Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Signifor (pasireotide) – Zāļu apraksts - H01CB05

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSignifor
ATĶ kodsH01CB05
Vielapasireotide
RažotājsNovartis Europharm Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Signifor 0,3 mg šķīdums injekcijām

Signifor 0,6 mg šķīdums injekcijām

Signifor 0,9 mg šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Signifor 0,3 mg šķīdums injekcijām

Viena 1 ml ampula satur 0,3 mg pasireotīda (Pasireotidum), (pasireotīda diaspartāta veidā).

Signifor 0,6 mg šķīdums injekcijām

Viena 1 ml ampula satur 0,6 mg pasireotīda (Pasireotidum), (pasireotīda diaspartāta veidā).

Signifor 0,9 mg šķīdums injekcijām

Viena 1 ml ampula satur 0,9 mg pasireotīda (Pasireotidum), (pasireotīda diaspartāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Signifor ir paredzēts pieaugušiem pacientiem ar Kušinga slimību, kuriem nevar veikt ķirurģisku iejaukšanos, vai arī ķirurģiska iejaukšanās nav izdevusies.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā sākuma deva ir 0,6 mg pasireotīda, ievadot subkutānas injekcijas veidā divas reizes dienā.

Divus mēnešu pēc Signifor terapijas sākšanas pacientiem ir jāveic klīniskā ieguvuma izvērtēšana. Pacientiem, kuriem būtiski samazinās brīvā kortizola līmenis urīnā (BKU), ir jāturpina ievadīt Signifor tik ilgi, līdz tiek panākta uzlabošanās. Ja pacients labi panes 0,6 mg devu, atbilstoši atbildes reakcijai uz ārstēšanu, deva var tikt palielināta līdz 0,9 mg. Pacientiem, kuriem nav atbildes reakcijas uz divus mēnešus ilgu ārstēšanu ar Signifor, ir jāapsver terapijas pārtraukšana.

Pagaidu Signifor devas samazināšana var būt nepieciešama iespējamo blakusparādību kontroles gadījumā. Ieteicama ir devas samazināšana pa 0,3 mg divas reizes dienā.

Ja Signifor deva ir izlaista, nākamā injekcija jāveic paredzētajā laikā. Devu nedrīkst dubultot, lai kompensētu izlaisto devu.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Signifor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Dati par Signifor lietošanu pacientiem vecākiem par 65 gadiem ir ierobežoti, taču nav pierādījumu, kas liecinātu par to, ka šiem pacientiem ir nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā sākuma deva ir 0,3 mg divas reizes dienā (skatīt

5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem maksimālā ieteicamā deva ir 0,6 mg divas reizes dienā. Signifor nevajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Signifor ir paredzēts lietošanai subkutānas injekcijas veidā. Ārstam vai veselības aprūpes speciālistam ir jāinformē pacients par to, kā injicēt Signifor subkutāni.

Injekciju nav ieteicams veikt vienā vietā divas reizes pēc kārtas. Jāizvairās injekcijai izmantot vietas ar iekaisuma vai kairinājuma pazīmēm. Vēlamās injekcijas vietas subkutānu injekciju veikšanai ir augšstilbu un vēdera priekšējā daļa (izņemot nabas un vidukļa daļu).

Sīkāku informāciju par lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Glikozes metabolisms

Ar pasireotīdu ārstētiem veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem bieži tika ziņots par glikozes līmeņa izmaiņām asinīs. Pētāmajām personām, kas piedalījās klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu, tika novērota hiperglikēmija, retāk — hipoglikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Augstāka hiperglikēmijas pakāpe tika novērota pacientiem ar pirmsdiabētam raksturīgiem traucējumiem vai diagnosticētu cukura diabētu. Pētījumā par references devu HbA1c līmenis būtiski palielinājās un stabilizējās, taču neatgriezās sākuma stāvoklī (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kas lietoja 0,9 mg devu divreiz dienā, vairākos gadījumos ārstēšanu pārtrauca un bija vairāki ziņojumi par smagām blakusparādībām hiperglikēmijas dēļ.

Hiperglikēmijas attīstība visticamāk ir saistīta ar insulīna (galvenokārt periodā pēc devas lietošanas) un inkretīna hormonu (piemēram, glikagonam līdzīgais peptīds 1 [GLP-1] un no glikozes atkarīgais insulīnotropiskais polipeptīds [GIP]) izdalīšanās samazināšanos.

Pirms ārstēšanas ar pasireotīdu sākšanas jānosaka glikēmiskais stāvoklis (glikozes līmenis tukšā dūšā (fasting plasma glucose)/hemoglobīns A1c [FPG/HbA1c]). Ārstēšanas laikā ir jāveic

FPG/HbA1c kontrole, ievērojot noteiktās vadlīnijas. Glikozes līmeņa asinīs un/vai FPG novērtēšanas paškontrole ir jāveic reizi nedēļā terapijas pirmajos divos līdz trīs mēnešos un turpmāk periodiski klīniski piemērotā veidā, kā arī pirmajās divās līdz četrās nedēļās pēc jebkādas devas palielināšanas. Turklāt, 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām jāveic FPG kontrole un 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāveic HbA1c kontrole.

Saskaņā ar apstiprinātām vadlīnijām hiperglikēmijas ārstēšanā, ja ar Signifor ārstētiem pacientiem attīstās hiperglikēmija, ir ieteicams sākt vai koriģēt pretdiabēta terapiju. Ja, neskatoties uz atbilstošu medicīnisko uzraudzību, turpinās nekontrolējama hiperglikēmija, Signifor deva ir jāsamazina vai

ārstēšana ar to jāpārtrauc (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Kušinga slimības pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (saņemot pretdiabēta terapiju, kas noteikta pēc HbA1c koncentrācijas vērtības >8%) var būt lielāks smagas hiperglikēmijas un ar to saistītu komplikāciju (piemēram, ketoacidozes) attīstības risks. Pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli diabēta vadībai un kontrolei jānotiek pastiprināti pirms ārstēšanas ar pasireotīdu uzsākšanas un tās laikā.

Aknu darbības pārbaudes

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pasireotīdu, bieži tika novērota viegla, pārejoša aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās asinīs. Retos gadījumos tika ziņots arī par vienlaicīgu alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbības pārbaude ieteicama gan pirms ārstēšanas ar pasireotīdu, gan arī pēc pirmās, otrās, ceturtās, astotās un divpadsmitās nedēļas ārstēšanas laikā. Pēc tam aknu darbības pārbaudes jāveic tā, kā tas ir klīniski paredzēts.

Pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, jāveic otra aknu darbības pārbaude, lai apstiprinātu atradi. Ja atrade ir apstiprināta, pacientam jāveic biežas aknu darbības pārbaudes, līdz rādītāji ir tādi paši, kā pirms ārstēšanas uzsākšanas. Ja pacientam attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem, vai gadījumā, ja ir pastāvīgi paaugstināts ASAT (aspartātaminotransferāzes) vai ALAT līmenis, 5 vai vairāk reizes pārsniedzot ANR, vai ja vienlaicīgi paaugstinās ALAT vai ASAT līmenis, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot ANR, un paaugstinās bilirubīna līmenis, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR, tad ārstēšana ar pasireotīdu jāpārtrauc. Pārtraucot ārstēšanu ar pasireotīdu, pacienti ir jānovēro līdz brīdim, kamēr simptomi izzūd. Terapiju nevajadzētu atsākt.

Ar kardiovaskulāro sistēmu saistīti gadījumi

Ir saņemti ziņojumi par bradikardiju saistībā ar pasireotīda lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar sirds slimību un/vai bradikardijas riska faktoriem, piemēram, klīniski nozīmīga bradikardija vai akūts miokarda infarkts anamnēzē, augstas pakāpes sirds blokāde, sastrēguma sirds mazspēja (III vai IV klase pēc NYHA klasifikācijas), nestabila stenokardija, ilgstoša kambaru tahikardija, kambaru fibrilācija, ir ieteicams veikt rūpīgu novērošanu. Var būt nepieciešama tādu zāļu devu pielāgošana, kā, piemēram, beta blokatori, kalcija kanālu blokatori, vai zāles, kas regulē elektrolītu līdzsvaru (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Divos īpašajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem ir pierādīts, ka pasireotīda lietošana pagarina QT intervālu EKG. Šī pagarinājuma klīniskā nozīme nav zināma.

Klīniskajos pētījumos, piedaloties Kušinga slimības pacientiem, diviem no 201 pacienta tika novērots QTcF >500 ms. Šīm epizodēm bija vienreizējs un gadījuma raksturs bez novērotas klīniskas nozīmības. Ne šajos pētījumos, ne klīniskajos pētījumos citu populāciju pacientiem netika novērotas torsade de pointes epizodes.

Pasireotīds jālieto piesardzīgi un rūpīgi jāizvērtē ieguvumi un risks pacientiem, kuriem ir ievērojams QT intervāla pagarināšanās attīstības risks, piemēram:

-pacientiem ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanās sindromu;

-pacientiem ar nekontrolējamiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

-pacientiem, kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas vielas, kas zināmas kā QT intervāla pagarinātāji (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-pacientiem ar hipokaliēmiju un/vai hipomagniēmiju.

Pirms Signifor terapijas sākšanas, vienu nedēļu pēc ārstēšanas uzsākšanas un turpmāk, kā klīniski indicēts, jāveic EKG un ieteicams izvērtēt ietekmi uz QTc intervālu. Pirms Signifor lietošanas jāveic hipokaliēmijas un/vai hipomagniēmijas koriģēšana un ārstēšanas laikā nepieciešama periodiska kontrole.

Hipokorticisms

Pacientiem ar Kušinga slimību ārstēšana ar Signifor izraisa strauju AKTH (adrenokortikotropā hormona) sekrēcijas nomākšanu. Kā jebkuras veiksmīgas uz hipofīzi vērstas terapijas gadījumā, strauja, pilnīga vai gandrīz pilnīga AKTH nomākšana var izraisīt cirkulējošā kortizola līmeņa samazināšanos un iespējams pārejoša hipokorticisma/hipoadrenalisma attīstību.

Tāpēc ir nepieciešams kontrolēt un informēt pacientus par pazīmēm un simptomiem, kas saistīti ar hipokorticisma attīstību (piemēram, vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, hipotensija, hiperkaliēmija, hiponatriēmija, hipoglikēmija). Diagnosticēta hipokorticisma gadījumā var būt nepieciešama pagaidu eksogēno steroīdu (glikokortikoīdu) aizvietošanas terapija un/vai Signifor devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Ar žultspūsli saistīti gadījumi

Žultsakmeņi ir ar ilgstošu somatostatīnu analogu lietošanu saistīta, izplatīta nevēlama blakusparādība, un klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu bieži ir saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ ir ieteicams pirms Signifor terapijas sākšanas un tās laikā 6 līdz 12 mēnešu intervālā veikt ultraskaņas izmeklējumus. Ar Signifor ārstētiem pacientiem žultsakmeņu klātbūtne kopumā ir asimptomātiska. Simptomātiska žultsakmeņu ārstēšana ir jāveic saskaņā ar klīnisko praksi.

Hipofīzes hormoni

Tā kā pasireotīda farmakoloģiskā aktivitāte imitē somatostatīna aktivitāti, nevar izslēgt citu hipofīzes hormonu, kas nav AKTH, nomākšanu. Tāpēc pirms Signifor terapijas sākšanas un periodiski tās laikā būtu nepieciešama hipofīzes funkcijas kontrolēšana (piemēram, TSH/brīvais T4, GH/IGF-1) klīniski piemērotā veidā.

Ietekme uz sieviešu fertilitāti

Terapijas rezultātā, samazinoties vai normalizējoties kortizola līmenim serumā, pacientēm ar Kušinga slimību iespējams var atjaunoties auglība. Pacientēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar Signifor jāiesaka lietot piemērota kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Palielinātās nesaistītā zāļu daudzuma iedarbības dēļ Signifor piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju beigu stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība, kas izraisa ietekmi uz pasireotīdu.

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika pārbaudīta P-gp inhibitora verapamila ietekme uz subkutāni ievadīta pasireotīda farmakokinētiku. Netika novērotas izmaiņas pasireotīda farmakokinētikā (iedarbības biežums vai pakāpe).

Citu zāļu ietekmes izraisīta paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība

Pasireotīds var samazināt relatīvo ciklosporīna biopieejamību. Lietojot pasireotīdu kopā ar ciklosporīnu, lai saglabātu terapeitisko līmeni, var būt nepieciešams veikt ciklosporīna devas koriģēšanu.

Paredzamā farmakodinamiskā mijiedarbība

QT intervālu pagarinošas zāles

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem QT intervālu pagarinošas zāles, piemēram, Ia klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., hinidīnu, prokainamīdu, dizopiramīdu), III klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., amiodaronu, dronedaronu, sotalolu, dofetilīdu, ibutilīdu), noteiktus antibakteriālos līdzekļus

(intravenozas eritromicīna, pentamidīna injekcijas, klaritromicīnu, moksifloksacīnu), noteiktus antipsihotiskos līdzekļus (t.i., hlorpromazīnu, tioridazīnu, flufenazīnu, pimozīdu, haloperidolu, tiaprīdu, amisulprīdu, sertindolu, metadonu), noteiktus antihistamīnus (t.i., terfenadīnu, astemizolu, mizolastīnu), zāles malārijas ārstēšanai (t.i., hlorokvīnu, halofantrīnu, lumefantrīnu), noteiktus pretsēnīšu preparātus (ketokonazolu, izņemot šampūna veidā), pasireotīda lietošanā ir jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Zāles bradikardijas ārstēšanai

Pacientiem, kuri saņem pasireotīdu kopā ar zālēm bradikardijas ārstēšanai, piemēram, beta blokatorus

(t.i. metoprololu, karteololu, propranololu, sotalolu), acetilholīnesterāzes inhibitorus (t.i., rivastigmīnu, fizostigmīnu), noteiktus kalcija kanālu blokatorus (t.i., verapamilu, diltiazēmu, bepridilu), noteiktus antiaritmiskos līdzekļus, īpaši ārstēšanas sākumā ir jāveic klīniska sirdsdarbības ritma kontrole (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un zāles cukura diabēta ārstēšanai

Ja pasireotīds tiek lietots kopā ar insulīnu un zālēm cukura diabēta ārstēšanai, var būt nepieciešama insulīna un zāļu cukura diabēta ārstēšanai (t.i. metformīna, liraglutīda, vildagliptīna, nateglinīda) devas pielāgošana (samazināšana vai palielināšana) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par pasireotīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pasireotīdu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms vai pasireotīds izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati liecina, ka žurkām pasireotīds izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Terapijas laikā ar Signifor barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām ir pierādīta ietekme uz mātīšu reproduktivitātes rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo efektu klīniskā nozīme cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Signifor var būt maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja ārstēšanas ar Signifor laikā pacientiem attīstās nogurums vai galvassāpes, tie jābrīdina būt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kopumā II un III fāzes klīniskajos pētījumos Signifor saņēma 201 pacients ar Kušinga slimību. Signifor drošuma profils atbilda somatostatīnu analogu klases drošuma profilam, izņemot hipokorticisma un hiperglikēmijas pakāpes attīstības gadījumos.

Turpmāk sniegtā informācija atspoguļo III fāzes pētījumā iegūtos datus par Signifor iedarbību

162 pacientiem ar Kušinga slimību. Pētījumā iekļautie pacienti tika randomizēti Signifor 0,6 mg vai 0,9 mg devas saņemšanas divas reizes dienā. Pacientu vidējais vecums bija aptuveni 40 gadi un vairums (77,8%) bija sievietes. Vairumam pacientu (83,3%) bija pastāvīga vai ilgstoša Kušinga slimība un dažiem no pacientiem (≤5%) abās terapijas grupās iepriekš bija veikta hipofīzes apstarošana. Vidējā ārstēšanas iedarbība līdz primārās efektivitātes un drošuma analīzes datu reģistrācijas pēdējai dienai bija 10,37 mēneši (0,03-37,8), 66,0% pacientu lietojot zāles vismaz sešus mēnešus.

Tika ziņots par 1. un 2. smaguma pakāpes blakusparādībām 57,4% pacientu. 3. smaguma pakāpes blakusparādības tika novērotas 35,8% pacientu un 4. smaguma pakāpes blakusparādības — 2,5% pacientu. 3. un 4. smaguma pakāpes blakusparādības galvenokārt saistījās ar hiperglikēmiju. Biežākās nevēlamās blakusparādības (sastopamības biežums ≥10%) bija caureja, slikta dūša, sāpes vēderā,

žultsakmeņi, reakcijas injekcijas vietā, hiperglikēmija, cukura diabēts, nogurums un palielināts glikozēta hemoglobīna līmenis asinīs.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tālāk 1. tabulā ir sniegtas blakusparādības, par kurām ir saņemti ziņojumi līdz analīžu datu reģistrācijas pēdējai dienai. Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) primārās sistēmas orgānu klasēm. Pa sistēmas orgānu klasēm blakusparādības sakārtotas biežuma kategorijās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums tiek noteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

1. tabula III fāzes pētījumā Kušinga slimības pacientiem novērotās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Asins un limfātiskās

 

 

Anēmija

sistēmas traucējumi

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

 

Virsnieru dziedzeru

 

traucējumi

 

mazspēja

 

Vielmaiņas un

Hiperglikēmija, cukura

Apetītes zudums, 2. tipa

 

uztures traucējumi

diabēts

cukura diabēts

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

 

traucējumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sinusa bradikardija, QT

 

traucējumi

 

intervāla pagarināšanās

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija

 

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja, sāpes vēderā,

Vemšana, sāpes vēdera

 

traucējumi

slikta dūša

augšējā daļā

 

Aknu un/vai žults

Žultsakmeņi

 

 

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Alopēcija, nieze

 

audu bojājumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija, artralģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Reakcija injekcijas

 

 

un reakcijas

vietā, nogurums

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Palielināts glikozēta

Gamma-

 

 

hemoglobīna līmenis

glutamiltransferāzes

 

 

asinīs

palielināšanās,

 

 

 

alanīnaminotransferāzes

 

 

 

palielināšanās,

 

 

 

paaugstināts lipāzes

 

 

 

līmenis, paaugstināts

 

 

 

glikozes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts amilāzes

 

 

 

līmenis, pagarināts

 

 

 

protrombīna laiks

 

Minēto blakusparādību apraksts

Glikozes metabolisma traucējumi

III fāzes pētījumā Kušinga slimības pacientiem visbiežāk tika saņemti ziņojumi par paaugstinātu glikozes līmeni asinīs (23,2% pacientu) kā par 3. smaguma pakāpes laboratorisko novirzi. Vidējā HbA1c rādītāja palielināšanās bija mazāk izteikta pacientiem, kam, sākot dalību pētījumā, bija normāla glikēmija (kopumā n=62) (t.i., 5,29% un 5,22% sākuma stadijā un 6,50% un 6,75% pēc 6 mēnešiem grupās, kas attiecīgi lietoja 0,6 un 0,9 mg devu divas reizes dienā) attiecībā pret pacientiem ar pirmsdiabētam raksturīgiem traucējumiem (t.i., kopumā n=38; 5,77% un 5,71% sākuma stadijā un 7,45% un 7,13% pēc 6 mēnešiem) vai pacientiem ar cukura diabētu (t.i., kopumā n=54; 6,50% un 6,42% sākuma stadijā un 7,95% un 8,30% pēc 6 mēnešiem). Vidējais glikozes līmenis tukšā dūšā parasti palielinājās pirmajos ārstēšanas mēnešos, turpmākajos mēnešos novērojot samazināšanos un stabilizēšanos. Glikozes līmenis tukšā dūšā un HbA1c rādītāji parasti samazinājās 28 dienu laikā pēc pasireotīda lietošanas pārtraukšanas, taču saglabājās augstāki par rādītājiem sākuma stadijā. Nav pieejami dati par ilglaicīgu novērošanu. Pacientiem ar HbA1c sākuma rādītāju ≥7% vai kuri pirms randomizēšanas lietoja zāles cukura diabēta ārstēšanai vidējie glikozes līmeņa tukšā dūšā un HbA1c izmaiņu rādītāji bija augstāki salīdzinājumā ar citiem pacientiem. Hiperglikēmijas un cukura diabēta blakusparādību dēļ dalību pētījumā attiecīgi pārtrauca 5 (3,1%) un 4 (2,5%) pacientu. Signifor līdzcietīgas lietošanas periodā ziņots par vienu ketozes un vienu ketoacidozes gadījumu.

Ar Signifor ārstētiem pacientiem ir ieteicams veikt glikozes līmeņa asinīs kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Saistībā ar Signifor lietošanu bieži tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Šīs reakcijas parasti nebija izteiktas, to novēršanai nebija vajadzīga iejaukšanās un, turpinot ārstēšanu, tās mazinājās.

Reakcijas injekcijas vietā

Ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā 13,6% III fāzes pētījumā iesaistīto pacientu ar Kušinga slimību. Ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā arī klīniskajos pētījumos citām populācijas grupām. Šīs reakcijas biežāk tika raksturotas kā sāpes injekcijas vietā, eritēma, hematoma, asiņošana un nieze. Tās izzuda spontāni un bez papildu iejaukšanās.

Aknu enzīmu līmenis

Ir saņemti ziņojumi par pārejoši paaugstinātu aknu enzīmu līmeni saistībā ar somatostatīnu analogu lietošanu, kā arī tas tika novērots pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma pasireotīdu. Paaugstinātie rādītāji lielākoties bija asimptomātiski, neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Retos gadījumos tika ziņots arī par vienlaicīgu ALAT līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot ANR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR. Visi vienlaicīgas paaugstināšanās gadījumi novēroti desmit dienu laikā pēc ārstēšanas ar Signifor uzsākšanas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pacienti atveseļojās bez klīniskām komplikācijām un aknu darbības pārbaudes rezultāti atgriezās sākuma stāvoklī.

Pirms terapijas ar Signifor un tās laikā ir ieteicams klīniski piemērotā veidā veikt aknu enzīmu līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmenis

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma pasireotīdu, tika novērota asimptomātiska lipāzes un amilāzes līmeņa palielināšanās. Paaugstinātie rādītāji pārsvarā bija neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Saistībā ar somatostatīna analogu lietošanu pankreatīts ir iespējama blakusparādība, kas rodas žultsakmeņu un akūta pankreatīta saistības dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Veseli brīvprātīgie lietoja 2,1 mg devas divas reizes dienā, šajā gadījumā bieži novērojot tādu blakusparādību kā caureja.

Pārdozēšanas gadījumā, izvērtējot pacienta klīnisko stāvokli, ir ieteicams uzsākt atbilstošu uzturošo terapiju līdz simptomu izzušanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Hipofīzes, hipotalāma hormoni un to analogi, somatostatīns un tā analogi, ATĶ kods: H01CB05

Darbības mehānisms

Pasireotīds ir jauns cikloheksapeptīds, injicējams somatostatīna analogs. Līdzīgi kā dabīgā peptīda hormoniem — somatostatīns-14 un somatostatīns-28 — (kas zināmi arī kā somatotropīna atbrīvošanas nomākšanas faktors [SRIF — somatotropin release inhibiting factor]) un citiem somatostatīna analogiem pasireotīda farmakoloģiskās darbības pamatā ir saistīšanās ar somatostatīna receptoriem. Cilvēka organismā ir zināmi pieci somatostatīna receptoru apakštipi (SSTR): 1., 2., 3., 4. un 5. Šie receptoru apakštipi normālos fizioloģiskos apstākļos ir atrodami dažādās organisma daļās. Somatostatīna analogi ar SSTR saistās ar dažādu spēku (skatīt 2. tabulu). Pasireotīdam ir izteikti augsta spēja saistīties ar četriem no pieciem somatostatīna receptoriem.

2. tabula

Somatostatīna (SRIF-14), pasireotīda, oktreotīda un lanreotīda saistīšanās afinitāte

 

ar pieciem somatostatīna receptoru apakštipiem (1.–5. SSTR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Viela

 

1. SSTR

2. SSTR

3. SSTR

4. SSTR

5. SSTR

Somatostatīns

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

 

Pasireotīds

 

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>1 000

0,16 0,01

Oktreotīds

 

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Lanreotīds

 

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rādītāji ir vidējā SN no IC50 vērtības, kas izteikta ar nmol/l.

Farmakodinamiskā iedarbība

Somatostatīna receptoru darbība ir atrodama daudzos audos, īpaši neiroendokrīnajos audzējos, kuros spēcīgi izdalās hormoni, tostarp AKTH Kušinga slimības gadījumā.

In vitro pētījumos ir pierādīts, ka Kušinga slimības pacientu kortikotropā audzēja šūnās tiek konstatēta spēcīga 5. SSRT darbība, savukārt citu receptoru apakštipu darbība nav izteikta vai tā ir izteikta vājākā līmenī. Pasireotīds saistās ar četriem no pieciem SSRT, tos aktivējot, bet īpaši ar

5. SSRT AKTH veidojošu adenomu kortikotropo audzēju šūnās, izraisot AKTH izdalīšanās nomākšanu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Signifor dažādu devu līmeņu lietošanas drošuma un efektivitātes novērtēšanai 12 mēnešu ilgā ārstēšanā pacientiem ar pastāvīgu vai atkārtotu Kušinga slimību vai de novo pacientiem, kuriem nav indicēta ķirurģiska iejaukšanās vai kuri ir atteikušies no tās, tika veikts III fāzes daudzcentru randomizēts pētījums.

Pētījumā tika iekļauti 162 pacienti ar sākuma stadijas rādītāju BKU >1,5 x ANR un randomizēti ar koeficientu 1:1, lai divas reizes dienā subkutāni saņemtu Signifor 0,6 mg vai 0,9 mg devu. Pēc trīs mēnešu ārstēšanas pacienti ar vidējo 24 stundu BKU ≤2 x ANR rādītāju un zemāku vai vienādu ar sākuma stadijas rādītāju turpināja maskētu ārstēšanu, lietojot randomizētu devu 6 mēnešus. Pacientu, kuru rādītāji neatbilda kritērijiem, ārstēšana tika turpināta atklāti un to deva tika palielināta pa 0,3 mg divas reizes dienā. Pēc sākotnējo 6 mēnešu dalības pētījumā pacienti tika iekļauti 6 mēnešu ilgā atvērtas ārstēšanas kursā. Ja atbildes reakcija netika iegūta pēc 6 mēnešu ārstēšanas vai, ja atbildes reakcijas radītāji netika saglabāti atvērtās ārstēšanas laikā, devu varēja palielināt pa 0,3 mg divas reizes dienā. Pētījuma laikā zāļu nepanesamības dēļ deva jebkurā brīdī varēja tikt samazināta pa

0,3 mg divas reizes dienā.

Primārās efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu attiecība katrā grupā, kuriem pēc 6 mēnešu ārstēšanas tika iegūta vidējā 24 stundu BKU līmeņa normalizēšanās (BKU <ANR) un kuriem šajā laikā netika palielināta deva (attiecībā pret randomizēto devu). Sekundārajos efektivitātes mērķa kritērijos tika iekļautas, cita starpā, izmaiņas no sākotnējās stadijas rādītājiem šādos kritērijos:

24 stundu BKU, plazmas AKTH līmenis, kortizola līmenis serumā un Kušinga slimības klīniskās pazīmes un simptomi. Visas analīzes tika veiktas, ņemot vērā randomizētās devas grupas.

Sākuma stadijas demogrāfiskie rādītāji abu randomizēto devu grupās bija labi sabalansēti un atbilda slimības epidemioloģijai. Pacientu vidējais vecums bija aptuveni 40 gadi un vairums (77,8%) bija sievietes. Vairumam pacientu (83,3%) bija pastāvīga vai atkārtota Kušinga slimība un dažiem no pacientiem (≤5%) abās terapijas grupās iepriekš bija veikta hipofīzes apstarošana.

Sākuma stadijas rādītāji abu randomizēto devu grupās bija labi sabalansēti, izņemot atzīmētās atšķirības sākuma stadijas 24 stundu BKU vidējos rādītājos (1 156 nmol/24 st. grupā, kas saņēma 0,6 mg devu divas reizes dienā un 782 nmol/24 st. grupā, kas saņēma 0,9 mg devu divas reizes dienā; ņemot vērā normāla rādītāja diapazonu 30-145 nmol/24 st.).

Rezultāti

Pēc 6 mēnešu ārstēšanas vidējā BKU līmeņa normalizēšanās tika novērota 14,6% (95% TI 7,0-22,3) un 26,3% (95% TI 16,6-35,9) pacientu, kas tika randomizēti attiecīgi pasireotīda 0,6 mg un 0,9 mg devas lietošanai divas reizes dienā. Pētījuma primārās efektivitātes mērķis tika sasniegts pacientu grupā, kas saņēma 0,9 mg devu divas reizes dienā, jo zemākā 95% TI robeža bija lielāka nekā iepriekš noteiktais 15% ierobežojums. Pacientu grupā, kas saņēma 0,9 mg devu, atbildes reakcijas rādītāji izrādījās augstāki pacientiem ar zemāku vidējo BKU rādītāju sākuma stadijā. Pacientu ar atbildes reakciju koeficients pēc 12 mēnešu ārstēšanas salīdzinājumā ar rādītājiem pēc 6 mēnešu ārstēšanas bija 13,4% un 25,0% attiecīgi grupās, kas lietoja 0,6 mg un 0,9 mg devas divas reizes dienā.

Tika veikta atbalstoša efektivitātes analīze, kurā pacienti tālāk tika sadalīti 3 atbildes reakcijas kategorijās, neņemot vērā devas palielināšanu pēc 3 terapijas mēnešiem: pilnīgi kontrolētā (BKU ≤1,0 x ANR), daļēji kontrolētā (BKU >1,0 x ANR, taču ar BKU samazināšanos ≥50%

salīdzinājumā ar sākuma stadijas rādītāju) vai nekontrolētā kategorijā (BKU samazināšanās <50%).

Kopējā pacientu daļa no randomizētajiem pacientiem ar pilnīgi vai daļēji kontrolētu vidējo BKU pēc 6 mēnešu ārstēšanas 0,6 mg un 0,9 mg devu grupās bija attiecīgi 34% un 41%. Paredzams (90%), ka pacientiem, kas pēc 1 un 2 mēnešiem tika iekļauti nekontrolētajā kategorijā, šī kategorija nemainīsies arī pēc 6 un 12 ārstēšanas mēnešiem.

Abās devu grupās Signifor lietošana pēc 1 ārstēšanas mēneša izraisīja vidējā BKU rādītāja samazināšanos, kas laika gaitā saglabājās.

Tika konstatēti arī vidējā un vidēji aritmētiskā BKU līmeņa kopējo izmaiņu procentuālo vērtību pazemināšanās rādītāji pēc 6 un 12 mēnešiem salīdzinājumā ar sākuma stadijas rādītājiem (skatīt

3. tabulu). Katrā devas grupā tika novērota plazmas AKTH līmeņa samazināšanās katrā no kontroles mērījumu laika punktiem.

3. tabula Procentuālās izmaiņas vidējā un vidēji aritmētiskā BKU līmeņa rādītājos katrā randomizētās devas grupā pēc 6 un 12 mēnešiem salīdzinājumā ar sākuma stadijas rādītājiem

 

 

Pasireotīds 0,6 mg devas

Pasireotīds 0,9 mg devas

 

 

divas reizes dienā

divas reizes dienā

 

 

% izmaiņas (n)

% izmaiņas (n)

Vidējās BKU līmeņa

Pēc

-27,5* (52)

-48,4 (51)

izmaiņas (% no

6 mēnešiem

 

 

sākuma stadijas

Pēc

-41,3 (37)

-54,5 (35)

rādītājiem)

12 mēnešiem

 

 

Vidējās aritmētiskās

Pēc

-47,9 (52)

-47,9 (51)

BKU līmeņa izmaiņas

6 mēnešiem

 

 

(% no sākuma stadijas

Pēc

-67,6 (37)

-62,4 (35)

rādītājiem)

12 mēnešiem

 

 

*Iekļauj viena pacienta datus, kura gadījumā rezultātu procentuālās izmaiņas no sākuma stadijas ar rādītāju +542,2% bija ievērojama novirze no normas.

Abās grupās pēc 6 mēnešiem tika novērots pašreizējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena, ķermeņa masas indeksa (ĶMI) un kopējā holesterīna līmeņa asinīs rādītāja samazinājums. Tika novērots, ka kopumā šie rādītāji samazinās pacientiem ar pilnīgu vai daļēju vidējā BKU kontroli, tomēr ievērojamāka šo rādītāju samazināšanās bija pacientiem ar normalizētu BKU. Līdzīgas pazīmes tika konstatētas arī pēc 12 mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Signifor visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar no hipofīzes atkarīgu Kušinga slimību, AKTH pārprodukciju hipofīzē un no hipofīzes atkarīgu hiperadrenokorticismu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgajiem pasireotīds ātri absorbējas un maksimālā koncentrācija plazmā tiek

sasniegta pēc 0,25-0,5 st. Pēc vienreizējas un vairāku devu lietošanas Cmax un AUC ir aptuveni proporcionāla devai.

Pētījumi pasireotīda biopieejamības novērtēšanai cilvēkiem nav veikti.

Izkliede

Veseliem brīvprātīgajiem pasireotīds tiek plaši izkliedēts ar lielu šķietamo izkliedes tilpumu (Vz/F >100 litri). Izkliede asins šūnu un plazmas starpā ir neatkarīga no koncentrācijas un uzrāda, ka pasireotīds galvenokārt atrodams plazmā (91%). Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir mērena (88%) un neatkarīga no koncentrācijas.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds ir P-gp (P-glikoproteīna) izdalīšanās transportvielas substrāts. Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds nav krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein — BCRP) izdalīšanās transportvielas vai organisko katjonu transportvielu 1 (OKT1), organisko anjonu transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1, 1B3 vai 2B1 substrāts.

Terapeitiskās devas līmenī pasireotīds nav arī UGT1A1, OATP, 1B1 vai 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 un BSEP inhibitors.

Biotransformācija

Pasireotīds ir metaboliski izteikti stabils, bet in vitro dati pierāda, ka pasireotīds nav CYP450 galveno enzīmu substrāts, inhibitors vai induktors. Veseliem brīvprātīgajiem pasireotīds galvenokārt atrodams neizmainītā veidā plazmā, urīnā un izkārnījumos.

Eliminācija

Pasireotīda eliminācija notiek galvenokārt ar aknu klīrensa (žults ekskrēcijas) palīdzību un neliela daļa tiek izvadīta caur nierēm. Absorbcijas, izkliedes, ekskrēcijas un metabolisma pētījumā cilvēkiem pēc zāļu lietošanas 55,9±6,63% no radioaktīvās devas tika izvadīti pirmajās 10 dienās, tostarp 48,3±8,16% no radioaktivitātes tika izvadīti ar izkārnījumiem un 7,63±2,03% ar urīnu.

Pasireotīds demonstrē zemas klīrensa īpašības (KL/F ~7,6 litri/st. veseliem brīvprātīgajiem un ~3,8 litri/st. Kušinga slimības pacientiem). Pamatojoties uz AUC akumulācijas rādītājiem, aprēķinātais efektīvais eliminācijas pusperiods (t1/2,eff) veseliem brīvprātīgajiem bija aptuveni

12 stundas.

Linearitāte un laiku ietekmējošie faktori

Kušinga slimības pacientiem pasireotīds devas diapazonā 0,3 mg līdz 1,2 mg, lietojot divas reizes dienā, demonstrē lineārās un no laika neatkarīgas farmakokinētiskas īpašības. Populācijas

farmakokinētisko īpašību analīze liecina, ka ņemot vērā Cmax un AUC rādītājus, Kušinga slimības pacientiem 90% no līdzsvara stāvokļa tiek sasniegti aptuveni pēc attiecīgi 1,5 un 15 dienām.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.

Pacienti ar nieru mazspēju

Cilvēkiem nieru klīrensam ir neliela nozīme pasireotīda eliminācijā. Klīniskos pētījumos vienreizējas subkutānas 900 µg pasireotīda devas lietošanai personām ar nieru darbības traucējumiem, vieglas, vidēji smagas un smagas pākāpes nieru darbības taucējumiem, vai nieru mazspēju beigu stadijā (NMBS) nebija nozīmīga ietekme uz kopējo pasireotīda iedarbību plazmā. Nesaistītā pasireotīda iedarbība (AUCinf,u) plazmā bija palielināta personām ar nieru darbības traucējumiem (viegli: 33%, vidēji smagi: 25%, smagi: 99%, NMBS: 143%) salīdzinot ar kontroles personām.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniskajā pētījumā, piedaloties pētāmajām personām ar aknu darbības traucējumiem (A, B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), statistiski nozīmīgas atšķirības tika konstatētas pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem AUCinf attiecīgi palielinājās par 60% un 79%, Cmax palielinājās par 67% un 69%, bet KL/F samazinājās par 37% un 44%.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Populācijas farmakokinētisko īpašību analīzē tika konstatēts, ka kovariante Kušinga slimības pacientiem ir vecums. Palielinoties vecumam, tiek novērots samazināts kopējais ķermeņa klīrenss un palielināta farmakokinētisko īpašību iedarbība. Pētītajā vecuma diapazonā no 18 līdz 73 gadiem ir paredzams, ka pēc vienas devas lietošanas laukums zem līknes līdzsvara stāvoklī 12 stundu intervālā (AUCss) būs 86% līdz 111% no tā, kas raksturīgs 41 gadu vecam pacientam. Šī novirze ir mērena, un, ņemot vērā plašo pacientu vecuma diapazonu, kurā iedarbība tika konstatēta, tās nozīme uzskatāma par nelielu.

Dati par Kušinga slimības pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežoti, tomēr tie neliecina par būtiskām klīniskām atšķirībām drošuma un efektivitātes ziņā, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem.

Demogrāfiskie dati

Signifor populācijas farmakokinētisko īpašību analīzes liecina, ka farmakokinētiskos rādītājus neietekmē pacientu rase un dzimums.

Populācijas farmakokinētisko īpašību analīzē tika konstatēts, ka kovariante Kušinga slimības pacientiem ir ķermeņa svars. Ķermeņa svara 60-100 kg diapazonā paredzamā AUCss rādītāju samazināšanās, attiecīgi palielinoties pacienta svaram, ir aptuveni 27%, kas ir uzskatāma par mērenu un kurai ir neliela klīniskā nozīmība.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie drošuma dati konvencionālajos pētījumos par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Vairums atkārtotos toksicitātes pētījumos konstatēto atradņu bija atgriezeniskas un attiecināmas uz pasireotīda farmakoloģiju. Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamo. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

In vitro un in vivo analīzēs pasireotīdam netika konstatēta genotoksicitāte.

Kancerogenitātes pētījumos, kas tika veikti ar žurkām un transgēnām pelēm, netika konstatēta iespējamā kancerogenitāte.

Pasireotīda lietošana neietekmē žurku tēviņu fertilitāti, taču, kā jau bija paredzams ņemot vērā pasireotīda farmakoloģiskās īpašības, žurku mātītēm konstatēja patoloģisku pārošanās ciklu vai tā traucējumus, kā arī samazinātu dzelteno ķermeņu un implantācijas vietu skaitu. Embriju toksicitāte tika konstatēta žurkām un trušiem, lietojot devas, kas izraisīja reproduktīvo toksicitāti, taču netika noteikta iespējama teratogenitāte. Pirms- un pēcdzemdību pētījumos ar žurkām netika konstatēta pasireotīda iedarbība uz dzemdībām, taču jaundzimušajiem izraisīja vieglu auss gliemenes atdalīšanās atpalicību, kā arī samazinātu ķermeņa svaru.

Pieejamie dati par toksicitāti dzīvniekiem apliecina, ka pasireotīds izdalās pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts

Vīnskābe

Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsaina, I klases stikla ampula ar vienu laušanas punktu, kas satur 1 ml šķīduma.

Katra ampula ir iepakota kartona kārbiņā, kas ir ievietota kartona kastītē.

Iepakojumi satur 6 ampulas vai vairāku kastīšu iepakojumi satur 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) vai 60 (10 x 6) ampulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Signifor šķīdumā injekcijām nedrīkst būt redzamu daļiņu, tam jābūt dzidram un bezkrāsainam. Ja šķīdums nav dzidrs vai tas satur daļiņas, Signifor lietot nedrīkst.

Informāciju par norādījumiem par zāļu lietošanu skatīt lietošanas instrukcijas beigās sadaļā “Kā veikt

Signifor injekciju”.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Signifor 0,3 mg šķīdums injekcijām

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg šķīdums injekcijām

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg šķīdums injekcijām

EU/1/12/753/009-0012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Signifor 20 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju suspensijas pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 20 mg pasireotīda (Pasireotidum), (pasireotīda pamoāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju suspensijas pagatavošanai (pulveris injekcijai).

Pulveris: gaiši dzeltens vai iedzeltens pulveris.

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens vai gaiši brūns šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Signifor ir paredzēts pieaugušiem pacientiem ar akromegāliju, kuriem nevar veikt ķirurģisku iejaukšanos, vai kas nav bijusi ārstējoša, un kuriem stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar citiem somatostatīna analogiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Signifor sākuma deva ir 40 mg pasireotīda ik pēc 4 nedēļām.

Pacientiem, kuriem pēc 3 mēnešus ilgas ārstēšanas ar 40 mg Signifor devām netiek pilnībā kontrolēts augšanas hormona (GH) un/vai insulīnam līdzīgā augšanas hormona (IGF-1) līmenis, šo devu var palielināt ne vairāk kā līdz 60 mg.

Iespējamo nevēlamo blakusparādību vai pārāk izteiktas terapijas izraisītas atbildreakcijas (ja IGF- 1 līmenis ir zem normas robežas) novēršanai var būt uz laiku jāsamazina Signifor deva. Pagaidu vai pastāvīgai devas samazināšanai jānotiek ar 20 mg soli.

Ja Signifor deva ir izlaista, izlaistā injekcija jāveic pēc iespējas ātrāk. Nākošā deva jāieplāno

4 nedēļas pēc injekcijas veikšanas, lai atjaunotu zāļu lietošanu normālo shēmu – viena deva ik pēc 4 nedēļām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Dati par Signifor lietošanu pacientiem pēc 65 gadu vecuma ir ierobežoti, tomēr nav pierādījumu, kas liecinātu par to, ka gados vecākiem pacientiem ir jāpielāgo deva (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā sākuma deva ir 20 mg ik pēc četrām nedēļām (skatīt

5.2 apakšpunktu). Šādiem pacientiem maksimālā ieteicamā deva ir 40 mg ik pēc četrām nedēļām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) lietot Signifor nav atļauts (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Signifor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Signifor jāievada dziļas intramuskulāras injekcijas veidā, un tas ir jādara apmācītam veselības aprūpes speciālistam. Signifor suspensiju ir atļauts sagatavot tikai tieši pirms ievadīšanas.

Atkārtotu intramuskulāru injekciju vietas ir jāmaina, pārmaiņus injicējot kreisās un labās puses gluteālajā muskulī.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Glikozes metabolisms

Ar pasireotīdu ārstētiem veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem bieži tika ziņots par glikozes līmeņa izmaiņām asinīs. Pētāmajām personām, kas piedalījās klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu, tika novērota hiperglikēmija, retāk — hipoglikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Divos pivotālos ar akromegālijas slimniekiem veiktos pētījumos pēc intramuskulārām Signifor injekcijām novērotās hiperglikēmijas smaguma pakāpe un sastopamība bija lielāka nekā pēc aktīvā kontroles līdzekļa lietošanas (oktreotīds tika ievadīts intramuskulāri, un lanreotīds tika ievadīts dziļas subkutānas injekcijas veidā). Analizējot abu pivotālo pētījumu laikā iegūtos datus, tika konstatēts, ka pēc intramuskulāras Signifor ievadīšanas ar hiperglikēmiju saistīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija 58,6% (visas smaguma pakāpes) un 9,9% (3. un 4. pakāpe saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu) salīdzinājumā ar 18% (visas smaguma pakāpes) un 1,1% (3. un

4. pakāpe saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu). Pivotālā pētījumā ar pacientiem, kas netika pietiekami kontrolēti, lietojot citu somatostatīna analogu, ar pretdiabēta līdzekļiem iepriekš neārstētu pacientu daļa, kam pētījuma laikā bija jāsāk pretdiabēta terapija, Signifor 40 mg un 60 mg grupā bija 17,5 un 16,1% salīdzinājumā ar 1,5% pacientu aktīvā kontroles līdzekļa grupā. Pivotālā pētījumā ar vēl neārstētiem pacientiem šo pacientu daļa, kam bija jāsāk pretdiabēta terapija, Signifor grupā bija 36% salīdzinājumā ar 4,4% aktīvā kontroles līdzekļa grupā.

Akromegālijas slimniekiem radusies hiperglikēmija parasti reaģēja uz pretdiabēta terapiju. Klīnisko pētījumu laikā lietojot pasireotīdu, gadījumi, kad hiperglikēmijas dēļ tika samazināta deva vai pārtraukta zāļu lietošana, bija reti.

Hiperglikēmijas attīstība visticamāk ir saistīta ar insulīna un inkretīna hormonu (piemēram, glikagonam līdzīgā peptīda 1 [GLP-1] un no glikozes atkarīgā insulīnotropiskā polipeptīda [GIP]) izdalīšanās samazināšanos.

Pirms ārstēšanas ar pasireotīdu sākšanas jānosaka glikēmiskais stāvoklis (glikozes līmenis tukšā dūšā (fasting plasma glucose)/hemoglobīns A1c [FPG/HbA1c]). Ārstēšanas laikā ir jāveic

FPG/HbA1c kontrole, ievērojot noteiktās vadlīnijas. Glikozes līmeņa asinīs un/vai FPG novērtēšanas paškontrole ir jāveic reizi nedēļā terapijas pirmajos trīs mēnešos un turpmāk periodiski klīniski piemērotā veidā, kā arī pirmajās četrās līdz sešās nedēļās pēc jebkādas devas palielināšanas. Turklāt, 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām jāveic FPG kontrole un 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāveic

HbA1c kontrole.

Saskaņā ar apstiprinātām vadlīnijām hiperglikēmijas ārstēšanā, ja ar Signifor ārstētiem pacientiem attīstās hiperglikēmija, ir ieteicams sākt vai koriģēt pretdiabēta terapiju. Ja, neskatoties uz atbilstošu medicīnisko uzraudzību, turpinās nekontrolējama hiperglikēmija, Signifor deva ir jāsamazina vai ārstēšana ar to jāpārtrauc (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (saņemot pretdiabēta terapiju, kas noteikta pēc HbA1c koncentrācijas vērtības >8%) var būt lielāks smagas hiperglikēmijas un ar to saistītu komplikāciju (piemēram, ketoacidozes) attīstības risks. Pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli diabēta vadībai un kontrolei jānotiek pastiprināti pirms ārstēšanas ar pasireotīdu uzsākšanas un tās laikā.

Aknu darbības pārbaudes

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pasireotīdu, bieži tika novērota viegla, pārejoša aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās asinīs. Retos gadījumos tika ziņots arī par vienlaicīgu alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbības pārbaude ieteicama gan pirms ārstēšanas ar intramuskulāri ievadītu pasireotīdu, gan ārstēšanas pirmajā līdz trešajā nedēļā un pēc tam reizi mēnesī pirmajos trijos mēnešos. Pēc tam aknu darbības pārbaudes jāveic tā, kā tas ir klīniski paredzēts.

Pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, bieži jākontrolē aknu darbība, līdz rādītāji ir tādi paši kā pirms ārstēšanas. Ja pacientam attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem, vai gadījumā, ja ir pastāvīgi paaugstināts ASAT (aspartātaminotransferāzes) vai ALAT līmenis, 5 vai vairāk reizes pārsniedzot ANR, vai ja vienlaicīgi paaugstinās ALAT vai ASAT līmenis, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot ANR, un paaugstinās bilirubīna līmenis, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR, tad ārstēšana ar pasireotīdu jāpārtrauc. Pārtraucot ārstēšanu ar pasireotīdu, pacienti ir jānovēro līdz brīdim, kamēr simptomi izzūd. Ja ir aizdomas, ka aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar pasireotīda lietošanu, terapiju nedrīkst atsākt.

Ar kardiovaskulāro sistēmu saistīti gadījumi

Ir saņemti ziņojumi par bradikardiju saistībā ar pasireotīda lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar sirds slimību un/vai bradikardijas riska faktoriem, piemēram, klīniski nozīmīga bradikardija vai akūts miokarda infarkts anamnēzē, augstas pakāpes sirds blokāde, sastrēguma sirds mazspēja (III vai IV klase pēc NYHA klasifikācijas), nestabila stenokardija, ilgstoša kambaru tahikardija, kambaru fibrilācija, ir ieteicams veikt rūpīgu novērošanu. Var būt nepieciešama tādu zāļu devu pielāgošana, kā, piemēram, beta blokatori, kalcija kanālu blokatori, vai zāles, kas regulē elektrolītu līdzsvaru (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Divos īpašajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, kam zāles tika ievadītas subkutāni, ir pierādīts, ka pasireotīda lietošana pagarina EKG QT intervālu. Šīs pagarināšanās klīniskā nozīme nav zināma. III fāzes pētījumos ar akromegālijas slimniekiem, kam intramuskulāri tika ievadīts pasireotīds vai kā aktīvie salīdzināmie līdzekļi pārbaudītie somatostatīna analogi, netika atklātas nekādas klīniski nozīmīgas QT intervāla pagarināšanās gadījumu sastopamības atšķirības. Visos gadījumos

QT intervāla novirzes bija pārejošas un izzuda bez terapeitiskas iejaukšanās.

Nevienā pasireotīda klīniskajā pētījumā nav novēroti torsades de pointes gadījumi.

Pasireotīds jālieto piesardzīgi un rūpīgi jāizvērtē ieguvumi un risks pacientiem, kuriem ir ievērojams QT intervāla pagarināšanās attīstības risks, piemēram:

-pacientiem ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanās sindromu;

-pacientiem ar nekontrolējamiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

-pacientiem, kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas vielas, kas zināmas kā QT intervāla pagarinātāji (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-pacientiem ar hipokaliēmiju un/vai hipomagniēmiju.

Pirms sākt ārstēšanu, ieteicams pierakstīt sākotnējo EKG. 21 dienas garumā pēc terapijas sākšanas un vēlāk atbilstoši klīniskām indikācijām ieteicams kontrolēt zāļu ietekmi uz QTc intervālu. Pirms Signifor lietošanas jāveic hipokaliēmijas un/vai hipomagniēmijas koriģēšana un ārstēšanas laikā nepieciešama periodiska kontrole.

Hipokorticisms

Ārstēšana ar Signifor var izraisīt strauju AKTH (adrenokortikotropā hormona) sekrēcijas nomākumu. Klīniskajos pētījumos par pasireotīda lietošanu akromegālijas slimniekiem retos gadījumos ir novērots hipokorticisms.

Tāpēc ir nepieciešams kontrolēt un informēt pacientus par pazīmēm un simptomiem, kas saistīti ar hipokorticisma attīstību (piemēram, vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, hipotensija, hiperkaliēmija, hiponatriēmija, hipoglikēmija). Diagnosticēta hipokorticisma gadījumā var būt nepieciešama pagaidu eksogēno steroīdu (glikokortikoīdu) aizvietošanas terapija un/vai Signifor devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Ar žultspūsli saistīti gadījumi

Žultsakmeņi ir ar ilgstošu somatostatīnu analogu lietošanu saistīta, izplatīta nevēlama blakusparādība, un klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu bieži ir saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ ir ieteicams pirms Signifor terapijas sākšanas un tās laikā 6 līdz 12 mēnešu intervālā veikt ultraskaņas izmeklējumus. Ar Signifor ārstētiem pacientiem žultsakmeņu klātbūtne kopumā ir asimptomātiska. Simptomātiska žultsakmeņu ārstēšana ir jāveic saskaņā ar klīnisko praksi.

Hipofīzes hormoni

Tā kā pasireotīda farmakoloģiskā aktivitāte imitē somatostatīna aktivitāti, nevar izslēgt citu hipofīzes hormonu, kas nav GH un/vai IGF-1, nomākšanu. Tāpēc pirms Signifor terapijas sākšanas un periodiski tās laikā būtu nepieciešama hipofīzes funkcijas kontrolēšana (piemēram, TSH/brīvā T4 un AKTH/kortizola) klīniski piemērotā veidā.

Ietekme uz sieviešu fertilitāti

Terapeitiskais efekts, ko rada augšanas hormona (GH) līmeņa pazemināšanās un insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 (IGF-1) koncentrācijas normalizēšanās, var atjaunot akromegālijas slimnieču fertilitāti. Pacientēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Signifor lietošanas laikā pēc nepieciešamības izmantot piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Koagulācijas traucējumi

Pacienti ar ievērojami pagarinātu protrombīna laiku (PT) un daļējo tromboplastīna laiku (PTT), kā arī pacienti, kuri saņēma kumarīna vai heparīna atvasinājumu tipa antikoagulantus, tika izslēgti no pasireotīda klīniskajiem pētījumiem, jo nav noteikts zāļu un šo antikoagulantu lietošanas drošums. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas kumarīna vai heparīna atvasinājumu un intramuskulāru injekciju veidā ievadāma Signifor lietošanas, pacienti regulāri jākontrolē attiecībā uz koagulāciju raksturojošo parametru (PT un PTT) izmaiņām, un ir atbilstoši jāpielāgo antikoagulanta deva.

Nieru darbības traucējumi

Palielinātās nesaistītā zāļu daudzuma iedarbības dēļ Signifor piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju beigu stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība, kas izraisa ietekmi uz pasireotīdu.

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika pārbaudīta P-gp inhibitora verapamila ietekme uz subkutāni ievadīta pasireotīda farmakokinētiku. Netika novērotas izmaiņas pasireotīda farmakokinētikā (iedarbības biežums vai pakāpe).

Citu zāļu ietekmes izraisīta paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība

Pasireotīds var samazināt relatīvo ciklosporīna biopieejamību. Lietojot pasireotīdu kopā ar ciklosporīnu, lai saglabātu terapeitisko līmeni, var būt nepieciešams veikt ciklosporīna devas koriģēšanu.

Paredzamā farmakodinamiskā mijiedarbība

QT intervālu pagarinošas zāles

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem QT intervālu pagarinošas zāles, piemēram, Ia klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., hinidīnu, prokainamīdu, dizopiramīdu), III klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., amiodaronu, dronedaronu, sotalolu, dofetilīdu, ibutilīdu), noteiktus antibakteriālos līdzekļus (intravenozas eritromicīna, pentamidīna injekcijas, klaritromicīnu, moksifloksacīnu), noteiktus antipsihotiskos līdzekļus (t.i., hlorpromazīnu, tioridazīnu, flufenazīnu, pimozīdu, haloperidolu, tiaprīdu, amisulprīdu, sertindolu, metadonu), noteiktus antihistamīnus (t.i., terfenadīnu, astemizolu, mizolastīnu), zāles malārijas ārstēšanai (t.i., hlorokvīnu, halofantrīnu, lumefantrīnu), noteiktus pretsēnīšu preparātus (ketokonazolu, izņemot šampūna veidā), pasireotīda lietošanā ir jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Zāles bradikardijas ārstēšanai

Pacientiem, kuri saņem pasireotīdu kopā ar zālēm bradikardijas ārstēšanai, piemēram, beta blokatorus (t.i. metoprololu, karteololu, propranololu, sotalolu), acetilholīnesterāzes inhibitorus (t.i., rivastigmīnu, fizostigmīnu), noteiktus kalcija kanālu blokatorus (t.i., verapamilu, diltiazēmu, bepridilu), noteiktus antiaritmiskos līdzekļus, īpaši ārstēšanas sākumā ir jāveic klīniska sirdsdarbības ritma kontrole (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un zāles cukura diabēta ārstēšanai

Ja pasireotīds tiek lietots kopā ar insulīnu un zālēm cukura diabēta ārstēšanai, var būt nepieciešama insulīna un zāļu cukura diabēta ārstēšanai (t.i. metformīna, liraglutīda, vildagliptīna, nateglinīda) devas pielāgošana (samazināšana vai palielināšana) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par pasireotīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Ar dzīvniekiem veiktos pētījumos, kuru laikā pasireotīds tika ievadīts subkutāni, ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Pasireotīdu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pasireotīds izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati liecina, ka žurkām pēc subkutānas pasireotīda ievadīšanas tas izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Terapijas laikā ar Signifor barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka pēc subkutānas pasireotīda ievadīšanas tas ietekmē mātīšu reproduktivitātes rādītājus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo efektu klīniskā nozīme cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Signifor var būt maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja ārstēšanas ar Signifor laikā pacientiem attīstās nogurums, reibonis vai galvassāpes, viņi jābrīdina būt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma vērtējums ir sagatavots, ņemot vērā datus, kas I, II un III fāzes pētījumos ir iegūti par 491 akromegālijas slimnieku (419 pacientu pasireotīdu saņēma intramuskulāri, bet 72 pacienti pasireotīdu saņēma subkutāni). Intramuskulāri ievadīta pasireotīda drošuma īpašības atbilst somatostatīna analogu grupas zāļu drošuma īpašībām, izņemot smagāku un biežāk novērojamu hiperglikēmiju pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas.

Saskaņā ar apvienotajiem III fāzes pētījumu C2305 un C2402 rezultātiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības (novērotas vismaz vienam no katriem 10 pacientiem un norādītas biežuma secībā) bija caureja (visbiežāk novērota pētījumā C2305), žultsakmeņu veidošanās, hiperglikēmija (visbiežāk novērota pētījumā C2402) un cukura diabēts. 3. un 4. smaguma pakāpes blakusparādības saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu visbiežāk bija saistītas ar hiperglikēmiju.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tālāk 1. tabulā ir sniegtas blakusparādības, par kurām saskaņā ar pētījumos C2305 un C2402 iegūto apvienoto rezultātu analīzes rezultātiem ir saņemti ziņojumi līdz analīžu datu reģistrācijas pēdējai dienai. Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) primārās sistēmas orgānu klasēm. Pa sistēmas orgānu klasēm blakusparādības sakārtotas biežuma kategorijās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums tiek noteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

1. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas divos ar akromegālijas slimniekiem veiktos III fāzes pētījumos (saskaņā ar ieteikto terminoloģiju), ievadot pasireotīdu intramuskulāri

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Asins un limfātiskās

 

Anēmija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

 

Virsnieru dziedzeru

 

traucējumi

 

mazspēja*

 

Vielmaiņas un

Hiperglikēmija, cukura

2. tipa diabēts, glikozes

 

uztures traucējumi

diabēts

tolerances traucējumi

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes, reiboņi

 

traucējumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sinusa bradikardija**,

 

traucējumi

 

QT intervāla

 

 

 

pagarināšanās

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Slikta dūša, vēdera

 

traucējumi

 

pūšanās, sāpes vēderā

 

Aknu un/vai žults

Žultsakmeņi

 

 

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Alopēcija

 

audu bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Reakcijas injekcijas

 

un reakcijas

 

vietā***

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts glikozētā

Paaugstināts amilāzes

 

 

hemoglobīna līmenis,

līmenis

 

 

paaugstināts

 

 

 

alanīnaminotransferāze

 

 

 

s līmenis, paaugstināts

 

 

 

glikozes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

kreatīnfosfokināzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

* Virsnieru dziedzeru mazspēja ietver (ieteiktā terminoloģija) virsnieru dziedzeru mazspēju un kortizola līmeņa pazemināšanos asinīs.

** Sinusa bradikardija ietver (ieteiktā terminoloģija) lēnu sirdsdarbību un sinusa bradikardiju.

*** Reakcijas injekcijas vietā ietver (ieteiktā terminoloģija) sāpes injekcijas vietā, mezgliņu veidošanos injekcijas vietā, diskomforta sajūtu injekcijas vietā, hematomu injekcijas vietā, niezi injekcijas vietā, reakcijas injekcijas vietā un tūsku injekcijas vietā.

Minēto blakusparādību apraksts

Glikozes metabolisma traucējumi

Divos III fāzes pētījumos visbiežāk aprakstītā laboratorisko parametru 3./4. smaguma pakāpes novirze bija paaugstināts glikozes līmenis tukšā dūšā. Pētījumā C2305 pēc intramuskulāras pasireotīda vai oktreotīda lietošanas 3. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā ir novērota attiecīgi 9,7% un 0,6% akromegālijas slimnieku, un 4. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās ir novērota attiecīgi 0,6% un 0% akromegālijas slimnieku. Pētījumā C2402 pēc intramuskulāras 40 un 60 mg lielu pasireotīda devu lietošanas 3. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā ir novērota 14,3% un 17,7% akromegālijas slimnieku, bet aktīvās kontroles grupā tā netika novērota nevienam pacientam. Pēc tam, kad farmakoterapiju vēl nesaņēmušiem pacientiem pasireotīda deva tika palielināta līdz 60 mg, ir ziņots par diviem ar hiperglikēmiju saistītiem ārkārtas gadījumiem (diabētisku ketoacidozi un diabētisku hiperglikēmisku komu). Vienā gadījumā pacientam pirms pasireotīda lietošanas sākuma bija neārstēta hiperglikēmija un HbA1c līmenis >8%, bet attiecīgi otram pacientam bija neārstēta hiperglikēmija un glikozes līmenis tukšā dūšā 359 mg/dl. Abos pētījumos vidējais FPG un HbA1c līmenis maksimumu sasniedza pirmajos trijos pasireotīda intramuskulārās lietošanas mēnešos. Visiem iepriekš neārstētajiem intramuskulārās pasireotīda injekcijas saņēmušajiem pacientiem (pētījumā C2305) vidējā absolūtā FPG in

HbA1c līmeņa paaugstināšanās vairumā mērījumu bija līdzīga neatkarīgi no šo parametru sākotnējām vērtībām.

Paaugstinātais glikozes līmenis tukšā dūšā un paaugstinātais HbA1c līmenis, kas novērots pēc ārstēšanas ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām, pēc tās pārtraukšanas ir atgriezenisks.

Ieteicams kontrolēt ar Signifor ārstēto pacientu glikozes līmeni asinīs (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Saistībā ar Signifor lietošanu bieži tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Šīs reakcijas parasti nebija izteiktas, to novēršanai nebija vajadzīga iejaukšanās un, turpinot ārstēšanu, tās mazinājās. Salīdzinājumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem nepietiekami kontrolētiem pacientiem retāk ir novēroti kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi.

Reakcijas injekcijas vietā

III fāzes pētījumos ir novērotas tikai 1. un 2. smaguma pakāpes reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes vai diskomforta sajūta injekcijas vietā), un pacientiem, kas tika ārstēti ar intramuskulārām pasireotīda vai oktreotīda injekcijām tās bija līdzīgas. Pirmajos trijos ārstēšanas mēnešos šādu gadījumu sastopamība bija lielāka. Salīdzinājumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem nepietiekami kontrolētiem pacientiem ar reakcijām injekcijas vietā saistītas nevēlamas blakusparādības ir retākas.

QT intervāla pagarināšanās

Pētījumā C2305 pacientu daļa ar pirmreizēju nozīmīgu QT/QTc intervāla pagarināšanos pasireotīda intramuskulāro injekciju grupā un oktreotīda intramuskulāro injekciju grupā līdz pārejai uz citu grupu bija līdzīga, un tika novērotas tikai nedaudzas kopējai tendencei neatbilstošas vērtības. Nevienam pacientam QTcF intervāls nebija ilgāks par 500 ms. QTcF >480 ms ir aprakstīts trijiem pasireotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientiem un diviem oktreotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientiem, un sākotnējā QTcF intervāla pagarināšanās par vairāk nekā 60 ms ir aprakstīta diviem un vienam attiecīgās grupas pacientam. Pētījumā C2402 vienīgā kopējai tendencei izteikti neatbilstošā vērtība bija QTcF >480 ms vienam pacientam grupā, kas intramuskulāri saņēma 40 mg lielas devas.

Aknu enzīmu līmenis

Ir saņemti ziņojumi par pārejoši paaugstinātu aknu enzīmu līmeni saistībā ar somatostatīnu analogu lietošanu, kā arī tas tika novērots veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma pasireotīdu. Paaugstinātie rādītāji lielākoties bija asimptomātiski, neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Subkutāni ievadāmās zāļu formas lietošanas laikā ir novērota vienlaicīga ALAT līmeņa paaugstināšanās, tam 3 reizes pārsniedzot ANR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, tam 2 reizes pārsniedzot ANR, tomēr ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām ārstētiem akromegālijas slimniekiem šāda parādība nav novērota. Visi novērotie vienlaicīgas paaugstināšanās gadījumi bija desmit dienu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pacienti atveseļojās bez klīniskām komplikācijām un aknu darbības pārbaudes rezultāti atgriezās sākuma stāvoklī.

Pirms terapijas ar Signifor un tās laikā ir ieteicams klīniski piemērotā veidā veikt aknu enzīmu līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmenis

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma pasireotīdu, tika novērota asimptomātiska lipāzes un amilāzes līmeņa palielināšanās. Paaugstinātie rādītāji pārsvarā bija neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Saistībā ar somatostatīna analogu lietošanu pankreatīts ir iespējama blakusparādība, kas rodas žultsakmeņu un akūta pankreatīta saistības dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā, izvērtējot pacienta klīnisko stāvokli, ir ieteicams uzsākt atbilstošu uzturošo terapiju līdz simptomu izzušanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Hipofīzes, hipotalāma hormoni un to analogi, somatostatīns un tā analogi, ATĶ kods: H01CB05

Darbības mehānisms

Pasireotīds ir cikloheksapeptīds, injicējams somatostatīna analogs. Līdzīgi kā dabīgā peptīda hormoniem — somatostatīns-14 un somatostatīns-28 — (kas zināmi arī kā somatotropīna atbrīvošanas nomākšanas faktors [SRIF — somatotropin release inhibiting factor]) un citiem somatostatīna analogiem pasireotīda farmakoloģiskās darbības pamatā ir saistīšanās ar somatostatīna receptoriem. Cilvēka organismā ir zināmi pieci somatostatīna receptoru apakštipi (SSTR): 1., 2., 3., 4. un 5. Šie receptoru apakštipi normālos fizioloģiskos apstākļos ir atrodami dažādās organisma daļās. Somatostatīna analogi ar SSTR saistās ar dažādu spēku (skatīt 2. tabulu). Pasireotīdam ir izteikti augsta spēja saistīties ar četriem no pieciem somatostatīna receptoriem.

2. tabula Somatostatīna (SRIF-14), pasireotīda, oktreotīda un lanreotīda saistīšanās afinitāte ar pieciem somatostatīna receptoru apakštipiem (1.–5. SSTR)

Viela

1. SSTR

2. SSTR

3. SSTR

4. SSTR

5. SSTR

Somatostatīns

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotīds

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Oktreotīds

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Lanreotīds

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rādītāji ir vidējā SN no IC50 vērtības, kas izteikta ar nmol/l.

Farmakodinamiskā iedarbība

Somatostatīna receptoru darbība ir atrodama daudzos audos, īpaši neiroendokrīnajos audzējos, kuros spēcīgi izdalās hormoni, tostarp GH akromegālijas gadījumā.

Tā kā pasireotīdam ir raksturīga plaša spektra spēja saistīties ar receptoriem, tas var stimulēt gan hsst2, gan hsst5 apakštipa receptorus, kam ir nozīme saistībā ar GH un IGF-1 sekrēcijas inhibīciju, un tādēļ pasireotīds var būt efektīvs akromegālijas ārstēšanā.

Glikozes metabolisms

Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā nejaušinātā dubultmaskētā darbības mehānisma pētījumā hiperglikēmijas attīstība pēc subkutānas 0,6 un 0,9 mg lielu pasireotīda devu ievadīšanas divas reizes dienā bija saistīta ar ievērojamu insulīna, kā arī inkretīna hormonu (piemēram, glikagonam līdzīgā peptīda-1 jeb GLP-1 un no glikozes atkarīgā insulīntropā polipeptīda jeb GIP) sekrēcijas samazināšanos. Pasireotīds neietekmēja jutību pret insulīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Intramuskulāri lietota pasireotīda efektivitāte ir pierādīta divos III fāzes daudzcentru pētījumos.

Pētījums C2402 ar nepietiekami kontrolētiem pacientiem

C2402 bija nejaušināts III fāzes daudzcentru pētījums ar trijām paralēlām grupām, lai novērtētu dubultmaskētu 40 un 60 mg pasireotīda devu intramuskulāru ievadīšanu salīdzinājumā ar nemaskētu intramuskulāru 30 mg oktreotīda vai dziļu subkutānu 120 mg lielu lanreotīda devu ievadīšanu pacientiem ar nepietiekami kontrolētu akromegāliju. Kopumā tika nejaušināti 198 pacienti, kam bija jāsaņem 40 vai 60 mg lielas intramuskulāri ievadītas pasireotīda devas (abās grupās bija pa

65 pacientiem) vai aktīvs kontroles līdzeklis (68 pacientiem). Tika ārstēti 192 pacienti. 24 nedēļu pētījuma galveno fāzi pabeidza 181 pacients.

Pētījumā C2402 nepietiekami kontrolēti pacienti bija definēti kā tādi, kam saskaņā ar piecu punktu līkni GH koncentrācija divu stundu laikā bija >2,5 µg, un atbilstoši dzimumam un vecumam koriģētā IGF-1 koncentrācija bija 1,3 reizes lielāka par ANR. Pirms nejaušināšanas pacientiem bija jābūt vismaz sešus mēnešus ārstētiem ar maksimālajām indicētajām oktreotīda (30 mg intramuskulāru injekciju veidā) vai lanreotīda devām (120 mg dziļu subkutānu injekciju veidā). Trīs ceturtdaļas visu pacientu iepriekš bija ārstēti ar intramuskulāru injekciju veidā ievadītu oktreotīdu, un viena ceturtdaļa visu pacientu bija ārstēta ar dziļu subkutānu injekciju veidā ievadītu lanreotīdu. Gandrīz puse akromegālijas slimnieku jau bija ārstēta, lietojot zāles, kas nebija somatostatīna analogi. Divas trešdaļas pacientu jau bija operēti. 40 mg, 60 mg un aktīvās kontroles grupā sākotnējā vidējā

GH koncentrācija bija attiecīgi 17,6 µg/l, 12,1 µg/l un 9,5 µg/l. Sākotnējā vidējā IGF-1 koncentrācija bija attiecīgi 2,6, 2,8 un 2,9 reizes lielāka par ANR.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 24. nedēļā bioķīmisko kontroli (definēta kā GH vidējā koncentrācija <2,5 µg/l un pēc dzimuma un vecuma koriģētā IGF-1 koncentrācijas normalizēšanās) sasniegušo pacientu daļa pēc intramuskulāras 40 mg vai 60 mg pasireotīda devu ievadīšanas salīdzinājumā ar nepārtrauktu aktīvā kontroles līdzekļa lietošanu (tika izmantotas intramuskulāras 30 mg oktreotīda devu injekcijas vai dziļas subkutānas 120 mg lielu lanreotīda devu injekcijas). Pētījumā primārais efektivitātes mērķa kritērijs tika sasniegts pēc abu lielumu pasireotīda devu lietošanas. Pacientu daļa, kas sasniedza bioķīmisku kontroli pēc 40 mg un 60 mg lielu pasireotīda devu injekciju intramuskulāras ievadīšanas 24 nedēļu garumā, bija attiecīgi 15,4% (p=0,0006) un 20,0% (p<0,0001) salīdzinājumā ar nulli aktīvās kontroles grupā (3. tabula).

3. tabula. Galvenie rezultāti 24. nedēļā (pētījums C2402)

 

Signifor

Signifor

Aktīvā kontrole

 

intramuskulāri

intramuskulāri

n=86

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

n=65

n=65

 

 

 

n (%), p vērtība

n (%), p vērtība

 

 

GH<2.5 μg/l un normāla

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1 koncentrācija*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Normāla IGF-1 koncentrācija

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

GH <2.5 μg/l

23 (35,4%)

28 (43,1%)

(13,2%)

* Primārais mērķa kritērijs (pacienti, kam IGF-1 koncentrācija bija mazāka par apakšējo normas robežu (ANR), netika uzskatīti par “reaģējošiem”).

Ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām ārstētajiem pacientiem, kam tika novērota GH un IGF- 1 līmeņa pazemināšanās, šīs izmaiņas radās pirmo triju mēnešu laikā un saglabājās līdz 24. nedēļai.

Pacientu daļa, kam pēc intramuskulāras 40 vai 60 mg lielu pasireotīda devu vai aktīvo kontroles zāļu ievadīšanas 24. nedēļā hipofīzes audzēja apjoms bija samazinājies vai nebija mainījies, bija attiecīgi 81,0%, 70,3% un 50 %. Tika arī novērots, ka pēc intramuskulārajām pasireotīda injekcijām pacientu daļa, kam hipofīzes audzēja tilpums bija samazinājies par vismaz 25% (18,5% pēc 40 mg lielām devām un 10,8% pēc 60 mg lielām devām), bija lielāka nekā pēc aktīvo salīdzināmo zāļu lietošanas

(1,5%).

60 mg devu saņēmušo pacientu grupā no pētījuma sākuma līdz tā 24. nedēļai bija statistiski nozīmīgi uzlabojusies saskaņā ar AcroQol anketas punktu “Fiziskās spējas”, “Fizioloģija-ārējais izskats” un “Kopējais vērtējums” noteiktā dzīves kvalitāte, un 40 mg devu saņēmušo pacientu apakšgrupā bija uzlabojies fizisko spēju apakšvērtējums. Intramuskulārās oktreotīda injekcijas un dziļās subkutānās lanreotīda injekcijas saņēmušo pacientu grupās novērotās pārmaiņas nebija statistiski nozīmīgas. Līdz 24. nedēļai novērotās dažādu grupu pacientu stāvokļa uzlabošanās atšķirības arī nebija statistiski nozīmīgas.

Pētījums C2305 ar pacientiem, kuri vēl nav ārstēti

Ir veikts nejaušināts maskēts daudzcentru pētījums, lai salīdzinājumā ar intramuskulāru oktreotīda lietošanu novērtētu intramuskulāras pasireotīda lietošanas drošumu un efektivitāti vēl neārstētiem pacientiem ar aktīvu akromegāliju. Pavisam tika nejaušināti un ārstēti 358 pacienti. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti vienā no divām terapijas grupām, kas savukārt tika sadalītas divās daļās. Vienā daļā bija pacienti, kuriem vienu vai vairākas reizes ir operēta hipofīze, bet kuri nav ārstēti ar zālēm, bet otrā daļā bija pacienti, kuriem bija ar MRA palīdzību redzama de novo hipofīzes adenoma un kuri vai nu bija atteikušies no hipofīzes operācijas vai arī tā bija kontrindicēta.

Abas terapijas grupas no sākotnējo demogrāfisko parametru un slimības raksturojuma viedokļa bija ļoti līdzīgas, Pasireotīda intramuskulāro injekciju grupā un oktreotīda intramuskulāro injekciju grupā hipofīze nebija operēta attiecīgi 59,7% un 56% pacientu.

Intramuskulāri injicējamā pasireotīda un oktreotīda sākuma deva bija attiecīgi 40 un 20 mg. Pēc trīs vai sešus mēnešus ilgas ārstēšanas efektivitātes nodrošināšanai bija atļauts pēc pētnieku ieskatiem palielināt zāļu devu, ja pacientam bija šādi bioķīmiskie parametri: vidējais GH līmenis ≥2,5 µg/l pēc vecuma un dzimuma koriģētā IGF-1 koncentrācija >ANR. Maksimālā atļautā intramuskulāri injicējamā pasireotīda un oktreotīda deva bija attiecīgi 60 mg un 30 mg.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kam 12. mēnesī vidējais GH līmenis bija pazeminājies līdz <2,5 µg/l, un pēc vecuma un dzimuma koriģētā IGF-1 koncentrācija bija atjaunojusies normas robežās. Tika sasniegts primārais efektivitātes mērķa kritērijs. Intramuskulārās pasireotīda vai oktreotīda injekcijas saņēmušo pacientu daļa, kas sasniedza bioķīmisku kontroli, bija attiecīgi 31,3% un 19,2%, un tas pierāda, ka intramuskulārās pasireotīda injekcijas ir ievērojami iedarbīgākas (p=0,007; skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Galvenie rezultāti 12. mēnesī – III fāzes pētījums par akromegālijas slimniekiem

 

Pasireotīds

Oktreotīds

p-vērtība

 

intramuskulāri

intramuskulāri

 

 

n (%)

n (%)

 

 

n=176

n=182

 

GH<2,5 μg/l un normāla IGF-

31,3%

19,2%

p=0,007

1 koncentrācija*

 

 

 

GH<2,5 μg/l un IGF-1 koncentrācija

35,8%

20,9%

-

≤ANR*

 

 

 

Normāla IGF-1 koncentrācija

38,6%

23,6%

p=0,002

GH <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Primārais mērķa kritērijs (pacienti, kam IGF-1 koncentrācija bija mazāka par normas apakšējo robežu (ANR), netika uzskatīti par “reaģējošiem”).

ANR= augšējā normas robeža.

Pasireotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajā grupā bioķīmisko kontroli jau pētījuma sākumā

(t. i., 3. mēnesī) sasniedza lielāka pacientu daļa nekā oktreotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajā grupā (30,1% pret 21,4%), un saskaņā ar nākamo izmeklējumu rezultātiem šī proporcija saglabājās visas pētījuma pamatfāzes garumā.

12. mēnesī terapijas grupās, kā arī pacientiem, kam bija vai nebija operēta hipofīze, novērotā audzēja tilpuma samazināšanās bija līdzīga. Pacientu daļa, kam līdz 12. mēnesim audzēja tilpums bija samazinājies par vairāk nekā 20%, pasireotīda un oktreotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajās grupās bija attiecīgi 80,8% un 77,4%.

12. mēnesī abās terapijas grupās, vērtējot dzīves kvalitāti saskaņā ar AcroQol anketu, ir novērota statistiski nozīmīga stāvokļa uzlabošanās attiecībā uz punktiem “Fiziskās spējas”, “Fizioloģija-ārējais izskats” un “Kopējais vērtējums”. Salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli grupā, kas saņēma intramuskulāras pasireotīda injekcijas, stāvokļa vidējā uzlabošanās bija izteiktāka nekā grupā, kas saņēma intramuskulāras oktreotīda injekcijas, tomēr atšķirība nebija statistiski nozīmīga.

Pagarinājuma fāze

Pamatfāzes beigās pacienti, kuri saskaņā ar pētnieka vērtējumu bija sasnieguši bioķīmisku kontroli vai kuriem ārstēšana bija palīdzējusi, varēja turpināt saņemt terapiju pagarinājuma fāzē ar pētījuma sākumā nejaušināti nozīmētajām pētāmajām zālēm.

Pagarinājuma fāzes laikā 74 pacienti turpināja saņemt intramuskulāras pasireotīda injekcijas, un 46 pacienti turpināja saņemt intramuskulāras oktreotīda injekcijas. 25. mēnesī bioķīmisku kontroli bija sasnieguši 48,6% (36 no 74) pasireotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientu un 45,7%

(21 no 46) oktreotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientu. Abu grupu pacientu, kam vienlaikus ar GH vidējo līmeni <2,5 µg/l tika novērota normāla IGF-1 koncentrācija, procentuālā daļa arī bija līdzīga.

Pagarinājuma fāzē audzējs turpināja samazināties.

Pārejas fāze

Pamatfāzes beigās pacientiem, kuri nepietiekami reaģēja uz sākotnēji nozīmēto ārstēšanu, bija atļauts mainīt terapijas veidu. 81 pacients intramuskulāru oktreotīda injekciju vietā sāka saņemt intramuskulāras pasireotīda injekcijas, un 38 pacienti intramuskulāru pasireotīda injekciju vietā sāka saņemt intramuskulāras oktreotīda injekcijas.

12 mēnešus pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu pacientu, kuri sasniedza bioķīmisku kontroli, procentuālais daudzums intramuskulāro pasireotīda injekciju grupā bija 17,3% (14 no 81), bet intramuskulāro oktreotīda injekciju grupā tas bija 0% (0 no 38). Pacientu, kuri sasniedza bioķīmisku kontroli (arī to pacientu, kam IGF-1 līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu), procentuālā daļa intramuskulāro pasireotīda injekciju grupā bija 25,9%, bet intramuskulāro oktreotīda injekciju grupā tā bija 0%.

Abās terapijas grupās 12 mēnešus pēc pārejas uz citu terapijas veidu tika novērota audzēja turpmāka samazināšanās, un pacientiem, kuri bija pārgājuši uz intramuskulāru pasireotīda lietošanu, tā bija izteiktāka nekā pacientiem, kuri bija pārgājuši uz intramuskulāru oktreotīda lietošanu (audzējs samazinājās par attiecīgi -24,7% un -17,9%).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Signifor visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar akromegāliju un hipofizāro gigantismu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Intramuskulāri ievadīta pasireotīda relatīvā biopieejamība salīdzinājumā ar subkutāni ievadīta pasireotīda biopieejamību ir pilnīga. Pētījumi pasireotīda biopieejamības vērtēšanai cilvēka organismā nav veikti.

Izkiede

Veseliem brīvprātīgajiem intramuskulāri ievadīts pasireotīds tiek plaši izkliedēts ar lielu šķietamo izkliedes tilpumu (Vz/F >100 litri). Izkliede asins šūnu un plazmas starpā ir neatkarīga no koncentrācijas un uzrāda, ka pasireotīds galvenokārt atrodams plazmā (91%). Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir mērena (88%) un neatkarīga no koncentrācijas.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds ir P-gp (P-glikoproteīna) izdalīšanās transportvielas substrāts. Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds nav krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein — BCRP) izdalīšanās transportvielas vai organisko katjonu transportvielu 1 (OKT1), organisko anjonu transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1, 1B3 vai 2B1 substrāts. Terapeitiskās devas līmenī pasireotīds nav arī UGT1A1, OATP1B1 vai 1B3, OAT1 vai OAT3, OCT1 vai OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 un BSEP inhibitors.

Biotransformācija

Pasireotīds ir metaboliski izteikti stabils, bet in vitro dati pierāda, ka pasireotīds nav CYP450 substrāts, inhibitors vai induktors. Veseliem brīvprātīgajiem pasireotīds galvenokārt atrodams neizmainītā veidā plazmā, urīnā un izkārnījumos.

Eliminācija

Pasireotīda eliminācija notiek galvenokārt ar aknu klīrensa (žults ekskrēcijas) palīdzību, un neliela daļa tiek izvadīta caur nierēm. Absorbcijas, izkliedes, ekskrēcijas un metabolisma pētījumā cilvēkiem 55,9±6,63% subkutāni ievadīta radioaktīvi iezīmēta pasireotīda devas tika izvadīti pirmajās 10 dienās, tostarp 48,3±8,16% no radioaktivitātes tika izvadīti ar izkārnījumiem un 7,63±2,03% ar urīnu.

Veseliem brīvprātīgajiem intramuskulāri ievadīta pasireotīda šķietamais vidējais klīrensa ātrums

(CL/F) ir 4,5–8,5 litri stundā.

Linearitāte un laiku ietekmējošie faktori

Pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas tā farmakokinētikas līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc trim mēnešiem. Pēc vairāku 20–60 mg lielu pasireotīda devu intramuskulāras ievadīšanas ik pēc četrām nedēļām (reizi mēnesī) to farmakokinētiskās iedarbības intensitāte akromegālijas slimnieku organismā ir aptuveni proporcionāla devas lielumam.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.

Pacienti ar nieru mazspēju

Cilvēkiem nieru klīrensam ir neliela nozīme pasireotīda eliminācijā. Klīniskos pētījumos vienreizējas subkutānas 900 µg pasireotīda devas lietošanai personām ar nieru darbības traucējumiem, vieglas, vidēji smagas un smagas pākāpes nieru darbības taucējumiem, vai nieru mazspēju beigu stadijā (NMBS) nebija nozīmīga ietekme uz kopējo pasireotīda iedarbību plazmā. Nesaistītā pasireotīda iedarbība (AUCinf,u) plazmā bija palielināta personām ar nieru darbības traucējumiem (viegli: 33%, vidēji smagi: 25%, smagi: 99%, NMBS: 143%) salīdzinot ar kontroles personām.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniski pētījumi par intramuskulāru pasireotīda lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Klīniskajā pētījumā, piedaloties pētāmajām personām ar aknu darbības traucējumiem, pēc vienas pasireotīda devas subkutānas ievadīšanas statistiski nozīmīgas atšķirības tika konstatētas pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem AUCinf attiecīgi palielinājās par 60% un 79%, Cmax palielinājās par 67% un 69%, bet KL/F samazinājās par attiecīgi 37% un 44%.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Veicot akromegālijas slimnieku populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums nav nozīmīgs līdzvērtīgs mainīgais lielums.

Demogrāfiskie dati

Populācijas farmakokinētikas (FK) analīzes rezultāti pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas liek uzskatīt, ka rase neietekmē FK parametrus. Pētījumā ar zālēm vēl neārstētiem pacientiem

FK iedarbības intensitāte nedaudz korelēja ar ķermeņa masu, bet pētījumā ar nepietiekami kontrolētiem pacientiem šāda korelācija netika novērota. Pētījumos, kuros piedalījās ar zālēm vēl neārstēti pacienti un nepietiekami kontrolēti pacienti, akromegālijas slimnieču organismā pasireotīda iedarbības intensitāte bija par attiecīgi 32% un 51% lielāka nekā vīriešu organismā, tomēr, pamatojoties uz datiem par efektivitāti un drošumu, šīs iedarbības intensitātes atšķirības nebija klīniski nozīmīgas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie drošuma dati konvencionālajos pētījumos par subkutāni ievadīta pasireotīda farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Turklāt ir pētīta arī panesamība un atkārtotu devu toksicitāte pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas. Vairums atkārtotos toksicitātes pētījumos konstatēto atradņu bija atgriezeniskas un attiecināmas uz pasireotīda farmakoloģiju. Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamo. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Subkutāni ievadīts pasireotīds neietekmē žurku tēviņu fertilitāti, taču, kā jau bija paredzams ņemot vērā pasireotīda farmakoloģiskās īpašības, žurku mātītēm konstatēja patoloģisku pārošanās ciklu vai tā traucējumus, kā arī samazinātu dzelteno ķermeņu un implantācijas vietu skaitu. Embriju toksicitāte tika konstatēta žurkām un trušiem, lietojot devas, kas izraisīja reproduktīvo toksicitāti, taču netika noteikta iespējama teratogenitāte. Pirms- un pēcdzemdību pētījumos ar žurkām netika konstatēta pasireotīda iedarbība uz dzemdībām, taču jaundzimušajiem izraisīja vieglu auss gliemenes atdalīšanās atpalicību, kā arī samazinātu ķermeņa svaru.

Pieejamie dati par toksicitāti dzīvniekiem apliecina, ka pasireotīds izdalās pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Poli-(D,L-laktīda-koglikolīds) (attiecībā 50–60:40–50)

Poli-(D,L-laktīda-koglikolīds) (attiecībā 50:50)

Šķīdinātājs

Karmelozes nātrija sāls Mannīts

Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris: brūngana stikla flakons ar hlorbutilgumijas aizbāzni, kas satur 20 mg pasireotīda. Šķīdinātājs: bezkrāsaina stikla pilnšļirce ar hlorbutilgumijas priekšējo aizbāzni un virzuli, kas satur 2 ml šķīdinātāja.

Katrs atsevišķais iepakojums satur blistera tipa oblātu ar vienu komplektu injekcijām (vienu flakonu un, atsevišķi noslēgtā sadaļā, vienu pilnšļirci, vienu flakona adapteru un vienu droši izmantojamu injekcijas adatu).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Signifor sagatavošanai ir divi kritiski svarīgi posmi. To neievērošanas dēļ var neizdoties pareizi izdarīt injekciju.

Injekcijas komplektam jāsasilst līdz istabas temperatūrai. Izņemiet injekcijas komplektu no ledusskapja un pirms sagatavošanas to vismaz uz 30 minūtēm, bet ne ilgāk kā 24 stundas atstājiet istabas temperatūrā.

Pēc šķīdinātāja pievienošanas vismaz 30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu, līdz izveidojas viendabīga suspensija.

Injekcijas komplektā ir:

a)viens flakons ar pulveri;

b)viena pilnšļirce ar šķīdinātāju;

c)viens flakona adapters zāļu sagatavošanai;

d)viena droši izmantojama injekcijas adata (20G x 1.5″).

Rūpīgi ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus, lai pirms dziļas intramuskulāras injekcijas pareizi sagatavotu Signifor pulveri un šķīdinātāju injekciju suspensijas pagatavošanai.

Signifor suspensiju ir atļauts sagatavot tikai tieši pirms ievadīšanas.

To drīkst ievadīt tikai apmācīts veselības aprūpes speciālists.

Lai Signifor sagatavotu dziļai intramuskulārai injekcijai, lūdzu, ievērojiet turpmākos norādījumus.

1.Izņemiet Signifor injekcijas komplektu no ledusskapja. UZMANĪBU! Sagatavošana obligāti jāsāk tikai pēc tam, kad injekcijas komplekts ir sasilis līdz istabas temperatūrai. Pirms sagatavošanas vismaz uz 30 minūtēm, bet ne ilgāk kā

24 stundas atstājiet komplektu istabas temperatūrā. Ja injekcijas komplekts 24 stundu laikā nav izlietots, to var likt atpakaļ ledusskapī.

2.Noņemiet flakona plastmasas vāciņu un ar spirta tamponu notīriet flakona gumijas aizbāzni.

3.Noņemiet flakona adaptera iepakojuma aizsargplēvi, bet NEIZŅEMIET flakona adapteru no iepakojuma.

4.Turot flakona adaptera iepakojumu, novietojiet flakona adapteru virs flakona augšdaļas un līdz galam spiediet adapteru uz leju, līdz tas nonāk savā vietā un ir dzirdams “klikšķis”.

5.Noņemiet flakona adaptera iepakojumu, to taisnā virzienā paceļot uz augšu.

6.Noņemiet šķīdinātāja pilnšļirces vāciņu un pieskrūvējiet šļirci pie flakona adaptera.

7.Lēni piespiediet virzuli līdz galam, lai flakonā ievadītu visu šķīdinātāju.

8.UZMANĪBU! Turot virzuli nospiestu, vismaz 30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu, lai pulveris pilnībā suspendētos. Ja pulveris nav pilnībā suspendējies, vēlreiz

30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu.

9.Pavērsiet šļirci ar augšdaļu uz leju, lēni velciet virzuli atpakaļ un ievelciet šļircē visu flakona saturu.

10.Atskrūvējiet šļirci no flakona adaptera.

11.Pieskrūvējiet pie šļirces droši izmantojamo injekcijas adatu.

12.Pavelkot taisnā virzienā, noņemiet adatas aizsargu. Lai nepieļautu suspensijas nogulsnēšanos, varat uzmanīgi pakratīt šļirci, lai uzturētu suspensijas viendabīgumu. Viegli piesitiet pie šļirces, lai no tās izvadītu visus redzamos burbulīšus. Tagad sagatavotais Signifor ir gatavs tūlītējai ievadīšanai.

13.Signifor jāievada dziļas intramuskulāras injekcijas veidā. Sagatavojiet injekcijas vietu, to notīrot ar spirta tamponu. 90° leņķī ieduriet visu adatu sēžamvietas kreisās vai labās puses muskulī. Lēni atvelciet virzuli, lai pārbaudītu, vai neesat iedūris asinsvadā (ja esat iedūris asinsvadā, ir jāmaina injekcijas vieta). Lēni spiediet virzuli, līdz šļirce ir iztukšota. Izņemiet šļirci no injekcijas vietas un aktivizējiet drošības aizsargu.

14.Aktivizējiet adatas aizsargu ar vienu vai otru parādīto metodi:

-drošības aizsarga izliekto daļu vai nu piespiediet pie cietas virsmas; vai

-ar pirkstu paspiediet izliekumu uz priekšu.

Pareizu aktivizēšanu apstiprina dzirdams “klikšķis”. Nekavējoties izmetiet šļirci asiem priekšmetiem paredzētā traukā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/753/013

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Signifor 40 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju suspensijas pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 40 mg pasireotīda (Pasireotidum), (pasireotīda pamoāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju suspensijas pagatavošanai (pulveris injekcijai).

Pulveris: gaiši dzeltens vai iedzeltens pulveris.

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens vai gaiši brūns šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Signifor ir paredzēts pieaugušiem pacientiem ar akromegāliju, kuriem nevar veikt ķirurģisku iejaukšanos, vai kas nav bijusi ārstējoša, un kuriem stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar citiem somatostatīna analogiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Signifor sākuma deva ir 40 mg pasireotīda ik pēc 4 nedēļām.

Pacientiem, kuriem pēc 3 mēnešus ilgas ārstēšanas ar 40 mg Signifor devām netiek pilnībā kontrolēts augšanas hormona (GH) un/vai insulīnam līdzīgā augšanas hormona (IGF-1) līmenis, šo devu var palielināt ne vairāk kā līdz 60 mg.

Iespējamo nevēlamo blakusparādību vai pārāk izteiktas terapijas izraisītas atbildreakcijas (ja IGF- 1 līmenis ir zem normas robežas) novēršanai var būt uz laiku jāsamazina Signifor deva. Pagaidu vai pastāvīgai devas samazināšanai jānotiek ar 20 mg soli.

Ja Signifor deva ir izlaista, izlaistā injekcija jāveic pēc iespējas ātrāk. Nākošā deva jāieplāno

4 nedēļas pēc injekcijas veikšanas, lai atjaunotu zāļu lietošanu normālo shēmu – viena deva ik pēc 4 nedēļām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Dati par Signifor lietošanu pacientiem pēc 65 gadu vecuma ir ierobežoti, tomēr nav pierādījumu, kas liecinātu par to, ka gados vecākiem pacientiem ir jāpielāgo deva (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā sākuma deva ir 20 mg ik pēc četrām nedēļām (skatīt

5.2 apakšpunktu). Šādiem pacientiem maksimālā ieteicamā deva ir 40 mg ik pēc četrām nedēļām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) lietot Signifor nav atļauts (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Signifor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Signifor jāievada dziļas intramuskulāras injekcijas veidā, un tas ir jādara apmācītam veselības aprūpes speciālistam. Signifor suspensiju ir atļauts sagatavot tikai tieši pirms ievadīšanas.

Atkārtotu intramuskulāru injekciju vietas ir jāmaina, pārmaiņus injicējot kreisās un labās puses gluteālajā muskulī.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Glikozes metabolisms

Ar pasireotīdu ārstētiem veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem bieži tika ziņots par glikozes līmeņa izmaiņām asinīs. Pētāmajām personām, kas piedalījās klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu, tika novērota hiperglikēmija, retāk — hipoglikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Divos pivotālos ar akromegālijas slimniekiem veiktos pētījumos pēc intramuskulārām Signifor injekcijām novērotās hiperglikēmijas smaguma pakāpe un sastopamība bija lielāka nekā pēc aktīvā kontroles līdzekļa lietošanas (oktreotīds tika ievadīts intramuskulāri, un lanreotīds tika ievadīts dziļas subkutānas injekcijas veidā). Analizējot abu pivotālo pētījumu laikā iegūtos datus, tika konstatēts, ka pēc intramuskulāras Signifor ievadīšanas ar hiperglikēmiju saistīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija 58,6% (visas smaguma pakāpes) un 9,9% (3. un 4. pakāpe saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu) salīdzinājumā ar 18% (visas smaguma pakāpes) un 1,1% (3. un

4. pakāpe saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu). Pivotālā pētījumā ar pacientiem, kas netika pietiekami kontrolēti, lietojot citu somatostatīna analogu, ar pretdiabēta līdzekļiem iepriekš neārstētu pacientu daļa, kam pētījuma laikā bija jāsāk pretdiabēta terapija, Signifor 40 mg un 60 mg grupā bija 17,5 un 16,1% salīdzinājumā ar 1,5% pacientu aktīvā kontroles līdzekļa grupā. Pivotālā pētījumā ar vēl neārstētiem pacientiem šo pacientu daļa, kam bija jāsāk pretdiabēta terapija, Signifor grupā bija 36% salīdzinājumā ar 4,4% aktīvā kontroles līdzekļa grupā.

Akromegālijas slimniekiem radusies hiperglikēmija parasti reaģēja uz pretdiabēta terapiju. Klīnisko pētījumu laikā lietojot pasireotīdu, gadījumi, kad hiperglikēmijas dēļ tika samazināta deva vai pārtraukta zāļu lietošana, bija reti.

Hiperglikēmijas attīstība visticamāk ir saistīta ar insulīna un inkretīna hormonu (piemēram, glikagonam līdzīgā peptīda 1 [GLP-1] un no glikozes atkarīgā insulīnotropiskā polipeptīda [GIP]) izdalīšanās samazināšanos.

Pirms ārstēšanas ar pasireotīdu sākšanas jānosaka glikēmiskais stāvoklis (glikozes līmenis tukšā dūšā (fasting plasma glucose)/hemoglobīns A1c [FPG/HbA1c]). Ārstēšanas laikā ir jāveic

FPG/HbA1c kontrole, ievērojot noteiktās vadlīnijas. Glikozes līmeņa asinīs un/vai FPG novērtēšanas paškontrole ir jāveic reizi nedēļā terapijas pirmajos trīs mēnešos un turpmāk periodiski klīniski piemērotā veidā, kā arī pirmajās četrās līdz sešās nedēļās pēc jebkādas devas palielināšanas. Turklāt, 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām jāveic FPG kontrole un 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāveic

HbA1c kontrole.

Saskaņā ar apstiprinātām vadlīnijām hiperglikēmijas ārstēšanā, ja ar Signifor ārstētiem pacientiem attīstās hiperglikēmija, ir ieteicams sākt vai koriģēt pretdiabēta terapiju. Ja, neskatoties uz atbilstošu medicīnisko uzraudzību, turpinās nekontrolējama hiperglikēmija, Signifor deva ir jāsamazina vai ārstēšana ar to jāpārtrauc (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (saņemot pretdiabēta terapiju, kas noteikta pēc HbA1c koncentrācijas vērtības >8%) var būt lielāks smagas hiperglikēmijas un ar to saistītu komplikāciju (piemēram, ketoacidozes) attīstības risks. Pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli diabēta vadībai un kontrolei jānotiek pastiprināti pirms ārstēšanas ar pasireotīdu uzsākšanas un tās laikā.

Aknu darbības pārbaudes

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pasireotīdu, bieži tika novērota viegla, pārejoša aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās asinīs. Retos gadījumos tika ziņots arī par vienlaicīgu alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbības pārbaude ieteicama gan pirms ārstēšanas ar intramuskulāri ievadītu pasireotīdu, gan ārstēšanas pirmajā līdz trešajā nedēļā un pēc tam reizi mēnesī pirmajos trijos mēnešos. Pēc tam aknu darbības pārbaudes jāveic tā, kā tas ir klīniski paredzēts.

Pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, bieži jākontrolē aknu darbība, līdz rādītāji ir tādi paši kā pirms ārstēšanas. Ja pacientam attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem, vai gadījumā, ja ir pastāvīgi paaugstināts ASAT (aspartātaminotransferāzes) vai ALAT līmenis, 5 vai vairāk reizes pārsniedzot ANR, vai ja vienlaicīgi paaugstinās ALAT vai ASAT līmenis, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot ANR, un paaugstinās bilirubīna līmenis, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR, tad ārstēšana ar pasireotīdu jāpārtrauc. Pārtraucot ārstēšanu ar pasireotīdu, pacienti ir jānovēro līdz brīdim, kamēr simptomi izzūd. Ja ir aizdomas, ka aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar pasireotīda lietošanu, terapiju nedrīkst atsākt.

Ar kardiovaskulāro sistēmu saistīti gadījumi

Ir saņemti ziņojumi par bradikardiju saistībā ar pasireotīda lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar sirds slimību un/vai bradikardijas riska faktoriem, piemēram, klīniski nozīmīga bradikardija vai akūts miokarda infarkts anamnēzē, augstas pakāpes sirds blokāde, sastrēguma sirds mazspēja (III vai IV klase pēc NYHA klasifikācijas), nestabila stenokardija, ilgstoša kambaru tahikardija, kambaru fibrilācija, ir ieteicams veikt rūpīgu novērošanu. Var būt nepieciešama tādu zāļu devu pielāgošana, kā, piemēram, beta blokatori, kalcija kanālu blokatori, vai zāles, kas regulē elektrolītu līdzsvaru (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Divos īpašajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, kam zāles tika ievadītas subkutāni, ir pierādīts, ka pasireotīda lietošana pagarina EKG QT intervālu. Šīs pagarināšanās klīniskā nozīme nav zināma. III fāzes pētījumos ar akromegālijas slimniekiem, kam intramuskulāri tika ievadīts pasireotīds vai kā aktīvie salīdzināmie līdzekļi pārbaudītie somatostatīna analogi, netika atklātas nekādas klīniski nozīmīgas QT intervāla pagarināšanās gadījumu sastopamības atšķirības. Visos gadījumos

QT intervāla novirzes bija pārejošas un izzuda bez terapeitiskas iejaukšanās.

Nevienā pasireotīda klīniskajā pētījumā nav novēroti torsades de pointes gadījumi.

Pasireotīds jālieto piesardzīgi un rūpīgi jāizvērtē ieguvumi un risks pacientiem, kuriem ir ievērojams QT intervāla pagarināšanās attīstības risks, piemēram:

-pacientiem ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanās sindromu;

-pacientiem ar nekontrolējamiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

-pacientiem, kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas vielas, kas zināmas kā QT intervāla pagarinātāji (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-pacientiem ar hipokaliēmiju un/vai hipomagniēmiju.

Pirms sākt ārstēšanu, ieteicams pierakstīt sākotnējo EKG. 21 dienas garumā pēc terapijas sākšanas un vēlāk atbilstoši klīniskām indikācijām ieteicams kontrolēt zāļu ietekmi uz QTc intervālu. Pirms Signifor lietošanas jāveic hipokaliēmijas un/vai hipomagniēmijas koriģēšana un ārstēšanas laikā nepieciešama periodiska kontrole.

Hipokorticisms

Ārstēšana ar Signifor var izraisīt strauju AKTH (adrenokortikotropā hormona) sekrēcijas nomākumu. Klīniskajos pētījumos par pasireotīda lietošanu akromegālijas slimniekiem retos gadījumos ir novērots hipokorticisms.

Tāpēc ir nepieciešams kontrolēt un informēt pacientus par pazīmēm un simptomiem, kas saistīti ar hipokorticisma attīstību (piemēram, vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, hipotensija, hiperkaliēmija, hiponatriēmija, hipoglikēmija). Diagnosticēta hipokorticisma gadījumā var būt nepieciešama pagaidu eksogēno steroīdu (glikokortikoīdu) aizvietošanas terapija un/vai Signifor devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Ar žultspūsli saistīti gadījumi

Žultsakmeņi ir ar ilgstošu somatostatīnu analogu lietošanu saistīta, izplatīta nevēlama blakusparādība, un klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu bieži ir saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ ir ieteicams pirms Signifor terapijas sākšanas un tās laikā 6 līdz 12 mēnešu intervālā veikt ultraskaņas izmeklējumus. Ar Signifor ārstētiem pacientiem žultsakmeņu klātbūtne kopumā ir asimptomātiska. Simptomātiska žultsakmeņu ārstēšana ir jāveic saskaņā ar klīnisko praksi.

Hipofīzes hormoni

Tā kā pasireotīda farmakoloģiskā aktivitāte imitē somatostatīna aktivitāti, nevar izslēgt citu hipofīzes hormonu, kas nav GH un/vai IGF-1, nomākšanu. Tāpēc pirms Signifor terapijas sākšanas un periodiski tās laikā būtu nepieciešama hipofīzes funkcijas kontrolēšana (piemēram, TSH/brīvā T4 un AKTH/kortizola) klīniski piemērotā veidā.

Ietekme uz sieviešu fertilitāti

Terapeitiskais efekts, ko rada augšanas hormona (GH) līmeņa pazemināšanās un insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 (IGF-1) koncentrācijas normalizēšanās, var atjaunot akromegālijas slimnieču fertilitāti. Pacientēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Signifor lietošanas laikā pēc nepieciešamības izmantot piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Koagulācijas traucējumi

Pacienti ar ievērojami pagarinātu protrombīna laiku (PT) un daļējo tromboplastīna laiku (PTT), kā arī pacienti, kuri saņēma kumarīna vai heparīna atvasinājumu tipa antikoagulantus, tika izslēgti no pasireotīda klīniskajiem pētījumiem, jo nav noteikts zāļu un šo antikoagulantu lietošanas drošums. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas kumarīna vai heparīna atvasinājumu un intramuskulāru injekciju veidā ievadāma Signifor lietošanas, pacienti regulāri jākontrolē attiecībā uz koagulāciju raksturojošo parametru (PT un PTT) izmaiņām, un ir atbilstoši jāpielāgo antikoagulanta deva.

Nieru darbības traucējumi

Palielinātās nesaistītā zāļu daudzuma iedarbības dēļ Signifor piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju beigu stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība, kas izraisa ietekmi uz pasireotīdu.

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika pārbaudīta P-gp inhibitora verapamila ietekme uz subkutāni ievadīta pasireotīda farmakokinētiku. Netika novērotas izmaiņas pasireotīda farmakokinētikā (iedarbības biežums vai pakāpe).

Citu zāļu ietekmes izraisīta paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība

Pasireotīds var samazināt relatīvo ciklosporīna biopieejamību. Lietojot pasireotīdu kopā ar ciklosporīnu, lai saglabātu terapeitisko līmeni, var būt nepieciešams veikt ciklosporīna devas koriģēšanu.

Paredzamā farmakodinamiskā mijiedarbība

QT intervālu pagarinošas zāles

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem QT intervālu pagarinošas zāles, piemēram, Ia klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., hinidīnu, prokainamīdu, dizopiramīdu), III klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., amiodaronu, dronedaronu, sotalolu, dofetilīdu, ibutilīdu), noteiktus antibakteriālos līdzekļus (intravenozas eritromicīna, pentamidīna injekcijas, klaritromicīnu, moksifloksacīnu), noteiktus antipsihotiskos līdzekļus (t.i., hlorpromazīnu, tioridazīnu, flufenazīnu, pimozīdu, haloperidolu, tiaprīdu, amisulprīdu, sertindolu, metadonu), noteiktus antihistamīnus (t.i., terfenadīnu, astemizolu, mizolastīnu), zāles malārijas ārstēšanai (t.i., hlorokvīnu, halofantrīnu, lumefantrīnu), noteiktus pretsēnīšu preparātus (ketokonazolu, izņemot šampūna veidā), pasireotīda lietošanā ir jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Zāles bradikardijas ārstēšanai

Pacientiem, kuri saņem pasireotīdu kopā ar zālēm bradikardijas ārstēšanai, piemēram, beta blokatorus (t.i. metoprololu, karteololu, propranololu, sotalolu), acetilholīnesterāzes inhibitorus (t.i., rivastigmīnu, fizostigmīnu), noteiktus kalcija kanālu blokatorus (t.i., verapamilu, diltiazēmu, bepridilu), noteiktus antiaritmiskos līdzekļus, īpaši ārstēšanas sākumā ir jāveic klīniska sirdsdarbības ritma kontrole (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un zāles cukura diabēta ārstēšanai

Ja pasireotīds tiek lietots kopā ar insulīnu un zālēm cukura diabēta ārstēšanai, var būt nepieciešama insulīna un zāļu cukura diabēta ārstēšanai (t.i. metformīna, liraglutīda, vildagliptīna, nateglinīda) devas pielāgošana (samazināšana vai palielināšana) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par pasireotīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Ar dzīvniekiem veiktos pētījumos, kuru laikā pasireotīds tika ievadīts subkutāni, ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Pasireotīdu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pasireotīds izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati liecina, ka žurkām pēc subkutānas pasireotīda ievadīšanas tas izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Terapijas laikā ar Signifor barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka pēc subkutānas pasireotīda ievadīšanas tas ietekmē mātīšu reproduktivitātes rādītājus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo efektu klīniskā nozīme cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Signifor var būt maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja ārstēšanas ar Signifor laikā pacientiem attīstās nogurums, reibonis vai galvassāpes, viņi jābrīdina būt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma vērtējums ir sagatavots, ņemot vērā datus, kas I, II un III fāzes pētījumos ir iegūti par 491 akromegālijas slimnieku (419 pacientu pasireotīdu saņēma intramuskulāri, bet 72 pacienti pasireotīdu saņēma subkutāni). Intramuskulāri ievadīta pasireotīda drošuma īpašības atbilst somatostatīna analogu grupas zāļu drošuma īpašībām, izņemot smagāku un biežāk novērojamu hiperglikēmiju pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas.

Saskaņā ar apvienotajiem III fāzes pētījumu C2305 un C2402 rezultātiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības (novērotas vismaz vienam no katriem 10 pacientiem un norādītas biežuma secībā) bija caureja (visbiežāk novērota pētījumā C2305), žultsakmeņu veidošanās, hiperglikēmija (visbiežāk novērota pētījumā C2402) un cukura diabēts. 3. un 4. smaguma pakāpes blakusparādības saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu visbiežāk bija saistītas ar hiperglikēmiju.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tālāk 1. tabulā ir sniegtas blakusparādības, par kurām saskaņā ar pētījumos C2305 un C2402 iegūto apvienoto rezultātu analīzes rezultātiem ir saņemti ziņojumi līdz analīžu datu reģistrācijas pēdējai dienai. Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) primārās sistēmas orgānu klasēm. Pa sistēmas orgānu klasēm blakusparādības sakārtotas biežuma kategorijās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums tiek noteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

1. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas divos ar akromegālijas slimniekiem veiktos III fāzes pētījumos (saskaņā ar ieteikto terminoloģiju), ievadot pasireotīdu intramuskulāri

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Asins un limfātiskās

 

Anēmija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

 

Virsnieru dziedzeru

 

traucējumi

 

mazspēja*

 

Vielmaiņas un

Hiperglikēmija, cukura

2. tipa diabēts, glikozes

 

uztures traucējumi

diabēts

tolerances traucējumi

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes, reiboņi

 

traucējumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sinusa bradikardija**,

 

traucējumi

 

QT intervāla

 

 

 

pagarināšanās

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Slikta dūša, vēdera

 

traucējumi

 

pūšanās, sāpes vēderā

 

Aknu un/vai žults

Žultsakmeņi

 

 

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Alopēcija

 

audu bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Reakcijas injekcijas

 

un reakcijas

 

vietā***

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts glikozētā

Paaugstināts amilāzes

 

 

hemoglobīna līmenis,

līmenis

 

 

paaugstināts

 

 

 

alanīnaminotransferāze

 

 

 

s līmenis, paaugstināts

 

 

 

glikozes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

kreatīnfosfokināzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

* Virsnieru dziedzeru mazspēja ietver (ieteiktā terminoloģija) virsnieru dziedzeru mazspēju un kortizola līmeņa pazemināšanos asinīs.

** Sinusa bradikardija ietver (ieteiktā terminoloģija) lēnu sirdsdarbību un sinusa bradikardiju.

*** Reakcijas injekcijas vietā ietver (ieteiktā terminoloģija) sāpes injekcijas vietā, mezgliņu veidošanos injekcijas vietā, diskomforta sajūtu injekcijas vietā, hematomu injekcijas vietā, niezi injekcijas vietā, reakcijas injekcijas vietā un tūsku injekcijas vietā.

Minēto blakusparādību apraksts

Glikozes metabolisma traucējumi

Divos III fāzes pētījumos visbiežāk aprakstītā laboratorisko parametru 3./4. smaguma pakāpes novirze bija paaugstināts glikozes līmenis tukšā dūšā. Pētījumā C2305 pēc intramuskulāras pasireotīda vai oktreotīda lietošanas 3. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā ir novērota attiecīgi 9,7% un 0,6% akromegālijas slimnieku, un 4. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās ir novērota attiecīgi 0,6% un 0% akromegālijas slimnieku. Pētījumā C2402 pēc intramuskulāras 40 un 60 mg lielu pasireotīda devu lietošanas 3. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā ir novērota 14,3% un 17,7% akromegālijas slimnieku, bet aktīvās kontroles grupā tā netika novērota nevienam pacientam. Pēc tam, kad farmakoterapiju vēl nesaņēmušiem pacientiem pasireotīda deva tika palielināta līdz 60 mg, ir ziņots par diviem ar hiperglikēmiju saistītiem ārkārtas gadījumiem (diabētisku ketoacidozi un diabētisku hiperglikēmisku komu). Vienā gadījumā pacientam pirms pasireotīda lietošanas sākuma bija neārstēta hiperglikēmija un HbA1c līmenis >8%, bet attiecīgi otram pacientam bija neārstēta hiperglikēmija un glikozes līmenis tukšā dūšā 359 mg/dl. Abos pētījumos vidējais FPG un HbA1c līmenis maksimumu sasniedza pirmajos trijos pasireotīda intramuskulārās lietošanas mēnešos. Visiem iepriekš neārstētajiem intramuskulārās pasireotīda injekcijas saņēmušajiem pacientiem (pētījumā C2305) vidējā absolūtā FPG in

HbA1c līmeņa paaugstināšanās vairumā mērījumu bija līdzīga neatkarīgi no šo parametru sākotnējām vērtībām.

Paaugstinātais glikozes līmenis tukšā dūšā un paaugstinātais HbA1c līmenis, kas novērots pēc ārstēšanas ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām, pēc tās pārtraukšanas ir atgriezenisks.

Ieteicams kontrolēt ar Signifor ārstēto pacientu glikozes līmeni asinīs (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Saistībā ar Signifor lietošanu bieži tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Šīs reakcijas parasti nebija izteiktas, to novēršanai nebija vajadzīga iejaukšanās un, turpinot ārstēšanu, tās mazinājās. Salīdzinājumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem nepietiekami kontrolētiem pacientiem retāk ir novēroti kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi.

Reakcijas injekcijas vietā

III fāzes pētījumos ir novērotas tikai 1. un 2. smaguma pakāpes reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes vai diskomforta sajūta injekcijas vietā), un pacientiem, kas tika ārstēti ar intramuskulārām pasireotīda vai oktreotīda injekcijām tās bija līdzīgas. Pirmajos trijos ārstēšanas mēnešos šādu gadījumu sastopamība bija lielāka. Salīdzinājumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem nepietiekami kontrolētiem pacientiem ar reakcijām injekcijas vietā saistītas nevēlamas blakusparādības ir retākas.

QT intervāla pagarināšanās

Pētījumā C2305 pacientu daļa ar pirmreizēju nozīmīgu QT/QTc intervāla pagarināšanos pasireotīda intramuskulāro injekciju grupā un oktreotīda intramuskulāro injekciju grupā līdz pārejai uz citu grupu bija līdzīga, un tika novērotas tikai nedaudzas kopējai tendencei neatbilstošas vērtības. Nevienam pacientam QTcF intervāls nebija ilgāks par 500 ms. QTcF >480 ms ir aprakstīts trijiem pasireotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientiem un diviem oktreotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientiem, un sākotnējā QTcF intervāla pagarināšanās par vairāk nekā 60 ms ir aprakstīta diviem un vienam attiecīgās grupas pacientam. Pētījumā C2402 vienīgā kopējai tendencei izteikti neatbilstošā vērtība bija QTcF >480 ms vienam pacientam grupā, kas intramuskulāri saņēma 40 mg lielas devas.

Aknu enzīmu līmenis

Ir saņemti ziņojumi par pārejoši paaugstinātu aknu enzīmu līmeni saistībā ar somatostatīnu analogu lietošanu, kā arī tas tika novērots veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma pasireotīdu. Paaugstinātie rādītāji lielākoties bija asimptomātiski, neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Subkutāni ievadāmās zāļu formas lietošanas laikā ir novērota vienlaicīga ALAT līmeņa paaugstināšanās, tam 3 reizes pārsniedzot ANR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, tam 2 reizes pārsniedzot ANR, tomēr ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām ārstētiem akromegālijas slimniekiem šāda parādība nav novērota. Visi novērotie vienlaicīgas paaugstināšanās gadījumi bija desmit dienu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pacienti atveseļojās bez klīniskām komplikācijām un aknu darbības pārbaudes rezultāti atgriezās sākuma stāvoklī.

Pirms terapijas ar Signifor un tās laikā ir ieteicams klīniski piemērotā veidā veikt aknu enzīmu līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmenis

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma pasireotīdu, tika novērota asimptomātiska lipāzes un amilāzes līmeņa palielināšanās. Paaugstinātie rādītāji pārsvarā bija neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Saistībā ar somatostatīna analogu lietošanu pankreatīts ir iespējama blakusparādība, kas rodas žultsakmeņu un akūta pankreatīta saistības dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā, izvērtējot pacienta klīnisko stāvokli, ir ieteicams uzsākt atbilstošu uzturošo terapiju līdz simptomu izzušanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Hipofīzes, hipotalāma hormoni un to analogi, somatostatīns un tā analogi, ATĶ kods: H01CB05

Darbības mehānisms

Pasireotīds ir cikloheksapeptīds, injicējams somatostatīna analogs. Līdzīgi kā dabīgā peptīda hormoniem — somatostatīns-14 un somatostatīns-28 — (kas zināmi arī kā somatotropīna atbrīvošanas nomākšanas faktors [SRIF — somatotropin release inhibiting factor]) un citiem somatostatīna analogiem pasireotīda farmakoloģiskās darbības pamatā ir saistīšanās ar somatostatīna receptoriem. Cilvēka organismā ir zināmi pieci somatostatīna receptoru apakštipi (SSTR): 1., 2., 3., 4. un 5. Šie receptoru apakštipi normālos fizioloģiskos apstākļos ir atrodami dažādās organisma daļās. Somatostatīna analogi ar SSTR saistās ar dažādu spēku (skatīt 2. tabulu). Pasireotīdam ir izteikti augsta spēja saistīties ar četriem no pieciem somatostatīna receptoriem.

2. tabula Somatostatīna (SRIF-14), pasireotīda, oktreotīda un lanreotīda saistīšanās afinitāte ar pieciem somatostatīna receptoru apakštipiem (1.–5. SSTR)

Viela

1. SSTR

2. SSTR

3. SSTR

4. SSTR

5. SSTR

Somatostatīns

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotīds

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Oktreotīds

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Lanreotīds

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rādītāji ir vidējā SN no IC50 vērtības, kas izteikta ar nmol/l.

Farmakodinamiskā iedarbība

Somatostatīna receptoru darbība ir atrodama daudzos audos, īpaši neiroendokrīnajos audzējos, kuros spēcīgi izdalās hormoni, tostarp GH akromegālijas gadījumā.

Tā kā pasireotīdam ir raksturīga plaša spektra spēja saistīties ar receptoriem, tas var stimulēt gan hsst2, gan hsst5 apakštipa receptorus, kam ir nozīme saistībā ar GH un IGF-1 sekrēcijas inhibīciju, un tādēļ pasireotīds var būt efektīvs akromegālijas ārstēšanā.

Glikozes metabolisms

Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā nejaušinātā dubultmaskētā darbības mehānisma pētījumā hiperglikēmijas attīstība pēc subkutānas 0,6 un 0,9 mg lielu pasireotīda devu ievadīšanas divas reizes dienā bija saistīta ar ievērojamu insulīna, kā arī inkretīna hormonu (piemēram, glikagonam līdzīgā peptīda-1 jeb GLP-1 un no glikozes atkarīgā insulīntropā polipeptīda jeb GIP) sekrēcijas samazināšanos. Pasireotīds neietekmēja jutību pret insulīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Intramuskulāri lietota pasireotīda efektivitāte ir pierādīta divos III fāzes daudzcentru pētījumos.

Pētījums C2402 ar nepietiekami kontrolētiem pacientiem

C2402 bija nejaušināts III fāzes daudzcentru pētījums ar trijām paralēlām grupām, lai novērtētu dubultmaskētu 40 un 60 mg pasireotīda devu intramuskulāru ievadīšanu salīdzinājumā ar nemaskētu intramuskulāru 30 mg oktreotīda vai dziļu subkutānu 120 mg lielu lanreotīda devu ievadīšanu pacientiem ar nepietiekami kontrolētu akromegāliju. Kopumā tika nejaušināti 198 pacienti, kam bija jāsaņem 40 vai 60 mg lielas intramuskulāri ievadītas pasireotīda devas (abās grupās bija pa

65 pacientiem) vai aktīvs kontroles līdzeklis (68 pacientiem). Tika ārstēti 192 pacienti. 24 nedēļu pētījuma galveno fāzi pabeidza 181 pacients.

Pētījumā C2402 nepietiekami kontrolēti pacienti bija definēti kā tādi, kam saskaņā ar piecu punktu līkni GH koncentrācija divu stundu laikā bija >2,5 µg, un atbilstoši dzimumam un vecumam koriģētā IGF-1 koncentrācija bija 1,3 reizes lielāka par ANR. Pirms nejaušināšanas pacientiem bija jābūt vismaz sešus mēnešus ārstētiem ar maksimālajām indicētajām oktreotīda (30 mg intramuskulāru injekciju veidā) vai lanreotīda devām (120 mg dziļu subkutānu injekciju veidā). Trīs ceturtdaļas visu pacientu iepriekš bija ārstēti ar intramuskulāru injekciju veidā ievadītu oktreotīdu, un viena ceturtdaļa visu pacientu bija ārstēta ar dziļu subkutānu injekciju veidā ievadītu lanreotīdu. Gandrīz puse akromegālijas slimnieku jau bija ārstēta, lietojot zāles, kas nebija somatostatīna analogi. Divas trešdaļas pacientu jau bija operēti. 40 mg, 60 mg un aktīvās kontroles grupā sākotnējā vidējā

GH koncentrācija bija attiecīgi 17,6 µg/l, 12,1 µg/l un 9,5 µg/l. Sākotnējā vidējā IGF-1 koncentrācija bija attiecīgi 2,6, 2,8 un 2,9 reizes lielāka par ANR.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 24. nedēļā bioķīmisko kontroli (definēta kā GH vidējā koncentrācija <2,5 µg/l un pēc dzimuma un vecuma koriģētā IGF-1 koncentrācijas normalizēšanās) sasniegušo pacientu daļa pēc intramuskulāras 40 mg vai 60 mg pasireotīda devu ievadīšanas salīdzinājumā ar nepārtrauktu aktīvā kontroles līdzekļa lietošanu (tika izmantotas intramuskulāras 30 mg oktreotīda devu injekcijas vai dziļas subkutānas 120 mg lielu lanreotīda devu injekcijas). Pētījumā primārais efektivitātes mērķa kritērijs tika sasniegts pēc abu lielumu pasireotīda devu lietošanas. Pacientu daļa, kas sasniedza bioķīmisku kontroli pēc 40 mg un 60 mg lielu pasireotīda devu injekciju intramuskulāras ievadīšanas 24 nedēļu garumā, bija attiecīgi 15,4% (p=0,0006) un 20,0% (p<0,0001) salīdzinājumā ar nulli aktīvās kontroles grupā (3. tabula).

3. tabula. Galvenie rezultāti 24. nedēļā (pētījums C2402)

 

Signifor

Signifor

Aktīvā kontrole

 

intramuskulāri

intramuskulāri

n=86

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

n=65

n=65

 

 

 

n (%), p vērtība

n (%), p vērtība

 

 

GH<2.5 μg/l un normāla

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1 koncentrācija*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Normāla IGF-1 koncentrācija

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

GH <2.5 μg/l

23 (35,4%)

28 (43,1%)

(13,2%)

* Primārais mērķa kritērijs (pacienti, kam IGF-1 koncentrācija bija mazāka par apakšējo normas robežu (ANR), netika uzskatīti par “reaģējošiem”).

Ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām ārstētajiem pacientiem, kam tika novērota GH un IGF- 1 līmeņa pazemināšanās, šīs izmaiņas radās pirmo triju mēnešu laikā un saglabājās līdz 24. nedēļai.

Pacientu daļa, kam pēc intramuskulāras 40 vai 60 mg lielu pasireotīda devu vai aktīvo kontroles zāļu ievadīšanas 24. nedēļā hipofīzes audzēja apjoms bija samazinājies vai nebija mainījies, bija attiecīgi 81,0%, 70,3% un 50 %. Tika arī novērots, ka pēc intramuskulārajām pasireotīda injekcijām pacientu daļa, kam hipofīzes audzēja tilpums bija samazinājies par vismaz 25% (18,5% pēc 40 mg lielām devām un 10,8% pēc 60 mg lielām devām), bija lielāka nekā pēc aktīvo salīdzināmo zāļu lietošanas

(1,5%).

60 mg devu saņēmušo pacientu grupā no pētījuma sākuma līdz tā 24. nedēļai bija statistiski nozīmīgi uzlabojusies saskaņā ar AcroQol anketas punktu “Fiziskās spējas”, “Fizioloģija-ārējais izskats” un “Kopējais vērtējums” noteiktā dzīves kvalitāte, un 40 mg devu saņēmušo pacientu apakšgrupā bija uzlabojies fizisko spēju apakšvērtējums. Intramuskulārās oktreotīda injekcijas un dziļās subkutānās lanreotīda injekcijas saņēmušo pacientu grupās novērotās pārmaiņas nebija statistiski nozīmīgas. Līdz 24. nedēļai novērotās dažādu grupu pacientu stāvokļa uzlabošanās atšķirības arī nebija statistiski nozīmīgas.

Pētījums C2305 ar pacientiem, kuri vēl nav ārstēti

Ir veikts nejaušināts maskēts daudzcentru pētījums, lai salīdzinājumā ar intramuskulāru oktreotīda lietošanu novērtētu intramuskulāras pasireotīda lietošanas drošumu un efektivitāti vēl neārstētiem pacientiem ar aktīvu akromegāliju. Pavisam tika nejaušināti un ārstēti 358 pacienti. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti vienā no divām terapijas grupām, kas savukārt tika sadalītas divās daļās. Vienā daļā bija pacienti, kuriem vienu vai vairākas reizes ir operēta hipofīze, bet kuri nav ārstēti ar zālēm, bet otrā daļā bija pacienti, kuriem bija ar MRA palīdzību redzama de novo hipofīzes adenoma un kuri vai nu bija atteikušies no hipofīzes operācijas vai arī tā bija kontrindicēta.

Abas terapijas grupas no sākotnējo demogrāfisko parametru un slimības raksturojuma viedokļa bija ļoti līdzīgas, Pasireotīda intramuskulāro injekciju grupā un oktreotīda intramuskulāro injekciju grupā hipofīze nebija operēta attiecīgi 59,7% un 56% pacientu.

Intramuskulāri injicējamā pasireotīda un oktreotīda sākuma deva bija attiecīgi 40 un 20 mg. Pēc trīs vai sešus mēnešus ilgas ārstēšanas efektivitātes nodrošināšanai bija atļauts pēc pētnieku ieskatiem palielināt zāļu devu, ja pacientam bija šādi bioķīmiskie parametri: vidējais GH līmenis ≥2,5 µg/l pēc vecuma un dzimuma koriģētā IGF-1 koncentrācija >ANR. Maksimālā atļautā intramuskulāri injicējamā pasireotīda un oktreotīda deva bija attiecīgi 60 mg un 30 mg.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kam 12. mēnesī vidējais GH līmenis bija pazeminājies līdz <2,5 µg/l, un pēc vecuma un dzimuma koriģētā IGF-1 koncentrācija bija atjaunojusies normas robežās. Tika sasniegts primārais efektivitātes mērķa kritērijs. Intramuskulārās pasireotīda vai oktreotīda injekcijas saņēmušo pacientu daļa, kas sasniedza bioķīmisku kontroli, bija attiecīgi 31,3% un 19,2%, un tas pierāda, ka intramuskulārās pasireotīda injekcijas ir ievērojami iedarbīgākas (p=0,007; skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Galvenie rezultāti 12. mēnesī – III fāzes pētījums par akromegālijas slimniekiem

 

Pasireotīds

Oktreotīds

p-vērtība

 

intramuskulāri

intramuskulāri

 

 

n (%)

n (%)

 

 

n=176

n=182

 

GH<2,5 μg/l un normāla IGF-

31,3%

19,2%

p=0,007

1 koncentrācija*

 

 

 

GH<2,5 μg/l un IGF-1 koncentrācija

35,8%

20,9%

-

≤ANR*

 

 

 

Normāla IGF-1 koncentrācija

38,6%

23,6%

p=0,002

GH <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Primārais mērķa kritērijs (pacienti, kam IGF-1 koncentrācija bija mazāka par normas apakšējo robežu (ANR), netika uzskatīti par “reaģējošiem”).

ANR= augšējā normas robeža.

Pasireotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajā grupā bioķīmisko kontroli jau pētījuma sākumā

(t. i., 3. mēnesī) sasniedza lielāka pacientu daļa nekā oktreotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajā grupā (30,1% pret 21,4%), un saskaņā ar nākamo izmeklējumu rezultātiem šī proporcija saglabājās visas pētījuma pamatfāzes garumā.

12. mēnesī terapijas grupās, kā arī pacientiem, kam bija vai nebija operēta hipofīze, novērotā audzēja tilpuma samazināšanās bija līdzīga. Pacientu daļa, kam līdz 12. mēnesim audzēja tilpums bija samazinājies par vairāk nekā 20%, pasireotīda un oktreotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajās grupās bija attiecīgi 80,8% un 77,4%.

12. mēnesī abās terapijas grupās, vērtējot dzīves kvalitāti saskaņā ar AcroQol anketu, ir novērota statistiski nozīmīga stāvokļa uzlabošanās attiecībā uz punktiem “Fiziskās spējas”, “Fizioloģija-ārējais izskats” un “Kopējais vērtējums”. Salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli grupā, kas saņēma intramuskulāras pasireotīda injekcijas, stāvokļa vidējā uzlabošanās bija izteiktāka nekā grupā, kas saņēma intramuskulāras oktreotīda injekcijas, tomēr atšķirība nebija statistiski nozīmīga.

Pagarinājuma fāze

Pamatfāzes beigās pacienti, kuri saskaņā ar pētnieka vērtējumu bija sasnieguši bioķīmisku kontroli vai kuriem ārstēšana bija palīdzējusi, varēja turpināt saņemt terapiju pagarinājuma fāzē ar pētījuma sākumā nejaušināti nozīmētajām pētāmajām zālēm.

Pagarinājuma fāzes laikā 74 pacienti turpināja saņemt intramuskulāras pasireotīda injekcijas, un 46 pacienti turpināja saņemt intramuskulāras oktreotīda injekcijas. 25. mēnesī bioķīmisku kontroli bija sasnieguši 48,6% (36 no 74) pasireotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientu un 45,7%

(21 no 46) oktreotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientu. Abu grupu pacientu, kam vienlaikus ar GH vidējo līmeni <2,5 µg/l tika novērota normāla IGF-1 koncentrācija, procentuālā daļa arī bija līdzīga.

Pagarinājuma fāzē audzējs turpināja samazināties.

Pārejas fāze

Pamatfāzes beigās pacientiem, kuri nepietiekami reaģēja uz sākotnēji nozīmēto ārstēšanu, bija atļauts mainīt terapijas veidu. 81 pacients intramuskulāru oktreotīda injekciju vietā sāka saņemt intramuskulāras pasireotīda injekcijas, un 38 pacienti intramuskulāru pasireotīda injekciju vietā sāka saņemt intramuskulāras oktreotīda injekcijas.

12 mēnešus pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu pacientu, kuri sasniedza bioķīmisku kontroli, procentuālais daudzums intramuskulāro pasireotīda injekciju grupā bija 17,3% (14 no 81), bet intramuskulāro oktreotīda injekciju grupā tas bija 0% (0 no 38). Pacientu, kuri sasniedza bioķīmisku kontroli (arī to pacientu, kam IGF-1 līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu), procentuālā daļa intramuskulāro pasireotīda injekciju grupā bija 25,9%, bet intramuskulāro oktreotīda injekciju grupā tā bija 0%.

Abās terapijas grupās 12 mēnešus pēc pārejas uz citu terapijas veidu tika novērota audzēja turpmāka samazināšanās, un pacientiem, kuri bija pārgājuši uz intramuskulāru pasireotīda lietošanu, tā bija izteiktāka nekā pacientiem, kuri bija pārgājuši uz intramuskulāru oktreotīda lietošanu (audzējs samazinājās par attiecīgi -24,7% un -17,9%).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Signifor visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar akromegāliju un hipofizāro gigantismu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Intramuskulāri ievadīta pasireotīda relatīvā biopieejamība salīdzinājumā ar subkutāni ievadīta pasireotīda biopieejamību ir pilnīga. Pētījumi pasireotīda biopieejamības vērtēšanai cilvēka organismā nav veikti.

Izkiede

Veseliem brīvprātīgajiem intramuskulāri ievadīts pasireotīds tiek plaši izkliedēts ar lielu šķietamo izkliedes tilpumu (Vz/F >100 litri). Izkliede asins šūnu un plazmas starpā ir neatkarīga no koncentrācijas un uzrāda, ka pasireotīds galvenokārt atrodams plazmā (91%). Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir mērena (88%) un neatkarīga no koncentrācijas.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds ir P-gp (P-glikoproteīna) izdalīšanās transportvielas substrāts. Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds nav krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein — BCRP) izdalīšanās transportvielas vai organisko katjonu transportvielu 1 (OKT1), organisko anjonu transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1, 1B3 vai 2B1 substrāts. Terapeitiskās devas līmenī pasireotīds nav arī UGT1A1, OATP1B1 vai 1B3, OAT1 vai OAT3, OCT1 vai OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 un BSEP inhibitors.

Biotransformācija

Pasireotīds ir metaboliski izteikti stabils, bet in vitro dati pierāda, ka pasireotīds nav CYP450 substrāts, inhibitors vai induktors. Veseliem brīvprātīgajiem pasireotīds galvenokārt atrodams neizmainītā veidā plazmā, urīnā un izkārnījumos.

Eliminācija

Pasireotīda eliminācija notiek galvenokārt ar aknu klīrensa (žults ekskrēcijas) palīdzību, un neliela daļa tiek izvadīta caur nierēm. Absorbcijas, izkliedes, ekskrēcijas un metabolisma pētījumā cilvēkiem 55,9±6,63% subkutāni ievadīta radioaktīvi iezīmēta pasireotīda devas tika izvadīti pirmajās 10 dienās, tostarp 48,3±8,16% no radioaktivitātes tika izvadīti ar izkārnījumiem un 7,63±2,03% ar urīnu.

Veseliem brīvprātīgajiem intramuskulāri ievadīta pasireotīda šķietamais vidējais klīrensa ātrums

(CL/F) ir 4,5–8,5 litri stundā.

Linearitāte un laiku ietekmējošie faktori

Pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas tā farmakokinētikas līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc trim mēnešiem. Pēc vairāku 20–60 mg lielu pasireotīda devu intramuskulāras ievadīšanas ik pēc četrām nedēļām (reizi mēnesī) to farmakokinētiskās iedarbības intensitāte akromegālijas slimnieku organismā ir aptuveni proporcionāla devas lielumam.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.

Pacienti ar nieru mazspēju

Cilvēkiem nieru klīrensam ir neliela nozīme pasireotīda eliminācijā. Klīniskos pētījumos vienreizējas subkutānas 900 µg pasireotīda devas lietošanai personām ar nieru darbības traucējumiem, vieglas, vidēji smagas un smagas pākāpes nieru darbības taucējumiem, vai nieru mazspēju beigu stadijā (NMBS) nebija nozīmīga ietekme uz kopējo pasireotīda iedarbību plazmā. Nesaistītā pasireotīda iedarbība (AUCinf,u) plazmā bija palielināta personām ar nieru darbības traucējumiem (viegli: 33%, vidēji smagi: 25%, smagi: 99%, NMBS: 143%) salīdzinot ar kontroles personām.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniski pētījumi par intramuskulāru pasireotīda lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Klīniskajā pētījumā, piedaloties pētāmajām personām ar aknu darbības traucējumiem, pēc vienas pasireotīda devas subkutānas ievadīšanas statistiski nozīmīgas atšķirības tika konstatētas pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem AUCinf attiecīgi palielinājās par 60% un 79%, Cmax palielinājās par 67% un 69%, bet KL/F samazinājās par attiecīgi 37% un 44%.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Veicot akromegālijas slimnieku populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums nav nozīmīgs līdzvērtīgs mainīgais lielums.

Demogrāfiskie dati

Populācijas farmakokinētikas (FK) analīzes rezultāti pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas liek uzskatīt, ka rase neietekmē FK parametrus. Pētījumā ar zālēm vēl neārstētiem pacientiem

FK iedarbības intensitāte nedaudz korelēja ar ķermeņa masu, bet pētījumā ar nepietiekami kontrolētiem pacientiem šāda korelācija netika novērota. Pētījumos, kuros piedalījās ar zālēm vēl neārstēti pacienti un nepietiekami kontrolēti pacienti, akromegālijas slimnieču organismā pasireotīda iedarbības intensitāte bija par attiecīgi 32% un 51% lielāka nekā vīriešu organismā, tomēr, pamatojoties uz datiem par efektivitāti un drošumu, šīs iedarbības intensitātes atšķirības nebija klīniski nozīmīgas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie drošuma dati konvencionālajos pētījumos par subkutāni ievadīta pasireotīda farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Turklāt ir pētīta arī panesamība un atkārtotu devu toksicitāte pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas. Vairums atkārtotos toksicitātes pētījumos konstatēto atradņu bija atgriezeniskas un attiecināmas uz pasireotīda farmakoloģiju. Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamo. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Subkutāni ievadīts pasireotīds neietekmē žurku tēviņu fertilitāti, taču, kā jau bija paredzams ņemot vērā pasireotīda farmakoloģiskās īpašības, žurku mātītēm konstatēja patoloģisku pārošanās ciklu vai tā traucējumus, kā arī samazinātu dzelteno ķermeņu un implantācijas vietu skaitu. Embriju toksicitāte tika konstatēta žurkām un trušiem, lietojot devas, kas izraisīja reproduktīvo toksicitāti, taču netika noteikta iespējama teratogenitāte. Pirms- un pēcdzemdību pētījumos ar žurkām netika konstatēta pasireotīda iedarbība uz dzemdībām, taču jaundzimušajiem izraisīja vieglu auss gliemenes atdalīšanās atpalicību, kā arī samazinātu ķermeņa svaru.

Pieejamie dati par toksicitāti dzīvniekiem apliecina, ka pasireotīds izdalās pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Poli-(D,L-laktīda-koglikolīds) (attiecībā 50–60:40–50)

Poli-(D,L-laktīda-koglikolīds) (attiecībā 50:50)

Šķīdinātājs

Karmelozes nātrija sāls Mannīts

Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris: brūngana stikla flakons ar hlorbutilgumijas aizbāzni, kas satur 40 mg pasireotīda. Šķīdinātājs: bezkrāsaina stikla pilnšļirce ar hlorbutilgumijas priekšējo aizbāzni un virzuli, kas satur 2 ml šķīdinātāja.

Katrs atsevišķais iepakojums satur blistera tipa oblātu ar vienu komplektu injekcijām (vienu flakonu un, atsevišķi noslēgtā sadaļā, vienu pilnšļirci, vienu flakona adapteru un vienu droši izmantojamu injekcijas adatu).

Katrs vairāku kastīšu iepakojums satur 3 starpiepakojumus, no kuriem katrs satur blistera tipa oblātu ar vienu komplektu injekcijām (vienu flakonu un, atsevišķi noslēgtā sadaļā, vienu pilnšļirci, vienu flakona adapteru un vienu droši izmantojamu injekcijas adatu).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Signifor sagatavošanai ir divi kritiski svarīgi posmi. To neievērošanas dēļ var neizdoties pareizi izdarīt injekciju.

Injekcijas komplektam jāsasilst līdz istabas temperatūrai. Izņemiet injekcijas komplektu no ledusskapja un pirms sagatavošanas to vismaz uz 30 minūtēm, bet ne ilgāk kā 24 stundas atstājiet istabas temperatūrā.

Pēc šķīdinātāja pievienošanas vismaz 30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu, līdz izveidojas viendabīga suspensija.

Injekcijas komplektā ir:

a)viens flakons ar pulveri;

b)viena pilnšļirce ar šķīdinātāju;

c)viens flakona adapters zāļu sagatavošanai;

d)viena droši izmantojama injekcijas adata (20G x 1.5″).

Rūpīgi ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus, lai pirms dziļas intramuskulāras injekcijas pareizi sagatavotu Signifor pulveri un šķīdinātāju injekciju suspensijas pagatavošanai.

Signifor suspensiju ir atļauts sagatavot tikai tieši pirms ievadīšanas.

To drīkst ievadīt tikai apmācīts veselības aprūpes speciālists.

Lai Signifor sagatavotu dziļai intramuskulārai injekcijai, lūdzu, ievērojiet turpmākos norādījumus.

1.Izņemiet Signifor injekcijas komplektu no ledusskapja. UZMANĪBU! Sagatavošana obligāti jāsāk tikai pēc tam, kad injekcijas komplekts ir sasilis līdz istabas temperatūrai. Pirms sagatavošanas vismaz uz 30 minūtēm, bet ne ilgāk kā

24 stundas atstājiet komplektu istabas temperatūrā. Ja injekcijas komplekts 24 stundu laikā nav izlietots, to var likt atpakaļ ledusskapī.

2.Noņemiet flakona plastmasas vāciņu un ar spirta tamponu notīriet flakona gumijas aizbāzni.

3.Noņemiet flakona adaptera iepakojuma aizsargplēvi, bet NEIZŅEMIET flakona adapteru no iepakojuma.

4.Turot flakona adaptera iepakojumu, novietojiet flakona adapteru virs flakona augšdaļas un līdz galam spiediet adapteru uz leju, līdz tas nonāk savā vietā un ir dzirdams “klikšķis”.

5.Noņemiet flakona adaptera iepakojumu, to taisnā virzienā paceļot uz augšu.

6.Noņemiet šķīdinātāja pilnšļirces vāciņu un pieskrūvējiet šļirci pie flakona adaptera.

7.Lēni piespiediet virzuli līdz galam, lai flakonā ievadītu visu šķīdinātāju.

8.UZMANĪBU! Turot virzuli nospiestu, vismaz 30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu, lai pulveris pilnībā suspendētos. Ja pulveris nav pilnībā suspendējies, vēlreiz

30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu.

9.Pavērsiet šļirci ar augšdaļu uz leju, lēni velciet virzuli atpakaļ un ievelciet šļircē visu flakona saturu.

10.Atskrūvējiet šļirci no flakona adaptera.

11.Pieskrūvējiet pie šļirces droši izmantojamo injekcijas adatu.

12.Pavelkot taisnā virzienā, noņemiet adatas aizsargu. Lai nepieļautu suspensijas nogulsnēšanos, varat uzmanīgi pakratīt šļirci, lai uzturētu suspensijas viendabīgumu. Viegli piesitiet pie šļirces, lai no tās izvadītu visus redzamos burbulīšus. Tagad sagatavotais Signifor ir gatavs tūlītējai ievadīšanai.

13.Signifor jāievada dziļas intramuskulāras injekcijas veidā. Sagatavojiet injekcijas vietu, to notīrot ar spirta tamponu. 90° leņķī ieduriet visu adatu sēžamvietas kreisās vai labās puses muskulī. Lēni atvelciet virzuli, lai pārbaudītu, vai neesat iedūris asinsvadā (ja esat iedūris asinsvadā, ir jāmaina injekcijas vieta). Lēni spiediet virzuli, līdz šļirce ir iztukšota. Izņemiet šļirci no injekcijas vietas un aktivizējiet drošības aizsargu.

14.Aktivizējiet adatas aizsargu ar vienu vai otru parādīto metodi:

-drošības aizsarga izliekto daļu vai nu piespiediet pie cietas virsmas; vai

-ar pirkstu paspiediet izliekumu uz priekšu.

Pareizu aktivizēšanu apstiprina dzirdams “klikšķis”. Nekavējoties izmetiet šļirci asiem priekšmetiem paredzētā traukā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/753/014

EU/1/12/753/015

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Signifor 60 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju suspensijas pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 60 mg pasireotīda (Pasireotidum), (pasireotīda pamoāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju suspensijas pagatavošanai (pulveris injekcijai).

Pulveris: gaiši dzeltens vai iedzeltens pulveris.

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens vai gaiši brūns šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Signifor ir paredzēts pieaugušiem pacientiem ar akromegāliju, kuriem nevar veikt ķirurģisku iejaukšanos, vai kas nav bijusi ārstējoša, un kuriem stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar citiem somatostatīna analogiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Signifor sākuma deva ir 40 mg pasireotīda ik pēc 4 nedēļām.

Pacientiem, kuriem pēc 3 mēnešus ilgas ārstēšanas ar 40 mg Signifor devām netiek pilnībā kontrolēts augšanas hormona (GH) un/vai insulīnam līdzīgā augšanas hormona (IGF-1) līmenis, šo devu var palielināt ne vairāk kā līdz 60 mg.

Iespējamo nevēlamo blakusparādību vai pārāk izteiktas terapijas izraisītas atbildreakcijas (ja IGF- 1 līmenis ir zem normas robežas) novēršanai var būt uz laiku jāsamazina Signifor deva. Pagaidu vai pastāvīgai devas samazināšanai jānotiek ar 20 mg soli.

Ja Signifor deva ir izlaista, izlaistā injekcija jāveic pēc iespējas ātrāk. Nākošā deva jāieplāno

4 nedēļas pēc injekcijas veikšanas, lai atjaunotu zāļu lietošanu normālo shēmu – viena deva ik pēc 4 nedēļām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Dati par Signifor lietošanu pacientiem pēc 65 gadu vecuma ir ierobežoti, tomēr nav pierādījumu, kas liecinātu par to, ka gados vecākiem pacientiem ir jāpielāgo deva (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā sākuma deva ir 20 mg ik pēc četrām nedēļām (skatīt

5.2 apakšpunktu). Šādiem pacientiem maksimālā ieteicamā deva ir 40 mg ik pēc četrām nedēļām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) lietot Signifor nav atļauts (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Signifor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Signifor jāievada dziļas intramuskulāras injekcijas veidā, un tas ir jādara apmācītam veselības aprūpes speciālistam. Signifor suspensiju ir atļauts sagatavot tikai tieši pirms ievadīšanas.

Atkārtotu intramuskulāru injekciju vietas ir jāmaina, pārmaiņus injicējot kreisās un labās puses gluteālajā muskulī.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Glikozes metabolisms

Ar pasireotīdu ārstētiem veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem bieži tika ziņots par glikozes līmeņa izmaiņām asinīs. Pētāmajām personām, kas piedalījās klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu, tika novērota hiperglikēmija, retāk — hipoglikēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Divos pivotālos ar akromegālijas slimniekiem veiktos pētījumos pēc intramuskulārām Signifor injekcijām novērotās hiperglikēmijas smaguma pakāpe un sastopamība bija lielāka nekā pēc aktīvā kontroles līdzekļa lietošanas (oktreotīds tika ievadīts intramuskulāri, un lanreotīds tika ievadīts dziļas subkutānas injekcijas veidā). Analizējot abu pivotālo pētījumu laikā iegūtos datus, tika konstatēts, ka pēc intramuskulāras Signifor ievadīšanas ar hiperglikēmiju saistīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija 58,6% (visas smaguma pakāpes) un 9,9% (3. un 4. pakāpe saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu) salīdzinājumā ar 18% (visas smaguma pakāpes) un 1,1% (3. un

4. pakāpe saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu). Pivotālā pētījumā ar pacientiem, kas netika pietiekami kontrolēti, lietojot citu somatostatīna analogu, ar pretdiabēta līdzekļiem iepriekš neārstētu pacientu daļa, kam pētījuma laikā bija jāsāk pretdiabēta terapija, Signifor 40 mg un 60 mg grupā bija 17,5 un 16,1% salīdzinājumā ar 1,5% pacientu aktīvā kontroles līdzekļa grupā. Pivotālā pētījumā ar vēl neārstētiem pacientiem šo pacientu daļa, kam bija jāsāk pretdiabēta terapija, Signifor grupā bija 36% salīdzinājumā ar 4,4% aktīvā kontroles līdzekļa grupā.

Akromegālijas slimniekiem radusies hiperglikēmija parasti reaģēja uz pretdiabēta terapiju. Klīnisko pētījumu laikā lietojot pasireotīdu, gadījumi, kad hiperglikēmijas dēļ tika samazināta deva vai pārtraukta zāļu lietošana, bija reti.

Hiperglikēmijas attīstība visticamāk ir saistīta ar insulīna un inkretīna hormonu (piemēram, glikagonam līdzīgā peptīda 1 [GLP-1] un no glikozes atkarīgā insulīnotropiskā polipeptīda [GIP]) izdalīšanās samazināšanos.

Pirms ārstēšanas ar pasireotīdu sākšanas jānosaka glikēmiskais stāvoklis (glikozes līmenis tukšā dūšā (fasting plasma glucose)/hemoglobīns A1c [FPG/HbA1c]). Ārstēšanas laikā ir jāveic

FPG/HbA1c kontrole, ievērojot noteiktās vadlīnijas. Glikozes līmeņa asinīs un/vai FPG novērtēšanas paškontrole ir jāveic reizi nedēļā terapijas pirmajos trīs mēnešos un turpmāk periodiski klīniski piemērotā veidā, kā arī pirmajās četrās līdz sešās nedēļās pēc jebkādas devas palielināšanas. Turklāt, 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām jāveic FPG kontrole un 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāveic

HbA1c kontrole.

Saskaņā ar apstiprinātām vadlīnijām hiperglikēmijas ārstēšanā, ja ar Signifor ārstētiem pacientiem attīstās hiperglikēmija, ir ieteicams sākt vai koriģēt pretdiabēta terapiju. Ja, neskatoties uz atbilstošu medicīnisko uzraudzību, turpinās nekontrolējama hiperglikēmija, Signifor deva ir jāsamazina vai ārstēšana ar to jāpārtrauc (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (saņemot pretdiabēta terapiju, kas noteikta pēc HbA1c koncentrācijas vērtības >8%) var būt lielāks smagas hiperglikēmijas un ar to saistītu komplikāciju (piemēram, ketoacidozes) attīstības risks. Pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli diabēta vadībai un kontrolei jānotiek pastiprināti pirms ārstēšanas ar pasireotīdu uzsākšanas un tās laikā.

Aknu darbības pārbaudes

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pasireotīdu, bieži tika novērota viegla, pārejoša aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās asinīs. Retos gadījumos tika ziņots arī par vienlaicīgu alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbības pārbaude ieteicama gan pirms ārstēšanas ar intramuskulāri ievadītu pasireotīdu, gan ārstēšanas pirmajā līdz trešajā nedēļā un pēc tam reizi mēnesī pirmajos trijos mēnešos. Pēc tam aknu darbības pārbaudes jāveic tā, kā tas ir klīniski paredzēts.

Pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, bieži jākontrolē aknu darbība, līdz rādītāji ir tādi paši kā pirms ārstēšanas. Ja pacientam attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem, vai gadījumā, ja ir pastāvīgi paaugstināts ASAT (aspartātaminotransferāzes) vai ALAT līmenis, 5 vai vairāk reizes pārsniedzot ANR, vai ja vienlaicīgi paaugstinās ALAT vai ASAT līmenis, vairāk kā 3 reizes pārsniedzot ANR, un paaugstinās bilirubīna līmenis, vairāk kā 2 reizes pārsniedzot ANR, tad ārstēšana ar pasireotīdu jāpārtrauc. Pārtraucot ārstēšanu ar pasireotīdu, pacienti ir jānovēro līdz brīdim, kamēr simptomi izzūd. Ja ir aizdomas, ka aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar pasireotīda lietošanu, terapiju nedrīkst atsākt.

Ar kardiovaskulāro sistēmu saistīti gadījumi

Ir saņemti ziņojumi par bradikardiju saistībā ar pasireotīda lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar sirds slimību un/vai bradikardijas riska faktoriem, piemēram, klīniski nozīmīga bradikardija vai akūts miokarda infarkts anamnēzē, augstas pakāpes sirds blokāde, sastrēguma sirds mazspēja (III vai IV klase pēc NYHA klasifikācijas), nestabila stenokardija, ilgstoša kambaru tahikardija, kambaru fibrilācija, ir ieteicams veikt rūpīgu novērošanu. Var būt nepieciešama tādu zāļu devu pielāgošana, kā, piemēram, beta blokatori, kalcija kanālu blokatori, vai zāles, kas regulē elektrolītu līdzsvaru (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Divos īpašajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, kam zāles tika ievadītas subkutāni, ir pierādīts, ka pasireotīda lietošana pagarina EKG QT intervālu. Šīs pagarināšanās klīniskā nozīme nav zināma. III fāzes pētījumos ar akromegālijas slimniekiem, kam intramuskulāri tika ievadīts pasireotīds vai kā aktīvie salīdzināmie līdzekļi pārbaudītie somatostatīna analogi, netika atklātas nekādas klīniski nozīmīgas QT intervāla pagarināšanās gadījumu sastopamības atšķirības. Visos gadījumos

QT intervāla novirzes bija pārejošas un izzuda bez terapeitiskas iejaukšanās.

Nevienā pasireotīda klīniskajā pētījumā nav novēroti torsades de pointes gadījumi.

Pasireotīds jālieto piesardzīgi un rūpīgi jāizvērtē ieguvumi un risks pacientiem, kuriem ir ievērojams QT intervāla pagarināšanās attīstības risks, piemēram:

-pacientiem ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanās sindromu;

-pacientiem ar nekontrolējamiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

-pacientiem, kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas vielas, kas zināmas kā QT intervāla pagarinātāji (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-pacientiem ar hipokaliēmiju un/vai hipomagniēmiju.

Pirms sākt ārstēšanu, ieteicams pierakstīt sākotnējo EKG. 21 dienas garumā pēc terapijas sākšanas un vēlāk atbilstoši klīniskām indikācijām ieteicams kontrolēt zāļu ietekmi uz QTc intervālu. Pirms Signifor lietošanas jāveic hipokaliēmijas un/vai hipomagniēmijas koriģēšana un ārstēšanas laikā nepieciešama periodiska kontrole.

Hipokorticisms

Ārstēšana ar Signifor var izraisīt strauju AKTH (adrenokortikotropā hormona) sekrēcijas nomākumu. Klīniskajos pētījumos par pasireotīda lietošanu akromegālijas slimniekiem retos gadījumos ir novērots hipokorticisms.

Tāpēc ir nepieciešams kontrolēt un informēt pacientus par pazīmēm un simptomiem, kas saistīti ar hipokorticisma attīstību (piemēram, vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, hipotensija, hiperkaliēmija, hiponatriēmija, hipoglikēmija). Diagnosticēta hipokorticisma gadījumā var būt nepieciešama pagaidu eksogēno steroīdu (glikokortikoīdu) aizvietošanas terapija un/vai Signifor devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Ar žultspūsli saistīti gadījumi

Žultsakmeņi ir ar ilgstošu somatostatīnu analogu lietošanu saistīta, izplatīta nevēlama blakusparādība, un klīniskajos pētījumos ar pasireotīdu bieži ir saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tādēļ ir ieteicams pirms Signifor terapijas sākšanas un tās laikā 6 līdz 12 mēnešu intervālā veikt ultraskaņas izmeklējumus. Ar Signifor ārstētiem pacientiem žultsakmeņu klātbūtne kopumā ir asimptomātiska. Simptomātiska žultsakmeņu ārstēšana ir jāveic saskaņā ar klīnisko praksi.

Hipofīzes hormoni

Tā kā pasireotīda farmakoloģiskā aktivitāte imitē somatostatīna aktivitāti, nevar izslēgt citu hipofīzes hormonu, kas nav GH un/vai IGF-1, nomākšanu. Tāpēc pirms Signifor terapijas sākšanas un periodiski tās laikā būtu nepieciešama hipofīzes funkcijas kontrolēšana (piemēram, TSH/brīvā T4 un AKTH/kortizola) klīniski piemērotā veidā.

Ietekme uz sieviešu fertilitāti

Terapeitiskais efekts, ko rada augšanas hormona (GH) līmeņa pazemināšanās un insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 (IGF-1) koncentrācijas normalizēšanās, var atjaunot akromegālijas slimnieču fertilitāti. Pacientēm reproduktīvā vecumā jāiesaka Signifor lietošanas laikā pēc nepieciešamības izmantot piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Koagulācijas traucējumi

Pacienti ar ievērojami pagarinātu protrombīna laiku (PT) un daļējo tromboplastīna laiku (PTT), kā arī pacienti, kuri saņēma kumarīna vai heparīna atvasinājumu tipa antikoagulantus, tika izslēgti no pasireotīda klīniskajiem pētījumiem, jo nav noteikts zāļu un šo antikoagulantu lietošanas drošums. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas kumarīna vai heparīna atvasinājumu un intramuskulāru injekciju veidā ievadāma Signifor lietošanas, pacienti regulāri jākontrolē attiecībā uz koagulāciju raksturojošo parametru (PT un PTT) izmaiņām, un ir atbilstoši jāpielāgo antikoagulanta deva.

Nieru darbības traucējumi

Palielinātās nesaistītā zāļu daudzuma iedarbības dēļ Signifor piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju beigu stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība, kas izraisa ietekmi uz pasireotīdu.

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika pārbaudīta P-gp inhibitora verapamila ietekme uz subkutāni ievadīta pasireotīda farmakokinētiku. Netika novērotas izmaiņas pasireotīda farmakokinētikā (iedarbības biežums vai pakāpe).

Citu zāļu ietekmes izraisīta paredzamā farmakokinētiskā mijiedarbība

Pasireotīds var samazināt relatīvo ciklosporīna biopieejamību. Lietojot pasireotīdu kopā ar ciklosporīnu, lai saglabātu terapeitisko līmeni, var būt nepieciešams veikt ciklosporīna devas koriģēšanu.

Paredzamā farmakodinamiskā mijiedarbība

QT intervālu pagarinošas zāles

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem QT intervālu pagarinošas zāles, piemēram, Ia klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., hinidīnu, prokainamīdu, dizopiramīdu), III klases antiaritmiskos līdzekļus (t.i., amiodaronu, dronedaronu, sotalolu, dofetilīdu, ibutilīdu), noteiktus antibakteriālos līdzekļus (intravenozas eritromicīna, pentamidīna injekcijas, klaritromicīnu, moksifloksacīnu), noteiktus antipsihotiskos līdzekļus (t.i., hlorpromazīnu, tioridazīnu, flufenazīnu, pimozīdu, haloperidolu, tiaprīdu, amisulprīdu, sertindolu, metadonu), noteiktus antihistamīnus (t.i., terfenadīnu, astemizolu, mizolastīnu), zāles malārijas ārstēšanai (t.i., hlorokvīnu, halofantrīnu, lumefantrīnu), noteiktus pretsēnīšu preparātus (ketokonazolu, izņemot šampūna veidā), pasireotīda lietošanā ir jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Zāles bradikardijas ārstēšanai

Pacientiem, kuri saņem pasireotīdu kopā ar zālēm bradikardijas ārstēšanai, piemēram, beta blokatorus (t.i. metoprololu, karteololu, propranololu, sotalolu), acetilholīnesterāzes inhibitorus (t.i., rivastigmīnu, fizostigmīnu), noteiktus kalcija kanālu blokatorus (t.i., verapamilu, diltiazēmu, bepridilu), noteiktus antiaritmiskos līdzekļus, īpaši ārstēšanas sākumā ir jāveic klīniska sirdsdarbības ritma kontrole (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un zāles cukura diabēta ārstēšanai

Ja pasireotīds tiek lietots kopā ar insulīnu un zālēm cukura diabēta ārstēšanai, var būt nepieciešama insulīna un zāļu cukura diabēta ārstēšanai (t.i. metformīna, liraglutīda, vildagliptīna, nateglinīda) devas pielāgošana (samazināšana vai palielināšana) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par pasireotīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Ar dzīvniekiem veiktos pētījumos, kuru laikā pasireotīds tika ievadīts subkutāni, ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Pasireotīdu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pasireotīds izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati liecina, ka žurkām pēc subkutānas pasireotīda ievadīšanas tas izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Terapijas laikā ar Signifor barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām ir pierādīts, ka pēc subkutānas pasireotīda ievadīšanas tas ietekmē mātīšu reproduktivitātes rādītājus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo efektu klīniskā nozīme cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Signifor var būt maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja ārstēšanas ar Signifor laikā pacientiem attīstās nogurums, reibonis vai galvassāpes, viņi jābrīdina būt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma vērtējums ir sagatavots, ņemot vērā datus, kas I, II un III fāzes pētījumos ir iegūti par 491 akromegālijas slimnieku (419 pacientu pasireotīdu saņēma intramuskulāri, bet 72 pacienti pasireotīdu saņēma subkutāni). Intramuskulāri ievadīta pasireotīda drošuma īpašības atbilst somatostatīna analogu grupas zāļu drošuma īpašībām, izņemot smagāku un biežāk novērojamu hiperglikēmiju pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas.

Saskaņā ar apvienotajiem III fāzes pētījumu C2305 un C2402 rezultātiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības (novērotas vismaz vienam no katriem 10 pacientiem un norādītas biežuma secībā) bija caureja (visbiežāk novērota pētījumā C2305), žultsakmeņu veidošanās, hiperglikēmija (visbiežāk novērota pētījumā C2402) un cukura diabēts. 3. un 4. smaguma pakāpes blakusparādības saskaņā ar kopējo toksicitātes vērtēšanas sistēmu visbiežāk bija saistītas ar hiperglikēmiju.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tālāk 1. tabulā ir sniegtas blakusparādības, par kurām saskaņā ar pētījumos C2305 un C2402 iegūto apvienoto rezultātu analīzes rezultātiem ir saņemti ziņojumi līdz analīžu datu reģistrācijas pēdējai dienai. Blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) primārās sistēmas orgānu klasēm. Pa sistēmas orgānu klasēm blakusparādības sakārtotas biežuma kategorijās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums tiek noteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

1. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas divos ar akromegālijas slimniekiem veiktos III fāzes pētījumos (saskaņā ar ieteikto terminoloģiju), ievadot pasireotīdu intramuskulāri

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Asins un limfātiskās

 

Anēmija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Endokrīnās sistēmas

 

Virsnieru dziedzeru

 

traucējumi

 

mazspēja*

 

Vielmaiņas un

Hiperglikēmija, cukura

2. tipa diabēts, glikozes

 

uztures traucējumi

diabēts

tolerances traucējumi

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes, reiboņi

 

traucējumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sinusa bradikardija**,

 

traucējumi

 

QT intervāla

 

 

 

pagarināšanās

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Slikta dūša, vēdera

 

traucējumi

 

pūšanās, sāpes vēderā

 

Aknu un/vai žults

Žultsakmeņi

 

 

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Alopēcija

 

audu bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Reakcijas injekcijas

 

un reakcijas

 

vietā***

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts glikozētā

Paaugstināts amilāzes

 

 

hemoglobīna līmenis,

līmenis

 

 

paaugstināts

 

 

 

alanīnaminotransferāze

 

 

 

s līmenis, paaugstināts

 

 

 

glikozes līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

kreatīnfosfokināzes

 

 

 

līmenis asinīs

 

* Virsnieru dziedzeru mazspēja ietver (ieteiktā terminoloģija) virsnieru dziedzeru mazspēju un kortizola līmeņa pazemināšanos asinīs.

** Sinusa bradikardija ietver (ieteiktā terminoloģija) lēnu sirdsdarbību un sinusa bradikardiju.

*** Reakcijas injekcijas vietā ietver (ieteiktā terminoloģija) sāpes injekcijas vietā, mezgliņu veidošanos injekcijas vietā, diskomforta sajūtu injekcijas vietā, hematomu injekcijas vietā, niezi injekcijas vietā, reakcijas injekcijas vietā un tūsku injekcijas vietā.

Minēto blakusparādību apraksts

Glikozes metabolisma traucējumi

Divos III fāzes pētījumos visbiežāk aprakstītā laboratorisko parametru 3./4. smaguma pakāpes novirze bija paaugstināts glikozes līmenis tukšā dūšā. Pētījumā C2305 pēc intramuskulāras pasireotīda vai oktreotīda lietošanas 3. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā ir novērota attiecīgi 9,7% un 0,6% akromegālijas slimnieku, un 4. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās ir novērota attiecīgi 0,6% un 0% akromegālijas slimnieku. Pētījumā C2402 pēc intramuskulāras 40 un 60 mg lielu pasireotīda devu lietošanas 3. smaguma pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā ir novērota 14,3% un 17,7% akromegālijas slimnieku, bet aktīvās kontroles grupā tā netika novērota nevienam pacientam. Pēc tam, kad farmakoterapiju vēl nesaņēmušiem pacientiem pasireotīda deva tika palielināta līdz 60 mg, ir ziņots par diviem ar hiperglikēmiju saistītiem ārkārtas gadījumiem (diabētisku ketoacidozi un diabētisku hiperglikēmisku komu). Vienā gadījumā pacientam pirms pasireotīda lietošanas sākuma bija neārstēta hiperglikēmija un HbA1c līmenis >8%, bet attiecīgi otram pacientam bija neārstēta hiperglikēmija un glikozes līmenis tukšā dūšā 359 mg/dl. Abos pētījumos vidējais FPG un HbA1c līmenis maksimumu sasniedza pirmajos trijos pasireotīda intramuskulārās lietošanas mēnešos. Visiem iepriekš neārstētajiem intramuskulārās pasireotīda injekcijas saņēmušajiem pacientiem (pētījumā C2305) vidējā absolūtā FPG in

HbA1c līmeņa paaugstināšanās vairumā mērījumu bija līdzīga neatkarīgi no šo parametru sākotnējām vērtībām.

Paaugstinātais glikozes līmenis tukšā dūšā un paaugstinātais HbA1c līmenis, kas novērots pēc ārstēšanas ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām, pēc tās pārtraukšanas ir atgriezenisks.

Ieteicams kontrolēt ar Signifor ārstēto pacientu glikozes līmeni asinīs (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Saistībā ar Signifor lietošanu bieži tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Šīs reakcijas parasti nebija izteiktas, to novēršanai nebija vajadzīga iejaukšanās un, turpinot ārstēšanu, tās mazinājās. Salīdzinājumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem nepietiekami kontrolētiem pacientiem retāk ir novēroti kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi.

Reakcijas injekcijas vietā

III fāzes pētījumos ir novērotas tikai 1. un 2. smaguma pakāpes reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes vai diskomforta sajūta injekcijas vietā), un pacientiem, kas tika ārstēti ar intramuskulārām pasireotīda vai oktreotīda injekcijām tās bija līdzīgas. Pirmajos trijos ārstēšanas mēnešos šādu gadījumu sastopamība bija lielāka. Salīdzinājumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem nepietiekami kontrolētiem pacientiem ar reakcijām injekcijas vietā saistītas nevēlamas blakusparādības ir retākas.

QT intervāla pagarināšanās

Pētījumā C2305 pacientu daļa ar pirmreizēju nozīmīgu QT/QTc intervāla pagarināšanos pasireotīda intramuskulāro injekciju grupā un oktreotīda intramuskulāro injekciju grupā līdz pārejai uz citu grupu bija līdzīga, un tika novērotas tikai nedaudzas kopējai tendencei neatbilstošas vērtības. Nevienam pacientam QTcF intervāls nebija ilgāks par 500 ms. QTcF >480 ms ir aprakstīts trijiem pasireotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientiem un diviem oktreotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientiem, un sākotnējā QTcF intervāla pagarināšanās par vairāk nekā 60 ms ir aprakstīta diviem un vienam attiecīgās grupas pacientam. Pētījumā C2402 vienīgā kopējai tendencei izteikti neatbilstošā vērtība bija QTcF >480 ms vienam pacientam grupā, kas intramuskulāri saņēma 40 mg lielas devas.

Aknu enzīmu līmenis

Ir saņemti ziņojumi par pārejoši paaugstinātu aknu enzīmu līmeni saistībā ar somatostatīnu analogu lietošanu, kā arī tas tika novērots veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma pasireotīdu. Paaugstinātie rādītāji lielākoties bija asimptomātiski, neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Subkutāni ievadāmās zāļu formas lietošanas laikā ir novērota vienlaicīga ALAT līmeņa paaugstināšanās, tam 3 reizes pārsniedzot ANR, un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, tam 2 reizes pārsniedzot ANR, tomēr ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām ārstētiem

akromegālijas slimniekiem šāda parādība nav novērota. Visi novērotie vienlaicīgas paaugstināšanās gadījumi bija desmit dienu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pacienti atveseļojās bez klīniskām komplikācijām un aknu darbības pārbaudes rezultāti atgriezās sākuma stāvoklī.

Pirms terapijas ar Signifor un tās laikā ir ieteicams klīniski piemērotā veidā veikt aknu enzīmu līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera enzīmu līmenis

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma pasireotīdu, tika novērota asimptomātiska lipāzes un amilāzes līmeņa palielināšanās. Paaugstinātie rādītāji pārsvarā bija neizteikti un, turpinot ārstēšanu, atgriezeniski. Saistībā ar somatostatīna analogu lietošanu pankreatīts ir iespējama blakusparādība, kas rodas žultsakmeņu un akūta pankreatīta saistības dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā, izvērtējot pacienta klīnisko stāvokli, ir ieteicams uzsākt atbilstošu uzturošo terapiju līdz simptomu izzušanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Hipofīzes, hipotalāma hormoni un to analogi, somatostatīns un tā analogi, ATĶ kods: H01CB05

Darbības mehānisms

Pasireotīds ir cikloheksapeptīds, injicējams somatostatīna analogs. Līdzīgi kā dabīgā peptīda hormoniem — somatostatīns-14 un somatostatīns-28 — (kas zināmi arī kā somatotropīna atbrīvošanas nomākšanas faktors [SRIF — somatotropin release inhibiting factor]) un citiem somatostatīna analogiem pasireotīda farmakoloģiskās darbības pamatā ir saistīšanās ar somatostatīna receptoriem. Cilvēka organismā ir zināmi pieci somatostatīna receptoru apakštipi (SSTR): 1., 2., 3., 4. un 5. Šie receptoru apakštipi normālos fizioloģiskos apstākļos ir atrodami dažādās organisma daļās. Somatostatīna analogi ar SSTR saistās ar dažādu spēku (skatīt 2. tabulu). Pasireotīdam ir izteikti augsta spēja saistīties ar četriem no pieciem somatostatīna receptoriem.

2. tabula Somatostatīna (SRIF-14), pasireotīda, oktreotīda un lanreotīda saistīšanās afinitāte ar pieciem somatostatīna receptoru apakštipiem (1.–5. SSTR)

Viela

1. SSTR

2. SSTR

3. SSTR

4. SSTR

5. SSTR

Somatostatīns

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotīds

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Oktreotīds

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1 000

6,3 1,0

Lanreotīds

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rādītāji ir vidējā SN no IC50 vērtības, kas izteikta ar nmol/l.

Farmakodinamiskā iedarbība

Somatostatīna receptoru darbība ir atrodama daudzos audos, īpaši neiroendokrīnajos audzējos, kuros spēcīgi izdalās hormoni, tostarp GH akromegālijas gadījumā.

Tā kā pasireotīdam ir raksturīga plaša spektra spēja saistīties ar receptoriem, tas var stimulēt gan hsst2, gan hsst5 apakštipa receptorus, kam ir nozīme saistībā ar GH un IGF-1 sekrēcijas inhibīciju, un tādēļ pasireotīds var būt efektīvs akromegālijas ārstēšanā.

Glikozes metabolisms

Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā nejaušinātā dubultmaskētā darbības mehānisma pētījumā hiperglikēmijas attīstība pēc subkutānas 0,6 un 0,9 mg lielu pasireotīda devu ievadīšanas divas reizes dienā bija saistīta ar ievērojamu insulīna, kā arī inkretīna hormonu (piemēram, glikagonam līdzīgā peptīda-1 jeb GLP-1 un no glikozes atkarīgā insulīntropā polipeptīda jeb GIP) sekrēcijas samazināšanos. Pasireotīds neietekmēja jutību pret insulīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Intramuskulāri lietota pasireotīda efektivitāte ir pierādīta divos III fāzes daudzcentru pētījumos.

Pētījums C2402 ar nepietiekami kontrolētiem pacientiem

C2402 bija nejaušināts III fāzes daudzcentru pētījums ar trijām paralēlām grupām, lai novērtētu dubultmaskētu 40 un 60 mg pasireotīda devu intramuskulāru ievadīšanu salīdzinājumā ar nemaskētu intramuskulāru 30 mg oktreotīda vai dziļu subkutānu 120 mg lielu lanreotīda devu ievadīšanu pacientiem ar nepietiekami kontrolētu akromegāliju. Kopumā tika nejaušināti 198 pacienti, kam bija jāsaņem 40 vai 60 mg lielas intramuskulāri ievadītas pasireotīda devas (abās grupās bija pa

65 pacientiem) vai aktīvs kontroles līdzeklis (68 pacientiem). Tika ārstēti 192 pacienti. 24 nedēļu pētījuma galveno fāzi pabeidza 181 pacients.

Pētījumā C2402 nepietiekami kontrolēti pacienti bija definēti kā tādi, kam saskaņā ar piecu punktu līkni GH koncentrācija divu stundu laikā bija >2,5 µg, un atbilstoši dzimumam un vecumam koriģētā IGF-1 koncentrācija bija 1,3 reizes lielāka par ANR. Pirms nejaušināšanas pacientiem bija jābūt vismaz sešus mēnešus ārstētiem ar maksimālajām indicētajām oktreotīda (30 mg intramuskulāru injekciju veidā) vai lanreotīda devām (120 mg dziļu subkutānu injekciju veidā). Trīs ceturtdaļas visu pacientu iepriekš bija ārstēti ar intramuskulāru injekciju veidā ievadītu oktreotīdu, un viena ceturtdaļa visu pacientu bija ārstēta ar dziļu subkutānu injekciju veidā ievadītu lanreotīdu. Gandrīz puse akromegālijas slimnieku jau bija ārstēta, lietojot zāles, kas nebija somatostatīna analogi. Divas trešdaļas pacientu jau bija operēti. 40 mg, 60 mg un aktīvās kontroles grupā sākotnējā vidējā

GH koncentrācija bija attiecīgi 17,6 µg/l, 12,1 µg/l un 9,5 µg/l. Sākotnējā vidējā IGF-1 koncentrācija bija attiecīgi 2,6, 2,8 un 2,9 reizes lielāka par ANR.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 24. nedēļā bioķīmisko kontroli (definēta kā GH vidējā koncentrācija <2,5 µg/l un pēc dzimuma un vecuma koriģētā IGF-1 koncentrācijas normalizēšanās) sasniegušo pacientu daļa pēc intramuskulāras 40 mg vai 60 mg pasireotīda devu ievadīšanas salīdzinājumā ar nepārtrauktu aktīvā kontroles līdzekļa lietošanu (tika izmantotas intramuskulāras 30 mg oktreotīda devu injekcijas vai dziļas subkutānas 120 mg lielu lanreotīda devu injekcijas). Pētījumā primārais efektivitātes mērķa kritērijs tika sasniegts pēc abu lielumu pasireotīda devu lietošanas. Pacientu daļa, kas sasniedza bioķīmisku kontroli pēc 40 mg un 60 mg lielu pasireotīda devu injekciju intramuskulāras ievadīšanas 24 nedēļu garumā, bija attiecīgi 15,4% (p=0,0006) un 20,0% (p<0,0001) salīdzinājumā ar nulli aktīvās kontroles grupā (3. tabula).

3. tabula. Galvenie rezultāti 24. nedēļā (pētījums C2402)

 

Signifor

Signifor

Aktīvā kontrole

 

intramuskulāri

intramuskulāri

n=86

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

n=65

n=65

 

 

 

n (%), p vērtība

n (%), p vērtība

 

 

GH<2.5 μg/l un normāla

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1 koncentrācija*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Normāla IGF-1 koncentrācija

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

GH <2.5 μg/l

23 (35,4%)

28 (43,1%)

(13,2%)

* Primārais mērķa kritērijs (pacienti, kam IGF-1 koncentrācija bija mazāka par apakšējo normas robežu (ANR), netika uzskatīti par “reaģējošiem”).

Ar intramuskulārām pasireotīda injekcijām ārstētajiem pacientiem, kam tika novērota GH un IGF- 1 līmeņa pazemināšanās, šīs izmaiņas radās pirmo triju mēnešu laikā un saglabājās līdz 24. nedēļai.

Pacientu daļa, kam pēc intramuskulāras 40 vai 60 mg lielu pasireotīda devu vai aktīvo kontroles zāļu ievadīšanas 24. nedēļā hipofīzes audzēja apjoms bija samazinājies vai nebija mainījies, bija attiecīgi 81,0%, 70,3% un 50 %. Tika arī novērots, ka pēc intramuskulārajām pasireotīda injekcijām pacientu daļa, kam hipofīzes audzēja tilpums bija samazinājies par vismaz 25% (18,5% pēc 40 mg lielām devām un 10,8% pēc 60 mg lielām devām), bija lielāka nekā pēc aktīvo salīdzināmo zāļu lietošanas

(1,5%).

60 mg devu saņēmušo pacientu grupā no pētījuma sākuma līdz tā 24. nedēļai bija statistiski nozīmīgi uzlabojusies saskaņā ar AcroQol anketas punktu “Fiziskās spējas”, “Fizioloģija-ārējais izskats” un “Kopējais vērtējums” noteiktā dzīves kvalitāte, un 40 mg devu saņēmušo pacientu apakšgrupā bija uzlabojies fizisko spēju apakšvērtējums. Intramuskulārās oktreotīda injekcijas un dziļās subkutānās lanreotīda injekcijas saņēmušo pacientu grupās novērotās pārmaiņas nebija statistiski nozīmīgas. Līdz 24. nedēļai novērotās dažādu grupu pacientu stāvokļa uzlabošanās atšķirības arī nebija statistiski nozīmīgas.

Pētījums C2305 ar pacientiem, kuri vēl nav ārstēti

Ir veikts nejaušināts maskēts daudzcentru pētījums, lai salīdzinājumā ar intramuskulāru oktreotīda lietošanu novērtētu intramuskulāras pasireotīda lietošanas drošumu un efektivitāti vēl neārstētiem pacientiem ar aktīvu akromegāliju. Pavisam tika nejaušināti un ārstēti 358 pacienti. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti vienā no divām terapijas grupām, kas savukārt tika sadalītas divās daļās. Vienā daļā bija pacienti, kuriem vienu vai vairākas reizes ir operēta hipofīze, bet kuri nav ārstēti ar zālēm, bet otrā daļā bija pacienti, kuriem bija ar MRA palīdzību redzama de novo hipofīzes adenoma un kuri vai nu bija atteikušies no hipofīzes operācijas vai arī tā bija kontrindicēta.

Abas terapijas grupas no sākotnējo demogrāfisko parametru un slimības raksturojuma viedokļa bija ļoti līdzīgas, Pasireotīda intramuskulāro injekciju grupā un oktreotīda intramuskulāro injekciju grupā hipofīze nebija operēta attiecīgi 59,7% un 56% pacientu.

Intramuskulāri injicējamā pasireotīda un oktreotīda sākuma deva bija attiecīgi 40 un 20 mg. Pēc trīs vai sešus mēnešus ilgas ārstēšanas efektivitātes nodrošināšanai bija atļauts pēc pētnieku ieskatiem palielināt zāļu devu, ja pacientam bija šādi bioķīmiskie parametri: vidējais GH līmenis ≥2,5 µg/l pēc vecuma un dzimuma koriģētā IGF-1 koncentrācija >ANR. Maksimālā atļautā intramuskulāri injicējamā pasireotīda un oktreotīda deva bija attiecīgi 60 mg un 30 mg.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kam 12. mēnesī vidējais GH līmenis bija pazeminājies līdz <2,5 µg/l, un pēc vecuma un dzimuma koriģētā IGF-1 koncentrācija bija atjaunojusies normas robežās. Tika sasniegts primārais efektivitātes mērķa kritērijs. Intramuskulārās pasireotīda vai oktreotīda injekcijas saņēmušo pacientu daļa, kas sasniedza bioķīmisku kontroli, bija attiecīgi 31,3% un 19,2%, un tas pierāda, ka intramuskulārās pasireotīda injekcijas ir ievērojami iedarbīgākas (p=0,007; skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Galvenie rezultāti 12. mēnesī – III fāzes pētījums par akromegālijas slimniekiem

 

Pasireotīds

Oktreotīds

p-vērtība

 

intramuskulāri

intramuskulāri

 

 

n (%)

n (%)

 

 

n=176

n=182

 

GH<2,5 μg/l un normāla IGF-

31,3%

19,2%

p=0,007

1 koncentrācija*

 

 

 

GH<2,5 μg/l un IGF-1 koncentrācija

35,8%

20,9%

-

≤ANR*

 

 

 

Normāla IGF-1 koncentrācija

38,6%

23,6%

p=0,002

GH <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Primārais mērķa kritērijs (pacienti, kam IGF-1 koncentrācija bija mazāka par normas apakšējo robežu (ANR), netika uzskatīti par “reaģējošiem”).

ANR= augšējā normas robeža.

Pasireotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajā grupā bioķīmisko kontroli jau pētījuma sākumā

(t. i., 3. mēnesī) sasniedza lielāka pacientu daļa nekā oktreotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajā grupā (30,1% pret 21,4%), un saskaņā ar nākamo izmeklējumu rezultātiem šī proporcija saglabājās visas pētījuma pamatfāzes garumā.

12. mēnesī terapijas grupās, kā arī pacientiem, kam bija vai nebija operēta hipofīze, novērotā audzēja tilpuma samazināšanās bija līdzīga. Pacientu daļa, kam līdz 12. mēnesim audzēja tilpums bija samazinājies par vairāk nekā 20%, pasireotīda un oktreotīda intramuskulārās injekcijas saņēmušajās grupās bija attiecīgi 80,8% un 77,4%.

12. mēnesī abās terapijas grupās, vērtējot dzīves kvalitāti saskaņā ar AcroQol anketu, ir novērota statistiski nozīmīga stāvokļa uzlabošanās attiecībā uz punktiem “Fiziskās spējas”, “Fizioloģija-ārējais izskats” un “Kopējais vērtējums”. Salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli grupā, kas saņēma intramuskulāras pasireotīda injekcijas, stāvokļa vidējā uzlabošanās bija izteiktāka nekā grupā, kas saņēma intramuskulāras oktreotīda injekcijas, tomēr atšķirība nebija statistiski nozīmīga.

Pagarinājuma fāze

Pamatfāzes beigās pacienti, kuri saskaņā ar pētnieka vērtējumu bija sasnieguši bioķīmisku kontroli vai kuriem ārstēšana bija palīdzējusi, varēja turpināt saņemt terapiju pagarinājuma fāzē ar pētījuma sākumā nejaušināti nozīmētajām pētāmajām zālēm.

Pagarinājuma fāzes laikā 74 pacienti turpināja saņemt intramuskulāras pasireotīda injekcijas, un 46 pacienti turpināja saņemt intramuskulāras oktreotīda injekcijas. 25. mēnesī bioķīmisku kontroli bija sasnieguši 48,6% (36 no 74) pasireotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientu un 45,7%

(21 no 46) oktreotīda intramuskulāro injekciju grupas pacientu. Abu grupu pacientu, kam vienlaikus ar GH vidējo līmeni <2,5 µg/l tika novērota normāla IGF-1 koncentrācija, procentuālā daļa arī bija līdzīga.

Pagarinājuma fāzē audzējs turpināja samazināties.

Pārejas fāze

Pamatfāzes beigās pacientiem, kuri nepietiekami reaģēja uz sākotnēji nozīmēto ārstēšanu, bija atļauts mainīt terapijas veidu. 81 pacients intramuskulāru oktreotīda injekciju vietā sāka saņemt intramuskulāras pasireotīda injekcijas, un 38 pacienti intramuskulāru pasireotīda injekciju vietā sāka saņemt intramuskulāras oktreotīda injekcijas.

12 mēnešus pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu pacientu, kuri sasniedza bioķīmisku kontroli, procentuālais daudzums intramuskulāro pasireotīda injekciju grupā bija 17,3% (14 no 81), bet intramuskulāro oktreotīda injekciju grupā tas bija 0% (0 no 38). Pacientu, kuri sasniedza bioķīmisku kontroli (arī to pacientu, kam IGF-1 līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu), procentuālā daļa intramuskulāro pasireotīda injekciju grupā bija 25,9%, bet intramuskulāro oktreotīda injekciju grupā tā bija 0%.

Abās terapijas grupās 12 mēnešus pēc pārejas uz citu terapijas veidu tika novērota audzēja turpmāka samazināšanās, un pacientiem, kuri bija pārgājuši uz intramuskulāru pasireotīda lietošanu, tā bija izteiktāka nekā pacientiem, kuri bija pārgājuši uz intramuskulāru oktreotīda lietošanu (audzējs samazinājās par attiecīgi -24,7% un -17,9%).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Signifor visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar akromegāliju un hipofizāro gigantismu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Intramuskulāri ievadīta pasireotīda relatīvā biopieejamība salīdzinājumā ar subkutāni ievadīta pasireotīda biopieejamību ir pilnīga. Pētījumi pasireotīda biopieejamības vērtēšanai cilvēka organismā nav veikti.

Izkiede

Veseliem brīvprātīgajiem intramuskulāri ievadīts pasireotīds tiek plaši izkliedēts ar lielu šķietamo izkliedes tilpumu (Vz/F >100 litri). Izkliede asins šūnu un plazmas starpā ir neatkarīga no koncentrācijas un uzrāda, ka pasireotīds galvenokārt atrodams plazmā (91%). Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir mērena (88%) un neatkarīga no koncentrācijas.

Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds ir P-gp (P-glikoproteīna) izdalīšanās transportvielas substrāts. Pamatojoties uz in vitro datiem, pasireotīds nav krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein — BCRP) izdalīšanās transportvielas vai organisko katjonu transportvielu 1 (OKT1), organisko anjonu transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1, 1B3 vai 2B1 substrāts. Terapeitiskās devas līmenī pasireotīds nav arī UGT1A1, OATP1B1 vai 1B3, OAT1 vai OAT3, OCT1 vai OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 un BSEP inhibitors.

Biotransformācija

Pasireotīds ir metaboliski izteikti stabils, bet in vitro dati pierāda, ka pasireotīds nav CYP450 substrāts, inhibitors vai induktors. Veseliem brīvprātīgajiem pasireotīds galvenokārt atrodams neizmainītā veidā plazmā, urīnā un izkārnījumos.

Eliminācija

Pasireotīda eliminācija notiek galvenokārt ar aknu klīrensa (žults ekskrēcijas) palīdzību, un neliela daļa tiek izvadīta caur nierēm. Absorbcijas, izkliedes, ekskrēcijas un metabolisma pētījumā cilvēkiem 55,9±6,63% subkutāni ievadīta radioaktīvi iezīmēta pasireotīda devas tika izvadīti pirmajās 10 dienās, tostarp 48,3±8,16% no radioaktivitātes tika izvadīti ar izkārnījumiem un 7,63±2,03% ar urīnu.

Veseliem brīvprātīgajiem intramuskulāri ievadīta pasireotīda šķietamais vidējais klīrensa ātrums

(CL/F) ir 4,5–8,5 litri stundā.

Linearitāte un laiku ietekmējošie faktori

Pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas tā farmakokinētikas līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc trim mēnešiem. Pēc vairāku 20–60 mg lielu pasireotīda devu intramuskulāras ievadīšanas ik pēc četrām nedēļām (reizi mēnesī) to farmakokinētiskās iedarbības intensitāte akromegālijas slimnieku organismā ir aptuveni proporcionāla devas lielumam.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.

Pacienti ar nieru mazspēju

Cilvēkiem nieru klīrensam ir neliela nozīme pasireotīda eliminācijā. Klīniskos pētījumos vienreizējas subkutānas 900 µg pasireotīda devas lietošanai personām ar nieru darbības traucējumiem, vieglas, vidēji smagas un smagas pākāpes nieru darbības taucējumiem, vai nieru mazspēju beigu stadijā (NMBS) nebija nozīmīga ietekme uz kopējo pasireotīda iedarbību plazmā. Nesaistītā pasireotīda iedarbība (AUCinf,u) plazmā bija palielināta personām ar nieru darbības traucējumiem (viegli: 33%, vidēji smagi: 25%, smagi: 99%, NMBS: 143%) salīdzinot ar kontroles personām.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniski pētījumi par intramuskulāru pasireotīda lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Klīniskajā pētījumā, piedaloties pētāmajām personām ar aknu darbības traucējumiem, pēc vienas pasireotīda devas subkutānas ievadīšanas statistiski nozīmīgas atšķirības tika konstatētas pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem AUCinf attiecīgi palielinājās par 60% un 79%, Cmax palielinājās par 67% un 69%, bet KL/F samazinājās par attiecīgi 37% un 44%.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadiem)

Veicot akromegālijas slimnieku populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums nav nozīmīgs līdzvērtīgs mainīgais lielums.

Demogrāfiskie dati

Populācijas farmakokinētikas (FK) analīzes rezultāti pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas liek uzskatīt, ka rase neietekmē FK parametrus. Pētījumā ar zālēm vēl neārstētiem pacientiem

FK iedarbības intensitāte nedaudz korelēja ar ķermeņa masu, bet pētījumā ar nepietiekami kontrolētiem pacientiem šāda korelācija netika novērota. Pētījumos, kuros piedalījās ar zālēm vēl neārstēti pacienti un nepietiekami kontrolēti pacienti, akromegālijas slimnieču organismā pasireotīda iedarbības intensitāte bija par attiecīgi 32% un 51% lielāka nekā vīriešu organismā, tomēr, pamatojoties uz datiem par efektivitāti un drošumu, šīs iedarbības intensitātes atšķirības nebija klīniski nozīmīgas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie drošuma dati konvencionālajos pētījumos par subkutāni ievadīta pasireotīda farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Turklāt ir pētīta arī panesamība un atkārtotu devu toksicitāte pēc intramuskulāras pasireotīda ievadīšanas. Vairums atkārtotos toksicitātes pētījumos konstatēto atradņu bija atgriezeniskas un attiecināmas uz pasireotīda farmakoloģiju. Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamo. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Subkutāni ievadīts pasireotīds neietekmē žurku tēviņu fertilitāti, taču, kā jau bija paredzams ņemot vērā pasireotīda farmakoloģiskās īpašības, žurku mātītēm konstatēja patoloģisku pārošanās ciklu vai tā traucējumus, kā arī samazinātu dzelteno ķermeņu un implantācijas vietu skaitu. Embriju toksicitāte tika konstatēta žurkām un trušiem, lietojot devas, kas izraisīja reproduktīvo toksicitāti, taču netika noteikta iespējama teratogenitāte. Pirms- un pēcdzemdību pētījumos ar žurkām netika konstatēta pasireotīda iedarbība uz dzemdībām, taču jaundzimušajiem izraisīja vieglu auss gliemenes atdalīšanās atpalicību, kā arī samazinātu ķermeņa svaru.

Pieejamie dati par toksicitāti dzīvniekiem apliecina, ka pasireotīds izdalās pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Poli-(D,L-laktīda-koglikolīds) (attiecībā 50–60:40–50)

Poli-(D,L-laktīda-koglikolīds) (attiecībā 50:50)

Šķīdinātājs

Karmelozes nātrija sāls Mannīts

Poloksamērs 188 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris: brūngana stikla flakons ar hlorbutilgumijas aizbāzni, kas satur 60 mg pasireotīda. Šķīdinātājs: bezkrāsaina stikla pilnšļirce ar hlorbutilgumijas priekšējo aizbāzni un virzuli, kas satur 2 ml šķīdinātāja.

Katrs atsevišķais iepakojums satur blistera tipa oblātu ar vienu komplektu injekcijām (vienu flakonu un, atsevišķi noslēgtā sadaļā, vienu pilnšļirci, vienu flakona adapteru un vienu droši izmantojamu injekcijas adatu).

Katrs vairāku kastīšu iepakojums satur 3 starpiepakojumus, no kuriem katrs satur blistera tipa oblātu ar vienu komplektu injekcijām (vienu flakonu un, atsevišķi noslēgtā sadaļā, vienu pilnšļirci, vienu flakona adapteru un vienu droši izmantojamu injekcijas adatu).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Signifor sagatavošanai ir divi kritiski svarīgi posmi. To neievērošanas dēļ var neizdoties pareizi izdarīt injekciju.

Injekcijas komplektam jāsasilst līdz istabas temperatūrai. Izņemiet injekcijas komplektu no ledusskapja un pirms sagatavošanas to vismaz uz 30 minūtēm, bet ne ilgāk kā 24 stundas atstājiet istabas temperatūrā.

Pēc šķīdinātāja pievienošanas vismaz 30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu, līdz izveidojas viendabīga suspensija.

Injekcijas komplektā ir:

a)viens flakons ar pulveri;

b)viena pilnšļirce ar šķīdinātāju;

c)viens flakona adapters zāļu sagatavošanai;

d)viena droši izmantojama injekcijas adata (20G x 1.5″).

Rūpīgi ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus, lai pirms dziļas intramuskulāras injekcijas pareizi sagatavotu Signifor pulveri un šķīdinātāju injekciju suspensijas pagatavošanai.

Signifor suspensiju ir atļauts sagatavot tikai tieši pirms ievadīšanas.

To drīkst ievadīt tikai apmācīts veselības aprūpes speciālists.

Lai Signifor sagatavotu dziļai intramuskulārai injekcijai, lūdzu, ievērojiet turpmākos norādījumus.

1.Izņemiet Signifor injekcijas komplektu no ledusskapja. UZMANĪBU! Sagatavošana obligāti jāsāk tikai pēc tam, kad injekcijas komplekts ir sasilis līdz istabas temperatūrai. Pirms sagatavošanas vismaz uz 30 minūtēm, bet ne ilgāk kā

24 stundas atstājiet komplektu istabas temperatūrā. Ja injekcijas komplekts 24 stundu laikā nav izlietots, to var likt atpakaļ ledusskapī.

2.Noņemiet flakona plastmasas vāciņu un ar spirta tamponu notīriet flakona gumijas aizbāzni.

3.Noņemiet flakona adaptera iepakojuma aizsargplēvi, bet NEIZŅEMIET flakona adapteru no iepakojuma.

4.Turot flakona adaptera iepakojumu, novietojiet flakona adapteru virs flakona augšdaļas un līdz galam spiediet adapteru uz leju, līdz tas nonāk savā vietā un ir dzirdams “klikšķis”.

5.Noņemiet flakona adaptera iepakojumu, to taisnā virzienā paceļot uz augšu.

6.Noņemiet šķīdinātāja pilnšļirces vāciņu un pieskrūvējiet šļirci pie flakona adaptera.

7.Lēni piespiediet virzuli līdz galam, lai flakonā ievadītu visu šķīdinātāju.

8.UZMANĪBU! Turot virzuli nospiestu, vismaz 30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu, lai pulveris pilnībā suspendētos. Ja pulveris nav pilnībā suspendējies, vēlreiz

30 sekundes uzmanīgi pakratiet flakonu.

9.Pavērsiet šļirci ar augšdaļu uz leju, lēni velciet virzuli atpakaļ un ievelciet šļircē visu flakona saturu.

10.Atskrūvējiet šļirci no flakona adaptera.

11.Pieskrūvējiet pie šļirces droši izmantojamo injekcijas adatu.

12.Pavelkot taisnā virzienā, noņemiet adatas aizsargu. Lai nepieļautu suspensijas nogulsnēšanos, varat uzmanīgi pakratīt šļirci, lai uzturētu suspensijas viendabīgumu. Viegli piesitiet pie šļirces, lai no tās izvadītu visus redzamos burbulīšus. Tagad sagatavotais Signifor ir gatavs tūlītējai ievadīšanai.

13.Signifor jāievada dziļas intramuskulāras injekcijas veidā. Sagatavojiet injekcijas vietu, to notīrot ar spirta tamponu. 90° leņķī ieduriet visu adatu sēžamvietas kreisās vai labās puses muskulī. Lēni atvelciet virzuli, lai pārbaudītu, vai neesat iedūris asinsvadā (ja esat iedūris asinsvadā, ir jāmaina injekcijas vieta). Lēni spiediet virzuli, līdz šļirce ir iztukšota. Izņemiet šļirci no injekcijas vietas un aktivizējiet drošības aizsargu.

14.Aktivizējiet adatas aizsargu ar vienu vai otru parādīto metodi:

-drošības aizsarga izliekto daļu vai nu piespiediet pie cietas virsmas; vai

-ar pirkstu paspiediet izliekumu uz priekšu.

Pareizu aktivizēšanu apstiprina dzirdams “klikšķis”. Nekavējoties izmetiet šļirci asiem priekšmetiem paredzētā traukā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/753/016

EU/1/12/753/017

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas