Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – Zāļu apraksts - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSiklos
ATĶ kodsL01XX05
Vielahydroxycarbamide
RažotājsAddmedica

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Siklos 100 mg apvalkotās tabletes.

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Siklos 100 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 100 mg hidroksikarbamīda (hydroxycarbamide).

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 1000 mg hidroksikarbamīda (hydroxycarbamide).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Siklos 100 mg apvalkotās tabletes

Gandrīz baltas, apaļas apvalkotās tabletes ar gravējumu “100” vienā pusē.

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes

Gandrīz baltas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, kam abās pusēs ir trīs dalījuma līnijas. Tableti var sadalīt četrās vienādās daļās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Siklos ir indicēts, lai novērstu periodiskas, sāpīgas, asinsvadu nosprostošanās radītas krīzes, ieskaitot akūtu krūšu sindromu, kas rodas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, vecākiem par 2 gadiem, ar simptomātisku sirpjveida šūnu sindromu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Siklos terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze sirpjveida šūnu sindroma ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, kuri vecāki par diviem gadiem

Devas ir atkarīgas no pacienta ķermeņa masas (ķ.m.).

Terapiju sāk ar 15 mg hidroksikarbamīda uz kg ķermeņa masas, un parastā deva ir no 15 līdz 30 mg/kg ķermeņa masas dienā.

Ja pacients reaģē uz terapiju, par ko liecina klīniskas vai hematoloģiskas izpausmes (piemēram, hemoglobīna F (HbF) līmeņa pieaugums, eritrocītu vidējā tilpuma palielināšanās (MVC), neitrofilo leikocītu skaita pieaugums), Siklos deva nav jāmaina.

Ja atbildes reakcijas nav (krīzes atkārtojas vai arī notiek tikpat bieži kā iepriekš), dienas devu var pakāpeniski palielināt par 2,5 līdz 5 mg/kg ķermeņa masas dienā, izmantojot vispiemērotāko stiprumu. Izņēmuma gadījumos ir pieļaujama maksimālā deva 35 mg/kg ķermeņa masas dienā, vienlaikus rūpīgi kontrolējot hematoloģiskos rādītājus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pacientam joprojām nav atbildes reakcijas, lai gan 3-6 mēnešus ir saņēmis hidroksikarbamīda maksimālo devu (35 mg/kg ķermeņa masas dienā), ir jālemj par Siklos terapijas pilnīgu pārtraukšanu.

Ja asins šūnu skaits atbilst toksiskās iedarbības diapazonam, Siklos lietošana ir uz laiku jāpārtrauc, līdz atjaunojas šūnu skaits. Hematoloģiskie rādītāji parasti atjaunojas divu nedēļu laikā. Tad terapiju var atsākt, lietojot mazāku devu. Pēc tam Siklos devu var atkal palielināt, vienlaikus rūpīgi kontrolējot hematoloģiskos rādītājus. Hematoloģiski toksisku devu drīkst izmantot ne vairāk kā divas reizes.

Toksiskās iedarbības diapazonu var raksturot šādi asins analīžu rezultāti:

neitrofilie leikocīti:

< 2000 /mm3;

trombocīti:

< 80

000 /mm3;

hemoglobīns:

< 4,5 g/dl;

retikulocīti:

< 80

000/mm3, ja hemoglobīna koncentrācija ir < 9 g/dl.

Ir pieejami ilgtermiņa dati par hidroksikarbamīda lietošanu bērniem un pusaudžiem ar sirpjveida šūnu sindromu, novērošanas periods bērniem un pusaudžiem bija 12 gadus, bet pieaugušajiem – vairāk nekā

13 gadus. Šobrīd nav zināms, cik ilgi pacientiem ir jālieto Siklos. Terapijas ilgums ir jānosaka ārstējošajam ārstam atkarībā no katra pacienta klīniskā un hematoloģiskā stāvokļa.

Īpašas pacientu grupas

Bērni, kuri jaunāki par 2 gadiem

Tā kā datu par ilgtermiņa hidroksikarbamīda izmantošanu, ārstējot bērnus, kuri jaunāki par 2 gadiem, ir ļoti maz, šiem pacientiem piemērotās devas nav noteiktas, un, līdz ar to, šīs grupas ārstēšana ar hidroksikarbamīdu nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā zāles izdalās galvenokārt caur nierēm, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver Siklos devas samazināšana. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≤ 60 ml/min, Siklos sākuma deva ir jāsamazina par 50%. Ir ieteicams veikt rūpīgu šādu pacientu asins parametru kontroli. Siklos nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt

4.3.; 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav datu par to, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būtu nepieciešamas īpaša devas koriģēšana. Ir ieteicams rūpīgi kontrolēt šādu pacientu asins rādītājus. Drošības apsvērumu dēļ Siklos ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Siklos 100 mg apvalkotās tabletes

Atbilstoši individuālajai devai, tablete ir jālieto vienu reizi dienā, ieteicams no rīta, pirms brokastīm un uzdzerot glāzi ūdens vai arī apēdot nelielu daudzumu ēdiena.

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes

Atbilstoši individuālajai devai, tablete, tabletes pusīte vai ceturtdaļa ir jālieto vienu reizi dienā, ieteicams no rīta pirms brokastīm un uzdzerot glāzi ūdens vai arī apēdot nelielu daudzumu ēdiena.

Pacientiem, kuri nespēj norīt tableti, tableti(-es) var sasmalcināt tējkarotē, nelielā ūdens daudzumā, tieši pirms lietošanas. Iespējamo rūgto garšu var maskēt, samaisot ar pārtiku vai pievienojot sīrupa pilienu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret zāļu aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

Smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh klasifikācijas C grupa).

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Toksiskā mielosupresija kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā.

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Siklos terapijas laikā rūpīgi jākontrolē pacienta klīniskais stāvoklis. Pirms terapijas un atkārtoti tās laikā ir jānosaka pacienta hematoloģiskais stāvoklis, kā arī nieru un aknu darbība. Siklos terapijas laikā asinsaina ir jānosaka vienu reizi divās nedēļās terapijas sākumā (t.i., pirmos divus mēnešus), kā arī, ja hidroksikarbamīda dienas deva ir 35 mg/kg ķermeņa masas. Pacienti, kuru stāvoklis, lietojot mazākas devas, ir stabils, jāpārbauda vienu reizi divos mēnešos.

Siklos terapija ir jāpārtrauc, ja kaulu smadzeņu darbība ir izteikti nomākta. Neitropēnija parasti ir pirmā un visbiežāk sastopamā hematoloģiskā nomākuma izpausme. Trombocitopēnija un anēmija attīstītās daudz retāk un parasti tikai pēc neitropēnijas. Atveseļošanās kaulu smadzeņu nomākuma gadījumā parasti ir strauja, tiklīdz tiek pārtraukta terapija. Tad Siklos terapiju var atsākt, izmantojot nedaudz mazākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Siklos ir jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Tā kā nav pieejami dati par pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, Siklos šiem pacientiem jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Siklos ir jālieto piesardzīgi, ja pacientam uz kājām ir čūlas. Čūlas uz kājām ir bieži sastopama sirpjveida šūnu sindroma komplikācija, tomēr par tām ir ziņots arī pacientiem, kuri tika ārstēti ar hidroksikarbamīdu. Pacientiem ar mieloproliferatīviem traucējumiem hidroksikarbamīda terapijas laikā ir konstatētas toksiskas ietekmes uz ādas asinsvadiem izpausmes, tajā skaitā čūlas un gangrēna. Šīs toksiskās ietekmes uz asinsvadiem izpausmes visbiežāk tika ziņotas pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši vai Siklos terapijas laikā saņēma interferonu. Tā kā toksiskas ietekmes uz asinsvadiem izraisītās čūlas uz ādas, par kurām ziņots pacientiem ar mieloproliferatīvām slimībām, var izraisīt smagas klīniskas sekas, tad, attīstoties šādām čūlām, hidroksikarbamīda terapija ir jāpārtrauc un/vai jāsamazina zāļu deva. Lai arī reti, tomēr čūlas var izraisīt leikocitoklastisks vaskulīts.

Ir ieteicama terapijai pakļauto bērnu un pusaudžu augšanas pastāvīga kontrole.

Hidroksikarbamīds izraisa makrocitozi, kas var maskēt nejauša folijskābes un B12 vitamīna deficīta attīstību. Ir ieteicama profilaktiska folijskābes lietošana.

Hidroksikarbamīds ir nepārprotami genotoksisks, ko apliecina plašs testa sistēmu klāsts. Hidroksikarbamīds tiek uzskatīts par kancerogēnu daudzām sugām. Pacientiem, kuri mieloproliferatīvu slimību ārstēšanai bija ilgstoši saņēmuši hidroksikarbamīdu, ziņots par sekundāru leikozi. Nav zināms, vai šādu leikozi izraisa hidroksikarbamīda lietošana, vai arī tā rodas pacienta pamatslimības dēļ. Tāpat ir saņemti ziņojumi par ādas vēzi, kas tika konstatēts pacientiem pēc ilgstošas hidroksikarbamīda lietošanas.

Pacientiem un/vai vecākiem vai juridiski atbildīgai personai ir jāspēj pildīt norādījumi par šo zāļu lietošanu, pacientu kontroli un aprūpi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi par hidroksikarbamīda mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti.

Ir saņemti ziņojumi par potenciāli letālu pankreatītu un toksisku iedarbību uz aknām, kā arī par smagu perifēru neiropātiju HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma hidroksikarbamīdu kopā ar antiretrovirālām zālēm, īpaši, didanozīnu kombinācijā ar stavudīnu. Pacientiem, kuri saņēma hidroksikarbamīdu kopā ar didanozīnu, stavudīnu un indinaviru, CD4 šūnas samazinājās vidēji apmēram par 100/mm3.

Hidroksikarbamīda lietošana vienlaicīgi ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem vai staru terapiju var pastiprināt kaulu smadzeņu nomākumu, kuņģa-zarnu trakta traucējumus vai gļotādu iekaisumu. Hidroksikarbamīds var pastiprināt staru terapijas radīto eritēmu.

Vienlaicīga hidroksikarbamīda lietošana ar dzīvu vīrusu vakcīnu var pastiprināt dzīvu vīrusu vairošanos un/vai pastiprināt vakcīnas vīrusu radītās nevēlamās blakusparādības, jo hidroksikarbamīda terapija var nomākt normālus aizsardzības mehānismus. Vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnu hidroksikarbamīda lietošanas laikā var izraisīt smagas infekcijas. Kopumā var samazināties antivielu veidošanās pret vakcīnu. Pacientu, kurš lieto Siklos, var vakcinēt ar dzīvu vīrusu vakcīnām tikai tādā gadījumā, ja vakcinācijas sniegtie ieguvumi ir nepārprotami lielāki par iespējamo risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras ārstē ar hidroksikarbamīdu, ieteicams izvairīties no grūtniecības, un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja ir iestājusies grūtniecība. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Pacientiem (vīriešiem un sievietēm), kuri lieto hidroksikarbamīdu un vēlas radīt bērnu, terapija būtu jāpārtrauc 3-6 mēnešus pirms grūtniecības, ja tas ir iespējams. Riska un ieguvuma attiecība ir jāizvērtē individuāli, salīdzinot hidroksikarbamīda terapijas iespējamo risku ar nepieciešamību uzsākt asins pārliešanas programmu.

Grūtniecība

Saskaņā ar 123 pieaugušo pacientu kopas, kas ārstēta ar hidroksikarbamīdu, retrospektīvu analīzi ziņots par divdesmit trīs grūtniecībām 15 ar hidroksikarbamīdu ārstētām sievietēm un 3 ar hidroksikarbamīdu ārstētu vīriešu partnerēm. Lielākajai daļai no tām (61%) grūtniecības iznākums bija normāls attiecībā uz ilgumu un normālām dzemdībām. Pārējos zināmajos gadījumos grūtniecība tika pārtraukta vai nu brīvprātīgi, vai arī pēc mediķu ieteikuma. Tādēļ dati par ierobežotu skaitu hidroksikarbamīda iedarbībai pakļautu grūtniecību liecina, ka zālēm nav nelabvēlīgas ietekmes uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā veselību.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientes, kuras lieto hidroksikarbamīdu, ir jāinformē par teorētisko risku auglim.

Tā kā informācija ir ierobežota, hidroksikarbamīda iedarbības gadījumā jāapsver pacienšu grūtnieču un pacientu vīriešu partneru grūtniecības stāvoklī rūpīga novērošana, kurā ietilpst atbilstoši klīniski, bioloģiski un ultrasonogrāfiski izmeklējumi.

Barošana ar krūti

Hidroksikarbamīds izdalās cilvēka pienā. Tā kā hidroksikarbamīds zīdaiņiem var izraisīt smagas blakusparādības, Siklos terapijas laikā ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Ārstēšana var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Ļoti bieži vīriešiem novēroti atgriezeniskas oligospermijas un azoospermijas gadījumi, lai gan šie traucējumi arī ir saistīti ar pamatslimību. Fertilitātes traucējumi novēroti žurku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Siklos maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem Siklos lietošanas laikā rodas reibonis.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Hidroksikarbamīda drošums tika īpaši pētīts, retrospektīvi analizējot 123 pieaugušo, kurus novēroja ilgāk par 13 gadiem un 352 bērnu, vecāku par 2 gadiem un pusaudžu līdz 12 gadiem, kopu.

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība bija mielosupresija, kuras visizteiktākais simptoms bija neitropēnija. Kaulu smadzeņu nomākums ir devu ierobežojoša hidroksikarbamīda toksiskās iedarbības izpausme. Ja maksimālā panesamā deva nav sasniegta, pārejoša mielotoksicitāte parasti attīstās mazāk nekā 10% pacientu, savukārt, lietojot maksimālo panesamo devu, atgriezenisks kaulu smadzeņu nomākums var attīstīties vairāk nekā 50% pacientu. Šīs nevēlamās blakusparādības ir prognozējamas, ņemot vērā hidroksikarbamīda farmakoloģiju. Pakāpeniska devas titrēšana var samazināt šīs parādības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskie dati pacientiem ar sirpjveida šūnu sindromu neliecina par negatīvām hidroksikarbamīda reakcijām uz aknu vai nieru darbību.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un absolūtajam biežumam. Blakusparādību biežums ir definēts kā ļoti bieži (> 1/10);

bieži (> 1/100 līdz < 1/10); retāk (> 1/1000 līdz < 1/100); reti (> 1/10000 līdz < 1/1000);

ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Nav zināmi: parvovīrusa B19 infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Nav zināmi: leikoze un ādas vēzis vecākiem cilvēkiem

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

kaulu smadzeņu nomākums1, tajā skaitā neitropēnija (< 2,0 x 109/l),

 

retikulocitopēnija (< 80 x 109/l), makrocitoze2

Bieži:

trombocitopēnija (< 80 x 109/l), anēmija (hemoglobīns < 4,5 g/dl)3

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

galvassāpes

Retāk:

reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi:

Nav zināmi:

asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk:

slikta dūša

Nav zināmi:

kuņģa-zarnu trakta traucējumi, vemšana, kuņģa-zarnu trakta čūlas, ļoti

 

izteikta hipomagnēmija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti:

paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

ādas reakcijas (piemēram, mutes, nagu un ādas pigmentācija) un mutes

 

gļotādu iekaisums

Retāk:

izsitumi, melanīna nogulsnēšanās nagos, matu izkrišana

Reti:

čūlas uz kājām

Nav zināmi:

ādas sausums

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži :

oligospermija, azoospermija4

Nav zināmi:

amenoreja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi:

drudzis

Izmeklējumi:

Nav zināmi: ķermeņa masas palielināšanās5

1Hematoloģiskie rādītāji parasti atjaunojas divu nedēļu laikā pēc hidroksikarbamīda lietošanas pārtraukšanas.

2Hidroksikarbamīda lietošanas izraisīta makrocitoze nav atkarīga no B12 vitamīna vai folijskābes.

3Galvenokārt izraisa parvovīrusu infekcija vai arī liesas sekvestrācija.

4Oligospermija un azoospermija kopumā ir atgriezeniskas, taču tā ir jāņem vērā, plānojot bērnu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šie traucējumi ir saistīti arī ar pamatslimību.

5Ķermeņa masas palielināšanās var būt saistīta ar vispārējā stāvokļa uzlabošanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir saņemti ziņojumi par akūtu toksisku iedarbību uz ādu un gļotādām, ko izraisīja devas, kas vairākkārt pārsniedza terapeitisko devu. Novērots sāpīgums pieskaroties, violetā eritēma, delnu un pēdas apakšu tūska, kam sekoja plaukstu un pēdu ādas zvīņošanās, izteikta vispārēja ādas hiperpigmentācija un stomatīts.

Pacientiem ar sirpjveida šūnu sindromu pēc atsevišķiem hidroksikarbamīda pārdozēšanas gadījumiem (1,43 reizes un 8,57 reizes vairāk par maksimālo ieteicamo devu 35 mg/kg ķermeņa masas/dienā) tika ziņots par neitropēniju. Tā kā atveseļošanās var aizkavēties, asins šūnu skaitu ir ieteicams kontrolēt vairākas nedēļas pēc pārdozēšanas.

Pārdozēšanas gadījumos veic kuņģa skalošanu, kam seko simptomātiska terapija un kaulu smadzeņu funkciju kontrole.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX05.

Darbības mehānisms

Hidroksikarbamīda darbības specifiskie mehānismi vēl nav pilnībā izprasti. Viens no mehānismiem, kā izpaužas hidroksikarbamīda iedarbība ir fetālā hemoglobīna (HbF) koncentrācijas paaugstināšana pacientiem ar sirpjveida šūnu sindromu. HbF kavē HbS polimerizāciju un līdz ar to arī sirpjveida eritrocītu veidošanos. Visos klīniskajos pētījumos pēc hidroksikarbamīda lietošanas būtiski paaugstinājās HbF, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Nesen atklāts, ka hidroksikarbamīds ir saistīts ar slāpekļa oksīda veidošanos, kas liecina, ka slāpekļa oksīds stimulē cikliskās guanozīna monofosfatāzes (cGMP) veidošanos, kas savukārt aktivē proteīnkināzi un palielina HbF veidošanos. Citas zināma hidroksikarbamīda farmakoloģiskā iedarbība, kas, iespējams, ir saistīta ar tā labvēlīgo iedarbību uz sirpjveida šūnu sindroma pacientiem, ir neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās, ūdens satura palielināšanās eritrocītos, sirpjveida eritrocītu deformējamības palielināšanās un izmainīta eritrocītu piesaistīšanās endotēlijam.

Turklāt hidroksikarbamīds, darbojoties kā ribonukleotīdu reduktāzes inhibitors, nekavējoties inhibē DNS sintēzi, neietekmējot ne ribonukleīnskābes, ne proteīnu sintēzi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Turklāt ir konstatēta nepastāvīga korelācija starp krīžu rādītāja samazināšanos un HbF hemoglobīna līmeņa pieaugumu. Hidroksikarbamīda spēja samazināt šūnu, īpaši neitrofilo leikocītu skaitu, tika atzīta par galveno faktoru, kas ir saistīts ar krīžu rādītāju mazināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Gandrīz visos sirpjveida šūnu sindroma klīniskos pētījumos hidroksikarbamīds samazināja asinsvadu nosprostošanās epizodes par 66-80% gan bērniem, gan pieaugušajiem. Tieši tāpat ārstētajās grupās samazinājās hospitalizāciju skaits un hospitalizācijas dienu skaits. Vairākos pētījumos, lietojot hidroksikarbamīdu, kopējais akūta krūšu sindroma lēkmju skaits gada laikā samazinājās par 25 līdz 33%. Akūts krūšu sindroms ir izplatīta dzīvībai bīstama sirpjveida šūnu sindroma komplikācija, kas izpaužas kā sāpes krūtīs, drudzis vai apgrūtināta elpošana ar krūšu kurvja rentgenattēlā redzamu svaigu infiltrātu. Stabils klīniskais ieguvums tika konstatēts pacientiem, kuri turpināja hidroksikarbamīda lietošanu līdz pat astoņus gadus.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 20 mg/kg hidroksikarbamīda iekšķīgas lietošanas novēro strauju uzsūkšanos, sasniedzot maksimālo līmeni plazmā (30 mg/l) attiecīgi apmēram pēc 0,75 stundām bērniem un pēc 1,2 stundām pieaugušajiem ar sirpjveida šūnu sindromu. Kopējā iedarbība 24 stundas pēc devas lietošanas bērniem ir 124 mg*h/l, bet pieaugušiem – 135 mg*h/l. Saskaņā ar analīzēm citu indikāciju, izņemot sirpjveida

šūnu sindromu, gadījumos, perorāli ievadīta hidroksikarbamīda biopieejamība ir gandrīz pilnīga.

Izkliede

Hidroksikarbamīds strauji izplatās visā cilvēka organismā, nonākot cerebrospinālajā šķidrumā, peritoneālajā šķidrumā un ascītā, kā arī koncentrējas leikocītos un eritrocītos. Uzskata, ka hidroksikarbamīda izkliedes tilpums atbilst kopējam šķidruma daudzumam organismā. Sirpjveida šūnu sindroma pacientiem izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā, koriģēts atbilstoši biopieejamībai, ir 0,57 l/kg (sasniedzot attiecīgi apmēram 72 l bērniem un 90 l pieaugušajiem). Nav zināms, cik daudz hidroksikarbamīda saistās ar proteīniem.

Biotransformācija

Biotransformācijas ceļi un metabolīti nav pilnībā aprakstīti. Urīnviela ir viens no hidroksikarbamīda metabolītiem.

Hidroksikarbamīda 30, 100 un 300 µM in vitro nemetabolizē cilvēka aknu mikrosomu citohroms P450. Koncetrācijās no 10 līdz 300 µM hidroksikarbamīds nestimulē rekombinantā cilvēka P- glikoproteīna (PGP) ATF-āzes aktivitāti in vitro, liecinot, ka hidroksikarbamīds nav PGP substrāts. Līdz ar to, lietojot zāles vienlaicīgi ar citohroma P450 vai P-glikoproteīna substrātiem, nav paredzama zāļu mijiedarbība.

Eliminācija

Atkārtotu devu pētījumā pieaugušajiem ar sirpjveida šūnu sindromu līdzsvara koncentrācijā apmēram 60% no hidroksikarbamīda devas tika konstatēti urīnā. Pieaugušajiem kopējais klīrenss, koriģēts atbilstoši biopieejamībai, bija 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), tātad caur nierēm izdalījās 5,64 l/h, bet citā veidā - 4,25 l/h. Bērniem kopējais klīrenss bija attiecīgi 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), caur nierēm izdalījās 2,91, bet citā veidā - 4,34 l/h.

Pieaugušajiem ar sirpjveida šūnu sindromu vidējais kumulatīvais ar urīnu izvadītais hidroksikarbamīda daudzums 8 stundu laikā bija 62% no saņemtās devas, tātad vairāk nekā vēža pacientiem (35–40%). Sirpjveida šūnu sindroma pacientiem hidroksikarbamīda eliminācijas pusperiods bija apmēram 6-7 stundas, kas ir vairāk nekā citu indikāciju gadījumos.

Gados vecāki cilvēki, dzimums, rase

Informācija par farmakokinētikas atšķirībām vecuma (izņemot pediatriskos pacientus), dzimuma vai rases dēļ nav pieejama.

Pediatriskā populācija

Ņemot vērā laukumu zem līknes, hidroksikarbamīda sistēmiskā iedarbība bērniem un pieaugušajiem ar sirpjveida šūnu sindromu līdzsvara koncentrācijā bija līdzīga. Maksimālais līmenis plazmā un šķietamais izkliedes tilpums atkarībā no ķermeņa masas bija labi salīdzināms visās vecuma grupās. Bērniem, salīdzinot ar pieaugušajiem, bija ilgāks laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā, kā arī lielāka ar urīnu izdalītā devas daļa. Pediatriskajiem pacientiem eliminācijas pusperiods bija nedaudz garāks un kopējais klīrenss atkarībā no ķermeņa masas – nedaudz lielāks kā pieaugušajiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tā kā zāles izdalās caur nierēm, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir jāapsver Siklos devas samazināšana. Atklātā vienas devas pētījumā pieaugušajiem ar sirpjveida šūnu sindromu (Yan JH et al, 2005) tika izvērtēta nieru darbības ietekme uz hidroksikarbamīda farmakokinētiku. Pacienti ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss (CrCl) > 80 ml/min), viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl 60 – 80 ml/min), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl 30 - < 60 ml/min) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (< 30 ml/min), izmantojot 200 mg, 300 mg un 400 mg kapsulas, saņēma vienu hidroksikarbamīda devu, kas atbilda 15 mg/kg ķermeņa masas. Hidroksikarbamīda iedarbība uz pacientiem, kuru CrCl bija mazāks par 60 ml/min, vai pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, bija par apmēram 64% lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Saskaņā ar turpmākā pētījuma rezultātiem pacientiem ar CrCl <60 ml/min, laukums zem līknes bija apmēram par

51% lielāks nekā pacientiem ar CrCl ≥60 ml/min, kas liecina, ka pacientiem ar CrCl < 60 ml/min hidroksikarbamīda deva, iespējams, ir jāsamazina par 50%. Hemodialīze hidroksikarbamīda iedarbību samazināja par 33% (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ir ieteicams rūpīgi kontrolēt šādu pacientu asins rādītājus.

Aknu darbības traucējumi

Datu, kas pamatotu specifisku devas koriģēšanas nepieciešamību pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, nav, taču drošuma apsvērumu dēļ Siklos ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacientam ir aknu darbības traucējumi, ieteicams rūpīgi kontrolēt šādu pacientu asins rādītājus.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos toksicitātes pētījumos visbiežāk novērotā iedarbība bija kaulu smadzeņu nomākums, limfātisko audu atrofija, kā arī deģeneratīvas izmaiņas tievās un resnās zarnas epitēlijā. Dažām sugām novēroja iedarbību uz sirds un asinsvadu sistēmu, kā arī izmaiņas hematoloģiskajos rādītājos. Turklāt žurkām attīstījās sēklinieku atrofija ar samazinātu spermatoģenēzi, savukārt suņiem novēroja atgriezenisku spermatoģenēzes aizturi.

Hidroksikarbamīds ir nepārprotami genotoksisks, ko apliecina plašs testa sistēmu klāsts. Vispārpieņemtie ilgtermiņa pētījumi, lai noteiktu hidroksikarbamīda kancerogēno potenciālu, nav veikti. Tomēr hidroksikarbamīds tiek uzskatīts par kancerogēnu daudzām sugām.

Hidroksikarbamīds šķērso placentāro barjeru, un daudzos dzīvnieku modeļos, lietojot cilvēka terapeitiskajai devai atbilstošas vai par cilvēka terapeitisko devu mazākas devas, ir pierādīta tā spēcīgā teratogēnā un embriotoksiskā iedarbība. Teratogenitāte izpaudās kā galvaskausa kaulu daļēja pārkaulošanās, acu dobumu trūkums, hidrocefālija, uz pusēm pārdalīts krūšu kauls, kā arī jostas skriemeļu trūkums. Embrionālā toksicitāte izpaudās kā augļa samazināta dzīvotspēja, samazināts dzīvi dzimušo mazuļu skaits metienā un aizkavēta attīstība.

Hidroksikarbamīda deva 60 mg/kg ķermeņa masas dienā (kas ir apmēram divas reizes vairāk par cilvēkiem ieteikto maksimālo devu) žurku tēviņiem izraisīja sēklinieku atrofiju, samazinātu spermatoģenēzi un būtiski samazināja šo tēviņu spēju apaugļot mātītes.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija stearilfumarāts

Silicifēta mikrokristāliskā celuloze

Bāzisks butilēts metakrilāta kopolimērs

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes

Lietošanas laikā

Neizlietotās sadalītās tabletes ir jāievieto atpakaļ pudelē un jāizlieto trīs mēnešu laikā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņa aizdari un desikantu.

Siklos 100 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumi pa 60, 90 vai 120 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes

Iepakojumā 30 tabletes.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Siklos ir zāles, ar kurām ir jārīkojas ļoti uzmanīgi. Cilvēkiem, kuri nelieto Siklos, jo īpaši grūtniecēm, ir jāizvairās no saskares ar hidroksikarbamīdu.

Personām, kas rīkojas ar Siklos, pirms un pēc saskarsmes ar tabletēm ir jānomazgā rokas. Neizlietos zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes

Lai iegūtu parakstīto devu, tablete, iespējams, būs jāsadala divās vai četrās daļās. Tas ir jādara tā, lai preparāts nenonāktu saskarē ar pārtiku. No sadalītās tabletes, iesjams, izbirušais pulveris ir jāuzslauka ar mitru vienreizlietojamu dvieli, kas pēc tam ir izmet.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Paris Francija

Tālrunis: +33 1 72 69 01 86

Fakss: +33 1 73 72 94 13 E-pasts: contact@addmedica.com

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Siklos 100 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/397/001

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:29/06/2007

Pēdējās pārristrācijas datums:

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas