Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Zāļu apraksts - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSamsca
ATĶ kodsC03XA01
Vielatolvaptan
RažotājsOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Samsca 15 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 15 mg tolvaptāna (tolvaptan).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur aptuveni 35 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete

Zila, trīsstūrveida, viegli izliekta, ar iespiedumu „OTSUKA” un „15” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Sekundāras hiponatriēmijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ko izraisījis nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (SIADH).

4.2.Devas un lietošanas veids

Tā kā ir nepieciešama devas pielāgošanas fāze, kurā rūpīgi jākontrolē nātrija koncentrācija serumā un organisma šķidruma tilpuma stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu), ārstēšanu ar Samsca jāuzsāk stacionārā.

Devas

Ārstēšanu ar tolvaptānu jāuzsāk, lietojot 15 mg devu vienreiz dienā. Lai sasniegtu vajadzīgo nātrija līmeni serumā, devu var palielināt līdz maksimāli 60 mg vienreiz dienā, ja pacients to panes. Devas palielināšanas laikā pacientiem jākontrolē nātrija koncentrācija serumā un organisma šķidruma tilpuma stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Neadekvātas nātrija seruma koncentrācijas uzlabošanās gadījumā apsveramas citas ārstēšanas iespējas, vai nu tolvaptāna aizstāšana ar citām zālēm, vai citu zāļu izmantošana kopā ar tolvaptānu. Tolvaptāna izmantošana kopā ar citām iespējām var palielināt nātrija seruma pārāk ātras korekcijas risku (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Lai noskaidrotu ārstēšanas ar tolvaptānu turpmāku nepieciešamību, pacientiem ar patoloģisku nātrija koncentrāciju palielināšanos serumā regulāri jāveic gan pamatslimības, gan arī nātrija seruma koncentrāciju kontrole. Parādoties hiponatriēmijai, ārstēšanas ilgumu nosaka pamatslimība un tās ārstēšana. Ārstēšana ar tolvaptānu parasti ilgst tikmēr, kamēr pamatslimība tiek adekvāti izārstēta, vai arī līdz tam laikam, kad hiponatriēmija vairs nav klīniska problēma.

Samsca nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru funkcijas traucējumiem

Tolvaptāns ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tolvaptāns nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem. Drošība un efektivitāte šajā pacientu grupā nav noskaidrota.

Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Nav pieejama informācija par pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (Cklase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Šiem pacientiem nepieciešama piesardzīga dozēšana, kā arī jākontrolē organisma elektrolītu un šķidruma tilpuma stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (A un Bklase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Samsca nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientu vecuma grupā.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Vēlams lietot no rīta kopā ar ēdienu vai bez tā. Tabletes ir jānorij tās nesakošļājot, virsū uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Anūrija

Samazināts organisma šķidruma tilpums

Hipovolēmiska hiponatriēmija

Hipernatriēmija

Pacienti, kuri nejūt slāpes

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Akūta nepieciešamība strauji paaugstināt nātrija koncentrāciju serumā

Nav veikti pētījumi par tolvaptāna spēju akūtas nepieciešamības gadījumā strauji paaugstināt nātrija koncentrāciju serumā. Šādiem pacientiem apsveramas alternatīvas ārstēšanas iespējas.

Piekļuve ūdenim

Tolvaptāns var izraisīt nevēlamas blakusparādības saistībā ar ūdens zudumiem, t.i., slāpes, sausuma sajūtu mutē un dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādējādi pacientiem jābūt pieejamam ūdenim un viņiem jābūt spējīgiem iedzert pietiekoši lielu daudzumu ūdens. Lai izslēgtu pārmērīgu dehidratāciju, jāievēro īpaša piesardzība, ārstējot ar tolvaptānu pacientus ar ierobežotu šķidrumu uzņemšanu.

Dehidratācija

Pacientiem, kas lieto tolvaptānu, jākontrolē intravaskulāra tilpuma stāvoklis, jo ārstēšana ar tolvaptānu var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja novēro dehidratāciju, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt devu un palielināt šķidruma uzņemšanu.

Urīnceļu obstrukcija

Jānodrošina urīna izvadīšana. Pacientiem, kuriem ir daļēja urīnceļu obstrukcija, piem., pacientiem ar prostatas hipertrofiju vai urinācijas traucējumiem, ir paaugstināts akūtas urīna aiztures risks.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Šķidruma un elektrolītu stāvoklis jākontrolē visiem pacientiem, īpaši pacientiem ar nieru un aknu funkcijas traucējumiem. Tolvaptāna lietošana var izraisīt pārāk strauju nātrija koncentrācijas pieaugumu (≥ 12 mmol/l 24 stundu laikā, skatīt tālāk tekstā); tāpēc visiem pacientiem ir jākontrolē nātrija koncentrācija serumā ne vēlāk kā 4-6 stundas pēc ārstēšanas sākšanas. Pirmajās divās dienās un līdz tolvaptāna devas stabilizācijai nātrija koncentrācija serumā un tilpuma stāvoklis jākontrolē vismaz ik pēc 6 stundām.

Pārāk strauja nātrija koncentrācijas korekcija serumā

Pacienti ar ļoti zemu sākuma nātrija koncentrāciju serumā ir pakļauti lielākam pārāk straujas nātrija koncentrācijas korekcijas riskam serumā.

Pārāk strauja hiponatriēmijas korekcija (≥ 12 mmol/l/24 stundās) var izraisīt osmotisku demielinizāciju un līdz ar to disartriju, mutismu, disfāgiju, letarģiju, afektīvas izmaiņas, spastisku kvadriparēzi, krampjus, komu vai nāvi. Tāpēc pēc sākotnējās ārstēšanas pacientiem ir rūpīgi jākontrolē nātrija koncentrācija serumā un tilpuma stāvoklis (skatīt iepriekš).

Lai samazinātu pārāk straujas hiponatriēmijas korekcijas risku, nātrija koncentrācijas pieaugumam jābūt mazākam par 10-12 mmol/l/24 stundās un mazākam par 18 mmol/l/48 stundās. Tāpēc sākotnējās ārstēšanas posmā jāievēro piesardzīgās robežas.

Ja pirmajās 6 lietošanas stundās nātrija korekcija pārsniedz 6 mmol/l vai 8 mmol/l pirmajās 6-12 stundās, jāapsver iespēja, ka nātrija korekcija serumā notiek pārāk strauji. Šādiem pacientiem nātrija koncentrācija serumā jākontrolē biežāk un ir ieteicama hipotoniska šķidruma ievadīšana. Ja nātrija koncentrācija serumā pieaug ≥ 12 mmol/l 24 stundās vai ≥ 18 mmol/l 48 stundās, tolvaptāna lietošana jāpārtrauc un jāievada hipotonisks šķidrums.

Pacientiem ar paaugstinātu demielinizācijas sindroma risku, piemēram, pacientiem ar hipoksiju, alkoholismu vai malnutrīciju, nātrija korekcijas ātrums var būt zemāks nekā pacientiem bez riska faktoriem; šie pacienti ir ļoti rūpīgi jāuzrauga.

Pacienti, kas saņēmuši kādu citu hiponatriēmijas ārstēšanu vai zāles, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu) pirms sākta ārstēšana ar Samsca, ir ļoti rūpīgi jāuzrauga. Šiem pacientiem var būt lielāks risks, ka pirmajās 1-2 ārstēšanas dienās veidosies strauja nātrija korekcija sakarā ar iespējamo papildinošo efektu.

Sākotnējās ārstēšanas laikā vai citiem pacientiem ar ļoti zemu sākuma nātrija koncentrāciju serumā nav ieteicama Samsca ievadīšana vienlaikus ar citiem hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Cukura diabēts

Diabēta pacientiem, kuriem ir paaugstināta glikozes koncentrācija (piem., lielāka nekā 300mg/dl), var novērot pseidohiponatriēmiju. Pirms ārstēšanas ar tolvaptānu un ārstēšanas laikā jāizslēdz šāda traucējuma iespēja.

Tolvaptāns var izraisīt hiperglikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādējādi jāievēro piesardzība, ārstējot diabēta pacientus ar tolvaptānu. Īpaši tas attiecas uz pacientiem ar II tipa diabētu, kas nepadodas adekvātai kontrolei.

Hepatoksicitāte

Klīniskajos pētījumos, kuros pētīta cita iespējama indikācija (autosomāli dominanta nieru policistiskā slimība), tika novēroti zāļu izraisīti aknu bojājumi, ilgstoši lietojot tolvaptānu lielākās devās nekā apstiprinātajai indikācijai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šajos klīniskajos pētījumos klīniski nozīmīgu seruma alanīna aminotrasferēzes (ALAT) pieaugumu (vairāk nekā 3 x lielāks par normas augšējo robežu) kopā ar klīniski nozīmīguseruma bilirubīna pieaugumu (vairāk nekā 2 x lielāks par normas augšējo robežu) novēroja 3pacientiem, ko ārstēja ar tolvaptānu. Turklāt ar tolvaptānu ārstētiem pacientiem novēroja lielāku nozīmīgu ALAT pieauguma biežumu [4,4% (42/958)] salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo [1,0% (5/484)]. Aspartāta aminotransferēzes līmeņa paaugstināšanos (ASAT) serumā (> 3 x lielāks par normas augšējo robežu novēroja 3,1% pacientu (30/958), kas lietoja tolvaptānu, un 0,8% pacientu (4/484), kas lietoja placebo. Lielāko daļu aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas novēroja pirmajos 18 ārstēšanas mēnešos.

Pieaugums pakāpeniski uzlabojās pēc tolvaptāna lietošanas pārtraukšanas. Iespējams, šīs atrades liecina, ka tolvaptāns var izraisīt neatgriezenisku un potenciāli fatālu aknu bojājumu.

Pacientiem, kas lieto tolvaptānu un ziņo par simptomiem, kas var liecināt par aknu iespējamu bojājumu tostarp nespēku, anoreksiju, sāpēm vēdera augšējā labajā pusē, tumšu urīnu vai dzelti, nekavējoties jāveic aknu funkcionālus testus. Ja ir aizdomas par aknu bojājumu, tolvaptāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc, jāsāk atbilstoša ārstēšana un jāveic izmeklēšana, lai noskaidrotu iespējamo cēloni. Pacienti nedrīkst atsākt tolvaptāna lietošanu, ja nav nepārprotami noskaidrots, ka novērotais aknu bojājums nav saistīts ar tolvaptāna lietošanu.

Anafilakse

Pēcreģistrācijas pieredzē ļoti reti ir ziņots par anafilaksi (ietverot anafilaktisko šoku un ģeneralizētus izsitumus), kas radusies pēc Samsca lietošanas. Ārstēšanas laikā pacienti rūpīgi jānovēro. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita būtiska alerģiska reakcija, Samsca lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Laktozes un galaktozes nepanesība

Samsca kā palīgvielu satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbcijas sindromu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga lietošana ar citiem hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav iegūti pierādījumi par vienlaicīgu Samsca un citu tādu hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļu kā hipertoniska nātrija hlorīda šķīdums, iekšķīgi lietojami nātrija preparāti un zāļu, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, lietošanu. Tādas zāles ar lielu nātrija saturu kā putojošie analgētiskie preparāti un atsevišķi nātriju saturoši dispepsijas ārstēšanas līdzekļi arī var palielināt nātrija koncentrāciju serumā. Samsca vienlaicīga lietošana ar citiem hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļiem vai citām zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, var izraisīt lielāku risku strauji palielināt nātrija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu), un tāpēc tā nav ieteicama sākotnējās ārstēšanas laikā vai citiem pacientiem ar ļoti zemu sākuma nātrija koncentrāciju serumā, kad strauja korekcija var rādīt osmotiskas demielinizācijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Pēc spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas tolvaptāna plazmas koncentrācija palielinājās, līdz pat 5,4 reizēm palielinoties laukumam zem laika-koncentrācijas līknes (AUC). Vienlaicīgi lietojot

tolvaptānu un CYP3A4 inhibitorus (piem., ketokonazolu, makrolīdu antibiotikas, diltiazēmu), jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietojot tolvaptānu un greipfrūtu sulu, tolvaptāna iedarbība pastiprinājās 1,8 reizes. Pacienti, kuri lieto tolvaptānu, nedrīkst lietot greipfrūtu sulu.

CYP3A4 induktori

Pēc CYP3A4 induktoru lietošanas tolvaptāna koncentrācija plazmā samazinājās par līdz pat 87% (AUC). Vienlaicīgi lietojot tolvaptānu un CYP3A4 induktorus (piem., rifampicīnu, barbiturātus), jāievēro piesardzība.

CYP3A4 substrāti

Veseliem cilvēkiem CYP3A4 substrāts tolvaptāns neietekmē citu CYP3A4 substrātu (piem., varfarīna vai amiodarona) koncentrāciju plazmā. Tolvaptāns paaugstināja lovastatīna koncentrāciju plazmā 1,3 līdz 1,5 reizes. Tomēr šim pieaugumam nav klīniskas nozīmes; tas liecina, ka tolvaptāns var palielināt CYP3A4 substrātu iedarbību.

Diurētiķi

Kaut arī nav vērojama sinerģiska vai papildinoša iedarbība, lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar cilpas un tiazīdu diurētiķiem, katras klases preparāts potenciāli var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja novēro dehidratāciju, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt tolvaptāna un/vai diurētiķu devu, palielināt šķidruma uzņemšanu, novērtēt un novērst citus potenciālus nieru disfunkcijas vai dehidratācijas cēloņus.

Digoksīns

Digoksīna plazmas līdzsvara koncentrācija pieauga (pieauga 1,3 reizes vislielākajā novērotajā koncentrācijā plazmā [Cmax] un 1,2 reizes – zonā zem plazmas koncentrācijas-laika līknes attiecībā uz devu intervāliem [AUC ]), ja to lietoja kopā ar vairākām tolvaptāna devām 60mg vienreiz dienā. Tādēļ, ja pacients ārstēšanā saņem digoksīnu un tolvaptānu, jākontrolē, lai neparādās pārmērīga digoksīna iedarbība.

Vienlaicīga lietošana ar vazopresīna analogiem

Papildus nieru akvarētiskām efektam tolvaptāns var bloķēt asinsvadu vazopresīna V2 receptorus, kas saistīti ar koagulācijas faktoru atbrīvošanu (piemēram, fon Villebranda faktora) no endotēlija šūnām. Tāpēc tādu vazopresīna analogu kā desmopresīna iedarbība var būt vājināta pacientiem, kas lieto šos analogus asiņošanas novēršanai vai kontrolei vienlaicīgi ar tolvaptānu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par tolvaptāna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skat. 5.3). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Samsca nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā tolvaptāna lietošanas laikā jāizmanto piemēroti kontracepcijas līdzekļi.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tolvaptāns izdalās cilvēka pienā. Ar žurkāmveiktie pētījumi ir pierādījuši tolvaptāna izdalīšanos mātes pienā.

Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Samsca lietošana ir kontrindicētabarošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Divos fertilitātes pētījumos uz žurkām tika noteikta iedarbība uz vecāku paaudzi (samazināts pārtikas patēriņš un ķermeņa svara pieaugums, siekalošanās), taču tolvaptāns neietekmēja tēviņu reproduktīvo funkciju un augli. Mātītēm abos pētījumos tika novēroti neierasti estrālie cikli. Nenovērotās nevēlamās iedarbības līmenis (NOAEL), kas ietekmē mātīšu reproduktīvo funkciju (100 mg/kg/diena), aptuveni 16 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, par pamatu ņemot mg/m2.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Samsca neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka reizēm var rasties reibonis, astēnija vai ģībonis.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tolvaptāna nevēlamo blakusparādību profils izveidots, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datu bāzi, kurā iekļauti 3 294 pacienti, kuri ārstēšanā saņēmuši tolvaptānu, un šis profils atbilst aktīvās vielas

farmakoloģijai. Slāpes, sausuma sajūta mutē un polakiūrija ir nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots visbiežāk un kuru attīstība ir farmakodinamiski pamatota, un tās attīstās aptuveni 18%, 9% un 6% pacientu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Biežums

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

Imūnās sistēmas

 

 

 

anafilaktiskais

traucējumi

 

 

 

šoks, ģeneralizēti

 

 

 

 

izsitumi

Vielmaiņas un

 

polidipsija,

 

 

uztures traucējumi

 

dehidratācija,

 

 

 

 

hiperkaliēmija,

 

 

 

 

hiperglikēmija,

 

 

 

 

samazināta apetīte

 

 

Nervu sistēmas

 

 

disgeizija

 

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu

 

ortostatiskā

 

 

sistēmas

 

hipotensija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša

aizcietējumi,

 

 

trakta traucējumi

 

sausuma sajūta

 

 

 

 

mutē

 

 

Ādas un zemādas

 

ekhimoze, nieze

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

polakiūrija,

nieru mazspēja

 

urīnizvades

 

poliūrija

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

slāpes

astēnija, drudzis

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

kreatinīna

 

 

 

 

koncentrācijas

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

 

 

Ķirurģiskas un

 

strauja

 

 

medicīniskas

 

hiponatriēmijas

 

 

manipulācijas

 

korekcija, kas

 

 

 

 

reizēm izraisa

 

 

 

 

neiroloģiskus

 

 

 

 

simptomus

 

 

Klīniskajos pētījumos, pētot citas indikācijas, tika novērotas šādas nevēlamās blakusparādības. Bieži: alanīna aminotransferēzes paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), aspartāta aminotransferēzes paaugstināšanās, hipernatriēmija, hipoglikēmija, hiperurikēmija, ģībonis, reibonis, galvassāpes, savārgums, caureja, asinis urīnā.

Retāk: bilirubība paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), niezoši izsitumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie labi panesa vienreizējas devas līdz 480mg, kā arī multiplas devas – devas līdz 300 mg dienā, ko lietoja 5 dienas.

Tolvaptāna perorālā vidējā nāvējošā deva ( LD50) žurkām un suņiem ir >2 000 mg/kg. Žurkām vai suņiem nenovēroja nāves gadījumus pēc vienreizējas iekšķīgas 2000 mg/kg devas lietošanas (maksimālā iespējamā deva). Vienreizēja iekšķīga 2 000 mg/kg deva bija letāla pelēm, un šīm pelēm novēroja šādus toksicitātes simptomus: samazinātu lokomotoro aktivitāti, streipuļojošu gaitu, trīci un hipotermiju.

Sagaidāma profūza un ilgstoša akvarēze (tīra ūdens izdalīšanās). Pietiekamā daudzumā jāuzņem šķidrums.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: diurētiķi, vazopresīna antagonisti, ATĶ kods C03XA01

Tolvaptāns ir selektīvs vazopresīna V2-receptoru antagonists, kam piemīt lielāka afinitāte pret V2-receptoriem nekā dabīgajam arginīnu saturošajam vazopresīnam. Lietojot iekšķīgi, 15līdz 60 mg lielas tolvaptāna devas palielina urīna izdalīšanos, tādējādi pastiprinot akvarēzi, samazinot urīna osmolalitāti un palielinot nātrija koncentrāciju serumā. Nātrija un kālija ekskrēcija urīnā būtiski nemainās. Tolvaptāna metabolīti klīniskās koncentrācijās cilvēkiem neuzrāda būtisku farmakoloģisko aktivitāti.

Iekšķīgi lietojot 15 līdz 120 mg tolvaptāna devas, 2 stundu laikā pēc lietošanas būtiski palielinājās izdalītā urīna daudzums. 24 stundu urīna tilpuma pieaugums ir atkarīgs no devas. Pēc vienreizēju

15 līdz 60 mg devu iekšķīgas lietošanas urīna izvadīšana atgriezās sākotnējā stāvoklī pēc 24stundām. 0-12 stundu laikā izdalījās vidēji 7 litri neatkarīgi no devas. Ievērojami augstākas tolvaptāna devas rada ilgstošāku atbildes reakciju, neietekmējot ekskrēcijas apjomu, jo efektīvas tolvaptāna koncentrācijas saglabājas ilgāku laika periodu.

Hiponatriēmija

2 pivotālos, dubultaklos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos 424 pacienti ar euvolēmisku vai hipervolēmisku hiponatriēmiju (nātrija koncentrācija serumā <135 mEq/l), ko izraisījuši dažādi iemesli (sirds mazspēja, aknu ciroze, SIADH u.c.), 30 dienas saņēma vai nu tolvaptānu (n=216), vai placebo (n=208), izmantotā sākotnējā deva bija 15 mg dienā. Devu varēja palielināt līdz 30 un 60 mg dienā atkarībā no atbildes reakcijas, izmantojot 3 dienu devas titrēšanas shēmu. Vidējā nātrija koncentrācija serumā pētījuma sākumā bija 129 mEq/l (diapazons no 114 - 136).

Šo pētījumu primārais mērķa kritērijs bija vidējās dienas nātrija seruma koncentrācijas AUC izmaiņas, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar 4. dienu un sākotnējo stāvokli ar 30. dienu. Tolvaptāns bija efektīvāks nekā placebo (p<0,0001), veicot abu periodu analīzi abos pētījumos. Šo iedarbību novēroja visiem pacientiem – smagu traucējumu (nātrija koncentrācija serumā: <130 mEq/l) un vieglu traucējumu

(nātrija koncentrācija serumā: 130–<135 mEq/l) apakšgrupās, kā arī visu etioloģisko slimību (piem., sirds mazspējas, cirozes, SIADH u.c.) apakšgrupās. 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas nātrija koncentrācijas samazinājās līdz līmenim, kādu konstatēja ar placebo ārstētajiem pacientiem.

Pēc 3 dienu ārstēšanas abu pētījumu datu apvienotajā analīzē tika konstatēts, ka nātrija koncentrācija serumā pacientiem tolvaptāna grupā normalizējās piecas reizes vairāk nekā placebo grupā (49% pret 11%). Šī iedarbība saglabājās līdz 30. dienai, kad normāla koncentrācija joprojām saglabājās vairāk pacientiem tolvaptāna grupā nekā placebo grupā (60% pret 27%). Šādas atbildes reakcijas pacientiem novēroja neatkarīgi no slimības, kas izraisīja hiponatriēmiju. Pašu pacientu veiktā veselības stāvokļa novērtējuma rezultāti, izmantojot anketu SF-12 Health Survey psihiskā stāvokļa vērtējumam, parādīja statistiski ticamu un klīniski būtisku uzlabošanos tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu.

Tolvaptāna ilgstošas drošības un efektivitātes dati tika vērtēti klīniskajā pētījumā, kura ilgums nepārsniedza 106 nedēļas; tajā piedalījās pacienti (jebkādas etioloģijas), kuri iepriekš bija pabeiguši vienu no pivotāliem hiponatriēmijas pētījumiem. Kopumā 111 pacienti uzsāka ārstēšanu ar tolvaptānu atklātā pētījuma pagarinājumā, neņemot vērā viņu iepriekšējo randomizācijas grupu. Nātrija koncentrācija serumā uzlabojās jau pirmajā dienā pēc devas lietošanas, un šī uzlabošanās ārstē šanas grupās saglabājās līdz 106. nedēļai. Pārtraucot ārstēšanu, nātrija koncentrācija serumā samazinājās līdz rādītājiem, kas aptuveni atbilda sākotnējiem rādītājiem, neskatoties uz standarta terapijas atsākšanu.

Citu pacientu grupu pētījumu klīniskie dati

EVEREST (Vazopresīna antagonista efektivitātes pētījums sirds mazspējas gadījumos, izmantojot tolvaptānu (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) bija ilgstoša iznākuma, dubultakls, kontrolēts klīniskais pētījums pacientiem, kuri hospitalizēti ar SM pasliktināšanos un tilpuma pārslodzes pazīmēm un simptomiem. Ilgstoša iznākuma pētījumā kopumā

2 072 pacienti saņēma 30 mg tolvaptānu un standarta aprūpi (SA) un 2061 pacients saņēma placebo un SA.

Pētījuma primārie mērķa kritēriji bija salīdzināt tolvaptāna un SA un placebo un SA ietekmi uz laiku līdz mirstībai, ko izraisa jebkāds iemesls, un ietekmi uz laiku līdz pirmajai kardiovaskulāra (KV) iemesla izraisītai mirstībai vai hospitalizācijai SM dēļ. Ārstēšana ar tolvaptānu neizraisīja statistiski ticamu, nedz labvēlīgu, nedz arī nelabvēlīgu iedarbību uz vispārējo dzīvildzi un kombinēto mērķa kritēriju – KV mirstību vai hospitalizāciju SM dēļ, kā arī nenodrošināja pārliecinošus klīniskā ieguvuma pierādījumus.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Samsca vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās atšķaidījuma izraisītai hiponatriēmijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas tolvaptāns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot aptuveni 2 stundas pēc devas lietošanas. Tolvaptāna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 56%. Lietošana kopā ar uzturu neietekmē plazmas koncentrāciju. Pēc vienreizējām, iekšķīgi lietotām devām≥300 mg maksimālās plazmas koncentrācijas līkne veidoja plato, iespējams, absorbcijas piesātinājuma dēļ. Terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 stundas, un tolvaptāna stabila koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc pirmās devas. Tolvaptāns atgriezeniski saistās (98%) ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija un eliminācija

Tolvaptāns intensīvi metabolizējas aknās. Neizmainītā veidā ar urīnu izdalās mazāk nekā 1% aktīvās vielas. Veicot izmēģinājumus ar radioaktīvi iezīmētu tolvaptānu, 40% no radioaktīvās vielas tika konstatēta urīnā un 59% – fēcēs; 32% no fēcēs konstatētās radioaktīvās vielas veidoja neizmainīts tolvaptāns. Plazmā atrodas tikai neliels tolvaptāna daudzums (3%).

Linearitāte

Devu diapazonā no 15 līdz 60 mg tolvaptānam piemīt lineāra farmakokinētika.

Farmakokinētika īpašām grupām

Vecums būtiski neietekmē tolvaptāna klīrensu.

Vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu (A un B klases pēc Child -Pugh klasifikācijas) ietekmi uz tolvaptāna farmakokinētiku pētīja 87 pacientiem ar dažādas etioloģijas aknu slimībām. Devu diapazonā no 5 līdz 60 mg nenovēroja klīniski būtiskas klīrensa izmaiņas. Pieejama ļoti ierobežota informācija par pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Veicot populācijas farmakokinētiskās analīzes pacientiem ar aknu tūsku, pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un nelieliem vai vidējiem aknu funkciju traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tolvaptāna AUC bija 3,1 un 2,3 augstāks nekā veseliem pacientiem.

Veicot farmakokinētikas analīzi sirds mazspējas pacientiem, tolvaptāna koncentrācijas pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss [Ccr]50 līdz 80 ml/min) vai vidēji smagiem (Ccr 20 līdz 50 ml/min) nieru funkcijas traucējumiem būtiski neatšķīrās no tolvaptāna koncentrācijām pacientiem ar normālu nieru funkciju (Ccr 80 līdz 150 ml/min). Tolvaptāna drošība un efektivitāte pacientiem ar kreatinīna klīrensu <10 ml/min nav noskaidrota un tādējādi ir nezināma.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem, kam tika dota deva 1 000 mg/kg dienā (15 reizes pārsniedz ieteiktās devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC), novēroja teratogenitāti. Teratogēna iedarbība netika novērota trušiem, izmantojot devu 300 mg/kg/dienā (apmēram 2,5 līdz 5,3 reizes pārsniedzot ieteiktās devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC).

Peri- un post-natālajos ar žurkām veiktajos pētījumos tika novērota novēlota osifikācijas un samazināta mazuļu ķermeņa masa, izmantojot lielu devu – 1 000 mg/kg/dienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Indigokarmīna (E 132) alumīnija laka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

10 x 1 tablete PVH/alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā. 30 x 1 tablete PVH/alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/539/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 03/08/2009

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Samsca 30 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 30 mg tolvaptāna (tolvaptan).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur aptuveni 70 mg laktozes ( monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

Zila, apaļa, viegli izliekta, ar iespiedumu „OTSUKA” un „30” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Sekundāras hiponatriēmijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ko izraisījis nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (SIADH).

4.2.Devas un lietošanas veids

Tā kā ir nepieciešama devas pielāgošanas fāze, kurā rūpīgi jākontrolē nātrija koncentrācija serumā un organisma šķidruma tilpuma stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu), ārstēšanu ar Samsca jāuzsāk stacionārā.

Devas

Ārstēšanu ar tolvaptānu jāuzsāk, lietojot 15 mg devu vienreiz dienā. Lai sasniegtu vajadzīgo nātrija līmeni serumā, devu var palielināt līdz maksimāli 60 mg vienreiz dienā, ja pacients to panes. Devas palielināšanas laikā pacientiem jākontrolē nātrija koncentrācija serumā un organisma šķidruma tilpuma stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Neadekvātas nātrija seruma koncentrācijas uzlabošanās gadījumā apsveramas citas ārstēšanas iespējas, vai nu tolvaptāna aizstāšana ar citām zālēm, vai citu zāļu izmantošana kopā ar tolvaptānu. Tolvaptāna izmantošana kopā ar citām iespējām var palielināt nātrija seruma pārāk ātras korekcijas risku (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Lai noskaidrotu ārstēšanas ar tolvaptānu turpmāku nepieciešamību, pacientiem ar patoloģisku nātrija koncentrāciju palielināšanos serumā regulāri jāveic gan pamatslimības, gan arī nātrija seruma koncentrāciju kontrole. Parādoties hiponatriēmijai, ārstēšanas ilgumu nosaka pamatslimība un tās ārstēšana. Ārstēšana ar tolvaptānu parasti ilgst tikmēr, kamēr pamatslimība tiek adekvāti izārstēta, vai arī līdz tam laikam, kad hiponatriēmija vairs nav klīniska problēma.

Samsca tabletes nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru funkcijas traucējumiem

Tolvaptāns ir kontrindicēts pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tolvaptāns nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem. Drošība un efektivitāte šajā pacientu grupā nav noskaidrota.

Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Nav pieejama informācija par pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (Cklase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Šiem pacientiem nepieciešama piesardzīga dozēšana, kā arī jākontrolē organisma elektrolītu un šķidruma tilpuma stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (A un Bklase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Tolvaptāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Samsca nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientu vecuma grupā.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Vēlams lietot no rīta kopā ar ēdienu vai bez tā. Tabletes ir jānorij tās nesakošļājot, virsū uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Anūrija

Samazināts organisma šķidruma tilpums

Hipovolēmiska hiponatriēmija

Hipernatriēmija

Pacienti, kuri nejūt slāpes

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Akūta nepieciešamība strauji paaugstināt nātrija koncentrāciju serumā

Nav veikti pētījumi par tolvaptāna spēju akūtas nepieciešamības gadījumā strauji paaugstināt nātrija koncentrāciju serumā. Šādiem pacientiem apsveramas alternatīvas ārstēšanas iespējas.

Piekļuve ūdenim

Tolvaptāns var izraisīt nevēlamas blakusparādības saistībā ar ūdens zudumiem, t.i., slāpes, sausuma sajūtu mutē un dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādējādi pacientiem jābūt pieejamam ūdenim un viņiem jābūt spējīgiem iedzert pietiekoši lielu daudzumu ūdens. Lai izslēgtu pārmērīgu dehidratāciju, jāievēro īpaša piesardzība, ārstējot ar tolvaptānu pacientus ar ierobežotu šķidrumu uzņemšanu.

Dehidratācija

Pacientiem, kas lieto tolvaptānu, jākontrolē intravaskulāra tilpuma stāvoklis, jo ārstēšana ar tolvaptānu var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru disfunkcijas riska faktors. Ja novēro dehidratāciju, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt devu un palielināt šķidruma uzņemšanu.

Urīnceļu obstrukcija

Jānodrošina urīna izvadīšana. Pacientiem, kuriem ir daļēja urīnceļu obstrukcija, piem., pacientiem ar prostatas hipertrofiju vai urinācijas traucējumiem, ir paaugstināts akūtas urīna aiztures risks.

Šķidruma un elektrolītu līdzsvars

Šķidruma un elektrolītu stāvoklis jākontrolē visiem pacientiem, īpaši pacientiem ar nieru un aknu funkcijas traucējumiem. Tolvaptāna lietošana var izraisīt pārāk strauju nātrija koncentrācijas pieaugumu (≥ 12 mmol/l 24 stundu laikā, skatīt tālāk tekstā); tāpēc visiem pacientiem ir jākontrolē nātrija koncentrācija serumā ne vēlāk kā 4-6 stundas pēc ārstēšanas sākšanas. Pirmajās divās dienās un līdz tolvaptāna devas stabilizācijai nātrija koncentrācija serumā un tilpuma stāvoklis jākontrolē vismaz ik pēc 6 stundām.

Pārāk strauja nātrija koncentrācijas korekcija serumā

Pacienti ar ļoti zemu sākuma nātrija koncentrāciju serumā ir pakļauti lielākam pārāk straujas nātrija koncentrācijas korekcijas riskam serumā.

Pārāk strauja hiponatriēmijas korekcija (≥ 12 mmol/l/24 stundās) var izraisīt osmotisku demielinizāciju un līdz ar to disartriju, mutismu, disfāgiju, letarģiju, afektīvas izmaiņas, spastisku kvadriparēzi, krampjus, komu vai nāvi. Tāpēc pēc sākotnējās ārstēšanas pacientiem ir rūpīgi jākontrolē nātrija koncentrācija serumā un tilpuma stāvoklis (skatīt iepriekš).

Lai samazinātu pārāk straujas hiponatriēmijas korekcijas risku, nātrija koncentrācijas pieaugumam jābūt mazākam par 10-12 mmol/l/24 stundās un mazākam par 18 mmol/l/48 stundās. Tāpēc sākotnējās ārstēšanas posmā jāievēro piesardzīgās robežas.

Ja pirmajās 6 lietošanas stundās nātrija korekcija pārsniedz 6mmol/l vai 8 mmol/l pirmajās 6-12 stundās, jāapsver iespēja, ka nātrija korekcija serumā notiek pārākstrauji. Šādiem pacientiem nātrija koncentrācija serumā jākontrolē biežāk un ir ieteicama hipotoniska šķidruma ievadīšana. Ja nātrija koncentrācija serumā pieaug ≥ 12 mmol/l 24 stundās vai ≥ 18 mmol/l 48 stundās, tolvaptāna lietošana jāpārtrauc un jāievada hipotonisks šķidrums.

Pacientiem ar paaugstinātu demielinizācijas sindroma risku, piemēram, pacientiem ar hipoksiju, alkoholismu vai malnutrīciju, nātrija korekcijas ātrums var būt zemāks nekā pacientiem bez riska faktoriem; šie pacienti ir ļoti rūpīgi jāuzrauga.

Pacienti, kas saņēmuši kādu citu hiponatriēmijas ārstēšanu vai zāles, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu) pirms sākta ārstēšana ar Samsca, ir ļoti rūpīgi jāuzrauga. Šiem pacientiem var būt lielāks risks, ka pirmajās 1-2 ārstēšanas dienās veidosies strauja nātrija korekcija sakarā ar iespējamo papildinošo efektu.

Sākotnējās ārstēšanas laikā vai citiem pacientiem ar ļoti zemu sākuma nātrija koncentrāciju serumā nav ieteicama Samsca ievadīšana vienlaikus ar citiem hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Cukura diabēts

Diabēta pacientiem, kuriem ir paaugstināta glikozes koncentrācija (piem., lielāka nekā 300mg/dl), var novērot pseidohiponatriēmiju. Pirms ārstēšanas ar tolvaptānu un ārstēšanas laikā jāizslēdz šāda traucējuma iespēja.

Tolvaptāns var izraisīt hiperglikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādējādi jāievēro piesardzība, ārstējot diabēta pacientus ar tolvaptānu. Īpaši tas attiecas uz pacientiem ar II tipa diabētu, kas nepadodas adekvātai kontrolei.

Hepatoksicitāte

Klīniskajos pētījumos, kuros pētīta cita iespējama indikācija (autosomāli dominanta nieru policistiskā slimība), tika novēroti zāļu izraisīti aknu bojājumi, ilgstoši lietojot tolvaptānu lielākās devās nekā apstiprinātajai indikācijai.

Šajos klīniskajos pētījumos klīniski nozīmīgu seruma alanīna aminotrasferēzes (ALAT) pieaugumu (vairāk nekā 3 x lielāks par normas augšējo robežu) kopā ar klīniski nozīmīgu seruma bilirubīna pieaugumu (vairāk nekā 2 x lielāks par normas augšējo robežu) novēroja 3 pacientiem, ko ārstēja ar tolvaptānu. Turklāt ar tolvaptānu ārstētiem pacientiem novēroja lielāku nozīmīgu ALAT pieauguma biežumu [4,4% (42/958)] salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo [1,0% (5/484)]. Aspartāta aminotransferēzes līmeņa paaugstināšanos (ASAT) serumā (>3x lielāks par normas augšējo robežu) novēroja 3,1% pacientu (30/958), kas lietoja tolvaptānu, un 0,8% pacientu (4/484), kas lietoja placebo. Lielāko daļu aknu enzīmu līmeņa novirzes no normas novēroja pirmajos 18 ārstēšanas mēnešos.

Pieaugums pakāpeniski uzlabojās pēc tolvaptāna lietošanas pārtraukšanas. Iespējams, šīs atrades liecina, ka tolvaptāns var izraisīt neatgriezenisku un potenciāli fatālu aknu bojājumu.

Pacientiem, kas lieto tolvaptānu un ziņo par simptomiem, kas var liecināt par aknu iespējamu bojājumu tostarp nespēku, anoreksiju, sāpēm vēdera augšējā labajā pusē, tumšu urīnu vai dzelti, nekavējoties jāveic aknu funkcionālus testus. Ja ir aizdomas par aknu bojājumu, tolvaptāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc, jāsāk atbilstoša ārstēšana un jāveic izmeklēšana, lai noskaidrotu iespējamo cēloni. Pacienti nedrīkst atsākt tolvaptāna lietošanu, ja nav nepārprotami noskaidrots, ka novērotais aknu bojājums nav saistīts ar tolvaptāna lietošanu.

Anafilakse

Pēcreģistrācijas pieredzē ļoti reti ir ziņots par anafilaksi (ietverot anafilaktisko šoku un ģeneralizētus izsitumus), kas radusies pēc Samsca lietošanas. Ārstēšanas laikā pacienti rūpīgi jānovēro. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita būtiska alerģiska reakcija, Samsca lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Laktozes un galaktozes nepanesība

Samsca kā palīgvielu satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtugalaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbcijas sindromu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga lietošana ar citiem hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļiem un zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nav iegūti pierādījumi par vienlaicīgu Samsca un citu tādu hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļu kā hipertoniska nātrija hlorīda šķīdums, iekšķīgi lietojami nātrija preparāti un zāļu, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, lietošanu. Tādas zāles ar lielu nātrija saturu kā putojošie analgētiskie preparāti un atsevišķi nātriju saturoši dispepsijas ārstēšanas līdzekļi arī var palielināt nātrija koncentrāciju serumā. Samsca vienlaicīga lietošana ar citiem hiponatriēmijas ārstēšanas līdzekļiem vai citām zālēm, kas palielina nātrija koncentrāciju serumā, var izraisīt lielāku risku strauji palielināt nātrija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu), un tāpēc tā nav ieteicama sākotnējās ārstēšanas laikā vai citiem pacientiem ar ļoti zemu sākuma nātrija koncentrāciju serumā, kad strauja korekcija var rādīt osmotiskas demielinizācijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Pēc spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas tolvaptāna plazmas koncentrācija palielinājās, līdz pat 5,4 reizēm palielinoties laukumam zem laika-koncentrācijas līknes (AUC). Vienlaicīgi lietojot

tolvaptānu un CYP3A4 inhibitorus (piem., ketokonazolu, makrolīdu antibiotikas, diltiazēmu), jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietojot tolvaptānu un greipfrūtu sulu, tolvaptāna iedarbība pastiprinājās 1,8reizes. Pacienti, kuri lieto tolvaptānu, nedrīkst lietot greipfrūtu sulu.

CYP3A4 induktori

Pēc CYP3A4 induktoru lietošanas tolvaptāna koncentrācija plazmā samazinājās par līdz pat 87% (AUC). Vienlaicīgi lietojot tolvaptānu un CYP3A4 induktorus (piem., rifampicīnu, barbiturātus), jāievēro piesardzība.

CYP3A4 substrāti

Veseliem cilvēkiem CYP3A4 substrāts tolvaptāns neietekmē citu CYP3A4 substrātu (piem., varfarīna vai amiodarona) koncentrāciju plazmā. Tolvaptāns paaugstināja lovastatīna koncentrāciju plazmā 1,3 līdz 1,5 reizes. Tomēr šim pieaugumam nav klīniskas nozīmes; tas liecina, ka tolvaptāns var palielināt CYP3A4 substrātu iedarbību.

Diurētiķi

Kaut arī nav vērojama sinerģiska vai papildinoša iedarbība, lietojot tolvaptānu vienlaicīgi ar cilpas un tiazīdu diurētiķiem, katras klases preparāts potenciāli var izraisīt smagu dehidratāciju, kas ir nieru

disfunkcijas riska faktors. Ja novēro dehidratāciju, veiciet attiecīgus pasākumus, kas var ietvert nepieciešamību pārtraukt tolvaptāna lietošanu vai samazināt tolvaptāna un/vai diurētiķu devu, palielināt šķidruma uzņemšanu, novērtēt un novērst citus potenciālus nieru disfunkcijas vai dehidratācijas cēloņus.

Digoksīns

Digoksīna plazmas līdzsvara koncentrācija pieauga (pieauga 1,3 reizes vislielākajā novērotajā koncentrācijā plazmā [Cmax] un 1,2 reizes – zonā zem plazmas koncentrācijas-laika līknes attiecībā uz devu intervāliem [AUC ]), ja to lietoja kopā ar vairākām tolvaptāna devām 60 mg vienreiz dienā. Tādēļ, ja pacients ārstēšanā saņem digoksīnu un tolvaptānu, jākontrolē, lai neparādās pārmērīga digoksīna iedarbība.

Vienlaicīga lietošana ar vazopresīna analogiem

Papildus nieru akvarētiskām efektam tolvaptāns var bloķēt asinsvadu vazopresīna V2 receptorus, kas saistīti ar koagulācijas faktoru atbrīvošanu (piemēram, fon Villebranda faktora) no endotēlija šūnām. Tāpēc tādu vazopresīna analogu kā desmopresīna iedarbība var būt vājināta pacientiem, kas lieto šos analogus asiņošanas novēršanai vai kontrolei vienlaicīgi ar tolvaptānu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par tolvaptāna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skat. 5.3). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Samsca nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā tolvaptāna lietošanas laikā jāizmanto piemēroti kontracepcijas līdzekļi.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tolvaptāns izdalās cilvēka pienā. Ar žurkām veiktie pētījumi ir pierādījuši tolvaptāna izdalīšanos mātes pienā.

Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Samsca lietošana ir kontrindicētabarošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Divos fertilitātes pētījumos uz žurkām tika noteikta iedarbība uz vecāku paaudzi (samazināts pārtikas patēriņš un ķermeņa svara pieaugums, siekalošanās), taču tolvaptāns neietekmēja tēviņu reproduktīvo funkciju un augli. Mātītēm abos pētījumos tika novēroti neierasti estrālie cikli. Nenovērotās nevēlamās iedarbības līmenis (NOAEL), kas ietekmē mātīšu reproduktīvo funkciju (100 mg/kg/diena), aptuveni 16 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, par pamatu ņemot mg/m2.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Samsca neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka reizēm var rasties reibonis,astēnija vai ģībonis.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tolvaptāna nevēlamo blakusparādību profils izveidots, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datu bāzi, kurā iekļauti 3 294 pacienti, kuri ārstēšanā saņēmuši tolvaptānu, un šis profils atbilst aktīvās vielas farmakoloģijai. Slāpes, sausuma sajūta mutē un polakiūrija ir nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots visbiežāk un kuru attīstība ir farmakodinamiski pamatota, un tās attīstās aptuveni 18%, 9% un 6% pacientu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu

Biežums

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

Imūnās sistēmas

 

 

 

anafilaktiskais

traucējumi

 

 

 

šoks, ģeneralizēti

 

 

 

 

izsitumi

Vielmaiņas un

 

polidipsija,

 

 

uztures traucējumi

 

dehidratācija,

 

 

 

 

hiperkaliēmija,

 

 

 

 

hiperglikēmija,

 

 

 

 

samazināta apetīte

 

 

Nervu sistēmas

 

 

disgeizija

 

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu

 

ortostatiskā

 

 

sistēmas

 

hipotensija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

slikta dūša

aizcietējumi,

 

 

trakta traucējumi

 

sausuma sajūta

 

 

 

 

mutē

 

 

Ādas un zemādas

 

ekhimoze, nieze

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

polakiūrija,

nieru mazspēja

 

urīnizvades

 

poliūrija

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

slāpes

astēnija, drudzis

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

kreatinīna

 

 

 

 

koncentrācijas

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

asinīs

 

 

Ķirurģiskas un

 

strauja

 

 

medicīniskas

 

hiponatriēmijas

 

 

manipulācijas

 

korekcija, kas

 

 

 

 

reizēm izraisa

 

 

 

 

neiroloģiskus

 

 

 

 

simptomus

 

 

Klīniskajos pētījumos, pētot citas indikācijas, tika novērotas šādas nevēlamās blakusparādības. Bieži: alanīna aminotransferēzes paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), aspartāta aminotransferēzes paaugstināšanās, hipernatriēmija, hipoglikēmija, hiperurikēmija, ģībonis, reibonis, galvassāpes, savārgums, caureja, asinis urīnā.

Retāk: bilirubība paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), niezoši izsitumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie labi panesa vienreizējas devas līdz 480mg, kā arī multiplas devas – devas līdz 300 mg dienā, ko lietoja 5 dienas.

Tolvaptāna perorālā vidējā nāvējošā deva ( LD50) žurkām un suņiem ir >2 000 mg/kg. Žurkām vai suņiem nenovēroja nāves gadījumus pēc vienreizējas iekšķīgas 2000 mg/kg devas lietošanas (maksimālā iespējamā deva). Vienreizēja iekšķīga 2 000 mg/kg deva bija letāla pelēm, un šīm pelēm novēroja šādus toksicitātes simptomus: samazinātu lokomotoro aktivitāti, streipuļojošu gaitu, trīci un hipotermiju.

Sagaidāma profūza un ilgstoša akvarēze (tīra ūdens izdalīšanās). Pietiekamā daudzumā jāuzņem šķidrums.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: diurētiķi, vazopresīna antagonisti, ATĶ kods C03XA01

Tolvaptāns ir selektīvs vazopresīna V2-receptoru antagonists, kam piemīt lielāka afinitāte pret V2-receptoriem nekā dabīgajam arginīnu saturošajam vazopresīnam. Lietojot iekšķīgi, 15 līdz 60 mg lielas tolvaptāna devas palielina urīna izdalīšanos, tādējādi pastiprinot akvarēzi, samazinot urīna osmolalitāti un palielinot nātrija koncentrāciju serumā. Nātrija un kālija ekskrēcija urīnā būtiski nemainās. Tolvaptāna metabolīti klīniskās koncentrācijās cilvēkiem neuzrāda būtisku farmakoloģisko aktivitāti.

Iekšķīgi lietojot 15 līdz 120 mg tolvaptāna devas, 2 stundu laikā pēc lietošanas būtiski palielinājās izdalītā urīna daudzums. 24 stundu urīna tilpuma pieaugums ir atkarīgs no devas. Pēc vienreizēju

15 līdz 60 mg devu iekšķīgas lietošanas urīna izvadīšana atgriezās sākotnējā stāvoklī pēc 24stundām. 0-12 stundu laikā izdalījās vidēji 7 litri neatkarīgi no devas. Ievērojami augstākas tolvaptāna devas rada ilgstošāku atbildes reakciju, neietekmējot ekskrēcijas apjomu, jo efektīvas tolvaptāna koncentrācijas saglabājas ilgāku laika periodu.

Hiponatriēmija

2 pivotālos, dubultaklos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos 424 pacienti ar euvolēmisku vai hipervolēmisku hiponatriēmiju (nātrija koncentrācija serumā <135 mEq/l), ko izraisījuši dažādi iemesli (sirds mazspēja, aknu ciroze, SIADH u.c.), 30 dienas saņēma vai nu tolvaptānu (n=216), vai placebo (n=208), izmantotā sākotnējā deva bija 15 mg dienā. Devu varēja palielināt līdz 30 un 60 mg dienā atkarībā no atbildes reakcijas, izmantojot 3 dienu devas titrēšanas shēmu. Vidējā nātrija koncentrācija serumā pētījuma sākumā bija 129 mEq/l (diapazons no 114 - 136).

Šo pētījumu primārais mērķa kritērijs bija vidējās dienas nātrija seruma koncentrācijas AUC izmaiņas, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar 4. dienu un sākotnējo stāvokli ar 30. dienu. Tolvaptāns bija efektīvāks nekā placebo (p<0,0001), veicot abu periodu analīzi abos pētījumos. Šo iedarbību novēroja visiem pacientiem – smagu traucējumu (nātrija koncentrācija serumā: <130 mEq/l) un vieglu traucējumu (nātrija koncentrācija serumā: 130–<135 mEq/l) apakšgrupās, kā arī visu etioloģisko slimību (piem., sirds mazspējas, cirozes, SIADH u.c.) apakšgrupās. 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas nātrija koncentrācijas samazinājās līdz līmenim, kādu konstatēja ar placebo ārstētajiem pacientiem.

Pēc 3 dienu ārstēšanas abu pētījumu datu apvienotajā analīzē tika konstatēts, ka nātrija koncentrācija serumā pacientiem tolvaptāna grupā normalizējās piecas reizes vairāk nekā placebo grupā (49% pret 11%). Šī iedarbība saglabājās līdz 30. dienai, kad normāla koncentrācija joprojām saglabājās vairāk pacientiem tolvaptāna grupā nekā placebo grupā (60% pret 27%). Šādas atbildes reakcijas pacientiem novēroja neatkarīgi no slimības, kas izraisīja hiponatriēmiju. Pašu pacientu veiktā veselības stāvokļa novērtējuma rezultāti, izmantojot anketu SF-12 Health Survey psihiskā stāvokļa vērtējumam, parādīja statistiski ticamu un klīniski būtisku uzlabošanos tolvaptāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu.

Tolvaptāna ilgstošas drošības un efektivitātes dati tika vērtēti klīniskajā pētījumā, kura ilgums nepārsniedza 106 nedēļas; tajā piedalījās pacienti (jebkādas etioloģijas), kuri iepriekš bija pabeiguši vienu no pivotāliem hiponatriēmijas pētījumiem. Kopumā 111 pacienti uzsāka ārstēšanu ar tolvaptānu atklātā pētījuma pagarinājumā, neņemot vērā viņu iepriekšējo randomizācijas grupu. Nātrija koncentrācija serumā uzlabojās jau pirmajā dienā pēc devas lietošanas, un šī uzlabošanās ārstēšanas grupās saglabājās līdz 106. nedēļai. Pārtraucot ārstēšanu, nātrija koncentrācija serumā samazinājās līdz rādītājiem, kas aptuveni atbilda sākotnējiem rādītājiem, neskatoties uz standarta terapijas atsākšanu.

Citu pacientu grupu pētījumu klīniskie dati

EVEREST (Vazopresīna antagonista efektivitātes pētījums sirds mazspējas gadījumos, izmantojot tolvaptānu (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)bija ilgstoša iznākuma, dubultakls, kontrolēts klīniskais pētījums pacientiem, kuri hospitalizēti ar SM pasliktināšanos un tilpuma pārslodzes pazīmēm un simptomiem. Ilgstoša iznākuma pētījumā kopumā

2 072 pacienti saņēma 30 mg tolvaptānu un standarta aprūpi (SA) un 2 061 pacients saņēma placebo un SA.

Pētījuma primārie mērķa kritēriji bija salīdzināt tolvaptāna un SA un placebo un SA ietekmi uz laiku līdz mirstībai, ko izraisa jebkāds iemesls, un ietekmi uz laiku līdz pirmajai kardiovaskulāra (KV) iemesla izraisītai mirstībai vai hospitalizācijai SM dēļ. Ārstēšana ar tolvaptānu neizraisīja statistiski ticamu, nedz labvēlīgu, nedz arī nelabvēlīgu iedarbību uz vispārējo dzīvildzi un kombinēto mērķa kritēriju – KV mirstību vai hospitalizāciju SM dēļ, kā arī nenodrošināja pārliecinošus klīniskā ieguvuma pierādījumus.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Samsca vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās atšķaidījuma izraisītai hiponatriēmijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas tolvaptāns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot aptuveni 2 stundas pēc devas lietošanas. Tolvaptāna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 56%. Lietošana kopā ar uzturu neietekmē plazmas koncentrāciju. Pēc vienreizējām, iekšķīgi lietotām devām≥300 mg maksimālās plazmas koncentrācijas līkne veidoja plato, iespējams, absorbcijas piesātinājuma dēļ. Terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 stundas, un tolvaptāna stabila koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc pirmās devas. Tolvaptāns atgriezeniski saistās (98%) ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija un eliminācija

Tolvaptāns intensīvi metabolizējas aknās. Neizmainītā veidā ar urīnu izdalās mazāk nekā 1% aktīvās vielas. Veicot izmēģinājumus ar radioaktīvi iezīmētu tolvaptānu, 40% no radioaktīvās vielas tika konstatēta urīnā un 59% – fēcēs; 32% no fēcēs konstatētās radioaktīvās vielas veidoja neizmainīts tolvaptāns. Plazmā atrodas tikai neliels tolvaptāna daudzums (3%).

Linearitāte

Devu diapazonā no 15 līdz 60 mg tolvaptānam piemīt lineāra farmakokinētika.

Farmakokinētika īpašām grupām

Vecums būtiski neietekmē tolvaptāna klīrensu.

Vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu (A un B klases pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz tolvaptāna farmakokinētiku pētīja 87 pacientiem ar dažādas etioloģijas aknu slimībām. Devu diapazonā no 5 līdz 60 mg nenovēroja klīniski būtiskas klīrensa izmaiņas. Pieejama ļoti ierobežota informācija par pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Veicot populācijas farmakokinētiskās analīzes pacientiem ar aknu tūsku, pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un nelieliem vai vidējiem aknu funkciju traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tolvaptāna AUC bija 3,1 un 2,3 augstāks nekā veseliem pacientiem.

Veicot farmakokinētikas analīzi sirds mazspējas pacientiem, tolvaptāna koncentrācijas pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss [Ccr]50 līdz 80 ml/min) vai vidēji smagiem (Ccr 20 līdz 50 ml/min) nieru funkcijas traucējumiem būtiski neatšķīrās no tolvaptāna koncentrācijām pacientiem ar normālu nieru funkciju (Ccr 80 līdz 150 ml/min). Tolvaptāna drošība un efektivitāte pacientiem ar kreatinīna klīrensu <10 ml/min nav noskaidrota un tādējādi ir nezināma.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Trušiem, kam tika dota deva 1 000 mg/kg dienā (15 reizes pārsniedz ieteiktās devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC), novēroja teratogenitāti. Teratogēna iedarbība netika novērota trušiem, izmantojot devu 300 mg/kg/dienā (apmēram 2,5 līdz 5,3 reizes pārsniedzot ieteiktās devas iedarbību cilvēkam, balstoties uz AUC).

Peri- un post- natālajos ar žurkām veiktajos pētījumos tika novērota novēlota osifikācijas un samazināta mazuļu ķermeņa masa, izmantojot lielu devu – 1 000 mg/kg/dienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Indigokarmīna (E 132) alumīnija laka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

10 x 1 tablete PVH/alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā. 30 x 1 tablete PVH/alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/539/003-004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 03/08/2009

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas