Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Silapo (epoetin zeta) – Zāļu apraksts - B03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSilapo
ATĶ kodsB03XA01
Vielaepoetin zeta
RažotājsStada Arzneimittel AG

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 1 000 SV/0,3 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,3 ml) satur 1 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 3 333 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,15 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

oAnēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju, pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

oSmagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz

 

 

300 SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

 

 

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤ 10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥ 40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par < 1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par < 40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥ 40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par < 1 g/dl (< 0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par < 40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana

jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

, Lai „palielinātu autologo asins daudzumu „ pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultumēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu , Silapo terapijas laikā var paaugstināties

asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī, lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniskā reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju, pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja

potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

 

 

miokarda infarkts

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

biežums nav zināms

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā tilpuma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna inkorporācija eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa-zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa-zarnu trakta un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem. Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi. Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā ar 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes, ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13 g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota

tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos, izmantojot suņus un žurkas, taču ne pērtiķus, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu, kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai) Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

0,3 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/001

EU/1/07/432/002

9.REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 2 000 SV/0,6 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,6 ml) satur 2 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 3 333 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,30 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju, pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem, sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos

pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva

iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana

jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asins donoru programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

Lai palielinātu autologo asins daudzumu pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu Silapo terapijas laikā var paaugstināties asinsspiediens.

Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī, lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniskā reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas lielāks asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta

izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā tilpuma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna inkorporācija eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar erotropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem (172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa – zarnu trakta, un 30 citiem audzēju veidiem).Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti divos nozīmīgos izpētes projektos, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa - zarnu trakta, un 478 cita veida

audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos, izmantojot suņus un žurkas, taču ne pērtiķus, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu, kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanu gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai) Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,6 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/003

EU/1/07/432/004

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 3 000 SV/0,9 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,9 ml) satur 3 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 3 333 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,45 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru

mazspējuSilapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums. Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītusirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl or >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu daudzumu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja lietojot Silapo mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

Lai palielinātu ”autologo asins daudzumu „ pacientiem ar : miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu, Silapo terapijas laikā var paaugstināties

asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī, lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīnalietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniskā reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz jaunāko, pieejamo informāciju pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikat dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2. apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimuklē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai mazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana netiek indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas , ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem

liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

 

 

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nie

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizētus toniskus un kloniskus krampjus, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā tilpuma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna inkorporācija eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs medikamentu kontrolētos izpētes projektos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mieloua, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa – zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa zarnu, un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām

ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai) Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,9 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/005

EU/1/07/432/006

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 4 000 SV/0,4 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,4 ml) satur 4 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 10 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,20 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, kuru pavada klīniskie simptomi pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu aplomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru mazspējuSilapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums. Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg,3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšana ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām

Sākotnējā deva 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja lietojot Silapo mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Reatcrit devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā pirms operācijas.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielusdzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

, Lai palielinātu „autologo asins daudzumu” pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu, Silapo terapijas laikā var paaugstināties asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī, lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna

samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēķšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniskā reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju, pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze,anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūzijas programmām, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai mazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne

staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asins un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta

izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas ierun

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā tilpuma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Nepieciešama papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi antianēmijas ārstēšanai, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioekvivalentas zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna inkorporācija eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām smalignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa - zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti divos nozīmīgos izpētes projektos, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa - zarnu trakta, un 478 cita veida

audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālais vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu, kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagēniskajos testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai) Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,4 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/007

EU/1/07/432/008

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 5 000 SV/0,5 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,5 ml) satur 5 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 10 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,25 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei, vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēju

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums. Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg, 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uztorošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas: .

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā pirms operācijas.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

Lai „palielinātu autologo asins daudzumu” pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultsumēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu, Silapo terapijas laikā var paaugstināties

asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs, trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika

novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu

vai cerebrovaskulāru notikumu,

tai

skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu

hemoglobīna koncentrāciju virs

12 g/dl

(7,5 mmol/l).

 

 

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī, lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniska reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz jaunāko, pieejamo informāciju pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnusaista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja

potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

 

 

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu tramnsfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā tiluma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna inkorporācija eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos izpētes projektos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa – zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa zarnu, un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar ļaundabīgām

hematoloģiskām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā pedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un kustību samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumos ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu, kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājiās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai) Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/009

EU/1/07/432/010

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 6 000 SV/0,6 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,6 ml) satur 6000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 10 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,30 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju, pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskajiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas gadījumā, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei, vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru mazspēj.

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg, 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, ļai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos

pētījumos bija šādas uzturošās devas.

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīze

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva

iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja lietojot mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo medikamenta devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl

(7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk,

pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

lLai „palielinātu autologo asins daudzumu” pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā vieiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu, Silapo terapijas laikā var paaugstināties

asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī, lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniska reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz jaunāko, pieejamo informāciju pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus, (skatīt 4.8 apakšpunktu) risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacienti ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asins un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta

izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar

antivielu

 

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis

(hroniskas

nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā tilpuma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna apvienošanās eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās rezdams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskāmmalignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa - zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa zarnu, un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām

ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 aaēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem. nogurums, enerģijas trūkums un kustību samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē ietekmē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne ar pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskiem nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu, kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai) Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,6 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/011

EU/1/07/432/012

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 8 000 SV/0,8 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,8 ml) satur 8 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 10 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,40 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju, pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas gadījumā, ja ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei, vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru mazspējuSilapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums. Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

Lai „palielinātu autologo iasins daudzumu” pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabila stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu, Silapo terapijas laikā var paaugstināties asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas,

uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanai, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l), lai mazinātu hipertensijas rašanās un pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniska reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju, pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu riksu, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asins un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ

šādiem pacientiem jānozīmē parastā tilpuma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna apvienošanās eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa - zarnu trakta, un 30 citiem audzēju veidiem). Divoe lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa – zarnu trakta un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums

un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne ar pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu, kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu, kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai)

Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,8 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/013

EU/1/07/432/014

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 10 000 SV/1 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (1 ml) satur 10 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 10 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,50 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei, vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru

mazspējuSilapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums. Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg, 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī,

 

 

devas maiņai jābūt: Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

, ,Lai „palielinātu autologo asins daudzumu” pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu, Silapo terapijas laikā var paaugstināties asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas,

uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l) mēnesī, lai mazinātu hipertensijas rašanās un pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas

kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniskā reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši

parasto tilpuma aizvietošanu.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizētus toniskus un kloniskus krampjus, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ

šādiem pacientiem jānozīmē parastā aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna apvienošanās eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa – zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa – zarnu trakta un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika

konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē ietekmē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes

statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne ar pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai)

Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

1 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 6 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/015

EU/1/07/432/016

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 20 000 SV/0,5 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,5 ml) satur 20 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 40 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,25 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju, pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem, kam ir mērena anēmija (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei, vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru

mazspējuSilapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums. Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg, 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

Lai „palielinātu autologo asins daudzumu „pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu Silapo terapijas laikā var paaugstināties asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc

tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atklarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%..

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l), lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniska reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija īmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši aizvietojot ikdienas daudzumu.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

n

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas

nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ

šādiem pacientiem jānozīmē parastā aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna inkorporācija eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa – zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa – zarnu trakta un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika

konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes

statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne ar pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai)

Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 4 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/017

EU/1/07/432/020

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 30 000 SV/0,75 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (0,75 ml) satur 30 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 40 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,38 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju, pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadusistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas gadījumā, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei, vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru

mazspējuSilapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošanas, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā

 

 

līmenī: Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos

pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošanas, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā

 

 

līmenī: (Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz

 

 

50 SV/kg 2 reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva

iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājies par ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss, lietojot devu 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstēt ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem., 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

Lai „palielinātu autologo asins daudzumu „pacientiem ar: miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu, Silapo terapijas laikā var paaugstināties asinsspiediens. Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas,

uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l), lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas

kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmētasubkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniska reakcija ar citiem eritropoetīniem. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju, pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītās devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus(skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiem ar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši

parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sarkanās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

biežums nav zināms

miokarda infarkts

 

 

miokarda išēmija

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskasnieru

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna apvienošanās eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 pacienti ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa – zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem).Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa – zarnu trakta un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski pacienti ar dažādām nemieloīdām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem. nogurums, enerģijas trūkums un kustību

samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas- anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne ar pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņēma eritropoetīnu, kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai)

Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

0,75 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 4 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/018

EU/1/07/432/021

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silapo 40 000 SV/1 ml šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 pilnšļirce (1 ml) satur 40 000 starptautisko vienību (SV) epoetīnu zeta* (ģenētiski modificēts eritropoetīns), (epoetin zeta). Šķīdums satur 40 000 SV epoetīnu zeta vienā mililitrā.

*Rekombinēts cilvēku eritropoetīns ražots no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce satur 0,50 mg fenilalanīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju (HNM), pieaugušajiem un bērniem:

o Anēmijas ārstēšanai, kas saistīta ar hronisku nieru mazspēju, pieaugušajiem un bērniem hemodialīzes gadījumā un pieaugušajiem peritoneālās dialīzes gadījumā (skatīt apakšpunktā 4.4).

o Smagas anēmijas ar klīniskiem simptomiem ārstēšanai, ko izraisa nieru saslimšana, pieaugušajiem ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi (skatīt apakšpunktā 4.4).

Anēmijas ārstēšanai un lai samazinātu asins pārliešanas nepieciešamību pieaugušiem pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju blīva audzēja gadījumā, ļaundabīgas limfomas vai multiplas mielomas gadījumā, kā arī asins pārliešanas riska gadījumā pēc pacienta vispārējā stāvokļa (piem., sirds un asinsvadu sistēmas, anēmijas pirms ķīmijterapijas uzsākšanas) novērtēšanas.

Silapo var lietot, lai palielinātu asins transfūzijas programmas pacientu nodoto autologo asiņu apjomu. Tā lietošana šādas indikācijas gadījumā jāsabalansē ar iespējamo tromboembolisku gadījumu risku. Ārstēšana jāpielieto tikai pacientiem ar mērenu anēmiju (bez dzelzs deficīta), ja asins saglabāšanas procedūras nav pieejamas vai ir nepietiekamas, kad ieplānotajai liela apjoma operācijai nepieciešams liels asins daudzums (4 asins vienības vai vairāk sievietei, vai 5 asins vienības vai vairāk vīrietim).

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Silapo ir jāuzsāk tādu ārstu uzraudzībā, kam ir pieredze pacientu ar iepriekšminētajiem simptomiem ārstēšanā.

Devas

Simptomātiskas anēmijas ārstēšana pieaugušajiem un bērniem ar hronisku nieru

mazspējuSilapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Nepieciešamā hemoglobīna koncentrācija ir starp 10 un 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), izņemot bērnus, kuriem hemoglobīna koncentrācijai jābūt starp 9,5 un 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobīna mērķa koncentrācijas augstāko robežu nedrīkst pārsniegt.

Anēmijas simptomi un izpausmes var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums. Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi, lai hemoglobīna līmenis nepārsniegtu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk. Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās vairāk par 2 g/dl (1,25 mmol/l) četru nedēļu laikā. Ja tas tomēr notiek, jāveic atbilstošas devas pielāgošana saskaņā ar sniegtajiem norādījumiem.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā efektīvā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli, vienlaicīgi uzturot hemoglobīna koncentrāciju zemāku vai vienādu ar 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ir jāievēro īpaša piesardzība, paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju pret Silapo ir jāizvērtē alternatīvi skaidrojumi vājajai atbildes reakcijai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju un klīniski pierādītu sirds išēmisko slimību vai akūtu sirds mazspēju uzturošā hemoglobīna deva nedrīkst pārsniegt hemoglobīna mērķa koncentrācijas augšējo robežu.

Pieaugušiem pacientiem hemodialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg 3 reizes nedēļā. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic

 

 

pakāpeniski, vismaz četru nedēļu laikā. Katrā pārejas fāzē devas palielināšanai

 

 

vai samazināšanai jābūt par 25 SV/kg 3 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī: Hb starp 10 un

 

 

12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Kopējā ieteicamā nedēļas deva ir no 75 līdz 300

 

 

SV/kg.

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (< 6 g/dl vai < 3.75 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka rezultāta saglabāšanas deva nekā tiem, kam sākotnēji anēmija ir vieglākā formā (Hb >8 g/dl vai >5 mmol/l).

Bērniem hemodialīzes gadījumā

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

50 SV/kg, 3 reizes nedēļā intravenozi. Kad nepieciešama devas pielāgošana, tā

 

 

jāveic pakāpeniski par 25 SV/kg, 3 reizes nedēļā ar pārtraukumiem, vismaz 4

 

 

nedēļas, līdz sasniegts vēlamais rezultāts.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 9.5 līdz 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l).

Kopumā bērniem un pusaudžiem, ar svaru mazāku kā 30 kg, nepieciešamas lielākas uzturošās devas nekā bērniem ar svaru virs 30 kg un pieaugušiem pacientiem. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas klīniskajos pētījumos bija šādas uzturošās devas:

 

Deva (SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā)

 

 

 

Svars (kg)

Vidējais rādītājs

Parastā uzturošā deva

 

 

 

<10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

>30

30-100

 

 

 

Pieejamā klīniskā informācija norāda, ka pacientiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir ļoti zems (<6.8 g/dl vai <4.25 mmol/l), iespējams, nepieciešama lielāka uzturošā deva nekā tiem, kuru sākotnējais hemoglobīna līmenis ir augstāks >6.8 g/dl vai >4.25 mmol/l).

Pieaugušiem pacientiem peritoneālās dialīzes gadījumā

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 2 reizes nedēļā.

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

(Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 25 līdz 50 SV/kg 2

 

 

reizes nedēļā, 2 vienādas injekcijas.

Pieaugušie ar nieru mazspēju, kuriem vēl neveic dialīzi

Silapo jāievada subkutāni vai intravenozi.

Ārstēšana notiek divās fāzēs:

1.

Korekcijas fāze:

Sākuma deva – 50 SV/kg 3 reizes nedēļā, ja nepieciešams, pielāgojot devu par

 

 

25 SV/kg (3 reizes nedēļā) līdz sasniegts vēlamais mērķis (deva jāpalielina

 

 

pakāpeniski, vismaz 4 nedēļu laikā).

2.

Uzturošā fāze:

Devas pielāgošana, lai saglabātu hemoglobīna (Hb) rādītājus vēlamajā līmenī:

 

 

Hb no 10 līdz 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). Uzturošā deva no 17 līdz 33 SV/kg 3

 

 

reizes.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 200 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā.

Ķīmijterapijas izraisītas anēmijas pacientu ārstēšana

Pacientiem ar anēmiju Silapo jālieto subkutāni (piem., hemoglobīna koncentrācija ≤10 g/dl

(6,2 mmol/l)). Anēmijas simptomi un sekas var mainīties atkarībā no vecuma, dzimuma un vispārējās slimības stadijas, tāpēc ārstam jāveic konkrētā pacienta klīniskās ainas un stāvokļa novērtējums.

Ņemot vērā variabilitāti, pacientiem var novērot individuālas hemoglobīna vērtības virs un zem vēlamā hemoglobīna līmeņa. Hemoglobīna variabilitāte regulējama ar devas noteikšanu, ņemot vērā hemoglobīna mērķa koncentrāciju no 10 g/dl (6,2 mmol/l) līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jāizvairās no hemoglobīna līmeņa, kas ilgstoši pārsniedz 12 g/dl. Norādījumi atbilstošas devas pielāgošanai, ja hemoglobīna vērtības pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ir sniegti tālāk.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka tiek lietota viszemākā apstiprinātā Silapo deva, kas nodrošina atbilstošu anēmijas simptomu kontroli.

Ārstēšanai ar Silapo jāturpinās līdz mēnesim pēc ķīmijterapijas kursa beigām.

Sākotnējā deva ir 150 SV/kg, injicējot zem ādas 3 reizes nedēļā. Alternatīvi, sākotnējā Silapo deva iespējama 450 SV/kg, injicējot zem ādas reizi nedēļā.

Ja hemoglobīna līmenis pēc četru nedēļu kursa palielinās vismaz par 1 g/dl (0.62 mmol/l) vai arī retikulocītu skaits palielinās par ≥40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, deva jāsaglabā 150 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā. Ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, tad deva jāpalielina līdz 300 SV/kg, lietojot 3 reizes nedēļā. Ja pēc papildu četru nedēļu kursa, lietojot

300 SV/kg 3 reizes nedēļā, hemoglobīna līmenis ir paaugstinājiespar ≥1 g/dl (0.62 mmol/l) vai retikulocītu skaits ir pieaudzis par ≥40 000 šūnu/µl, devu nemaina, saglabājot 300 SV/kg lietošanai 3 reizes nedēļā. Tomēr, ja hemoglobīna līmenis palielinājies par <1 g/dl (<0.62 mmol/l) un retikulocītu skaits pieaudzis par <40 000 šūnu/µl virs sākotnējā līmeņa, rādītāji ir neapmierinoši un ārstēšana jāpārtrauc.

Ieteicamais dozēšanas režīms ir attēlots šajā diagrammā:

150 SV/kg 3x/nedēļā vai 450 SV/kg reizi nedēļā

4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Mērķa Hb

(10-12 g/dl)

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

300 SV/kg

3x/nedēļā 4 nedēļas

Retikulocītu skaits pieaug ≥ 40 000/μl vai Hb pieaug ≥ 1 g/dl

Retikulocītu skaits pieaug < 40 000/μl un Hb pieaug < 1 g/dl

Pārtraukt terapiju

Līdzko konkrētam pacientam terapeitiskais mērķis ir sasniegts, deva jāsamazina par 25 līdz 50%, lai saglabātu hemoglobīnu šādā līmenī. Jāapsver atbilstošas devas pielāgošanas nepieciešamība.

Devas pielāgošana

Ja mēneša laikā hemoglobīna līmenis pieaug par >2 g/dl (>1,25 mmol/l), Silapo devu ieteicams samazināt par apmēram 25-50%. Ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/dl (7,5 mmol/l), ārstēšana jāpārtrauc, kamēr līmenis ir samazinājies līdz 12 g/dl (7,5 mmol/l) vai zemāk, pēc tam ārstēšana jāatsāk, samazinot iepriekšējo devu par 25%.

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Silapo jālieto intravenozi.

Nododot asinis, Silapo jānozīmē lietošanai pēc asins nodošanas.

Slimniekiem ar vieglu anēmiju (hematokrīta rādītāji 33-39%), nododot ≥4 vienības asiņu, pirms operācijas nepieciešams 3 nedēļu Silapo kurss 600 SV/kg ķermeņa svara 2 reizes nedēļā.

Visiem pacientiem, kurus ārstē ar Silapo, papildus jāsaņem atbilstošs dzelzs daudzums visa ārstēšanas kursa garumā (piem. 200 mg orāli katru dienu). Papildu dzelzs uzņemšana jāsāk cik ātri vien iespējams, pat vairākas nedēļās pirms autologās programmas uzsākšanas, lai nodrošinātu lielus dzelzs krājumus organismā pirms ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Silapo.

Lietošanas veids

Intravenoza injekcija

Deva jāinjicē vismaz 1-5 minūšu laikā, atkarībā no kopējās devas lieluma. Hemodialīzes pacientiem bolus injekciju var izdarīt dialīzes sesijas laikā caur atbilstošu venozo sistēmu. Alternatīvi injekciju var izdarīt dialīzes sesijas beigās caur fistulas adatu, kam seko 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma, lai izskalotu sistēmu un nodrošinātu atbilstošu produkta ievadīšanu asinsritē.

Pacientiem, kam raksturīga gripai līdzīga atbildes reakcija uz ārstēšanu, ieteicama lēnāka produkta injicēšana.

Silapo nedrīkst nozīmēt lietošanai intravenozā infūzijā.

Silapo nedrīkst jaukt kopā ar citiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 6.2).

Subkutāna injekcija

Parasti maksimālais injekcijas daudzums nedrīkst pārsniegt 1 ml vienā injekcijas vietā. Gadījumā, ja nepieciešams injicēt lielāku daudzumu medikamenta, ieteicams to darīt vairākās ķermeņa vietās.

Medikamentu injicē ekstremitātēs vai priekšējā vēdera sienā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām, kas norādītas apakšpunktā 6.1.

Pacientiem, kam attīstījusies izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija (PRCA) pēc ārstēšanas ar jebkuru eritropoetīnu, nedrīkst lietot Silapo vai jebkuru citu eritropoetīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nekontrolējama hipertonija.

Lai „palielinātu autologo asins daudzumu” pacientiem ar : miokarda infarktu vai insultu mēnesi pēc ārstēšanas kursa, nestabilas stenokardijas gadījumā, ja ir paaugstināts venozo trombožu risks, kā, piemēram, ja bijušas tromboemboliskas saslimšanas.

Pacientiem, kas dažādu iemeslu dēļ nedrīkst saņemt atbilstošu antitrombotisko profilaksi.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja informācija

Kā visiem pacientiem, kas saņem eritropoetīnu Silapo terapijas laikā var paaugstināties asinsspiediens.

Asinsspiediena rādītāji uzmanīgi jānovēro un attiecīgi jākontrolē visas epoetīna terapijas laikā un pēc tās, kā arī pacientiem, kas jau lietojuši epoetīna preparātus, pirms ārstēšanas, uzsākot to un Silapo ārstēšanas laikā. Iespējams, ka būs jāordinē vai jāpastiprina antihipertensīvā terapija. Ja asinsspiedienu kontrolēt nav iespējams, Silapo terapija ir jāpārtrauc.

Silapo jālieto ar piesardzību, ja pacientam ir epilepsija vai hroniska aknu mazspēja.

Eritropoetīna lietošanas laikā ir iespējams neliels, no medikamenta devas atkarīgs trombocītu skaita pieaugums, kas nepārsniedz normas robežas. Trombocītu skaits normalizējas turpmākajā medikamenta lietošanas laikā. Ir ieteicams regulāri pārbaudīt trombocītu skaitu pirmo 8 medikamenta lietošanas nedēļu laikā.

Visi citi anēmijas cēloņi (dzelzs deficīts, hemolīze, asins zaudējumi, vitamīna B12- vai folātu nepietiekamība) ir jādiagnosticē un jāārstē pirms Silapo kursa uzsākšanas un tā laikā. Vairumā gadījumu feritīna rādītāji krītas vienlaicīgi ar hematokrīta rādītāju pieaugumu. Lai nodrošinātu optimālu rezultātu, jānodrošina atbilstoši dzelzs krājumi organismā.:

dzelzs preparāta papildus lietošana, piem. 200-300 mg/perorāli katru dienu (100-200 mg/katru dienu bērniem) ir ieteicama hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuru seruma feritīna līmenis ir zem 100 ng/ml

perorāla dzelzs aizstāšana 200-300 mg/ dienā ir ieteicama visiem vēža pacientiem, kam transferīna koncentrācija ir zemāka par 20%.

Minētie anēmijas papildu faktori nopietni jāapsver, pieņemot lēmumu par eritropoetīna devas palielināšanu vēža pacientiem.

Paradoksālas hemoglobīna samazināšanās un smagas, ar zemu retikulocītu skaitu saistītas anēmijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc epoetīna terapija un jāveic antieritropoetīna antivielu tests. Ziņots par gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kuri ārstēti ar interferonu un ribavirīnu un vienlaicīgi saņēmuši epoetīnus. Epoetīni nav apstiprināti ar C hepatītu saistītas anēmijas ārstēšanai.

Lai uzlabotu iepriekš lietoto eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) izsekojamību, pacienta medicīnas dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai arī norāda) nozīmētā ESL nosaukums.

Operācijas periodā pieejamie asins resursi jāizmanto kvalitatīvi.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju

Hemoglobīna koncentrācija

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju uzturošā hemoglobīna koncentrācija nedrīkst pārsniegt mērķa hemoglobīna koncentrācijas augstāko robežu, kas norādīta apakšpunktā 4.2. Klīniskos pētījumos tika novērots paaugstināts nāves smagu kardiovaskulāru notikumu vai cerebrovaskulāru notikumu, tai skaitā insulta, risks, kad tika lietoti ESL, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju virs 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolēti klīniskie pētījumi neuzrādīja ievērojamus ieguvumus, saistītus ar epoetīnu lietošanu, kad hemoglobīna koncentrācija ir paaugstināta virs līmeņa, kāds nepieciešams, lai kontrolētu anēmijas simptomus un izvairītos no asins transfūzijas.

Hemoglobīna līmenis ir regulāri jāpārbauda, kamēr tā rādījumi stabilizējas, kā arī periodiski pēc tam. Hemoglobīna līmeņa rādījumiem ir jāpaaugstinās aptuveni par 1 g/dl (0,62 mmol/l) mēnesī nepārsniedzot 2 g/dl (1,25 mmol/l), lai mazinātu hipertensijas rašanās vai pasliktināšanās risku.

Hroniskas nieru mazspējas pacienti, kuri saņem Silapo subkutāni, regulāri jāuzrauga, lai novērtētu efektivitātes zudumu, ko nosaka iztrūkstoša vai samazināta atbildes reakcija uz Silapo ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz šādu terapiju. To raksturo noturīgs hemoglobīna samazinājums, neskatoties uz pieaugošo Silapo devu.

Paaugstinot Silapo devas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, ir jāievēro piesardzība, jo augstas kumulatīvas epoetīna devas var būt saistītas ar palielinātu mirstības, nopietnu kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu risku. Pacientiem ar vāju hemoglobīna reakciju uz epoetīniem ir jāizvērtē alternatīvi izskaidrojumi vājajai reakcijai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja nav reakcijas uz eritropoetīna terapiju, jānoskaidro iespējamie cēloņi, kuru skaitā iekļaujami: dzelzs, folātu vai vitamīna B12 trūkums; alumīnija intoksikācija; slēptas infekcijas, iekaisumi vai traumas; slēpti asins zudumi; hemolīze un dažādas izcelsmes kaulu smadzeņu fibroze.

Ir ļoti reti ziņojumi par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (PRCA) gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kam nozīmēta subkutāna eritropoetīna lietošana. Pacientiem, kuriem pēkšņi medikaments ir neefektīvs, ko nosaka hemoglobīna līmeņa samazināšanās (1–2 g/dl mēnesī) ar nepieciešamību pēc papildu asins pārliešanas, ir jānosaka retikulocītu skaits un jānoskaidro medikamenta iedarbības traucējumu tipiskie cēloņi (piemēram, dzelzs, folātu vai B12 vitamīnu deficīts, alumīnija intoksikācija, infekcija vai iekaisums, asins zudums, hemolīze). Ja iemeslu atklāt nav iespējams, ir jāveic kaulu smadzeņu analīze, lai noskaidrotu, vai pacients neslimo ar PRCA.

Ja ir diagnosticēta PRCA, Silapo terapija jāpārtrauc nekavējoties un jāapsver iespēja veikt eritropoetīnu antivielu analīzi. Pacientiem nedrīkst nozīmēt citu medikamentu, jo eritropoetīna antivielām ir krusteniska reakcija. Citi PRCA cēloņi jāizslēdz un jāatsāk atbilstoša terapija.

Ir ieteicama retikulocītu skaita regulāra novērošana, lai diagnosticētu iespējamo efektivitātes trūkumu hroniskas nieru mazspējas pacientiem.

Atsevišķos gadījumos ir novērota hiperkaliēmija. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem, anēmijas ārstēšana var izraisīt apetītes palielināšanos, kālija un proteīnu uzņemšanu. Iespējams, periodiski jānozīmē dialīzes procedūras, lai saglabātu urīnvielas, kreatinīna un kālija daudzumu vēlamajā līmenī. Hroniskas nieru mazspējas pacientiem jākontrolē seruma elektrolīti. Ja novērojams paaugstināts (vai pieaugošs) kālija līmenis serumā, jāapsver eritropoetīna terapijas pārtraukšana līdz hiperkaliēmija ir novērsta.

Bieži nepieciešama heparīna devas palielināšana eritopoetīna terapijas laikā hematokrīta rādītāju palielināšanās rezultātā. Ja heparinizācija nav optimāla, ir iespējama dialīzes sistēmas nosprostošanās.

Balstoties uz pieejamo informāciju, pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuriem vēl netiek veikta dialīze, anēmijas ārstēšana ar eritropoetīna medikamentiem neveicina nieru mazspējas progresu.

Pieaugušiem vēža pacientiem ar simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Novērtējot Silapo terapiju, jāņem vērā, ka vēža pacientiem, kas saņem ķīmijterapiju, ir novērojama 2-3 nedēļu aizkavēšanās starp eritropoetīna terapijas nozīmēšanu un eritropoetīna izraisītu sarkano asins šūnu pieaugumu (asins pārliešanas nepieciešamības risks).

Hemoglobīna rādījumi ir rūpīgi jānovēro, kamēr tie sasniedz vēlamo līmeni, kā arī periodiski pēc tam. Ja hemoglobīna līmenis paaugstinās vairāk nekā par 2 g/ dl (1,25 mmol/l) mēnesī vai arī ja hemoglobīna līmenis pārsniedz 12 g/ dl (7,5 mmol/l), lai samazinātu trombožu risku, īpaši ir jāievēro 4.2 apakšpunktā norādītā devas pielāgošana (skatīti apakšpunktu 4.2).

Tā kā vēža pacientiem biežāk novērotas asinsvadu trombozes, lietojot eritropoetīna medikamentus (skatīt 4.8 apakšpunktu), risks rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā potenciālos ieguvumus no terapijas (ar Silapo), jo sevišķi vēža pacientiemar palielinātu asinsvadu trombožu risku, piemēram, pacienti ar lieko svaru vai ar iepriekšējām asinsvadu trombožu saslimšanām (piem., dziļo vēnu tromboze vai plaušu artēriju embolija).

Pieaugušiem ķirurģiskiem pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Jāievēro visi brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas saistīti ar autologo asiņu transfūziju, jo īpaši parastā tilpuma aizvietošana.

Audzēja augšanas risks

Epoetīni ir augšanas faktors, kas, galvenokārt, stimulē sarkano asinsšūnu veidošanos. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas. Pastāv iespēja, ka epoetīni, tāpat kā visi augšanas faktori, var stimulēt jebkura veida ļaundabīgā audzēja augšanu. Vairākos kontrolētos pētījumos nav novērots, ka epoetīni uzlabotu vispārējo dzīvildzi vai samazinātu audzēja progresēšanas risku pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar vēzi.

Vairākos klīniskos pētījumos, kuros epoetīns tika ievadīts pacientiem ar dažādiem audzējiem, tajā skaitā skvamozo galvas un kakla vēzi, plaušu vēzi un krūts vēzi, pierādīta neizskaidrojami augsta mirstība.

Kontrolētos klīniskos pētījumos epoetīna alfa un citu ESL lietošana uzrādīja:

saīsināja laiku līdz audzēja progresēšanai pacientiem ar progresējošu galvas un kakla vēzi, kuri tiek ārstēti ar staru terapiju, ja ESL ievada, lai sasniegtu hemoglobīna līmeni, kas augstāks par 14 g/dl (8,7 mmol/l);

kopējās dzīvildzes saīsināšanos un paaugstinātu nāves gadījumu skaitu, kas izskaidrojams ar slimības progresēšanu 4 mēnešu laikā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kuri tiek ārstēti ar ķīmijterapiju, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa no 12 līdz 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) sasniegšanai;

paaugstinātu letalitātes risku, ja ESL ievadīja hemoglobīna līmeņa 12 g/dl (7,5 mmol/l) sasniegšanai pacientiem ar aktīvu ļaundabīgu slimību, kuri netika ārstēti ne ar ķīmijterapiju, ne staru terapiju. Šajā pacientu grupā ESL lietošana nav indicēta.

Ņemot vērā augstāk minēto, dažās klīniskās situācijās dodama priekšroka asins pārliešanai anēmijas ārstēšanai vēža slimniekiem. Pieņemot lēmumu par rekombinēto eritropoetīnu lietošanu, tam jāpamatojas uz ieguvuma-riska novērtējumu, piedaloties konkrētam pacientam, kam jāņem vērā specifisks klīnisks konteksts. Faktori, kuri jāņem vērā šajā novērtējumā, ir audzēja veids un tā stadija, anēmijas pakāpe, paredzamais dzīves ilgums, vide, kurā pacients tiek ārstēts un pacienta izvēle (skatīt apakšpunktu 5.1).

Šis produkts satur fenilalanīnu, kas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Šī medikamenta deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad medikaments ir gandrīz bez nātrija.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu, ka ārstēšana ar eritropoetīnu mainītu citu medikamentu metabolismu.

Lai gan ciklosporīnu saista sakranās asins šūnas, ir iespējama mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Ja eritropoetīnu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, tad jākontrolē ciklosporīna līmenis asinīs un ciklosporīna deva jāpielāgo hematokrīta pieaugumam.

Nav pierādījumu alfa epoetīna mijiedarbībai ar G-CSF vai GM-CSF, pētot hematoloģisko diferenciāciju vai proliferāciju audzēja biopsijas paraugos in vitro.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par Silapo ietekmi uz grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skat. apakšpunktu 5.3). Nav zināms, vai eksogēnais epoetīns zeta izdalās cilvēka pienā. Grūtniecības un zīdīšanas laikā medikaments jālieto tikai tādā gadījumā, ja

potenciālie ieguvumi atsver potenciālo risku embrijam.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silapo neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Silapo klīnisko pētījumu dati atbilst drošības nosacījumiem, kas tiek piemēroti citiem reģistrētiem eritropoetīna preparātiem. Balstoties uz klīnisko pētījumu izmēģinājumiem ar citiem reģistrētiem eritropoetīniem, 8% ar eritropoetīniem ārstētu pacientu ir paredzamas nevēlamas reakcijas.

Galvenokārt, blakusparādības ir novērotas pacientiem ar hronisku nieru mazspēju vai jau diagnosticētiem audzējiem. Šīs blakusparādības visbiežāk ir galvassāpes un no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās. Var rasties hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem. Jāpievērš uzmanība pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinājuma signāls.

Pacientiem, kuri saņem eritropoetīnu, ir ziņots par trombotiskiem/vaskulāriem notikumiem kā miokarda išēmija, miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi (cerebrāla hemorāģija un cerebrāls infarkts), pārejošas išēmiskas lēkmes, dziļo vēnu tromboze, arteriāla tromboze, plaušu embolija, aneirismas, tīklenes tromboze un asins recekļu veidošanās mākslīgajā nierē.

Vairākus mēnešus un gadus pēc alfa epoetīna lietošanas ziņots par eritroblastopēniju (PRCA), kas saistīta ar antivielu veidošanos. Lielākajai daļai šo pacientu tika atrastas antivielas pret eritropoetīnu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.4).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Šajā sadaļā blakusparādību sastopamības biežums definēts sekojoši : Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā blakusparādību biežuma grupā blakusparādības sakārtotas pēc to smaguma, sākot ar smagākajām.

Biežums var variēt atkarībā no indikācijām.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

 

Asins un limfātiskās sistēmas

ļoti reti

trombocitoze (skatīt apakšpunktu 4.4)

biežums nav zināms

ar antivielu

veidošanos

saistīta

traucējumi

 

eritroblastopēnija (PRCA)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

reti

paaugstinātas jutības reakcijas

 

ļoti reti

anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

reibonis (hroniskas nieru

mazspējas

 

ļoti bieži

pacientiem)

 

 

 

 

galvassāpes (vēža pacientiem)

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

insults

 

 

reibonis (vēža pacientiem)

 

 

 

galvassāpes

(hroniskas

nieru

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

retāk

asiņošana galvas smadzenēs

 

 

biežums nav zināms

galvas smadzeņu infarkts

 

 

hipertensīva encefalopātija

 

 

 

pārējošas išēmiskas lēkmes

 

Acu bojājumi

biežums nav zināms

tīklenes tromboze

 

 

 

 

miokarda infarkts

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

biežums nav zināms

miokarda išēmija

 

 

 

 

 

 

 

bieži

dziļo vēnu tromboze (vēža pacientiem)

 

 

 

 

asinsspiediena paaugstināšanās

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

aneirismi

 

 

 

biežums nav zināms

arteriāla tromboze

 

 

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze (hroniskas nieru

 

 

 

 

 

mazspējas pacientiem)

 

 

 

 

 

 

 

hipertensīvā krīze

 

 

Elpošanas

sistēmas

bieži

plaušu embolija (vēža pacientiem)

traucējumi,

krūšu kurvja

un

biežums nav zināms

plaušu

embolija

(hroniskas

videnes slimības

 

 

 

mazspējas pacienti)

 

 

Ādas un

zemādas

audu

bieži

nespecifiski ādas izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

ļoti reti

angiotūska

 

 

 

 

 

 

 

biežums nav zināms

nieze

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

locītavu

sāpes

(hroniskas

nieru

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

mazspējas slimniekiem)

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

bieži

locītavu sāpes (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi (hroniskas

 

 

 

 

ļoti bieži

nieru mazspējas pacienti)

 

 

Vispārēji

traucējumi

un

 

vājuma

sajūta

(hroniskas

nieru

 

mazspējas pacienti)

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

nogurums (hroniska nieru mazspēja)

 

 

 

 

 

"gripai

līdzīgi"

simptomi

(vēža

 

 

 

 

bieži

pacienti)

 

 

 

 

 

 

 

 

vājuma sajūta (vēža pacientiem)

 

 

 

 

 

 

nogurums (vēža pacientiem)

 

Traumas, saindēšanās

un

ar

bieži

asins recekļa izraisīti mākslīgās nieres

manipulācijām

saistītas

 

darbības traucējumi.

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pieaugušie un bērni, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieaugušie peritoneālās dialīzes pacienti un pieaugušie pacienti ar nieru mazspēju, kuriem dialīze vēl netiek veikta

Visbiežāk sastopamā blakusparādība alfa epoetīna ārstēšanas laikā ir no devas atkarīga asinsspiediena paaugstināšanās vai jau esošas hipertensijas pasliktināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanos var ārstēt ar zālēm. Uzsākot terapiju, ieteicams kontrolēt asinsspiedienu. Atsevišķiem pacientiem ar normālu vai zemu asinsspiedienu novēroja arī šādas reakcijas: hipertensīvā krīze ar encefalopātijai līdzīgiem simptomiem (piem., galvassāpes un apjukums) un ģeneralizēti toniski un kloniski krampji, kuru gadījumā nepieciešama tūlītēja ārsta aprūpe un intensīva terapija. Īpaši jāpievērš uzmanību pēkšņām durošām, migrēnai līdzīgām galvassāpēm, kas varētu būt brīdinošs simptoms.

Var izveidoties šunta trombozes, īpaši tiem pacientiem, kuriem ir tieksme uz hipotensiju vai ir arteriovenozo fistulu komplikācijas (piem., stenoze, aneirismas utt.). Šiem pacientiem ieteicama agrīna šunta kontrole un trombozes profilakse, piemēram, lietojot acetilsalicilskābi.

Pieaugušie pacienti ar ļaundabīgu audzēju un simptomātisku anēmiju, kas saņem ķīmijterapiju

Pacientiem, kas ārstēti ar epoetīnu alfa, var attīstīties hipertensija. Šī iemesla dēļ rūpīgi jākontrolē asinsspiediens un hemoglobīns.

Pacientiem, kas saņem eritropoetīna alfa terapiju, ir novērots lielāks trombotisku/vaskulāru gadījumu (skatīt apakšpunktu 4.4 un apakšpunktu 4.8 - Vispārējās) rašanās biežums.

Operāciju pacientiem, kas piedalās autologo asiņu transfūzijas programmā

Neatkarīgi no eritropoetīna ārstēšanas, operāciju pacientiem iespējamas trombotiskas un asinsvadu saslimšanas ar tām sekojošām sirds un asinsvadu saslimšanām pēc atkārtotas flebotomijas, tādēļ šādiem pacientiem jānozīmē parastā tilpuma aizstāšanas deva.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Medikamenta terapeitiskās devas robežas ir ļoti plašas. Eritropoetīna pārdozēšana var radīt efektus, kuri līdzīgi hormonu farmakoloģiskajiem efektiem. Ja ir ļoti augsts hemoglobīna līmenis, iespējama flebotomija. Jānodrošina nepieciešamā papildus aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antianēmiski līdzekļi, eritropoetīns ATĶ kods: B03XA01

Silapo ir bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu Āgentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eritropoetīns ir glikoproteīns, kas kā mitozi stimulējošs faktors un diferenciācijas hormons, rosina eritrocītu veidošanos no cilmes šūnām.

Eritropoetīna molekulārais svars ir 32 000-40 000 daltonu. Proteīna daļa molekulā ir apmēram 58% no kopējā molekulārā svara un sastāv no 165 aminoskābēm. Četras ogļhidrātu ķēdes ir pievienotas caur trīs N-glikozīdiskām un vienu O-glikozīdisko savienojumu. Epoetīns zeta pēc aminoskābju secības un ogļhidrātu uzbūves ir identisks cilvēka eritropoetīnam, kas iegūts no anēmijas pacientu urīna.

Eritropoetīna bioloģiskā efektivitāte ir pierādīta, izmantojot dažādus dzīvniekus in vivo (veselas un anēmiskas žurkas, policitēmiskas peles). Pēc eritropoetīna nozīmēšanas, eritrocītu daudzums, Hb līmenis, retikulocītu skaits un 59Fe-inkorporācijas apjoms pieaug.

In vitro (peļu liesas šūnu kultūrās) novērota palielināta 3H-timidīna apvienošanās eritroīdās nukleīdu liesas šūnās pēc inkubācijas ar eritropoetīnu. Cilvēka kaulu smadzeņu šūnu kultūrās redzams, ka eritropoetīns īpaši stimulē eritropoēzi un neietekmē leikopoēzi. Eritropoetīna citotoksiskās aktivitātes kaulu smadzeņu šūnās nav novērotas.

Kopā ar citiem hematopoētiskiem augšanas faktoriem, eritropoetīns ir nodemonstrējis in vitro stimulēšanas spējas cilvēka endotēlijšūnās.

Klīniskā iedarbība un drošība

721 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika iekļauti trīs placebo kontrolētos pētījumos, 389 pacienti ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām (221 ar multiplo mielomu, 144 ar neHodžkina limfomu un 24 ar citām hematoloģiskām malignitātēm) un 332 ar blīviem audzējiem(172 krūšu, 64 ginekoloģiskiem, 23 plaušu, 22 prostatas, 21 kuņģa – zarnu trakta un 30 citiem audzēju veidiem). Divos lielos atklāta veida pētījumos tika iekļauti 2 697 vēža pacienti, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, 1 895 ar blīviem audzējiem (683 krūšu, 260 plaušu, 174 ginekoloģiskiem, 300 kuņģa - zarnu trakta un 478 cita veida audzējiem) un 802 ar hematoloģiskām ļaundabīgām saslimšanām.

Prospektīvā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 375 anēmiski

pacienti ar dažādām nemieloīdām ļaundabīgām saslimšanām, kas saņem bez platīna ķīmijterapiju, tika konstatēta būtiska ar anēmiju saistītu simptomu samazināšanās (piem., nogurums, enerģijas trūkums un aktivitātes samazināšanās), mērījumiem izmantojot šādus instrumentus un skalas: Funkcionālā vēža terapijas-anēmijas novērtējuma (FACT-An) vispārīgā skala, FACT-An noguruma skala un Vēža lineārā analogā skala (CLAS). Divi mazāki pētījumi nepierādīja ievērojamu uzlabojumu dzīves kvalitātes parametriem, mērot ar EORTC-QLQ-C30 skalu vai CLAS.

Eritropoetīns ir augšanas faktors, kas primāri stimulē ietekmē sarkano asinsšūnu ražošanu. Eritropoetīna receptori var atrasties uz dažādu audzēju šūnu virsmas.

Dzīvildzi un audzēja progresēšanu pētīja piecos lielos kontrolētos pētījumos, kuros kopumā bija iesaistīti 2 833 pacienti. Četri no šiem pētījumiem bija dubultakli placebo kontrolēti pētījumi, bet viens pētījums bija atklāts. Pētījumos bija iesaistīti pacienti, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju (divi pētījumi), kā arī pacienti, kuriem eritropoēzi stimulējoši līdzekļi nebija indicēti: anēmijas pacienti ar vēzi, kurus neārstēja ar ķīmijterapiju, un pacienti ar galvas un kakla vēzi, kurus ārstēja ar staru terapiju. Mērķa hemoglobīna koncentrācija divos pētījumos bija > 13 g/dl. Pārējos trijos pētījumos tā bija 12- 14 g/dl. Atklātajā pētījumā nenovēroja kopējās dzīvildzes atšķirības starp pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem. Četros placebo kontrolētos pētījumos kopējā dzīvildze saskaņā ar riska attiecības rezultātu bija robežās no 1,25 līdz 2,47 par labu kontroles grupas pacientiem . Šie pētījumi norādīja uz pastāvīgu, neizskaidrojamu un statistiski nozīmīgu mirstības palielināšanos pacientiem ar anēmiju, kas saistīta ar dažādu veidu vēzi un kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem. Pētījumos iegūto kopējas dzīvildzes rezultātu nevar pilnībā skaidrot ar trombozes gadījumu un ar to saistīto komplikāciju incidences atšķirībām starp pacientiem, kuri saņēma rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, un kontrolgrupas pacientiem.

Tika veikts arī sistemātisks pārskats, kas ietvēra vairāk nekā 9 000 vēža pacientus, kuri piedalījās 57 klīniskos pētījumos. Kopējās dzīvildzes datu metaanalīze ļāva iegūt riska attiecību 1,08 par labu kontrolgrupas pacientiem (95% CI: 0,99, 1,18; 42 pētījumi un 8 167 pacienti). Pacientiem, kurus ārstēja ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, novēroja paaugstinātu tromboembolisko notikumu relatīvo risku (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 pētījumi un 6 769 pacienti). Pacientiem ar vēzi, kuri tiek ārstēti ar rekombinēto cilvēka eritropoetīnu, pastāv paaugstināts trombembolisko notikumu risks, kā arī nevar izslēgt tā negatīvu ietekmi uz kopējo dzīvildzi.

Nav skaidrs, kādā mērā šie rezultāti attiecas uz rekombinētā cilvēka eritropoetīna lietošanu pacientiem ar vēzi, kurus ārstē ar ķīmijterapiju, lai sasniegtu hemoglobīna koncentrāciju, kas ir zemāka par 13 g/dl, jo pārskatītajos datos bija iekļauti tikai daži pacienti, kuri atbilst šim raksturojumam.

Pacientu datu analīze tika veikta arī vairāk kā 13 900 vēža pacientiem (ķīmij-, staru-, ķīmijstaru- vai bez terapijas), kas piedalījās 53 kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairākiem epoetīniem. Metaanalīzes rezultāti par kopējo dzīvildzi sniedz riska koeficienta novērtējumu 1.06 kontroles grupai (95% TI: 1.00, 1.12; 53 pētījumi un 13 933 pacienti), ķīmijterapiju saņēmušajiem vēža pacientiem kopējās dzīvildzes riska koeficients bija 1.04 (95% TI: 0.97,1.11; 38 pētījumi un 10 441 pacienti). Metaanalīze arī konsekventi parāda trombembolijas gadījumu relatīvā riska nozīmīgu palielināšanos vēža pacientiem, kas saņem rekombinētu cilvēka eritropoetīnu (skatīt apakšpunktu 4.4)

Randomizētā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 4 038 HNM pacientiem bez dialīzes ar 2. tipa diabētu un hemoglobīna līmeni ≤ 11 g/dl, pacienti saņēma vai nu darbepoetīna alfa terapiju līdz mērķa hemoglobīna līmenim 13g/dl vai placebo (skatīt sadaļu 4.4). Pētījums nevarēja parādīt riska samazināšanos visu cēloņu mirstībai, kardiovaskulārai saslimšanai vai nieru saslimšanai pēdējā stadijā. Apkopoto rezultātu individuālo komponentu analīze uzrādīja sekojošu riska koeficientu (HR) (95% TI): nāve 1,05 (0,92; 1,21), insults 1,92 (1,38; 2,68), sastrēguma sirds maspēja (SSM) 0,89 (0,74; 1,08), miokarda infarkts (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizācija miokarda išēmijas dēļ 0,84 (0,55; 1,27), nieru saslimšana pēdējā stadijā 1,02 (0,87; 1,18).

Eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) pētījumiem ar HNM pacientiem (kuriem veica dialīzi, neveica dialīzi un pacientiem ar un bez cukura diabēta) ir veiktas apkopotas post-hoc analīzes. Bija novērota tendence uz palielinātu jebkura cēloņa mirstības, ar paaugstinātām kumulatīvām ESL devām saistītu

kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu riska novērtējumu, neatkarīgi no diabēta vai dialīzes statusa (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Intravenozi

Eritropoetīna mērījumi pēc devas palielināšanas nozīmējot intravenozi, līdz sākotnējam līmenim samazinājās apmēram 4 stundu laikā veseliem indivīdiem un nedaudz ilgākā laikā nieru mazspējas pacientiem - apmēram 5 stundās. Bērniem minētie rādītāji samazinājušies apmēram 6 stundu laikā.

Subkutāni

Lietojot subkutāni, eritropoetīna līmenis ir daudz zemāks nekā ievadot intravenozi. Līmenis paaugstinās lēni un augstāko punktu sasniedz apmēram no 12 līdz 18 stundām pēc devas ievadīšanas. Augstākais punkts vienmēr ir zemāks nekā tad, kad medikaments ievadīts intravenozi (1/20 daļa no vērtības). Medikamenta uzkrāšanās nav novērota, rādītāji neatšķiras, neatkarīgi no tā, vai mērījumi izdarīti 24 stundas pēc pirmās injekcijas vai 24 stundas pēc pēdējās injekcijas.

Medikamenta eliminācijas pusperiodu ievadot subkutāni ir grūti noteikt, aptuvenais laiks ir 24 stundas. Biopieejamība, ievadot eritropoetīnu zem ādas, ir daudz zemāka nekā ievadot intravenozi: apmēram 20%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Dažos preklīniskos toksikoloģijas pētījumos ar suņiem un žurkām, taču ne ar pērtiķiem, eritropoetīna terapija tika saistīta ar subklīnisku kaulu smadzeņu fibrozi (kaulu smadzeņu fibroze ir zināma komplikācija hroniskas nieru mazspējas pacientiem un var tikt saistīta ar sekundāru hiperparatireozi vai nezināmiem faktoriem. Pētījumā ar hemodialīzes pacientiem, kuri 3 gadus tika ārstēti ar eritropoetīnu, salīdzinot ar dialīzes pacientu kontroles grupu, kuri nesaņema eritropoetīnu, kaulu smadzeņu fibrozes saslimšanas gadījumu skaits nepalielinājās).

Pētījumos ar dzīvniekiem, eritripoetīns samazinājis embrija ķermeņa svaru, kavējis kaulu osifikāciju un palielinājis mirstību, lietojot nedēļas devu, kas aptuveni 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo nedēļas devu. Šīs izmaiņas ir minētas kā sekundāras pēc mātes ķermeņa svara pieauguma samazināšanās.

Eritropetīna lietošana nav radījusi nekādas izmaiņas baktēriju un zīdītāju šūnu kultūru mutagenitātes testos un in vivo kodoliņu testos pelēm. Ilgtermiņa kancerogēnie pētījumi nav veikti. Ir pretrunīgas atsauksmes literatūrā par to, vai eritropoetīnam varētu būt nozīmīga loma audzēju proliferācijā. Šīs atsauksmes ir balstītas uz in vitro rezultātiem no cilvēku audzēju paraugiem, bet ir apšaubāmas nozīmes klīniskā situācijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Polisorbāts 20

Glicīns

Leicīns

Izoleicīns

Treonīns

Glutamīnskābe

Fenilalanīns

Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH piemērošanai) Sālsskābe (pH piemērošanai)

6.2 Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3 Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ambulatoras lietošanas gadījumā pacients drīkst zāles izņemt no ledusskapja, uzglabājot vienu periodu istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 3 dienas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

1 ml šķīduma injekcijām I tipa stikla pilnšļircē ar iestiprinātu adatu un teflona pārklājuma aizbāzni.

Katrā iepakojumā ir 1 vai 4 pilnšļirce(s).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Silapo lietošanas instrukcija:

1.Pēc pilnšļirces izņemšanas no iepakojuma jāpārbauda vai šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un praktiski bez redzamām daļiņām.

2.Aizsargvāciņš jānoņem no pilnšļirces adatas, jāizvada liekais gaiss no pilnšļirces un tās adatas, turot to vertikāli un virzot aizbāzni uz augšu.

3.Pilnšļirce ir gatava lietošanai.

Silapo nedrīkst lietot, ja:

iepakojuma aizzīmogojums ir bojāts vai arī, ja iepakojums ir jebkādā veidā bojāts

ja šķīdumam ir kāda krāsa un ir redzamas tajā peldošas daļiņas

ja ir redzamas jebkāda veida šķidruma pēdas, kas izlijis no pilnšļirces, vai kondensācijas pēdas aizzīmogotajā iepakojumā

ja ir aizdomas, ka medikaments varētu būt bijis sasaldēts

Produkts paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Nesakratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I)

EU/1/07/432/019

EU/1/07/432/022

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007.gada 18.decembris

Pārreģistrācijas datums: 2012.gada 20.decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas