiņošana (IKA)

Retāk

 

 

Subarahnoidāls asinsizplūdums

Reti

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Konjunktīvas/sklēras asiņošana

Retāk

 

 

Acs iekšēja asiņošana

Retāk

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Perikarda asiņošana

Reti

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Cita veida asiņošana

Retāk

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Deguna asiņošana

Bieži

 

 

Asinsspļaušana

Retāk

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Asiņošana kuņģa-zarnu trakta apakšējā daļā

Bieži

 

 

Asiņošana kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā

Bieži

 

 

Mutes/rīkles asiņošana

Bieži

 

 

Slikta dūša

Bieži

 

 

Retroperitoneāla asiņošana

Reti

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Bieži

 

 

Paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis

Bieži

 

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Retāk

 

 

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk

 

 

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Retāk

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ādas mīksto audu asiņošana

Bieži

 

 

Izsitumi

Bieži

 

 

Nieze

Bieži

 

 

Nātrene

Retāk

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Intramuskulāra asiņošana (bez muskuļu fasciālās telpas nospieduma

Reti

(compartment syndrome))

 

Asiņošana locītavās

Reti

 

 

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Makroskopiska hematūrija/asiņošana urīnizvadkanālā

Bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Maksts asiņošana1

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Asiņošana dūriena vietā

Bieži

 

 

Izmeklējumi

 

Patoloģiski aknu darbības testa rādītāji

Bieži

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

 

 

Asiņošana ķirurģiskās procedūras vietā

Retāk

 

 

Subdurāls asinsizplūdums

Reti

 

 

Ar manipulācijām saistīta asiņošana

Reti

 

 

1Ziņošanas rādītāju pamatā ir dati par sievietēm, kas piedalījās klīniskajos pētījumos. Par maksts asiņošanu bieži ziņoja sievietes līdz 50 gadu vecumam, bet sievietes pēc 50 gadu vecuma to novēroja retāk.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ Roteas lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu „Rīcības taktika asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t. i., deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana) un anēmija biežāk novērota ilgstošas edoksabāna terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt

4.4. apakšpunktu „Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks.

Roteas lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, muskuļu fasciālās telpas nospieduma sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas, attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Edoksabāna pārdozēšana var izraisīt asiņošanu. Pieredze ar pārdozēšanas gadījumiem ir ļoti ierobežota.

Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu edoksabāna farmakodinamisko iedarbību.

Edoksabāna pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles agrīnu lietošanu, lai samazinātu absorbciju. Šo ieteikumu pamato standarta terapija zāļu pārdozēšanas gadījumā un dati, kas pieejami par līdzīgiem savienojumiem, jo aktivētās ogles lietošana, lai samazinātu edoksabāna absorbciju, edoksabāna klīniskajā programmā nav īpaši pētīta.

Rīcības taktika asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto edoksabānu, attīstās asiņošana, nākamās edoksabāna devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Edoksabāna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 līdz 14 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja dzīvībai bīstamu asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar tādiem pasākumiem kā transfūzija vai hemostāze, 4 faktoru protrombīna kompleksa koncentrāta (prothrombin complex concentrate PCC) ievade devā 50 SV/kg ir uzrādījusi atgriezenisku Roteas iedarbību 30 minūtes pēc infūzijas pabeigšanas.

Apsverama arī rekombinētā faktora VIIa (r-FVIIa) izmantošana. Tomēr klīniskā pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kas saņem edoksabānu, ir ierobežota.

Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālista konsultācijas iespējamība.

Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt edoksabāna antikoagulanta aktivitāti.

Nav pieredzes par antifibrinolītisko līdzekļu (traneksāmskābes, aminokapronskābes) lietošanu cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes izmantošanai (desmopresīns, aprotinīns) cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem edoksabānu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antitrombotiskie līdzekļi, ATĶ kods: B01AF03

Darbības mehānisms

Edoksabāns ir ļoti selektīvs, tiešs un atgriezenisks Xa faktora – serīna proteāzes, kas atrodas koagulācijas kaskādes beigu kopējā ceļā, – inhibitors. Edoksabāns nomāc brīvo Xa faktoru un protrombināzes darbību. Xa faktora inhibīcija koagulācijas kaskādē mazina trombīna veidošanos, paildzina recēšanas laiku un mazina trombu veidošanās risku.

Farmakodinamiskā iedarbība

Edoksabāns izraisa strauju farmakodinamiskās iedarbības sākšanos 1–2 stundu laikā, kas atbilst edoksabāna maksimālajai iedarbībai (Cmax). Ar anti-Xa faktora analīzi noteiktā farmakodinamiskā iedarbība ir paredzama un saistīta ar edoksabāna devu un koncentrāciju. Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā arī paildzina recēšanas laiku testos, piemēram, protrombīna laiku (PL) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Lietojot terapeitiskās devas, paredzamas šajos recēšanas testos novērotās izmaiņas, tomēr šīs izmaiņas ir nelielas, to mainīguma pakāpe ir augsta, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.

Ietekme uz koagulācijas marķieriem, pārejot no rivaroksabāna, dabigatrāna vai apiksabāna uz edoksabānu

Klīniskos farmakoloģijas pētījumos veseli cilvēki lietoja rivaroksabānu 20 mg vienreiz dienā, dabigatrānu 150 mg divreiz dienā vai apiksabānu 5 mg divreiz dienā, pēc tam 4. dienā vienu devu edoksabāna 60 mg. Noteica ietekmi uz protrombīna laiku (PL) un citiem koagulācijas bioloģiskajiem marķieriem (piemēram, anti-FXa, aPTL). Pēc pārejas uz edoksabānu 4. dienā PL bija tāds pats kā rivaroksabāna un apiksabāna lietošanas 3. dienā. Dabigatrāna grupā pēc edoksabāna lietošanas, pirms tam saņemot dabigatrānu, novēroja lielāku aPTL aktivitāti nekā tad, ja lietots tikai edoksabāns. Uzskata, ka tas ir dabigatrāna terapijas paliekošās iedarbības dēļ, tomēr tas nepagarināja asiņošanas laiku.

Atbilstīgi šiem datiem, pārejot no šo antikoagulantu lietošanas uz edoksabānu, edoksabāna pirmo devu var dot laikā, kad paredzēta nākamā iepriekš lietotā antikoagulanta deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Edoksabāna klīniskā programma priekškambaru mirgošanai bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna divu devu grupu efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar varfarīnu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu, kam ir vidējs līdz augsts insulta un sistēmiskas embolijas notikumu (SEN) risks.

Pivotālajā pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” (situatīvs, daudzcentru, nejaušināts, dubultakls, divkārtslēpts, paralēlu grupu 3. fāzes pētījums) 21 105 pacientus, kam vidējais punktu skaits pēc insulta riska novērtēšanas skalas CHADS2 bija 2,8 nejaušināti iedalīja edoksabāna 30 mg vienreiz dienā terapijas grupā, edoksabāna 60 mg vienreiz dienā terapijas grupā vai varfarīna grupā. Abās edoksabāna terapijas grupās pacientiem devu samazināja uz pusi, ja viņiem bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30-50 ml/min), maza

ķermeņa masa (60 kg) vai vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori (verapamils, hinidīns, dronedarons).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija saliktais kritērijs – insults un SEN. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija: saliktais kritērijs – insults, SEN un kardiovaskulārā (KV) mirstība; nozīmīgs nevēlams kardiovaskulārs notikums (NNKN), kas ir saliktais kritērijs – neletāls MI, neletāls insults, neletāls SEN un KV cēloņa vai asiņošanas izraisīta nāve; saliktais kritērijs – insults, SEN un jebkādas etioloģijas mirstība.

Vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā bija 2,5 gadi. Vidējais turpmākas novērošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā

bija 2,8 gadi. Vidējais iedarbības ilgums pacientgados bija 15 471 un 15 840 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā; vidējais turpmākas novērošanas ilgums pacientgados bija 19 191 un 19 216 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā.

Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0–3,0) bija 68,4%.

Galvenā efektivitātes analīze bija plānota, lai pierādītu, ka edoksabāns ir līdzvērtīgs ar varfarīnu, lietojot pirmā insulta gadījumā vai ārstēšanas laikā notikuša SEN, vai 3 dienu laikā kopš pēdējās lietotās devas modificētais nolūks ārstēt (modified intention-to-treat – mITT) populācijā. Primārajā efektivitātes mērķa kritērijā, kas bija insults vai SEN (augšējā robeža bija 97,5% TI vai RK zem iepriekš noteiktās ne pārākuma robežas, kas ir 1,380, edoksabāns 60 mg bija līdzvērtīgs ar varfarīnu

(4. tabula)).

4. tabula. Insulta un sistēmisko embolisko notikumu rezultāti pētījumā „ENGAGE AF- TIMI 48” (mITT, ārstēšanas laikā)

 

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

Varfarīns

 

Primārais mērķa kritērijs

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

Pirmais insults/SENa

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

1,18

1,50

 

RK (97,5% TI)

0,79 (0,63, 0,99)

 

 

 

p vērtībaclīdzvērtībai

<0,0001

 

 

 

Pirmais išēmiskais insults

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

0,87

0,93

 

RK (95% TI)

0,94 (0,75, 1,19)

 

 

 

Pirmais hemorāģiskais insults

 

 

 

 

 

n

 

Notikumu rādītājs (%/g.)b

0,26

0,49

 

RK (95% TI)

0,53 (0,36, 0,78)

 

 

 

Pirmais SEN

 

 

 

 

 

n (%/g.)a

8 (0,05)

13 (0,08)

 

RK (95% TI)

0,62 (0,26, 1,50)

 

 

Saīsinājumi: RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, n = notikumu skaits, mITT = modificētais nolūks ārstēt, N = pacientu skaits populācijā, SEN = sistēmiskas embolijas notikums, g. = gads.

aPacients var būt pieskaitīts vairākās rindās.

bNotikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados.

cDivpusējās p vērtības pamatā ir līdzvērtības robeža 1,38.

Pētījuma kopējā ilgumā ITT populācijā (analīze iestatīta, lai noteiktu pārākumu), izskatītu insultu vai SEN novēroja 296 pacientiem edoksabāna 60 mg terapijas grupā (1,57% gadā) un 337 pacientiem varfarīna grupā (1,80% gadā). Salīdzinājumā – ar varfarīnu ārstētajiem pacientiem riska koeficients (RK) edoksabāna 60 mg terapijas grupā bijā 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,08 līdzvērtīgumam).

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ), notikumu rādītājs bija 2,29% gadā primārajam mērķa kritērijam, salīdzinot ar notikumu rādītāju 2,66% gadā atbilstošajiem pacientiem varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru darbības stāvokļa, insulta vai TIL anamnēzē, diabēta un P-gp inhibitoru lietošanas, parasti atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Riska koeficients (edoksabāns 60 mg pret varfarīnu) primārajam mērķa kritērijam centros ar īsāko vidējo INR laiku mērķa intervālā (INR TTR) varfarīnam bija 0,73 - 0,80 zemākajām 3 kvartīlēm (INR TTR no ≤ 57,7% līdz ≤ 73,9%). Tas bija 1,07 centros ar vislabāko varfarīna terapijas kontroli

(4. kvartīle ar > 73,9% no INR vērtībām terapeitiskajā diapazonā).

Edoksabāna un varfarīna ietekmes mijiedarbība uz pētījuma galveno iznākumu (insults/SEN) un nieru darbību (p vērtība 0,0042; mITT, pētījuma kopējā ilgumā) bija statistiski nozīmīga.

5. tabulā atainoti išēmiskie insulti/SEN NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

5. tabula. Išēmisku insultu/SEN skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF- TIMI 48, mITT analīzes kopa visam pētījumam

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

Notikumu

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

īpatsvars

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

1,89

 

 

 

2,05

 

0,93 (0,66; 1,31)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

1,51

 

 

 

1,70

 

0,88 (0,66; 1,18)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,99

 

 

 

1,08

 

0,92 (0,61; 1,37)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

1,08

 

 

 

0,98

 

1,10 (0,64; 1,89)

 

 

> 110 līdz

 

1,01

 

 

 

0,78

 

1,27 (0,57; 2,85)

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,78

 

 

 

0,25

 

--*

 

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā pētījuma kopējā ilgumā; n = pacientu skaits apakšgrupā

* HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā.

Nieru darbības apakšgrupās sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti atbilda primāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultātiem.

Pārākuma pārbaudes veica par ITT (intention to treat – sākotnēji nozīmēto ārstēšanu) pētījuma kopējā ilgumā.

Insultu un SEN novēroja mazākam skaitam pacientu edoksabāna 60 mg terapijas grupā nekā varfarīna grupā (attiecīgi 1,57% un 1,80% gadā), RK 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 pārākumam).

Iepriekš noteikto salikto mērķa kritēriju edoksabāna 60 mg terapijas grupas salīdzināšanai ar varfarīna grupu – insulta, SEN un KV mirstības RK (99% TI) bija 0,87 (0,76, 0,99), NNKN – 0,89 (0,78, 1,00), bet insulta, SEN un jebkādas etioloģijas mirstības – 0,90 (0,80, 1,01).

Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija 769 (3,99% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 836 (4,35% gadā) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,91 (0,83, 1,01).

Jebkādas etioloģijas mirstība (izskatīti nāves gadījumi) pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL no > 50 līdz

< 80 ml/min [RK (95% TI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Edoksabāna 60 mg (samazinātās devas 30 mg) grupā kardiovaskulārās mirstības rādītājs bija mazāks nekā varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Izskatīti efektivitātes dati par kardiovaskulāro mirstību pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL no > 50 līdz

< 80 ml/min [RK (95% TI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Drošums pacientiem ar NVPM pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija masīva asiņošana.

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja šādu blakusparādību riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu: masīva asiņošana (attiecīgi 2,75% un 3,43% gadā) [RK (95% TI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], IKA (attiecīgi 0,39% un 0,85% gadā) [RK (95% TI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] un cita veida asiņošana (6. tabula).

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu arī letālas asiņošanas samazinājums bija nozīmīgs (0,21% un 0,38%) [RK (95% TI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 pārākumam], galvenokārt tāpēc, ka samazinājās IKA letāla asiņošana [RK (95% TI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

6. tabula. Asiņošanas notikumi pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” – drošuma analīze par ārstēšanas laiku

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

Varfarīns

 

 

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

2,75

 

3,43

 

RK (95% TI)

0,80 (0,71, 0,91)

 

 

 

 

p vērtība

0,0009

 

 

 

 

IKAb

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

0,39

 

0,85

 

RK (95% TI)

0,47 (0,34, 0,63)

 

 

 

 

Letāla asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

0,21

 

0,38

 

RK (95% TI)

0,55 (0,36, 0,84)

 

 

 

 

KNM asiņošana

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

8,67

 

10,15

 

RK (95% TI)

0,86 (0,80, 0,93)

 

 

 

 

Jebkāda apstiprināta asiņošanac

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu rādītājs (%/g.)a

14,15

 

16,40

 

RK (95% TI)

0,87 (0,82, 0,92)

 

 

 

 

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana, RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, KNM = klīniski nozīmīga mērena, n = pacientu skaits ar notikumiem, N = pacientu skaits drošuma populācijā, g. = gads.

aNotikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados.

bIKA aptver primāru hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, epidurālu/subdurālu asinsizplūdumu un išēmisku insultu ar nozīmīgu hemorāģisku transformāciju. IKA skaitā ietverti visi IKA notikumi, par kuriem ziņots izskatītās cerebrovaskulāras un ne-intrakraniālas asiņošanas elektroniskajās datu reģistrācijas veidlapās (eCRF), kuras apstiprinājuši izskatītāji.

cJebkāda apstiprināta asiņošana: ietvertas asiņošanas, ko izskatītājs definējis kā klīniski atklātas.

Piezīme. Pacients var būt pieskaitīts vairākās apakškategorijās, ja viņam novērota kāds šo kategoriju notikums. Analīzē ietverta katras kategorijas pirmais notikums.

7., 8. un 9. tabulā atainotas attiecīgi masīvas, letālas un intrakraniālas asiņošanas NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

7. tabula. Masīvas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikumu

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

skaits

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

3,91

 

 

 

5,23

 

0,75 (0,58; 0,98)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

3,31

 

 

 

3,77

 

0,88 (0,71; 1,10)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

2,88

 

 

 

3,08

 

0,93 (0,72; 1,21)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

1,33

 

 

 

2,48

 

0,54 (0,34; 0,84)

 

 

> 110 līdz

 

1,70

 

 

 

2,14

 

0,79 (0,44; 1,42)

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

1,18

 

 

 

2,08

 

0,58 (0,29; 1,15)

 

8. tabula. Letālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikum

 

Notikum

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikum

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

u

 

 

 

 

 

skaits

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

0,36

 

 

 

0,72

 

0,51 (0,23; 1,14)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

0,18

 

 

 

0,50

 

0,35 (0,16; 0,79)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,26

 

 

 

0,23

 

1,14 (0,46; 2,82)

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

0,09

 

 

 

0,13

 

--*

 

 

> 110 līdz

 

0,08

 

 

 

0,44

 

--*

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,18

 

 

 

0,00

 

--*

 

9. tabula. Intrakraniālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

 

CrCL

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikum

 

Notikum

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikum

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

u

 

 

 

 

 

skaits

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

≥ 30 līdz ≤ 50

 

0,64

 

 

 

1,40

 

0,45 (0,25; 0,81)

 

 

> 50 līdz ≤ 70

 

0,42

 

 

 

1,10

 

0,38 (0,22; 0,64)

 

 

> 70 līdz ≤ 90

 

0,44

 

 

 

0,89

 

0,50 (0,28; 0,89)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CrCL

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

 

 

 

 

Varfarīns

 

 

 

 

 

 

apakšgrupa

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(N = 7012)

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

Notikum

 

Notikum

 

 

n

 

 

Notikumu

 

Notikum

 

 

HR (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

u

 

 

 

 

 

skaits

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

 

 

(%/gadā)

 

 

 

 

 

> 90 līdz ≤ 110

 

0,23

 

 

 

0,26

 

0,87 (0,27; 2,86)

 

 

> 110 līdz

 

0,17

 

 

 

0,26

 

--*

 

 

≤ 130

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 130

 

0,09

 

 

 

0,10

 

--*

 

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā visā pētījuma ilgumā; n = pacientu skaits apakšgrupā

* HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā.

a Ārstēšanās laiks: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas.

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva bija samazināta līdz 30 mg, 104 (3,05% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 166 (4,85% gadā) pacientiem, kas lietoja varfarīna samazināto devu, novēroja masīvas asiņošanas notikumu [RK (95% TI): 0,63 (0,50, 0,81)].

Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”, edoksabāna 60 mg terapijas grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, edoksabāna grupā novēroja nozīmīgu tīrā klīniskā iznākuma (pirmais insults, SEN, masīva asiņošana vai jebkādas etioloģijas mirstība; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) uzlabojumu, RK (95%

TI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024.

DVT ārstēšana. PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse

Edoksabāna klīniskā programma venozajai trombembolijai (VTE) bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna efektivitāti un drošumu DVT un PE ārstēšanā un recidivējošas DVT un PE profilaksē.

Pivotālajā pētījumā „Hokusai-VTE” 8292 pacientus nejaušināti iedalīja grupās, kurās viņi saņēma sākotnējo heparīna terapiju (enoksaparīnu vai nefrakcionētu heparīnu) un pēc tam edoksabānu 60 mg vienreiz dienā vai salīdzinājuma zāles. Salīdzinājuma grupā pacienti sākotnējo heparīna terapiju saņēma vienlaikus ar varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,0–3,0, un pēc tam tikai varfarīnu. Ārstēšana ilga no 3 mēnešiem līdz 12 mēnešiem – to noteica pētnieks, ņemot vērā pacienta klīniskās pazīmes.

Vairākums pacientu, ko ārstēja ar edoksabānu, bija baltās rases pārstāvji (69,6%) un aziāti (21,0%); 3,8% bija melnās rases pārstāvji, 5,3% tika iedalīti kategorijā „cita rase”.

Ārstēšana ilga vismaz 3 mēnešus 3718 (91,6%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3727 (91,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; vismaz 6 mēnešus 3495 (86,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3491 (85,6%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; un 12 mēnešus 1643 (40,5%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 1659 (40,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija simptomātiskas VTE recidīvs, kas definēts kā recidivējošas simptomātiskas DVT, neletālas simptomātiskas PE un letālas PE saliktais kritērijs, pacientiem

12 mēnešu ilgajā pētījuma posmā. Sekundārie efektivitātes iznākumi aptvēra recidivējošas VTE un jebkādas etioloģijas mirstības salikto klīnisko iznākumu.

Edoksabānu 30 mg vienreiz dienā lietoja pacienti, kam bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30–50 ml/min); ķermeņa masa ≤60 kg; vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori.

Pētījumā „Hokusai-VTE” (10. tabula) pierādīja, ka edoksabāns nav sliktāks par varfarīnu attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu – recidivējošu VTE, ko novēroja 130 no 4118 pacientiem (3,2%) edoksabāna grupā un 146 no 4122 pacientiem (3,5%) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 līdzvērtīgumam]. Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0– 3,0) bija 65,6%. No pacientiem, kam radās PE (ar DVT vai bez tās), 47 (2,8%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 65 (3,9%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE

[RK (95% TI): 0,73 (0,50, 1,06)].

10. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā „Hokusai-VTE” – mITT populācija, kopējais pētījuma periods

Primārais mērķa kritērijs

Edoksabāns 60 mg

 

Edoksabāns, salīdzinot

 

(samazinātā deva

Varfarīns

ar varfarīnu

 

30 mg)

(N = 4122)

RK (95% TI)

 

(N = 4118)

 

p vērtība

Visi pacienti ar simptomātisku

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70, 1,13)

recidivējošu VTE,c n (%)

 

 

p vērtība < 0,0001

 

 

 

(līdzvērtīgums)

PE ar DVT vai bez tās

73 (1,8)

83 (2,0)

 

Letāla PE/nāve, kad nevar

24 (0,6)

24 (0,6)

 

izslēgt PE

 

 

 

Neletāla PE

49 (1,2)

59 (1,4)

 

Tikai DVT

57 (1,4)

63 (1,5)

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; DVT = dziļo vēnu tromboze, mITT = modificētais nolūks ārstēt; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu; n = notikumu skaits; N = pacientu skaits mITT populācijā; PE = plaušu embolija; VTE = vēnu trombozes notikumi.

aPN: visi nejaušināti grupās iedalītie pacienti, kas saņēma vismaz 1 pētījuma zāļu devu un kam pētījuma sākumā bija apstiprināta sākotnējs DVT vai PE notikums.

bRK, divpusējais TI, pamatots ar Koksa proporcionālo apdraudējumu regresijas modeli, kurā iekļauta ārstēšana un šādi randomizācijas stratifikācijas faktori kā līdzmainīgie: diagnozes noteikšana (PE ar vai bez DVT, tikai DVT), bāzlīnijas riska faktori (īslaicīgi faktori, visi citi) un nepieciešamība randomizācijā lietot 30 mg edoksabāna/edoksabāna placebo devu.

cP vērtība ir iepriekš definēta līdzvērtības robeža, kas ir 1,5.

No pacientiem, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (galvenokārt mazas ķermeņa masas vai nieru darbības dēļ), 15 (2,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 22 (3,1%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE [RK (95% TI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundāro salikto mērķa kritēriju – recidivējošu VTE un jebkādas etioloģijas mirstību - novēroja 138 pacientiem (3,4%) edoksabāna grupā un 158 pacientiem (3,9%) varfarīna grupā [RK (95% TI):

0,87 (0,70, 1,10)].

Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „Hokusai-VTE” bija 136 (3,3%) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 130 (3,2%) varfarīna grupā.

Iepriekš noteiktu apakšgrupu analīzē par PE pacientiem konstatēja, ka 447 (30,6%) un 483 (32,2%) attiecīgi ar edoksabānu un varfarīnu ārstētajiem pacientiem bija PE un NT-proBNP ≥500 pg/ml. Primāro efektivitātes iznākumu novēroja 14 (3,1%) un 30 (6,2%) attiecīgi edoksabānu un varfarīnu saņēmušo pacientu [RK (95% TI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma un nieru darbības stāvokļa, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Drošums pacientiem ar VTE (DVT un PE) pētījumā „Hokusai-VTE”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija klīniski nozīmīga asiņošana (masīva vai klīniski nozīmīga mērena).

11. tabulā apkopoti izskatītie asiņošanas notikumi no drošuma analīzes kopas par ārstēšanas laika posmu.

Edoksabāna grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja primārā drošuma mērķa

kritērija - klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas ir masīvas asiņošanas vai klīniski nozīmīgas mērenas (KNM) asiņošanas saliktais kritērijs – riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu; to novēroja 349 no 4118 pacientiem (8,5%) edoksabāna grupā un 423 no 4122 pacientiem (10,3%) varfarīna grupā

[RK (95% TI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 pārākumam].

11. tabula. Asiņošanas notikumi pētījumā „Hokusai-VTE” – drošuma analīze par ārstēšanas laika posmua

 

 

Edoksabāns 60 mg

 

Varfarīns

 

 

(samazinātā deva 30 mg)

 

 

 

 

(N = 4122)

 

 

(N = 4118)

 

 

 

 

 

Klīniski nozīmīga asiņošana

 

 

 

 

(masīva un KNM),b n (%)

 

 

 

 

n

349 (8,5)

423 (10,3)

RK (95% TI)

0,81 (0,71, 0,94)

 

 

p vērtība

 

0,004 (pārākumam)

 

 

Masīva asiņošana n (%)

 

 

 

 

n

56 (1,4)

66 (1,6)

RK (95% TI)

0,84 (0,59, 1,21)

 

 

IKA letāla

6 (0,1)

IKA neletāla

5 (0,1)

12 (0,3)

KNM asiņošana

 

 

 

 

n

298 (7,2)

368 (8,9)

RK (95% TI)

0,80 (0,68, 0,93)

 

 

Visas asiņošanas

 

 

 

 

n

895 (21,7)

1056 (25,6)

RK (95% TI)

0,82 (0,75, 0,90)

 

 

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu;

TI = ticamības intervāls; N = pacientu skaits drošuma populācijā; n = notikumu skaits; KNM = klīniski nozīmīga mērena.

aĀrstēšanas laika posms: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas.

bPrimārais drošuma mērķa kritērijs: klīniski nozīmīga asiņošana (masīvas un klīniski nozīmīgas mērenas asiņošanas saliktais kritērijs).

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „Hokusai-VTE” pacientiem, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva

bija samazināta līdz 30 mg, 58 (7,9%) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 92 (12,8%) pacientiem, kas lietoja varfarīnu, novēroja masīvas asiņošanas vai KNM notikumu [RK (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

Pētījumā „Hokusai-VTE”, edoksabāna grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, tīrā klīniskā iznākuma (recidivējošas VTE, masīvas asiņošanas vai jebkādas etioloģijas mirstības; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) RK (95% TI) bija 1,00 (0,85, 1,18).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus edoksabānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās artēriju trombozes profilaksei, trombembolijas ārstēšanai un trombembolijas profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Edoksabāns uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot 1–2 stundās. Absolūtā biopieejamība ir apmēram 62%. Uzturs maksimālo iedarbību pastiprina dažādā apmērā, taču kopējo iedarbību ietekmē minimāli. Edoksabānu pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” un pētījumā „Hokusai-VTE” lietoja kopā ar uzturu vai tukšā dūšā. Edoksabāns slikti šķīst, ja pH ir 6,0 vai lielāks. Lietošana vienlaikus ar protonu sūkņa inhibitoriem edoksabāna iedarbību būtiski neietekmēja.

Izkliede

Izplatība ir divu fāžu. Izkliedes tilpums ir 107 (19,9) l vidēji (SN).

In vitro ar plazmas olbaltumvielām saistās apmēram 55%. Lietojot vienreiz dienā, edoksabāns klīniski nozīmīgi neuzkrājas (uzkrāšanās koeficients 1,14). Līdzsvara koncentrāciju sasniedz 3 dienās.

Biotransformācija

Dominējošā forma plazmā ir neizmainīts edoksabāns. Edoksabāns metabolizējas hidrolīzes (iesaistoties karboksilesterāzei 1), konjugācijas vai oksidācijas ar CYP3A4/5 (<10%) ceļā. Edoksabānam ir trīs aktīvie metabolīti; dominējošais metabolīts (M #x1E;4), kas veidojas hidrolīzes ceļā, ir aktīvs, un veseliem cilvēkiem tas sasniedz mazāk par 10% no primārā savienojuma iedarbības. Iedarbība uz citiem metabolītiem ir mazāka par 5%. Edoksabāns ir izplūdes transportiera P- glikoproteīna (P-gp) substrāts, bet ne uzņemšanas transportiera, piemēram, organiska anjonu transportēšanas polipeptīda OATP1B1, organiska anjonu transportiera OAT1 vai OAT3 vai organiska katjonu transportiera OCT2, substrāts. Tā aktīvais metabolīts ir OATP1B1 substrāts.

Eliminācija

Veseliem cilvēkiem kopējais klīrenss novērtēts kā 22 (± 3) l/stundā; 50% izvadās caur nierēm

(11 l/stundā). Klīrenss caur nierēm ir apmēram 35% lietotās devas. Pārējais klīrenss notiek vielmaiņas un izvadīšanas caur žultsvadiem/zarnām ceļā. Lietojot iekšķīgi, t½ ir 10-14 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Veseliem cilvēkiem lietojot devas no 15 mg līdz 60 mg, edoksabāna farmakokinētika ir apmēram proporcionāla devai.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pivotālajā 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā nieru darbība un ķermeņa masa, vecums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.

Dzimums

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā ķermeņa masa, dzimums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.

Etniskā piederība

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” maksimālā un kopējā iedarbība aziātu izcelsmes un ne aziātu izcelsmes pacientiem bija salīdzināma.

Nieru darbības traucējumi

Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem metabolītu profils mainās un veidojas lielāks daudzums aktīvo metabolītu.

Starp edoksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti neatkarīgi no nieru

darbības ir lineāra korelācija.

Pacientiem ar TNM, kam veic peritoneālu dialīzi, kopējā iedarbība bija par 93% lielāka nekā veseliem cilvēkiem.

Populācijas farmakokinētikas modelēšana liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15–29 ml/min), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, iedarbība apmēram divkāršojas.

Anti-FXa aktivitāte atbilstoši CrCL kategorijai

Tālāk esošā 12. tabula demonstrē edoksabāna anti-Xa faktora aktivitāti atbilstoši CrCL kategorijai katrā indikācijā.

12. tabula. Edoksabāna anti-FXa aktivitāte atbilstoši kreatinīna klīrensam

Edoksabāna

CrCL

Edoksabāna

Edoksabāns

 

 

deva

(ml/min)

anti-FXa aktivitāte

anti-FXa aktivitāte

 

 

 

pēc devas (SV/ml)1

pirms devas (SV/ml)2

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna [2,5–97,5% diapazonā]

 

Insulta un sistēmiskas

embolijas profilakse: NVPM

 

 

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,92

0,53

 

 

 

[0,33–5,88]

[0,11–2,06]

 

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

4,52

0,83

 

 

 

[0,38–7,64]

[0,16–2,61]

 

 

> 70 līdz ≤ 90

4,12

0,68

 

 

 

[0,19–7,55]

[0,05–2,33]

 

 

> 90 līdz ≤ 110

3,82

0,60

 

 

 

[0,36–7,39]

[0,14–3,57]

 

 

> 110 līdz ≤ 130

3,16

0,41

 

 

 

[0,28–6,71]

[0,15–1,51]

 

 

> 130

2,76

0,45

 

 

 

[0,12–6,10]

[0,00–3,10]

 

DVT ārstēšana, PE

ārstēšana un atkārtotas DVT un PE (VTE) profilakse

 

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,21

0,22

 

 

 

[0,14–4,47]

[0,00–1,09]

 

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

3,42

0,34

 

 

 

[0,19–6,13]

[0,00–3,10]

 

 

> 70 līdz ≤ 90

2,97

0,24

 

 

 

[0,24–5,82]

[0,00–1,77]

 

 

> 90 līdz ≤ 110

2,82

0,20

 

 

 

[0,14–5,31]

[0,00–2,52]

 

 

> 110 līdz ≤ 130

2,64

0,17

 

 

 

[0,13–5,57]

[0,00–1,86]

 

 

> 130

2,39

0,13

 

 

 

[0,10–4,92]

[0,00–2,43]

 

*Devas samazināšana līdz 30 mg, ja ķermeņa masa bija ≤ 60 kg vai specifisku vienlaicīgi lietotu zāļu, P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru dēļ

1„Pēc devas” atbilst Cmax (paraugi pēc devas tika iegūti 1–3 stundas pēc edoksabāna ievadīšanas)

2„Pirms devas” atbilst Cmin

Lai gan ārstēšana ar edoksabānu neprasa regulāru novērošanu, pretkoagulācijas iedarbību var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kas var būt noderīgs ārkārtas situācijās, kad zināšanas par edoksabāna iedarbību var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī

4.4. apakšpunktu).

Hemodialīze

4 stundas ilga hemodialīzes sesija kopējo edoksabāna iedarbību vājināja par mazāk nekā 9%.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un atbilstīgu veselu cilvēku kontroles grupai farmakokinētika un farmakodinamika bija salīdzināma. Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM Cmax un AUC pacientiem ar vidējo mazu ķermeņa masu (55 kg) bija attiecīgi par 40% un 13% lielāks nekā pacientiem ar vidējo lielu ķermeņa masu (84 kg). 3. fāzes klīniskajos pētījumos (gan NVPM, gan VTE indikācijai) pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg edoksabāna devu samazināja par 50% un salīdzinājumā ar varfarīnu efektivitāte bija līdzīga un asiņošana mazāka.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

PL, INR, aPTL un anti-Xa faktors ar edoksabāna koncentrāciju korelē lineāri.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fototoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvā toksikoloģija

Saņemot lielākas devas edoksabāna, žurkām un trušiem novēroja maksts asiņošanu, taču žurku vecāku reproduktīvo funkciju tas neietekmēja.

Žurku tēviņiem un mātītēm ietekmi uz fertilitāti nenovēroja.

Dzīvnieku reproduktivitātes pētījumos trušiem biežāk novēroja žultspūšļa pārmaiņas, saņemot

200 mg/kg lielu devu, kas apmēram 65 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg/dienā atbilstīgi kopējam ķermeņa virsmas laukumam mg/m2. Biežāku pēcimplantācijas augļa bojāeju novēroja žurkām, saņemot 300 mg/kg/dienā (apmēram 49 reizes pārsniedz MCID), bet trušiem – 200 mg/kg/dienā (apmēram 65 reizes pārsniedz MCID).

Edoksabāns izdalījās žurku pienā.

Vides riska novērtējums (VRN)

Aktīvā viela edoksabāna tozilāts saglabājas vidē (norādījumus likvidēšanai skatīt 6.6. apakšpunktā).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Preželatinizēta ciete

Krospovidons

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Hipromeloze (E464)

Makrogols 8000

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Karnaubas vasks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri. Kastītes pa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 apvalkotām tabletēm. PVH/alumīnija perforēti vienas devas blisteri pa 10 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/16/1152/016-028

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas