Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sebivo (telbivudine) – Zāļu apraksts - J05AF11

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSebivo
ATĶ kodsJ05AF11
Vielatelbivudine
RažotājsNovartis Europharm Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Sebivo 600 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 600 mg telbivudīna (Telbivudinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Balta vai nedaudz iedzeltena, ovāla apvalkotā tablete ar uzdrukātu “LDT” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Sebivo indicēts hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību un vīrusu replikācijas pazīmēm, pastāvīgi paaugstinātu seruma alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeni un histoloģiskām akūta iekaisuma un/vai fibrozes pazīmēm.

Ārstēšanas uzsākšanu ar Sebivo vajadzētu apsvērt tikai tad, ja nav pieejams vai piemērots cits alternatīvs pretvīrusu līdzeklis ar augstāku ģenētisko barjeru pret rezistenci.

Vairāk par pētījumu un specifisko pacientu raksturojumu, uz ko pamatojas šī indikācija, skatiet 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze hroniska B hepatīta infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Sebivo deva ir 600 mg (viena tablete) vienreiz dienā.

Pacientiem, kuriem ir grūtības tabletes norīt, jāapsver iespēja lietot Sebivo šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Uzraudzība ārstēšanas laikā

Novērots, ka pēc atbildes reakcijas uz ārstēšanu 24. nedēļā var paredzēt ilgstošu atbildes reakciju (skatīt 5.1. apakšpunktu tabulā Nr. 7.). HBV DNS līmeni vajadzētu novērot 24. ārstēšanas nedēļā, lai pārliecinātos par pilnīgu vīrusa nomākšanu (HBV DNS mazāk nekā 300 kopijas/ml). Pacientiem, kuriem pēc 24 terapijas nedēļām var noteikt HBV DNS, vajadzētu apsvērt ārstēšanas plāna korekciju.

HBV DNS līmeni vajadzētu novērot katrus 6 mēnešus, lai pārliecinātos par turpinājušos atbildes reakciju. Ja pacientiem ir pozitīvs HBV DNS tests jebkurā laikā pēc viņu sākotnējas atbildes reakcijas, vajadzētu apsvērt ārstēšanas plāna korekciju. Izvēloties optimālu terapiju, vajadzētu vadīties pēc rezistences testa rezultātiem.

Terapijas ilgums

Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Ārstēšanas pārtraukšana jāapsver sekojoši:

HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz 6 – 12 mēnešus pēc HBeAg serokonversijas (HBeAg izzušanai un HBV DNS izzušanai ar anti-HBe noteikšanu) apstiprināšanas vai līdz HBsAg serokonversijai, vai līdz iegūti pierādījumi par efektivitātes trūkumu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.

HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBsAg serokonversijai vai līdz iegūti pierādījumi par efektivitātes trūkumu. Ilgstoši ārstējot ilgāk par 2 gadiem, ieteicami regulāri izmeklējumi, lai apstiprinātu, ka izvēlētā terapija pacientam joprojām ir piemērota.

Izlaistas devas

Ja deva ir izlaista, pacients var lietot aizmirsto devu tikai tad, ja līdz nākošai paredzētajai devai ir vairāk kā 4 stundas. Nākošā deva jālieto parastajā laikā.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Nav pieejami dati, kas apstiprinātu specifiskus ieteikumus par devām pacientiem pēc 65 gadu vecuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥50 ml/min, ieteicamā telbivudīna deva nav jāpielāgo.

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <50 ml/min, tostarp tiem, kuriem ir beigu stadijas nieru slimība (ESRD - end-stage renal disease) un tiek veikta hemodialīze, jāpielāgo deva. Lietojot Sebivo šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ieteicams samazināt dienas devu kā norādīts Tabulā Nr. 1. Ja šķīduma iekšķīgai lietošanai ordinēšana nav iespējama, kā alternatīvu līdzekli var izmantot Sebivo apvalkotās tabletes un jāveic devas korekcija, palielinot starplaiku starp devu lietošanas reizēm, kā norādīts Tabulā Nr. 1.

Tabula Nr. 1. Sebivo devu lietošanas režīma pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Kreatinīna klīrenss

Telbivudīna 20 mg/ml

Telbivudīna 600 mg apvalkotās

(ml/min)

šķīdums iekšķīgai lietošanai

tabletes

 

Dienas devas pielāgošana

Alternatīva** devas korekcija,

 

 

palielinot starplaiku starp devu

 

 

lietošanas reizēm

≥50

600 mg (30 ml) vienreiz dienā

600 mg vienreiz dienā

30-49

400 mg (20 ml) vienreiz dienā

600 mg vienu reizi 48 stundās

<30 (nav

200 mg (10 ml) vienreiz dienā

600 mg vienu reizi 72 stundās

nepieciešama dialīze)

 

 

ESRD*

120 mg (6 ml) vienreiz dienā

600 mg vienu reizi 96 stundās

*Nieru slimība beigu stadijā

**Ja šķīduma iekšķīgai lietošanai ordinēšana nav iespējama

Ieteiktās devas korekcijas balstītas uz ekstrapolāciju un var nebūt optimālas. Šo devu lietošanas starplaiku korekcijas ieteikumu drošums un efektivitāte nav klīniski pārbaudīta. Tāpēc šiem pacientiem ieteicama rūpīga klīniskā kontrole.

Pacienti ar nieru slimību beigu stadijā

Pacientiem ar ESRD Sebivo jālieto pēc hemodialīzes (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicamā Sebivo deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Sebivo drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskā populācijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Sebivo jālieto iekšķīgi kopā ar uzturu vai atsevišķi. Tableti nedrīkst sakošļāt, dalīt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Telbivudīna lietošana kopā ar pegilēto vai standarta alfa interferonu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Smagi akūti hroniska B hepatīta paasinājumi ir salīdzinoši bieži sastopami, un tiem raksturīga pārejoša seruma ALAT līmeņa paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties seruma ALAT līmenis, bet seruma HBV DNS līmenis var pazemināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar telbivudīnu ārstētiem pacientiem vidēji pagāja 4-5 nedēļas, pirms sākās paasinājums. Kopumā ALAT līmeņa paaugstināšanās biežāk radās HBeAg pozitīviem pacientiem,

salīdzinot ar HBeAg negatīviem pacientiem. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šī seruma ALAT līmeņa paaugstināšanās parasti norit bez paaugstināta seruma bilirubīna līmeņa un bez citiem aknu dekompensācijas simptomiem. Aknu dekompensācijas un turpmāka hepatīta paasinājuma risks var būt palielināts pacientiem ar cirozi. Tāpēc šādi pacienti rūpīgi jānovēro.

Par hepatīta paasinājumu ziņots arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu. Pēc terapijas ALAT līmeņa paaugstināšanās parasti saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos serumā, un vairums šādu gadījumu izrādījušies pašierobežojoši. Tomēr saņemti arī ziņojumi par smagiem un reizēm letāliem pēc terapijas paasinājuma gadījumiem. Tāpēc vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta ārstēšanas pārtraukšanas ar regulāriem starplaikiem jāpārbauda aknu darbība – gan klīniski, gan laboratoriski.

Laktātacidoze

Lietojot telbivudīnu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem laktātacidozes gadījumiem. Šie gadījumi biežāk radās sekundāri citu nopietnu veselības traucējumu (piemēram, rabdomiolīzes) un/vai ar muskuļiem saistītu notikumu (piemēram, miopātija, miozīts) dēļ. Daži gadījumi, kuri bija sekundāri citiem traucējumiem, bija saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju/aknu steatozi un nieru mazspēju. Dažos gadījumos, kad laktātacidoze bija sekundāra rabdomiolīzei, ziņots par letāliem iznākumiem. Pacienti rūpīgi jānovēro.

Ārstēšana ar telbivudīnu jāpārtrauc, ja rodas nezināmas izcelsmes metaboliska/laktātacidoze. Par laktātacidozes veidošanos var liecināt labdabīgi gremošanas simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.

Muskuļu bojājumi

Lietojot telbivudīnu, vairākas nedēļas vai mēnešu pēc terapijas sākšanas ziņots par miopātijas un mialģijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā saistībā ar telbivudīna lietošanu ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miopātija, kas definēta kā pastāvīgas, neizskaidrojamas muskuļu sāpes un/vai muskuļu vājums neatkarīgi no kreatīnkināzes (KK) līmeņa paaugstinājuma pakāpes, apsverama jebkuram pacientam ar difūzu, neizskaidrojamu mialģiju, muskuļu jutīgumu, muskuļu vājumu vai miozītu (definēts kā miopātija ar histoloģiski pierādītu muskuļu bojājumu). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par ikvienu ilgstošu, neizskaidrojamu muskuļu sūrstēšanu, sāpēm, jutīgumu vai vājumu. Ja ziņots par kādu no šiem simptomiem, jāveic detalizēta muskuļu pārbaude, lai novērtētu muskuļu darbību. Ja tiek diagnosticēta miopātija, telbivudīna terapija ir jāpārtrauc.

Nav zināms, vai miopātijas risks ārstēšanas laikā ar telbivudīnu palielinās, ja vienlaikus tiek lietotas citas zāles, kas var izraisīt miopātiju (piemēram, statīni, fibrāti vai ciklosporīns). Ārstiem, kuri apsver vienlaicīgu ārstēšanu ar citiem līdzekļiem, kas saistīti ar miopātiju, uzmanīgi jāsalīdzina iespējamais ieguvums un risks, un jānovēro, vai pacientiem nerodas kādas pazīmes vai simptomi, kas rada aizdomas par miopātiju.

Perifēra neiropātija

Retos gadījumos saņemti ziņojumi par perifēru neiropātiju pacientiem, kuri tika ārstēti ar telbivudīnu. Ja pastāv aizdomas par perifēras neiropātijas risku, jāizvērtē iespēja turpināt ārstēšanu ar telbivudīnu

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vienā pētījumā lietojot telbivudīnu kopā ar pegilēto 2a-alfa interferonu tika konstatēts palielināts perifērās neiropātijas rašanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šāds risks pastāv arī lietojot telbivudīnu kombinācijā ar cita veida alfa interferonu (pegilēto vai standarta). Bez tam ieguvums, lietojot telbivudīnu kombinācijā ar alfa interferonu (pegilēto vai standarta), šobrīd nav noskaidrots. Tādēļ telbivudīna lietošana kopā ar pegilēto vai standarta alfa interferonu ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Nieru darbība

Telbivudīns tiek izvadīts galvenokārt renālas ekskrēcijas ceļā, tāpēc pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ieteicams pielāgot starplaiku starp devu lietošanas reizēm. Devu lietošanas starplaiku pielāgošanas efektivitāte nav klīniski pārbaudīta. Tāpēc pacientiem, kuriem tiek palielināts starplaiks starp devu lietošanas reizēm, rūpīgi jākontrolē viroloģiskā atbildes reakcija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nedekompensētu cirozi

Tā kā pieejamo datu daudzums ir ierobežots (aptuveni 3% no pētījumos iesaistītajiem pacientiem bija ciroze), cirozes pacientiem telbivudīns jālieto īpaši piesardzīgi. Šiem pacientiem ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāveic rūpīga B hepatīta klīnisko, bioķīmisko un viroloģisko parametru kontrole.

Pacienti ar dekompensētu cirozi

Nav pietiekamu efektivitātes un drošuma datu par pacientiem ar dekompensētu cirozi.

Pacienti, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdiem/nukleozīdu analogiem

In vitro telbivudīns nedarbojas pret HBV celmiem ar rtM204V/rtL180M vai rtM204I mutācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Telbivudīna lietošana monoterapijā nav piemērojama pacientiem ar diagnosticētu lamivudīna rezistentu B hepatīta vīrusa infekciju. Maz ticams, ka pacienti, kuri nesasniedza viroloģisku atbildes reakciju pēc vairāk nekā 24 nedēļu ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu, gūs labumu no telbivudīna lietošanas monoterapijā. Šobrīd nav pieejami klīniskie dati, lai pietiekami izvērtētu ieguvumu un risku no ārstēšanas maiņas no ārstēšanas ar lamivudīnu pret ārstēšanu ar telbivudīnu pacientiem, kuriem lietojot lamivudīnu panākta pilnīga viroloģiska supresija.

Nav datu par ārstēšanu ar telbivudīnu pacientiem ar apstiprinātu pret adefovīru rezistentu B hepatīta vīrusa atsevišķu rtN236T vai A181V mutāciju. Rezultāti no pētījumiem šūnu kultūrās liecina, ka ar rezistenci pret adefovīru saistītās A181V aizstāšana uzrādīja 1,5 līdz aptuveni 4 reizes zemāku jutību pret telbivudīnu.

Aknu transplantāta recipienti

Telbivudīna lietošanas drošums un efektivitāte aknu transplantāta recipientiem nav zināma.

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos telbivudīna pētījumos piedalījās nepietiekams ≥65 gadus vecu pacientu skaits, lai varētu noskaidrot, vai viņu atbildreakcija atšķiras no gados jaunāku dalībnieku atbildreakcijas. Kopumā, parakstot Sebivo gados vecākiem cilvēkiem, jāievēro piesardzība, jo šiem pacientiem biežāk ir pavājināta nieru darbība vienlaicīgas slimības vai citu vienlaikus lietotu zāļu dēļ.

Citas īpašas pacientu grupas

Sebivo nav pētīts pacientiem, kuri vienlaikus ar B hepatītu inficēti arī ar, piemēram, cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), C hepatīta vīrusu (HCV) vai D hepatīta vīrusu (HDV).

Vispārēji brīdinājumi

Pacientiem jāpaskaidro, ka nav novērots, ka ārstēšana ar Sebivo mazinātu HBV pārnešanas risku dzimumkontakta laikā vai ar inficētām asinīm.

Telbivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar lamivudīnu, jo II fāzes pētījumā novērotā atbildes reakcija uz ārstēšanu, lietojot telbivudīna un lamivudīna kombināciju, bija zemāka nekā lietojot telbivudīnu monoterapijā.

Nav pieejami dati par telbivudīna un citu pretvīrusu līdzekļu kombināciju lietošanas efektivitāti un drošumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Telbivudīns tiek izvadīts pārsvarā ar renālas ekskrēcijas ceļā, tāpēc Sebivo lietošana vienlaikus ar vielām, kas traucē nieru darbību (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīnu saturošām zālem, vankomicīnu, amfotericīnu B), var ietekmēt telbivudīna un/vai vienlaikus lietotās vielas koncentrāciju plazmā. Telbivudīna kombinācija ar šīm zālēm jālieto uzmanīgi. Telbivudīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētika pēc daudzkārtēju devu lietošanas kombinācijā ar lamivudīnu, adefovīra dipivoksilu, tenofovīra dizoproksila fumarātu, ciklosporīnu vai pegilēto 2a-alfa interferonu nemainījās. Turklāt telbivudīns neietekmē lamivudīna, adefovīra dipivoksila, tenofovīra dizoproksila fumarāta vai ciklosporīna farmakokinētiku. Nav iespējams izdarīt kādus konkrētus secinājumus par telbivudīna ietekmi uz pegilētā interferona farmakokinētiku, jo pegilētā 2a-alfa interferona koncentrācija indivīdiem stipri atšķiras. Klīniskajā pētījumā, lietojot telbivudīna 600 mg/dienā devu kombinācijā ar subkutāni ievadītu 180 µg pegilēta 2a-alfa interferona devu reizi nedēļā, pierādīts, ka šī kombinācija varētu būt saistīta ar palielinātu perifērās neiropātijas attīstības risku. Šo gadījumu laikā mijiedarbības mehānisms netika noskaidrots (skatīt 4.4. apakšpunktu). Telbivudīna lietošana kopā ar jebkurām alfa interferonu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, inhibitors vai induktors (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc CYP450 mediētas zāļu mijiedarbības, kurā piedalītos Sebivo, iespējamība ir neliela.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi grūsnām žurkām un trušiem liecina, ka telbivudīns šķērso placentu. Pētījumi grūsniem trušiem liecināja par agrīnām dzemdībām un/vai abortu sekundāri toksiskajai iedarbībai mātei.

Ierobežots daudzums (mazāk kā 300 grūtniecības iznākumu) klīnisko datu neliecina par malformatīvu toksicitāti pēc telbivudīna lietošanas grūtniecības pirmajā trimestrī, un liels daudzums (vairāk kā

1 000 grūtniecības iznākumu) datu neliecina par toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo pēc telbivudīna lietošanas grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī.

Sebivo grūtniecības laikā lietojams tikai tad, ja ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.

Literatūras dati rāda, ka telbivudīna lietošana grūtniecības otrajā un/vai trešajā trimestrī samazina HBV transmisijas no mātes zīdainim risku, ja telbivudīnu lieto papildus B hepatīta vakcīnai un B hepatīta imūnglobulīnam.

Barošana ar krūti

Telbivudīns izdalās žurku mātes pienā. Nav zināms, vai telbivudīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, ja viņas lieto Sebivo.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par telbivudīna ietekmi uz vīriešu un sieviešu auglību. Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar pieaugušiem dzīvniekiem, gan žurku tēviņiem, gan mātītēm pēc telbivudīna lietošanas novēroja nelielu auglības samazināšanos. Ar auglību saistītās blakusparādības biežāk novēroja citā pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, abu dzimumu dzīvniekiem lietojot telbivudīnu (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Sebivo maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Blakusparādību vērtējums pamatojas galvenokārt uz diviem pētījumiem, NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015, kuros 1 699 pacienti ar hronisku B hepatītu saņēma dubultmaskētu ārstēšanu ar telbivudīnu pa 600 mg dienā (n = 847) vai ar lamivudīnu (n = 852) līdz 104 nedēļas ilgi.

104 nedēļu klīniskajos pētījumos lielākā daļa ziņoto blakusparādību tika klasificētas kā vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības bija 3. vai 4. pakāpes kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6,8%), nogurums (4,4%), galvassāpes (3,0%) un slikta dūša (2,6%).

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Tabulā Nr. 2. minētās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA sistēmas orgānu grupām un sastopamības biežuma, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Tabula Nr. 2.

Blakusparādības

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Reti*

 

Laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Reibonis, galvassāpes

Retāk

 

Perifēra neiropātija, garšas sajūtas izmaiņas,

 

 

pavājināta jutība, parestēzija, išiass

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja

 

un videnes slimības

 

Bieži

 

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

 

Caureja, paaugstināts lipāzes līmenis asinīs, slikta

 

 

dūša, sāpes vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

 

Izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

 

Retāk

 

Miopātija/miozīts, artralģija, mialģija, sāpes

 

 

ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu krampji,

 

 

sāpes kaklā, sāpes sānos

Reti*

 

Rabdomiolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

 

Bieži

 

Nogurums

Retāk

 

Savārgums

Izmeklējumi

 

 

Bieži

 

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs,

 

 

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs

Retāk

 

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

*Šīs blakusparādības tika noteiktas, veicot pēcreģistrācijas novērojumu, bet netika novērotas kontrolētos pētījumos. Biežuma kategorija tika aprēķināta pēc statistiska aprēķina, kurš balstīts uz kopējo pacientu daudzumu, kuri lietoja telbivudīnu klīniskos pētījumos (n = 8,914).

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kreatīnkināzes līmeņa paaugstinājums

104 nedēļu ārstēšanas apkopotajā analīzē no NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 3. vai

4. pakāpes KK līmeņa paaugstināšanās (>7x NAR) radās 12,6% ar telbivudīnu ārstēto pacientu (n = 847) un 4,0% ar lamivudīnu ārstēto pacientu (n = 846). Vairums KK līmeņa paaugstinājuma

gadījumu bija asimptomātiski, un KK raksturlielumi parasti līdz nākamajai vizītei, turpinot ārstēšanu, mazinājās.

ALAT līmeņa paaugstināšanās

Ārstēšanas dēļ alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās sastopamības biežums divās ārstēšanas grupās saskaņā ar AASLD (American Association for the Study of Liver Disease

Amerikas Aknu slimību pētīšanas asociācija) definīciju (ALAT palielināšanās >2 x no sākotnējā lieluma un >10 x NAR) turpmāk aprakstīts tabulā Nr. 3.

Tabula Nr. 3. Apkopojums par ALAT līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas dēļ – apkopoti NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 pētījumi

ALAT līmeņa paaugstināšanās:

Lamivudīns

Telbivudīns

ALAT līmeņa paaugstināšanās >2 x no

n/N (%)

n/N (%)

sākotnējā līmeņa un >10x NAR

 

 

 

 

 

Kopumā

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

 

 

 

No sākuma līdz 24. nedēļai

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

 

 

 

No 24. nedēļas līdz pētījuma beigām

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Ārstēšanas laikā ieteicama periodiska aknu darbības pārbaude (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Saņemti ziņojumi par smagiem B hepatīta paasinājumu gadījumiem pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu, arī ar telbivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās biežums pēc ārstēšanas divās ārstēšanas grupās norādīts turpmāk tabulā Nr. 4.

Tabula Nr. 4. Apkopojums par ALAT līmeņa paaugstināšanos pēc ārstēšanas – apkopoti NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 pētījumi

 

Lamivudīns

Telbivudīns

 

 

 

ALAT līmeņa paaugstināšanās

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

ALAT līmeņa paaugstināšanās >2 x no sākotnējā

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

līmeņa un >10 x NAR

 

 

208. nedēļas rezultāti

Pēc 104 nedēļu telbivudīna terapijas, 78% pacientu (530/680) no NV-02B-007 (GLOBE) pētījuma un 82% pacientu (137/167) no NV-02B-015 pētījuma tika iekļauti pagarinājuma pētījumā CLDT600A2303 (skatīt 5.1. apakšpunktu), lai turpinātu ārstēšanu līdz pat 208 nedēļām. Ilgstošu drošuma populāciju veidoja 655 pacienti, tai skaitā 518 no NV-02B-007 (GLOBE) un 137 no NV- 02B-015. Kopumā drošuma profils no apkopotas analīzes līdz pat 104 un 208 nedēļām bija līdzīgs. Jauni 3. un 4. pakāpes KK līmeņa paaugstināšanās gadījumi notika 15,9% pacientu, ārstētu ar telbivudīnu 208 nedēļu laikā. Vairākumā gadījumu 3. un 4. pakāpes KK līmeņa paaugstināšanās bija asimptomatiska un pārejoša.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav informācijas par telbivudīna pārdozēšanu ar nodomu, bet vienam indivīdam netīši tika pārdozētas zāles, taču simptomu nebija. Pārbaudītajām devām līdz 1 800 mg dienā – trīs reizes lielākām nekā ieteicamā dienas deva – bija laba panesamība. Maksimālā panesamā telbivudīna deva nav noskaidrota. Pārdozēšanas gadījumā Sebivo lietošana jāpārtrauc un pēc nepieciešamības jāveic vispārēja uzturoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF11

Darbības mehānisms

Telbivudīns ir sintētisks timidīna nukleozīda analogs, kas darbojas pret HBV DNS polimerāzi. Šūnu kināzes to ir efektīvi fosforilējušas līdz aktīvai trifosfāta formai, kuras intracelulārais pusperiods ir 14 stundas. Telbivudīna-5'-trifosfāts inhibē HBV DNS polimerāzi (reverso transkriptāzi), konkurējot ar dabisko substrātu – timidīna 5'-trifosfātu. Telbivudīna-5'-trifosfāta iekļaušanās vīrusa DNS izraisa DNS ķēdes pārtrūkšanu un tādējādi kavējot HBV replikāciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Telbivudīns ir gan HBV pirmās virknes (EC50 = 0,4-1,3 M), gan otrās virknes (EC50 = 0,12-0,24 M) sintēzes inhibitors, un skaidri izteikti vairāk kavē otrās virknes veidošanos. Turpretim telbivudīna-5'- trifosfāts koncentrācijā līdz 100 M neinhibēja šūnu DNS , , vai polimerāzes. Testos, kas attiecās uz mitohondriju struktūru, funkciju un DNS saturu, telbivudīnam nekonstatēja novērtējamu toksisku iedarbību koncentrācijā līdz 10 M, tas arī nepastiprināja pienskābes veidošanos in vitro.

Telbivudīna in vitro pretvīrusu aktivitāte tika vērtēta HBV-ekspresējošā cilvēka hepatomas šūnu līnijā 2.2.15. Telbivudīna koncentrācija, kas efektīvi inhibēja 50% vīrusu sintēzi (EC50), bija aptuveni

0,2 M. Telbivudīna pretvīrusu aktivitāte ir specifiska pret B hepatīta vīrusu un līdzīgiem hepadnavīrusiem. In vitro telbivudīnam nebija aktivitātes pret HIV. Telbivudīna aktivitātes trūkums pret HIV nav izvērtēts klīniskajos pētījumos. Mazam skaitam pacientu, kuri nesaņem pretvīrusu terapiju, pēc telbivudīna lietošanas ziņots par pārejošiem HIV-1 RNS samazinājumiem. Šo samazinājumu klīniskā nozīme nav noteikta.

Klīniskā pieredze

Sebivo ilgstošas (104 nedēļas) lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta divos aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos (NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015), kuros tika iekļauti 1 699 pacienti ar hronisku B hepatītu.

Pētījums NV-02B-007 (GLOBE)

NV-02B-007 (GLOBE) pētījums ir randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls III fāzes pētījums par telbivudīnu salīdzinājumā ar lamivudīnu 104 nedēļu ārstēšanas periodā 1 367 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem ar hronisku B hepatītu. Lielāka daļa iesaistīto pacientu bija aziātiskās rases. Visbiežāk konstatētie HBV genotipi bija B (26%) un C (51%). Neliels skaits (kopā 98) no eiropeīdās rases pacientiem tika ārstēti ar telbivudīnu. Primārā datu analīze tika veikta, kad visi pacienti bija sasnieguši 52. nedēļu.

HBeAg-pozitīvi pacienti: vidējais pacientu vecums bija 32 gadi, 74% bija vīrieši, 82% bija aziāti, 12% bija baltās rases pārstāvji un 6% iepriekš bija saņēmuši alfa interferona terapiju.

HBeAg-negatīvi pacienti: vidējais pacientu vecums bija 43 gadi, 79% bija vīrieši, 65% bija aziāti, 23% bija baltās rases pārstāvji un 11% iepriekš bija saņēmuši alfa interferona terapiju.

52. nedēļas klīniskie rezultāti

Klīniskās un viroloģiskās efektivitātes beigu raksturlielumi HBeAg-pozitīvo un HBeAg-negatīvo pacientu grupās tika vērtēti atsevišķi. Primārais terapeitiskās atbildreakcijas beigu raksturlielums bija saliktais seroloģiskais beigu raksturlielums - HBV DNS supresija līdz <5 log10 kopijas/ml apvienojumā ar vai nu seruma HBeAg izzušanu, vai normalizētu ALAT. Sekundārie beigu raksturlielumi ietvēra histoloģisko atbildreakciju, ALAT normalizēšanos un dažādus pretvīrusu efektivitātes raksturlielumus.

Neatkarīgi no sākotnējiem raksturlielumiem vairumam pacientu, kuri lietoja Sebivo, konstatēja histoloģisku, viroloģisku, bioķīmisku un seroloģisku atbildreakciju pret ārstēšanu. Sākotnējais ALAT līmenis >2x NAR un sākotnējais HBV DNS <9 log10 kopijas/ml bija saistīts ar izteiktāku HBeAg serokonversiju HBeAg-pozitīviem pacientiem. Pacientiem, kuri sasniedza HBV DNS līmeni

<4 log10 kopijas/ml pēc 24 nedēļām, bija optimāla terapijas atbildes reakcija; pretēji – pacientiem, kuriem HBV DNS līmenis bija >4 log10 kopijas/ml pēc 24 nedēļām, rezultāti 52. nedēļā nebija tik labi.

HBeAg-pozitīviem pacientiem telbivudīns bija pārāks par lamivudīnu terapeitiskās atbildreakcijas ziņā (75,3% vs 67,0% pacientu ar atbildreakciju; p = 0,0047). HBeAg-negatīviem pacientiem telbivudīns nebija sliktāks par lamivudīnu (75,2% un 77,2% pacientu ar atbildreakciju; p = 0,6187). NV-02B-007 (GLOBE) pētījumā piederība eiropeīdajai rasei tika saistīta ar zemāku atbildes reakciju uz ārstēšanu ar abiem izmantotajiem pretvīrusu līdzekļiem; tomēr eiropeīdās rases pacientu skaits bija ļoti ierobežots (n = 98).

24. nedēļā 203 HBeAg-pozitīvi un 177 HBeAg-negatīvi subjekti sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni. No šiem HBeAg-pozitīvajiem subjektiem 95% sasniedza nenosakāmu HBV DNS, 39% sasniedza HBeAg serokonversiju, 90% sasniedza ALAT normalizēšanos 52. nedēļā un 0,5% atklāja rezistenci 48. nedēļā. Līdzīgi, no šiem HBeAg-negatīvajiem subjektiem 96% sasniedza nenosakāmu HBV DNS, 79% sasniedza ALAT normalizēšanos 52. nedēļā un 0% atklāja rezistenci 48. nedēļā.

Atsevišķi viroloģiskie, bioķīmiskie un seroloģiskie rezultātu raksturlielumi parādīti tabulā Nr. 5. un histoloģiskā atbildreakcija tabulā Nr. 6.

Tabula Nr. 5. Viroloģiskie, bioķīmiskie un seroloģiskie beigu raksturlielumi 52. nedēļā NV- 02B-007 (GLOBE) pētījumā

 

HBeAg-pozitīvi (n = 921)

HBeAg-negatīvi (n = 446)

Atbildreakcijas

Telbivudīns

Lamivudīns

Telbivudīns

Lamivudīns

raksturlielums

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Vidējais HBV DNS

-6,45 (0,11) *

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13) *

-4,40 (0,13)

samazinājums

 

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

sākotnējo

 

 

 

 

(log10 kopijas/ml) ± S

 

 

 

 

EM1,2,3

 

 

 

 

% pacientu HBV

60%*

40%

88%*

71%

DNS nenosakāms pēc

 

 

 

 

PCR

 

 

 

 

ALAT

77%

75%

74%

79%

normalizēšanās4

 

 

 

 

HBeAg

23%

22%

-

-

serokonversija4

 

 

 

 

HBeAg izzušana5

26%

23%

-

-

1SEM: Standard error of mean (standarta vidējā kļūda).

2Roche COBAS Amplicor® PCR tests (zemākā kvantitatīvās noteikšanas robeža ≤300 kopiju/ml).

3HBeAg-pozitīvi n = 443 un 444, HBeAg-negatīvi n = 219 un 219 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās. Atšķirības starp grupām izraisīja pacientu izslēgšana no pētījumiem un HBV DNA novērtējuma trūkums 52. nedēļā.

4HBeAg-pozitīvi n = 440 un 446, HBeAg-negatīvi n = 203 un 207 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās. ALAT normalizēšanās vērtēta tikai pacientiem ar ALAT > NAR sākotnēji.

5n = 432 un 442 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās. HBeAg serokonversija un izzušana vērtēta tikai pacientiem ar nosakāmu HBeAg sākotnēji.

*p < 0,0001

Tabula Nr. 6.

Histoloģiska uzlabošanās un Ishak Fibrozes punktu skaita pārmaiņa

 

52. nedēļā NV-02B-007 (GLOBE) pētījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg-pozitīvi (n = 921)

HBeAg-negatīvi (n = 446)

 

 

 

Telbivudīns

Lamivudīns

Telbivudīns

Lamivudīns

 

 

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

 

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Histoloģiska atbildreakcija2

 

 

 

 

Uzlabošanās

 

71%*

61%

71%

70%

Nav uzlabošanās

 

17%

24%

21%

24%

Ishak Fibrozes punktu skaits3

 

 

 

 

Uzlabošanās

 

42%

47%

49%

45%

Nekādu pārmaiņu

 

39%

32%

34%

43%

Pasliktināšanās

 

8%

7%

9%

5%

Trūkst 52. nedēļas

 

12%

15%

9%

7%

biopsijas

 

 

 

 

 

 

1 Pacienti ar ≥ vienu pētāmo zāļu devu un novērtējamām sākotnējām aknu biopsijām, un sākotnējo Knodell Histoloģiskās Aktivitātes Indeksa (HAI) punktu skaitu >3.

2 Histoloģiska atbildreakcija definēta kā Knodell Nekroiekaisuma punktu skaita samazināšanās par ≥2 punktiem salīdzinājumā ar sākotnējo bez Knodell Fibrozes punktu skaita pasliktināšanās. 3 Ishak Fibrozes punktu skaitam uzlabošanās noteikta kā Ishak Fibrozes punktu skaita samazināšanās par ≥1 punktu salīdzinājumā ar sākotnējo 52. nedēļā.

*p = 0,0024

104. nedēļas klīniskie rezultāti

Kopumā 104. nedēļas klīniskie rezultāti ar telbivudīnu ārstētiem pacientiem bija salīdzināmi ar 52. nedēļas klīniskajiem rezultātiem un pierādīja noturīgu efektivitāti pacientiem, kuri ilgstoši tika ārstēti ar telbivudīnu.

104. nedēļā telbivudīna un lamivudīna grupās HBeAg-pozitīviem pacientiem tika novērotas būtiskas atšķirības starp atbildreakciju uz ārstēšanu (attiecīgi 63% vs 48%; p < 0,0001) un sekundārā galauzstādījuma sasniegšanu (attiecīgi vidējais log10 HBV DNS samazinājums: -5,74 vs -4,42;

p < 0,0001, HBV DNS nenosakāms: 56% vs 39%; p < 0,0001 un vidējā ALAT normalizācija 70% vs 62%). Telbivudīna grupā konstatēta arī nosliece uz lielāku HBeAg zudumu (35% vs 29%) un serokonversiju skaitu (30% vs 25%). Turklāt pacientu apakšgrupā ar sākotnējo ALAT līmeni ≥2x NAR (n = 320), nozīmīgi lielāka ar telbivudīnu ārstēto pacientu daļa salīdzinājumā ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem sasniedza HBeAg serokonversiju 104. nedēļā (attiecīgi 36% vs 28%).

Telbivudīna grupā HBeAg-negatīviem pacientiem būtiskas atšķirības starp atbildreakciju uz ārstēšanu (78% vs 66%) un sekundārā galauzstādījuma sasniegšanu (vidējais log10 HBV DNS samazinājums: -5,00 vs -4,17, un HBV DNS nenosakāms: 82% vs 57%; p < 0,0001) saglabājās līdz pat 104. nedēļai. ALAT normalizācijas rādītāji (78% vs 70%) saglabājās lielāki līdz pat 104. nedēļai.

24. nedēļā sagaidāmie rezultāti

24. nedēļā 203 HbeAg-pozitīvi (44%) un 177 HbeAg-negatīvi (80%) ar telbivudīnu ārstēti pacienti sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni.

Gan HBeAg-pozitīviem, gan HBeAg-negatīviem pacientiem 24. nedēļas HBV DNS rezultāti liecināja par ilglaicīgu labvēlīgu iznākumu. Pacienti, kuri tika ārstēti ar telbivudīnu un līdz 24. nedēļai sasniedza pēc PCR nenosakāmu HBV DNS līmeni, 104. nedēļā bija visaugstākie HBV DNS nenosakāmības un HBeAg serokonversijas (starp HBeAg-pozitīvajiem pacientiem) rādītāji un viszemākais kopējais viroloģiskā pārrāvuma rādītājs.

104. nedēļas rezultāti, balstoties uz HBV DNS līmeni 24. nedēļā gan HBeAg-pozitīviem, gan HBeAg- negatīviem pacientiem, apkopoti tabulā Nr. 7.

Tabula Nr. 7. Efektivitātes galauzstādījumi 104. nedēļā pēc HBV DNS līmeņa serumā

24. nedēļā, ar telbivudīnu ārstētu pacientu grupa NV-02B-007 (GLOBE) pētījumā

Efektivitātes galauzstādījumu rezultāti 104. nedēļā balstoties uz 24. nedēļas rezultātiem

HBV DNS rādītāji

Terapeitiskā

HBV DNS

HBeAg

ALAT

Viroloģisks

24. nedēļā

atbildreakcija

nenosakāms

serokonversija

normalizācija

pārrāvums*

 

 

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

HBeAg-pozitīvi

 

 

 

 

 

<300 kopijas/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 kopijas/ml līdz

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

<3 log10

kopijas/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopijas/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-negatīvi

 

 

 

 

 

<300 kopijas/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/A

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 kopijas/ml līdz

13/18 (72)

14/18 (78)

N/A

13/17 (76)

4/18 (22)

<3 log10

kopijas/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopijas/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/A

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

 

N/A = nav piemērojams.

* Viroloģisks pārrāvums: “1 log paaugstināšanās salīdzinājumā ar zemāko līmeni” definīcija, kas noteikta 104. nedēļā.

Pētījums NV-02B-015

Pētījuma NV-02B-007 (GLOBE) efektivitātes un drošuma rezultāti tika apstiprināti pētījumā NV- 02B-015. Šis pētījums ir nejaušināts, dubultmaskēts III fāzes pētījums, kurā laika posmā līdz

104 nedēļām 332 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem ķīniešu tautības pacientiem ar hronisku hepatītu telbivudīna 600 mg deva tika salīdzināta ar lamivudīna 100 mg devu, lietojot vienu reizi dienā.

Pētījums CLDT600A2303 - Klīniskie rezultāti par 208 nedēļām

Pētījums CLDT600A2303 bija atvērta tipa 104 nedēļas garš pagarinājuma pētījums ar pacientiem ar kompensētu hronisku B hepatītu, kuri pirms tam tika ārstēti ar telbivudīnu 2 gadu garumā, tai skaitā ar pacientiem no NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 pētījumiem, kurš sniedz efektivitātes un drošuma datus pēc 156 un 208 nedēļu garas nepārtrauktas telbivudīna terapijas. Pacientiem ar nenosakāmu HBV DNS 24. nedēļā bija labāki galarezultāti 156. un 208. nedēļā (tabula Nr. 8.).

Tabula Nr. 8. Efektivitātes analīze apkopoto datu veidā no NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B- 015 un CLDT600A2303 pētījumiem

 

52. nedēļa

104. nedēļa

156. nedēļa

208. nedēļa

HBeAg-pozitīvi pacienti (n = 293*)

 

 

 

 

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

70,3%

77,3%

75,0%

76,2%

(<300 kopijas/ml)

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

99,4%

94,9%

86,7%

87,9%

(<300 kopijas/ml) ar nenosakāmu HBV

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

DNS 24. nedēļā

 

 

 

 

Kumulatīvie HBeAg serokonversijas

27,6%

41,6%

48,5%

53,2%

rādītāji (%)

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Kumulatīvie HBeAg serokonversijas

40,1%

52,5%

59,3%

65,4%

rādītāji pacientiem ar nenosakāmu

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

HBV DNS 24. nedēļā (%)

 

 

 

 

Sasniedza ALAT normalizēšanos

81,4%

87,5%

82,9%

86,4%

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

HBeAg-negatīvi pacienti (n = 209*)

 

 

 

 

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

95,2%

96,5%

84,7%

86,0%

(<300 kopijas/ml)

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

97,8%

96,5%

86,7%

87,5%

(<300 kopijas/ml) ar nenosakāmu HBV

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

DNS 24. nedēļā

 

 

 

 

Sasniedza ALAT normalizēšanos

80,3%

89,0%

83,5%

89,6%

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

* Pacientu grupu bez viroloģiskas rezistences uz iekļaušanas brīdi pētījumā CLDT600A2303 veidoja 502 pacienti (293 HBeAg-pozitīvi un 209 HBeAg-negatīvie).

Pētījums CLDT600ACN04E1 – Ārstēšanas ietekme uz aknu histoloģiju

Pētījumā CLDT600ACN04E1, 57 pacientiem ar pieejamiem aknu biopsijas paraugu pāriem, kuri tika ņemti pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc 260,8 pamatārstēšanas nedēļām, tika novērtētas izmaiņas aknu histoloģijā (38 HBeAg-pozitīviem un 19 HBeAg-negatīviem pacientiem).

Sākotnējs vidējais Knodell Nekroiekaisuma punktu skaits 7,6 (SN 2,9) uzlabojās (p < 0,0001) līdz 1,4 (SN 0,9) punktiem ar vidēju punktu skaita pārmaiņu -6,3 (SN 2,8). Knodell Nekroiekaisuma punktu skaits ≤3 (nav vai minimāls nekroiekaisums) tika novērots 98,2% (56/57) pacientu.

Sākotnējs vidējais Ishak punktu skaits 2,2 (SN 1,1) uzlabojās (p < 0,0001) līdz 0,9 (SN 1,0) punktiem ar vidēju punktu skaita pārmaiņu -1,3 (SN 1,3). Ishak Fibrozes punktu skaits ≤1 (nav vai minimāla fibroze) tika novērots 84,2% (48/57) pacientu.

Pārmaiņas Knodell Nekroiekaisuma un Ishak punktu skaitā bija līdzīgas gan HBeAg-pozitīviem, gan HBeAg-negatīviem pacientiem.

CLDT600A2303 – HBeAg atbildes reakciju ilgums pēc ārstēšanas

Pētījumā CLDT600A2303 tika iekļauti HBeAg-pozitīvi pacientiem no pētījumiem NV-02B-

007 (GLOBE) vai NV-02B-015 novērošanai pēc ārstēšanas. Šie pacienti pabeidza ≥52 nedēļu garu ārstēšanu ar telbivudīnu, un tiem novēroja HBeAg izzušanu ≥24 nedēļu laikā ar HBV DNS rādītājiem <5 log10 kopijas/ml pēdējā ārstēšanas vizītē. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 104 nedēļas. Pēc mediāni 120 nedēļu gara novērojuma perioda pēc ārstēšanas, vairākumam HBeAg-pozitīvu ar telbivudīnu ārstētu pacientu novēroja ilgstošu HBeAg izzušanu (83,3%; 25/30), un ilgstošu HBeAg serokonversiju (79,2%; 19/24). Pacientiem ar ilgstošu HBeAg serokonversiju vidējais HBV DNS rādītājs bija 3,3 log10 kopijas/ml; un 73,7% bija HBV DNS rādītājs<4 log10 kopijas/ml.

Klīniskā rezistence

Genotipiskās rezistences tests tika veikts pētījumā NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) pacientiem ar viroloģisko rikošeta reakciju (apstiprināts HBV DNS pieaugums ≥1 log10 kopijas/ml, salīdzinot ar zemāko līmeni).

48. nedēļā starp HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem, 5% (23/458) un 2% (5/222), attiecīgi, bija viroloģiska rikošeta reakcija ar nosakāmām HBV rezistentām mutācijām.

Pētījumi NV-02B-007 (GLOBE) un CLDT600A2303 - kumulatīvi genotipiskās rezistences rādītāji

Kumulatīvas genotipiskās rezistences oriģinālā analīze 104. un 208. nedēļās bija balstīta uz ITT populāciju un iekļāva visus pacientus, kuri turpināja ārstēšanu līdz 4. gadam, neskatoties uz HBV DNS līmeņiem. No 680 pacientiem, kuri sākotnēji tika iekļauti pivotālā pētījumā NV-02B-007 (GLOBE) un saņēma telbivudīnu, 517 (76%) iesaistījās pētījumā CLDT600A2303 un turpināja ārstēšanu ar telbivudīnu līdz pat 208 nedēļām. No šiem 514 pacientiem 159 pacientiem (HBeAg- pozitīvi=135, HBeAg-negatīvi=24) bija nenosakāms HBV DNS.

104. nedēļā kumulatīvie genotipiskie rādījumi bija 25,1% (115/458) HBeAg-pozitīviem pacientiem un 10,8% (24/222) HBeAg-negatīviem pacientiem.

Visā ITT populācijā kumulatīvas rezistences rādītāji 4. gadā HBeAg-pozitīviem un HBeAg- negatīviem pacientiem bija attiecīgi 40,8% (131/321) un 18,9% (37/196).

Kumulatīvi genotipiskās rezistences rādītāji arī tika aprēķināti, pielietojot matemātisko modeli, kur tika ņemti vērā tikai pacienti ar nenosakāmu HBV DNS uz attiecīga gada sākumu. Kumulatīvi rezistences rādītāji 4. gadā bija 22,3% HBeAg-pozitīviem un 16,0% HBeAg-negatīviem pacientiem šajā analīzē.

Pacientiem, kuriem laika posmā līdz 104. nedēļai pētījumā NV-02B-007 (GLOBE) konstatēja viroloģisko pārrāvumu, tiem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija <300 kopijas/ml, rezistences gadījumu skaits bija mazāks nekā pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥300 kopijas/ml. HBeAg-pozitīviem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija

<300 kopijas/ml, 1% (3/203) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 9% (18/203) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām, kamēr pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥300 kopijas/ml, 8% (20/247) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 39% (97/247) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām. HBeAg negatīviem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija <300 kopijas/ml, 0% (0/177) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 5% (9/177) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām, kamēr pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥300 kopijas/ml, 11% (5/44) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 34% (15/44) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām.

Genotipisko mutāciju veidi un krustotā rezistence

104. nedēļā (NV-02B-007 (GLOBE)) veiktā 203 seruma paraugu ar HBV DNS ≥1 000 kopijas/ml genotipiskā analīze atklāja, ka rtM204I ir primārā mutācija, kas saistīta ar telbivudīna rezistenci, kas bieži saistīta ar mutācijām rtL180M un rtL80I/V, kā arī ar rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I un rtA200V. Galvenie faktori, kas saistīti ar genotipisku zāļu rezistenci: ārstēšana ar lamivudīnu, paaugstināts HBV DNS līmenis salīdzinot ar sākotnējo, pazemināts ALAT līmenis serumā un palielināta ķermeņa masa/ĶMI. 24. nedēļā ārstēšanas atbildreakcijas parametri, pēc kuriem iespējams paredzēt zāļu rezistences rašanos pret vīrusu 104. nedēļā ir HBV DNS >300 kopijas/ml un ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā.

208. nedēļā (CLDT600A2303) veicot 50 ar telbivudīnu ārstēto pacientu HBV izolātu analīzi, iegūtais drošuma profils bija līdzīgs 104. nedēļas analīžu rezultātiem. Konversijas 80., 180. pozīcijā un polimorfas pozīcijas 91., 229. bija vienmēr konstatētas secībā, kura satur M204I mutāciju, kas savukārt izraisa genotipisko rezistenci. Visticamāk, šīs mutācijas bija kompensatoriskas. Pacientiem, kurus ārstēja ar telbivudīnu un kuriem līdz 208. nedēļai konstatēja viroloģisku pārrāvumu, ziņoja par vienu izolētas rtM204V mutācijas un diviem rtM204I/V/M mutāciju gadījumiem. Netika konstatētas arī jauna tipa mutācijas.

Starp HBV nukleozīdu analogiem novērota krustotā rezistence (skatīt 4.4. apakšpunktu). Testos ar šūnām pret lamivudīnu rezistentiem HBV celmiem, kuri saturēja vai nu rtM204I mutāciju, vai rtL180M/rtM204V dubultmutāciju, bija ≥1 000 reižu samazināta jutība pret telbivudīnu. HBV ar iekodētām ar rezistenci pret adefoviru saistītajām substitūcijām rtN236T vai rtA181V, šūnu kultūrā novēroja attiecīgi aptuveni 0,3- un 4-kārtīgu jutības izmaiņu pret telbivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Telbivudīna atsevišķas un daudzu devu farmakokinētika tika vērtēta veseliem indivīdiem un pacientiem ar hronisku B hepatītu. Telbivudīna farmakokinētika netika vērtēta pacientiem ar hronisku B hepatītu, lietojot ieteicamo devu 600 mg. Tomēr telbivudīna farmakokinētika abās grupās ir vienāda.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas vienas 600 mg telbivudīna devas lietošanas veseliem indivīdiem (n = 42) maksimālā telbivudīna koncentrācija plazmā (Cmax) bija 3,2 1,1 g/ml (vidēji SN) un tā tika sasniegta mediāni 3,0 stundas pēc devas lietošanas. Telbivudīna laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC0-∞) bija 28,0 8,5 gh/ml (vidēji SN). Sistēmiskās iedarbības raksturlielumu (Cmax, AUC) mainīgums starp indivīdiem (CV%) parasti bija aptuveni 30%.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Telbivudīna uzsūkšanās un kopīgā iedarbība nemainījās, kad atsevišķu 600 mg devu lietoja kopā ar uzturu.

Izkliede

Telbivudīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem in vitro ir neliela (3,3%).

Biotransformācija

Pēc 14C-telbivudīna ievadīšanas cilvēkam netika atklāti nekādi telbivudīna metabolīti. Telbivudīns nav ne citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, ne inhibitors, ne induktors.

Eliminācija

Pēc maksimālās koncentrācijas sasniegšanas telbivudīna izkliede plazmā mazinājās bi-eksponenciāli ar terminālo eliminācijas pusperiodu (t1/2) 41,8 ± 11,8 stundas. Telbivudīns tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu nemainītas vielas veidā. Telbivudīna nieru klīrenss ir tuvu normālajam glomerulārās filtrācijas ātrumam, kas liecina, ka filtrācija ir galvenais ekskrēcijas mehānisms. Pēc vienas 600 mg perorāla telbivudīna devas lietošanas aptuveni 42% devas izdalās ar urīnu 7 dienās. Renālā ekskrēcija ir dominējošais eliminācijas ceļš, tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī tiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ir jāpielāgo starplaiks starp devu lietošanas reizēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Linearitāte/nelinearitāte

Telbivudīna farmakokinētika ir proporcionāla devai no 25 līdz 1 800 mg robežās. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc 5-7 lietošanas dienām reizi dienā ar aptuveni 1,5-kārtīgu kopējās sistēmiskās iedarbības uzkrāšanos, kas liecina par aptuveni 15 stundu efektīvu akumulācijas pusperiodu. Pēc 600 mg telbivudīna lietošanas reizi dienā līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija plazmā bija aptuveni 0,2-0,3 g/ml.

Īpašas grupas

Dzimums

Nav nozīmīgu ar dzimumu saistītu telbivudīna farmakokinētikas atšķirību.

Rase

Nav nozīmīgu ar rasi saistītu telbivudīna farmakokinētikas atšķirību.

Bērni un gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Farmakokinētikas pētījumi bērniem un gados vecākiem cilvēkiem nav veikti.

Nieru darbības traucējumi

Telbivudīna vienas devas (200, 400 un 600 mg) farmakokinētika vērtēta pacientiem (bez hroniska B hepatīta) ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (noteikti pēc kreatinīna klīrensa). Ņemot vērā tabulā Nr. 9. parādītos rezultātus, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <50 ml/min, ieteicams koriģēt starplaikus starp telbivudīna devas lietošanas reizēm (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tabula Nr. 9.

Telbivudīna farmakokinētikas raksturlielumi (vidējie SN) indivīdiem ar

 

dažādas pakāpes nieru funkciju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru darbība (kreatinīna klīrenss ml/min)

 

 

Normāla

Viegli

Vidēji smagi

Smagi

ESRD/

 

(>80)

traucējumi

traucējumi

traucējumi

Hemodialīze

 

(n = 8)

(50-80)

(30-49)

(<30)

(n = 6)

 

600 mg

(n = 8)

(n = 8)

(n = 6)

200 mg

 

 

600 mg

400 mg

200 mg

 

Cmax ( g/ml)

3,4 ± 0,9

3,2

± 0,9

2,8

± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

AUC0-∞

28,5 ± 9,6

32,5

± 10,1

36,0

± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

(g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

CLNIERU

126,7 ± 48,3

83,3

± 20,0

43,3

± 20,0

11,7 ± 6,7

-

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar traucētu nieru darbību, kuriem tiek veikta hemodialīze

Hemodialīze (līdz 4 stundām) mazina sistēmisko telbivudīna iedarbību par aptuveni 23%. Pēc starplaika starp devu lietošanas reizēm korekcijas atkarībā no kreatinīna klīrensa standarta hemodialīzes laikā nekāda papildu devas modifikācija nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Telbivudīns jālieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi

Telbivudīna farmakokinētika pētīta pacientiem (bez hroniska B hepatīta) ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un dažiem pacientiem ar nekompensētiem aknu darbības traucējumiem. Indivīdiem ar traucētu aknu darbību telbivudīna farmakokinētika būtiski neatšķīrās no farmakokinētikas tādu indivīdu organismā, kuriem nebija aknu darbības traucējumu. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Telbivudīnam nav atklātas nekādas kancerogēnas īpašības. Standarta reprodukcijas toksikoloģijas testos netika iegūti tiešas toksiskas telbivudīna ietekmes pierādījumi. Trušiem telbivudīna devas, kas izraisīja kopējo iedarbības līmeni, 37 reizes lielāku nekā novērots cilvēkam, lietojot terapeitisko devu (600 mg), bija saistītas ar palielinātu abortu un pāragru dzemdību sastopamības biežumu. Šo ietekmi uzskata par sekundāru toksiskajai iedarbībai uz māti.

Ietekmi uz auglību izvērtēja konvencionālos pētījumos ar pieaugušām žurkām, un toksikoloģijas pētījuma ietvaros ar jauniem dzīvniekiem.

Pieaugušām žurkām auglība samazinājās, kad gan žurku tēviņi, gan žurku mātītes saņēma telbivudīnu devās pa 500 vai 1000 mg/kg/dienā (zemāks auglības indekss salīdzinot ar paralēlo kontroles grupu). Netika konstatētas pārmaiņas spermas morfoloģijā vai funkcijā, un sēklinieku un olnīcu histoloģiskajā uzbūvē.

Nav pierādījumu par auglības traucējumiem citos pētījumos, kuros gan žurku tēviņi, gan žurku mātītes saņēma telbivudīnu devās līdz 2000 mg/kg/dienā (sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 6-14 reizes lielāka nekā tā, kāda ir cilvēkam) un tika sapāroti ar neārstētām žurkām.

Toksikoloģijas pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, žurkas ārstēja no 14. dienas līdz 70. dienai pēc dzimšanas un sapāroja ar žurkām no cita metiena, kas bija saņēmušas tādu pašu ārstēšanu. Pāriem, kas saņēma ≥1000 mg/kg/dienā devas, novēroja auglības samazināšanos, par ko liecina auglības un pārošanās indeksu samazināšanās un samazināts apaugļošanās rādītājs. Tomēr mātīšu, kuras veica sekmīgu pārošanos, olnīcu un dzemdes parametrus telbivudīna lietošana neietekmēja.

Deva, pie kuras nenovēro blakusparādības (NOAEL – no observed adverse effect level), kas saistītas ar auglības un pārošanās rādītājiem, noteikta 250 mg/kg/dienā, kas ir aptuveni 2,5 līdz 2,8 reizes lielāka nekā tā, kāda ir cilvēkam ar normālu nieru funkciju lietotā terapeitiskā deva.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

Povidons

Nātrija cietes glikolāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Hipromeloze

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri

Iepakojuma lielumi: 28 vai 98 apvalkotās tabletes Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 16. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Sebivo 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml satur 20 mg telbivudīna (Telbivudinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 600 mg deva (30 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai satur aptuveni 47 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Sebivo indicēts hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību un vīrusu replikācijas pazīmēm, pastāvīgi paaugstinātu seruma alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeni un histoloģiskām akūta iekaisuma un/vai fibrozes pazīmēm.

Ārstēšanas uzsākšanu ar Sebivo vajadzētu apsvērt tikai tad, ja nav pieejams vai piemērots cits alternatīvs pretvīrusu līdzeklis ar augstāku ģenētisko barjeru pret rezistenci.

Vairāk par pētījumu un specifisko pacientu raksturojumu, uz ko pamatojas šī indikācija, skatiet 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze hroniska B hepatīta infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Sebivo deva ir 30 ml, kas ekvivalenta 600 mg devai, vienreiz dienā.

Uzraudzība ārstēšanas laikā

Novērots, ka pēc atbildes reakcijas uz ārstēšanu 24. nedēļā var paredzēt ilgstošu atbildes reakciju (skatīt 5.1. apakšpunktu tabulā Nr. 7.). HBV DNS līmeni vajadzētu novērot 24. ārstēšanas nedēļā, lai pārliecinātos par pilnīgu vīrusa nomākšanu (HBV DNS mazāk nekā 300 kopijas/ml). Pacientiem, kuriem pēc 24 terapijas nedēļām var noteikt HBV DNS, vajadzētu apsvērt ārstēšanas plāna korekciju.

HBV DNS līmeni vajadzētu novērot katrus 6 mēnešus, lai pārliecinātos par turpinājušos atbildes reakciju. Ja pacientiem ir pozitīvs HBV DNS tests jebkurā laikā pēc viņu sākotnējas atbildes reakcijas, vajadzētu apsvērt ārstēšanas plāna korekciju. Izvēloties optimālu terapiju, vajadzētu vadīties pēc rezistences testa rezultātiem.

Terapijas ilgums

Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Ārstēšanas pārtraukšana jāapsver sekojoši:

HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz 6 – 12 mēnešus pēc HBeAg serokonversijas (HBeAg izzušanai un HBV DNS izzušanai ar anti-HBe noteikšanu) apstiprināšanas vai līdz HBsAg serokonversijai, vai līdz iegūti pierādījumi par efektivitātes trūkumu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.

HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBsAg serokonversijai vai līdz iegūti pierādījumi par efektivitātes trūkumu. Ilgstoši ārstējot ilgāk par 2 gadiem, ieteicami regulāri izmeklējumi, lai apstiprinātu, ka izvēlētā terapija pacientam joprojām ir piemērota.

Izlaistas devas

Ja deva ir izlaista, pacients var lietot aizmirsto devu tikai tad, ja līdz nākošai paredzētajai devai ir vairāk kā 4 stundas. Nākošā deva jālieto parastajā laikā.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Nav pieejami dati, kas apstiprinātu specifiskus ieteikumus par devām pacientiem pēc 65 gadu vecuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 50 ml/min, ieteicamā telbivudīna deva nav jāpielāgo. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <50 ml/min, tostarp tiem, kuriem ir beigu stadijas nieru slimība (ESRD – end-stage renal disease) un tiek veikta hemodialīze, jāpielāgo deva. Lietojot Sebivo šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ieteicams samazināt dienas devu kā norādīts Tabulā Nr. 1. Ja šķīduma iekšķīgai lietošanai ordinēšana nav iespējama, kā alternatīvu līdzekli var izmantot Sebivo apvalkotās tabletes un jāveic devas korekcija, palielinot starplaiku starp devu lietošanas reizēm, kā norādīts Tabulā Nr. 1.

Tabula Nr. 1. Sebivo devu lietošanas režīma pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Kreatinīna klīrenss

Telbivudīna 20 mg/ml

Telbivudīna 600 mg apvalkotās

(ml/min)

šķīdums iekšķīgai lietošanai

tabletes

 

Dienas devas pielāgošana

Alternatīva** devas korekcija,

 

 

palielinot starplaiku starp devu

 

 

lietošanas reizēm

600 mg (30 ml) vienreiz dienā

600 mg vienreiz dienā

30-49

400 mg (20 ml) vienreiz dienā

600 mg vienu reizi 48 stundās

<30 (nav

200 mg (10 ml) vienreiz dienā

600 mg vienu reizi 72 stundās

nepieciešama dialīze)

 

 

ESRD*

120 mg (6 ml) vienreiz dienā

600 mg vienu reizi 96 stundās

*Nieru slimība beigu stadijā

**Ja šķīduma iekšķīgai lietošanai ordinēšana nav iespējama

Ieteiktās devas korekcijas balstītas uz ekstrapolāciju un var nebūt optimālas. Šo devu lietošanas starplaiku korekcijas ieteikumu drošums un efektivitāte nav klīniski pārbaudīta. Tāpēc šiem pacientiem ieteicama rūpīga klīniskā kontrole.

Pacienti ar nieru slimību beigu stadijā

Pacientiem ar ESRD Sebivo jālieto pēc hemodialīzes (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicamā Sebivo deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Sebivo drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskā populācijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Sebivo jālieto iekšķīgi kopā ar uzturu vai atsevišķi.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Telbivudīna lietošana kopā ar pegilēto vai standarta alfa interferonu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Smagi akūti hroniska B hepatīta paasinājumi ir salīdzinoši bieži sastopami, un tiem raksturīga pārejoša seruma ALAT līmeņa paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties seruma ALAT līmenis, bet seruma HBV DNS līmenis var pazemināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar telbivudīnu ārstētiem pacientiem vidēji pagāja 4-5 nedēļas, pirms sākās paasinājums. Kopumā ALAT līmeņa paaugstināšanās biežāk radās HBeAg pozitīviem pacientiem,

salīdzinot ar HBeAg negatīviem pacientiem. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šī seruma ALAT līmeņa paaugstināšanās parasti norit bez paaugstināta seruma bilirubīna līmeņa un bez citiem aknu dekompensācijas simptomiem. Aknu dekompensācijas un turpmāka hepatīta paasinājuma risks var būt palielināts pacientiem ar cirozi. Tāpēc šādi pacienti rūpīgi jānovēro.

Par hepatīta paasinājumu ziņots arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu. Pēc terapijas ALAT līmeņa paaugstināšanās parasti saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos serumā, un vairums šādu gadījumu izrādījušies pašierobežojoši. Tomēr saņemti arī ziņojumi par smagiem un reizēm letāliem pēc terapijas paasinājuma gadījumiem. Tāpēc vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta ārstēšanas pārtraukšanas ar regulāriem starplaikiem jāpārbauda aknu darbība – gan klīniski, gan laboratoriski.

Laktātacidoze

Lietojot telbivudīnu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem laktātacidozes gadījumiem. Šie gadījumi biežāk radās sekundāri citu nopietnu veselības traucējumu (piemēram, rabdomiolīzes) un/vai ar muskuļiem saistītu notikumu (piemēram, miopātija, miozīts) dēļ. Daži gadījumi, kuri bija sekundāri citiem traucējumiem, bija saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju/aknu steatozi un nieru mazspēju. Dažos gadījumos, kad laktātacidoze bija sekundāra rabdomiolīzei, ziņots par letāliem iznākumiem. Pacienti rūpīgi jānovēro.

Ārstēšana ar telbivudīnu jāpārtrauc, ja rodas nezināmas izcelsmes metaboliska/laktātacidoze. Par laktātacidozes veidošanos var liecināt labdabīgi gremošanas simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.

Muskuļu bojājumi

Lietojot telbivudīnu, vairākas nedēļas vai mēnešu pēc terapijas sākšanas ziņots par miopātijas un mialģijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā saistībā ar telbivudīna lietošanu ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miopātija, kas definēta kā pastāvīgas, neizskaidrojamas muskuļu sāpes un/vai muskuļu vājums neatkarīgi no kreatīnkināzes (KK) līmeņa paaugstinājuma pakāpes, apsverama jebkuram pacientam ar difūzu, neizskaidrojamu mialģiju, muskuļu jutīgumu, muskuļu vājumu vai miozītu (definēts kā miopātija ar histoloģiski pierādītu muskuļu bojājumu). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par ikvienu ilgstošu, neizskaidrojamu muskuļu sūrstēšanu, sāpēm, jutīgumu vai vājumu. Ja ziņots par kādu no šiem simptomiem, jāveic detalizēta muskuļu pārbaude, lai novērtētu muskuļu darbību. Ja tiek diagnosticēta miopātija, telbivudīna terapija ir jāpārtrauc.

Nav zināms, vai miopātijas risks ārstēšanas laikā ar telbivudīnu palielinās, ja vienlaikus tiek lietotas citas zāles, kas var izraisīt miopātiju (piemēram, statīni, fibrāti vai ciklosporīns). Ārstiem, kuri apsver vienlaicīgu ārstēšanu ar citiem līdzekļiem, kas saistīti ar miopātiju, uzmanīgi jāsalīdzina iespējamais ieguvums un risks, un jānovēro, vai pacientiem nerodas kādas pazīmes vai simptomi, kas rada aizdomas par miopātiju.

Perifēra neiropātija

Retos gadījumos saņemti ziņojumi par perifēru neiropātiju pacientiem, kuri tika ārstēti ar telbivudīnu. Ja pastāv aizdomas par perifēras neiropātijas risku, jāizvērtē iespēja turpināt ārstēšanu ar telbivudīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vienā pētījumā lietojot telbivudīnu kopā ar pegilēto 2a-alfa interferonu tika konstatēts palielināts perifērās neiropātijas rašanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šāds risks pastāv arī lietojot telbivudīnu kombinācijā ar cita veida alfa interferonu (pegilēto vai standarta). Bez tam ieguvums, lietojot telbivudīnu kombinācijā ar alfa interferonu (pegilēto vai standarta), šobrīd nav noskaidrots. Tādēļ telbivudīna lietošana kopā ar pegilēto vai standarta alfa interferonu ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Nieru darbība

Telbivudīns tiek izvadīts galvenokārt renālas ekskrēcijas ceļā, tāpēc pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ieteicams pielāgot starplaiku starp devu lietošanas reizēm. Devu lietošanas starplaiku pielāgošanas efektivitāte nav klīniski pārbaudīta. Tāpēc pacientiem, kuriem tiek palielināts starplaiks starp devu lietošanas reizēm, rūpīgi jākontrolē viroloģiskā atbildes reakcija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nedekompensētu cirozi

Tā kā pieejamo datu daudzums ir ierobežots (aptuveni 3% no pētījumos iesaistītajiem pacientiem bija ciroze), cirozes pacientiem telbivudīns jālieto īpaši piesardzīgi. Šiem pacientiem ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāveic rūpīga B hepatīta klīnisko, bioķīmisko un viroloģisko parametru kontrole.

Pacienti ar dekompensētu cirozi

Nav pietiekamu efektivitātes un drošuma datu par pacientiem ar dekompensētu cirozi.

Pacienti, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdiem/nukleozīdu analogiem

In vitro telbivudīns nedarbojas pret HBV celmiem ar rtM204V/rtL180M vai rtM204I mutācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Telbivudīna lietošana monoterapijā nav piemērojama pacientiem ar diagnosticētu lamivudīna rezistentu B hepatīta vīrusa infekciju. Maz ticams, ka pacienti, kuri nesasniedza viroloģisku atbildes reakciju pēc vairāk nekā 24 nedēļu ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu, gūs labumu no telbivudīna lietošanas monoterapijā. Šobrīd nav pieejami klīniskie dati, lai pietiekami izvērtētu ieguvumu un risku no ārstēšanas maiņas no ārstēšanas ar lamivudīnu pret ārstēšanu ar telbivudīnu pacientiem, kuriem lietojot lamivudīnu panākta pilnīga viroloģiska supresija.

Nav datu par ārstēšanu ar telbivudīnu pacientiem ar apstiprinātu pret adefovīru rezistentu B hepatīta vīrusa atsevišķu rtN236T vai A181V mutāciju. Rezultāti no pētījumiem šūnu kultūrās liecina, ka ar rezistenci pret adefovīru saistītās A181V aizstāšana uzrādīja 1,5 līdz aptuveni 4 reizes zemāku jutību pret telbivudīnu.

Aknu transplantāta recipienti

Telbivudīna lietošanas drošums un efektivitāte aknu transplantāta recipientiem nav zināma.

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos telbivudīna pētījumos piedalījās nepietiekams ≥65 gadus vecu pacientu skaits, lai varētu noskaidrot, vai viņu atbildreakcija atšķiras no gados jaunāku dalībnieku atbildreakcijas. Kopumā, parakstot Sebivo gados vecākiem cilvēkiem, jāievēro piesardzība, jo šiem pacientiem biežāk ir pavājināta nieru darbība vienlaicīgas slimības vai citu vienlaikus lietotu zāļu dēļ.

Citas īpašas pacientu grupas

Sebivo nav pētīts pacientiem, kuri vienlaikus ar B hepatītu inficēti arī ar, piemēram, cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), C hepatīta vīrusu (HCV) vai D hepatīta vīrusu (HDV).

Vispārēji brīdinājumi

Pacientiem jāpaskaidro, ka nav novērots, ka ārstēšana ar Sebivo mazinātu HBV pārnešanas risku dzimumkontakta laikā vai ar inficētām asinīm.

Telbivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar lamivudīnu, jo II fāzes pētījumā novērotā atbildes reakcija uz ārstēšanu, lietojot telbivudīna un lamivudīna kombināciju, bija zemāka nekā lietojot telbivudīnu monoterapijā.

Nav pieejami dati par telbivudīna un citu pretvīrusu līdzekļu kombināciju lietošanas efektivitāti un drošumu.

Palīgvielas

Sebivo šķīduma iekšķīgai lietošanai 600 mg deva (30 ml) satur aptuveni 47 mg nātrija, kas jāņem vērā ordinējot zāles pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Telbivudīns tiek izvadīts pārsvarā ar renālas ekskrēcijas ceļā, tāpēc Sebivo lietošana vienlaikus ar vielām, kas traucē nieru darbību (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīnu saturošām zālēm, vankomicīnu, amfotericīnu B), var ietekmēt telbivudīna un/vai vienlaikus lietotās vielas koncentrāciju plazmā. Telbivudīna kombinācija ar šīm zālēm jālieto uzmanīgi. Telbivudīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētika pēc daudzkārtēju devu lietošanas kombinācijā ar lamivudīnu, adefovīra dipivoksilu, tenofovīra dizoproksila fumarātu, ciklosporīnu vai pegilēto 2a-alfa interferonu nemainījās. Turklāt telbivudīns neietekmē lamivudīna, adefovīra dipivoksila, tenofovīra dizoproksila fumarāta vai ciklosporīna farmakokinētiku. Nav iespējams izdarīt kādus konkrētus secinājumus par telbivudīna ietekmi uz pegilētā interferona farmakokinētiku, jo pegilētā 2a-alfa interferona koncentrācija indivīdiem stipri atšķiras. Klīniskajā pētījumā, lietojot telbivudīna 600 mg/dienā devu kombinācijā ar subkutāni ievadītu 180 µg pegilēta 2a-alfa interferona devu reizi nedēļā, pierādīts, ka šī kombinācija varētu būt saistīta ar palielinātu perifērās neiropātijas attīstības risku. Šo gadījumu laikā mijiedarbības mehānisms netika noskaidrots (skatīt 4.4. apakšpunktu). Telbivudīna lietošana kopā ar jebkurām alfa interferonu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Telbivudīns nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, inhibitors vai induktors (skatīt 5.2 apakšpunktā). Tāpēc CYP450 mediētas zāļu mijiedarbības, kurā piedalītos Sebivo, iespējamība ir neliela.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi grūsnām žurkām un trušiem liecina, ka telbivudīns šķērso placentu. Pētījumi grūsniem trušiem liecināja par agrīnām dzemdībām un/vai abortu sekundāri toksiskajai iedarbībai mātei.

Ierobežots daudzums (mazāk kā 300 grūtniecības iznākumu) klīnisko datu neliecina par malformatīvu toksicitāti pēc telbivudīna lietošanas grūtniecības pirmajā trimestrī, un liels daudzums (vairāk kā

1 000 grūtniecības iznākumu) datu neliecina par toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo pēc telbivudīna lietošanas grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī.

Sebivo grūtniecības laikā lietojams tikai tad, ja ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.

Literatūras dati rāda, ka telbivudīna lietošana grūtniecības otrajā un/vai trešajā trimestrī samazina HBV transmisijas no mātes zīdainim risku, ja telbivudīnu lieto papildus B hepatīta vakcīnai un B hepatīta imūnglobulīnam.

Barošana ar krūti

Telbivudīns izdalās žurku mātes pienā. Nav zināms, vai telbivudīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, ja viņas lieto Sebivo.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par telbivudīna ietekmi uz vīriešu un sieviešu auglību. Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar pieaugušiem dzīvniekiem, gan žurku tēviņiem, gan mātītēm pēc telbivudīna lietošanas novēroja nelielu auglības samazināšanos. Ar auglību saistītās blakusparādības biežāk novēroja citā pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, abu dzimumu dzīvniekiem lietojot telbivudīnu (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Sebivo maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Blakusparādību vērtējums pamatojas galvenokārt uz diviem pētījumiem, NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015, kuros 1 699 pacienti ar hronisku B hepatītu saņēma dubultmaskētu ārstēšanu ar telbivudīnu pa 600 mg dienā (n = 847) vai ar lamivudīnu (n = 852) līdz 104 nedēļas ilgi.

104 nedēļu klīniskajos pētījumos lielākā daļa ziņoto blakusparādību tika klasificētas kā vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk novērotās blakusparādības bija 3. vai 4. pakāpes kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6,8%), nogurums (4,4%), galvassāpes (3,0%) un slikta dūša (2,6%).

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Tabulā Nr. 2. minētās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA sistēmas orgānu grupām un sastopamības biežuma, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Tabula Nr. 2.

Blakusparādības

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Reti*

 

Laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Reibonis, galvassāpes

Retāk

 

Perifēra neiropātija, garšas sajūtas izmaiņas,

 

 

pavājināta jutība, parestēzija, išiass

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja

 

un videnes slimības

 

Bieži

 

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

 

Caureja, paaugstināts lipāzes līmenis asinīs, slikta

 

 

dūša, sāpes vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

 

Izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

 

Retāk

 

Miopātija/miozīts, artralģija, mialģija, sāpes

 

 

ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu krampji,

 

 

sāpes kaklā, sāpes sānos

Reti*

 

Rabdomiolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

Bieži

Nogurums

Retāk

Savārgums

Izmeklējumi

 

Bieži

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs,

 

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

 

asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs

Retāk

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

*Šīs blakusparādības tika noteiktas, veicot pēcreģistrācijas novērojumu, bet netika novērotas kontrolētos pētījumos. Biežuma kategorija tika aprēķināta pēc statistiska aprēķina, kurš balstīts uz kopējo pacientu daudzumu, kuri lietoja telbivudīnu klīniskos pētījumos (n = 8,914).

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kreatīnkināzes līmeņa paaugstinājums

104 nedēļu ārstēšanas apkopotajā analīzē no NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 3. vai

4. pakāpes KK līmeņa paaugstināšanās (>7x NAR) radās 12,6% ar telbivudīnu ārstēto pacientu (n = 847) un 4,0% ar lamivudīnu ārstēto pacientu (n = 846). Vairums KK līmeņa paaugstinājuma

gadījumu bija asimptomātiski, un KK raksturlielumi parasti līdz nākamajai vizītei, turpinot ārstēšanu, mazinājās.

ALAT līmeņa paaugstināšanās

Ārstēšanas dēļ alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās sastopamības biežums divās ārstēšanas grupās saskaņā ar AASLD (American Association for the Study of Liver Disease

Amerikas Aknu slimību pētīšanas asociācija) definīciju (ALAT palielināšanās >2 x no sākotnējā lieluma un >10 x NAR) turpmāk aprakstīts tabulā Nr. 3.

Tabula Nr. 3. Apkopojums par ALAT līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas dēļ – apkopoti NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 pētījumi

ALAT līmeņa paaugstināšanās:

Lamivudīns

Telbivudīns

ALAT līmeņa paaugstināšanās >2 x no

n/N (%)

n/N (%)

sākotnējā līmeņa un >10x NAR

 

 

 

 

 

Kopumā

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

 

 

 

No sākuma līdz 24. nedēļai

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

 

 

 

No 24. nedēļas līdz pētījuma beigām

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Ārstēšanas laikā ieteicama periodiska aknu darbības pārbaude (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas

Saņemti ziņojumi par smagiem B hepatīta paasinājumu gadījumiem pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu, arī ar telbivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās biežums pēc ārstēšanas divās ārstēšanas grupās norādīts turpmāk tabulā Nr. 4.

Tabula Nr. 4. Apkopojums par ALAT līmeņa paaugstināšanos pēc ārstēšanas – apkopoti NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 pētījumi

 

Lamivudīns

Telbivudīns

 

 

 

ALAT līmeņa paaugstināšanās

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

ALAT līmeņa paaugstināšanās >2 x no sākotnējā

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

līmeņa un >10 x NAR

 

 

208. nedēļas rezultāti

 

 

Pēc 104 nedēļu telbivudīna terapijas, 78% pacientu (530/680) no NV-02B-007 (GLOBE) pētījuma un 82% pacientu (137/167) no NV-02B-015 pētījuma tika iekļauti pagarinājuma pētījumā CLDT600A2303 (skatīt 5.1. apakšpunktu), lai turpinātu ārstēšanu līdz pat 208 nedēļām. Ilgstošu drošuma populāciju veidoja 655 pacienti, tai skaitā 518 no NV-02B-007 (GLOBE) un 137 no NV- 02B-015. Kopumā drošuma profils no apkopotas analīzes līdz pat 104 un 208 nedēļām bija līdzīgs. Jauni 3. un 4. pakāpes KK līmeņa paaugstināšanās gadījumi notika 15,9% pacientu, ārstētu ar telbivudīnu 208 nedēļu laikā. Vairākumā gadījumu 3. un 4. pakāpes KK līmeņa paaugstināšanās bija asimptomatiska un pārejoša.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav informācijas par telbivudīna pārdozēšanu ar nodomu, bet vienam indivīdam netīši tika pārdozētas zāles, taču simptomu nebija. Pārbaudītajām devām līdz 1 800 mg dienā – trīs reizes lielākām nekā ieteicamā dienas deva – bija laba panesamība. Maksimālā panesamā telbivudīna deva nav noskaidrota. Pārdozēšanas gadījumā Sebivo lietošana jāpārtrauc un pēc nepieciešamības jāveic vispārēja uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF11

Darbības mehānisms

Telbivudīns ir sintētisks timidīna nukleozīda analogs, kas darbojas pret HBV DNS polimerāzi. Šūnu kināzes to ir efektīvi fosforilējušas līdz aktīvai trifosfāta formai, kuras intracelulārais pusperiods ir 14 stundas. Telbivudīna-5'-trifosfāts inhibē HBV DNS polimerāzi (reverso transkriptāzi), konkurējot ar dabisko substrātu – timidīna 5'-trifosfātu. Telbivudīna-5'-trifosfāta iekļaušanās vīrusa DNS izraisa DNS ķēdes pārtrūkšanu un tādējādi kavējot HBV replikāciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Telbivudīns ir gan HBV pirmās virknes (EC50 = 0,4-1,3 M), gan otrās virknes (EC50 = 0,12-0,24 M) sintēzes inhibitors, un skaidri izteikti vairāk kavē otrās virknes veidošanos. Turpretim telbivudīna-5'- trifosfāts koncentrācijā līdz 100 M neinhibēja šūnu DNS , , vai polimerāzes. Testos, kas attiecās uz mitohondriju struktūru, funkciju un DNS saturu, telbivudīnam nekonstatēja novērtējamu toksisku iedarbību koncentrācijā līdz 10 M, tas arī nepastiprināja pienskābes veidošanos in vitro.

Telbivudīna in vitro pretvīrusu aktivitāte tika vērtēta HBV-ekspresējošā cilvēka hepatomas šūnu līnijā 2.2.15. Telbivudīna koncentrācija, kas efektīvi inhibēja 50% vīrusu sintēzi (EC50), bija aptuveni

0,2 M. Telbivudīna pretvīrusu aktivitāte ir specifiska pret B hepatīta vīrusu un līdzīgiem hepadnavīrusiem. In vitro telbivudīnam nebija aktivitātes pret HIV. Telbivudīna aktivitātes trūkums pret HIV nav izvērtēts klīniskajos pētījumos. Mazam skaitam pacientu, kuri nesaņem pretvīrusu terapiju, pēc telbivudīna lietošanas ziņots par pārejošiem HIV-1 RNS samazinājumiem. Šo samazinājumu klīniskā nozīme nav noteikta.

Klīniskā pieredze

Sebivo ilgstošas (104 nedēļas) lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta divos aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos (NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015), kuros tika iekļauti 1 699 pacienti ar hronisku B hepatītu.

Pētījums NV-02B-007 (GLOBE)

NV-02B-007 (GLOBE) pētījums ir randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls III fāzes pētījums par telbivudīnu salīdzinājumā ar lamivudīnu 104 nedēļu ārstēšanas periodā 1 367 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem ar hronisku B hepatītu. Lielāka daļa iesaistīto pacientu bija aziātiskās rases. Visbiežāk konstatētie HBV genotipi bija B (26%) un C (51%). Neliels skaits (kopā 98) no eiropeīdās rases pacientiem tika ārstēti ar telbivudīnu. Primārā datu analīze tika veikta, kad visi pacienti bija sasnieguši 52. nedēļu.

HBeAg-pozitīvi pacienti: vidējais pacientu vecums bija 32 gadi, 74% bija vīrieši, 82% bija aziāti, 12% bija baltās rases pārstāvji un 6% iepriekš bija saņēmuši alfa interferona terapiju.

HBeAg-negatīvi pacienti: vidējais pacientu vecums bija 43 gadi, 79% bija vīrieši, 65% bija aziāti, 23% bija baltās rases pārstāvji un 11% iepriekš bija saņēmuši alfa interferona terapiju.

52. nedēļas klīniskie rezultāti

Klīniskās un viroloģiskās efektivitātes beigu raksturlielumi HBeAg-pozitīvo un HBeAg-negatīvo pacientu grupās tika vērtēti atsevišķi. Primārais terapeitiskās atbildreakcijas beigu raksturlielums bija saliktais seroloģiskais beigu raksturlielums - HBV DNS supresija līdz <5 log10 kopijas/ml apvienojumā ar vai nu seruma HBeAg izzušanu, vai normalizētu ALAT. Sekundārie beigu raksturlielumi ietvēra histoloģisko atbildreakciju, ALAT normalizēšanos un dažādus pretvīrusu efektivitātes raksturlielumus.

Neatkarīgi no sākotnējiem raksturlielumiem vairumam pacientu, kuri lietoja Sebivo, konstatēja histoloģisku, viroloģisku, bioķīmisku un seroloģisku atbildreakciju pret ārstēšanu. Sākotnējais ALAT līmenis >2x NAR un sākotnējais HBV DNS <9 log10 kopijas/ml bija saistīts ar izteiktāku HBeAg serokonversiju HBeAg-pozitīviem pacientiem. Pacientiem, kuri sasniedza HBV DNS līmeni

<4 log10 kopijas/ml pēc 24 nedēļām, bija optimāla terapijas atbildes reakcija; pretēji – pacientiem, kuriem HBV DNS līmenis bija >4 log10 kopijas/ml pēc 24 nedēļām, rezultāti 52. nedēļā nebija tik labi.

HBeAg-pozitīviem pacientiem telbivudīns bija pārāks par lamivudīnu terapeitiskās atbildreakcijas ziņā (75,3% vs 67,0% pacientu ar atbildreakciju; p = 0,0047). HBeAg-negatīviem pacientiem telbivudīns nebija sliktāks par lamivudīnu (75,2% un 77,2% pacientu ar atbildreakciju; p = 0,6187). NV-02B-007 (GLOBE) pētījumā piederība eiropeīdajai rasei tika saistīta ar zemāku atbildes reakciju uz ārstēšanu ar abiem izmantotajiem pretvīrusu līdzekļiem; tomēr eiropeīdās rases pacientu skaits bija ļoti ierobežots (n = 98).

24. nedēļā 203 HBeAg-pozitīvi un 177 HBeAg-negatīvi subjekti sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni. No šiem HBeAg-pozitīvajiem subjektiem 95% sasniedza nenosakāmu HBV DNS, 39% sasniedza HBeAg serokonversiju, 90% sasniedza ALAT normalizēšanos 52. nedēļā un 0,5% atklāja rezistenci 48. nedēļā. Līdzīgi, no šiem HBeAg-negatīvajiem subjektiem 96% sasniedza nenosakāmu HBV DNS, 79% sasniedza ALAT normalizēšanos 52. nedēļā un 0% atklāja rezistenci 48. nedēļā.

Atsevišķi viroloģiskie, bioķīmiskie un seroloģiskie rezultātu raksturlielumi parādīti tabulā Nr. 5. un histoloģiskā atbildreakcija tabulā Nr. 6.

Tabula Nr. 5. Viroloģiskie, bioķīmiskie un seroloģiskie beigu raksturlielumi 52. nedēļā NV- 02B-007 (GLOBE) pētījumā

 

HBeAg-pozitīvi (n = 921)

HBeAg-negatīvi (n = 446)

Atbildreakcijas

Telbivudīns

Lamivudīns

Telbivudīns

Lamivudīns

raksturlielums

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Vidējais HBV DNS

-6,45 (0,11) *

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13) *

-4,40 (0,13)

samazinājums

 

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

sākotnējo

 

 

 

 

(log10 kopijas/ml) ± S

 

 

 

 

EM1,2,3

 

 

 

 

% pacientu HBV

60%*

40%

88%*

71%

DNS nenosakāms pēc

 

 

 

 

PCR

 

 

 

 

ALAT

77%

75%

74%

79%

normalizēšanās4

 

 

 

 

HBeAg

23%

22%

-

-

serokonversija4

 

 

 

 

HBeAg izzušana5

26%

23%

-

-

1SEM: Standard error of mean (standarta vidējā kļūda).

2Roche COBAS Amplicor® PCR tests (zemākā kvantitatīvās noteikšanas robeža ≤300 kopiju/ml).

3HBeAg-pozitīvi n = 443 un 444, HBeAg-negatīvi n = 219 un 219 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās. Atšķirības starp grupām izraisīja pacientu izslēgšana no pētījumiem un HBV DNA novērtējuma trūkums 52. nedēļā.

4HBeAg-pozitīvi n = 440 un 446, HBeAg-negatīvi n = 203 un 207 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās. ALAT normalizēšanās vērtēta tikai pacientiem ar ALAT > NAR sākotnēji.

5n = 432 un 442 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās. HBeAg serokonversija un izzušana vērtēta tikai pacientiem ar nosakāmu HBeAg sākotnēji.

*p < 0,0001

Tabula Nr. 6.

Histoloģiska uzlabošanās un Ishak Fibrozes punktu skaita pārmaiņa

 

52. nedēļā NV-02B-007 (GLOBE) pētījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg-pozitīvi (n = 921)

HBeAg-negatīvi (n = 446)

 

 

 

Telbivudīns

Lamivudīns

Telbivudīns

Lamivudīns

 

 

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

 

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Histoloģiska atbildreakcija2

 

 

 

 

Uzlabošanās

 

71%*

61%

71%

70%

Nav uzlabošanās

 

17%

24%

21%

24%

Ishak Fibrozes punktu skaits3

 

 

 

 

Uzlabošanās

 

42%

47%

49%

45%

Nekādu pārmaiņu

 

39%

32%

34%

43%

Pasliktināšanās

 

8%

7%

9%

5%

Trūkst 52. nedēļas

 

12%

15%

9%

7%

biopsijas

 

 

 

 

 

 

1 Pacienti ar ≥ vienu pētāmo zāļu devu un novērtējamām sākotnējām aknu biopsijām, un sākotnējo Knodell Histoloģiskās Aktivitātes Indeksa (HAI) punktu skaitu >3.

2 Histoloģiska atbildreakcija definēta kā Knodell Nekroiekaisuma punktu skaita samazināšanās par ≥2 punktiem salīdzinājumā ar sākotnējo bez Knodell Fibrozes punktu skaita pasliktināšanās. 3 Ishak Fibrozes punktu skaitam uzlabošanās noteikta kā Ishak Fibrozes punktu skaita samazināšanās par ≥1 punktu salīdzinājumā ar sākotnējo 52. nedēļā.

*p = 0,0024

104. nedēļas klīniskie rezultāti

Kopumā 104. nedēļas klīniskie rezultāti ar telbivudīnu ārstētiem pacientiem bija salīdzināmi ar 52. nedēļas klīniskajiem rezultātiem un pierādīja noturīgu efektivitāti pacientiem, kuri ilgstoši tika ārstēti ar telbivudīnu.

104. nedēļā telbivudīna un lamivudīna grupās HBeAg-pozitīviem pacientiem tika novērotas būtiskas atšķirības starp atbildreakciju uz ārstēšanu (attiecīgi 63% vs 48%; p < 0,0001) un sekundārā galauzstādījuma sasniegšanu (attiecīgi vidējais log10 HBV DNS samazinājums: -5,74 vs -4,42;

p < 0,0001, HBV DNS nenosakāms: 56% vs 39%; p < 0,0001 un vidējā ALAT normalizācija 70% vs 62%). Telbivudīna grupā konstatēta arī nosliece uz lielāku HBeAg zudumu (35% vs 29%) un serokonversiju skaitu (30% vs 25%). Turklāt pacientu apakšgrupā ar sākotnējo ALAT līmeni ≥2x NAR (n = 320), nozīmīgi lielāka ar telbivudīnu ārstēto pacientu daļa salīdzinājumā ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem sasniedza HBeAg serokonversiju 104. nedēļā (attiecīgi 36% vs 28%).

Telbivudīna grupā HBeAg-negatīviem pacientiem būtiskas atšķirības starp atbildreakciju uz ārstēšanu (78% vs 66%) un sekundārā galauzstādījuma sasniegšanu (vidējais log10 HBV DNS samazinājums: -5,00 vs -4,17, un HBV DNS nenosakāms: 82% vs 57%; p < 0,0001) saglabājās līdz pat 104. nedēļai. ALAT normalizācijas rādītāji (78% vs 70%) saglabājās lielāki līdz pat 104. nedēļai.

24. nedēļā sagaidāmie rezultāti

24. nedēļā 203 HbeAg-pozitīvi (44%) un 177 HbeAg-negatīvi (80%) ar telbivudīnu ārstēti pacienti sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni.

Gan HBeAg-pozitīviem, gan HBeAg-negatīviem pacientiem 24. nedēļas HBV DNS rezultāti liecināja par ilglaicīgu labvēlīgu iznākumu. Pacienti, kuri tika ārstēti ar telbivudīnu un līdz 24. nedēļai sasniedza pēc PCR nenosakāmu HBV DNS līmeni, 104. nedēļā bija visaugstākie HBV DNS nenosakāmības un HBeAg serokonversijas (starp HBeAg-pozitīvajiem pacientiem) rādītāji un viszemākais kopējais viroloģiskā pārrāvuma rādītājs.

104. nedēļas rezultāti, balstoties uz HBV DNS līmeni 24. nedēļā gan HBeAg-pozitīviem, gan HBeAg- negatīviem pacientiem, apkopoti tabulā Nr. 7.

Tabula Nr. 7. Efektivitātes galauzstādījumi 104. nedēļā pēc HBV DNS līmeņa serumā

24. nedēļā, ar telbivudīnu ārstētu pacientu grupa NV-02B-007 (GLOBE) pētījumā

Efektivitātes galauzstādījumu rezultāti 104. nedēļā balstoties uz 24. nedēļas rezultātiem

HBV DNS rādītāji

Terapeitiskā

HBV DNS

HBeAg

ALAT

Viroloģisks

24. nedēļā

atbildreakcija

nenosakāms

serokonversija

normalizācija

pārrāvums*

 

 

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

HBeAg-pozitīvi

 

 

 

 

 

<300 kopijas/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 kopijas/ml līdz

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

<3 log10

kopijas/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopijas/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-negatīvi

 

 

 

 

 

<300 kopijas/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/A

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 kopijas/ml līdz

13/18 (72)

14/18 (78)

N/A

13/17 (76)

4/18 (22)

<3 log10

kopijas/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopijas/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/A

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

 

N/A = nav piemērojams.

* Viroloģisks pārrāvums: “1 log paaugstināšanās salīdzinājumā ar zemāko līmeni” definīcija, kas noteikta 104. nedēļā.

Pētījums NV-02B-015

Pētījuma NV-02B-007 (GLOBE) efektivitātes un drošuma rezultāti tika apstiprināti pētījumā NV- 02B-015. Šis pētījums ir nejaušināts, dubultmaskēts III fāzes pētījums, kurā laika posmā līdz

104 nedēļām 332 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem ķīniešu tautības pacientiem ar hronisku hepatītu telbivudīna 600 mg deva tika salīdzināta ar lamivudīna 100 mg devu, lietojot vienu reizi dienā.

Pētījums CLDT600A2303 - Klīniskie rezultāti par 208 nedēļām

Pētījums CLDT600A2303 bija atvērta tipa 104 nedēļas garš pagarinājuma pētījums ar pacientiem ar kompensētu hronisku B hepatītu, kuri pirms tam tika ārstēti ar telbivudīnu 2 gadu garumā, tai skaitā ar pacientiem no NV-02B-007 (GLOBE) un NV-02B-015 pētījumiem, kurš sniedz efektivitātes un drošuma datus pēc 156 un 208 nedēļu garas nepārtrauktas telbivudīna terapijas. Pacientiem ar nenosakāmu HBV DNS 24. nedēļā bija labāki galarezultāti 156. un 208. nedēļā (tabula Nr. 8.).

Tabula Nr. 8. Efektivitātes analīze apkopoto datu veidā no NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B- 015 un CLDT600A2303 pētījumiem

 

52. nedēļa

104. nedēļa

156. nedēļa

208. nedēļa

HBeAg-pozitīvi pacienti (n = 293*)

 

 

 

 

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

70,3%

77,3%

75,0%

76,2%

(<300 kopijas/ml)

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

99,4%

94,9%

86,7%

87,9%

(<300 kopijas/ml) ar nenosakāmu HBV

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

DNS 24. nedēļā

 

 

 

 

Kumulatīvie HBeAg serokonversijas

27,6%

41,6%

48,5%

53,2%

rādītāji (%)

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Kumulatīvie HBeAg serokonversijas

40,1%

52,5%

59,3%

65,4%

rādītāji pacientiem ar nenosakāmu

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

HBV DNS 24. nedēļā (%)

 

 

 

 

Sasniedza ALAT normalizēšanos

81,4%

87,5%

82,9%

86,4%

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

HBeAg-negatīvi pacienti (n = 209*)

 

 

 

 

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

95,2%

96,5%

84,7%

86,0%

(<300 kopijas/ml)

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

Sasniedza nenosakāmu HBV DNS

97,8%

96,5%

86,7%

87,5%

(<300 kopijas/ml) ar nenosakāmu HBV

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

DNS 24. nedēļā

 

 

 

 

Sasniedza ALAT normalizēšanos

80,3%

89,0%

83,5%

89,6%

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

* Pacientu grupu bez viroloģiskas rezistences uz iekļaušanas brīdi pētījumā CLDT600A2303 veidoja 502 pacienti (293 HBeAg-pozitīvi un 209 HBeAg-negatīvie).

Pētījums CLDT600ACN04E1 – Ārstēšanas ietekme uz aknu histoloģiju

Pētījumā CLDT600ACN04E1, 57 pacientiem ar pieejamiem aknu biopsijas paraugu pāriem, kuri tika

ņemti pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc 260,8 pamatārstēšanas nedēļām, tika novērtētas izmaiņas aknu histoloģijā (38 HBeAg-pozitīviem un 19 HBeAg-negatīviem pacientiem).

Sākotnējs vidējais Knodell Nekroiekaisuma punktu skaits 7,6 (SN 2,9) uzlabojās (p < 0,0001) līdz 1,4 (SN 0,9) punktiem ar vidēju punktu skaita pārmaiņu -6,3 (SN 2,8). Knodell Nekroiekaisuma punktu skaits ≤3 (nav vai minimāls nekroiekaisums) tika novērots 98,2%

(56/57) pacientu.

Sākotnējs vidējais Ishak punktu skaits 2,2 (SN 1,1) uzlabojās (p < 0,0001) līdz 0,9 (SN 1,0) punktiem ar vidēju punktu skaita pārmaiņu -1,3 (SN 1,3). Ishak Fibrozes punktu skaits ≤1 (nav vai minimāla fibroze) tika novērots 84,2% (48/57) pacientu.

Pārmaiņas Knodell Nekroiekaisuma un Ishak punktu skaitā bija līdzīgas gan HBeAg-pozitīviem, gan HBeAg-negatīviem pacientiem.

CLDT600A2303 – HBeAg atbildes reakciju ilgums pēc ārstēšanas

Pētījumā CLDT600A2303 tika iekļauti HBeAg-pozitīvi pacientiem no pētījumiem NV-02B-

007 (GLOBE) vai NV-02B-015 novērošanai pēc ārstēšanas. Šie pacienti pabeidza ≥52 nedēļu garu ārstēšanu ar telbivudīnu, un tiem novēroja HBeAg izzušanu ≥24 nedēļu laikā ar HBV DNS rādītājiem <5 log10 kopijas/ml pēdējā ārstēšanas vizītē. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 104 nedēļas. Pēc mediāni 120 nedēļu gara novērojuma perioda pēc ārstēšanas, vairākumam HBeAg-pozitīvu ar telbivudīnu ārstētu pacientu novēroja ilgstošu HBeAg izzušanu (83,3%; 25/30), un ilgstošu HBeAg serokonversiju (79,2%; 19/24). Pacientiem ar ilgstošu HBeAg serokonversiju vidējais HBV DNS rādītājs bija 3,3 log10 kopijas/ml; un 73,7% bija HBV DNS rādītājs<4 log10 kopijas/ml.

Klīniskā rezistence

Genotipiskās rezistences tests tika veikts pētījumā NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) pacientiem ar viroloģisko rikošeta reakciju (apstiprināts HBV DNS pieaugums ≥1 log10 kopijas/ml, salīdzinot ar zemāko līmeni).

48. nedēļā starp HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem, 5% (23/458) un 2% (5/222), attiecīgi, bija viroloģiska rikošeta reakcija ar nosakāmām HBV rezistentām mutācijām.

Pētījumi NV-02B-007 (GLOBE) un CLDT600A2303 - kumulatīvi genotipiskās rezistences rādītāji

Kumulatīvas genotipiskās rezistences oriģinālā analīze 104. un 208. nedēļās bija balstīta uz ITT populāciju un iekļāva visus pacientus, kuri turpināja ārstēšanu līdz 4. gadam, neskatoties uz HBV DNS līmeņiem. No 680 pacientiem, kuri sākotnēji tika iekļauti pivotālā pētījumā NV-02B-007 (GLOBE) un saņēma telbivudīnu, 517 (76%) iesaistījās pētījumā CLDT600A2303 un turpināja ārstēšanu ar telbivudīnu līdz pat 208 nedēļām. No šiem 514 pacientiem 159 pacientiem (HBeAg- pozitīvi=135, HBeAg-negatīvi=24) bija nenosakāms HBV DNS.

104. nedēļā kumulatīvie genotipiskie rādījumi bija 25,1% (115/458) HBeAg-pozitīviem pacientiem un 10,8% (24/222) HBeAg-negatīviem pacientiem.

Visā ITT populācijā kumulatīvas rezistences rādītāji 4. gadā HBeAg-pozitīviem un HBeAg- negatīviem pacientiem bija attiecīgi 40,8% (131/321) un 18,9% (37/196).

Kumulatīvi genotipiskās rezistences rādītāji arī tika aprēķināti, pielietojot matemātisko modeli, kur tika ņemti vērā tikai pacienti ar nenosakāmu HBV DNS uz attiecīga gada sākumu. Kumulatīvi rezistences rādītāji 4. gadā bija 22,3% HBeAg-pozitīviem un 16,0% HBeAg-negatīviem pacientiem šajā analīzē.

Pacientiem, kuriem laika posmā līdz 104. nedēļai pētījumā NV-02B-007 (GLOBE) konstatēja viroloģisko pārrāvumu, tiem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija <300 kopijas/ml, rezistences gadījumu skaits bija mazāks nekā pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥300 kopijas/ml. HBeAg-pozitīviem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija

<300 kopijas/ml, 1% (3/203) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 9% (18/203) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām, kamēr pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥300 kopijas/ml, 8% (20/247) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 39% (97/247) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām. HBeAg negatīviem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija <300 kopijas/ml, 0% (0/177) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 5% (9/177) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām, kamēr pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥300 kopijas/ml, 11% (5/44) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 34% (15/44) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām.

Genotipisko mutāciju veidi un krustotā rezistence

104. nedēļā (NV-02B-007 (GLOBE)) veiktā 203 seruma paraugu ar HBV DNS ≥1 000 kopijas/ml genotipiskā analīze atklāja, ka rtM204I ir primārā mutācija, kas saistīta ar telbivudīna rezistenci, kas bieži saistīta ar mutācijām rtL180M un rtL80I/V, kā arī ar rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I un rtA200V. Galvenie faktori, kas saistīti ar genotipisku zāļu rezistenci: ārstēšana ar lamivudīnu, paaugstināts HBV DNS līmenis salīdzinot ar sākotnējo, pazemināts ALAT līmenis serumā un palielināta ķermeņa masa/ĶMI. 24. nedēļā ārstēšanas atbildreakcijas parametri, pēc kuriem iespējams paredzēt zāļu rezistences rašanos pret vīrusu 104. nedēļā ir HBV DNS >300 kopijas/ml un ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā.

208. nedēļā (CLDT600A2303) veicot 50 ar telbivudīnu ārstēto pacientu HBV izolātu analīzi, iegūtais drošuma profils bija līdzīgs 104. nedēļas analīžu rezultātiem. Konversijas 80., 180. pozīcijā un polimorfas pozīcijas 91., 229. bija vienmēr konstatētas secībā, kura satur M204I mutāciju, kas savukārt izraisa genotipisko rezistenci. Visticamāk, šīs mutācijas bija kompensatoriskas. Pacientiem, kurus ārstēja ar telbivudīnu un kuriem līdz 208. nedēļai konstatēja viroloģisku pārrāvumu, ziņoja par vienu izolētas rtM204V mutācijas un diviem rtM204I/V/M mutāciju gadījumiem. Netika konstatētas arī jauna tipa mutācijas.

Starp HBV nukleozīdu analogiem novērota krustotā rezistence (skatīt 4.4. apakšpunktu). Testos ar šūnām pret lamivudīnu rezistentiem HBV celmiem, kuri saturēja vai nu rtM204I mutāciju, vai rtL180M/rtM204V dubultmutāciju, bija ≥1 000 reižu samazināta jutība pret telbivudīnu. HBV ar iekodētām ar rezistenci pret adefoviru saistītajām substitūcijām rtN236T vai rtA181V, šūnu kultūrā novēroja attiecīgi aptuveni 0,3- un 4-kārtīgu jutības izmaiņu pret telbivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Telbivudīna atsevišķas un daudzu devu farmakokinētika tika vērtēta veseliem indivīdiem un pacientiem ar hronisku B hepatītu. Telbivudīna farmakokinētika netika vērtēta pacientiem ar hronisku B hepatītu, lietojot ieteicamo devu 600 mg. Tomēr telbivudīna farmakokinētika abās grupās ir vienāda.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas vienas 600 mg telbivudīna devas lietošanas veseliem indivīdiem (n = 42) maksimālā telbivudīna koncentrācija plazmā (Cmax) bija 3,2 1,1 g/ml (vidēji SN) un tā tika sasniegta mediāni 3,0 stundas pēc devas lietošanas. Telbivudīna laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC0-∞) bija 28,0 8,5 gh/ml (vidēji SN). Sistēmiskās iedarbības raksturlielumu (Cmax, AUC) mainīgums starp indivīdiem (CV%) parasti bija aptuveni 30%. Apvalkotās tabletes, kas satur 600 mg telbivudīna ir bioekvivalentas 30 ml telbivudīna šķīduma iekšķīgai lietošanai (20 mg/ml).

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Telbivudīna uzsūkšanās un kopīgā iedarbība nemainījās, kad atsevišķu 600 mg devu lietoja kopā ar uzturu.

Izkliede

Telbivudīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem in vitro ir neliela (3,3%).

Biotransformācija

Pēc 14C-telbivudīna ievadīšanas cilvēkam netika atklāti nekādi telbivudīna metabolīti. Telbivudīns nav ne citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, ne inhibitors, ne induktors.

Eliminācija

Pēc maksimālās koncentrācijas sasniegšanas telbivudīna izkliede plazmā mazinājās bi-eksponenciāli ar terminālo eliminācijas pusperiodu (t1/2) 41,8 ± 11,8 stundas. Telbivudīns tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu nemainītas vielas veidā. Telbivudīna nieru klīrenss ir tuvu normālajam glomerulārās filtrācijas ātrumam, kas liecina, ka filtrācija ir galvenais ekskrēcijas mehānisms. Pēc vienas 600 mg perorāla telbivudīna devas lietošanas aptuveni 42% devas izdalās ar urīnu 7 dienās. Renālā ekskrēcija ir dominējošais eliminācijas ceļš, tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī tiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ir jāpielāgo starplaiks starp devu lietošanas reizēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Linearitāte/nelinearitāte

Telbivudīna farmakokinētika ir proporcionāla devai no 25 līdz 1 800 mg robežās. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc 5-7 lietošanas dienām reizi dienā ar aptuveni 1,5-kārtīgu kopējās sistēmiskās iedarbības uzkrāšanos, kas liecina par aptuveni 15 stundu efektīvu akumulācijas pusperiodu. Pēc 600 mg telbivudīna lietošanas reizi dienā līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija plazmā bija aptuveni 0,2-0,3 g/ml.

Īpašas grupas

Dzimums

Nav nozīmīgu ar dzimumu saistītu telbivudīna farmakokinētikas atšķirību.

Rase

Nav nozīmīgu ar rasi saistītu telbivudīna farmakokinētikas atšķirību.

Bērni un gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Farmakokinētikas pētījumi bērniem un gados vecākiem cilvēkiem nav veikti.

Nieru darbības traucējumi

Telbivudīna vienas devas (200, 400 un 600 mg) farmakokinētika vērtēta pacientiem (bez hroniska B hepatīta) ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (noteikti pēc kreatinīna klīrensa). Ņemot vērā tabulā Nr. 9. parādītos rezultātus, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <50 ml/min, ieteicams koriģēt starplaikus starp telbivudīna devas lietošanas reizēm (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tabula Nr. 9.

Telbivudīna farmakokinētikas raksturlielumi (vidējie SN) indivīdiem ar

 

dažādas pakāpes nieru funkciju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru darbība (kreatinīna klīrenss ml/min)

 

 

Normāla

Viegli

Vidēji smagi

Smagi

ESRD/

 

(>80)

traucējumi

traucējumi

traucējumi

Hemodialīze

 

(n = 8)

(50-80)

(30-49)

(<30)

(n = 6)

 

600 mg

(n = 8)

(n = 8)

(n = 6)

200 mg

 

 

600 mg

400 mg

200 mg

 

Cmax ( g/ml)

3,4 ± 0,9

3,2

± 0,9

2,8

± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

AUC0-∞

28,5 ± 9,6

32,5

± 10,1

36,0

± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

(g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

CLNIERU

126,7 ± 48,3

83,3

± 20,0

43,3

± 20,0

11,7 ± 6,7

-

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar traucētu nieru darbību, kuriem tiek veikta hemodialīze

Hemodialīze (līdz 4 stundām) mazina sistēmisko telbivudīna iedarbību par aptuveni 23%. Pēc starplaika starp devu lietošanas reizēm korekcijas atkarībā no kreatinīna klīrensa standarta hemodialīzes laikā nekāda papildu devas modifikācija nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Telbivudīns jālieto pēc hemodialīzes.

Aknu darbības traucējumi

Telbivudīna farmakokinētika pētīta pacientiem (bez hroniska B hepatīta) ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un dažiem pacientiem ar nekompensētiem aknu darbības traucējumiem. Indivīdiem ar traucētu aknu darbību telbivudīna farmakokinētika būtiski neatšķīrās no farmakokinētikas tādu indivīdu organismā, kuriem nebija aknu darbības traucējumu. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Telbivudīnam nav atklātas nekādas kancerogēnas īpašības. Standarta reprodukcijas toksikoloģijas testos netika iegūti tiešas toksiskas telbivudīna ietekmes pierādījumi. Trušiem telbivudīna devas, kas izraisīja kopējo iedarbības līmeni, 37 reizes lielāku nekā novērots cilvēkam, lietojot terapeitisko devu (600 mg), bija saistītas ar palielinātu abortu un pāragru dzemdību sastopamības biežumu. Šo ietekmi uzskata par sekundāru toksiskajai iedarbībai uz māti.

Ietekmi uz auglību izvērtēja konvencionālos pētījumos ar pieaugušām žurkām, un toksikoloģijas pētījuma ietvaros ar jauniem dzīvniekiem.

Pieaugušām žurkām auglība samazinājās, kad gan žurku tēviņi, gan žurku mātītes saņēma telbivudīnu devās pa 500 vai 1000 mg/kg/dienā (zemāks auglības indekss salīdzinot ar paralēlo kontroles grupu). Netika konstatētas pārmaiņas spermas morfoloģijā vai funkcijā, un sēklinieku un olnīcu histoloģiskajā uzbūvē.

Nav pierādījumu par auglības traucējumiem citos pētījumos, kuros gan žurku tēviņi, gan žurku mātītes saņēma telbivudīnu devās līdz 2000 mg/kg/dienā (sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 6-14 reizes lielāka nekā tā, kāda ir cilvēkam) un tika sapāroti ar neārstētām žurkām.

Toksikoloģijas pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, žurkas ārstēja no 14. dienas līdz 70. dienai pēc dzimšanas un sapāroja ar žurkām no cita metiena, kas bija saņēmušas tādu pašu ārstēšanu. Pāriem, kas saņēma ≥1000 mg/kg/dienā devas, novēroja auglības samazināšanos, par ko liecina auglības un pārošanās indeksu samazināšanās un samazināts apaugļošanās rādītājs. Tomēr mātīšu, kuras veica sekmīgu pārošanos, olnīcu un dzemdes parametrus telbivudīna lietošana neietekmēja.

Deva, pie kuras nenovēro blakusparādības (NOAEL – no observed adverse effect level), kas saistītas ar auglības un pārošanās rādītājiem, noteikta 250 mg/kg/dienā, kas ir aptuveni 2,5 līdz 2,8 reizes lielāka nekā tā, kāda ir cilvēkam ar normālu nieru funkciju lietotā terapeitiskā deva.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Benzoskābe (E210)

Saharīna nātrija sāls

Pasifloras augļu smaržviela

Nātrija hidroksīds

Bezūdens citronskābe

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Izlietot 2 mēnešu laikā pēc pudeles pirmreizējas atvēršanas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Nesasaldēt.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

300 ml brūnas krāsas stikla pudele ar bērnam neatveramu vāciņu, polietilēna aizsargpārklājumu un drošības gredzenu, polipropilēna mērkausiņu ar marķētu gradāciju no 5 līdz 30 ml, kur vienas iedaļas vērtība ir 5 ml, un polipropilēna šļirci perorālai ievadīšanai ar marķētu gradāciju no 1 ml līdz 10 ml, kur vienas iedaļas vērtība ir 0,5 ml.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/388/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 16. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas