Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simponi (golimumab) – Zāļu apraksts - L04AB06

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSimponi
ATĶ kodsL04AB06
Vielagolimumab
RažotājsJanssen Biologics B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Simponi 50 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Simponi 50 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Simponi 50 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Viena 0,5 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 50 mg golimumaba* (golimumab).

Simponi 50 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Viena 0,5 ml pilnšļirce satur 50 mg golimumaba* (golimumab).

*Monoklonāla cilvēka IgG1κ antiviela, kas ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību iegūta no grauzēju hibridomas šūnu līnijas.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 20,5 mg sorbīta 50 mg devā.

Katra pilnšļirce satur 20,5 mg sorbīta 50 mg devā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (injekcija), SmartJect

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija)

Šķīdums ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts (RA)

Simponi lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) indicēta:

mērena vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja atbildes reakcija pret terapiju ar slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta.

smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšana pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav ārstēti ar MTX.

Ir pierādīts, ka Simponi kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājumu progresa ātrumu (noteikts rentgenoloģiski) un uzlabo fiziskās funkcijas.

Juvenils idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenils idiopātisks artrīts (pJIA)

Simponi lietošana kombinācijā ar MTX indicēta poliartikulārā idiopātiskā juvenilā artrīta ārstēšanai bērniem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kas uz iepriekšējo MTX terapiju nav atbilstoši reaģējuši.

Psoriātiskais artrīts (PsA)

Simponi lietošana monoterapijā vai kombinācijā ar MTX indicēta aktīva un progresējoša psoriātiskā artrīta ārstēšanai pieaugušiem, ja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar SMPRL nav bijusi adekvāta. Veicot rentgenoloģiskus mērījumus, ir pierādīts, ka Simponi samazina perifēro locītavu

bojājumu progresēšanas ātrumu pacientiem ar poliartikulāru simetrisku slimības apakštipu (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī uzlabo fizisko funkciju.

Aksiāls spondilartrīts

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Simponi ir indicēts smaga, aktīva ankilozējošā spondilīta ārstēšanai pieaugušiem, kas pret tradicionālo terapiju reaģējuši neadekvāti.

Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (nr-aksiāls SpA)

Simponi indicēts smaga, aktīva aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir objektīvas iekaisuma pazīmes, par ko liecina paaugstināts C reaktīvā olbaltuma (CRO) līmenis un/vai magnētiskās rezonanses attēldiagnostikas (MRI) atrades, un bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ārstēšanu (NPL) vai ir to nepanesība.

Čūlainais kolīts (ČK)

Simponi indicēts vidēji smaga vai smaga aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija pret standarta terapiju, arī pret kortikosteroīdiem un 6-merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), vai kuriem ir šo zāļu nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas to lietošanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Simponi drīkst sākt un tā jāuzrauga kvalificētiem ārstiem ar pieredzi reimatoīdā artrīta, poliartikulārā juvenilā idiopātiskā artrīta, psoriātiskā artrīta, ankilozējošā spondilīta, aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma vai čūlainā kolīta diagnozes noteikšanā un terapijā. Pacientiem, kas lieto Simponi, jāizsniedz pacienta brīdinājuma kartīte.

Devas

Reimatoīdais artrīts

Simponi 50 mg ievada vienu reizi mēnesī vienā noteiktā mēneša dienā.

Simponi jālieto vienlaikus ar MTX.

Psoriātisks artrīts, ankilozējošais spondilīts, vai aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma

Simponi 50 mg ievada vienu reizi mēnesī vienā noteiktā mēneša dienā.

Visām augstāk minētajām indikācijām, pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti rodas pēc 12 - 14 terapijas nedēļām (pēc 3 – 4 devām). Terapijas turpināšana atkārtoti jāapsver pacientiem, kuriem šai laikā nav pierādījumu par terapeitisku uzlabojumu.

Pacienti, kuru ķermeņa masa lielāka par 100 kg

Visām augstāk minētajām indikācijām, attiecībā uz pacientiem ar RA, PsA, AS, vai nr-aksiāla SpA, kuru ķermeņa masa lielāka par 100 kg un kuri nav sasnieguši adekvātu klīnisku atbildreakciju pēc trim vai četrām devām, var apsvērt golimumaba devas palielināšanu līdz 100 mg vienu reizi mēnesī, tomēr jāņem vērā palielināts dažu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks, ko rada 100 mg deva salīdzinājumā ar 50 mg devu (skatīt 4.8. apakšpunktā). Terapijas turpināšana atkārtoti jāapsver pacientiem, kuriem pēc 3 - 4 papildu devām pa 100 mg nav pierādījumu par terapeitisku uzlabojumu.

Čūlainais kolīts

Pacienti, kuru ķermeņa masa nepārsniedz 80 kg

Simponi sākumdeva ir 200 mg, pēc tam lieto 100 mg 2. nedēļā, tad 50 mg ik pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuru ķermeņa masa pārsniedz vai ir vienāda ar 80 kg

Simponi sākumdeva ir 200 mg, pēc tam lieto 100 mg 2. nedēļā, tad 100 mg ik pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu devu var samazināt saskaņā ar klīniskās prakses vadlīnijām.

Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 - 14 ārstēšanas nedēļās (pēc 4 devām). Pacientiem, kuriem šajā periodā nekonstatē nekādas terapeitiska ieguvuma pazīmes, jāpārvērtē terapijas turpināšanas nepieciešamība.

Izlaista deva

Ja pacients aizmirst plānotajā datumā injicēt Simponi, aizmirstā deva jāinjicē pēc iespējas drīz pēc tam, kad pacients par to atcerējies. Pacienti jāinstruē neinjicēt dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Nākamā deva jāievada, ievērojot turpmākos norādījumus:

ja deva nokavēta par mazāk kā divām nedēļām, pacientam jāinjicē aizmirstā deva un jāpaliek pie sākotnējā grafika;

ja deva nokavēta par vairāk kā divām nedēļām, pacientam jāinjicē aizmirstā deva un, sākot ar šīs injekcijas datumu, jāizveido jauns grafiks.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Simponi lietošana šajās pacientu grupās nav pētīta. Nav iespējams sniegt ieteikumus par devu.

Pediatriskā populācija

Simponi lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta citām indikācijām, izņemot pJIA.

Poliartikulārais juvenilais idiopātiskais artrīts (pJIA)

Simponi 50 mg indicēts bērniem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, vienu reizi mēnesī, vienā un tajā pašā mēneša datumā.

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12-14 nedēļu ārstēšanas laikā (pēc 3.-4. devas). Terapijas turpināšana jāapsver bērniem, kuriem šai laikā nav pierādījumu par terapeitisku uzlabojumu.

Lietošanas veids

Simponi paredzēts subkutānai lietošanai. Ja ārsts to uzskata par piemērotu un nepieciešamības gadījumā veic turpmākus izmeklējumus, pēc piemērotas apmācības subkutānu injekciju veikšanā pacienti var Simponi sev injicēt paši. Pacienti jāinstruē injicēt visu Simponi devu, ievērojot vispusīgos lietošanas instrukcijā sniegtos norādījumus par ievadīšanu. Ja jāveic vairākas injekcijas, tās jāievada dažādās ķermeņa vietās.

Norādījumus par ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze (TB) vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse, kā arī oportūniska infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mērena vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas slimības

Pacientiem pirms Simponi terapijas sākšanas, tās laikā un pēc tās rūpīgi jākontrolē, vai nerodas infekcijas slimības, tai skaitā tuberkuloze. Tā kā golimumaba eliminācija var ilgt pat 5 mēnešus, pacientu kontrole jāturpina visā šajā laikā. Ja pacientam rodas nopietna infekcija vai sepse, terapiju ar Simponi nedrīkst turpināt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Simponi nedrīkst lietot pacientiem ar klīniski nozīmīgu, aktīvu infekcijas slimību. Piesardzība jāievēro, apsverot Simponi lietošanu pacientiem ar hronisku infekciju vai atkārtotu infekciju anamnēzē. Pacienti atbilstoši jāinformē par iespējamiem infekcijas riska faktoriem un jāiesaka no tiem izvairīties.

TNF blokatoru lietotāji ir daudz uzņēmīgāki pret nopietnām infekcijas slimībām.

Pacientiem, kas lietojuši Simponi, ziņots par baktēriju (tai skaitā sepsi un pneimoniju), mikobaktēriju (tai skaitā tuberkuloze), invazīvām sēnīšu un oportūniskām infekcijām, tai skaitā letāliem to gadījumiem. Daži nopietnas infekcijas gadījumi radušies pacientiem, kuriem vienlaikus tiek veikta imūnsupresīva terapija, kas šādiem pacientiem papildus pamatsaslimšanai var radīt noslieci uz infekciju. Pacienti, kuriem Simponi terapijas laikā rodas jauna infekcija, rūpīgi jānovēro, un šādiem pacientiem jāveic pilnīga diagnostiska izvērtēšana. Simponi lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas jauna nopietna infekcija vai sepse, un jāsāk atbilstoša antimikrobiska vai pretsēnīšu terapija, līdz infekcija tiek kontrolēta.

Pacientiem, kas uzturējušies reģionos, kur invazīvas sēnīšu infekcijas slimības, piemēram, histoplazmoze, kokcidiomikoze vai blastomikoze, ir endēmiskas, vai uz šādiem reģioniem ceļojuši, pirms Simponi terapijas sākšanas rūpīgi jānovērtē tās sniegtais ieguvums un radītais risks. Ja riska grupas pacientiem, kas tiek ārstēti ar Simponi, attīstās nopietna sistēmiska slimība, var būt aizdomas par invazīvo sēnīšu infekciju. Ja iespējams, šiem pacientiem pretsēnīšu zāļu ievadīšana būtu jāveic konsultējoties ar ārstu, kas specializējies pacientu ar invazīvo sēnīšu infekciju ārstēšanā.

Tuberkuloze

Saņemti ziņojumi par tuberkulozi Simponi lietojušiem pacientiem. Jāpiezīmē, ka vairumā šo ziņojumu tuberkuloze bija ekstrapulmonāra un izpaudās ar vietēju vai diseminētu slimības formu.

Pirms Simponi terapijas sākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas un neaktīvas ('latentas') tuberkulozes iespēja. Šai vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze ar personisku tuberkulozes anamnēzi vai informāciju par iepriekšējo saskari ar tuberkulozi, kā arī iepriekš un/vai pašlaik lietotu imūnsupresīvu terapiju. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīningizmeklējumi, t.i., tuberkulīna ādas vai asins raudze un krūškurvja rentgenogramma (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Informāciju par šo izmeklējumu veikšanu ieteicams reģistrēt pacienta brīdinājuma kartītē. Zāļu ordinētājiem tiek atgādināts par tuberkulīna ādas raudzes viltus negatīva rezultāta risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai nomāktu imūnsistēmu.

Ja tiek noteikta aktīvas tuberkulozes diagnoze, terapiju ar Simponi nedrīkst sākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja rodas aizdomas par latentu tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos turpmāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Simponi terapijas sniegtā ieguvuma/radītā riska līdzsvars.

Ja tiek noteikta neaktīva ('latenta') tuberkuloze, pirms Simponi lietošanas sākšanas jāsāk tās ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem atbilstoši vietējām vadlīnijām.

Pacientiem, kuriem ir vairāki vai nozīmīgi tuberkulozes riska faktori un negatīvs rezultāts latentas tuberkulozes izmeklējumā, pirms Simponi lietošanas sākšanas jāapsver prettuberkulozes terapija. Pirms Simponi lietošanas prettuberkulozes terapija jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, ja nav iespējams pierādīt adekvātas terapijas kursa veikšanu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Simponi latentas tuberkulozes terapijas laikā un pēc tās, tika novēroti aktīvas tuberkulozes gadījumi. Pacientus, kuri lieto Simponi, rūpīgi jānovēro vai nerodas aktīvas tuberkulozes pazīmes un simptomi, ieskaitot pacientus, kuriem latentas tuberkulozes izmeklējumu rezultāti ir negatīvi, pacientus, kuri lieto latentas tuberkulozes terapiju, vai pacientus, kuriem agrāk tika ārstēta tuberkulozes infekcija.

Visiem pacientiem jānorāda meklēt medicīnisku palīdzību, ja Simponi terapijas laikā vai pēc tās rodas izpausmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas mazināšanās, subfebrils drudzis).

B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās

Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā Simponi, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.

Pirms ārstēšanas ar Simponi pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kam ir pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

B hepatīta vīrusa nēsātājiem, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Simponi, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas B hepatīta infekcijas izpausmes un simptomi. Nav pieejama adekvāta informācija par B hepatīta vīrusa nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu B hepatīta reaktivizēšanos. Pacientiem, kuriem B hepatīts reaktivizējas, Simponi lietošana jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Iespējamā TNF blokatoru terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām, nevar izslēgt iespējamu limfomas, leikēmijas vai citu ļaundabīgu slimību rašanās risku pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu. Apsverot TNF bloķējošu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē un šādas terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.

Ļaundabīgi jaunveidojumi bērniem

Pēcreģistrācijas apstākļos ar TNF blokatoriem ārstētiem bērniem, pusaudžiem un gados jauniem pieaugušajiem (līdz 22 gadu vecumam) gadījumos, kad ārstēšana sākta līdz 18 gadu vecumam, ir aprakstīti ļaundabīgi jaunveidojumi, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu Aptuveni pusē gadījumu tās bija limfomas. Pārējos gadījumos ir novēroti daudzu un dažādu veidu ļaundabīgi jaunveidojumi, tostarp arī reti ļaundabīgi jaunveidojumi, kas parasti saistīti ar imūnās sistēmas darbības nomākumu. Ar TNF blokatoriem ārstētiem bērniem un pusaudžiem nav iespējams izslēgt ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku.

Limfoma un leikēmija

Visu TNF bloķējošo līdzekļu, tai skaitā Simponi, klīnisko pētījumu kontrolētajā daļā pacientiem, kas lietojuši anti-TNF terapiju, novēroja vairāk limfomas gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem. Simponi RA, PsA un AS IIb un III fāzes klīniskajos pētījumos saslimstība ar limfomu Simponi lietojušiem pacientiem bija lielāka nekā sagaidāmā saslimstība vispārējā iedzīvotāju populācijā. Ar Simponi ārstētajiem pacientiem ir aprakstīti leikēmijas gadījumi. Pacienti ar ilgstošu ļoti aktīvu reimatoīdo artrītu un iekaisīgu slimību, kas apgrūtina riska vērtēšanu, ir pakļauti palielinātam limfomu un leikēmijas fona riskam.

Pacientiem, kuri ārstēti ar citiem TNF blokatoriem, pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem hepatosplēnisko T šūnu limfomas (hepatosplenic T-cell lymphoma; HSTCL) gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šis reti sastopamais T šūnu limfomas paveids ir ļoti agresīvas gaitas slimība, kas parasti ir letāla. Vairums gadījumu bija pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem, kuriem gandrīz visiem vienlaikus tika ārstēta iekaisīga zarnu slimība ar azatioprīnu (AZA) vai 6-merkaptopurīnu (6–MP). Rūpīgi jāapsver iespējamais AZA vai 6-MP kombinēšanas risks ar Simponi. Ar TNF blokatoriem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt hepatosplēnisko T šūnu limfomas risku.

Ļaundabīgas slimības, izņemot limfomu

Simponi IIb un III fāzes RA, PsA, AS un ČK klīnisko pētījumu kontrolētajā daļā saslimstība ar ļaundabīgām slimībām, kas nebija limfoma (izņemot nemelanomas ādas vēzi), Simponi un kontroles grupā bija līdzīga.

Lokzarnas displāzija/karcinoma

Nav zināms, vai ārstēšana ar golimumabu ietekmē displāzijas vai lokzarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kuriem ir palielināts displāzijas vai lokzarnas karcinomas risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerotizējošu holangītu) vai kuriem anamnēzē ir displāzija vai lokzarnas karcinoma, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāpārbauda, vai nav displāzijas. Šiem izmeklējumiem jāietver kolonoskopija un biopsija (atbilstoši vietējiem ieteikumiem). Ar Simponi ārstētiem pacientiem, kuriem pirmreizēji diagnosticē displāziju, uzmanīgi jāpārvērtē individuālais risks un guvumi, kā arī jāapsver, vai turpināt terapiju.

Pētnieciskā klīniskā pētījumā, kurā Simponi lietošana vērtēta pacientiem ar smagu pastāvīgu astmu, pacientiem Simponi grupā bija vairāk ļaundabīgas slimības gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šī atklājuma nozīme nav zināma.

Pētnieciskā klīniskā pētījumā, kurā vērtēta cita anti-TNF līdzekļa infliksimaba lietošana pacientiem ar mērenu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), pacientiem infliksimaba terapijas grupā bija vairāk ļaundabīgu, galvenokārt plaušu vai galvas un kakla, audzēju gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem. Visiem pacientiem anamnēzē bija nopietna smēķēšana. Tādēļ, lietojot jebkuru TNF antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar nopietnas smēķēšanas radītu palielinātu ļaundabīgas slimības risku, jāievēro piesardzība.

Ādas vēži

Pacientiem, kuriem ārstēšanā lietoja TNF blokatorus, ieskaitot Simponi, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

TNF blokatoru (tostarp arī Simponi) lietošanas laikā ir aprakstīti sastrēguma sirds mazspējas (SSM) saasināšanās, kā arī pirmreizējas SSM gadījumi. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas stāvokļa pasliktināšanās un mirstības palielināšanās. Simponi darbība pacientiem ar SSM nav pētīta. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA) Simponi jālieto piesardzīgi. Pacienti rūpīgi jānovēro, un pacientiem, kuriem rodas jauni vai pasliktinās jau esoši sirds mazspējas simptomi, Simponi lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Neiroloģiskas komplikācijas

TNF blokatoru (tostarp arī Simponi) lietošana ir bijusi saistīta ar pirmreizējiem vai pastiprinātiem klīniskiem simptomiem un/vai radiogrāfiski iegūtiem pierādījumiem, kas liecina par traucējumiem, kas saistīti ar centrālās nervu sistēmas demielinizāciju, tostarp arī multiplo sklerozi un perifēriem ar demielinizāciju saistītiem traucējumiem. Pacientiem, kuriem jau ir demielinizējoša slimība vai tā nesen sākusies, pirms Simponi terapijas sākšanas rūpīgi jāapsver anti-TNF terapijas sniegtais ieguvums un radītais risks.

Ja attīstās šādi traucējumi, jāapsver Simponi lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ķirurģiskas operācijas

Pieredze par Simponi terapijas drošumu pacientiem, kuriem veiktas ķirurģiskas procedūras, tai skaitā artroplastija, ir ierobežota. Ja plānota ķirurģiska procedūra, jāievēro līdzekļa ilgais izvadīšanas pusperiods. Pacientam, kuram Simponi terapijas laikā nepieciešama ķirurģiska operācija, rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas izpausmes un jāsāk atbilstoši terapeitiski pasākumi.

Imūnsistēmas nomākšana

Iespējams, ka TNF bloķējošie līdzekļi, tai skaitā Simponi, ietekmē organisma aizsargreakciju pret infekciju un ļaundabīgām slimībām, jo TNF mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās reakcijas.

Autoimūnās norises

Anti-TNF terapijas radītais relatīvais TNFα deficīts var izraisīt autoimūno norišu sākšanos. Ja pacientam pēc terapijas ar Simponi rodas simptomi, kas liecina par vilkēdei līdzīgo sindromu, un ir pozitīvs rezultāts izmeklējumā, kurā nosaka antivielas pret dubultspirāles DNS, Simponi terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskas reakcijas

Pacientiem, kuri saņem TNF blokatorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par pancitopēniju, leikopēniju, neitropēniju, aplastisko anēmiju un trombocitopēniju. Par citopēnijām, arī pancitopēniju, Simponi klīniskajos pētījumos nav ziņots bieži. Visiem pacientiem jānorāda nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas par asins sastāva pārmaiņām liecinoši simptomi (piemēram, pastāvīgs drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bālums). Pacientiem ar apstiprinātām nozīmīgām hematoloģiskām patoloģijām jāapsver Simponi terapijas pārtraukšana.

Vienlaicīga TNF antagonistu un anakinras lietošana

Klīniskajos pētījumos, kuros vienlaikus tika lietota anakinra un cits TNF blokators – etanercepts, novērotas smagas infekcijas un neitropēnija bez papildu klīniskā ieguvuma. Šīs kombinētās terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī anakinras un citu TNF blokatoru kombinētas lietošanas gadījumā. Simponi un anakinras kombinācija nav ieteicama.

Vienlaicīga TNF antagonistu un abatacepta lietošana

Klīniskajos pētījumos vienlaicīga TNF antagonistu un abatacepta lietošana bijusi saistīta ar palielinātu infekciju, arī smagu infekciju, risku, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju, bez palielināta klīniskā ieguvuma. Simponi un abatacepta kombinācija nav ieteicama.

Lietošana kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Nav pietiekami daudz datu par Simponi lietošanu kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem, kurus lieto tādu pašu stāvokļu, kā Simponi gadījumā, ārstēšanā. Simponi lietošana kopā ar šādiem bioloģiskiem līdzekļiem nav ieteicama, jo pastāv paaugstināts infekcijas risks un iespējamas citas farmakoloģiskās mijiedarbības.

Terapijas maiņa starp bioloģiskajiem DMARD grupas līdzekļiem

Nomainot terapiju no viena bioloģiskā līdzekļa uz citu, jāievēro piesardzība un jāturpina novērot, vai pacientam nerodas infekcijas pazīmes, jo bioloģiskās aktivitātes pārklāšanās dēļ var vēl vairāk paaugstināties nevēlamo blakusparādību, tostarp infekcijas, risks.

Vakcinācija/terapeitiskie infekcijas izraisītāji

Pacientus, kuri ārstēti ar Simponi var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām (skatīt 4.5 un 4.6. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņem anti-TNF terapiju pieejami ierobežoti dati par reakciju pret vakcinēšanu, izmantojot dzīvas vakcīnas vai sekundāru infekcijas pārnešanu ar dzīvām vakcīnām. Dzīvo vakcīnu lietošana var izraisīt klīniskas infekcijas, tajā skaitā diseminēto infekciju.

Cita veida terapeitisko infekcijas izraisītāju lietošana, piemēram, dzīvu, novājinātu baktēriju (piemēram, BCG instalācija urīnpūslī vēža terapijai), var izraisīt klīniskas infekcijas, ieskaitot diseminēto infekciju. Ieteicams nelietot terapeitiskos infekcijas ierosinātājus vienlaikus ar Simponi.

Alerģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas perioda laikā pēc Simponi lietošanas aprakstītas nopietnas sistēmiskas paaugstinātas jutības reakcijas (tostarp arī anafilaktiska reakcija). Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Simponi lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai citas nopietnas alerģiskas reakcijas, Simponi ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.

Jutība pret lateksu

Pildspalvveida pilnšļirces vai pilnšļirces adatas aizsargapvalks ir pagatavots no lateksu saturošas sausas dabiskās gumijas un personām, kas jutīgas pret lateksu, var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

III fāzes RA, PsA, AS un ČK pētījumos pacienti no 65 gadu vecuma, kas lietoja Simponi, pēc nevēlamu blakusparādību (NB), nopietnu nevēlamu blakusparādību (NNB) un nopietnas infekcijas rašanās neatšķīrās no gados jaunākiem pacientiem. Tomēr jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus cilvēkus, un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas rašanās iespējamībai. Nr-aksiāla SpA pētījumā netika iekļauti 45 gadus veci un vecāki pacienti.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Īpaši Simponi pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav veikti. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem Simponi jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vakcinācija

Pediatriskajiem pacientiem pirms Simponi terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizācijas kursu saskaņā ar spēkā esošām imunizācijas vadlīnijām.

Palīgvielas

Simponi satur sorbītu (E 420). Pacienti ar retiem pārmantotiem fruktozes nepanesības traucējumiem nedrīkst lietot Simponi.

Terapijas kļūdu iespējamība

Simponi ir reģistrēts subkutānai lietošanai ar zāļu stiprumiem 50 mg un 100 mg. Svarīgi ievērot, lai ievadīšanai tiktu lietota pareizā zāļu deva, kā norādīts sadaļā „Devas” (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jānodrošina, lai tiktu izvēlēts pareizais zāļu stiprums un pacienti nesaņemtu mazāku zāļu devu, vai zāles netiktu pārdozētas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Nav ieteicama Simponi lietošana kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem, kurus lieto tādu pašu stāvokļu, kā Simponi gadījumā, ārstēšanā, ieskaitot anakinru un abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvas vakcīnas/terapeitiskie infekcijas izraisītāji

Dzīvas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar Simponi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Terapeitiskos infekcijas ierosinātājus nedrīkst lietot vienlaikus ar Simponi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metotreksāts

Lai arī lietošana vienlaikus ar MTX pacientiem ar RA, PsA vai AS rada lielāku Simponi līdzsvara koncentrāciju pirms nākamās devas ievadīšanas, dati neliecina, ka nepieciešama Simponi vai MTX devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto pietiekami efektīva kontracepcijas metode grūtniecības nepieļaušanai un tās izmantošana jāturpina vismaz sešus mēnešus pēc pēdējās ārstēšanas ar golimumabu.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par golimumaba lietošanu grūtniecēm. Tā kā golimumabs inhibē TNF, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnreakcijas. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Golimumaba lietošana grūtniecēm nav ieteicama; golimumabu drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība.

Golimumabs šķērso placentu. Pēc tam, kad grūtnieces ir ārstētas ar ANF bloķējošajām monoklonālajām antivielām, ārstētajām mātēm dzimušo zīdaiņu serumā antivielas ir konstatētas līdz sešiem mēnešiem pēc piedzimšanas. Tādēļ šiem zīdaiņiem var būt lielāks infekciju risks. Zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti golimumaba iedarbībai, sešus mēnešus pēc tam, kad mātei grūtniecības laikā pēdējo reizi injicēts golimumabs, nav ieteicams ievadīt dzīvās vakcīnas (skatīt 4.4 un

4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai golimumabs tiek izvadīts ar mātes pienu un pēc norīšanas uzsūcas vispārējā asinsritē. Pierādīts, ka pērtiķiem golimumabs nonāk mātes pienā, un, tā kā cilvēka imūnglobulīni tiek izvadīti ar pienu, sievietes golimumaba terapijas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tās nedrīkst barot zīdaini ar krūti.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumi ar golimumabu nav veikti. Fertilitātes pētījumā ar pelēm izmantojot analogu antivielu, kas selektīvi inhibē peļu TNF-α funkcionālo aktivitāti, nozīmīga ietekme uz fertilitāti netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Simponi var būt niecīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Simponi ievadīšanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

RA, PsA, AS, nr-aksiāla SpA un ČK pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos visbiežāk aprakstītās nevēlamās preparāta izraisītās blakusparādības jeb NBP bija augšējo elpceļu infekcijas, kas radās 12,6% ar golimumabu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11,0% kontroles grupas pacientu. Visnopietnākās golimumaba lietošanas laikā aprakstītās NBP ir nopietnas infekcijas (tostarp arī sepse, pneimonija un tuberkuloze, kā arī invazīvas sēnīšu un oportūnistiskas infekcijas), ar demielinizāciju saistīti traucējumi, B hepatīta vīrusa reaktivācija, sirds sastrēguma mazspēja, autoimūni procesi (vilkēdei līdzīgs sindroms), hematoloģiskas reakcijas un nopietnas sistēmiskas paaugstinātas jutības reakcijas (tostarp arī anafilaktiska reakcija), vaskulīts, limfoma un leikēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

1. tabulā apkopotas klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas perioda laikā visā pasaulē aprakstītās golimumaba izraisītās NBP. Norādītajās orgānu sistēmu grupās nevēlamās blakusparādības uzskaitītas sastopamības biežuma grupās, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Blakusparādības, katrā biežuma grupā, sakopotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula

NBP saraksts tabulas formā

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

augšējo elpceļu infekcija (nazofaringīts, faringīts, laringīts un

 

rinīts)

Bieži:

bakteriālas infekcijas (piemēram, celulīts), dziļo elpceļu

 

infekcija (piemēram, pneimonija), vīrusinfekcijas (piemēram,

 

gripa un herpes), bronhīts, sinusīts, virspusējas sēnīšinfekcijas,

 

abscess

Retāk:

sepse (arī septisks šoks), pielonefrīts

Reti:

tuberkuloze, oportūnistiskas infekcijas (piemēram, invazīvas

 

sēnīšu infekcijas [histoplazmoze, kokcidioidomikoze,

 

pneimocitoze], bakteriāla, atipiska mikobaktēriju infekcija un

 

protozoju infekcija), B hepatīta reaktivācija, bakteriāls artrīts,

 

infekciozs bursīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

neprecizēti audzēji

 

Retāk:

audzēji (piemēram, ādas vēzis, plakanšūnu vēzis un

 

melanocītiskas dzimumzīmes)

Reti:

Limfoma, leikēmija, melanoma, Merkela šūnu karcinoma

Nav zināms:

Hepatosplēnisko T šūnu limfoma*

Asins un limfātiskas sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

Anēmija

Retāk:

leikopēnija, trombocitopēnija, pancitopēnija

Reti:

aplastiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

alerģiskas reakcijas (bronhu spazmas, paaugstināta jutība,

 

nātrene), pozitīvas autoantivielas

Reti:

nopietnas sistēmiskas paaugstinātas jutības reakcijas (tostarp

 

arī anafilaktiska reakcija), vaskulīts (sistēmisks), sarkoidoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Vairogdziedzera funkciju traucējumi (piemēram, hipotireoze,

 

hipertireoze un podagra)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Retāk:

paaugstināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts lipīdu

 

līmenis

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

reibonis, galvassāpes, parestēzija

Retāk:

līdzsvara traucējumi

Reti:

demielinizējoši traucējumi (centrāli un perifēri), disgeizija

Acu bojājumi

 

Retāk:

redzes traucējumi (piemēram, neskaidra redze un samazināts

 

redzes asums), konjunktivīts, acu alerģija (piemēram, nieze un

 

kairinājums)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

aritmija, išēmiska koronāro artēriju slimība

Reti:

sastrēguma sirds mazspēja (pirmreizēja vai pastiprināšanās)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

hipertensija

Retāk:

tromboze (piemēram, dziļo vēnu un aortas), pietvīkums

Reti:

Reino sindroms

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

astma un ar to saistīti simptomi (piemēram, sēkšana un bronhu

 

hiperaktivitāte)

Retāk:

intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

dispepsija, gastrointestinālas unsāpes vēderā, slikta dūša,

 

gastrointestināli iekaisīgi traucējumi (piemēram, gastrīts un

 

kolīts), stomatīts

Retāk:

aizcietējums, gastroezofageālā atviļņa slimība,

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aspartāta

 

aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

holelitiāze, aknu darbības traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži:

nieze, izsitumi, alopēcija, dermatīts

Retāk:

bullozas ādas reakcijas, psoriāze (plaukstu, pēdu un pustulozas

 

psoriāzes parādīšanās vai jau esošās psoriāzes

 

pastiprināšanās), nātrene

Reti:

ādas lobīšanās, vaskulīts (ādas)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

sistēmas bojājumi

 

Reti:

sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

traucējumi

 

Reti:

urīnpūšļa traucējumi, nieru darbības traucējumi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

un krūts slimības

 

Retāk:

krūšu dziedzeru slimības, menstruāciju traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži:

pireksija, astēnija, reakcija injekcijas vietā (piemēram, eritēma

 

injekcijas vietā, nātrene, sacietējums, sāpes, zilums, nieze,

 

kairinājums un parestēzija), diskomforta sajūta krūtīs

Reti:

traucēta dzīšana

Traumas, saindēšanās un ar

 

manipulācijām saistītas

 

komplikācijas

 

Bieži:

kaulu lūzumi

*: Novērots citu TNF blokatoru lietošanas gadījumā.

Visur šajā apakšpunktā visiem golimumaba lietošanas gadījumiem piemērota apsekošanas ilguma mediāna (aptuveni 4 gadi). Kad aprakstīta atsevišķu golimumaba devu lietošana, apsekošanas ilguma mediāna variē (aptuveni 2 gadi 50 mg devai, aptuveni 3 gadi 100 mg devai), jo pacientiem var būt izmantotas dažādas devas.

Atsevišķu preparāta izraisīto nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija augšējo elpceļu infekcijas, kas radās 12,6% ar golimumabu ārstēto pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 60,8 (95% TI: 55,0; 67,1)); salīdzinājumam, kontroles grupas pacientu vidū tā radās 11,0% pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 54,5 (95% TI: 46, 1, 64,0)). Pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās ar aptuveni 4 gadus ilgu vidējo novērošanas laiku augšējo elpceļu infekciju biežums ar golimumabu ārstēto pacientu grupā bija 34,9 notikumi uz 100 pacientgadiem; 95% TI: 33,8; 36,0.

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos infekcijas novēroja 23,0% ar golimumabu ārstēto pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 132,0 (95% TI: 123,3; 141,1); salīdzinājumam, kontroles grupas pacientu vidū tā radās 20,2% pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 122,3 (95% TI: 109,5; 136,2). Pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās ar aptuveni 4 gadus ilgu vidējo novērošanas laiku infekciju biežums ar golimumabu ārstēto pacientu grupā bija 81,1 notikumi uz 100 pacientgadiem; 95% TI: 79,5; 82,8.

RA, PsA,AS un nr-aksiāla SpA pētījumu kontrolētajos periodos smagas infekcijas novēroja 1,2% ar golimumabu ārstēto pacientu un 1,2% ar kontroles preparātu ārstēto pacientu. Smagu infekciju biežums uz 100 pacientgadiem RA, PsA un AS pētījumu kontrolētajos periodos golimumaba 100 mg devas grupā bija 7,3 (95% TI: 4,6; 11,1), golimumaba 50 mg devas grupā — 2,9 (95% TI: 1,2, 6,0) un placebo grupā — 3,6 (95% TI: 1,5; 7,0). ČK pētījumu par golimumaba indukciju kontrolētajos periodos smagas infekcijas novēroja 0,8% ar golimumabu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,5% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu. Ar golimumabu ārstētajiem pacientiem novērotās smagās infekcijas bija, piemēram, tuberkuloze, bakteriālas infekcijas, tostarp sepse un pneimonija, invazīvas sēnīšinfekcijas un citas oportūnistiskas infekcijas. Dažas no šīm infekcijām bijušas ar letālu iznākumu. Pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās ar līdz 3 gadus ilgu vidējo novērošanas laiku starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 100 mg devā, bija lielāks smagu infekciju, tostarp oportūnistisku infekciju un tuberkulozes, biežums, nekā starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 50 mg devā. Visu smago infekciju biežums uz 100 pacientgadiem bija 4,1 (95% TI: 3,6; 4,5) starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 100 mg devā, un 2,5 (95% TI: 2,0; 3,1) starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 50 mg devā.

Ļaundabīgas slimības Limfoma

Limfomas biežums pivotālos pētījumos pacientiem kuri tika ārstēti ar golimumabu, bija lielāks nekā vispārējā populācijā prognozējamais. Šo pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās, kad vidējais novērošanas ilgums bija līdz 3 gadiem, limfomu biežāk novēroja pacientiem, kuri saņēma 100 mg golimumaba, nekā pacientiem, kuri saņēma 50 mg golimumaba. Limfoma tika diagnosticēta

11 pacientiem (1 pacientam golimumaba 50 mg devas grupā un 10 pacientiem golimumaba 100 mg devas grupā), un tās biežums uz 100 pacientgadiem novērošanas laikā golimumaba 50 mg un 100 mg devu grupās bija attiecīgi 0,03 (95% TI: 0,00; 0,15) un 0,13 (95% TI: 0,06; 0,24), bet placebo grupā — 0,00 (95% TI: 0,00; 0,57). Lielākā daļa limfomu radās pētījumā GO-AFTER, kurā tika iekļauti pacienti ar ilgāku un refraktārāku slimību, kas agrāk bijuši pakļauti anti-TNF līdzekļu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgas slimības, izņemot limfomu

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos un aptuveni 4 gadus ilgas novērošanas laikā saslimstība ar ļaundabīgām slimībām, kas nebija limfoma (izņemot nemelanomas ādas vēzi), golimumaba un kontroles grupā bija līdzīga. Aptuveni 4 gadu novērošanas laikā ne limfomas ļaundabīgu slimību (izņemot ne melanomas ādas vēzi) sastopamība bija līdzīga tai, kas ir kopējā populācijā.

Pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar mediāno novērošanas ilgumu līdz 3 gadiem ādas vēzi, kas nebija melanoma, diagnosticēja 5 ar placebo ārstētiem pacientiem, 10 ar

golimumabu 50 mg devā ārstētiem pacientiem un 31 ar golimumabu 100 mg devā ārstētam pacientam, un biežums uz 100 pacientgadiem novērošanas laikā bija 0,36 (95% TI: 0,26; 0,49) golimumabam kopumā un 0,87 (95% TI: 0,28; 2,04) placebo.

Pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar mediāno novērošanas ilgumu līdz 3 gadiem ļaundabīgus veidojumus, neskaitot ādas vēzi, kas nebija melanoma, un limfomu,

diagnosticēja 5 ar placebo ārstētiem pacientiem, 21 ar golimumabu 50 mg devā ārstētam pacientam un 34 ar golimumabu 100 mg devā ārstētiem pacientiem, un to biežums uz 100 pacientgadiem novērošanas laikā bija 0,48 (95% TI: 0,36; 0,62) golimumabam kopumā un 0,87 (95% TI: 0,28; 2,04) placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumi, par kuriem ziņots astmas klīniskos pētījumos

Pētnieciskā klīniskā pētījumā pacientiem ar smagu pastāvīgu astmu 0. nedēļā subkutāni tika ievadīta golimumaba sākumdeva (150% piešķirtās terapijas devas), bet turpmāk ik pēc 4 nedēļām laikā līdz 52. nedēļai subkutāni tika ievadīti 200 mg golimumaba, 100 mg golimumaba vai 50 mg golimumaba. Tika ziņots par astoņiem ļaundabīgas slimības gadījumiem kopējā golimumaba terapijas grupā

(n = 230) un nevienu gadījumu placebo grupā (n = 79). Limfoma bija radusies 1 pacientam, nemelanomas ādas vēzis – 2 pacientiem, bet citas ļaundabīgas slimības – 5 pacientiem. Nebija specifiskas jebkādas ļaundabīgas slimības formas grupēšanās.

Ar placebo kontrolētajā šī pētījuma daļā saslimstība (95% TI) ar visām ļaundabīgām slimībām uz 100 pētījuma dalībnieku uzraudzības gadiem golimumaba grupā bija 3,19 (1,38, 6,28). Šajā pētījumā ar golimumabu ārstētiem pētījuma dalībniekiem saslimstība (95% TI) uz 100 pētījuma dalībnieku uzraudzības gadiem ar limfomu bija 0,40 (0,01, 2,20), ar nemelanomas ādas vēzi 0,79 (0,10, 2,86) un ar citām ļaundabīgām slimībām – 1,99 (0,64, 4,63). Pētījuma dalībniekiem placebo grupā saslimstība (95% TI) uz 100 pētījuma dalībnieku uzraudzības gadiem ar šīm ļaundabīgajām slimībām bija 0,00 (0,00, 2,94). Šī atklājuma nozīme nav zināma.

Neiroloģiskas komplikācijas

Pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar vidējo novērošanas ilgumu līdz 3 gadiem pacientiem, kuri saņēma golimumabu 100 mg devā, tika novērots lielāks demielinizācijas biežums nekā starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 50 mg devā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos neliela ALAT līmeņa paaugstināšanās (> 1 un < 3 x no normas augšējās robežas (NAR)) RA un PsA pētījumos radās līdzīgai daļai pacientu golimumaba un kontroles grupā (22,1% līdz 27,4% pacientu), bet AS un nr-aksiāla SpA pētījumā neliela ALAT līmeņa paaugstināšanās radās vairāk ar golimumabu ārstētiem pacientiem (26,9%) nekā kontroles grupas pacientiem (10,6%). RA un PsA pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar vidējo novērošanas ilgumu aptuveni 5 gadi vieglas ALAT līmeņa paaugstināšanās biežums pacientiem golimumaba un kontroles grupā bija līdzīgs. ČK pivotālo pētījumu kontrolētajā periodā par golimumaba indukciju ALAT līmenis nedaudz paaugstinājās (> 1 un < 3 x NAR) līdzīgai ar golimumabu ārstēto pacientu un kontrolgrupas pacientu daļai (attiecīgi 8,0% un 6,9%). ČK pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar apsekošanas ilguma mediānu aptuveni 2 gadi pacientu īpatsvars, kam bija neliela ALAT līmeņa paaugstināšanās, ČK pētījuma balstterapijas daļā pacientiem, kuri saņēma golimumabu, bija 24,7%.

RA un AS pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos ALAT līmeņa paaugstinājums ≥ 5 x NAR radās retāk, un biežāk bija novērojams pacientiem golimumaba terapijas grupā (0,4% līdz 0,9%) nekā pacientiem kontroles grupā (0,0%). Šī tendence netika novērota PsA slimnieku grupā. RA, PsA un AS pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar mediāno novērošanas ilgumu 5 gadi ALAT līmeņa paaugstinājuma ≥ 5 x NAR biežums golimumaba terapijas un kontroles grupas pacientiem bija līdzīgs. Kopumā šāds līmeņa paaugstinājums bija asimptomātisks, un patoloģija mazinājās vai izzuda neatkarīgi no golimumaba terapijas turpināšanas un pārtraukšanas vai vienlaikus lietoto zāļu modificēšanas. nr-Aksiāla SpA pētījuma kontrolētajos un nekontrolētajos periodos (līdz

1 gadam) par tādiem gadījumiem nav ziņots. ČK pivotālo pētījumu kontrolētajā periodā par golimumaba indukciju ALAT līmenis ≥ 5 x NAR paaugstinājās līdzīgai ar golimumabu ārstēto un ar placebo ārstēto pacientu daļai (attiecīgi 0,3% un 1,0%). ČK pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar novērošanas ilguma mediānu aptuveni 2 gadi tādu pacientu īpatsvars, kam bija ALAT līmeņa paaugstināšanās ≥ 5 x NAR, ČK pētījuma balstterapijas daļā pacientiem, kuri saņēma golimumabu, bija 0,8%.

RA, PsA,AS un nr-aksiāla SpA pivotālajos pētījumos vienam pacientam RA pētījumā, kuram jau pirms terapijas bija aknu patoloģija un to veicinošas zāles un kas tika ārstēts ar golimumabu, radās neinfekciozs letāls hepatīts ar dzelti. Golimumaba kā veicinoša vai pastiprinoša faktora nozīmi nevar izslēgt.

Reakcijas ievadīšanas vietā

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos reakcijas ievadīšanas vietā radās 5,4% pacientu golimumaba terapijas grupā, salīdzinot ar 2,0% pacientu kontroles grupā. Antivielu klātbūtne pret golimumabu var palielināt reakciju risku injekcijas vietā. Vairums reakciju ievadīšanas vietā bija vieglas vai mērenas, un biežākā izpausme bija apsārtums injekcijas vietā. Reakciju gadījumā injekcijas vietā parasti nebija nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu.

Kontrolētajos IIb un/vai III fāzes RA, PsA, AS, nr-aksiāla SpA, smagas pastāvīgas astmas un II/III fāzes ČK pētījumos nevienam pacientam golimumaba terapijas grupā neradās anafilaktiska reakcija.

Autoimūnās antivielas

Pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos viena uzraudzības gada laikā jauna ANA pozitīva reakcija (ar titru 1:160 vai lielāku) bija 3,5% pacientu golimumaba terapijas grupā un 2,3% pacientu kontroles grupā. Viena uzraudzības gada laikā anti-dpDNS antivielu rašanās biežums pacientiem, kuriem pētījuma sākumā anti-dpDNS antivielu nebija, bija 1,1%.

Pediatriskā populācija

Poliartikulārais juvenilais idiopātiskais artrīts

Golimumaba drošums tika pētīts III fāzes klīniskajā pētījumā 173 pJIA pacientiem no 2 līdz 17 gadu vecumam. Vidējais novērošanas periods bija aptuveni divi gadi. Šajā pētījumā novēroto blakusparādību veids un biežums parasti bija līdzīgs tām blakusparādībām, kas tika novērotas pieaugušajiem pacientiem RA pētījumos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pētījumā bez devu ierobežojošām toksiskām reakcijām intravenozi tika ievadītas atsevišķas devas līdz 10 mg/kg. Pārdozēšanas gadījumā pacientam ieteicams kontrolēt, vai nerodas jebkādas nevēlamu blakusparādību izpausmes vai simptomi un nekavējoties jāsāk atbilstoša simptomātiska terapiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori, ATĶ kods: L04AB06

Darbības mehānisms

Golimumabs ir cilvēka monoklonāla antiviela, kas ar augstu afinitāti veido stabilus kompleksus gan ar šķīstošo, gan ar transmembranālo bioloģiski aktīvo cilvēka TNF-α formu, novēršot TNF-α piesaistīšanos pie tā receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pierādīts, ka golimumaba piesaistīšanās pie cilvēka TNF neitralizē TNF-α ierosinātu adhēzijas molekulu E selektīna, asinsvada šūnu adhēzijas molekulas (vascular cell adhesion molecule; VCAM)-1 un starpšūnu adhēzijas molekulas (intercellular adhesion molecule; ICAM)-1 ekspresiju uz cilvēka endotēlija šūnu virsmas. In vitro golimumabs inhibēja arī TNF ierosinātu interleikīna (IL)-6, IL-8 un granulocītu-makrofāgu kolonijstumulējošā faktora (GM-CSF) sekrēciju no cilvēka endotēlija šūnām.

Salīdzinot ar placebo grupām, tika novērota C-reaktīvā proteīna (CRP) līmeņa uzlabošanās, un, salīdzinot ar kontroles terapiju, terapija ar Simponi izraisīja nozīmīgu IL-6, ICAM-1, matricas metaloproteināzes (MMP)-3 un asinsvadu endotēlija augšanas faktora (vascular endothelial growth factor; VEGF) līmeņa pazemināšanos serumā, salīdzinot ar terapijas sākumu. Bez tam RA un AS slimniekiem pazeminājās TNF-α līmenis, bet PsA slimniekiem pazeminājās IL-8 līmenis. Šīs pārmaiņas tika novērotas pirmajā izmeklēšanā (4. nedēļa) pēc pirmreizējas Simponi ievadīšanas un kopumā saglabājās līdz 24. nedēļai.

Klīniskā efektivitāte

Reimatoīdais artrīts

Simponi efektivitāte pierādīta trīs daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ar vairāk nekā 1 500 pacientiem ≥ 18 gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, diagnosticētu saskaņā ar Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR) kritērijiem vismaz 3 mēnešus pirms skrīninga. Pacientiem bija vismaz 4 pietūkušas un 4 jutīgas locītavas. Simponi vai placebo subkutāni tika ievadīts ik pēc 4 nedēļām.

GO-FORWARD tika vērtēti 444 pacienti, kuriem bija aktīvs RA, neraugoties uz stabilu MTX devu vismaz 15 mg/nedēļā, un kas iepriekš nebija lietojuši nekādu anti-TNF līdzekli. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX vai Simponi 100 mg + placebo grupā. Pacientiem, kuri saņēma placebo + MTX, pēc 24. nedēļas terapija tika nomainīta uz 50 mg Simponi + MTX. 52. nedēļā pacienti pārgāja ilgstošajā nemaskētajā pagarinājuma fāzē.

GO-AFTER tika vērtēti 445 pacienti, kas iepriekš bija lietojuši vienu vai vairākus anti-TNF līdzekļus adalimumabu, etanerceptu vai infliksimabu. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo, Simponi 50 mg vai Simponi 100 mg grupā. Pacientiem pētījuma laikā ļāva turpināt vienlaikus SMPRL terapiju ar MTX, sulfasalazīnu (SSZ) un/vai hidroksihlorohīnu (HCQ). Ziņotie iepriekšējās anti-TNF terapijas pārtraukšanas iemesli bija efektivitātes trūkums (58%), nepanesība (13%) un/vai iemesli, kas nebija saistīti ar drošumu vai efektivitāti (29%, vairumā gadījumu – finansiāli iemesli).

Pētījumā GO-BEFORE tika vērtēti 637 pacienti ar aktīvu RA, kuri nebija saņēmuši MTX un agrāk nebija ārstēti ar anti-TNF līdzekļiem. Pacienti tika randomizēti placebo + MTX, 50 mg

Simponi + MTX, 100 mg Simponi + MTX vai 100 mg Simponi + placebo saņemšanai. 52. nedēļā pacienti pārgāja pētījuma ilgstošajā nemaskētajā pagarinājuma fāzē, kuras laikā pacienti saņēma placebo + MTX, bet pacienti, kam bija vismaz viena jutīga vai pietūkusi locītava, tika pārcelti uz 50 mg Simponi + MTX lietošanu.

Pētījumā GO-FORWARD paralēlie primārie vērtēšanas parametri bija pacientu procentuālā daļa, kas līdz 14. nedēļai sasniedza ACR 20 atbildreakciju, un pēc Veselības vērtēšanas anketas (HAQ) noteiktais stāvokļa uzlabojums 24. nedēļā salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pētījumā GO-AFTER primārais vērtēšanas parametrs bija pacientu procentuālā daļa, kas līdz 14. nedēļai sasniedza ACR 20 atbildreakciju. Pētījumā GO-BEFORE paralēlie primārie vērtēšanas parametri bija pacientu procentuālā daļa, kas līdz 24. nedēļai sasniedza ACR 50 atbildreakciju, un izmaiņas no sākotnējā stāvokļa pēc van der Heijde modificētās Sharp skalas (vdH-S) noteiktā vērtējumpunktu skaitā

52. nedēļā. Bez primārajiem vērtēšanas parametriem tika veikts papildu vērtējums par Simponi terapijas ietekmi uz artrīta izpausmēm un simptomiem, rentgenoloģiski noteiktu atbildes reakciju, fiziskām funkcijām un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Pētījumā GO-FORWARD un GO-BEFORE līdz 104. nedēļai un pētījumā GO-AFTER līdz 24. nedēļai kopumā netika novērotas klīniski nozīmīgas efektivitātes mērījumu atšķirības, lietojot Simponi 50 mg vai 100 mg devas lietošanas shēmu kombinācijā ar MTX. Visu RA pētījumu ilgstošajās pagarinājuma fāzēs pacienti atkarībā no pētījuma plānojuma pēc pētījuma ārsta ieskatiem var būt pārcelti uz 50 mg un 100 mg Simponi devu lietošanu.

Izpausmes un simptomi

Galvenie uz ACR attiecīgie rezultāti, kas pētījumos GO-FORWARD, GO-AFTER un GO-BEFORE pēc 50 mg lielu Simponi devu lietošanas iegūti 14., 24. un 52. nedēļā, parādīti 2. tabulā un aprakstīti turpmāk. Atbildreakcija tika novērota, veicot pirmos izmeklējumus pēc pirmās Simponi lietošanas

(4. nedēļā).

Pētījumā GO-FORWARD no 89 pacientiem, kas tika randomizēti 50 mg Simponi + MTX saņemšanai, 104. nedēļā šādā veidā joprojām tika ārstēti 48 pacienti. Starp šiem pacientiem 104. nedēļā

ACR 20/50/70 atbildreakcija bija attiecīgi 40, 33 un 24 pacientiem. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās ACR 20/50/70 atbildes reakcijas sastopamība bija līdzīga.

GO-AFTER to pacientu īpatsvars, kuriem tika panākta ACR 20 atbildes reakcija, Simponi grupā bija lielāks nekā placebo grupā neatkarīgi no faktoriem, kas norādīti kā vienas vai vairāku iepriekšējo anti-TNF terapijas pārtraukšanas iemesli.

2. tabula.

Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumu GO-FORWARD, GO-AFTER un GO-BEFORE kontrolēto daļu laikā.

 

 

GO-FORWARD

GO-AFTER

GO-BEFORE

 

 

Aktīvs RA neraugoties

Aktīvs RA, kas iepriekš

Aktīvs RA, ar MTX iepriekš

 

 

uz MTX lietošanu

ārstēts ar vienu vai

 

nav ārstēts

 

 

 

 

vairākiem anti-TNF

 

 

 

 

 

 

 

 

līdzekļiem

 

 

 

 

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Simponi

 

 

 

Placebo

 

50 mg Simponi

 

 

+

+

 

 

50 mg

+

 

+

 

 

MTX

MTX

Placebo

 

Simponi

MTX

 

MTX

 

na

 

 

Pacientu, kam novērota atbildreakcija, % daļa

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

14. nedēļa

33%

55%*

18%

 

35%*

NP

 

NP

24. nedēļa

28%

60%*

16%

 

31%*

49%

 

62%

 

 

 

 

 

 

p = 0,002

 

 

 

52. nedēļa

NP

NP

NP

 

NP

52%

 

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

14. nedēļa

10%

35%*

7%

 

15%

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

p = 0,021

 

 

 

24. nedēļa

14%

37%*

4%

 

16%*

29%

 

40%

52. nedēļa

NP

NP

NP

 

NP

36%

 

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

14. nedēļa

4%

14%,

2%

 

10%

NP

 

NP

 

 

 

p = 0,008

 

 

p = 0,005

 

 

 

24. nedēļa

5%

20%*

2%

 

9% p = 0,009

16%

 

24%

52. nedēļa

NP

NP

NP

 

NP

22%

 

28%

a

n = randomizēto pacientu skaits. Reālais vērtējamo pacientu skaits katrā vērtēšanas parametrā var mainīties

 

atkarīgi no vērtēšanas laika.

*p ≤ 0,001

NP: Nav piemērojams

Pētījumā GO-BEFORE primārās analīzes rezultāti par pacientiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu (salīdzinot 50 vai 100 mg Simponi + MTX lietošanu un MTX monoterapiju attiecībā uz ACR 50) 24. nedēļā nebija statistiski nozīmīgi (p = 0,053). 52. nedēļā kopējās populācijas 50 mg Simponi + MTX grupā pacientu, kas sasniedza ACR atbildreakciju, procentuālā daļa kopumā bija lielāka, tomēr salīdzinot ar MTX monoterapijas grupu, tā nozīmīgi neatšķīrās (skatīt 2. tabulu). Tika veiktas papildu analīzes par norādītajām populācijas apakšgrupām, ko pārstāvēja pacienti ar smagu,

aktīvu un progresējošu RA. Salīdzinot ar kopējo populāciju, norādītajā populācijā novērotā 50 mg Simponi + MTX iedarbība kopumā bija izteiktāka par MTX monoterapijas iedarbību.

GO-FORWARD un GO-AFTER pētījumā klīniski un statistiski nozīmīgu atbildes reakciju Slimības aktivitātes skalā (DAS) 28 novēroja katrā iepriekš izvēlētajā laika brīdī 14. nedēļā un 24. nedēļā

(p ≤ 0,001). Starp pacientiem, kuru ārstēšana tika turpināta ar Simponi, kā saņemšanai viņi bija randomizēti pētījuma sākumā, DAS28 atbildreakcija saglabājās arī 104. nedēļā. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās DAS28 atbildes reakcijas bija līdzīgas.

Pētījumā GO-BEFORE tika noteikta nozīmīga klīniska atbildreakcija, kas definēta kā nepārtraukta sešus mēnešus ilga ACR 70 atbildreakcijas saglabāšanās. 52. nedēļā 50 mg Simponi + MTX grupā nozīmīgu klīnisku atbildreakciju sasniedza 15% pacientu salīdzinot ar 7% pacientu placebo + MTX grupā (p = 0.018). No 159 pacientiem, kuri tika randomizēti 50 mg Simponi + MTX saņemšanai, 104. nedēļā šādā veidā joprojām tika ārstēti 96 pacienti. Starp šiem pacientiem 104. nedēļā

ACR 20/50/70 atbildreakcija bija attiecīgi 85, 66 un 53 pacientiem. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās ACR 20/50/70 atbildes reakcijas sastopamība bija līdzīga.

Radiogrāfiski noteikta atbildreakcija

Pētījumā GO-BEFORE strukturālo bojājumu pakāpes vērtēšanai tika izmantotas pēc vdH-S skalas iegūto vērtējumpunktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, apvienotie radiogrāfiskās locītavu eroziju skaita un izmēru noteikšanas rezultāti un roku/plaukstu pēdu locītavu telpas sašaurināšanās. Galvenie 52. nedēļā konstatētie rezultāti pēc 50 mg lielu Simponi devu lietošanas parādīti 3. tabulā.

Simponi terapijas grupā pacientu skaits, kam nebija jaunu eroziju vai pēc vdH-S skalas iegūtā kopējā vērtējumpunktu skaita (≤ 0) izmaiņu salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, bija ievērojami lielāks nekā kontroles grupā (p = 0,003). 52. nedēļā radiogrāfiski novērotais efekts saglabājās līdz 104. nedēļai (ieskaitot). Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai radiogrāfiski novērotās parādības bija līdzīgas.

3. tabula.

Pētījuma GO-BEFORE kopējā populācijā 52. nedēļā radiogrāfiski noteiktās vidējās (SN) pēc vdH-S skalas iegūtā kopējā vērtējumpunktu skaita izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo stāvokli

 

 

 

Placebo + MTX

50 mg Simponi + MTX

 

 

 

 

 

 

n a

 

Kopējais vērtējuma rezultāts

 

 

 

Sākumā

 

19,7

(35,4)

18,7 (32,4)

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

ar sākotnējo stāvokli

 

1,4

(4,6)

0,7 (5,2)*

Erozijas vērtējuma rezultāts

 

 

 

Sākumā

 

11,3

(18,6)

10,8 (17,4)

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

ar sākotnējo stāvokli

 

0,7

(2,8)

0,5 (2,1)

Locītavu telpas sašaurinājuma vērtējums

 

Sākumā

 

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

ar sākotnējo stāvokli

 

0,6

(2,3)

0,2 (2,0)**

a

n = randomizēto pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Fiziskās funkcijas un ar veselību saistītā dzīves kvalitāte

GO-FORWARD un GO-AFTER fiziskās funkcijas un darbnespēja tika vērtēta kā atsevišķi vērtēšanas parametri, izmantojot HAQ DI darbnespējas rādītāju. Šajos pētījumos 24. nedēļā, salīdzinot ar kontroli, Simponi bija klīniski nozīmīgs un statistiski ticams HAQ DI uzlabojums, salīdzinot ar terapijas sākumu.

Starp pacientiem, kuru ārstēšana tika turpināta ar Simponi, kā saņemšanai viņi bija randomizēti pētījuma sākumā, HAQ DI uzlabojums saglabājās arī 104. nedēļā. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai ar HAQ DI palīdzību noteiktais stāvokļa uzlabojums bija līdzīgs.

Pētījuma GO-FORWARD 24. nedēļā ar Simponi ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo tika pierādīta klīniski un statistiski nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās (nosakot pēc SF-36 skalas fizisko spēju sadaļas). Starp pacientiem, kuru ārstēšana tika turpināta ar Simponi, kā saņemšanai viņi bija randomizēti pētījuma sākumā, SF-36 skalas fizisko spēju sadaļas noteiktais stāvokļa uzlabojums saglabājās arī 104. nedēļā. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai ar SF-36 fizisko spēju sadaļas palīdzību noteiktā stāvokļa uzlabošanās bija līdzīga. GO-FORWARD un GO-AFTER tika novērots statistiski nozīmīgs noguruma uzlabojums, kā noteikts pēc hroniskas saslimšanas terapijas-noguruma funkcionālā novērtējuma skalas (functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale

FACIT-F).

Psoriātiskais artrīts

Simponi drošums un efektivitāte 405 pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu PsA (≥ 3 pietūkušas locītavas un ≥ 3 jutīgas locītavas), neraugoties uz nesteroīdu pretiekaisuma (NPL) vai SMPRL terapiju, tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (GO-REVEAL). Pacientiem šajā pētījumā PsA diagnoze bija vismaz 6 mēnešus un bija vismaz viegla ar psoriāzi saistīta slimība. Pētījumā tika iesaistīti pacienti ar visu formu psoriātisku artrītu, tai skaitā poliartikulāru artrītu bez reimatoīdiem mezgliņiem (43%), asimetrisku perifēro artrītu (30%), distālo starpfalangu locītavu artrītu (15%), spondilītu ar perifēru artrītu (11%) un arthritis mutilans (1%). Netika iekļauti pacienti, kuriem iepriekš veikta terapija ar anti-TNF līdzekli. Ik pēc 4 nedēļām subkutāni tika ievadīts Simponi vai placebo. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo, Simponi 50 mg vai Simponi 100 mg grupā. Pēc 24. nedēļas placebo saņēmušie pacienti sāka lietot Simponi 50 mg. 52. nedēļā pacienti uzsāka dalību nemaskētā, ilgstošā pētījuma pagarinājumā. Aptuveni četrdesmit astoņi procenti pacientu turpināja lietot stabilas metotreksāta devas (≤ 25 mg/nedēļā). Paralēlie primārie vērtēšanas parametri bija tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem 14. nedēļā bija panākta ACR 20 atbildes reakcija, un kopējās PsA modificētās vdH-S skalas rādītāju izmaiņas

24. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem.

Kopumā līdz 104. nedēļai starp Simponi 50 mg un 100 mg devu shēmām netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības efektivitātes raksturlielumos. Pacienti ilgstošajā pagarinājuma fāzē atkarībā no pētījuma plānojuma pēc pētījuma ārsta ieskatiem varēja būt pārcelti uz 50 mg un 100 mg Simponi devu lietošanu.

Pazīmes un simptomi

Svarīgākie rezultāti 50 mg devai 14. un 24. nedēļā ir attēloti 4. tabulā un aprakstīti tālāk.

4. tabula

Galvenie GO-REVEAL efektivitātes galarezultāti

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg*

na

Pacientu, kam novērota atbildreakcija, % pacientu

 

ACR 20

 

 

14. nedēļa

9%

51%

24. nedēļa

12%

52%

ACR 50

 

 

14. nedēļa

2%

30%

24. nedēļa

4%

32%

ACR 70

 

 

14. nedēļa

1%

12%

24. nedēļa

1%

19%

PASIb 75c

 

 

14. nedēļa

3%

40%

24. nedēļa

1%

56%

*p < 0,05 visiem salīdzinājumiem;

an atspoguļo grupās randomizēti iedalītos pacientus; patiesais pacientu skaits, kas bija vērtējami katram vērtēšanas parametram, dažādā laikā var atšķirties.

bPsoriāzes skartā laukuma un smaguma pakāpes rādītājs (Psoriasis Area and Severity Index).

cPamatojoties uz to pacientu apakškopu, kuriem pētījumā sākumā BSA pakāpe ≥ 3%, 79 pacienti (69,9%) placebo grupā un 109 (74,3%) pacienti Simponi 50 mg grupā.

Atbildes reakciju novēroja pirmajā novērtējumā (4. nedēļā) pēc Simponi lietošanas uzsākšanas. Līdzīga ACR 20 atbildes reakcija 14. nedēļā bija novērojama pacientiem ar šādu apakšgrupu PsA: poliartikulāru artrītu bez reimatoīdiem mezgliņiem un asimetrisku perifēru artrītu. Pacientu skaits ar citu apakšgrupu PsA bija pārāk mazs, lai iegūtu nozīmīgu novērtējumu. Simponi terapijas grupās novērotā atbildes reakcija pacientiem, kas lietoja MTX, un tiem pacientiem, kas MTX nelietoja, bija līdzīga. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās ACR 20/50/70 atbildes reakcijas sastopamība bija līdzīga.

No 146 pacientiem, kuri bija randomizēti, lai lietotu Simponi 50 mg devā, 70 pacienti joprojām saņēma to pašu ārstēšanu 104. nedēļā. No šiem 70 pacientiem 64, 46 un 31 pacientam bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija.

14. un 24. nedēļā tika novērota arī statistiski nozīmīga atbildes reakcija pēc DAS28 (p < 0,05).

Psoriātiskā artrīta perifērās aktivitātes raksturlielumu parametru uzlabojums 24. nedēļā (piemēram, pietūkušu locītavu, sāpīgu/jutīgu locītavu skaita, daktilīta un entezīta) uzlabošanās. Simponi terapija izraisīja nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, kā noteikts pēc HAQ DI, kā arī

nozīmīgu ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanos, kā noteikts pēc SF-36 fizisko un psihisko elementu kopējo skalas. Pacientiem, kuri joprojām turpināja saņemt tādu pašu ārstēšanu ar Simponi, kādai viņi tika randomizēti pētījuma sākumā, atbildes reakcija pēc DAS28 un HAQ DI bija saglabājusies līdz 104. nedēļai. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai DAS28 un ar HAQ DI palīdzību noteiktās atbildes reakcijas bija līdzīgas.

Rentgenoloģiski noteikta atbildes reakcija

Strukturālos bojājumus abās plaukstās un pēdās novērtēja rentgenoloģiski, nosakot vdH-S skalas vērtību izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, modificējot atbilstoši PsA un papildinot ar plaukstu distālo starpfalangu (DIP) locītavu rādītājiem.

Ārstēšana ar Simponi 50 mg devā salīdzinājumā ar placebo 24. nedēļā bija samazinājusi perifēro locītavu bojājumu progresēšanas ātrumu, ko noteica pēc kopējās modificētās vdH-S skalas vērtības izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem (vidējais aritmētiskais ± SN placebo grupā bija 0,27 ± 1,3, bet Simponi grupā — -0,16 ± 1,3; p = 0,011). No 146 pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu Simponi 50 mg, 52. nedēļas rentgenoloģiskie dati bija pieejami par 126 pacientiem, no kuriem 77% nebija konstatējama progresēšana, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. 104. nedēļā rentgenoloģiskie dati bija pieejami par 114 pacientiem, un 77% bija konstatējama progresēšana, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai pacientu daļa, kam netika novērota slimības progresēšana salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, bija līdzīga.

Aksiāls spondilartrīts Ankilozējošais spondilīts

Simponi drošums un efektivitāte 356 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu (kas definēts šādi: Bātas ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes rādītājs (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI) ≥ 4 un VAS kopējām muguras sāpēm ≥ 4 0 līdz 10 cm skalā) tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (GO-RAISE). Šai pētījumā iesaistītajiem pacientiem bija aktīva slimība, neraugoties uz pašreiz vai iepriekš lietotu NPL vai SMPRL terapiju, un viņi iepriekš nebija lietojuši anti-TNF līdzekļus. Ik pēc 4 nedēļām subkutāni tika ievadīts Simponi vai placebo. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo, Simponi 50 mg vai Simponi 100 mg grupā un drīkstēja vienlaikus turpināt SMPRL terapiju (MTX, SSZ un/vai HCQ). Primārais vērtēšanas parametrs bija to pacientu īpatsvars, kuriem 14. nedēļā bija panākta ankilozējošā spondilīta vērtēšanas pētījuma grupas (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group – ASAS) 20 atbildes reakcija. Tika iegūti un analizēti ar placebo kontrolēti dati par efektivitāti līdz 24. nedēļai.

Galvenie rezultāti 50 mg devas grupā redzami 5. tabulā un ir aprakstīti zemāk. Kopumā Simponi 50 mg un 100 mg devu grupām līdz 24. nedēļai netika novērotas klīniski nozīmīgas efektivitātes mērījumu atšķirības. Pacienti ilgstošajā pagarinājuma fāzē atkarībā no pētījuma plānojuma pēc pētījuma ārsta ieskatiem varēja būt pārcelti uz 50 mg un 100 mg Simponi devu lietošanu.

5. tabula

Galvenie GO-RAISE efektivitātes galarezultāti

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg*

na

Pacientu, kam novērota atbildreakcija,% pacientu

 

ASAS 20

 

 

14. nedēļa

22%

59%

24. nedēļa

23%

56%

ASAS 40

 

 

14. nedēļa

15%

45%

24. nedēļa

15%

44%

 

 

14. nedēļa

8%

50%

24. nedēļa

13%

49%

*p ≤ 0,001 visiem salīdzinājumiem.

an atspoguļo grupās randomizēti iedalītos pacientus; patiesais pacientu skaits, kas bija vērtējami katram vērtēšanas parametram, dažādā laikā var atšķirties.

Pacientu, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi un kuriem laikā no 24. līdz 256. nedēļai tika novērota ASAS 20 un ASAS 40 atbildes reakcija, daļa bija līdzīga.

Statistiski nozīmīga atbildes reakcija, kā vērtēts pēc BASDAI 50, 70 un 90 (p ≤ 0,017), bija novērojama arī 14. un 24. nedēļā. Galveno slimības aktivitātes mērījumu uzlabošanās tika novērota pirmajā vērtējumā (4. nedēļa) pēc pirmās Simponi ievadīšanas un saglabājās līdz 24. nedēļai. Pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, pēc BASDAI noteikto pārmaiņu (salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) sastopamība laikā no 24. līdz 256. nedēļai bija līdzīga. Pastāvīga efektivitāte pacientiem bija novērojama neatkarīgi no SMPRL (MTX, sulfasalazīns un/vai hidroksihlorohīns) lietošanas, HLB-B27 antigēna vai CRP līmeņa pētījuma sākumā, kā novērtēts pēc ASAS 20 reakcijās 14. nedēļā.

Ārstēšana ar Simponi izraisīja nozīmīgu fiziskās funkcijas uzlabošanos, kas tika novērtēta kā pārmaiņa BASFI, salīdzinot ar sākumstāvokli, 14. un 24. nedēļā. 14. un 24. nedēļā bija nozīmīgi uzlabojusies arī ar veselību saistītā dzīves kvalitāte, kā noteikts pēc SF-36 fizisko elementu skalas. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 24. līdz 256. nedēļai fizisko funkciju un ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās bija līdzīga.

Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma

Simponi lietošanas drošums un efektivitāte vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (GO-AHEAD) 197 pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu nr-aksiālu SpA (definēti kā tie pacienti, kuri atbilst aksiāla spondilartrīta ASAS klasifikācijas kritērijiem, bet neatbilst modificētajiem Ņujorkas AS kritērijiem). Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem bija aktīva slimība (definēta kā BASDAI ≥ 4 un Vizuālās analoģijas skalas (VAS) kopējām muguras sāpēm ≥ 4, katrs skalā 0-10 cm), neskatoties uz notiekošu vai agrāku NPL terapiju, un iepriekš nebija veikta ārstēšana ar kādām bioloģiskām zālēm, piemēram, anti-TNF līdzekli. Pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt placebo vai Simponi 50 mg, ievadītu subkutāni vienu reizi 4 nedēļās. 16. nedēļā pacienti sāka nemaskētu periodu, kurā visi pacienti līdz 48. nedēļai saņēma Simponi 50 mg, ievadītu subkutāni vienu reizi 4 nedēļās; efektivitāti vērtēja līdz 52. nedēļai, bet drošuma apsekošana turpinājās līdz

60. nedēļai. Aptuveni 93% pacientu, kas saņēma Simponi nemaskētā pagarinājuma sākumā

(16. nedēļa), turpināja to lietot līdz pētījuma beigām (52. nedēļa). Analizēja gan Visu ārstēto (All Treated, AT, N = 197) populāciju, gan populāciju ar Objektīvām iekaisuma pazīmēm (Objective Signs of Inflammation, OSI, N = 158, definēta kā paaugstināts CRO līmenis un/vai sakroilīta pazīmes MRI sākotnēji). Līdz 16. nedēļai apkopoja un analizēja placebo kontrolētos efektivitātes datus. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuri 16. nedēļā sasniedza ASAS 20 atbildes reakciju. Galvenie rezultāti parādīti 6. tabulā un aprakstīti tālāk.

6. tabula

Galvenie efektivitātes galarezultāti GO-AHEAD 16. nedēļā

Pazīmju un simptomu mazināšanās

 

 

 

Objektīvo iekaisuma pazīmju

 

Visa ārstētā populācija (AT)

populācija (OSI)

 

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

na

Pacientu, kam novērota atbildreakcija, % pacientu

 

 

ASAS 20

40%

71%**

38%

77%**

ASAS 40

23%

57%**

23%

60%**

23%

54%**

23%

63%**

ASAS daļēja remisija

18%

33%*

19%

35%*

ASDAS-C b < 1.3

13%

33%*

16%

35%*

BASDAI 50

30%

58%**

29%

59%**

Iekaisuma nomākums (SI) locītavās, nosakot MRI

 

 

 

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

n C

Vidējās SPARCCd MRI

 

 

 

 

sakroiliakālās locītavas

 

 

 

 

punktu skaita pārmaiņa

-0,9

-5,3**

-1,2

-6,4**

an atspoguļo grupās randomizēti iedalītos un ārstētos pacientus.

bAnkilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skalas C reaktīvais olbaltums (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn atspoguļo pacientu skaitu sākotnēji un 16. nedēļas MRI datus

dSPARCC (Kanādas Spondilartrīta izpētes konsorcijs; Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

**p < 0,0001 Simponi un placebo salīdzinājumiem

*p < 0,05 Simponi un placebo salīdzinājumiem

Ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem 16. nedēļā novēroja statistiski nozīmīgu smaga, aktīva nr-aksiālā SpA pazīmju un simptomu mazināšanos, salīdzinot ar placebo (6. tabula). Uzlabošanos novēroja pirmajā izmeklējumā (4. nedēļā) pēc Simponi lietošanas sākšanas. SPARCC punktu skaits, noteikts MRI, ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem 16. nedēļā parādīja statistiski nozīmīgu SI locītavu iekaisuma mazināšanos, salīdzinot ar placebo (6. tabula). Arī sāpes, novērtētas ar Kopējo muguras sāpju un Nakts muguras sāpju VAS, kā arī slimības aktivitāte, noteikta ar ASDAS-C, ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem no pētījuma sākuma līdz 16. nedēļai, salīdzinot ar placebo, samazinājās statistiski nozīmīgi (p < 0,0001).

Ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti ar placebo, statistiski nozīmīgi uzlabojās mugurkaulāja kustīgums, vērtējot ar BASMI (Bātas ankilozējošā spondilīta metroloģijas rādītāju; Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), un fiziskās funkcijas, vērtējot ar BASFI (p < 0,0001). Ar Simponi ārstētie pacienti izjuta nozīmīgi lielāku ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanos, vērtējot ar ASQoL, EQ-5D un fiziskajām un psihiskajām SF-36 komponentēm, kā arī nozīmīgi lielāku produktivitātes uzlabošanos, vērtējot pēc lielākā vispārējo darbspējas traucējumu un aktivitātes traucējumu samazinājuma, kas noteikts WPAI aptaujā, nekā placebo saņēmušie pacienti.

Visiem iepriekš aprakstītajiem vērtēšanas parametriem statistiski nozīmīgus rezultātus ieguva arī OSI populācijā 16. nedēļā.

Gan AT, gan OSI populācijā tiem ar Simponi 50 mg ārstētajiem pacientiem, kuri bija palikuši pētījumā 52. nedēļā, bija saglabājies 16. nedēļā novērotais pazīmju un simptomu samazinājums un mugurkaulāja kustīguma, fizisko funkciju, dzīves kvalitātes un produktivitātes uzlabojums.

Čūlainais kolīts

Simponi efektivitāte tika vērtēta divos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem.

Indukcijas pētījumā (PURSUIT-Induction) vērtēja pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu čūlaino kolītu (Mayo punktu skaits no 6 līdz 12; endoskopijas apakšpunktu skaits ≥ 2), kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija pret standarta terapiju vai tās nepanesamība vai kuri bija atkarīgi no kortikosteroīdiem. Pētījuma devas apstiprināšanas daļā 761 pacients tika randomizēts, lai saņemtu vai nu 400 mg Simponi s.c. 0. nedēļā un 200 mg 2. nedēļā, 200 mg Simponi s.c. 0. nedēļā un 100 mg 2. nedēļā, vai placebo s.c. 0. un 2. nedēļā. Vienlaikus bija atļauts lietot stabilas perorālas aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru devas. Šajā pētījumā Simponi efektivitāti vērtēja līdz 6. nedēļai.

Balstterapijas pētījuma (PURSUIT-Maintenance) rezultātus veidoja 456 pacientu, kuri sasniedza klīnisku atbildes reakciju no iepriekšējās indukcijas terapijas ar Simponi, vērtējums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu Simponi 50 mg, Simponi 100 mg vai placebo, kas tika ievadīti subkutāni ik pēc 4 nedēļām. Vienlaikus bija atļauts lietot stabilas perorālas aminosalicilātu un/vai imūnmodulatoru devas. Kortikosteroīdu deva bija pakāpeniski jāsamazina balstterapijas sākumā. Šajā pētījumā Simponi efektivitāti vērtēja līdz 54. nedēļai. Pacienti, kuri līdz 54. nedēļai bija piedalījušies balstterapijas pētījumā, turpināja saņemt zāles pētījuma pagarinājumā, kurā efektivitāti vērtēja līdz 216. nedēļai. Efektivitātes vērtēšana pētījuma pagarinājumā bija balstīta uz izmaiņām kortikosteroīdu lietošanā, ārsta veiktu slimības aktivitātes vispārējo novērtējumu (Physician’s Global Assessment (PGA) of disease activity) un dzīves kvalitātes uzlabojumu, vērtējot pēc iekaisīgas zarnu slimības aptaujas (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

7. tabula

Galvenie efektivitātes galaiznākumi PURSUIT - Induction un PURSUIT – Maintenance pētījumā

PURSUIT-Induction

 

 

 

 

Simponi

 

 

Placebo

 

200/100 mg

 

 

N = 251

 

N = 253

Procentuālais pacientu daudzums

 

 

 

 

 

Pacienti ar klīnisku atbildes

 

30%

 

 

51%**

reakciju 6. nedēļāa

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar klīnisku remisiju 6.

 

6%

 

 

18%**

nedēļāb

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar dzīstošu gļotādu

 

29%

 

 

42%**

6.nedēļāc

 

 

 

 

 

 

PURSUIT-Maintenance

 

 

 

 

 

Placebod

 

Simponi

 

Simponi

 

 

 

50 mg

 

100 mg

 

 

N = 154

 

N = 151

 

N = 151

Procentuālais pacientu daudzums

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas saglabāšanās

 

 

 

 

 

 

(Pacienti ar klīnisku atbildes

 

31%

 

47%*

 

50%**

reakciju līdz 54. nedēļai)e

 

 

 

 

 

 

Ilgstoša remisija (Pacienti ar

 

 

 

23%g

 

 

klīnisku remisiju gan 30.,

 

16%

 

 

28%*

gan 54. nedēļā)f

 

 

 

 

 

 

N = pacientu skaits

 

 

 

 

 

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aDefinēta kā Mayo punktu skaita samazināšanās, salīdzinot ar sākumstāvokli, par ≥ 30% un ≥ 3 punktiem vienlaikus ar rektālās asiņošanas apakšpunktu skaita samazināšanos par ≥ 1 vai rektālās asiņošanas apakšpunktu skaits 0 vai 1.

bDefinēta kā Mayo punktu skaits ≤ 2 bez individuālā apakšpunktu skaita > 1

cDefinēta kā 0 vai 1 Mayo punktu skaits endoskopijas apakšpunktu skaitā.

dTikai Simponi indukcija.

ePacientiem ČK slimības aktivitāte tika vērtēta ar daļēju Mayo punktu skaitu ik pēc 4 nedēļām (atbildes reakcijas zudumu apstiprināja endoskopijā). Tāpēc pacients, kuram saglabājās atbildes reakcija, bija pastāvīgas klīniskas atbildes reakcijas stāvoklī katrā izmeklējumā līdz 54. nedēļai.

fPacients, kas atradies remisijā gan 30., gan 54. nedēļā (bez atbildes reakcijas zuduma pazīmēm kādā brīdī līdz 54. nedēļai), lai sasniegtu ilgstošu remisiju.

gNo pacientiem, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 80 kg, pacientu daļa, kuri saņēma 50 mg balstterapiju un kuriem bija ilgstoša klīniska remisija, bija lielāka nekā no pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ilgstošu gļotādas sadzīšanu (pacienti, kuriem gļotāda bija sadzijusi gan 30. gan 54. nedēļā) 50 mg grupā (42%, nomināli p < 0,05) un 100 mg grupā (42%, p < 0,005) ar Simpioni ārstētiem pacientiem konstatēja biežāk nekā pacientiem placebo grupā (27%).

No 54% pacientu (247/456), kuri PURSUIT-Maintenance pētījuma sākumā vienlaicīgi saņēma kortikosteroīdus, pacientu daļa, kas saglabāja klīnisku atbildes reakciju līdz 54. nedēļai un vienlaikus nesaņēma kortikosteroīdus 54. nedēļā, 50 mg grupā (38%, 30/78) un 100 mg grupā (30%, 25/82) bija lielāka nekā placebo grupā (21%, 18/87). Pacientu daļa, kas bija pārtraukuši kortikosteroīdu lietošanu līdz 54. nedēļai, lielāka bija 50 mg grupā (41%, 32/78) un 100 mg grupā (33%, 27/82) nekā placebo grupā (22%, 19/87). No pacientiem, kuri iesaistījās pētījuma pagarinājumā, kopumā līdz 216. nedēļai saglabājās kortikosterīdus nelietojošo pacientu īpatsvars.

6. nedēļā Simponi nozīmīgi uzlaboja dzīves kvalitāti, izsakot ar slimībai specifiskā raksturlieluma – IBDQ (aptaujas par iekaisīgu zarnu slimību) – pārmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Pacientiem,

kuri saņēma Simponi balstterapiju, dzīves kvalitātes uzlabošanās, izsakot ar IBDQ, saglabājās līdz 54. nedēļai.

Aptuveni 63% pacientu, kas pētījuma pagarinājuma sākumā (56. nedēļa) saņēma Simponi, turpināja saņemt šīs zāles līdz pat pētījuma beigām (pēdējā golimumaba lietošanas reize 212. nedēļā).

Imunogenitāte

III fāzes pētījumos RA, PsA un AS 5% (105/2062) ar golimumabu ārstēto pacientu golilumaba antivielas tika konstatētas ar enzīmu imunoloģisko analīžu metodi (EIA) arī 52. nedēļā un testējot gandrīz visas antivielas in vitro bija neitralizējošas. Līdzīga sastopamība tika pierādīta visu reimatoloģisko indikāciju gadījumos. Pēc ārstēšanas, tās laikā vienlaikus lietojot MTX, golimumaba antivielas bija mazākai pacientu daļai nekā starp pacientiem, kuri golimumabu saņēma bez MTX (attiecīgi aptuveni 3% [41/1235] pret 8% [64/827]).

Nr-aksiāla SpA gadījumā antivielas pret golimumabu līdz 52. nedēļai atklāja ar EIA metodi 7% (14/193) ar golimumabu ārstēto pacientu.

Līdz čūlainā kolīta II un III fāzes pētījumu 54. nedēļai golimumaba antivielas tika atklātas ar EIA metodi 3% (26 no 946) ar golimumabu ārstēto pacientu. 69% (21 no 31) pacientu, kas bija pozitīvi attiecībā uz antivielām, neitralizējošās antivielas tika atklātas in vitro. Pēc vienlaicīgas ārstēšanas ar imūnmodulatoriem (azatioprīnu, 6-merkaptopurīnu un MTX), golimumaba antivielas bija mazākai pacientu daļai nekā starp pacientiem, kuri golimumabu saņēma bez imūnmodulatoriem (attiecīgi 1% jeb 4 no 308 pret 3% jeb 22 no 638 pacientiem). No pacientiem, kuri turpināja dalību pētījuma pagarinājumā un no kuriem bija iegūti novērtējami paraugi līdz 228. nedēļai, antivielas pret golimumabu konstatēja 4% (23/604) ar golimumabu ārstēto pacientu. Astoņdesmit diviem procentiem (18/22) pacientu ar pozitīvu antivielu atradi bija neitralizējošas antivielas in vitro.

Zālēm tolerantā EIA metode tika lietota pJIA pētījumā, lai noteiktu golimumaba antivielas. Pateicoties augstākajai metodes jutībai un uzlabotajai tolerancei pret zālēm, bija sagaidāms, ka ar zālēm toleranto EIA metodi biežāk tiks atklātas golimumaba antivielas, salīdzinot ar EIA metodi. III fāzes pJIA pētījuma 48. nedēļā golimumaba antivielas tika atklātas ar zālēm toleranto EIA metodi 40% (69/172) ar golimumabu ārstētiem bērniem, no kuriem vairumam bija titri zemāki par 1:1000.

Efekts uz golimumaba koncentrāciju sērumā tika novērots pēc titriem > 1:100, kamēr efekts uz efektivitāti netika novērots līdz pat titriem, kas bija > 1:1000, tomēr bērnu skaits ar tiriem > 1:1000 bija zems (N = 8). 39% (25/65) starp bērniem, kuri bija pozītivi pret golimumaba antivielām, bija neitralizējošās antivielas. Lielākajam antivielu atklāšanas biežumam ar zālēm toleranto EIA metodi, ņemot vērā, ka pārsvarā tika konstatētas zema titra antivielas, nav acīmredzamas ietekmes uz zāļu līmeni, efektivitāti un drošumu, tādēļ tas arī netika uzskatīts par jaunu drošuma signālu.

Antivielu klātbūtne pret golimumabu var palielināt reakciju risku injekcijas vietā, tomēr nelielais pacientu skaits, kuriem bija antivielas pret golimumabu, neļauj izdarīt noteiktus secinājumus par sakarību starp antivielām pret golimumabu un klīnisko efektivitāti vai drošības pasākumiem (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Tā kā imunogenitātes noteikšana ir specifiska produktam un noteikšanas metodei, antivielu rašanās biežuma salīdzinājums ar citu produktu imunogenitāti nav adekvāts.

Pediatriskā populācija

Poliartikulārais juvenilais idiopātiskais artrīts

Simponi drošums un efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, izstāšanās pētījumā (GO-KIDS) 173 bērniem (2-17 gadu vecumā) ar aktīvo pJIA ar vismaz 5 aktīvām locītavām un ar neatbilstošu atbildes reakciju uz MTX terapiju. Bērni ar poliartikulāro JIA (poliartrīts ar pozitīvu vai negatīvu reimatoīdu faktoru, plašs oligoartrīts, juvenils psoriātisks artrīts vai sistēmisks JIA bez pašreizējiem sistēmiskiem simptomiem) tika iekļauti pētījumā. Terapijas sākumā vidējais aktīvo locītavu skaits bija 12 un vidējais CRP bija 0,17 mg/dl.

Pētījuma 1. daļa sastāvēja no atklātās fāzes 16 nedēļām, kuru laikā 173 iekļauto bērnu saņēma Simponi 30 mg/m2 (maksimāli 50 mg) zemādas injekcijas katru 4. nedēļu un MTX. 154 bērni, kuri sasniedza ACR Ped 30 atbildi 16. nedēļā tika iekļauti pētījuma 2. daļā – randomizētajā izstāšanās fāzē, un saņēma Simponi 30 mg/m2 (maksimāli 50 mg) + MTX vai placebo + MTX katru 4. nedēļu. Pēc slimības paasinājuma bērni saņēma Simponi 30 mg/m2 (maksimāli 50 mg) + MTX. 48. nedēļā bērni tika iekļauti ilgtermiņa pagarinājumā.

Bērni šajā pētījumā uzrādīja ACR Ped 30, 50, 70 un 90 atbildreakciju sākot ar 4. nedēļu.

16. nedēļā 87% bērniem bija ACR Ped 30 atbildreakcija un 79%, 66% un 36% bērnu bija ACR Ped 50, ACR Ped 70 un ACR Ped 90 atbildreakcija attiecīgi. 16. nedēļā 34% bērnu bija slimības remisija, ko nosaka sekojošas atrades: nav locītavu ar aktīvo artrītu, nav drudža, izsitumu, serozīta,

splenomegālijas, hepatomegālijas vai ģeneralizētās limfadenopātijas attiecināmas uz JIA; nav aktīvā uveīta, ir normāls EGĀ (< 20 mm/st) vai CRP (< 1,0 mg/dl); ārsta vispārējais slimības aktivitātes novērtējums (VAS ≤ 5 mm), rīta stīvuma ilgums < 15 minūtēm.

16. nedēļā visas ACR Ped komponentes uzrādīja klīniski nozīmīgu uzlabojumu, salīdzinot ar terapijas sākumu (skatīt 8. tabulu).

8.tabula

16.nedēļas ACR Ped komponenšu uzlabojumi salīdzinājumā ar terapijas sākumua

 

Vidējais uzlabojums

 

procentos

 

Simponi 30 mg/m2

 

nb = 173

Ārsta vispārējais slimības novērtējums

88%

(VASc 0-10 cm)

 

Pacienta/vecāka vispārējais labsajūtas

67%

novērtējums (VAS 0-10 cm)

 

Aktīvo locītavu skaits

92%

Locītavu skaits ar ierobežotu kustības

80%

amplitūdu

 

Fiziskas funkcijas atbilstoši CHAQd

50%

EGĀ (mm/st)e

33%

aterapijas sākums = 0 nedēļa

b“n” atspoguļo iekļauto pacientu skaitu

cVAS: Vizuālās analoģijas skala

dCHAQ: Bērnu Veselības Novērtējuma Aptauja (Child Health Assessment Questionaire)

eEGĀ (mm/st): eritrocītu grimšanas ātrums (milimetri stundā)

Primārais mērķa kritērijs, bērnu proporcija, kuriem bija ACR Ped 30 atbildreakcija 16. nedēļā un kuriem netika novērots slimības paasinājums starp 16. un 48. nedēļu, netika sasniegts. Vairākumam bērnu netika novērots paasinājums starp 16. un 48 nedēļu (59% Simponi + MTX un 53%

placebo + MTX grupās, attiecīgi; p = 0.41).

Iepriekš precizētajā apakšgrupā primārā mērķa kritērija analīzes, salīdzinot ar terapijas sākumu CRP (≥ 1 mg/dl pret < 1 mg/dl), uzrādīja lielāko slimības paasinājumu biežumu placebo+MTX grupā pret ar Simponi + MTX ārstētiem pacientiem starp pacientiem ar CRP ≥ 1 mg/dl terapijas sākumā (87% salīdzinot ar 40% p = 0.0068).

48. nedēļā 53% un 55% bērnu Simponi + MTX grupā un placebo + MTX grupā attiecīgi, bija ACR Ped 30 atbildreakcija, un 40% un 28% bērnu Simponi + MTX grupā un placebo + MTX grupā attiecīgi, iestājusies slimības remisija.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Simponi pētījumu rezultātus pediatriskajā populācijā čūlainā kolīta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas golimumaba subkutānas ievadīšanas veseliem cilvēkiem vai pacientiem ar RA vidējais laiks (Tmax)līdz maksimālas koncentrācijas serumā sasniegšanai bija no 2 līdz 6 dienām. Pēc subkutānas 50 mg golimumaba ievadīšanas veseliem cilvēkiem vidējā ± standartnovirze maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) bija 3,1 ± 1,4 g/ml.

Pēc vienas 100 mg subkutānas injekcijas golimumaba uzsūkšanās no augšdelma, vēdera un augšstilba bija līdzīga, un vidējā absolūtā biopieejamība bija 51%. Tā kā golimumabam pēc subkutānas ievadīšanas piemīt aptuveni devai proporcionāla FK, sagaidāms, ka golimumaba 50 mg un 200 mg devu biopieejamība būs līdzīga.

Izkliede

Pēc vienreizējas golimumaba intravenozas ievadīšanas vidējais izkliedes tilpums bija 115 ± 19 ml/kg.

Eliminācija

Tika aplēsts, ka golimumaba sistēmiskais klīrenss bija 6,9 ± 2,0 ml/dienā/kg. Terminālais eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem bija aptuveni 12 ± 3 dienas, un līdzīgas vērtības tika novērotas pacientiem ar RA, PsA, AS vai ČK.

Ik pēc 4 nedēļām pacientiem ar RA, PsA vai AS subkutāni ievadot 50 mg golimumaba, koncentrācija serumā sasniedza līdzsvara stāvokli 12. nedēļā. Lietojot vienlaikus ar MTX, terapija ar 50 mg subkutāni ik pēc 4 nedēļām radīja šādu vidējo (± standartnovirze) līdzsvara koncentrāciju serumā pirms nākamās devas ievadīšanas: RA slimniekiem ar aktīvu RA, neraugoties uz MTX terapiju,

0,6 ± 0,4 g/ml, pacientiem ar aktīvu PsA – aptuveni 0,5 ± 0,4 g/ml un pacientiem ar AS – aptuveni 0,8 ± 0,4 g/ml. Pēc subkutānas 50 mg golimumaba ievadīšanas vienu reizi 4 nedēļās vidējā golimumaba līdzsvara koncentrācija serumā pirms nākamās devas ievadīšanas pacientiem ar nr-aksiālo SpA bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AS.

Pacientiem ar RA, PsA vai AS, kas vienlaikus nelietoja MTX, golimumaba līdzsvara koncentrācija pirms nākamās devas ievadīšanas bija par aptuveni 30% mazāka nekā pacientiem, kas golimumabu lietoja kopā ar MTX. Ierobežotam skaitam RA slimnieku, kas ārstēti, 6 mēnešus subkutāni ievadot golimumabu, vienlaicīga MTX lietošana samazināja golimumaba šķietamo klīrensu par aptuveni 36%. Tomēr populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaikus NPL, perorālo kortikosteroīdu vai sulfasalazīna lietošana golimumaba šķietamo klīrensu neietekmēja.

Pēc 200 mg un 100 mg golimumaba indukcijas devām attiecīgi 0. un 2. nedēļā un 50 mg vai 100 mg golimumaba balstdevām subkutāni pēc tam ik pēc 4 nedēļām pacientiem ar ČK, golimumaba koncentrācija serumā sasniedza līdzsvara stāvokli aptuveni 14 nedēļas pēc terapijas sākuma. Ārstēšana ar 50 mg vai 100 mg golimumaba subkutāni ik pēc 4 nedēļām balstterapijas periodā izraisīja aptuveni attiecīgi 0,9 ± 0,5 g/ml un 1,8 ± 1,1 g/ml vidējo līdzsvara stāvokļa minimālo koncentrāciju serumā.

ČK slimniekiem, kas tika ārstēti ar 50 mg vai 100 mg golimumaba subkutāni ik pēc 4 nedēļām, vienlaicīgai imūnmodulatoru lietošanai nebija nozīmīgas ietekmes uz minimālo golimumaba līmeni līdzsvara stāvoklī.

Pacientiem, kuriem radās anti-golimumaba antivielas, kopumā bija maza golimumaba līdzsvara koncentrācija serumā pirms nākamās devas ievadīšanas (skatīt 5.1. apakšpunktā).

Linearitāte

Pēc vienas pacientiem ar RA intravenozi ievadītas devas golimumabam devu intervālā no 0,1 līdz 10,0 mg/kg bija aptuveni devai proporcionāla farmakokinētika. Pēc vienas s.c. devas veselām

pētāmām personām devai aptuveni proporcionālu farmakokinētiku konstatēja arī devu robežās no 50 mg līdz 400 mg.

Ķermeņa masas ietekme uz farmakokinētiku

Konstatēta lielāka šķietamā golimumaba klīrensa tendence līdz ar ķermeņa masas palielināšanos (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Golimumaba farmakokinētika tika novērota 173 bērniem ar pJIA vecumā no 2 līdz 17 gadiem. pJIA pētījumā bērniem, kuri saņēmuši 30 mg/m2 (maksimāli 50 mg) golimumaba zemādas injekcijas katru 4.nedēļu, bija golimumaba koncentrācijas pastāvīgs vidējais lielums, kas bija līdzīgs dažāda vecuma grupās, kā arī bija līdzīgs vai nedaudz augstāks par novēroto pieaugušajiem RA pacientiem, kuri saņēma 50 mg golimumaba katru 4. nedēļu.

Populācijas farmakokinētikas/farmakodinamikas modelēšana un simulācija bērniem ar pJIA apstiprināja attiecības starp golimumaba sēruma koncentrācijas un klīnisko efektivitāti un atbalsta to, ka golimumaba dozēšanas režīms 50 mg katru 4. nedēļu bērniem ar pJIA ar ķermeņa masu vismaz 40 kg sasniedz līdzīgu koncentrāciju, kāda bija efektīva pieaugušajiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Nav veikti pētījumi par golimumaba ietekmi uz mutagenitāti, dzīvnieku auglības pētījumi un ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi.

Auglības un vispārējo reproduktīvo funkciju pētījumos ar pelēm, izmantojot analoģisku antivielu, kas selektīvi nomāc peles TNFα funkcionālo aktivitāti, mazinājās to peļu skaits, kam iestājās grūsnība. Nav zināms, vai šo parādību izraisa ietekme uz tēviņiem un/vai mātītēm. Attīstības toksicitātes pētījumā ar pelēm pēc šādas analoģiskās antivielas ievadīšanas un Macaca fascicularis pēc golimumaba ievadīšanas netika iegūti pierādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E 420) L-histidīns

L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

22 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Pildspalvveida pilnšļirci vai pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Simponi 50 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

0,5 ml šķīduma pildspalvveida pilnšļircē, ko veido šļirce (1. klases stikls) ar piestiprinātu adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku (lateksu saturoša gumija). Simponi ir pieejams iepakojumā, kas satur 1 pildspalvveida pilnšļirci, un multipakās, kas satur 3 (3 iepakojumi pa 1) pildspalvveida pilnšļirces.

Simponi 50 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

0,5 ml šķīduma pilnšļircē (1. klases stikls) ar piestiprinātu adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku (lateksu saturoša gumija). Simponi ir pieejams iepakojumā, kas satur 1 pilnšļirci, un multipakās, kas satur 3 (3 iepakojumi pa 1) pilnšļirces.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Simponi tiek izplatīts vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē, ko sauc par SmartJect, vai vienreizējas lietošanas pilnšļircē. Katram Simponi iepakojumam pievienota lietošanas instrukcija, kurā pilnīgi aprakstīta pildspalvveida pilnšļirces vai šļirces lietošana. Pēc pildspalvveida pilnšļirces vai pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja tai jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, pagaidot 30 minūtes pirms Simponi ievadīšanas. Pildspalvveida pilnšļirci vai šļirci nedrīkst sakratīt.

Šķīdums ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens un var saturēt nedaudz mazu, caurspīdīgu vai baltu proteīna daļiņu. Šādi izskatās daudzi proteīnus saturoši šķīdumi. Simponi nedrīkst lietot, ja šķīdums ir mainījis krāsu, kļuvis duļķains vai satur redzamas svešas daļiņas.

Vispusīgi norādījumi par Simponi sagatavošanu lietošanai un ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci vai pilnšļirci sniegti lietošanas instrukcijā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/546/001 1 pildspalvveida pilnšļirce

EU/1/09/546/002 3 pildspalvveida pilnšļirces

EU/1/09/546/003 1 pilnšļirce

EU/1/09/546/004 3 pilnšļirces

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2009. gada 1. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Simponi 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Simponi 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Simponi 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katra 1 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 100 mg golimumaba* (golimumab).

Simponi 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katra 1 ml pilnšļirce satur 100 mg golimumaba* (golimumab).

*Monoklonāla cilvēka IgG1κ antiviela, kas ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību iegūta no grauzēju hibridomas šūnu līnijas.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 41 mg sorbīta 100 mg devā.

Katra pilnšļirce satur 41 mg sorbīta 100 mg devā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (injekcija), SmartJect

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (injekcija)

Šķīdums ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts (RA)

Simponi lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) indicēta:

mērena vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja atbildes reakcija pret terapiju ar slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta.

smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšana pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav ārstēti ar MTX.

Ir pierādīts, ka Simponi kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājumu progresa ātrumu (noteikts rentgenoloģiski) un uzlabo fiziskās funkcijas.

Informācijai par poliartikulārā juvenilā idiopātiskā artrīta indikāciju lūdzu skatīt Simponi 50 mg zāļu aprakstu.

Psoriātiskais artrīts (PsA)

Simponi lietošana monoterapijā vai kombinācijā ar MTX indicēta aktīva un progresējoša psoriātiskā artrīta ārstēšanai pieaugušiem, ja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar SMPRL nav bijusi adekvāta. Veicot rentgenoloģiskus mērījumus, ir pierādīts, ka Simponi samazina perifēro locītavu

bojājumu progresēšanas ātrumu pacientiem ar poliartikulāru simetrisku slimības apakštipu (skatīt 5.1 apakšpunktā), kā arī uzlabo fizisko funkciju.

Aksiāls spondilartrīts

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Simponi ir indicēts smaga, aktīva ankilozējošā spondilīta ārstēšanai pieaugušiem, kas pret tradicionālo terapiju reaģējuši neadekvāti.

Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma (nr-aksiāls SpA)

Simponi indicēts smaga, aktīva aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir objektīvas iekaisuma pazīmes, par ko liecina paaugstināts C reaktīvā olbaltuma (CRO) līmenis un/vai magnētiskās rezonanses attēldiagnostikas (MRI) atrades, un bijusi nepietiekama atbildes reakcija pret nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) vai ir to nepanesība.

Čūlainais kolīts (ČK)

Simponi indicēts vidēji smaga vai smaga aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija pret standarta terapiju, arī pret kortikosteroīdiem un 6-merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), vai kuriem ir šo zāļu nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas to lietošanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Simponi drīkst sākt un tā jāuzrauga kvalificētiem ārstiem ar pieredzi reimatoīdā artrīta, psoriātiskā artrīta, ankilozējošā spondilīta, aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma, vai čūlainā kolīta diagnozes noteikšanā un terapijā. Pacientiem, kas lieto Simponi, jāizsniedz pacienta brīdinājuma kartīte.

Devas

Reimatoīdais artrīts

Simponi 50 mg ievada vienu reizi mēnesī vienā noteiktā mēneša dienā.

Simponi jālieto vienlaikus ar MTX.

Psoriātisks artrīts, ankilozējošais spondilīts, vai aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma

Simponi 50 mg ievada vienu reizi mēnesī vienā noteiktā mēneša dienā.

Visām augstāk minētajām indikācijām, pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti rodas pēc 12 - 14 terapijas nedēļām (pēc 3 – 4 devām). Terapijas turpināšana atkārtoti jāapsver pacientiem, kuriem šai laikā nav pierādījumu par terapeitisku uzlabojumu.

Pacienti, kuru ķermeņa masa lielāka par 100 kg

Visām augstāk minētajām indikācijām, attiecībā uz pacientiem ar RA, PsA,AS vai nr-aksiālu SpA, kuru ķermeņa masa lielāka par 100 kg un kuri nav sasnieguši adekvātu klīnisku atbildreakciju pēc trim vai četrām devām, var apsvērt golimumaba devas palielināšanu līdz 100 mg vienu reizi mēnesī, tomēr jāņem vērā palielināts dažu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks, ko rada 100 mg deva salīdzinājumā ar 50 mg devu (skatīt 4.8 apakšpunktu). Terapijas turpināšana atkārtoti jāapsver pacientiem, kuriem pēc 3 - 4 papildu devām pa 100 mg nav pierādījumu par terapeitisku uzlabojumu.

Čūlainais kolīts

Pacienti, kuru ķermeņa masa nepārsniedz 80 kg

Simponi sākumdeva ir 200 mg, pēc tam lieto 100 mg 2. nedēļā, tad 50 mg ik pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuru ķermeņa masa pārsniedz vai ir vienāda ar 80 kg

Simponi sākumdeva ir 200 mg, pēc tam lieto 100 mg 2. nedēļā, tad 100 mg ik pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu devu var samazināt saskaņā ar klīniskās prakses vadlīnijām.

Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 - 14 ārstēšanas nedēļās (pēc 4 devām). Pacientiem, kuriem šajā periodā nekonstatē nekādas terapeitiska ieguvuma pazīmes, jāpārvērtē terapijas turpināšanas nepieciešamība.

Izlaista deva

Ja pacients aizmirst plānotajā datumā injicēt Simponi, aizmirstā deva jāinjicē pēc iespējas drīz pēc tam, kad pacients par to atcerējies. Pacienti jāinstruē neinjicēt dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Nākamā deva jāievada, ievērojot turpmākos norādījumus:

ja deva nokavēta par mazāk kā divām nedēļām, pacientam jāinjicē aizmirstā deva un jāpaliek pie sākotnējā grafika;

ja deva nokavēta par vairāk kā divām nedēļām, pacientam jāinjicē aizmirstā deva un, sākot ar šīs injekcijas datumu, jāizveido jauns grafiks.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Simponi lietošana šajās pacientu grupās nav pētīta. Nav iespējams sniegt ieteikumus par devu.

Pediatriskā populācija

Simponi 100 mg nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Lietošanas veids

Simponi paredzēts subkutānai lietošanai. Ja ārsts to uzskata par piemērotu un nepieciešamības gadījumā veic turpmākus izmeklējumus, pēc piemērotas apmācības subkutānu injekciju veikšanā pacienti var Simponi sev injicēt paši. Pacienti jāinstruē injicēt visu Simponi devu, ievērojot vispusīgos lietošanas instrukcijā sniegtos norādījumus par ievadīšanu. Ja jāveic vairākas injekcijas, tās jāievada dažādās ķermeņa vietās.

Norādījumus par ievadīšanu skatīt 6.6 apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze (TB) vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse, kā arī oportūniska infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Mērena vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas slimības

Pacientiem pirms Simponi terapijas sākšanas, tās laikā un pēc tās rūpīgi jākontrolē, vai nerodas infekcijas slimības, tai skaitā tuberkuloze. Tā kā golimumaba eliminācija var ilgt pat 5 mēnešus, pacientu kontrole jāturpina visā šajā laikā. Ja pacientam rodas nopietna infekcija vai sepse, terapiju ar Simponi nedrīkst turpināt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Simponi nedrīkst lietot pacientiem ar klīniski nozīmīgu, aktīvu infekcijas slimību. Piesardzība jāievēro, apsverot Simponi lietošanu pacientiem ar hronisku infekciju vai atkārtotu infekciju

anamnēzē. Pacienti atbilstoši jāinformē par iespējamiem infekcijas riska faktoriem un jāiesaka no tiem izvairīties.

TNF blokatoru lietotāji ir daudz uzņēmīgāki pret nopietnām infekcijas slimībām.

Pacientiem, kas lietojuši Simponi, ziņots par baktēriju (tai skaitā sepsi un pneimoniju), mikobaktēriju (tai skaitā tuberkuloze), invazīvām sēnīšu un oportūniskām infekcijām, tai skaitā letāliem to gadījumiem. Daži nopietnas infekcijas gadījumi radušies pacientiem, kuriem vienlaikus tiek veikta imūnsupresīva terapija, kas šādiem pacientiem papildus pamatsaslimšanai var radīt noslieci uz infekciju. Pacienti, kuriem Simponi terapijas laikā rodas jauna infekcija, rūpīgi jānovēro, un šādiem pacientiem jāveic pilnīga diagnostiska izvērtēšana. Simponi lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas jauna nopietna infekcija vai sepse, un jāsāk atbilstoša antimikrobiska vai pretsēnīšu terapija, līdz infekcija tiek kontrolēta.

Pacientiem, kas uzturējušies reģionos, kur invazīvas sēnīšu infekcijas slimības, piemēram, histoplazmoze, kokcidiomikoze vai blastomikoze, ir endēmiskas, vai uz šādiem reģioniem ceļojuši, pirms Simponi terapijas sākšanas rūpīgi jānovērtē tās sniegtais ieguvums un radītais risks. Ja riska grupas pacientiem, kas tiek ārstēti ar Simponi, attīstās nopietna sistēmiska slimība, var būt aizdomas par invazīvo sēnīšu infekciju. Ja iespējams, šiem pacientiem pretsēnīšu zāļu ievadīšana būtu jāveic konsultējoties ar ārstu, kas specializējies pacientu ar invazīvo sēnīšu infekciju ārstēšanā.

Tuberkuloze

Saņemti ziņojumi par tuberkulozi Simponi lietojušiem pacientiem. Jāpiezīmē, ka vairumā šo ziņojumu tuberkuloze bija ekstrapulmonāra un izpaudās ar vietēju vai diseminētu slimības formu.

Pirms Simponi terapijas sākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas un neaktīvas ('latentas') tuberkulozes iespēja. Šai vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze ar personisku tuberkulozes anamnēzi vai informāciju par iepriekšējo saskari ar tuberkulozi, kā arī iepriekš un/vai pašlaik lietotu imūnsupresīvu terapiju. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīningizmeklējumi, t.i., tuberkulīna ādas vai asins raudze un krūškurvja rentgenogramma (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Informāciju par šo izmeklējumu veikšanu ieteicams reģistrēt pacienta brīdinājuma kartītē. Zāļu ordinētājiem tiek atgādināts par tuberkulīna ādas raudzes viltus negatīva rezultāta risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai nomāktu imūnsistēmu.

Ja tiek noteikta aktīvas tuberkulozes diagnoze, terapiju ar Simponi nedrīkst sākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja rodas aizdomas par latentu tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos turpmāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Simponi terapijas sniegtā ieguvuma/radītā riska līdzsvars.

Ja tiek noteikta neaktīva ('latenta') tuberkuloze, pirms Simponi lietošanas sākšanas jāsāk tās ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem atbilstoši vietējām vadlīnijām.

Pacientiem, kuriem ir vairāki vai nozīmīgi tuberkulozes riska faktori un negatīvs rezultāts latentas tuberkulozes izmeklējumā, pirms Simponi lietošanas sākšanas jāapsver prettuberkulozes terapija. Pirms Simponi lietošanas prettuberkulozes terapija jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, ja nav iespējams pierādīt adekvātas terapijas kursa veikšanu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Simponi latentas tuberkulozes terapijas laikā un pēc tās, tika novēroti aktīvas tuberkulozes gadījumi. Pacientus, kuri lieto Simponi, rūpīgi jānovēro vai nerodas aktīvas tuberkulozes pazīmes un simptomi, ieskaitot pacientus, kuriem latentas tuberkulozes izmeklējumu rezultāti ir negatīvi, pacientus, kuri lieto latentas tuberkulozes terapiju, vai pacientus, kuriem agrāk tika ārstēta tuberkulozes infekcija.

Visiem pacientiem jānorāda meklēt medicīnisku palīdzību, ja Simponi terapijas laikā vai pēc tās rodas izpausmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas mazināšanās, subfebrils drudzis).

B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās

Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā Simponi, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.

Pirms ārstēšanas ar Simponi pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kam ir pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

B hepatīta vīrusa nēsātājiem, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Simponi, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas B hepatīta infekcijas izpausmes un simptomi. Nav pieejama adekvāta informācija par B hepatīta vīrusa nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu B hepatīta reaktivizēšanos. Pacientiem, kuriem B hepatīts reaktivizējas, Simponi lietošana jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Iespējamā TNF blokatoru terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām, nevar izslēgt iespējamu limfomas, leikēmijas vai citu ļaundabīgu slimību rašanās risku pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu. Apsverot TNF bloķējošu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē un šādas terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.

Ļaundabīgi jaunveidojumi bērniem

Pēcreģistrācijas apstākļos ar TNF blokatoriem ārstētiem bērniem, pusaudžiem un gados jauniem pieaugušajiem (līdz 22 gadu vecumam) gadījumos, kad ārstēšana sākta līdz 18 gadu vecumam, ir aprakstīti ļaundabīgi jaunveidojumi, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu Aptuveni pusē gadījumu tās bija limfomas. Pārējos gadījumos ir novēroti daudzu un dažādu veidu ļaundabīgi jaunveidojumi, tostarp arī reti ļaundabīgi jaunveidojumi, kas parasti saistīti ar imūnās sistēmas darbības nomākumu. Ar TNF blokatoriem ārstētiem bērniem un pusaudžiem nav iespējams izslēgt ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku.

Limfoma un leikēmija

Visu TNF bloķējošo līdzekļu, tai skaitā Simponi, klīnisko pētījumu kontrolētajā daļā pacientiem, kas lietojuši anti-TNF terapiju, novēroja vairāk limfomas gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem. Simponi IIb un III fāzes klīniskajos pētījumos saslimstība ar limfomu Simponi lietojušiem pacientiem bija lielāka nekā sagaidāmā saslimstība vispārējā iedzīvotāju populācijā. Ar Simponi ārstētajiem pacientiem ir aprakstīti leikēmijas gadījumi. Pacienti ar ilgstošu ļoti aktīvu reimatoīdo artrītu un iekaisīgu slimību, kas apgrūtina riska vērtēšanu, ir pakļauti palielinātam limfomu un leikēmijas fona riskam.

Pacientiem, kuri ārstēti ar citiem TNF blokatoriem, pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem hepatosplēnisko T šūnu limfomas (hepatosplenic T-cell lymphoma; HSTCL) gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šis reti sastopamais T šūnu limfomas paveids ir ļoti agresīvas gaitas slimība, kas parasti ir letāla. Vairums gadījumu bija pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem, kuriem gandrīz visiem vienlaikus tika ārstēta iekaisīga zarnu slimība ar azatioprīnu (AZA) vai 6-merkaptopurīnu (6–MP). Rūpīgi jāapsver iespējamais AZA vai 6-MP kombinēšanas risks ar Simponi. Ar TNF blokatoriem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt hepatosplēnisko T šūnu limfomas risku.

Ļaundabīgas slimības, izņemot limfomu

Simponi IIb un III fāzes RA, PsA, AS un ČK klīnisko pētījumu kontrolētajā daļā saslimstība ar ļaundabīgām slimībām, kas nebija limfoma (izņemot nemelanomas ādas vēzi), Simponi un kontroles grupā bija līdzīga.

Lokzarnas displāzija/karcinoma

Nav zināms, vai ārstēšana ar golimumabu ietekmē displāzijas vai lokzarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kuriem ir palielināts displāzijas vai lokzarnas karcinomas risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerotizējošu holangītu) vai kuriem anamnēzē ir displāzija vai lokzarnas karcinoma, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāpārbauda, vai nav displāzijas. Šiem izmeklējumiem jāietver kolonoskopija un biopsija (atbilstoši vietējiem ieteikumiem). Ar Simponi ārstētiem pacientiem, kuriem pirmreizēji diagnosticē displāziju, uzmanīgi jāpārvērtē individuālais risks un guvumi, kā arī jāapsver, vai turpināt terapiju.

Pētnieciskā klīniskā pētījumā, kurā Simponi lietošana vērtēta pacientiem ar smagu pastāvīgu astmu, pacientiem Simponi grupā bija vairāk ļaundabīgas slimības gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem (skatīt 4.8 apakšpunktā). Šī atklājuma nozīme nav zināma.

Pētnieciskā klīniskā pētījumā, kurā vērtēta cita anti-TNF līdzekļa infliksimaba lietošana pacientiem ar mērenu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), pacientiem infliksimaba terapijas grupā bija vairāk ļaundabīgu, galvenokārt plaušu vai galvas un kakla, audzēju gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem. Visiem pacientiem anamnēzē bija nopietna smēķēšana. Tādēļ, lietojot jebkuru TNF antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar nopietnas smēķēšanas radītu palielinātu ļaundabīgas slimības risku, jāievēro piesardzība.

Ādas vēži

Pacientiem, kuriem ārstēšanā lietoja TNF blokatorus, ieskaitot Simponi, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

TNF blokatoru (tostarp arī Simponi) lietošanas laikā ir aprakstīti sastrēguma sirds mazspējas (SSM) saasināšanās, kā arī pirmreizējas SSM gadījumi. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas stāvokļa pasliktināšanās un mirstības palielināšanās. Simponi darbība pacientiem ar SSM nav pētīta. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA) Simponi jālieto piesardzīgi. Pacienti rūpīgi jānovēro, un pacientiem, kuriem rodas jauni vai pasliktinās jau esoši sirds mazspējas simptomi, Simponi lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Neiroloģiskas komplikācijas

TNF blokatoru (tostarp arī Simponi) lietošana ir bijusi saistīta ar pirmreizējiem vai pastiprinātiem klīniskiem simptomiem un/vai radiogrāfiski iegūtiem pierādījumiem, kas liecina par traucējumiem, kas saistīti ar centrālās nervu sistēmas demielinizāciju, tostarp arī multiplo sklerozi un perifēriem ar demielinizāciju saistītiem traucējumiem. Pacientiem, kuriem jau ir demielinizējoša slimība vai tā nesen sākusies, pirms Simponi terapijas sākšanas rūpīgi jāapsver anti-TNF terapijas sniegtais ieguvums un radītais risks.

Ja attīstās šādi traucējumi, jāapsver Simponi lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ķirurģiskas operācijas

Pieredze par Simponi terapijas drošību pacientiem, kuriem veiktas ķirurģiskas procedūras, tai skaitā artroplastija, ir ierobežota. Ja plānota ķirurģiska procedūra, jāievēro līdzekļa ilgais izvadīšanas pusperiods. Pacientam, kuram Simponi terapijas laikā nepieciešama ķirurģiska operācija, rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas izpausmes un jāsāk atbilstoši terapeitiski pasākumi.

Imūnsistēmas nomākšana

Iespējams, ka TNF bloķējošie līdzekļi, tai skaitā Simponi, ietekmē organisma aizsargreakciju pret infekciju un ļaundabīgām slimībām, jo TNF mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās reakcijas.

Autoimūnās norises

Anti-TNF terapijas radītais relatīvais TNF deficīts var izraisīt autoimūno norišu sākšanos. Ja pacientam pēc terapijas ar Simponi rodas simptomi, kas liecina par vilkēdei līdzīgo sindromu, un ir pozitīvs rezultāts izmeklējumā, kurā nosaka antivielas pret dubultspirāles DNS, Simponi terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskas reakcijas

Pacientiem, kuri saņem TNF blokatorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par pancitopēniju, leikopēniju, neitropēniju, aplastisko anēmiju un trombocitopēniju. Par citopēnijām, arī pancitopēniju, Simponi klīniskajos pētījumos nav ziņots bieži. Visiem pacientiem jānorāda nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas par asins sastāva pārmaiņām liecinoši simptomi (piemēram, pastāvīgs drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bālums). Pacientiem ar apstiprinātām nozīmīgām hematoloģiskām patoloģijām jāapsver Simponi terapijas pārtraukšana.

Vienlaicīga TNF antagonistu un anakinras lietošana

Klīniskajos pētījumos, kuros vienlaikus tika lietota anakinra un cits TNF blokators – etanercepts, novērotas smagas infekcijas un neitropēnija bez papildu klīniskā ieguvuma. Šīs kombinētās terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī anakinras un citu TNF blokatoru kombinētas lietošanas gadījumā. Simponi un anakinras kombinācija nav ieteicama.

Vienlaicīga TNF antagonistu un abatacepta lietošana

Klīniskajos pētījumos vienlaicīga TNF antagonistu un abatacepta lietošana bijusi saistīta ar palielinātu infekciju, arī smagu infekciju, risku, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju, bez palielināta klīniskā ieguvuma. Simponi un abatacepta kombinācija nav ieteicama.

Lietošana kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Nav pietiekami daudz datu par Simponi lietošanu kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem, kurus lieto tādu pašu stāvokļu, kā Simponi gadījumā, ārstēšanā. Simponi lietošana kopā ar šādiem bioloģiskiem līdzekļiem nav ieteicama, jo pastāv paaugstināts infekcijas risks un iespējamas citas farmakoloģiskās mijiedarbības.

Terapijas maiņa starp bioloģiskajiem DMARD grupas līdzekļiem

Nomainot terapiju no viena bioloģiskā līdzekļa uz citu, jāievēro piesardzība un jāturpina novērot, vai pacientam nerodas infekcijas pazīmes, jo bioloģiskās aktivitātes pārklāšanās dēļ var vēl vairāk paaugstināties nevēlamo blakusparādību, tostarp infekcijas, risks.

Vakcinācija/terapeitiskie infekcijas izraisītāji

Pacientus, kuri ārstēti ar Simponi var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņem anti-TNF terapiju pieejami ierobežoti dati par reakciju pret vakcinēšanu, izmantojot dzīvas vakcīnas vai sekundāru infekcijas pārnešanu ar dzīvām vakcīnām. Dzīvo vakcīnu lietošana var izraisīt klīniskas infekcijas, tajā skaitā diseminēto infekciju.

Cita veida terapeitisko infekcijas izraisītāju lietošana, piemēram, dzīvu, novājinātu baktēriju (piemēram, BCG instalācija urīnpūslī vēža terapijai), var izraisīt klīniskas infekcijas, ieskaitot diseminēto infekciju. Ieteicams nelietot terapeitiskos infekcijas ierosinātājus vienlaikus ar Simponi.

Alerģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas perioda laikā pēc Simponi lietošanas aprakstītas nopietnas sistēmiskas paaugstinātas jutības reakcijas (tostarp arī anafilaktiska reakcija). Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Simponi lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai citas nopietnas alerģiskas reakcijas, Simponi ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.

Jutība pret lateksu

Pildspalvveida pilnšļirces vai pilnšļirces adatas aizsargapvalks ir pagatavots no lateksu saturošas sausas dabiskās gumijas un personām, kas jutīgas pret lateksu, var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

III fāzes RA, PsA, AS un ČK pētījumos pacienti no 65 gadu vecuma, kas lietoja Simponi, pēc nevēlamu blakusparādību (NB), nopietnu nevēlamu blakusparādību (NNB) un nopietnas infekcijas rašanās neatšķīrās no gados jaunākiem pacientiem. Tomēr jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus cilvēkus, un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas rašanās iespējamībai. Nr-aksiāla SpA pētījumā netika iekļauti 45 gadus veci un vecāki pacienti.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Īpaši Simponi pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav veikti. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem Simponi jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Simponi satur sorbītu (E 420). Pacienti ar retiem pārmantotiem fruktozes nepanesības traucējumiem nedrīkst lietot Simponi.

Terapijas kļūdu iespējamība

Simponi ir reģistrēts subkutānai lietošanai ar zāļu stiprumiem 50 mg un 100 mg. Svarīgi ievērot, lai ievadīšanai tiktu lietota pareizā zāļu deva, kā norādīts sadaļā „Devas” (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jānodrošina, lai tiktu izvēlēts pareizais zāļu stiprums un pacienti nesaņemtu mazāku zāļu devu, vai zāles netiktu pārdozētas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Nav ieteicama Simponi lietošana kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem, kurus lieto tādu pašu stāvokļu, kā Simponi gadījumā, ārstēšanā, ieskaitot anakinru un abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvas vakcīnas/terapeitiskie infekcijas izraisītāji

Dzīvas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar Simponi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Terapeitiskos infekcijas ierosinātājus nedrīkst lietot vienlaikus ar Simponi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metotreksāts

Lai arī lietošana vienlaikus ar MTX pacientiem ar RA, PsA vai AS rada lielāku Simponi līdzsvara koncentrāciju pirms nākamās devas ievadīšanas, dati neliecina, ka nepieciešama Simponi vai MTX devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto pietiekami efektīva kontracepcijas metode grūtniecības nepieļaušanai un tās izmantošana jāturpina vismaz sešus mēnešus pēc pēdējās ārstēšanas ar golimumabu.

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par golimumaba lietošanu grūtniecēm. Tā kā golimumabs inhibē TNF, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnreakcijas. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Golimumaba lietošana grūtniecēm nav ieteicama; golimumabu drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība.

Golimumabs šķērso placentu. Pēc tam, kad grūtnieces ir ārstētas ar ANF bloķējošajām monoklonālajām antivielām, ārstētajām mātēm dzimušo zīdaiņu serumā antivielas ir konstatētas līdz sešiem mēnešiem pēc piedzimšanas. Tādēļ šiem zīdaiņiem var būt lielāks infekciju risks. Zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti golimumaba iedarbībai, sešus mēnešus pēc tam, kad mātei grūtniecības laikā pēdējo reizi injicēts golimumabs, nav ieteicams ievadīt dzīvās vakcīnas (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai golimumabs tiek izvadīts ar mātes pienu un pēc norīšanas uzsūcas vispārējā asinsritē. Pierādīts, ka pērtiķiem golimumabs nonāk mātes pienā, un, tā kā cilvēka imūnglobulīni tiek izvadīti ar pienu, sievietes golimumaba terapijas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tās nedrīkst barot zīdaini ar krūti.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumi ar golimumabu nav veikti. Fertilitātes pētījumā ar pelēm izmantojot analogu antivielu, kas selektīvi inhibē peļu TNF-α funkcionālo aktivitāti, nozīmīga ietekme uz fertilitāti netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Simponi var būt niecīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Simponi ievadīšanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

RA, PsA, AS, nr-aksiāla SpA un ČK pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos visbiežāk aprakstītās nevēlamās preparāta izraisītās blakusparādības jeb NBP bija augšējo elpceļu infekcijas, kas radās 12,6% ar golimumabu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11,0% kontroles grupas pacientu. Visnopietnākās golimumaba lietošanas laikā aprakstītās NBP ir nopietnas infekcijas (tostarp arī sepse, pneimonija un tuberkuloze, kā arī invazīvas sēnīšu un oportūnistiskas infekcijas), ar demielinizāciju saistīti traucējumi, B hepatīta vīrusa reaktivācija, sirds sastrēguma mazspēja, autoimūni procesi (vilkēdei līdzīgs sindroms), hematoloģiskas reakcijas un nopietnas sistēmiskas paaugstinātas jutības reakcijas (tostarp arī anafilaktiska reakcija), vaskulīts, limfoma un leikēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

1. tabulā apkopotas klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas perioda laikā visā pasaulē aprakstītās golimumaba izraisītās NBP. Norādītajās orgānu sistēmu grupās nevēlamās blakusparādības uzskaitītas sastopamības biežuma grupās, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Blakusparādības, katrā biežuma grupā, sakopotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula

NBP saraksts tabulas formā

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: augšējo elpceļu infekcija (nazofaringīts, faringīts, laringīts un rinīts)

Bieži: bakteriālas infekcijas (piemēram, celulīts), dziļo elpceļu infekcija (piemēram, pneimonija), vīrusinfekcijas (piemēram, gripa un herpes), bronhīts, sinusīts, virspusējas sēnīšinfekcijas, abscess

Retāk: sepse (arī septisks šoks), pielonefrīts

Reti:

tuberkuloze, oportūnistiskas infekcijas (piemēram, invazīvas

 

sēnīšu infekcijas [histoplazmoze, kokcidioidomikoze,

 

pneimocitoze], bakteriāla, atipiska mikobaktēriju infekcija un

 

protozoju infekcija), B hepatīta reaktivācija, bakteriāls artrīts,

 

infekciozs bursīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

neprecizēti audzēji

 

Retāk:

audzēji (piemēram, ādas vēzis, plakanšūnu vēzis un

 

melanocītiskas dzimumzīmes)

Reti:

Limfoma, leikēmija, melanoma, Merkela šūnu karcinoma

Nav zināms:

Hepatosplēnisko T šūnu limfoma*

Asins un limfātiskas sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

Anēmija

Retāk:

leikopēnija, trombocitopēnija, pancitopēnija

Reti:

aplastiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

alerģiskas reakcijas (bronhu spazmas, paaugstināta jutība,

 

nātrene), pozitīvas autoantivielas

Reti:

nopietnas sistēmiskas paaugstinātas jutības reakcijas (tostarp

 

arī anafilaktiska reakcija), vaskulīts (sistēmisks), sarkoidoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

vairogdziedzera traucējumi (piemēram, hipotireoze,

 

hipertireoze un podagra)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Retāk:

paaugstināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts lipīdu

 

līmenis

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

reibonis, galvassāpes, parestēzija

Retāk:

līdzsvara traucējumi

Reti:

demielinizējoši traucējumi (centrāli un perifēri), disgeizija

Acu bojājumi

 

Retāk:

redzes traucējumi (piemēram, neskaidra redze un samazināts

 

redzes asums), konjunktivīts, acu alerģija (piemēram, nieze un

 

kairinājums)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

aritmija, išēmiski koronārās artērijas traucējumi

Reti:

sastrēguma sirds mazspēja (pirmreizēja vai pastiprināšanās)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

hipertensija

Retāk:

tromboze (piemēram, dziļo vēnu un aortas), pietvīkums

Reti:

Reino sindroms

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

astma un ar to saistīti simptomi (piemēram, sēkšana un bronhu

 

hiperaktivitāte)

Retāk:

intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

dispepsija, gastrointestinālas un vēdera sāpes, slikta dūša,

 

gastrointestināli iekaisīgi traucējumi (piemēram, gastrīts un

 

kolīts), stomatīts

Retāk:

aizcietējums, gastroezofageālā atviļņa slimība,

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

 

traucējumi

 

Bieži:

alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aspartāta

 

aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

holelitiāze, aknu darbības traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži:

nieze, izsitumi, alopēcija, dermatīts

Retāk:

bullozas ādas reakcijas, psoriāze (plaukstu, pēdu un pustulozas

 

psoriāzes parādīšanās vai jau esošās psoriāzes

 

pastiprināšanās), nātrene

Reti:

ādas lobīšanās, vaskulīts (ādas)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

sistēmas bojājumi

 

Reti:

vilkēdei līdzīgs sindroms

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

traucējumi

 

Reti:

urīnpūšļa traucējumi, nieru darbības traucējumi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

un krūts slimības

 

Retāk:

krūšu dziedzeru slimības, menstruāciju traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

ievadīšanas vietā

 

Bieži:

pireksija, astēnija, reakcija injekcijas vietā (piemēram, eritēma

 

injekcijas vietā, nātrene, sacietējums, sāpes, zilums, nieze,

 

kairinājums un parestēzija), diskomforta sajūta krūtīs

Reti:

traucēta dzīšana

Traumas, saindēšanās un ar

 

manipulācijām saistītas

 

komplikācijas

 

Bieži:

kaulu lūzumi

*: Novērots citu TNF blokatoru lietošanas gadījumā.

Visur šajā apakšpunktā visiem golimumaba lietošanas gadījumiem piemērota apsekošanas ilguma mediāna (aptuveni 4 gadi). Kad aprakstīta atsevišķu golimumaba devu lietošana, apsekošanas ilguma mediāna variē (aptuveni 2 gadi 50 mg devai, aptuveni 3 gadi 100 mg devai), jo pacientiem var būt izmantotas dažādas devas.

Atsevišķu preparāta izraisīto nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija augšējo elpceļu infekcijas, kas radās 12,6% ar golimumabu ārstēto pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 60,8 (95% TI: 55,0; 67,1)); salīdzinājumam, kontroles grupas pacientu vidū tā radās 11,0% pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 54,5 (95% TI: 46,1, 64,0)). Pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās ar aptuveni 4 gadus ilgu vidējo novērošanas laiku augšējo elpceļu infekciju biežums ar golimumabu ārstēto pacientu grupā bija 34,9 notikumi uz 100 pacientgadiem; 95% TI: 33,8; 36,0.

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos infekcijas novēroja 23,0% ar golimumabu ārstēto pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 132,0 (95% TI: 123,3; 141,1); salīdzinājumam, kontroles grupas pacientu vidū tā radās 20,2% pacientu (biežums uz 100 pacientgadiem: 122,3 (95% TI: 109,5; 136,2). Pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās ar aptuveni 4 gadus ilgu vidējo novērošanas laiku infekciju biežums ar golimumabu ārstēto pacientu grupā bija 81,1 notikumi uz 100 pacientgadiem; 95% TI: 79,5; 82,8.

RA, PsA, AS un nr-aksiāla SpA pētījumu kontrolētajos periodos smagas infekcijas novēroja 1,2% ar golimumabu ārstēto pacientu un 1,2% ar kontroles preparātu ārstēto pacientu. Smagu infekciju

biežums uz 100 pacientgadiem RA, PsA, AS un nr-aksiāla SpA pētījumu kontrolētajos periodos golimumaba 100 mg devas grupā bija 7,3 (95% TI: 4,6; 11,1), golimumaba 50 mg devas grupā — 2,9 (95% TI: 1,2, 6,0) un placebo grupā — 3,6 (95% TI: 1,5; 7,0). ČK pētījumu par golimumaba indukciju kontrolētajos periodos smagas infekcijas novēroja 0,8% ar golimumabu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,5% ar kontrolpreparātu ārstēto pacientu. Ar golimumabu ārstētajiem pacientiem novērotās smagās infekcijas bija, piemēram, tuberkuloze, bakteriālas infekcijas, tostarp sepse un pneimonija, invazīvas sēnīšinfekcijas un citas oportūnistiskas infekcijas. Dažas no šīm infekcijām bijušas ar letālu iznākumu. Pivotālu pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās ar līdz 3 gadus ilgu vidējo novērošanas laiku starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 100 mg devā, bija lielāks smagu infekciju, tostarp oportūnistisku infekciju un tuberkulozes, biežums, nekā starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 50 mg devā. Visu smago infekciju biežums uz 100 pacientgadiem bija 4,1 (95% TI: 3,6; 4,5) starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 100 mg devā, un 2,5 (95% TI: 2,0; 3,1) starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 50 mg devā.

Ļaundabīgas slimības

Limfoma

Limfomas biežums pacientiem kuri tika ārstēti ar golimumabu, bija lielāks nekā vispārējā populācijā prognozējamais. Šo pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās, kad vidējais novērošanas ilgums bija līdz 3 gadi, limfomu biežāk novēroja pacientiem, kuri saņēma 100 mg golimumaba, nekā pacientiem, kuri saņēma 50 mg golimumaba. Limfoma tika diagnosticēta 11 pacientiem (1 pacientam golimumaba 50 mg devas grupā un 10 pacientiem golimumaba 100 mg devas grupā), un tās biežums uz 100 pacientgadiem novērošanas laikā golimumaba 50 mg un 100 mg devu grupās bija attiecīgi 0,03 (95% TI: 0,00; 0,15) un 0,13 (95% TI: 0,06; 0,24), bet placebo grupā — 0,00 (95% TI: 0,00; 0,59). Lielākā daļa limfomu radās pētījumā GO-AFTER, kurā tika iekļauti pacienti ar ilgāku un refraktārāku slimību, kas agrāk bijuši pakļauti anti-TNF līdzekļu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgas slimības, izņemot limfomu

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos un aptuveni 4 gadus ilgas novērošanas laikā saslimstība ar ļaundabīgām slimībām, kas nebija limfoma (izņemot nemelanomas ādas vēzi), golimumaba un kontroles grupā bija līdzīga. Aptuveni 4 gadu novērošanas laikā ne limfomas ļaundabīgu slimību (izņemot ne melanomas ādas vēzi) sastopamība bija līdzīga tai, kas ir kopējā populācijā.

Pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar mediāno novērošanas ilgumu līdz 3 gadiem ādas vēzi, kas nebija melanoma, diagnosticēja 5 ar placebo ārstētiem pacientiem, 10 ar golimumabu 50 mg devā ārstētiem pacientiem un 31 ar golimumabu 100 mg devā ārstētiem pacientiem, un biežums uz 100 pacientgadiem novērošanas laikā bija 0,36 (95% TI: 0,26; 0,49) golimumabam kopumā un 0,87 (95% TI: 0,28; 2,04) placebo.

Pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar mediāno novērošanas ilgumu aptuveni 2 gadi ļaundabīgus veidojumus, neskaitot ādas vēzi, kas nebija melanoma, un limfomu, diagnosticēja 5 ar placebo ārstētiem pacientiem, 19 ar golimumabu 50 mg devā ārstētiem pacientiem un 30 ar golimumabu 100 mg devā ārstētiem pacientiem, un to biežums uz 100 pacientgadiem novērošanas laikā bija 0,47 (95% TI: 0,35; 0,63) golimumabam kopumā un 0,95 (95% TI: 0,31; 2,22) placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumi, par kuriem ziņots astmas klīniskos pētījumos

Pētnieciskā klīniskā pētījumā pacientiem ar smagu pastāvīgu astmu 0. nedēļā subkutāni tika ievadīta golimumaba sākumdeva (150% piešķirtās terapijas devas), bet turpmāk ik pēc 4 nedēļām laikā līdz 52. nedēļai subkutāni tika ievadīti 200 mg golimumaba, 100 mg golimumaba vai 50 mg golimumaba. Tika ziņots par astoņiem ļaundabīgas slimības gadījumiem kopējā golimumaba terapijas grupā

(n = 230) un nevienu gadījumu placebo grupā (n = 79). Limfoma bija radusies 1 pacientam, nemelanomas ādas vēzis – 2 pacientiem, bet citas ļaundabīgas slimības – 5 pacientiem. Nebija specifiskas jebkādas ļaundabīgas slimības formas grupēšanās.

Ar placebo kontrolētajā šī pētījuma daļā saslimstība (95% TI) ar visām ļaundabīgām slimībām uz 100 pētījuma dalībnieku uzraudzības gadiem golimumaba grupā bija 3,19 (1,38, 6,28). Šajā pētījumā ar golimumabu ārstētiem pētījuma dalībniekiem saslimstība (95% TI) uz 100 pētījuma dalībnieku uzraudzības gadiem ar limfomu bija 0,40 (0,01, 2,20), ar nemelanomas ādas vēzi 0,79 (0,10, 2,86) un ar citām ļaundabīgām slimībām – 1,99 (0,64, 4,63). Pētījuma dalībniekiem placebo grupā saslimstība (95% TI) uz 100 pētījuma dalībnieku uzraudzības gadiem ar šīm ļaundabīgajām slimībām bija 0,00 (0,00, 2,94). Šī atklājuma nozīme nav zināma.

Neiroloģiskas komplikācijas

Pivotālo pētījumu kontrolētajās un nekontrolētajās daļās ar vidējo novērošanas ilgumu līdz 3 gadiem pacientiem, kuri saņēma golimumabu 100 mg devā, tika novērots lielāks demielinizācijas biežums nekā starp pacientiem, kuri saņēma golimumabu 50 mg devā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos neliela ALAT līmeņa paaugstināšanās (> 1 un < 3 x no normas augšējās robežas (NAR)) RA un PsA pētījumos radās līdzīgai daļai pacientu golimumaba un kontroles grupā (22,1% līdz 27,4% pacientu), bet AS un nr-aksiāla SpA pētījumā neliela ALAT līmeņa paaugstināšanās radās vairāk ar golimumabu ārstētiem pacientiem (26,9c%) nekā kontroles grupas pacientiem (10,6%). RA un PsA pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar vidējo novērošanas ilgumu aptuveni 5 gadi vieglas ALAT līmeņa paaugstināšanās biežums pacientiem golimumaba un kontroles grupā bija līdzīgs. ČK pivotālo pētījumu kontrolētajās daļās par golimumaba indukciju ALAT nedaudz paaugstinājās (> 1 un < 3 x NAR) līdzīgai ar golimumabu ārstēto pacientu un kontrolgrupas pacientu daļai (attiecīgi 8,0% un 6,9%). ČK pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar novērošanas ilguma mediānu aptuveni 1 gadi pacientu īpatsvars, kam bija neliela ALAT līmeņa paaugstināšanās, ČK pētījuma balstterapijas daļā pacientiem, kuri saņēma golimumabu, bija 24,7%.

RA un AS pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos ALAT līmeņa paaugstinājums ≥ 5 x NAR radās retāk, un biežāk bija novērojams pacientiem golimumaba terapijas grupā (0,4% līdz 0,9%) nekā pacientiem kontroles grupā (0,0%). Šī tendence netika novērota PsA slimnieku grupā. RA, PsA un AS pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar mediāno novērošanas ilgumu 5 gadi ALAT līmeņa paaugstinājuma ≥ 5 x NAR biežums golimumaba terapijas un kontroles grupas pacientiem bija līdzīgs. Kopumā šāds līmeņa paaugstinājums bija asimptomātisks, un patoloģija mazinājās vai izzuda neatkarīgi no golimumaba terapijas turpināšanas un pārtraukšanas vai vienlaikus lietoto zāļu modificēšanas. . nr-Aksiāla SpA pētījuma kontrolētajos un nekontrolētajos periodos (līdz 1 gadam) par tādiem gadījumiem nav ziņots. ČK pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos par golimumaba indukciju ALAT līmenis ≥ 5 x NAR paaugstinājās līdzīgai ar golimumabu ārstēto un ar placebo ārstēto pacientu daļai (attiecīgi 0,3% un 1,0%). ČK pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos ar novērošanas ilguma mediānu aptuveni 2 gadi tādu pacientu īpatsvars, kam bija ALAT līmeņa paaugstināšanās ≥ 5 x NAR, ČK pētījuma balstterapijas daļā pacientiem, kuri saņēma golimumabu, bija 0,8%.

RA, PsA, AS un nr-aksiāla SpA pivotālajos pētījumos vienam pacientam AR pētījumā, kuram jau pirms terapijas bija aknu patoloģija un to veicinošas zāles un kas tika ārstēts ar golimumabu, radās neinfekciozs letāls hepatīts ar dzelti. Golimumaba kā veicinoša vai pastiprinoša faktora nozīmi nevar izslēgt.

Reakcijas ievadīšanas vietā

Pivotālo pētījumu kontrolētajos periodos reakcijas ievadīšanas vietā radās 5,4% pacientu golimumaba terapijas grupā, salīdzinot ar 2,0% pacientu kontroles grupā. Antivielu klātbūtne pret golimumabu var palielināt reakciju risku injekcijas vietā. Vairums reakciju ievadīšanas vietā bija vieglas vai mērenas, un biežākā izpausme bija apsārtums injekcijas vietā. Reakciju gadījumā injekcijas vietā parasti nebija nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu.

Kontrolētajos IIb un/vai III fāzes RA, PsA, AS, nr-aksiālas SpA, smagas pastāvīgas astmas un II/III fāzes ČK pētījumos nevienam pacientam golimumaba terapijas grupā neradās anafilaktiska reakcija.

Autoimūnās antivielas

Pivotālo pētījumu kontrolētajos un nekontrolētajos periodos viena uzraudzības gada laikā jauna ANA pozitīva reakcija (ar titru 1:160 vai lielāku) bija 3,5% pacientu golimumaba terapijas grupā un 2,3% pacientu kontroles grupā. Viena uzraudzības gada laikā anti-dpDNS antivielu rašanās biežums pacientiem, kuriem pētījuma sākumā anti-dpDNS antivielu nebija, bija 1,1%.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pētījumā bez devu ierobežojošām toksiskām reakcijām intravenozi tika ievadītas atsevišķas devas līdz 10 mg/kg. Pārdozēšanas gadījumā pacientam ieteicams kontrolēt, vai nerodas jebkādas nevēlamu blakusparādību izpausmes vai simptomi un nekavējoties jāsāk atbilstoša simptomātiska terapiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori, ATĶ kods: L04AB06

Darbības mehānisms

Golimumabs ir cilvēka monoklonāla antiviela, kas ar augstu afinitāti veido stabilus kompleksus gan ar šķīstošo, gan ar transmembranālo bioloģiski aktīvo cilvēka TNF-α formu, novēršot TNF-α piesaistīšanos pie tā receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pierādīts, ka golimumaba piesaistīšanās pie cilvēka TNF neitralizē TNF-α ierosinātu adhēzijas molekulu E selektīna, asinsvada šūnu adhēzijas molekulas (vascular cell adhesion molecule; VCAM)-1 un starpšūnu adhēzijas molekulas (intercellular adhesion molecule; ICAM)-1 ekspresiju uz cilvēka endotēlija šūnu virsmas. In vitro golimumabs inhibēja arī TNF ierosinātu interleikīna (IL)-6, IL-8 un granulocītu-makrofāgu kolonijstumulējošā faktora (GM-CSF) sekrēciju no cilvēka endotēlija šūnām.

Salīdzinot ar placebo grupām, tika novērota C-reaktīvā proteīna (CRP) līmeņa uzlabošanās, un, salīdzinot ar kontroles terapiju, terapija ar Simponi izraisīja nozīmīgu IL-6, ICAM-1, matricas metaloproteināzes (MMP)-3 un asinsvadu endotēlija augšanas faktora (vascular endothelial growth factor; VEGF) līmeņa pazemināšanos serumā, salīdzinot ar terapijas sākumu. Bez tam RA un AS slimniekiem pazeminājās TNF-α līmenis, bet PsA slimniekiem pazeminājās IL-8 līmenis. Šīs pārmaiņas tika novērotas pirmajā izmeklēšanā (4. nedēļa) pēc pirmreizējas Simponi ievadīšanas un kopumā saglabājās līdz 24. nedēļai.

Klīniskā efektivitāte

Reimatoīdais artrīts

Simponi efektivitāte pierādīta trīs daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ar vairāk nekā 1 500 pacientiem ≥ 18 gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, diagnosticētu saskaņā ar Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR) kritērijiem vismaz 3 mēnešus

pirms skrīninga. Pacientiem bija vismaz 4 pietūkušas un 4 jutīgas locītavas. Simponi vai placebo subkutāni tika ievadīts ik pēc 4 nedēļām.

GO-FORWARD tika vērtēti 444 pacienti, kuriem bija aktīvs RA, neraugoties uz stabilu MTX devu vismaz 15 mg/nedēļā, un kas iepriekš nebija lietojuši nekādu anti-TNF līdzekli. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX vai Simponi 100 mg + placebo grupā. Pacientiem, kuri saņēma placebo + MTX, pēc 24. nedēļas terapija tika nomainīta uz 50 mg Simponi + MTX. 52. nedēļā pacienti pārgāja ilgstošajā nemaskētajā pagarinājuma fāzē.

GO-AFTER tika vērtēti 445 pacienti, kas iepriekš bija lietojuši vienu vai vairākus anti-TNF līdzekļus adalimumabu, etanerceptu vai infliksimabu. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo, Simponi 50 mg vai Simponi 100 mg grupā. Pacientiem pētījuma laikā ļāva turpināt vienlaikus SMPRL terapiju ar MTX, sulfasalazīnu (SSZ) un/vai hidroksihlorohīnu (HCQ). Ziņotie iepriekšējās anti-TNF terapijas pārtraukšanas iemesli bija efektivitātes trūkums (58%), nepanesība (13%) un/vai iemesli, kas nebija saistīti ar drošumu vai efektivitāti (29%, vairumā gadījumu – finansiāli iemesli).

Pētījumā GO-BEFORE tika vērtēti 637 pacienti ar aktīvu RA, kuri nebija saņēmuši MTX un agrāk nebija ārstēti ar anti-TNF līdzekļiem. Pacienti tika randomizēti placebo + MTX, 50 mg

Simponi + MTX, 100 mg Simponi + MTX vai 100 mg Simponi + placebo saņemšanai. 52. nedēļā pacienti pārgāja pētījuma ilgstošajā nemaskētajā pagarinājuma fāzē, kuras laikā pacienti saņēma placebo + MTX, bet pacienti, kam bija vismaz viena jutīga vai pietūkusi locītava, tika pārcelti uz 50 mg Simponi + MTX lietošanu.

Pētījumā GO-FORWARD paralēlie primārie vērtēšanas parametri bija pacientu procentuālā daļa, kas līdz 14. nedēļai sasniedza ACR 20 atbildreakciju, un pēc Veselības vērtēšanas anketas (HAQ) noteiktais stāvokļa uzlabojums 24. nedēļā salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pētījumā GO-AFTER primārais vērtēšanas parametrs bija pacientu procentuālā daļa, kas līdz 14. nedēļai sasniedza ACR 20 atbildreakciju. Pētījumā GO-BEFORE paralēlie primārie vērtēšanas parametri bija pacientu procentuālā daļa, kas līdz 24. nedēļai sasniedza ACR 50 atbildreakciju, un izmaiņas no sākotnējā stāvokļa pēc van der Heijde modificētās Sharp skalas (vdH-S) noteiktā vērtējumpunktu skaitā

52. nedēļā. Bez primārajiem vērtēšanas parametriem tika veikts papildu vērtējums par Simponi terapijas ietekmi uz artrīta izpausmēm un simptomiem, rentgenoloģiski noteiktu atbildes reakciju, fiziskām funkcijām un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Pētījumā GO-FORWARD un GO-BEFORE līdz 104. nedēļai un pētījumā GO-AFTER līdz 24. nedēļai kopumā netika novērotas klīniski nozīmīgas efektivitātes mērījumu atšķirības, lietojot Simponi 50 mg vai 100 mg devas lietošanas shēmu kombinācijā ar MTX. Visu RA pētījumu ilgstošajās pagarinājuma fāzēs pacienti atkarībā no pētījuma plānojuma pēc pētījuma ārsta ieskatiem var būt pārcelti uz 50 mg un 100 mg Simponi devu lietošanu.

Izpausmes un simptomi

Galvenie uz ACR attiecīgie rezultāti, kas pētījumos GO-FORWARD, GO-AFTER un GO-BEFORE pēc 50 mg lielu Simponi devu lietošanas iegūti 14., 24. un 52. nedēļā, parādīti 2. tabulā un aprakstīti turpmāk. Atbildreakcija tika novērota, veicot pirmos izmeklējumus pēc pirmās Simponi lietošanas

(4. nedēļā).

Pētījumā GO-FORWARD no 89 pacientiem, kas tika randomizēti 50 mg Simponi + MTX saņemšanai, 104. nedēļā šādā veidā joprojām tika ārstēti 48 pacienti. Starp šiem pacientiem 104. nedēļā

ACR 20/50/70 atbildreakcija bija attiecīgi 40, 33 un 24 pacientiem. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās ACR 20/50/70 atbildes reakcijas sastopamība bija līdzīga.

GO-AFTER to pacientu īpatsvars, kuriem tika panākta ACR 20 atbildes reakcija, Simponi grupā bija lielāks nekā placebo grupā neatkarīgi no faktoriem, kas norādīti kā vienas vai vairāku iepriekšējo anti-TNF terapijas pārtraukšanas iemesli.

2. tabula.

Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumu GO-FORWARD, GO-AFTER un GO-BEFORE kontrolēto daļu laikā.

 

 

GO-FORWARD

GO-AFTER

GO-BEFORE

 

 

Aktīvs RA neraugoties uz

Aktīvs RA, kas iepriekš

Aktīvs RA, ar MTX

 

 

MTX lietošanu

ārstēts ar vienu vai

iepriekš nav ārstēts

 

 

 

 

vairākiem anti-TNF

 

 

 

 

 

 

 

līdzekļiem

 

 

 

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Simponi

 

 

 

Placebo

50 mg Simponi

 

 

+

+

 

 

50 mg

+

+

 

 

MTX

MTX

Placebo

 

Simponi

MTX

MTX

 

na

 

Pacientu, kam novērota atbildreakcija, % daļa

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

14. nedēļa

33%

55%*

18%

 

35%*

NP

NP

24. nedēļa

28%

60%*

16%

 

31%*

49%

62%

 

 

 

 

 

 

p = 0,002

 

 

52. nedēļa

NP

NP

NP

 

NP

52%

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

14. nedēļa

10%

35%*

7%

 

15% p = 0,021

NP

NP

24. nedēļa

14%

37%*

4%

 

16%*

29%

40%

52. nedēļa

NP

NP

NP

 

NP

36%

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

14. nedēļa

4%

14%,

2%

 

10% p = 0,005

NP

NP

 

 

 

p = 0,008

 

 

 

 

 

24. nedēļa

5%

20%*

2%

 

9% p = 0,009

16%

24%

52. nedēļa

NP

NP

NP

 

NP

22%

28%

a

n = randomizēto pacientu skaits. Reālais vērtējamo pacientu skaits katrā vērtēšanas parametrā var mainīties atkarīgi no

 

vērtēšanas laika.

*p ≤ 0,001

NP: Nav piemērojams

Pētījumā GO-BEFORE primārās analīzes rezultāti par pacientiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu (salīdzinot 50 vai 100 mg Simponi + MTX lietošanu un MTX monoterapiju attiecībā uz ACR 50) 24. nedēļā nebija statistiski nozīmīgi (p = 0,053). 52. nedēļā kopējās populācijas 50 mg Simponi + MTX grupā pacientu, kas sasniedza ACR atbildreakciju, procentuālā daļa kopumā bija lielāka, tomēr salīdzinot ar MTX monoterapijas grupu, tā nozīmīgi neatšķīrās (skatīt 2. tabulu). Tika veiktas papildu analīzes par norādītajām populācijas apakšgrupām, ko pārstāvēja pacienti ar smagu, aktīvu un progresējošu RA. Salīdzinot ar kopējo populāciju, norādītajā populācijā novērotā 50 mg Simponi + MTX iedarbība kopumā bija izteiktāka par MTX monoterapijas iedarbību.

GO-FORWARD un GO-AFTER pētījumā klīniski un statistiski nozīmīgu atbildes reakciju Slimības aktivitātes skalā (DAS) 28 novēroja katrā iepriekš izvēlētajā laika brīdī 14. nedēļā un 24. nedēļā

(p ≤ 0,001). Starp pacientiem, kuru ārstēšana tika turpināta ar Simponi, kā saņemšanai viņi bija randomizēti pētījuma sākumā, DAS28 atbildreakcija saglabājās arī 104. nedēļā. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās DAS28 atbildes reakcijas bija līdzīgas.

Pētījumā GO-BEFORE tika noteikta nozīmīga klīniska atbildreakcija, kas definēta kā nepārtraukta sešus mēnešus ilga ACR 70 atbildreakcijas saglabāšanās. 52. nedēļā 50 mg Simponi + MTX grupā nozīmīgu klīnisku atbildreakciju sasniedza 15% pacientu salīdzinot ar 7% pacientu placebo + MTX grupā (p = 0.018). No 159 pacientiem, kuri tika randomizēti 50 mg Simponi + MTX saņemšanai, 104. nedēļā šādā veidā joprojām tika ārstēti 96 pacienti. Starp šiem pacientiem 104. nedēļā

ACR 20/50/70 atbildreakcija bija attiecīgi 85, 66 un 53 pacientiem. Starp pacientiem, kuri turpināja

piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās ACR 20/50/70 atbildes reakcijas sastopamība bija līdzīga.

Radiogrāfiski noteikta atbildreakcija

Pētījumā GO-BEFORE strukturālo bojājumu pakāpes vērtēšanai tika izmantotas pēc vdH-S skalas iegūto vērtējumpunktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, apvienotie radiogrāfiskās locītavu eroziju skaita un izmēru noteikšanas rezultāti un roku/plaukstu pēdu locītavu telpas sašaurināšanās. Galvenie 52. nedēļā konstatētie rezultāti pēc 50 mg lielu Simponi devu lietošanas parādīti 3. tabulā.

Simponi terapijas grupā pacientu skaits, kam nebija jaunu eroziju vai pēc vdH-S skalas iegūtā kopējā vērtējumpunktu skaita (≤ 0) izmaiņu salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, bija ievērojami lielāks nekā kontroles grupā (p = 0,003). 52. nedēļā radiogrāfiski novērotais efekts saglabājās līdz 104. nedēļai (ieskaitot). Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai radiogrāfiski novērotās parādības bija līdzīgas.

3. tabula.

Pētījuma GO-BEFORE kopējā populācijā 52. nedēļā radiogrāfiski noteiktās vidējās (SN) pēc vdH-S skalas iegūtā kopējā vērtējumpunktu skaita izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo stāvokli

 

 

Placebo + MTX

50 mg Simponi + MTX

 

 

 

 

n a

 

Kopējais vērtējuma rezultāts

 

 

 

 

Sākumā

 

19,7

(35,4)

18,7

(32,4)

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

 

ar sākotnējo stāvokli

 

1,4

(4,6)

0,7 (5,2)*

Erozijas vērtējuma rezultāts

 

 

 

 

Sākumā

 

11,3

(18,6)

10,8

(17,4)

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

 

ar sākotnējo stāvokli

 

0,7

(2,8)

0,5

(2,1)

Locītavu telpas sašaurinājuma vērtējums

 

 

Sākumā

 

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Izmaiņas salīdzinājumā

 

 

 

 

 

ar sākotnējo stāvokli

 

0,6

(2,3)

0,2 (2,0)**

a

n = randomizēto pacientu skaits

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Fiziskās funkcijas un ar veselību saistītā dzīves kvalitāte

GO-FORWARD un GO-AFTER fiziskās funkcijas un darbnespēja tika vērtēta kā atsevišķi vērtēšanas parametri, izmantojot HAQ DI darbnespējas rādītāju. Šajos pētījumos 24. nedēļā, salīdzinot ar kontroli, Simponi bija klīniski nozīmīgs un statistiski ticams HAQ DI uzlabojums, salīdzinot ar terapijas sākumu.

Starp pacientiem, kuru ārstēšana tika turpināta ar Simponi, kā saņemšanai viņi bija randomizēti pētījuma sākumā, HAQ DI uzlabojums saglabājās arī 104. nedēļā. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai ar HAQ DI palīdzību noteiktais stāvokļa uzlabojums bija līdzīgs.

Pētījuma GO-FORWARD 24. nedēļā ar Simponi ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo tika pierādīta klīniski un statistiski nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās (nosakot pēc SF-36 skalas fizisko spēju sadaļas). Starp pacientiem, kuru ārstēšana tika turpināta ar Simponi, kā saņemšanai viņi bija randomizēti pētījuma sākumā, SF-36 skalas fizisko spēju sadaļas noteiktais stāvokļa uzlabojums saglabājās arī 104. nedēļā. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai ar SF-36 fizisko spēju sadaļas palīdzību noteiktā stāvokļa uzlabošanās bija līdzīga. GO-FORWARD un GO-AFTER tika novērots statistiski nozīmīgs noguruma uzlabojums, kā noteikts pēc hroniskas saslimšanas terapijas-noguruma

funkcionālā novērtējuma skalas (functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale

FACIT-F).

Psoriātiskais artrīts

Simponi drošums un efektivitāte 405 pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu PsA (≥ 3 pietūkušas locītavas un ≥ 3 jutīgas locītavas), neraugoties uz nesteroīdu pretiekaisuma (NPL) vai SMPRL terapiju, tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (GO-REVEAL). Pacientiem šajā pētījumā PsA diagnoze bija vismaz 6 mēnešus un bija vismaz viegla ar psoriāzi saistīta slimība. Pētījumā tika iesaistīti pacienti ar visu formu psoriātisku artrītu, tai skaitā poliartikulāru artrītu bez reimatoīdiem mezgliņiem (43%), asimetrisku perifēro artrītu (30%), distālo starpfalangu locītavu artrītu (15%), spondilītu ar perifēru artrītu (11%) un arthritis mutilans (1%). Netika iekļauti pacienti, kuriem iepriekš veikta terapija ar anti-TNF līdzekli. Ik pēc 4 nedēļām subkutāni tika ievadīts Simponi vai placebo. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo, Simponi 50 mg vai Simponi 100 mg grupā. Pēc 24. nedēļas placebo saņēmušie pacienti sāka lietot Simponi 50 mg. 52. nedēļā pacienti uzsāka dalību nemaskētā, ilgstošā pētījuma pagarinājumā. Aptuveni četrdesmit astoņi procenti pacientu turpināja lietot stabilas metotreksāta devas (≤ 25 mg/nedēļā). Paralēlie primārie vērtēšanas parametri bija tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem 14. nedēļā bija panākta ACR 20 atbildes reakcija, un kopējās PsA modificētās vdH-S skalas rādītāju izmaiņas

24. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem.

Kopumā līdz 104. nedēļai starp Simponi 50 mg un 100 mg devu shēmām netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības efektivitātes raksturlielumos. Pacienti ilgstošajā pagarinājuma fāzē atkarībā no pētījuma plānojuma pēc pētījuma ārsta ieskatiem varēja būt pārcelti uz 50 mg un 100 mg Simponi devu lietošanu.

Pazīmes un simptomi

Svarīgākie rezultāti 50 mg devai 14. un 24. nedēļā ir attēloti 4. tabulā un aprakstīti tālāk.

4. tabula

Galvenie GO-REVEAL efektivitātes galarezultāti

 

 

 

Simponi

 

Placebo

 

50 mg*

na

 

Pacientu, kam novērota atbildes reakcija, % pacientu

 

ACR 20

 

 

 

14. nedēļa

9%

 

51%

24. nedēļa

12%

 

52%

ACR 50

 

 

 

14. nedēļa

2%

 

30%

24. nedēļa

4%

 

32%

ACR 70

 

 

 

14. nedēļa

1%

 

12%

24. nedēļa

1%

 

19%

PASIb 75c

 

 

 

14. nedēļa

3%

 

40%

24. nedēļa

1%

 

56%

*p < 0,05 visiem salīdzinājumiem;

an atspoguļo grupās randomizēti iedalītos pacientus; patiesais pacientu skaits, kas bija vērtējami katram vērtēšanas parametram, dažādā laikā var atšķirties.

bPsoriāzes skartā laukuma un smaguma pakāpes rādītājs (Psoriasis Area and Severity Index).

cPamatojoties uz to pacientu apakškopu, kuriem pētījumā sākumā BSA pakāpe ≥ 3%, 79 pacienti (69,9%) placebo grupā un 109 (74,3%) pacienti Simponi 50 mg grupā.

Atbildes reakciju novēroja pirmajā novērtējumā (4. nedēļā) pēc Simponi lietošanas uzsākšanas. Līdzīga ACR 20 atbildes reakcija 14. nedēļā bija novērojama pacientiem ar šādu apakšgrupu PsA: poliartikulāru artrītu bez reimatoīdiem mezgliņiem un asimetrisku perifēru artrītu. Pacientu skaits ar

citu apakšgrupu PsA bija pārāk mazs, lai iegūtu nozīmīgu novērtējumu. Simponi terapijas grupās novērotā atbildes reakcija pacientiem, kas lietoja MTX, un tiem pacientiem, kas MTX nelietoja, bija līdzīga.

No 146 pacientiem, kuri bija randomizēti, lai lietotu Simponi 50 mg devā, 70 pacienti joprojām saņēma to pašu ārstēšanu 104. nedēļā. No šiem 70 pacientiem 64, 46 un 31 pacientam bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai novērotās ACR 20/50/70 atbildes reakcijas sastopamība bija līdzīga.

14. un 24. nedēļā tika novērota arī statistiski nozīmīga atbildes reakcija pēc DAS28 (p < 0,05).

Psoriātiskā artrīta perifērās aktivitātes raksturlielumu parametru uzlabojums 24. nedēļā (piemēram, pietūkušu locītavu, sāpīgu/jutīgu locītavu skaita, daktilīta un entezīta) uzlabošanās. Simponi terapija izraisīja nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, kā noteikts pēc HAQ, kā arī

nozīmīgu ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanos, kā noteikts pēc SF-36 fizisko un psihisko elementu kopējo skalas. Pacientiem, kuri joprojām turpināja saņemt tādu pašu ārstēšanu ar Simponi, kādai viņi tika randomizēti pētījuma sākumā, atbildes reakcija pēc DAS28 un HAQ bija saglabājusies līdz 104. nedēļai. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai DAS28 un ar HAQ DI palīdzību noteiktās atbildes reakcijas bija līdzīgas.

Rentgenoloģiski noteikta atbildes reakcija

Strukturālos bojājumus abās plaukstās un pēdās novērtēja rentgenoloģiski, nosakot vdH-S skalas vērtību izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, modificējot atbilstoši PsA un papildinot ar plaukstu distālo starpfalangu (DIP) locītavu rādītājiem.

Ārstēšana ar Simponi 50 mg devā salīdzinājumā ar placebo 24. nedēļā bija samazinājusi perifēro locītavu bojājumu progresēšanas ātrumu, ko noteica pēc kopējās modificētās vdH-S skalas vērtības izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem (vidējais aritmētiskais ± SN placebo grupā bija 0,27 ± 1,3, bet Simponi grupā — -0,16 ± 1,3; p = 0,011). No 146 pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu Simponi 50 mg, 52. nedēļas rentgenoloģiskie dati bija pieejami par 126 pacientiem, no kuriem 77% nebija konstatējama progresēšana, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. 104. nedēļā rentgenoloģiskie dati bija pieejami par 114 pacientiem, un 77% bija konstatējama progresēšana, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 104. līdz 256. nedēļai pacientu daļa, kam netika novērota slimības progresēšana salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, bija līdzīga.

Aksiāls spondilartrīts Ankilozējošais spondilīts

Simponi drošums un efektivitāte 356 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu (kas definēts šādi: Bātas ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes rādītājs (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI) ≥ 4 un VAS kopējām muguras sāpēm ≥ 4 0 līdz 10 cm skalā) tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (GO-RAISE). Šai pētījumā iesaistītajiem pacientiem bija aktīva slimība, neraugoties uz pašreiz vai iepriekš lietotu NPL vai SMPRL terapiju, un viņi iepriekš nebija lietojuši anti-TNF līdzekļus. Ik pēc 4 nedēļām subkutāni tika ievadīts Simponi vai placebo. Pacienti randomizēti tika iedalīti placebo, Simponi 50 mg vai Simponi 100 mg grupā un drīkstēja vienlaikus turpināt SMPRL terapiju (MTX, SSZ un/vai HCQ). Primārais vērtēšanas parametrs bija to pacientu īpatsvars, kuriem 14. nedēļā bija panākta ankilozējošā spondilīta vērtēšanas pētījuma grupas (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group – ASAS) 20 atbildes reakcija. Tika iegūti un analizēti ar placebo kontrolēti dati par efektivitāti līdz 24. nedēļai.

Galvenie rezultāti 50 mg devas grupā redzami 5. tabulā un ir aprakstīti zemāk. Kopumā Simponi 50 mg un 100 mg devu grupām līdz 24. nedēļai netika novērotas klīniski nozīmīgas efektivitātes mērījumu atšķirības. Pacienti ilgstošajā pagarinājuma fāzē atkarībā no pētījuma plānojuma pēc pētījuma ārsta ieskatiem varēja būt pārcelti uz 50 mg un 100 mg Simponi devu lietošanu.

5. tabula

Galvenie GO-RAISE efektivitātes galarezultāti

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg*

na

Pacientu, kam novērota atbildes reakcija,% pacientu

 

ASAS 20

 

 

14. nedēļa

22%

59%

24. nedēļa

23%

56%

ASAS 40

 

 

14. nedēļa

15%

45%

24. nedēļa

15%

44%

 

 

14. nedēļa

8%

50%

24. nedēļa

13%

49%

*p ≤ 0,001 visiem salīdzinājumiem.

an atspoguļo grupās randomizēti iedalītos pacientus; patiesais pacientu skaits, kas bija vērtējami katram vērtēšanas parametram, dažādā laikā var atšķirties.

Pacientu, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi un kuriem laikā no 24. līdz 256. nedēļai tika novērota ASAS 20 un ASAS 40 atbildes reakcija, daļa bija līdzīga.

Statistiski nozīmīga atbildes reakcija, kā vērtēts pēc BASDAI 50, 70 un 90 (p ≤ 0,017), bija novērojama arī 14. un 24. nedēļā. Galveno slimības aktivitātes mērījumu uzlabošanās tika novērota pirmajā vērtējumā (4. nedēļa) pēc pirmās Simponi ievadīšanas un saglabājās līdz 24. nedēļai. Pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, pēc BASDAI noteikto pārmaiņu (salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli) sastopamība laikā no 24. līdz 256. nedēļai bija līdzīga. Pastāvīga efektivitāte pacientiem bija novērojama neatkarīgi no SMPRL (MTX, sulfasalazīns un/vai hidroksihlorohīns) lietošanas, HLB-B27 antigēna vai CRP līmeņa pētījuma sākumā, kā novērtēts pēc ASAS 20 reakcijās 14. nedēļā.

Ārstēšana ar Simponi izraisīja nozīmīgu fiziskās funkcijas uzlabošanos, kas tika novērtēta kā pārmaiņa BASFI, salīdzinot ar sākumstāvokli, 14. un 24. nedēļā. 14. un 24. nedēļā bija nozīmīgi uzlabojusies arī ar veselību saistītā dzīves kvalitāte, kā noteikts pēc SF-36 fizisko elementu skalas. Starp pacientiem, kuri turpināja piedalīties pētījumā un tika ārstēti ar Simponi, laikā no 24. līdz 256. nedēļai fizisko funkciju un ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās bija līdzīga.

Aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma

Simponi lietošanas drošums un efektivitāte vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (GO-AHEAD) 197 pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu nr-aksiālu SpA (definēti kā tie pacienti, kuri atbilst aksiāla spondilartrīta ASAS klasifikācijas kritērijiem, bet neatbilst modificētajiem Ņujorkas AS kritērijiem). Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem bija aktīva slimība (definēta kā BASDAI ≥ 4 un Vizuālās analoģijas skalas (VAS) kopējām muguras sāpēm ≥ 4, katrs skalā 0-10 cm), neskatoties uz notiekošu vai agrāku NPL terapiju, un iepriekš nebija veikta ārstēšana ar kādām bioloģiskām zālēm, piemēram, anti-TNF līdzekli. Pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt placebo vai Simponi 50 mg, ievadītu subkutāni vienu reizi 4 nedēļās. 16. nedēļā pacienti sāka nemaskētu periodu, kurā visi pacienti līdz 48. nedēļai saņēma Simponi 50 mg, ievadītu subkutāni vienu reizi 4 nedēļās. ; efektivitāti vērtēja līdz 52. nedēļai, bet drošuma apsekošana turpinājās līdz

60. nedēļai. Aptuveni 93% pacientu, kas saņēma Simponi nemaskētā pagarinājuma sākumā

(16. nedēļa), turpināja to lietot līdz pētījuma beigām (52. nedēļa). Analizēja gan Visu ārstēto (All Treated, AT, N = 197) populāciju, gan populāciju ar Objektīvām iekaisuma pazīmēm (Objective Signs of Inflammation, OSI, N = 158, definēta kā paaugstināts CRO līmenis un/vai sakroilīta pazīmes MRI sākotnēji). Līdz 16. nedēļai apkopoja un analizēja placebo kontrolētos efektivitātes datus. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuri 16. nedēļā sasniedza ASAS 20 atbildes reakciju. Galvenie rezultāti parādīti 6. tabulā un aprakstīti tālāk.

6. tabula

Galvenie efektivitātes galarezultāti GO-AHEAD 16. nedēļā

Pazīmju un simptomu mazināšanās

 

 

 

Objektīvo iekaisuma pazīmju

 

Visa ārstētā populācija (AT)

populācija (OSI)

 

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

na

Pacientu, kam novērota atbildes reakcija, % pacientu

 

 

ASAS 20

40%

71%**

38%

77%**

ASAS 40

23%

57%**

23%

60%**

23%

54%**

23%

63%**

ASAS daļēja remisija

18%

33%*

19%

35%*

ASDAS-C b < 1.3

13%

33%*

16%

35%*

BASDAI 50

30%

58%**

29%

59%**

Iekaisuma nomākums (SI) locītavās, nosakot MRI

 

 

 

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

n C

Vidējās SPARCCd MRI

 

 

 

 

sakroiliakālās locītavas

 

 

 

 

punktu skaita pārmaiņa

-0,9

-5,3**

-1,2

-6,4**

an atspoguļo grupās randomizēti iedalītos un ārstētos pacientus.

bAnkilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skalas C reaktīvais olbaltums (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn atspoguļo pacientu skaitu sākotnēji un 16. nedēļas MRI datus

dSPARCC (Kanādas Spondilartrīta izpētes konsorcijs; Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

**p < 0,0001 Simponi un placebo salīdzinājumiem

*p < 0,05 Simponi un placebo salīdzinājumiem

Ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem 16. nedēļā novēroja statistiski nozīmīgu smaga, aktīva nr-aksiālā SpA pazīmju un simptomu mazināšanos, salīdzinot ar placebo (6. tabula). Uzlabošanos novēroja pirmajā izmeklējumā (4. nedēļā) pēc Simponi lietošanas sākšanas. SPARCC punktu skaits, noteikts MRI, ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem 16. nedēļā parādīja statistiski nozīmīgu SI locītavu iekaisuma mazināšanos, salīdzinot ar placebo (6. tabula). Arī sāpes, novērtētas ar Kopējo muguras sāpju un Nakts muguras sāpju VAS, kā arī slimības aktivitāte, noteikta ar ASDAS-C, ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem no pētījuma sākuma līdz 16. nedēļai, salīdzinot ar placebo, samazinājās statistiski nozīmīgi (p < 0,0001).

Ar Simponi 50 mg ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti ar placebo, statistiski nozīmīgi uzlabojās mugurkaulāja kustīgums, vērtējot ar BASMI (Bātas ankilozējošā spondilīta metroloģijas rādītāju; Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), un fiziskās funkcijas, vērtējot ar BASFI (p < 0,0001). Ar Simponi ārstētie pacienti izjuta nozīmīgi lielāku ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanos, vērtējot ar ASQoL, EQ-5D un fiziskajām un psihiskajām SF-36 komponentēm, kā arī nozīmīgi lielāku produktivitātes uzlabošanos, vērtējot pēc lielākā vispārējo darbspējas traucējumu un aktivitātes traucējumu samazinājuma, kas noteikts WPAI aptaujā, nekā placebo saņēmušie pacienti.

Visiem iepriekš aprakstītajiem vērtēšanas parametriem statistiski nozīmīgus rezultātus ieguva arī OSI populācijā 16. nedēļā.

Gan AT, gan OSI populācijā tiem ar Simponi 50 mg ārstētajiem pacientiem, kuri bija palikuši pētījumā 52. nedēļā, bija saglabājies 16. nedēļā novērotais pazīmju un simptomu samazinājums un mugurkaulāja kustīguma, fizisko funkciju, dzīves kvalitātes un produktivitātes uzlabojums.

Čūlainais kolīts

Simponi efektivitāte tika vērtēta divos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem.

Indukcijas pētījumā (PURSUIT-Induction) vērtēja pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu čūlaino kolītu (Mayo punktu skaits no 6 līdz 12; endoskopijas apakšpunktu skaits ≥ 2), kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija pret standarta terapiju vai tās nepanesamība vai kuri bija atkarīgi no kortikosteroīdiem. Pētījuma devas apstiprināšanas daļā 761 pacients tika randomizēts, lai saņemtu vai nu 400 mg Simponi s.c. 0. nedēļā un 200 mg 2. nedēļā, 200 mg Simponi s.c. 0. nedēļā un 100 mg 2. nedēļā, vai placebo s.c. 0. un 2. nedēļā. Vienlaikus bija atļauts lietot stabilas perorālas aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru devas. Šajā pētījumā Simponi efektivitāti vērtēja līdz 6. nedēļai.

Balstterapijas pētījuma (PURSUIT-Maintenance) rezultātus veidoja 456 pacientu, kuri sasniedza klīnisku atbildes reakciju no iepriekšējās indukcijas terapijas ar Simponi, vērtējums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu Simponi 50 mg, Simponi 100 mg vai placebo, kas tika ievadīti subkutāni ik pēc 4 nedēļām. Vienlaikus bija atļauts lietot stabilas perorālas aminosalicilātu un/vai imūnmodulatoru devas. Kortikosteroīdu deva bija pakāpeniski jāsamazina balstterapijas sākumā. Šajā pētījumā Simponi efektivitāti vērtēja līdz 54. nedēļai. Pacienti, kuri līdz 54. nedēļai bija piedalījušies balstterapijas pētījumā, turpināja saņemt zāles pētījuma pagarinājumā, kurā efektivitāti vērtēja līdz 216. nedēļai. Efektivitātes vērtēšana pētījuma pagarinājumā bija balstīta uz izmaiņām kortikosteroīdu lietošanā, ārsta veiktu slimības aktivitātes vispārējo novērtējumu (Physician’s Global Assessment (PGA) of disease activity) un dzīves kvalitātes uzlabojumu, vērtējot pēc iekaisīgas zarnu slimības aptaujas (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

7. tabula

Galvenie efektivitātes galaiznākumi PURSUIT - Induction un PURSUIT – Maintenance pētījumā

PURSUIT-Induction

 

 

 

 

Simponi

 

 

Placebo

 

200/100 mg

 

 

N = 251

 

N = 253

Procentuālais pacientu daudzums

 

 

 

 

 

Pacienti ar klīnisku atbildes

 

30%

 

 

51%**

reakciju 6. nedēļāa

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar klīnisku remisiju

 

6%

 

 

18%**

6. nedēļāb

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar dzīstošu gļotādu

 

29%

 

 

42%**

6.nedēļāc

 

 

 

 

 

 

PURSUIT-Maintenance

 

 

 

 

 

Placebod

 

Simponi

 

Simponi

 

 

 

50 mg

 

100 mg

 

 

N = 154

 

N = 151

 

N = 151

Procentuālais pacientu daudzums

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas saglabāšanās

 

 

 

 

 

 

(Pacienti ar klīnisku atbildes

 

31%

 

47%*

 

50%**

reakciju līdz 54. nedēļai)e

 

 

 

 

 

 

Ilgstoša remisija (Pacienti ar

 

 

 

23%g

 

 

klīnisku remisiju gan 30.,

 

16%

 

 

28%*

gan 54. nedēļā)f

 

 

 

 

 

 

N = pacientu skaits

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aDefinēta kā Mayo punktu skaita samazināšanās, salīdzinot ar sākumstāvokli, par ≥ 30% un ≥ 3 punktiem vienlaikus ar rektālās asiņošanas apakšpunktu skaita samazināšanos par ≥ 1 vai rektālās asiņošanas apakšpunktu skaits 0 vai 1.

bDefinēta kā Mayo punktu skaits ≤ 2 bez individuālā apakšpunktu skaita > 1

cDefinēta kā 0 vai 1 Mayo punktu skaits endoskopijas apakšpunktu skaitā.

dTikai Simponi indukcija.

ePacientiem ČK slimības aktivitāte tika vērtēta ar daļēju Mayo punktu skaitu ik pēc 4 nedēļām (atbildes reakcijas zudumu apstiprināja endoskopijā). Tāpēc pacients, kuram saglabājās atbildes reakcija, bija pastāvīgas klīniskas atbildes reakcijas stāvoklī katrā izmeklējumā līdz 54. nedēļai.

fPacients, kas atradies remisijā gan 30., gan 54. nedēļā (bez atbildes reakcijas zuduma pazīmēm kādā brīdī līdz 54. nedēļai), lai sasniegtu ilgstošu remisiju.

gNo pacientiem, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 80 kg, pacientu daļa, kuri saņēma 50 mg balstterapiju un kuriem bija ilgstoša klīniska remisija, bija lielāka nekā no pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ilgstošu gļotādas sadzīšanu (pacienti, kuriem gļotāda bija sadzijusi gan 30. gan 54. nedēļā) 50 mg grupā (42%, nomināli p < 0,05) un 100 mg grupā (42%, p < 0,005) ar Simpioni ārstētiem pacientiem konstatēja biežāk nekā pacientiem placebo grupā (27%).

No 54% pacientu (247/456), kuri PURSUIT-Maintenance pētījuma sākumā vienlaicīgi saņēma kortikosteroīdus, pacientu daļa, kas saglabāja klīnisku atbildes reakciju līdz 54. nedēļai un vienlaikus nesaņēma kortikosteroīdus 54. nedēļā, 50 mg grupā (38%, 30/78) un 100 mg grupā (30%, 25/82) bija lielāka nekā placebo grupā (21%, 18/87). Pacientu daļa, kas bija pārtraukuši kortikosteroīdu lietošanu līdz 54. nedēļai, lielāka bija 50 mg grupā (41%, 32/78) un 100 mg grupā (33%, 27/82) nekā placebo grupā (22%, 19/87). No pacientiem, kuri iesaistījās pētījuma pagarinājumā, kopumā līdz 216. nedēļai saglabājās kortikosterīdus nelietojošo pacientu īpatsvars.

6. nedēļā Simponi nozīmīgi uzlaboja dzīves kvalitāti, izsakot ar slimībai specifiskā raksturlieluma – IBDQ (aptaujas par iekaisīgu zarnu slimību) – pārmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Pacientiem, kuri saņēma Simponi balstterapiju, dzīves kvalitātes uzlabošanās, izsakot ar IBDQ, saglabājās līdz 54. nedēļai.

Aptuveni 63% pacientu, kas pētījuma pagarinājuma sākumā (56. nedēļa) saņēma Simponi, turpināja saņemt šīs zāles līdz pat pētījuma beigām (pēdējā golimumaba lietošanas reize 212. nedēļā).

Imunogēniskums

III fāzes pētījumos RA, PsA un AS 5% (105/2062) ar golimumabu ārstēto pacientu golilumaba antivielas tika konstatētas arī 52. nedēļā un testējot gandrīz visas antivielas in vitro bija neitralizējošas. Līdzīga sastopamība tika pierādīta visu reimatoloģisko indikāciju gadījumos. Pēc ārstēšanas, tās laikā vienlaikus lietojot MTX, golimumaba antivielas bija mazākai pacientu daļai nekā starp pacientiem, kuri golimumabu saņēma bez MTX (attiecīgi aptuveni 3% [41/1235] pret 8% [64/827]).

Nr-aksiālā SpA gadījumā antivielas pret golimumabu līdz 52.nedēļai atklāja 7% (14/193) ar golimumabu ārstēto pacientu.

Līdz čūlainā kolīta II un III fāzes pētījumu 54. nedēļai golimumaba antivielas tika atklātas 3% (26 no 946) ar golimumabu ārstēto pacientu. 69% (21 no 31) pacientu, kas bija pozitīvi attiecībā uz antivielām, neitralizējošās antivielas tika atklātas in vitro. Pēc vienlaicīgas ārstēšanas ar imūnmodulatoriem (azatioprīnu, 6-merkaptopurīnu un MTX), golimumaba antivielas bija mazākai pacientu daļai nekā starp pacientiem, kuri golimumabu saņēma bez imūnmodulatoriem (attiecīgi 1% jeb 4 no 308 pret 3% jeb 22 no 638 pacientiem). No pacientiem, kuri turpināja dalību pētījuma pagarinājumā un no kuriem bija iegūti novērtējami paraugi līdz 228. nedēļai, antivielas pret golimumabu konstatēja 4% (23/604) ar golimumabu ārstēto pacientu. Astoņdesmit diviem procentiem (18/22) pacientu ar pozitīvu antivielu atradi bija neitralizējošas antivielas in vitro.

Antivielu klātbūtne pret golimumabu var palielināt reakciju risku injekcijas vietā, tomēr nelielais pacientu skaits, kuriem bija antivielas pret golimumabu, neļauj izdarīt noteiktus secinājumus par sakarību starp antivielām pret golimumabu un klīnisko efektivitāti vai drošības pasākumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā imunogenitātes noteikšana ir specifiska produktam un noteikšanas metodei, antivielu rašanās biežuma salīdzinājums ar citu produktu imunogenitāti nav adekvāts.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Simponi pētījumu rezultātus pediatriskajā populācijā čūlainā kolīta gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas golimumaba subkutānas ievadīšanas veseliem cilvēkiem vai pacientiem ar RA vidējais laiks (Tmax)līdz maksimālas koncentrācijas serumā sasniegšanai bija no 2 līdz 6 dienām. Pēc subkutānas 50 mg golimumaba ievadīšanas veseliem cilvēkiem vidējā ± standartnovirze maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) bija 3,1 ± 1,4 g/ml.

Pēc vienas 100 mg subkutānas injekcijas golimumaba uzsūkšanās no augšdelma, vēdera un augšstilba bija līdzīga, un vidējā absolūtā biopieejamība bija 51%. Tā kā golimumabam pēc subkutānas ievadīšanas piemīt aptuveni devai proporcionāla FK, sagaidāms, ka golimumaba 50 mg un 200 mg devu biopieejamība būs līdzīga.

Sadalījums

Pēc vienreizējas golimumaba intravenozas ievadīšanas vidējais izkliedes tilpums bija 115 ± 19 ml/kg.

Eliminācija

Tika aplēsts, ka golimumaba sistēmiskais klīrenss bija 6,9 ± 2,0 ml/dienā/kg. Terminālais eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem bija aptuveni 12 ± 3 dienas, un līdzīgas vērtības tika novērotas pacientiem ar RA, PsA, AS vai ČK.

Ik pēc 4 nedēļām pacientiem ar RA, PsA vai AS subkutāni ievadot 50 mg golimumaba, koncentrācija serumā sasniedza līdzsvara stāvokli 12. nedēļā. Lietojot vienlaikus ar MTX, terapija ar 50 mg subkutāni ik pēc 4 nedēļām radīja šādu vidējo (± standartnovirze) līdzsvara koncentrāciju serumā pirms nākamās devas ievadīšanas: RA slimniekiem ar aktīvu RA, neraugoties uz MTX terapiju,

0,6 ± 0,4 g/ml, pacientiem ar aktīvu PsA – aptuveni 0,5 ± 0,4 g/ml un pacientiem ar AS – aptuveni 0,8 ± 0,4 g/ml. Pēc subkutānas 50 mg golimumaba ievadīšanas vienu reizi 4 nedēļās vidējā golimumaba līdzsvara koncentrācija serumā pirms nākamās devas ievadīšanas pacientiem ar nr-aksiālo SpA bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar AS.

Pacientiem ar RA, PsA vai AS, kas vienlaikus nelietoja MTX, golimumaba līdzsvara koncentrācija pirms nākamās devas ievadīšanas bija par aptuveni 30% mazāka nekā pacientiem, kas golimumabu lietoja kopā ar MTX. Ierobežotam skaitam RA slimnieku, kas ārstēti, 6 mēnešus subkutāni ievadot golimumabu, vienlaicīga MTX lietošana samazināja golimumaba šķietamo klīrensu par aptuveni 36%. Tomēr populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaikus NPL, perorālo kortikosteroīdu vai sulfasalazīna lietošana goimumaba šķietamo klīrensu neietekmēja.

Pēc 200 mg un 100 mg golimumaba indukcijas devām attiecīgi 0. un 2. nedēļā un 50 mg vai 100 mg golimumaba balstdevām subkutāni pēc tam ik pēc 4 nedēļām pacientiem ar ČK, golimumaba koncentrācija serumā sasniedza līdzsvara stāvokli aptuveni 14 nedēļas pēc terapijas sākuma. Ārstēšana ar 50 mg vai 100 mg golimumaba subkutāni ik pēc 4 nedēļām balstterapijas periodā izraisīja aptuveni attiecīgi 0,9 ± 0,5 g/ml un 1,8 ± 1,1 g/ml vidējo līdzsvara stāvokļa minimālo koncentrāciju serumā.

ČK slimniekiem, kas tika ārstēti ar 50 mg vai 100 mg golimumaba subkutāni ik pēc 4 nedēļām, vienlaicīgai imūnmodulatoru lietošanais nebija nozīmīgas ietekmes uz minimālo golimumaba līmeni līdzsvara stāvoklī.

Pacientiem, kuriem radās anti-golimumaba antivielas, kopumā bija maza golimumaba līdzsvara koncentrācija serumā pirms nākamās devas ievadīšanas (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Linearitāte

Pēc vienas pacientiem ar RA intravenozi ievadītas devas golimumabam devu intervālā no 0,1 līdz 10,0 mg/kg bija aptuveni devai proporcionāla farmakokinētika. Pēc vienas s.c. devas veselām pētāmām personām devai aptuveni proporcionālu farmakokinētiku konstatēja arī devu robežās no 50 mg līdz 400 mg.

Ķermeņa masas ietekme uz farmakokinētiku

Konstatēta lielāka šķietamā golimumaba klīrensa tendence līdz ar ķermeņa masas palielināšanos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Nav veikti pētījumi par golimumaba ietekmi uz mutagenitāti, dzīvnieku auglības pētījumi un ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi.

Auglības un vispārējo reproduktīvo funkciju pētījumos ar pelēm, izmantojot analoģisku antivielu, kas selektīvi nomāc peles TNFα funkcionālo aktivitāti, mazinājās to peļu skaits, kam iestājās grūsnība. Nav zināms, vai šo parādību izraisa ietekme uz tēviņiem un/vai mātītēm. Attīstības toksicitātes pētījumā ar pelēm pēc šādas analoģiskās antivielas ievadīšanas un Macaca fascicularis pēc golimumaba ievadīšanas netika iegūti pierādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E 420) L-histidīns

L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

22 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Pildspalvveida pilnšļirci vai pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Simponi 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

1 ml šķīduma pildspalvveida pilnšļircē, ko veido šļirce (1. tipa stikls) ar piestiprinātu adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku (lateksu saturoša gumija). Simponi ir pieejams iepakojumā, kas satur 1 pildspalvveida pilnšļirci, un multipakās, kas satur 3 (3 iepakojumi pa 1) pildspalvveida pilnšļirces.

Simponi 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

1 ml šķīduma pilnšļircē (1. tipa stikls) ar piestiprinātu adatu (nerūsējošs tērauds) un adatas aizsargapvalku (lateksu saturoša gumija). Simponi ir pieejams iepakojumā, kas satur 1 pilnšļirci, un multipakās, kas satur 3 (3 iepakojumi pa 1) pilnšļirces.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Simponi tiek izplatīts vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē, ko sauc par SmartJect, vai vienreizējās lietošanas pilnšļircē. Katram Simponi iepakojumam pievienota lietošanas instrukcija, kurā pilnīgi aprakstīta pildspalvveida pilnšļirces vai šļirces lietošana. Pēc pildspalvveida pilnšļirces vai pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja tai jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, pagaidot 30 minūtes pirms Simponi ievadīšanas. Pildspalvveida pilnšļirci vai šļirci nedrīkst sakratīt.

Šķīdums ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens un var saturēt nedaudz mazu, caurspīdīgu vai baltu proteīna daļiņu. Šādi izskatās daudzi proteīnus saturoši šķīdumi. Simponi nedrīkst lietot, ja šķīdums ir mainījis krāsu, kļuvis duļķains vai satur redzamas svešas daļiņas.

Vispusīgi norādījumi par Simponi sagatavošanu lietošanai un ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci vai pilnšļirci sniegti lietošanas instrukcijā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/546/005 1 pildspalvveida pilnšļirce

EU/1/09/546/006 3 pildspalvveida pilnšļirces

EU/1/09/546/007 1 pilnšļirce

EU/1/09/546/008 3 pilnšļirces

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009.gada 1.oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas