Saxenda (liraglutide) – Zāļu apraksts - A10BX07

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Saxenda 6 mg/ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma satur 6 mg liraglutīda (liraglutidum)*. Viena 3 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 18 mg liraglutīda.

* Cilvēka glikagonam līdzīgā peptīda-1 (glucagon-like peptide-1 — GLP-1) analogs iegūts no Saccharomyces cerevisiae ar rekombinantas DNS tehnoloģijas palīdzību.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijai.

Dzidrs un bezkrāsains vai gandrīz bezkrāsains fizioloģiskais šķīdums; pH=8,15.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Saxenda ir indicētas kā papildinājums samazināta kaloriju daudzuma diētai un palielinātai fiziskai slodzei, lai kontrolētu ķermeņa masu pieaugušajiem, kuriem sākotnējais ķermeņa masas indekss (ĶMI) ir

•≥30 kg/m² (aptaukošanās) vai

•≥27 kg/m² līdz <30 kg/m² (liekā ķermeņa masa) un tiek novērota vismaz viena ar ķermeņa masu saistīta blakusslimība, piemēram, disglikēmija (prediabēts vai 2. tipa cukura diabēts), hipertensija, dislipidēmija vai obstruktīva miega apnoja.

Saxenda lietošana ir jāpārtrauc 12 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar devu 3,0 mg/dienā, ja pacients nav zaudējis vismaz 5% no sākotnējās ķermeņa masas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Sākuma deva ir 0,6 mg vienu reizi dienā. Deva ir jāpalielina līdz 3,0 mg vienu reizi dienā, ar vismaz vienas nedēļas intervālu devu palielinot par 0,6 mg, lai uzlabotu panesamību kuņģa-zarnu traktā (skatīt 1. tabulu). Ja devas palielināšana uz nākamo devas soli netiek panesta divas nedēļas pēc kārtas, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana. Lietot par 3,0 mg lielāku dienas devu nav ieteicams.

1. tabula. Devas palielināšanas grafiks

Pacienti ar 2. tipa cukura diabētu

Nelietojiet Saxenda kopā ar citiem GLP-1 receptora agonistiem.

Sākot ārstēšanu ar Saxenda, apsveriet vienlaikus lietotā insulīna vai insulīnsekrēcijas stimulatoru (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu) devas samazināšanu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Devas pielāgošana vecuma dēļ nav nepieciešama. Terapeitiskā pieredze 75 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ir ierobežota, tāpēc lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir ≥30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Saxenda nav ieteicamas lietošanai pacientiem ar

smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min), kā arī pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Saxenda nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un jālieto uzmanīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Saxenda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati nav pieejami. Šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem pediatriskajā populācijā.

Lietošanas veids

Saxenda ir paredzētas tikai subkutānai lietošanai. Zāles nedrīkst ievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Saxenda jāievada vienreiz dienā jebkurā laikā neatkarīgi no ēdienreizēm. Zāles jāinjicē vēdera priekšējā sienā, augšstilbā vai augšdelmā. Injicēšanas vietu un laiku var mainīt, nepielāgojot devu. Taču vēlams, lai tad, kad ir atrasts vispiemērotākais dienas laiks, Saxenda injicē aptuveni vienā un tajā pašā laikā.

Nejauciet Saxenda kopā ar citām injicējamām zālēm (piemēram, insulīnu).

Ja deva ir izlaista mazāk nekā 12 stundas pēc ierastā devas ievadīšanas laika, pacientam deva jāievada pēc iespējas ātrāk. Ja līdz nākamajai devai atlicis mazāk nekā 12 stundas, pacients nedrīkst ievadīt izlaisto devu, bet režīms “vienreiz dienā” jāatsāk ar nākamo ieplānoto devu. Nedrīkst lietot papildus devu vai palielināt devu, lai kompensētu izlaisto devu. Sīkākus norādījumus par ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret liraglutīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

*Hipoglikēmija (saskaņā ar pacientu ziņotiem simptomiem, kas nav apstiprināti, nosakot glikozes līmeni asinīs), par ko ziņots pacientiem, kuriem nav 2. tipa cukura diabēts un kuri tiek ārstēti ar Saxenda kombinācijā ar noteiktu diētu un fiziskām aktivitātēm. Plašāku informāciju skatiet zemāk sadaļā “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

**Bezmiegs pārsvarā tika novērots ārstēšanas pirmajos 3 mēnešos.

***Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija pacientiem bez 2. tipa cukura diabēta

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar lieko ķermeņa masu vai aptaukošanos, kuriem nav 2. tipa cukura diabēts un kuri tiek ārstēti ar Saxenda kombinācijā ar noteiktu diētu un fiziskām aktivitātēm, nav ziņots par smagiem hipoglikēmijas gadījumiem (kur nepieciešama trešās personas palīdzība). Par hipoglikēmijas simptomiem ziņoja 1,6% pacientu, kuri lietoja Saxenda, un 1,1% pacientu, kuri lietoja placebo. Tomēr šie gadījumi nav apstiprināti, nosakot glikozes līmeni asinīs. Pārsvarā tika novēroti viegli gadījumi.

Hipoglikēmija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar lieko ķermeņa masu vai aptaukošanos, kuriem ir 2. tipa cukura diabēts un kuri tiek ārstēti ar Saxenda kombinācijā ar noteiktu diētu un fiziskām aktivitātēm, par smagiem hipoglikēmijas gadījumiem (kur nepieciešama trešās personas palīdzība) ziņoja

0,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Saxenda un vienlaikus lietoja sulfonilurīnvielas atvasinājumu. No šiem pacientiem par dokumentētu simptomātisku hipoglikēmiju ziņoja 43,6% pacientu, kuri lietoja Saxenda, un 27,3% pacientu, kuri lietoja placebo. No pacientiem, kuri vienlaikus nelietoja sulfonilurīnvielas atvasinājumu, par dokumentētiem simptomātiskiem hipoglikēmijas gadījumiem (kad glikozes līmenis plazmā ir ≤3,9 mmol/l un ir novēroti simptomi) ziņoja 15,7% pacientu, kuri lietoja Saxenda, un 7,6% pacientu, kuri lietoja placebo.

Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Lielākā daļa ar kuņģa-zarnu traktu saistītās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas, pārejošas, un to dēļ nebija nepieciešams pārtraukt terapiju. Šīs reakcijas parasti radās ārstēšanas pirmajās nedēļās un mazinājās dažu dienu vai nedēļu laikā, turpinot ārstēšanu.

Lietojot Saxenda, vairāk kuņģa-zarnu trakta blakusparādību var rasties 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Lietojot Saxenda, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir ≥30 ml/min) var rasties vairāk kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu.

Akūta nieru mazspēja

Ir ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietojuši GLP-1 receptora agonistus. Lielākā daļa ziņoto gadījumu radās pacientiem, kuriem bija slikta dūša, vemšana vai caureja, kas izraisīja šķidruma deficītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alerģiskas reakcijas

Liraglutīda pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par dažiem anafilaktisku reakciju gadījumiem ar šādiem simptomiem: hipotensiju, sirdsklauvēm, elpas trūkumu un tūsku. Anafilaktiskās reakcijas var būt dzīvībai bīstamas. Ja ir aizdomas par anafilaktisku reakciju, liraglutīda lietošana jāpārtrauc un ārstēšanu nedrīkst atsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Ir ziņots par reakcijām injekcijas vietā pacientiem, kuri lietoja Saxenda. Šīs reakcijas parasti bija vieglas un pārejošas, un, terapiju tupinot, lielākā daļa šo reakciju izzuda.

Tahikardija

Klīniskajos pētījumos par tahikardiju ziņoja 0,6% pacientu, kuri lietoja Saxenda, un 0,1% pacientu, kuri lietoja placebo. Pārsvarā tika novēroti viegli vai vidēji smagi gadījumi. Šie bija tikai atsevišķi gadījumi, un, turpinot lietot Saxenda, lielākā daļa šo blakusparādību izzuda.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par pārdozēšanu ar devu līdz 72 mg (24 reizes pārsniedzot ieteicamo devu ķermeņa masas kontrolēšanai). Tika ziņots arī par smagiem sliktas dūšas un vemšanas gadījumiem, kas arī ir paredzamie liraglutīda pārdozēšanas simptomi. Nevienā no gadījumiem netika ziņots par smagu hipoglikēmiju. Visi pacienti atveseļojās bez komplikācijām.

Pārdozēšanas gadījumā jāsāk pacienta klīniskām pazīmēm un simptomiem atbilstoša uzturoša ārstēšana. Ir jāseko, vai pacientam nerodas dehidratācijas klīniskās pazīmes un jākontrolē glikozes līmenis asinīs.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, glikozes līmeni asinīs pazeminošās zāles, izņemot insulīnus, glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) analogi, ATĶ kods: A10BJ02.

Darbības mehānisms

Liraglutīds ir cilvēka glikagonam līdzīga acilēta peptīda-1 (glucagon-like peptide-1 — GLP-1) analogs ar 97% aminoskābes sekvences homoloģijas pret endogēno cilvēka GLP-1. Liraglutīds saistās ar GLP- 1 receptoru (GLP-1R) un aktivizē to.

GLP-1 ir fizioloģisks pārtikas uzņemšanas un apetītes regulators, bet precīzs tā darbības mehānisms nav pilnībā skaidrs. Pētījumos ar dzīvniekiem liraglutīda perifēra ievadīšana izraisīja aktivitāti noteiktos smadzeņu apvidos, kas atbild par apetītes regulēšanu. Šajos apvidos veicot GLP-1R specifisku aktivēšanu, liraglutīds pastiprināja galvenos sāta sajūtas signālus un pavājināja galvenos izsalkuma sajūtas signālus, tādējādi samazinājās ķermeņa masa.

GLP-1 receptori ir atrodami arī noteiktās vietās sirdī, asinsvados, imūnsistēmā un nierēs. Aterosklerozes modeļos pelēm liraglutīds novērsa aortas pangas progresiju un samazināja iekaisumu pangā. Turklāt, liraglutīdam bija labvēlīga ietekme uz plazmas lipīdiem. Liraglutīds nesamazināja jau esošo pangu izmērus.

Farmakodinamiskā iedarbība

Liraglutīds cilvēkiem samazina ķermeņa masu, pārsvarā samazinot tauku masu, kur viscerālo tauku relatīvais samazinājums bija lielāks nekā zemādas tauku samazinājums. Liraglutīds regulē apetīti, pastiprinot sāta sajūtu un pavājinot izsalkuma un ēdiena uzņemšanas nepieciešamības sajūtu, tādējādi samazinās uzņemtā ēdiena daudzums. Liraglutīds nepalielina enerģijas patēriņu salīdzinājumā ar placebo.

Liraglutīds no glikozes atkarīgā veidā veicina insulīna sekrēciju un samazina glikagona sekrēciju, kā rezultātā samazinās glikozes līmenis tukšā dūšā un pēc ēšanas. Glikozes līmenis izteiktāk samazinās pacientiem ar prediabētu un diabētu salīdzinājumā ar pacientiem ar normoglikēmiju. Ņemot vērā HOMA-B, kā arī proinsulīna un insulīna attiecību, klīniskie pētījumi liecina, ka liraglutīds uzlabo un uztur bēta šūnu funkciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Liraglutīda efektivitāte un drošums ķermeņa masas kontrolēšanā kopā ar samazināta kaloriju daudzuma uzņemšanu un fiziskām aktivitātēm tika pētīts četros 3. fāzes randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos, kur piedalījās kopumā 5358 pacienti.

•

1. pētījums (

1.pētījuma 56 nedēļu daļā tika izvērtēta ķermeņa masas samazināšanās visiem 3731 randomizētajiem pacientiem (2590 pacienti pabeidza pētījumu).

1.pētījuma 160 nedēļu daļā tika izvērtēts 2. tipa cukura diabēta slimības sākums 2254 randomizētiem pacientiem ar prediabētu (1128 pacienti pabeidza pētījumu).

•

2. pētījums (

(HbA1c diapazons ir 7–10%). Pētījuma sākumā kā papildus ārstēšana tika noteikta tikai diēta un fiziskās aktivitātes, metformīns, sulfonilurīnvielas atvasinājums, glitazons kā atsevišķs līdzeklis vai jebkādā kombinācijā.

•

3. pētījums (

•

4. pētījums (

(305 pacienti pabeidza pētījumu) ar aptaukošanos vai lieko ķermeņa masu un hipertensiju vai dislipidēmiju pēc ķermeņa masas samazināšanās par ≥5% mazkaloriju diētas rezultātā.

Ķermeņa masa

Salīdzinājumā ar placebo, visās pētījuma grupās lielāks ķermeņa masas samazinājums pacientiem ar aptaukošanos/lieko ķermeņa masu tika sasniegts lietojot liraglutīdu. Visās pētījuma populācijās vairāk pacientu ķermeņa masas samazinājumu ≥5% un >10% sasniedza, lietojot liraglutīdu, nevis placebo (3.–5. tabula). 1. pētījuma 160 nedēļu daļā ķermeņa masas samazinājums tika novērots galvenokārt pirmā gada laikā un saglabājās visā 160 nedēļu periodā. 4. pētījumā vairāk pacientu saglabāja pirms ārstēšanas sākuma samazināto ķermeņa masu, lietojot liraglutīdu, nevis placebo (attiecīgi 81,4% un 48,9%). Konkrēti 1.–4. pētījuma dati par ķermeņa masas samazināšanos pacientiem, kuri reaģēja uz ārstēšanu un ķermeņa masas izmaiņu kumulatīvo distribūciju (%), ir parādīti 3.–7. tabulā un 1., 2. un 3. attēlā.

Ķermeņa masas samazināšanās rezultāti pēc 12 nedēļu terapijas ar liraglutīdu (3 mg)

Pacienti, kuri visātrāk reaģēja uz ārstēšanu, ir definēti kā pacienti, kuri sasniedza ≥5% ķermeņa masas samazinājumu, 12 nedēļas lietojot liraglutīda terapeitisko devu (4 nedēļas ilga devas palielināšana un 12 nedēļas lietojot terapeitisko devu). 1. pētījuma 56 nedēļu daļā 67,5% pacientu pēc 12 nedēļām sasniedza ≥5% ķermeņa masas samazinājuma. 2. pētījumā 50,4% pacientu pēc 12 nedēļām sasniedza ≥5% ķermeņa masas samazinājuma. Turpinot ārstēšanu ar liraglutīdu ir paredzēts, ka 86,2% no pacientiem, kuri visātrāk reaģēja uz ārstēšanu, sasniegs ≥5% ķermeņa masas samazinājumu, bet 51% sasniegs ≥10% ķermeņa masas samazinājumu lietojot zāles 1 gadu. Pacientiem, kuri visātrāk reaģēja uz ārstēšanu un pabeidza 1 gada ārstēšanās kursu, paredzamais vidējais ķermeņa masas samazinājums ir 11,2% salīdzinājumā ar ķermeņa masu pētījuma sākumā (9,7% vīriešiem, bet 11,6% sievietēm). No pacientiem, kuri 12 nedēļas lietojot liraglutīda terapeitisko devu, sasniedza ķermeņa masas samazinājumu <5%, pēc 1 gada 93,4% pacientu nesasniedza ķermeņa masas samazinājumu ≥10%.

Glikēmijas kontrole

Lietojot liraglutīdu visās apakšpopulācijās ar normoglikēmiju, prediabētu un 2. tipa cukura diabētu ievērojami uzlabojās glikēmijas parametri. 1. pētījuma 56 nedēļu daļā 2. tipa cukura diabēts mazāk attīstījās pacientiem, kuri lietoja liraglutīdu nekā pacientiem, kuri lietoja placebo (attiecīgi 0,2% un 1,1%). Vairāk pacientu ar prediabētu pētījuma sākumā izārstēja prediabētu salīdzinājumā ar pacientiem, kuri lietoja placebo (attiecīgi 69,2% un 32,7%). 1. pētījuma 160 nedēļu daļā primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu proporcija, kuriem 2. tipa cukura diabēta sākums tika izvērtēts kā slimības sākums. 160. nedēļā, ārstēšanas laikā, 3% pacientu, kuri ārstēti ar Saxenda un 11% pacientu, kuri ārstēti ar placebo, tika diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts. Paredzamais laiks līdz 2. tipa cukura diabēta sākumam pacientiem, kuri ārstēti ar liraglutīdu 3,0 mg devā, bija 2,7 reizes ilgāks (ar 95% ticamības intervālu [1,9; 3,9]), un riska attiecība 2. tipa cukura diabēta attīstībai liraglutīda lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo, bija 0,2.

Kardiometaboliskā riska faktori

Lietojot liraglutīdu, ievērojami uzlabojās sistoliskais asinsspiediens un samazinājās vidukļa apkārtmērs salīdzinājumā ar placebo (3., 4. un 5. tabula).

Apnojas-hipopnojas indekss (AHI)

Lietojot liraglutīdu, ievērojami samazinājās obstruktīvās miega apnojas smaguma pakāpe, ko izvērtēja atbilstoši AHI izmaiņām no pētījuma sākuma, salīdzinājumā ar placebo (6. tabula).

3. tabula. 1. pētījums. Ķermeņa masas, glikēmijas un kardiometabolisko parametru vērtību izmaiņas 56. nedēļā, salīdzinot ar datiem pētījuma sākumā

Analīzes tika veiktas visiem randomizētajiem pacientiem. Ķermeņa masas, HbA1c, TDG, asinsspiediena un vidukļa apkārtmēra vērtības pētījuma sākumā ir vidējas. Pētījuma sākuma vērtību izmaiņas 56. nedēļā ir aprēķinātās vidējās vērtības (vidējās kvadrātiskās vērtības) un ārstēšanas izmaiņu kontrasts 56. nedēļā ir aprēķinātās ārstēšanas izmaiņas. Tika norādīts arī aprēķinātais starpības koeficients attiecībā uz to pacientu daļu, kuri zaudēja ≥5/>10% ķermeņa masas. Trūkstošās vērtības, kas tiek iegūtas salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, tika pieņemtas, izmantojot pēdējās novērošanas datus. * p<0,05. ** p<0,0001. TI — ticamības intervāls. TDG — glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā. SN — standartnovirze.

4. tabula. 1. pētījums. Ķermeņa masas, glikēmijas un kardiometabolisko parametru vērtību izmaiņas 160. nedēļā, salīdzinot ar datiem pētījuma sākumā

Analīzes tika veiktas visiem randomizētajiem pacientiem. Ķermeņa masas, HbA1c, TDG, asinsspiediena un vidukļa apkārtmēra vērtības pētījuma sākumā ir vidējas. Pētījuma sākuma vērtību izmaiņas 160. nedēļā ir aprēķinātās vidējās vērtības (vidējās kvadrātiskās vērtības) un ārstēšanas izmaiņu kontrasts 160. nedēļā ir aprēķinātās ārstēšanas izmaiņas. Tika norādīts arī aprēķinātais starpības koeficients attiecībā uz to pacientu daļu, kuri zaudēja ≥5/>10% ķermeņa masas. Trūkstošās vērtības, kas tiek iegūtas salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, tika pieņemtas, izmantojot pēdējās novērošanas datus. ** p<0,0001. TI — ticamības intervāls. TDG — glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā. SN — standartnovirze.

Izmaiņas ķermeņa masā (%)

Laiks nedēļās

Novērotās vērtības pacientiem, kuri apmeklēja katru ieplānoto vizīti

1. attēls. Ķermeņa masas izmaiņas (%), salīdzinot ar datiem pētījuma sākumā, pēc laika 1. pētījumā (0-56 nedēļas)

Kumulatīvais biežums (%)

Izmaiņas ķermeņa masā (%)

Saxenda Placebo

Pēdējās novērošanas dati.

2. attēls. Ķermeņa masas izmaiņu kumulatīvais sadalījums (%), lietojot zāles 56 nedēļas 1. pētījumā

5. tabula. 2. pētījums. Ķermeņa masas, glikēmijas un kardiometabolisko parametru vērtību izmaiņas 56. nedēļā, salīdzinot ar datiem pētījuma sākumā

Analīzes tika veiktas visiem randomizētajiem pacientiem. Ķermeņa masas, HbA1c, TDG, asinsspiediena un vidukļa apkārtmēra vērtības pētījuma sākumā ir vidējas. Pētījuma sākuma vērtību izmaiņas 56. nedēļā ir aprēķinātās vidējās vērtības (vidējās kvadrātiskās vērtības), un ārstēšanas izmaiņu kontrasts 56. nedēļā ir aprēķinātās ārstēšanas izmaiņas. Tika norādīts arī aprēķinātais starpības koeficients attiecībā uz to pacientu daļu, kuri zaudēja ≥5/>10% ķermeņa masas. Trūkstošās vērtības, kas tiek iegūtas salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, tika pieņemtas, izmantojot pēdējās novērošanas datus. * p<0,05. ** p<0,0001. TI — ticamības intervāls. TDG — glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā. SN — standartnovirze.

6. tabula. 3. pētījums. Ķermeņa masas un apnojas-hipopnojas indeksa vērtību izmaiņas 32. nedēļā, salīdzinot ar datiem pētījuma sākumā

Analīzes tika veiktas visiem randomizētajiem pacientiem. Vērtības pētījuma sākumā ir vidējas. Pētījuma sākuma vērtību izmaiņas 32. nedēļā ir aprēķinātās vidējās vērtības (vidējās kvadrātiskās vērtības), un ārstēšanas izmaiņu kontrasts 32. nedēļā ir aprēķinātās ārstēšanas izmaiņas (95% TI). Tika norādīts arī aprēķinātais starpības koeficients attiecībā uz to pacientu daļu, kuri zaudēja ≥5/>10% ķermeņa masas. Trūkstošās vērtības, kas tiek iegūtas salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, tika pieņemtas, izmantojot pēdējās novērošanas datus. * p<0,05.

** p<0,0001. TI — ticamības intervāls. SN — standartnovirze.

7. tabula. 4. pētījums. Ķermeņa masas vērtību izmaiņas 56. nedēļā, salīdzinot ar datiem pētījuma sākumā.

Analīzes tika veiktas visiem randomizētajiem pacientiem. Vērtības pētījuma sākumā ir vidējas. Pētījuma sākuma vērtību izmaiņas 56. nedēļā ir aprēķinātās vidējās vērtības (vidējās kvadrātiskās vērtības), un ārstēšanas izmaiņu kontrasts 56. nedēļā ir aprēķinātās ārstēšanas izmaiņas. Tika norādīts arī aprēķinātais starpības koeficients attiecībā uz to pacientu daļu, kuri zaudēja ≥5/>10% ķermeņa masas. Trūkstošās vērtības, kas tiek iegūtas salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, tika pieņemtas, izmantojot pēdējās novērošanas datus. ** p<0,0001. TI — ticamības intervāls. SN — standartnovirze.

Izmaiņas ķermeņa masā (%)

Novērotās vērtības pacientiem, kas apmeklēja katru ieplānoto vizīti

3. attēls. Ķermeņa masas (%) izmaiņas pēc randomizācijas (0. nedēļa) 4. pētījuma laikā

Līdz 0. nedēļai pacientu ārstēšanas pamatā bija tikai mazkaloriju diēta un fiziskas aktivitātes. 0. nedēļā pacienti tika randomizēti saņemt Saxenda vai placebo.

Imunogenitāte

Olbaltumvielas un peptīdus saturošām zālēm var būt imunogēniskas īpašības, tādēļ pēc ārstēšanas ar liraglutīdu pacientiem var izveidoties antiliraglutīda antivielas. Klīniskajos pētījumos 2,5% pacientu tika ārstēti ar liraglutīda izstrādātajām antiliraglutīda antivielām. Antivielu veidošanās nebija saistīta ar liraglutīda efektivitātes mazināšanos.

Kardiovaskulārs novērtējums

Neatkarīgu ekspertu grupa veica nozīmīgu kardiovaskulāru blakusparādību (NKB) izpēti. Tika novērotas šādas blakusparādības: miokarda infarkts bez fatāla iznākuma, insults bez fatāla iznākuma un kardiovaskulāra nāve. Visos ilglaicīgos klīniskos pētījumos, kur tika izmantotas zāles Saxenda, pacientiem, kuri lietoja liraglutīdu, tika novērotas 6 NKB, savukārt pacientiem, kuri lietoja placebo, tika novērotas 10 NKB. Salīdzinot ar placebo, liraglutīda dzīvildzes un 95% TI vērtība ir 0,33 [0,12; 0,90]. Salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, 3. fāzes klīniskajos pētījumos tika novērota sirdsdarbības paātrināšanās vidēji par 2,5 sirds sitieniem minūtē (pētījumu laikā novērotais vērtības diapazons bija 1,6–3,6 sirds sitieni minūtē). Maksimālā sirdsdarbības paātrināšanās vērtība tika novērota pēc aptuveni 6 nedēļām. Sirdsdarbības paātrināšanās klīniskā ietekme ilgtermiņā nav pierādīta. Sirdsdarbības izmaiņas bija atgriezeniskas pēc liraglutīda lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumā LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular

Outcomes Results) piedalījās 9340 pacienti, kuriem 2. tipa cukura diabēta kontrole bija nepietiekama. Lielākajai daļai šo pacientu bija diagnosticēta kardiovaskulāra slimība. Pacienti bija randomizēti

liraglutīda grupā, saņemot dienas devu līdz 1,8 mg (4668), vai placebo grupā (4672), abās grupās saņemot arī standarta ārstēšanu.

Zāļu iedarbības ilgums bija starp 3,5 un 5 gadiem. Vidējais vecums bija 64 gadi un vidējais ĶMI bija 32,5 kg/m². Vidējais HbA1c pētījuma sākumā bija 8,7 un pēc 3 gadiem bija uzlabojies par 1,2 % pacientiem, kuri saņēma liraglutīdu, un par 0,8 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Primārais mērķa kritērijs bija laiks no randomizācijas līdz pirmajai nozīmīgajai kardiovaskulārajai blakusparādībai (NKB): kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts vai neletāls insults.

Liraglutīds būtiski samazināja nozīmīgu kardiovaskulāru blakusparādību koeficientu (primāro mērķa kritēriju notikumi, NKB) vs. placebo (3,41 vs. 3,90 uz 100 novērošanas pacientgadiem, attiecīgi liraglutīda un placebo groupās) ar13% riska samazinājumu, RA 0,87, [0,78, 0,97] [95% TI]) (p=0,005) (skatīt 4. attēlu).

PAK: pilns analīžu komplekts

4. attēls. Kaplan Meier laika grafiks līdz NKB – PAK populācija

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Saxenda pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, kam tiek ārstēta aptaukošanās un Prādera-Villi sindroms (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Liraglutīda uzsūkšanās pēc subkutānas ievadīšanas bija lēna; maksimālā koncentrācija tiek sasniegta aptuveni 11 stundas pēc devas ievadīšanas. Lietojot 3 mg liraglutīda, pacientiem ar lieko ķermeņa masu (ĶMI: 30–40 kg/m2) vidējā sasniegtā liraglutīda līdzsvara koncentrācija (AUCτ/24) bija aptuveni 31 nmol/l. Liraglutīda iedarbība palielinājās proporcionāli devai. Liraglutīda absolūtā biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 55%.

Izkliede

Vidējais šķietamais izkliedes tilpums pēc subkutānas ievadīšanas ir 20–25 l (personai, kuras ķermeņa masa ir aptuveni 100 kg). Liraglutīds plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām (>98%).

Biotransformācija

24 stundu laikā pēc vienas [3H]-liraglutīda devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem galvenā plazmā konstatētā viela bija nemainīts liraglutīds. Plazmā tika konstatēti divi maznozīmīgi metabolīti (≤9% un ≤5% no kopējā radioaktīvās vielas daudzuma plazmā).

Eliminācija

Liraglutīds endogēni tiek metabolizēts līdzīgi kā lielas olbaltumvielas, neviens konkrēts orgāns nav uzskatāms par galveno eliminācijas ceļu. Pēc [3H]-liraglutīda devas ievadīšanas nemainītu liraglutīdu

urīnā vai fēcēs nekonstatēja. Tikai neliela daļa ievadītā radioaktīvā elementa izdalījās ar liraglutīdu saistītu metabolītu veidā urīnā vai fēcēs (attiecīgi 6% un 5%). Urīnā un fēcēs radioaktīvais elements izdalījās galvenokārt 6–8 dienu laikā un atbilda attiecīgi trīs maznozīmīgiem metabolītiem.

Vidējais klīrenss pēc vienas liraglutīda devas subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 0,9–1,4 l/h un eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas datu analīzi pacientiem ar lieko ķermeņa masu un pārmērīgu aptaukošanos (18–82 gadus veciem), jāsecina, ka vecums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liraglutīda farmakokinētiku. Devas pielāgošana vecuma dēļ nav nepieciešama.

Dzimums

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātus, sievietēm bija par 24% zemāks liraglutīda klīrenss attiecībā pret ķermeņa masu nekā vīriešiem. Ņemot vērā datus par atbildes reakciju, devas pielāgošana atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.

Etniskā izcelsme

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātus baltās, melnās rases, aziātu un spāņu/ne- spāņu izcelsmes cilvēku grupām ar lieko ķermeņa masu un pārmērīgu aptaukošanos, jāsecina, ka etniskā izcelsme neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liraglutīda farmakokinētiku.

Ķermeņa masa

Liraglutīda iedarbība pasliktinās, ja palielinās ķermeņa masa, salīdzinot ar datiem pētījuma sākumā. 3,0 mg liraglutīda dienas deva nodrošina atbilstošu sistemātisku iedarbību attiecībā uz ķermeņa masas diapazonu 60–234 kg, kas klīniskajos pētījumos tika novērtēts attiecībā uz atbildes reakciju. Liraglutīda iedarbība netika pētīta pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 234 kg.

Aknu darbības traucējumi

Liraglutīda farmakokinētika tika vērtēta pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem vienas devas pētījumā (0,75 mg). Liraglutīda iedarbība pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem samazinājās par 13–23% salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (pēc Child Pugh klasifikācijas >9) iedarbība bija nozīmīgi mazāka (44%).

Nieru darbības traucējumi

Saskaņā ar vienas devas pētījuma (0,75 mg) datiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem liraglutīda iedarbība bija samazināta salīdzinot ar cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Cilvēkiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss, CrCl 50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCl 30–50 ml/min) un smagiem (CrCl <30 ml/min) nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, liraglutīda iedarbība samazinājās par attiecīgi 33%, 14%, 27% un 26%.

Pediatriskā populācija

Saxenda pētījumi nav veikti bērniem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti vai genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm novēroja neletālus vairogdziedzera C šūnu audzējus. Žurkām nav novērots iedarbības līmenis, kas neizraisa blakusparādības (no observed adverse effect level — NOAEL). 20 mēnešus ārstētiem pērtiķiem šādus audzējus nekonstatēja. Šīs atradnes grauzējiem izraisa specifisks GLP-1 receptoru noteikts mehānisms, kas nav genotoksisks, bet

pret kuru grauzēji ir īpaši jutīgi. Nozīmīgums cilvēkiem visdrīzāk ir zems, bet to nevar izslēgt pavisam. Citi ar ārstēšanu saistīti audzēji nav konstatēti.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu kaitīgu ietekmi uz auglību, bet konstatēts nedaudz palielināts agrīnas embrija bojāejas biežums, lietojot lielāko devu. Liraglutīda lietošana grūsnības perioda vidū izraisīja mātītes ķermeņa masas samazināšanos un augļa augšanas aizkavēšanos, radot neskaidru ietekmi uz ribām žurkām un skeleta pārmaiņām trušiem. Žurkām liraglutīda lietošanas laikā samazinājās jaundzimušo augšana un tā saglabājās arī pēc zīdīšanas pārtraukšanas grupā, kas saņēma lielas devas. Nav zināms, vai mazuļu augšanas samazināšanās ir saistīta ar mazāku piena patēriņu mazuļiem tiešas GLP-1 iedarbības dēļ vai ar samazinātu piena veidošanos mātītēm, ko izraisa nepietiekama kaloriju uzņemšana.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Propilēnglikols

Fenols

Sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saxenda pievienotās vielas var izraisīt liraglutīda degradāciju. Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

Pēc pirmās lietošanas: 1 mēnesis

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Neuzglabāt ledusskapja saldētavas tuvumā.

Pēc pirmās lietošanas: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C vai ledusskapī (2°C – 8°C). Pildspalvveida pilnšļirce jāuzglabā ar uzliktu uzgali, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Vienreiz lietojama vairāku devu pildspalvveida pilnšļirce, kas izgatavota no polipropilēna, poliacetāla, polikarbonāta un akrilonitrila butadiēna stirola, kas satur kārtridžu (1. klases stikls) ar virzuli (brombutila) un laminētu gumijas loksni (brombutila/poliizoprēna).

Katrā pildspalvveida pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, kas nodrošina 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg un 3,0 mg devas ievadīšanu.

Iepakojumi pa 1, 3 vai 5 pildspalvveida pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdumu nedrīkst lietot, ja tas nav dzidrs un bezkrāsains vai gandrīz bezkrāsains.

Saxenda nedrīkst lietot, ja tas ir bijis sasalis.

Pilnšļirce ir paredzēta lietošanai kopā ar 32G NovoFine vai NovoTwist vienreiz lietojamām adatām, kas nav garākas par 8 mm.

Adatas nav pievienotas.

Pacientam jāiesaka izmest injekciju adatu pēc katras injekcijas un uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci bez pievienotas adatas. Tas novērš piesārņojuma rašanos, inficēšanos un noplūdi. Tas arī nodrošina precīzu dozēšanu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novo Nordisk A/S

Novo Allé,

DK-2880 Bagsværd

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/15/992/001-003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 23.marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.