Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Silodyx (silodosin) – Zāļu apraksts - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSilodyx
ATĶ kodsG04CA04
Vielasilodosin
RažotājsRecordati Ireland Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Silodyx 4 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 4 mg silodozīna (silodosin).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Dzeltenas, necaurspīdīgas, cietas želatīna kapsulas, 3. izmēra.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Labdabīgās prostatas hiperplāzijas (LPH) pazīmju un simptomu ārstēšana pieaugušiem vīriešiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena Silodyx 8 mg kapsula dienā. Īpašām pacientu populācijām ieteicams lietot vienu Silodyx 4 mg kapsulu dienā (skatīt zemāk).

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešams pielāgot devu gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešams pielāgot devu pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≥50 līdz ≤80 ml/min).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 4 mg vienu reizi dienā (CLCR ≥30 līdz <50 ml/min). Pēc vienas ārstēšanas nedēļas devu var palielināt līdz 8 mg vienu reizi dienā, vadoties pēc pacienta individuālās reakcijas. Zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR <30 ml/min) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegli vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams pielāgot devu. Datu trūkuma dēļ zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Silodyx nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kapsula jālieto kopā ar uzturu, ieteicams katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Zāļu kapsulu nedrīkst sasmalcināt vai košļāt, bet to norīt veselu, ieteicams, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (IKVS)

IKVS (šauras acs zīlītes sindroma variants) novērots kataraktas operācijas laikā dažiem pacientiem, kuri lieto vai iepriekš ir lietojuši α1-blokatorus. Tas var pastiprināt ar procedūru saistītas komplikācijas operācijas laikā.

Nav ieteicams uzsākt silodozīna terapiju pacientiem, kuriem paredzēta kataraktas operācija. Ieteikts pārtraukt α1-blokatoru lietošanu 1-2 nedēļas pirms kataraktas operācijas, tomēr vēl nav noteiktas terapijas pārtraukšanas priekšrocības un pareizais laika periods.

Izvērtējot pacienta stāvokli pirms kataraktas operācijas, acs ķirurgiem un acs speciālistu komandai nepieciešams noskaidrot, vai pacients pašreiz lieto vai iepriekš ir lietojis silodozīnu, lai IKVS gadījumā sniegtu atbilstošu palīdzību operācijas laikā.

Ortostatiski traucējumi

Lietojot silodozīnu, ortostatisko traucējumu biežumi vērojami ļoti reti. Tomēr tika novērota atsevišķiem pacientiem asinsspiediena samazināšanās, kas retos gadījumos izraisa ģīboni. Pie pirmajām ortostatiskās hipotensijas pazīmēm (piemēram, reibonis, mainot ķermeņa stāvokli) pacientam ieteicams ieņemt sēdus vai guļus stāvokli, līdz simptomi pazūd. Pacientiem ar ortostatisko hipotensiju silodozīna lietošana nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Silodozīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR <30 ml/min) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami dati par zāļu lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, silodozīna lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Prostatas karcinoma

Tā kā LPH un prostatas karcinoma var izpausties ar vienādiem simptomiem un vienlaikus, pirms silodozīna lietošanas pacienti jāizmeklē, lai apstiprinātu LPH un izslēgtu prostatas karcinomas diagnozi. Pirms un pēc ārstēšanas regulāri jāveic digitāla rektālā izmeklēšana un, ja nepieciešams, jānosaka prostatas specifiskais antigēns (PSA).

Ārstēšana ar silodozīnu samazina orgasma laikā izdalīto spermas daudzumu, kas var īslaicīgi ietekmēt vīrieša fertilitāti. Šī ietekme izzūd, pārtraucot silodozīna lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Silodozīnam raksturīgs intensīvs metabolisms, galvenokārt CYP3A4, alkohola dehidrogenāzes un UGT2B7 ceļā. Silodozīns ir arī P-glikoproteīna substrāts. Zāles, kas nomāc (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs vai ciklosporīns) vai inducē (piemēram, rifampicīns, barbiturāti, karbamazepīns, fenitoīns) šos enzīmus un transportētājus, var ietekmēt silodozīna un tā aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā.

Alfa-blokatori

Trūkst adekvātas informācijas par drošumu, lietojot silodozīnu kopā ar citiem α-adrenoreceptoru antagonistiem. Šī iemesla dēļ nav ieteicams lietot šīs zāles vienlaikus ar citiem α-adrenoreceptoru blokatoriem.

CYP3A4 inhibitori

Mijiedarbības pētījumā, lietojot silodozīnu vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (ketokonazols 400 mg), silodozīna maksimālā koncentrācija plazmā paaugstinājās par 3,7 reizēm un silodozīna iedarbība (t.i., AUC) pieauga 3,1 reizi. Nav ieteicams lietot silodozīnu kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (kā ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs vai ciklosporīns).

Lietojot silodozīnu vienlaikus ar vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, diltiazēmu), silodozīna AUC vērtība palielinājās par apmēram 30%, bet neietekmēja Cmax un eliminācijas pusperiodu. Tā kā šīs pārmaiņas nav klīniski nozīmīgas, nav nepieciešams pielāgot devu.

PDE-5 inhibitori

Minimāla farmakodinamiska mijiedarbība tika novērota starp silodozīnu un maksimālajām sildenafila vai tadalafila devām. Placebo kontrolētā pētījumā, kurā 24 pacienti vecumā no 45-78 gadiem lietoja silodozīnu, vienlaicīga sildenafila 100 mg vai tadalafila 20 mg lietošana neizraisīja klīniski nozīmīgu vidējo sistoliskā vai diastoliskā asinsspiediena kritumu, vērtējot pēc ortostatiskajiem testiem (salīdzinot stāvus un guļus stāvokli). Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, vidējais asinsspiediena kritums dažādos laika punktos bija starp 5 un 15 mmHg (sistoliskais asinsspiediens), kā arī 0 un

10 mmHg (diastoliskais asinsspiediens). Vienlaicīgas lietošanas laikā nedaudz biežāk vēroja pozitīvus ortostatiskos testus; tomēr netika konstatēta simptomātiska ortostāze vai reibonis. Pacientus, kuri lieto PDE-5 inhibitorus vienlaicīgi ar silodozīnu, jānovēro attiecībā uz iespējamajām nevēlamām blakusparādībām.

Antihipertensīvi līdzekļi

Klīniskā pētījuma programmā daudzi pacienti vienlaikus saņēma antihipertensīvu terapiju (galvenokārt zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, beta-blokatorus, kalcija kanālu blokatorus un diurētiķus), nevērojot ortostatiskās hipotensijas biežuma pieaugumu. Tomēr nepieciešams ievērot piesardzību, uzsākot silodozīna lietošanu vienlaikus ar antihipertensīviem līdzekļiem, un pacienti jānovēro attiecībā uz iespējamajām nevēlamām blakusparādībām.

Digoksīns

Lietojot vienlaikus ar silodozīna 8 mg vienu reizi dienā, netika novērotas nozīmīgas pārmaiņas digoksīna, kas ir P-glikoproteīna substrāts, stabila stāvokļa līmeņos. Nav nepieciešams pielāgot silodozīna devu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nav piemērojams, jo silodozīns indicēts lietošanai tikai vīriešu kārtas pacientiem.

Fertilitāte

Klīniskajos pētījumos, lietojot silodozīnu, pacientiem vēroja ejakulāciju ar samazinātu spermas noplūdi vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktā). Tas izskaidrojams ar silodozīna farmakodinamiskajām īpašībām. Pirms terapijas uzsākšanas nepieciešams informēt pacientu par šo blakusparādību, kas īslaicīgi varētu ietekmēt vīrieša fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silodyx maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientus nepieciešams informēt par iespējamajiem ortostatiskās hipotensijas simptomiem (piemēram, reiboni) un jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, līdz netiek novērtēta silodozīna ietekme.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Silodozīna drošums vērtēts četros II un III fāzes dubultaklos, kontrolētos klīniskos pētījumos (931 pacienti saņēma 8 mg silodozīna vienu reizi dienā, bet 733 pacienti saņēma placebo) un divos

ilgtermiņa, atklātos pagarinājuma fāzes pētījumos. Kopumā 1 581 pacients saņēma 8 mg silodozīna

vienu reizi dienā, no tiem 961 pacients lietoja zāles vismaz 6 mēnešus, bet 384 pacienti lietoja zāles 1 gadu.

Biežākās nevēlamās blakusparādības pēc silodozīna lietošanas placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un ilglaicīgā ārstēšanas periodā bija ejakulācijas traucējumi, piemēram, retrogrāda ejakulācija un anejakulācija (ejakulāta daudzuma samazināšanās vai iztrūkums). Šīs blakusparādības vēroja 23% gadījumu. Tā var īslaicīgi ietekmēt vīrieša fertilitāti. Šī nevēlamā blakusparādība izzūd pāris dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Visos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā globālā mērogā ziņotās nevēlamās blakusparādības, kas, visticamāk, varētu būt saistītas ar zāļu lietošanu, norādītas zemāk esošajā tabulā saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā novērotās nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

Alerģiska

 

traucējumi

 

 

 

 

veida

 

 

 

 

 

 

reakcijas,

 

 

 

 

 

 

tai skaitā

 

 

 

 

 

 

sejas

 

 

 

 

 

 

pietūkums,

 

 

 

 

 

 

mēles

 

 

 

 

 

 

pietūkums

 

 

 

 

 

 

un rīkles

 

 

 

 

 

 

tūska1

 

Psihiskie

 

 

Samazināts

 

 

 

traucējumi

 

 

libido

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis

 

Ģībonis

 

 

traucējumi

 

 

 

Samaņas

 

 

 

 

 

 

zaudēšana1

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Tahikardija1

Sirdsklauves1

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Ortostatiskā

Hipotensija1

 

 

 

sistēmas

 

hipotensija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

Aizlikts

 

 

 

 

sistēmas

 

deguns

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Caureja

Slikta dūša

 

 

 

trakta

 

 

Sausuma

 

 

 

traucējumi

 

 

sajūta mutē

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Novirzes

 

 

 

žults izvades

 

 

aknu

 

 

 

sistēmas

 

 

funkciju

 

 

 

traucējumi

 

 

testos1

 

 

 

Ādas un

 

 

Ādas

 

 

 

zemādas audu

 

 

izsitumi1

 

 

 

bojājumi

 

 

Nieze1

 

 

 

 

 

 

Nātrene1

 

 

 

 

 

 

Zāļu izraisīti

 

 

 

 

 

 

izsitumi1

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

Ejakulācijas

 

Erektilā

 

 

 

sistēmas

traucējumi, tai

 

disfunkcija

 

 

 

traucējumi un

skatā

 

 

 

 

 

krūts slimības

retrogrāda

 

 

 

 

 

 

ejakulācija

 

 

 

 

 

 

Anejakulācija

 

 

 

 

 

Traumas,

 

 

 

 

 

Intraoperatīvs

saindēšanās un

 

 

 

 

 

kustīgas

ar

 

 

 

 

 

varavīksnenes

manipulācijām

 

 

 

 

 

sindroms

saistītas

 

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

1 – blakusparādības, kas minētas spontānajos ziņojumos pēcreģistrācijas periodā globālā mērogā (biežums aprēķināts, balstoties uz blakusparādībām, par kurām ziņots I-IV fāzes klīniskajos pētījumos un neintervences pētījumos).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ortostatiskā hipotensija

Lietojot silodozīnu, ortostatiskās hipotensijas biežums placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos bija 1,2%, salīdzinot ar 1,0% placebo lietotājiem. Ortostatiskā hipotensija reizēm var izraisīt ģīboni (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (IKVS)

Kataraktas operācijas laikā ziņots par IKVS (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Silodozīns tika vērtēts, lietojot veseliem vīriešiem devās līdz 48 mg/dienā. Devu ierobežojošā nevēlamā blakusparādība bija ortostatiska hipotensija. Ja zāles lietotas nesen, pacientam iespējams izraisīt vemšanu vai arī veikt kuņģa skalošanu. Ja silodozīna pārdozēšana izraisījusi hipotensiju, nepieciešams uzturēt kardiovaskulārās sistēmas funkcijas. Maz ticams, ka dialīzei varētu būt nozīmīgas priekšrocības, jo silodozīns lielā mērā (96,6%) saistīts ar proteīniem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski līdzekļi, alfa-adrenoreceptoru antagonisti, ATĶ kods: G04CA04.

Darbības mehānisms

Silodozīns ar augstu selektivitāti iedarbojas uz α1A-adrenoreceptoriem, kas primāri lokalizēti cilvēka prostatā, urīnpūšļa pamatnē, urīnpūšļa kakliņā, prostatas kapsulā un prostatas uretras daļā. Bloķējot α1A-adrenoreceptorus, gludā muskulatūra šajos audos atslābst, mazinot urīnpūšļa izejas rezistenci un neietekmējot detrusora gludās muskulatūras kontraktilitāti. Tas uzlabo labdabīgās prostatas hiperplāzijas pildīšanās (kairinājuma) un tukšošanās (obstruktīvos) simptomus (apakšējo urīnceļu simptomi, AUS).

Silodozīnam vērojama daudz zemāka afinitāte pret α1B-adrenoreceptoriem, kas primāri lokalizējas kardiovaskulārajā sistēmā. In vitro konstatētā silodozīna α1A1B saitīšanās attiecība (162:1) ir ļoti augsta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

II fāzes devu nosakošā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā, lietojot silodozīnu 4 vai 8 mg vienu reizi dienā, lielāku uzlabošanos pēc Amerikas Urologu asociācijas (AUA) simptomu skalas novēroja silodozīna 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) grupā un silodozīna 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) grupā, salīdzinot ar placebo (-4,0±5,5, n=83).

Vairāk nekā 800 pacienti ar mērenas vai smagas pakāpes LPH simptomiem (Starptautiskā prostatas simptomu skala, International Prostate Symptom Score, IPSS, sākotnējā vērtība ≥13) saņēma silodozīnu 8 mg vienu reizi dienā divos III fāzes placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos Amerikas Savienotajās Valstīs un vienā placebo, un aktīvi kontrolētā klīniskajā pētījumā Eiropā. Visos pētījumos pacienti, kuriem nenovēroja atbildes reakciju pēc placebo lietošanas 4 nedēļas ilgajā pētījuma ievadfāzē, tika randomizēti pētījuma ārstēšanas grupā. Visos pētījumos, izvērtējot rezultātus pēc

12 terapijas nedēļām, pacientiem, kuri saņēma silodozīnu, vēroja lielāku LPH pildīšanās (kairinājuma) un iztukšošanās (obstruktīvos) simptomu uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Pētījumu Intent-to-treat populācijās iegūtie dati norādīti zemāk:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

Pacien-

Kopējā vērtība

 

Kairinājuma simptomi

Obstruktīvie simptomi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētī-

Ārstēšanas

Sākot-

Pārmai-

Atšķirība

Pārmai-

Atšķirība

Pārmai-

Atšķirība

tu

jums

grupa

ņas, salī-

ņas, salī-

ņas, salī-

skaits

nējā

(95% TI),

(95% TI),

(95% TI),

 

 

dzinot ar

dzinot ar

dzinot ar

 

 

 

vērtība

salīdzinot

salīdzinot

salīdzinot

 

 

 

sākotnējo

sākotnējo

sākotnējo

 

 

 

(±SN)

vērtību

ar placebo

vērtību

ar placebo

vērtību

ar placebo

US-1

Silodozīns

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodozīns

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodozīns

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Eiropa

Tamsulosīns

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001, salīdzinot ar placebo; ° p =0,002, salīdzinot ar placebo

Eiropas aktīvi kontrolētā klīniskā pētījumā silodozīna 8 mg deva, lietota vienu reizi dienā, izrādījās, ka ir ne mazvērtīgāka kā tamsulosīna 0,4 mg deva, lietota vienu reizi dienā: pielāgotā IPSS kopējās vērtības vidējā atšķirība (95% TI), vērtējot ārstēšanas rezultātus protokola populācijā, bija 0,4 (-0,4 līdz 1,1). Atbildes reakcijas proporcija (t.i., IPSS kopējās vērtības palielināšanās par vismaz 25%) bija ievērojami augstāka silodozīna (68%) un tamsulosīna grupās (65%), salīdzinot ar placebo (53%).

Ilgtermiņa kontrolēto pētījumu atklātajā pagarinājuma fāzē pacienti saņēma silodozīnu laika periodā līdz 1 gadam. Simptomu uzlabošanās, silodozīna 12. terapijas nedēļā izraisīta, turpinājās 1 gadu.

Eiropā veiktā IV fāzes klīniskā pētījumā pacientiem ar vidējo sākotnējo IPSS kopējo vērtību 18,9 punkti, 77,1% novēroja atbildes reakciju pret silodozīnu (pārmaiņām IPSS kopējā vērtībā,

salīdzinot ar sākotnējo vērtību, bija jābūt vismaz 25%). Novērtēšanai izmantojot vīriešiem paredzēto

ICS (International Continence Society – Starptautiskā inkontinences biedrība) anketu, tika konstatēts, ka aptuveni pusei pacientu uzlabojās visvairāk traucējošie simptomi, par kuriem tika saņemtas sūdzības pētījuma sākumā (t.i., niktūrija, urinēšanas biežums, vājāka plūsma, steidzamība, pilēšana urinācijas beigās un nepilnīga urīnpūšļa iztukšošanās).

Silodozīna klīniskajos pētījumos netika novērots nozīmīgs asinsspiediena kritums guļus stāvoklī.

Silodozīna 8 mg un 24 mg deva, lietota vienu reizi dienā, neuzrādīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz EKG intervāliem vai sirds repolarizāciju, salīdzinot ar placebo.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Silodyx pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar LPH (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Silodozīna un tā galveno metabolītu farmakokinētika novērtēta pieaugušiem vīriešiem ar un bez LPH pēc vienreizējas un vairākkārtējām zāļu devām no 0,1 mg līdz 48 mg dienā. Silodozīnam šajā devu intervālā raksturīga lineāra farmakokinētika.

Zāļu galvenā metabolīta, silodozīna glikuronīda (KMD-3213G), iedarbība plazmā stabilā stāvoklī apmēram 3 reizes pārsniedz silodozīna iedarbību. Silodozīns un tā glikuronīds sasniedz stabilu stāvokli pēc atbilstoši 3 un 5 ārstēšanas dienām.

Uzsūkšanās

Perorāli uzņemtam silodozīnam raksturīga laba uzsūkšanās, kas atkarīga no devas. Zāļu absolūtā biopieejamība ir aptuveni 32%.

In vitro pētījums ar Caco-2 šūnām liecina, ka silodozīns ir P-glikoproteīna substrāts.

Uzturs mazina Cmax par apmēram 30%, paildzina tmax par apmēram 1 stundu un ietekmē nedaudz AUC. Veseliem vīriešiem mērķa vecuma grupā (n=16, vidējais vecums 55±8 gadi), uzņemot 8 mg devu perorāli vienu reizi dienā tūlīt pēc brokastīm 7 dienas, tika iegūti šādi farmakokinētiskie parametri: Cmax 87±51 ng/ml (SN), tmax 2,5 stundas (intervāls 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Izkliede

Silodozīna izkliedes tilpums ir 0,81 l/kg, un 96,6% silodozīna saistās ar plazmas proteīniem. Tas neizkliedējas asins šūnās.

91% silodozīna glikuronīda saistās ar proteīniem.

Biotransformācija

Silodozīnam raksturīgs intensīvs metabolisms glikuronidācijas (UGT2B7), alkohola un aldehīda dehidrogenāzes un oksidatīvā ceļā, galvenokārt CYP3A4. Galvenajam zāļu metabolītam plazmā, silodozīna glikuronīda konjugātam (KMD-3213G), in vitro uzrādīja aktivitāti, ir pagarināts eliminācijas pusperiods (apmēram 24 stundas) un koncentrācija plazmā bija aptuveni četras reizes augstāka nekā silodozīna koncentrācija. In vitro dati liecina, ka silodozīnam nepiemīt potenciāls nomākt vai inducēt citohroma P450 enzīmu sistēmas.

Eliminācija

Pēc orālas 14C-iezīmēta silodozīna uzņemšanas radioaktivitātes atpazīšana pēc 7 dienām bija apmēram 33,5% urīnā un 54,9% fēcēs. Silodozīna klīrenss organismā bija aptuveni 0,28 l/h/kg. Silodozīns izdalās no organisma galvenokārt metabolītu veidā, un urīnā atrodams ļoti mazs neizmainītu zāļu daudzums. Silodozīna un tā glikuronīda terminālais eliminācijas pusperiods atbilstoši ir aptuveni 11 un 18 stundas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Silodozīna un tā galveno metabolītu iedarbība vecumā ievērojami nemainās pat pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem.

Pediatriskā populācija

Silodozīns nav pētīts pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Aknu darbības traucējumi

Vienas devas pētījumā nenovēroja silodozīna farmakokinētikas pārmaiņas, lietojot to deviņiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh skala no 7 līdz 9), salīdzinot ar rādītājiem deviņiem veseliem cilvēkiem. Šā pētījuma rezultāti jāinterpretē piesardzīgi, jo iekļautajiem pacientiem bioķīmiskie rādītāji bija normāli, kas liecināja par normālu metabolo funkciju, un viņi tika klasificēti kā pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz ascīta un aknu encefalopātijas esamību.

Silodozīna farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas pētījumā pēc silodozīna (nesaistīta) iedarbības pacientiem ar viegli izteiktu (n=8) un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8) vidējie rezultāti uzrādīja Cmax paaugstināšanos (1,6 reizes) un AUC pieaugumu (1,7 reizes), salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pacientiem ar normālu nieru funkciju (n=8). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=5) pēc zāļu iedarbības Cmax pieauga 2,2 reizes, bet AUC palielinājās 3,7 reizes. Paaugstinājās arī silodozīna galveno metabolītu, silodozīna glikuronīda un KMD-3293 iedarbība.

Plazmas līmeņu monitorēšana III fāzes klīniskajā pētījumā liecina, ka kopumā silodozīna līmeņi pēc 4 nedēļu ārstēšanas perioda nemainījās pacientiem ar viegli izteiktiem traucējumiem (n=70), salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru funkcija (n=155), savukārt pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=7), pētot vidējās vērtības, līmeņi dubultojās.

Drošuma datu izvērtēšana, kas iegūta visos klīniskajos pētījumos iekļautajiem pacientiem, neliecina, ka viegliem nieru darbības traucējumi (n=487) saistīti ar papildu risku silodozīna lietošanas laikā (piemēram, paaugstinātu reiboņu vai ortostatiskās hipotensijas risku), salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija (n=955). Tādēļ nav nepieciešams pielāgot devas pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Tā kā zāļu lietošanas pieredze pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=35) ir ierobežota, ieteicama zemāka sākuma deva - 4 mg. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicams lietot Silodyx.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, iespējamu kancerogenitāti, mutagenitāti un teratogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Efektus dzīvniekiem (ietekmi uz vairogdziedzeri grauzējiem) novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šie efekti nav būtiski.

Žurku tēviņiem auglības spējas mazinājās, pakļaujot dzīvniekus zāļu iedarbībai, kas aptuveni divas reizes pārsniedza maksimālo cilvēkiem ieteicamo iedarbības devu. Novērotais efekts bija atgriezenisks.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Mannīts (E421)

Magnija stearāts

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kapsulas piedāvātas PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteros, ievietotos kartona kastītēs.

Iepakojumi ar 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/607/001

EU/1/09/607/002

EU/1/09/607/003

EU/1/09/607/004

EU/1/09/607/005

EU/1/09/607/006

EU/1/09/607/007

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. 29. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. 18. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silodyx 8 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 8 mg silodozīna (silodosin).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Baltas, necaurspīdīgas, cietas želatīna kapsulas, 0. izmēra.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Labdabīgās prostatas hiperplāzijas (LPH) pazīmju un simptomu ārstēšana pieaugušiem vīriešiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena Silodyx 8 mg kapsula dienā. Īpašām pacientu populācijām ieteicams lietot vienu Silodyx 4 mg kapsulu dienā (skatīt zemāk).

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešams pielāgot devu gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešams pielāgot devu pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLCR ≥50 līdz ≤80 ml/min).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 4 mg vienu reizi dienā (CLCR ≥30 līdz <50 ml/min). Pēc vienas ārstēšanas nedēļas devu var palielināt līdz 8 mg vienu reizi dienā, vadoties pēc pacienta individuālās reakcijas. Zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR <30 ml/min) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegli vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams pielāgot devu. Datu trūkuma dēļ zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Silodyx nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kapsula jālieto kopā ar uzturu, ieteicams katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Zāļu kapsulu nedrīkst sasmalcināt vai košļāt, bet to norīt veselu, ieteicams, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (IKVS)

IKVS (šauras acs zīlītes sindroma variants) novērots kataraktas operācijas laikā dažiem pacientiem, kuri lieto vai iepriekš ir lietojuši α1-blokatorus. Tas var pastiprināt ar procedūru saistītas komplikācijas operācijas laikā.

Nav ieteicams uzsākt silodozīna terapiju pacientiem, kuriem paredzēta kataraktas operācija. Ieteikts pārtraukt α1-blokatoru lietošanu 1-2 nedēļas pirms kataraktas operācijas, tomēr vēl nav noteiktas terapijas pārtraukšanas priekšrocības un pareizais laika periods.

Izvērtējot pacienta stāvokli pirms kataraktas operācijas, acs ķirurgiem un acs speciālistu komandai nepieciešams noskaidrot, vai pacients pašreiz lieto vai iepriekš ir lietojis silodozīnu, lai IKVS gadījumā sniegtu atbilstošu palīdzību operācijas laikā.

Ortostatiski traucējumi

Lietojot silodozīnu, ortostatisko traucējumu biežumi vērojami ļoti reti. Tomēr tika novērota atsevišķiem pacientiem asinsspiediena samazināšanās, kas retos gadījumos izraisa ģīboni. Pie pirmajām ortostatiskās hipotensijas pazīmēm (piemēram, reibonis, mainot ķermeņa stāvokli) pacientam ieteicams ieņemt sēdus vai guļus stāvokli, līdz simptomi pazūd. Pacientiem ar ortostatisko hipotensiju silodozīna lietošana nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Silodozīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLCR <30 ml/min) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami dati par zāļu lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, silodozīna lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Prostatas karcinoma

Tā kā LPH un prostatas karcinoma var izpausties ar vienādiem simptomiem un vienlaikus, pirms silodozīna lietošanas pacienti jāizmeklē, lai apstiprinātu LPH un izslēgtu prostatas karcinomas diagnozi. Pirms un pēc ārstēšanas regulāri jāveic digitāla rektālā izmeklēšana un, ja nepieciešams, jānosaka prostatas specifiskais antigēns (PSA).

Ārstēšana ar silodozīnu samazina orgasma laikā izdalīto spermas daudzumu, kas var īslaicīgi ietekmēt vīrieša fertilitāti. Šī ietekme izzūd, pārtraucot silodozīna lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Silodozīnam raksturīgs intensīvs metabolisms, galvenokārt CYP3A4, alkohola dehidrogenāzes un UGT2B7 ceļā. Silodozīns ir arī P-glikoproteīna substrāts. Zāles, kas nomāc (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs vai ciklosporīns) vai inducē (piemēram, rifampicīns, barbiturāti, karbamazepīns, fenitoīns) šos enzīmus un transportētājus, var ietekmēt silodozīna un tā aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā.

Alfa-blokatori

Trūkst adekvātas informācijas par drošumu, lietojot silodozīnu kopā ar citiem α-adrenoreceptoru antagonistiem. Šī iemesla dēļ nav ieteicams lietot šīs zāles vienlaikus ar citiem α-adrenoreceptoru blokatoriem.

CYP3A4 inhibitori

Mijiedarbības pētījumā, lietojot silodozīnu vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (ketokonazols 400 mg), silodozīna maksimālā koncentrācija plazmā paaugstinājās par 3,7 reizēm un silodozīna

iedarbība (t.i., AUC) pieauga 3,1 reizi. Nav ieteicams lietot silodozīnu kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (kā ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs vai ciklosporīns).

Lietojot silodozīnu vienlaikus ar vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, diltiazēmu), silodozīna AUC vērtība palielinājās par apmēram 30%, bet neietekmēja Cmax un eliminācijas pusperiodu. Tā kā šīs pārmaiņas nav klīniski nozīmīgas, nav nepieciešams pielāgot devu.

PDE-5 inhibitori

Minimāla farmakodinamiska mijiedarbība tika novērota starp silodozīnu un maksimālajām sildenafila vai tadalafila devām. Placebo kontrolētā pētījumā, kurā 24 pacienti vecumā no 45-78 gadiem lietoja silodozīnu, vienlaicīga sildenafila 100 mg vai tadalafila 20 mg lietošana neizraisīja klīniski nozīmīgu vidējo sistoliskā vai diastoliskā asinsspiediena kritumu, vērtējot pēc ortostatiskajiem testiem (salīdzinot stāvus un guļus stāvokli). Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, vidējais asinsspiediena kritums dažādos laika punktos bija starp 5 un 15 mmHg (sistoliskais asinsspiediens), kā arī 0 un

10 mmHg (diastoliskais asinsspiediens). Vienlaicīgas lietošanas laikā nedaudz biežāk vēroja pozitīvus ortostatiskos testus; tomēr netika konstatēta simptomātiska ortostāze vai reibonis. Pacientus, kuri lieto PDE-5 inhibitorus vienlaicīgi ar silodozīnu, jānovēro attiecībā uz iespējamajām nevēlamām blakusparādībām.

Antihipertensīvi līdzekļi

Klīniskā pētījuma programmā daudzi pacienti vienlaikus saņēma antihipertensīvu terapiju (galvenokārt zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, beta-blokatorus, kalcija kanālu blokatorus un diurētiķus), nevērojot ortostatiskās hipotensijas biežuma pieaugumu. Tomēr nepieciešams ievērot piesardzību, uzsākot silodozīnalietošanu vienlaikus ar antihipertensīviem līdzekļiem, un pacienti jānovēro attiecībā uz iespējamajām nevēlamām blakusparādībām.

Digoksīns

Lietojot vienlaikus ar silodozīna 8 mg vienu reizi dienā, netika novērotas nozīmīgas pārmaiņas digoksīna, kas ir P-glikoproteīna substrāts, stabila stāvokļa līmeņos. Nav nepieciešams pielāgot silodozīna devu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nav piemērojams, jo silodozīns indicēts lietošanai tikai vīriešu kārtas pacientiem.

Fertilitāte

Klīniskajos pētījumos, lietojot silodozīnu, pacientiem vēroja ejakulāciju ar samazinātu spermas noplūdi vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktā). Tas izskaidrojams ar silodozīna farmakodinamiskajām īpašībām. Pirms terapijas uzsākšanas nepieciešams informēt pacientu par šo blakusparādību, kas īslaicīgi varētu ietekmēt vīrieša fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silodyx maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientus nepieciešams informēt par iespējamajiem ortostatiskās hipotensijas simptomiem (piemēram, reiboni) un jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, līdz netiek novērtēta silodozīna ietekme.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Silodozīna drošums vērtēts četros II un III fāzes dubultaklos, kontrolētos klīniskos pētījumos

(931 pacienti saņēma 8 mg silodozīna vienu reizi dienā, bet 733 pacienti saņēma placebo) un divos ilgtermiņa, atklātos pagarinājuma fāzes pētījumos. Kopumā 1 581 pacients saņēma 8 mg silodozīna vienu reizi dienā, no tiem 961 pacients lietoja zāles vismaz 6 mēnešus, bet 384 pacienti lietoja zāles 1 gadu.

Biežākās nevēlamās blakusparādības pēc silodozīna lietošanas placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un ilglaicīgā ārstēšanas periodā bija ejakulācijas traucējumi, piemēram, retrogrāda ejakulācija un anejakulācija (ejakulāta daudzuma samazināšanās vai iztrūkums). Šīs blakusparādības vēroja 23% gadījumu. Tā var īslaicīgi ietekmēt vīrieša fertilitāti. Šī nevēlamā blakusparādība izzūd pāris dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Visos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā globālā mērogā ziņotās nevēlamās blakusparādības, kas, visticamāk, varētu būt saistītas ar zāļu lietošanu, norādītas zemāk esošajā tabulā saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā novērotās nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

Alerģiska

 

traucējumi

 

 

 

 

veida

 

 

 

 

 

 

reakcijas,

 

 

 

 

 

 

tai skaitā

 

 

 

 

 

 

sejas

 

 

 

 

 

 

pietūkums,

 

 

 

 

 

 

mēles

 

 

 

 

 

 

pietūkums

 

 

 

 

 

 

un rīkles

 

 

 

 

 

 

tūska1

 

Psihiskie

 

 

Samazināts

 

 

 

traucējumi

 

 

libido

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis

 

Ģībonis

 

 

traucējumi

 

 

 

Samaņas

 

 

 

 

 

 

zaudēšana1

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Tahikardija1

Sirdsklauves1

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Ortostatiskā

Hipotensija1

 

 

 

sistēmas

 

hipotensija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

Aizlikts

 

 

 

 

sistēmas

 

deguns

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Caureja

Slikta dūša

 

 

 

trakta

 

 

Sausuma

 

 

 

traucējumi

 

 

sajūta mutē

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Novirzes

 

 

 

žults izvades

 

 

aknu

 

 

 

sistēmas

 

 

funkciju

 

 

 

traucējumi

 

 

testos1

 

 

 

Ādas un

 

 

Ādas

 

 

 

zemādas audu

 

 

izsitumi1

 

 

 

bojājumi

 

 

Nieze1

 

 

 

 

 

 

Nātrene1

 

 

 

 

 

 

Zāļu izraisīti

 

 

 

 

 

 

izsitumi1

 

 

 

Reproduktīvās

Ejakulācijas

 

Erektilā

 

 

 

sistēmas

traucējumi, tai

 

disfunkcija

 

 

 

traucējumi un

skatā

 

 

 

 

 

krūts slimības

retrogrāda

 

 

 

 

 

 

ejakulācija

 

 

 

 

 

 

Anejakulācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

 

 

 

 

 

 

Traumas,

 

 

 

 

Intraoperatīvs

saindēšanās un

 

 

 

 

kustīgas

ar

 

 

 

 

varavīksnenes

manipulācijām

 

 

 

 

sindroms

saistītas

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

1 – blakusparādības, kas minētas spontānajos ziņojumos pēcreģistrācijas periodā globālā mērogā (biežums aprēķināts, balstoties uz blakusparādībām, par kurām ziņots I-IV fāzes klīniskajos pētījumos un neintervences pētījumos).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ortostatiskā hipotensija

Lietojot silodozīnu, ortostatiskās hipotensijas biežums placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos bija 1,2%, salīdzinot ar 1,0% placebo lietotājiem. Ortostatiskā hipotensija reizēm var izraisīt ģīboni (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (IKVS)

Kataraktas operācijas laikā ziņots par IKVS (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Silodozīns tika vērtēts, lietojot veseliem vīriešiem devās līdz 48 mg/dienā. Devu ierobežojošā nevēlamā blakusparādība bija ortostatiska hipotensija. Ja zāles lietotas nesen, pacientam iespējams izraisīt vemšanu vai arī veikt kuņģa skalošanu. Ja silodozīna pārdozēšana izraisījusi hipotensiju, nepieciešams uzturēt kardiovaskulārās sistēmas funkcijas. Maz ticams, ka dialīzei varētu būt nozīmīgas priekšrocības, jo silodozīns lielā mērā (96,6%) saistīts ar proteīniem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski līdzekļi, alfa-adrenoreceptoru antagonisti, ATĶ kods: G04CA04.

Darbības mehānisms

Silodozīns ar augstu selektivitāti iedarbojas uz α1A-adrenoreceptoriem, kas primāri lokalizēti cilvēka prostatā, urīnpūšļa pamatnē, urīnpūšļa kakliņā, prostatas kapsulā un prostatas uretras daļā. Bloķējot α1A-adrenoreceptorus, gludā muskulatūra šajos audos atslābst, mazinot urīnpūšļa izejas rezistenci un neietekmējot detrusora gludās muskulatūras kontraktilitāti. Tas uzlabo labdabīgās prostatas hiperplāzijas pildīšanās (kairinājuma) un tukšošanās (obstruktīvos) simptomus (apakšējo urīnceļu simptomi, AUS).

Silodozīnam vērojama daudz zemāka afinitāte pret α1B-adrenoreceptoriem, kas primāri lokalizējas kardiovaskulārajā sistēmā. In vitro konstatētā silodozīna α1A1B saitīšanās attiecība (162:1) ir ļoti augsta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

II fāzes devu nosakošā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā, lietojot silodozīnu 4 vai 8 mg vienu reizi dienā, lielāku uzlabošanos pēc Amerikas Urologu asociācijas (AUA) simptomu skalas

novēroja silodozīna 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) grupā un silodozīna 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) grupā, salīdzinot ar placebo (-4,0±5,5, n=83).

Vairāk nekā 800 pacienti ar mērenas vai smagas pakāpes LPH simptomiem (Starptautiskā prostatas simptomu skala, International Prostate Symptom Score, IPSS, sākotnējā vērtība ≥13) saņēma silodozīnu 8 mg vienu reizi dienā divos III fāzes placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos Amerikas Savienotajās Valstīs un vienā placebo, un aktīvi kontrolētā klīniskajā pētījumā Eiropā. Visos pētījumos pacienti, kuriem nenovēroja atbildes reakciju pēc placebo lietošanas 4 nedēļas ilgajā pētījuma ievadfāzē, tika randomizēti pētījuma ārstēšanas grupā. Visos pētījumos, izvērtējot rezultātus pēc

12 terapijas nedēļām, pacientiem, kuri saņēma silodozīnu, vēroja lielāku LPH pildīšanās (kairinājuma) un iztukšošanās (obstruktīvos) simptomu uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Pētījumu Intent-to-treat populācijās iegūtie dati norādīti zemāk:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

Pacien-

Kopējā vērtība

 

Kairinājuma simptomi

Obstruktīvie simptomi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētī-

Ārstēšanas

Sākot-

Pārmai-

Atšķirība

Pārmai-

Atšķirība

Pārmai-

Atšķirība

tu

jums

grupa

ņas, salī-

ņas, salī-

ņas, salī-

skaits

nējā

(95% TI),

(95% TI),

(95% TI),

 

 

dzinot ar

dzinot ar

dzinot ar

 

 

 

vērtība

salīdzinot

salīdzinot

salīdzinot

 

 

 

(±SN)

sākotnējo

ar placebo

sākotnējo

ar placebo

sākotnējo

ar placebo

 

 

 

vērtību

vērtību

vērtību

US-1

Silodozīns

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodozīns

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodozīns

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Eiropa

Tamsulosīns

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001, salīdzinot ar placebo; ° p =0,002, salīdzinot ar placebo

Eiropas aktīvi kontrolētā klīniskā pētījumā silodozīna 8 mg deva, lietota vienu reizi dienā, izrādījās, ka ir ne mazvērtīgāka kā tamsulosīna 0,4 mg deva, lietota vienu reizi dienā: pielāgotā IPSS kopējās vērtības vidējā atšķirība (95% TI), vērtējot ārstēšanas rezultātus protokola populācijā, bija 0,4 (-0,4 līdz 1,1). Atbildes reakcijas proporcija (t.i., IPSS kopējās vērtības palielināšanās par vismaz 25%) bija ievērojami augstāka silodozīna (68%) un tamsulosīna grupās (65%), salīdzinot ar placebo (53%).

Ilgtermiņa kontrolēto pētījumu atklātajā pagarinājuma fāzē pacienti saņēma silodozīnu laika periodā līdz 1 gadam. Simptomu uzlabošanās, silodozīna 12. terapijas nedēļā izraisīta, turpinājās 1 gadu.

Eiropā veiktā IV fāzes klīniskā pētījumā pacientiem ar vidējo sākotnējo IPSS kopējo vērtību 18,9 punkti, 77,1% novēroja atbildes reakciju pret silodozīnu (pārmaiņām IPSS kopējā vērtībā,

salīdzinot ar sākotnējo vērtību, bija jābūt vismaz 25%). Novērtēšanai izmantojot vīriešiem paredzēto ICS (International Continence Society – Starptautiskā inkontinences biedrība) anketu, tika konstatēts, ka aptuveni pusei pacientu uzlabojās visvairāk traucējošie simptomi, par kuriem tika saņemtas sūdzības pētījuma sākumā (t.i., niktūrija, urinēšanas biežums, vājāka plūsma, steidzamība, pilēšana urinācijas beigās un nepilnīga urīnpūšļa iztukšošanās).

Silodozīna klīniskajos pētījumos netika novērots nozīmīgs asinsspiediena kritums guļus stāvoklī.

Silodozīna 8 mg un 24 mg deva, lietota vienu reizi dienā, neuzrādīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz EKG intervāliem vai sirds repolarizāciju, salīdzinot ar placebo.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Silodyx pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar LPH (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Silodozīna un tā galveno metabolītu farmakokinētika novērtēta pieaugušiem vīriešiem ar un bez LPH pēc vienreizējas un vairākkārtējām zāļu devām no 0,1 mg līdz 48 mg dienā. Silodozīnam šajā devu intervālā raksturīga lineāra farmakokinētika.

Zāļu galvenā metabolīta, silodozīna glikuronīda (KMD-3213G), iedarbība plazmā stabilā stāvoklī apmēram 3 reizes pārsniedz silodozīna iedarbību. Silodozīns un tā glikuronīds sasniedz stabilu stāvokli pēc atbilstoši 3 un 5 ārstēšanas dienām.

Uzsūkšanās

Perorāli uzņemtam silodozīnam raksturīga laba uzsūkšanās, kas atkarīga no devas. Zāļu absolūtā biopieejamība ir aptuveni 32%.

In vitro pētījums ar Caco-2 šūnām liecina, ka silodozīns ir P-glikoproteīna substrāts.

Uzturs mazina Cmax par apmēram 30%, paildzina tmax par apmēram 1 stundu un ietekmē nedaudz AUC. Veseliem vīriešiem mērķa vecuma grupā (n=16, vidējais vecums 55±8 gadi), uzņemot 8 mg devu perorāli vienu reizi dienā tūlīt pēc brokastīm 7 dienas, tika iegūti šādi farmakokinētiskie parametri: Cmax 87±51 ng/ml (SN), tmax 2,5 stundas (intervāls 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Izkliede

Silodozīna izkliedes tilpums ir 0,81 l/kg, un 96,6% silodozīna saistās ar plazmas proteīniem. Tas neizkliedējas asins šūnās.

91% silodozīna glikuronīda saistās ar proteīniem.

Biotransformācija

Silodozīnam raksturīgs intensīvs metabolisms glikuronidācijas (UGT2B7), alkohola un aldehīda dehidrogenāzes un oksidatīvā ceļā, galvenokārt CYP3A4. Galvenajam zāļu metabolītam plazmā, silodozīna glikuronīda konjugātam (KMD-3213G), in vitro uzrādīja aktivitāti, ir pagarināts eliminācijas pusperiods (apmēram 24 stundas) un koncentrācija plazmā bija aptuveni četras reizes augstāka nekā silodozīna koncentrācija. In vitro dati liecina, ka silodozīnam nepiemīt potenciāls nomākt vai inducēt citohroma P450 enzīmu sistēmas.

Eliminācija

Pēc orālas 14C-iezīmēta silodozīna uzņemšanas radioaktivitātes atpazīšana pēc 7 dienām bija apmēram 33,5% urīnā un 54,9% fēcēs. Silodozīna klīrenss organismā bija aptuveni 0,28 l/h/kg. Silodozīns izdalās no organisma galvenokārt metabolītu veidā, un urīnā atrodams ļoti mazs neizmainītu zāļu daudzums. Silodozīna un tā glikuronīda terminālais eliminācijas pusperiods atbilstoši ir aptuveni 11 un 18 stundas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Silodozīna un tā galveno metabolītu iedarbība vecumā ievērojami nemainās pat pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem.

Pediatriskā populācija

Silodozīns nav pētīts pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Aknu darbības traucējumi

Vienas devas pētījumā nenovēroja silodozīna farmakokinētikas pārmaiņas, lietojot to deviņiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh skala no 7 līdz 9), salīdzinot ar

rādītājiem deviņiem veseliem cilvēkiem. Šā pētījuma rezultāti jāinterpretē piesardzīgi, jo iekļautajiem pacientiem bioķīmiskie rādītāji bija normāli, kas liecināja par normālu metabolo funkciju, un viņi tika klasificēti kā pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, pamatojoties uz ascīta un aknu encefalopātijas esamību.

Silodozīna farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas pētījumā pēc silodozīna (nesaistīta) iedarbības pacientiem ar viegli izteiktu (n=8) un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8) vidējie rezultāti uzrādīja Cmax paaugstināšanos (1,6 reizes) un AUC pieaugumu (1,7 reizes), salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pacientiem ar normālu nieru funkciju (n=8). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=5) pēc zāļu iedarbības Cmax pieauga 2,2 reizes, bet AUC palielinājās 3,7 reizes. Paaugstinājās arī silodozīna galveno metabolītu, silodozīna glikuronīda un KMD-3293 iedarbība.

Plazmas līmeņu monitorēšana III fāzes klīniskajā pētījumā liecina, ka kopumā silodozīna līmeņi pēc

4 nedēļu ārstēšanas perioda nemainījās pacientiem ar viegli izteiktiem traucējumiem (n=70), salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru funkcija (n=155), savukārt pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=7), pētot vidējās vērtības, līmeņi dubultojās.

Drošuma datu izvērtēšana, kas iegūta visos klīniskajos pētījumos iekļautajiem pacientiem, neliecina, ka viegliem nieru darbības traucējumi (n=487) saistīti ar papildu risku silodozīna lietošanas laikā (piemēram, paaugstinātu reiboņu vai ortostatiskās hipotensijas risku), salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija (n=955). Tādēļ nav nepieciešams pielāgot devas pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Tā kā zāļu lietošanas pieredze pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=35) ir ierobežota, ieteicama zemāka sākuma deva - 4 mg. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicams lietot Silodyx.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, iespējamu kancerogenitāti, mutagenitāti un teratogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Efektus dzīvniekiem (ietekmi uz vairogdziedzeri grauzējiem) novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šie efekti nav būtiski.

Žurku tēviņiem auglības spējas mazinājās, pakļaujot dzīvniekus zāļu iedarbībai, kas aptuveni divas reizes pārsniedza maksimālo cilvēkiem ieteicamo iedarbības devu. Novērotais efekts bija atgriezenisks.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Mannīts (E421)

Magnija stearāts

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kapsulas piedāvātas PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteros, ievietotos kartona kastītēs.

Iepakojumi ar 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/607/008

EU/1/09/607/009

EU/1/09/607/010

EU/1/09/607/011

EU/1/09/607/012

EU/1/09/607/013

EU/1/09/607/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. 29. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. 18. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas