Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simulect (basiliximab) – Zāļu apraksts - L04AC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSimulect
ATĶ kodsL04AC02
Vielabasiliximab
RažotājsNovartis Europharm Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Simulect 20 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 20 mg baziliksimaba (Basiliximabum)*.

1 ml pagatavotā šķīduma satur 4 mg baziliksimaba.

* rekombinanta peļu/cilvēka himēriskā monoklonālā antiviela pret interleikīna-2 receptora α-ķēdi (CD25 antigēnu), kas sintezēta peļu mielomas šūnu līnijā ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

Balts pulveris

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simulect ir paredzēts akūtas orgānu atgrūšanas profilaksei gan pieaugušiem, gan pediatrijas pacientiem (1-17 gadu vecumā), kuriem tiek veikta allogēna de novo nieru transplantācija (skatīt 4.2. apakšpunktu). To lieto imūnsupresīvai terapijai vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijai un kortikosteroīdiem pacientiem ar reaktīvo antivielu daudzumu, kas mazāks par 80%, vai trīskāršā uzturošā imūnsupresīvā režīmā, kura sastāvā ir ciklosporīns mikroemulsijai, kortikosteroīdi un vai nu azatioprīns, vai mikofenolāta mofetils.

4.2.Devas un lietošanas veids

Simulect drīkst ordinēt vienīgi imūnsupresijas terapijā un orgānu transplantācijā pieredzējuši speciālisti. Simulect jāievada kvalificētu veselības aprūpes profesionāļu uzraudzībā.

Simulect nedrīkst lietot, ja nav absolūti skaidrs, ka pacients saņems transplantātu un vienlaikus imunitāti nomācošu terapiju.

Simulect lieto imūnsupresīvai terapijai vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijai un kortikosteroīdiem. To var lietot gan ar ciklosporīnu mikroemulsijai, gan trīskāršā uzturošā imūnsupresīvā režīmā, kura pamatā ir kortikosteroīdi un azatioprīns vai mikofenolāta mofetils.

Devas

Pieaugušiem

Standarta kopējā deva ir 40 mg, ko ievada divās devās pa 20 mg katru.

Pirmo 20 mg devu jāievada 2 stundu laikā pirms transplantācijas operācijas. Otro devu nedrīkst ievadīt smagas hipersensitivitātes reakcijas pret Simulect vai pēcoperācijas komplikāciju, piemēram, transplantāta zaudējuma, gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana bērniem un pusaudžiem (1–17 gadus veciem)

Pediatrijas pacientiem ar ķermeņa masu līdz 35 kg rekomendētā kopējā deva ir 20 mg, ko ordinē divās devās pa 10 mg katru. Pediatrijas kontingenta pacientiem ar ķermeņa masu 35 kg vai vairāk rekomendētā deva atbilst pieaugušo devai, t.i., kopējā deva ir 40 mg, ko ordinē divās devās pa 20 mg katru.

Pirmo devu jāievada 2 stundu laikā pirms transplantācijas operācijas. Otro devu jāordinē 4 dienas pēc transplantācijas. Otro devu nedrīkst ievadīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret Simulect vai pēcoperācijas komplikāciju, piemēram, transplantāta zaudējuma, gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vecāka gadagājuma pacienti (no 65 gadu vecuma)

Par Simulect lietošanu vecāka gadagājuma pacientiem pieejamā informācija ir ierobežota, bet nav pierādījumu, ka vecākiem pacientiem nepieciešamas atšķirīgas devas, salīdzinot ar pieaugušiem jaunākiem pacientiem.

Lietošanas veids

Izšķīdinātu Simulect var ievadīt intravenozas bolus injekcijas vai 20–30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuri saņem Simulect, jānodrošina ar adekvātām laboratorijas izmeklējumu un uzturošās terapijas iespējām, ieskaitot medikamentus smagu hipersensitivitātes reakciju ārstēšanai.

Imunitāti nomācošas shēmas, kas ietver zāļu kombinācijas, palielina uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām, letālām infekcijām un sepsi; risks palielinās līdz ar kopējo imunitāti nomācošo slodzi.

Simulect nedrīkst lietot, ja nav absolūti skaidrs, ka pacients saņems transplantātu un vienlaikus imunitāti nomācošu terapiju.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Smagas akūtas (līdz 24 stundām) hipersensitivitātes reakcijas ir novērotas gan sākotnēji ievadot Simulect, gan tā atkārtotas ievadīšanas gadījumā sekojošā terapijas kursā. Tās ietver anafilaktiska tipa reakcijas, piemēram, izsitumus, urtikāriju, niezi, šķaudīšanu, sēkšanu, hipotensiju, tahikardiju, dyspnoea, bronhospazmas, pulmonālu tūsku, sirds mazspēju, respiratoru mazspēju un kapilāru caurlaidības sindromu. Ja rodas smaga hipersensitivitāte, terapija ar Simulect pilnīgi jāpārtrauc un turpmāko devu nedrīkst ievadīt. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri jau iepriekš tikuši ārstēti ar Simulect un kuriem atsākta terapija ar šo medikamentu. Ir uzkrāti pierādījumi, ka daļai pacientu pastāv hipersensitivitātes reakciju palielināts risks. Tie ir pacienti, kuriem, pēc pirmās Simulect ievadīšanas, vienlaikus noritoša imūnsupresija tika priekšlaicīgi pārtraukta, sakarā ar, piemēram, transplantāta nesaderību vai priekšlaicīgu transplantāta atgrūšanas gadījumu. Akūtas hipersensitivitātes reakcijas novēroja dažiem pacientiem pie atkārtotas transplantācijas, atsākot Simulect lietošanu.

Audzēji un infekcijas

Pacientiem pēc transplantācijas, kuri saņem imūnsupresīvu ārstēšanu, tai skaitā kombinācijā ar vai bez baziliksimaba, var būt limfoproliferatīvu traucējumu (lymphoproliferative disorders - LPDs) (piemēram, limfomu) un oportūnistisku infekciju (piemēram, citomegalovīrusu [CMV], BK vīrusu) paaugstināts rašanās risks. Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri saņēma imūnsupresīvu ārstēšanu ar vai bez Simulect, oportūnistisku infekciju biežums bija līdzīgs. Summējot divu piecus gadus ilgu pētījumu rezultātus, nav konstatētas atšķirības malignitātes un limfoproliferatīvu traucējumu sastopamības biežumā starp ārstēšanas režīmiem kombinācijā ar vai bez baziliksimaba (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Vakcinācija

Nav pieejami dati par vakcinācijas efektu ar dzīvām (novājinātām) vai inaktivētām vakcīnām, kā arī par infekciju pārnešanas risku ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Simulect. Neskatoties uz to, vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama pacientiem ar nomāktu imunitāti. Līdz ar to jāizvairās no dzīvo novājināto vakcīnu izmantošanas pacientiem, kuri saņem ārstēšanu ar Simulect. Inaktivētas vakcīnas var ievadīt pacientiem ar nomāktu imunitāti; kaut arī atbildes reakcija uz vakcināciju varētu būt atkarīga no imunitātes nomākšanas pakāpes, līdz ar to vakcinācija, ārstēšanas ar Simulect laikā, var būt mazāk efektīva.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Nav pierādīta Simulect efektivitāte un drošums akūtas atgrūšanas profilaksei pacientiem ar cita norobežota orgāna, izņemot nieres, allotransplantātu. Vairākos nelielos klīniskajos pētījumos ar sirds transplantācijas pacientiem, par nopietnām sirds nevēlamām blakusparādībām, piemēram, sirds apstāšanos (2,2%), priekškambaru plandīšanos (1,9%) un sirdsklauvēm (1,4%), ziņots biežāk pēc Simulect lietošanas nekā pēc citu indukcijas aģentu lietošanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā baziliksimabs ir imūnglobulīns, nav sagaidāma metaboliska medikaments – medikaments mijiedarbība.

Papildus ciklosporīnam mikroemulsijā orgānu transplantācijā parasti vienlaicīgi lietojamie steroīdi, azatioprīns, mikofenolāta mofetils un citi medikamenti klīniskos pētījumos tikuši lietoti bez blakusparādību pieauguma. Šie vienlaicīgi lietojamie medikamenti ietver sistēmiskos pretvīrusu, antibakteriālos un pretsēņu līdzekļus, analgētiskos, antihipertensīvos līdzekļus, piem., beta-blokatorus vai kalcija kanālu blokatorus un diurētiskos līdzekļus.

Par cilvēka pretpeļu antivielu (human antimurine antibody - HAMA) klātieni tika ziņots klīniskajā pētījumā ar 172 pacientiem, kurus ārstēja ar baziliksimabu, bez klīniskās tolerances prognozējamās vērtības. Sastopamības biežumu novēroja 2/138 pacientiem, kas nesaņēma muromonabu-CD3 (OKT3) un 4/34 pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma muromonabu-CD3. Baziliksimaba lietošana neizslēdz turpmāku ārstēšanu ar peļu anti-limfocītu antivielu preparātiem.

Sākotnējos III fāzes pētījumos pirmajos 3 mēnešos pēc transplantācijas 14% pacientiem baziliksimaba grupā un 27% pacientiem placebo grupā novērota akūta atgrūšanas epizode, ko ārstēja ar antivielu terapiju (OKT 3 vai antitimocītu globulīnu/antilimfocītu globulīnu [ATG/ALG]), nenovērojot blakusparādību vai infekciju pieaugumu baziliksimaba grupā, salīdzinot ar placebo.

Trīs klīniskos pētījumos pētīta baziliksimaba lietošana kombinācijā ar trīskāršo terapijas režīmu, kas ietver vai nu azatioprīnu vai mikofenolāta mofetilu. Pievienojot azatioprīnu terapijai, kas ietver ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdus, kopējais baziliksimaba klīrenss no organisma samazinājās vidēji par 22%. Pievienojot mikofenolāta mofetilu terapijai, kas ietver ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdus, kopējais baziliksimaba klīrenss no organisma samazinājās vidēji par 51%. Baziliksimaba lietošana trīskāršā terapijas režīmā, ietverot azatioprīnu vai mikofenolāta mofetilu, nepaplašināja blakusparādības vai infekcijas baziliksimaba grupā, salīdzinot ar placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Simulect grūtniecības un barošanas ar krūti laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Baziliksimabs izraisa potenciāli bīstamu imunitāti nomācošu ietekmi gan uz grūtniecību, gan uz jaundzimušo, kurš saņem mātes pienā esošo baziliksimabu. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un līdz 16 nedēļām pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Nav pieejami dati par baziliksimaba izdalīšanos ar mātes pienu ne dzīvniekiem, ne cilvēkam. Tomēr, pamatojoties uz baziliksimaba IgG1 būtību, var sagaidīt tā izdalīšanos mātes pienā. Tādēļ jāizvairās no bērna barošanas ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Baziliksimabs ir testēts četros randomizētos dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos nieru transplantāta recipientiem kā indukcijas aģents kombinācijā ar sekojošiem imūnsupresīvajiem medikamentiem: ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem (346 un 380 pacientu) divos pētījumos, ar ciklosporīnu mikroemulsijā, azatioprīnu un kortikosteroīdiem (340 pacientu) vienā pētījumā un ar ciklosporīnu mikroemulsijā, mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdiem

(123 pacientu) citā pētījumā. Dati par preparāta lietošanas drošumu pediatrijas kontingenta pacientiem tikuši iegūti no viena atklāta farmakokinētikas un farmakodinamikas pētījuma nieru transplantāta recipientiem (41 pacientam).

Blakusparādību biežums: Iepriekšminētajos četros ar placebo kontrolētos pētījumos 590 pacientiem, kuriem ordinēja baziliksimaba rekomendēto devu, blakusparādību modelis bija salīdzināms ar modeli, kad 595 pacientiem ordinēja placebo. Atsevišķos pētījumos vispārējais ar terapiju saistīto blakusparādību biežums visiem pacientiem baziliksimaba grupā (7,1% - 40%) un placebo grupā (7,6% - 39%) būtiski neatšķīrās.

Lietošana pieaugušajiem

Visbiežāk abās pētījuma grupās (baziliksimabs vs. placebo) divkāršās vai trīskāršās terapijas rezultātā tika ziņots (> 20%) par aizcietējumu, urīnizvadsistēmas infekciju, sāpēm, sliktu dūšu, perifēru tūsku, hipertensiju, anēmiju, galvassāpēm, hiperkaliēmiju, hiperholesterīnēmiju, pēcoperācijas brūču komplikācijām, ķermeņa masas pieaugumu, kreatinīna koncentrācijas asinīs paaugstināšanos, hipofosfatēmiju, caureju un augšējo elpceļu infekcijām.

Lietošana bērniem

Visbiežāk abās pētījuma grupās (< 35 kg vs.≥ 35 kg masas) divkāršās terapijas rezultātā tika ziņots (> 20%) par urīnizvadsistēmas infekciju, hipertrihozi, rinītu, pireksiju, hipertensiju, augšējo elpceļu infekcijām un vīrusu infekcijām, sepsi un aizcietējumiem.

Ļaundabīgo audzēju biežums: Atsevišķos pētījumos kopējais malignitātes biežums visiem pacientiem baziliksimaba un salīdzinošās terapijas grupās bija līdzīgs. Kopumā limfoma/ limfoproliferatīvas saslimšanas novērotas 0,1% pacientu (1/701) baziliksimaba grupā, salīdzinot ar 0,3% (2/595) pacientu, kas saņem placebo, kombinācijā gan ar divkāršu, gan trīskāršu imunitāti nomācošu terapiju. Par citiem ļaundabīgiem audzējiem tika ziņots 1,0% pacientu (7/701) baziliksimaba grupā, salīdzinot ar 1,2% (7/595) placebo grupā. Summējot divu piecus gadus ilgu pētījumu rezultātus, nav konstatētas atšķirības malignitātes un limfoproliferatīvu traucējumu sastopamības biežumā, salīdzinot 7%

(21/295) baziliksimaba grupas ar 7% (21/291) placebo grupas pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Infekcijas epizožu biežums: Kopējais vīrusu, bakteriālo un sēnīšu infekciju epizožu biežums un profils pacientiem, kuri saņēma baziliksimabu vai placebo kombinācijā ar divkāršu vai trīskāršu imūnsupresīvu terapiju, bija salīdzināms visām pacientu grupām. Kopējais infekciju epizožu biežums bija 75,9% baziliksimaba grupā un 75,6% placebo grupā, un smagu infekciju biežums bija attiecīgi 26,1% un 24,8%. CMV infekciju biežums divkāršās vai trīskāršās terapijas rezultātā bija līdzīgs abās grupās (14,6% vs. 17,3%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Letāla iznākuma biežums un iemesli, kas radušies divkāršās vai trīskāršās terapijas rezultātā, bija līdzīgi baziliksimaba (2,9%) un placebo grupās (2,6%) ar visbiežāko kopīgo nāves cēloni - infekcijām abās terapijas grupās (baziliksimabs = 1,3%, placebo = 1,4%). Summējot divu piecus gadus ilgu pētījumu rezultātus, nāves biežums un cēlonis abās terapijas grupās (15% baziliksimaba, 11% placebo grupā) bija līdzīgs; galvenais nāves cēlonis bija kardiālas dabas traucējumi tādi kā sirds mazspēja un miokarda infarkts (5% baziliksimaba grupā, 4% placebo grupā).

Saraksts ar blakusparādībām no pēcreģistrācijas periodā saņemtiem spontānajiem ziņojumiem

Tālāk minētās blakusparādības noteiktas pamatojoties uz pēcreģistrācijas periodā saņemtajiem spontānajiem ziņojumiem un sagrupētas pēc orgānu sistēmu klasēm. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots brīvprātīgi un no nenoteikta skaita pacientu grupas, ne vienmēr iespējams ticami noteikt to biežumu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības/anafilaktoīdas reakcijas, piemēram, izsitumi, nātrene, nieze, šķaudīšana, sēkšana, bronhu spazmas, dyspnoea, plaušu tūska, sirds mazspēja, hipotensija, tahikardija, elpošanas mazspēja, kapilāru caurlaidības sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Citokīnu atbrīvošanās sindroms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos cilvēkiem baziliksimabs tiek ievadīts reizes devās līdz 60 mg un multiplās devās līdz 150 mg 24 dienu laikā bez akūtiem nevēlamiem efektiem.

Informāciju par preklīniskiem toksikoloģiskiem izmeklējumiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Interleikīna inhibitori, ATĶ kods: L04AC02.

Darbības mehānisms

Baziliksimabs ir himēriska (peļu/cilvēka) monoklonālā antiviela (IgG1k), kas piesaistās interleikīna-2 receptora -ķēdei (CD25 antigēns), kas atrodas uz T-limfocītu virsmas, kā atbilde uz antigēna klātbūtni. Baziliksimabs ar augstu afinitāti (Kp-vērtība 0,1 nm) specifiski saistās ar CD25 antigēnu uz aktivēto T-limfocītu virsmas, uzrādot augstu afinitāti pret interleikīna-2 receptoru (IL-2R) un tādējādi inhibējot interleikīna-2 saistīšanos – kritisku T šūnu proliferācijas signālu šūnu imūnā atbildes reakcijā, kas iesaistīta allotransplantāta atgrūšanā. Pilnīga un konsekventa interleikīna-2 receptora bloķēšana tiek uzturēta tik ilgi, kamēr baziliksimaba koncentrācija serumā sasniedz

0,2 mikrogramus/ml (parasti līdz 4–6 nedēļām pēc ievadīšanas). Ja koncentrācija samazinās zem minētās, aktivētais CD25 antigēns sasniedz pirmsterapijas vērtību 1–2 nedēļu laikā. Baziliksimabs neizraisa mielosupresiju.

Klīniskie pētījumi

Baziliksimaba efektivitāte orgānu atgrūšanas profilaksē de novo nieru transplantācijā tika izvērtēta dubultaklos placebo-kontrolētos pētījumos. Divu 12-mēnešu ilgu multicentrālu pilotpētījumu (piedaloties kopumā 722 pacientiem) rezultātā, salīdzinot baziliksimabu ar placebo, novērots, ka baziliksimabs, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem, būtiski samazināja akūtu atgrūšanas epizožu biežumu vienā gadījumā 6 mēnešu laikā (31% vs. 45%, p<0,001) un otrā gadījumā 12 mēnešu laikā (33% vs. 48%, p<0,001) pēc transplantācijas. Netika novērota būtiska atšķirība transplantāta izdzīvošanā pacientu vidū, kas ārstēti ar baziliksimabu vai placebo pēc 6 vai 12 mēnešiem (12 mēnešos – 32 transplantāta zaudējumi baziliksimaba gadījumā (9%) un

37 transplantāta zaudējumi placebo gadījumā (10%)). Akūtu atgrūšanas epizožu biežums būtiski mazāks bija pacientiem, kas saņēma baziliksimabu un trīskāršo imūnsupresīvo terapijas režīmu.

Divu dubultaklu multicentrālu pētījumu rezultātā, salīdzinot baziliksimabu ar placebo (kopumā 463 pacientiem), novērots, ka baziliksimabs, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem, būtiski samazina akūtu atgrūšanas epizožu biežumu 6 mēnešu laikā pēc

transplantācijas, to lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem, un vai nu azatioprīnu (21% vs. 35%) vai mikofenolāta mofetilu (15% vs. 27%). Transplantāta zaudējums

6 mēnešu laikā tika novērots 6% pacientu, kas saņēma baziliksimabu un 10% pacientu, kas tika ārstēti ar placebo. Blakusparādību profils abās terapijas grupās palika salīdzināms.

Summējot divu piecus gadus ilgu kontrolētu pētījumu rezultātus (kopā 586 pacientu), transplantāta un pacienta kopējais izdzīvošanas ilgums baziliksimaba un placebo grupās statistiski neatšķīrās. Pētījumu laikā arī konstatēts, ka pacientiem, kuriem novēroja akūtas atgrūšanas epizodi pirmā gada laikā pēc transplantācijas, piecu gadu kontroles periodā novēroti vairāk transplantāta zaudējumu un nāves gadījumu, salīdzinot ar pacientiem, kuriem netika novērota atgrūšanas reakcija. Baziliksimaba iedarbība šos gadījumus neietekmēja.

Pediatriskā populācija

Baziliksimaba lietošanas efektivitāte un drošums pētīts divos pediatriskos pētījumos.

Baziliksimabs tika lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un steroīdiem nekontrolētā pētījumā ar 41 pediatrijas de novo nieru transplantāta recipientu. Akūta atgrūšana novērota 14,6% pacientu līdz 6 mēnešiem pēc transplantācijas un 24,3% līdz 12 mēnešiem pēc transplantācijas. Vispārējais blakusparādību profils bija savienojams ar vispārējo klīnisko pieredzi, kas iegūta pediatrijas kontingenta nieru transplantācijas populācijai, un ar kontrolētos transplantācijas pētījumos pieaugušajiem iegūto blakusparādību profilu.

12 mēnešu nejaušinātā, placebo kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā tika izvērtēta baziliksimaba lietošana kombinācijā ar ciklosporīna mikroemulsiju, mikofenolāta mofetilu un steroīdiem pediatrijas nieru allotransplantāta recipientiem. Pētījuma primārais mērķis bija pierādīt šīs kombinācijas pārākumu transplantāta akūtas atgrūšanas profilaksei, salīdzinot ar ārstēšanu ar ciklosporīna mikroemulsiju, mikofenolāta mofetilu un steroīdiem. No 202 pacientiem 104 pacientus randomizēja baziliksumaba grupā un 98 pacientus - placebo grupā. Primāro efektivitātes mērķa kritēriju, kas definēts kā laiks līdz pirmajai ar biopsiju pierādītajai akūtai transplantāta atgrūšanai (Biopsy-proven acute rejection - BPAR) vai terapijas neveiksmei, kas definēta kā transplantāta atgrūšana, nāve vai iespējama transplantāta atgrūšana 6 mēnešu laikā pēc transplantācijas, sasniedza 16,7% pacientu baziliksimaba grupā un 21,7% pacientu placebo grupā. Iekļaujot primārā mērķa kritērija rezultātos atgrūšanas robežgadījumu skaitu, rādītāji bija attiecīgi 26,0% un 23,9%, un nenovēroja statistiski nozīmīgas atšķirības starp baziliksumaba un placebo terapijas grupām (riska attiecība: 1,04, 90% TI: [0,64; 1,68]). BPAR rādītāji baziliksimaba grupā un placebo grupā bija attiecīgi 9,4% un 17,4% (riska attiecība: 0,50, 90% TI: [0,25; 0,99]). Iekļaujot rezultātos atgrūšanas robežgadījumu skaitu, rādītāji bija attiecīgi 20,8% un 19,6% (riska attiecība: 1,01, 90% TI: [0,59; 1,72]). Kopumā drošuma profils abās pacientu grupās bija līdzīgs. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un raksturs bija līdzīgs abās ārstēšanas grupās un tāds pats tas sagaidāms ārstēšanas režīmā un blakusslimību gadījumā.

Imūngenitāte

No 339 nieru transplantācijas pacientiem, kuriem ordinēja baziliksimabs un testēja uz anti-idiotipa antivielām, 4 (1,2%) izveidojās anti-idiotipa antivielu atbildes reakcija. Klīniskā pētījumā ar

172 pacientiem, kuri saņēma baziliksimabu, cilvēka pretpeļu antivielu (HAMA) sastopamības biežums renālās transplantācijas pacientiem, bija 2/138 pacientu, kam netika ordinēts muromonabs- CD3 un 4/34 pacientu, kuri vienlaicīgi saņēma muromonabu-CD3 (2). Pieejamie klīniskie dati par muromonaba-CD3 lietošanu pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar baziliksimabu, liecina, ka nav izslēgta sekojoša muromonaba-CD3 vai citu peļu anti-limfocītu antivielu preparātu lietošana.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pieaugušie

Tika veikti vienreizējas devas un multiplu devu farmakokinētikas pētījumi ar pieaugušiem pacientiem, kam tiek veikta nieru transplantācija. Kumulatīvo devu intervāls bija no 20 mg līdz 60 mg. Pēc intravenozas 20 mg infūzijas 30 minūšu laikā preparāta maksimālā koncentrācija serumā bija 7,1 5,1 mg/l. Testējot vienreizēju devu ievadīšanu, tika novērota 20 mg līdz 60 mg devai proporcionāla Cmax un AUC palielināšanās. Izkliedes tilpums normālas homeostāzes gadījumā bija 8,6 4,1 l. Izkliedes apjoms un pakāpe dažādās ķermeņa daļās nav pilnībā izpētīti. Pētījumos in vitro, izmantojot cilvēka audus, tika noteikts, ka baziliksimabs saistās tikai ar aktīviem limfocītiem un makrofāgiem/monocītiem. Terminālais eliminācijas pusperiods ir 7,2 3,2 dienas. Kopējais ķermeņa klīrenss ir 41 19 ml/h.

Pieaugušiem netika novērota klīniski būtiska ķermeņa masas vai dzimuma ietekme uz izkliedes tilpumu vai klīrensu. Eliminācijas pusperiodu neietekmēja vecums, dzimums vai rase.

Pediatriskā populācija

Baziliksimaba farmakokinētika tika izvērtēta 39 pediatrijas kontingenta de novo nieru transplantācijas pacientiem. Zīdaiņiem un bērniem (no 1–11 gadu vecumam, n=25) izkliedes tilpums līdzsvara stāvokļa koncentrācijā bija 4,8 2,1 l, eliminācijas pusperiods - 9,5 4,5 dienas un klīrenss – 17

6 ml/h. Izkliedes tilpums un klīrenss samazinājās par apmēram 50%, salīdzinot ar pieaugušiem nieru transplantācijas pacientiem. Dispozīcijas parametrus šajā vecuma grupā klīniski būtiski neietekmēja vecums (1–11 gadi), ķermeņa masa (9–37 kg) vai ķermeņa virsmas laukums (0,44–1,20 m2).

Pusaudžiem (12–16 gadus veciem, n=14) izkliedes tilpums līdzsvara stāvokļa koncentrācijā bija 7,8 5,1 l, eliminācijas pusperiods - 9,1 3,9 dienas un klīrenss – 31 19 ml/h. Dispozīcijas parametri pusaudžiem bija līdzīgi šiem parametriem pieaugušiem nieru transplantācijas pacientiem. Cēloņsakarība starp preparāta koncentrāciju serumā un receptoru piesātinājumu tika izvērtēta

13 pacientiem un tā atbilda šiem parametriem pieaugušiem nieru transplantācijas pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ievadot baziliksimabu rēzus pērtiķiem intravenozi devās līdz 5 mg/kg divas reizes nedēļā 4 nedēļas, kam sekoja 8 nedēļu atcelšanas periods, vai arī 24 mg/kg reizi nedēļā 39 nedēļas, kam sekoja

13 nedēļu atcelšanas periods, toksicitāte netika novērota. 39 nedēļu pētījumā augstākās devas ievadīšanas rezultātā 1 000 reižu tika pārsniegta sistēmiskā iedarbība (AUC), ko novēroja pacientiem ar nieru transplantātu, ievadot preparātu rekomendētajās klīniskajās devās vienlaicīgi ar imūnsupresīvo terapiju.

Netika novērota ne materniāla toksicitāte, ne embriotoksicitāte vai teratogenitāte cynomolgous pērtiķiem, ievadot baziliksimabu līdz 5 mg/kg injekcijas veidā divas reizes nedēļā organoģenēzes periodā.

Netika novērots mutagēns potenciāls in vitro.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Kālija dihidrogēnfosfāts

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts

Nātrija hlorīds

Saharoze

Mannīts (E421)

Glicīns

Šķīdinātājs

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Pulveris: 3 gadi.

Pierādīts, ka pagatavots šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 2°C - 8 C temperatūrā vai 4 stundas istabas temperatūrā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2 C - 8 C).

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Simulect pulveris

Bezkrāsaina I tipa stikla flakons, pelēks, ar fluora sveķiem pārklāts, butilgumijas aizbāznis; vāciņš ar alumīnija stīpas apmali un zilu polipropilēna noņemamu aizsargvāciņu; satur 20 mg baziliksimaba pulvera injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai veidā.

Šķīdinātājs

Bezkrāsaina stikla ampula, I tipa stikls, satur 5 ml ūdens injekcijām.

Simulect ir pieejams arī flakonos, kas satur 10 mg baziliksimaba.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdināšana

Lai pagatavotu šķīdumu infūzijām vai injekcijām, no komplektā esošās ampulas aseptiskos apstākļos Simulect pulverim flakonā pievieno 5 ml ūdens injekcijām. Viegli sakrata, lai pulveris izšķīst un neveidojas putas. Pagatavoto bezkrāsaino, dzidro līdz opalescējošam šķīdumu lieto pēc iespējas drīz. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai pagatavotais šķīdums nesatur sīkas daļiņas. Nelietot, ja ir redzamas svešķermeņu daļiņas. Pierādīts, ka pēc pagatavošanas lietošanas laikā šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 2°C - 8 C temperatūrā vai 4 stundas istabas temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.

Ja šķīdumu neizlieto 24 stundu laikā, to jāizlej.

Pagatavotais šķīdums ir izotonisks un to var ievadīt bolus injekcijas veidā vai atšķaidītu līdz 50 ml vai lielākam tilpumam ar fizioloģisko šķīdumu, vai 50 mg/ml (5%) dekstrozes šķīdumu infūzijām.

Tā kā nav pieejami dati par Simulect un citu intravenozi lietojamo zāļu saderību, Simulect nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, un tas vienmēr jāievada, lietojot atsevišķu infūzijas sistēmu.

Ir apstiprināta saderība ar vairākām infūzijas sistēmām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/084/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 9. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 9. oktobris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Simulect 10 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 10 mg baziliksimaba (Basiliximabum)*.

1 ml pagatavotā šķīduma satur 4 mg baziliksimaba.

* rekombinanta peļu/cilvēka himēriskā monoklonālā antiviela pret interleikīna-2 receptora α-ķēdi (CD25 antigēnu), kas sintezēta peļu mielomas šūnu līnijā ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

Balts pulveris

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simulect ir paredzēts akūtas orgānu atgrūšanas profilaksei gan pieaugušiem, gan pediatrijas pacientiem (1-17 gadu vecumā), kuriem tiek veikta allogēna de novo nieru transplantācija (skatīt 4.2. apakšpunktu). To lieto imūnsupresīvai terapijai vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijai un kortikosteroīdiem pacientiem ar reaktīvo antivielu daudzumu, kas mazāks par 80%, vai trīskāršā uzturošā imūnsupresīvā režīmā, kura sastāvā ir ciklosporīns mikroemulsijai, kortikosteroīdi un vai nu azatioprīns, vai mikofenolāta mofetils.

4.2.Devas un lietošanas veids

Simulect drīkst ordinēt vienīgi imūnsupresijas terapijā un orgānu transplantācijā pieredzējuši speciālisti. Simulect jāievada kvalificētu veselības aprūpes profesionāļu uzraudzībā.

Simulect nedrīkst lietot, ja nav absolūti skaidrs, ka pacients saņems transplantātu un vienlaikus imunitāti nomācošu terapiju.

Simulect lieto imūnsupresīvai terapijai vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijai un kortikosteroīdiem. To var lietot gan ar ciklosporīnu mikroemulsijai, gan trīskāršā uzturošā imūnsupresīvā režīmā, kura pamatā ir kortikosteroīdi un azatioprīns vai mikofenolāta mofetils.

Devas

Lietošana bērniem un pusaudžiem (1–17 gadus veciem)

Pediatrijas pacientiem ar ķermeņa masu līdz 35 kg rekomendētā kopējā deva ir 20 mg, ko ordinē divās devās pa 10 mg katru. Pediatrijas kontingenta pacientiem ar ķermeņa masu 35 kg vai vairāk rekomendētā deva atbilst pieaugušo devai, t.i., kopējā deva ir 40 mg, ko ordinē divās devās pa 20 mg katru.

Pirmo devu jāievada 2 stundu laikā pirms transplantācijas operācijas. Otro devu jāordinē 4 dienas pēc transplantācijas. Otro devu nedrīkst ievadīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret Simulect vai pēcoperācijas komplikāciju, piemēram, transplantāta zaudējuma, gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pieaugušiem

Standarta kopējā deva ir 40 mg, ko ievada divās devās pa 20 mg katru.

Pirmo 20 mg devu jāievada 2 stundu laikā pirms transplantācijas operācijas. Otro devu nedrīkst ievadīt smagas hipersensitivitātes reakcijas pret Simulect vai pēcoperācijas komplikāciju, piemēram, transplantāta zaudējuma, gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vecāka gadagājuma pacienti (no 65 gadu vecuma)

Par Simulect lietošanu vecāka gadagājuma pacientiem pieejamā informācija ir ierobežota, bet nav pierādījumu, ka vecākiem pacientiem nepieciešamas atšķirīgas devas, salīdzinot ar pieaugušiem jaunākiem pacientiem.

Lietošanas veids

Izšķīdinātu Simulect var ievadīt intravenozas bolus injekcijas vai 20–30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuri saņem Simulect, jānodrošina ar adekvātām laboratorijas izmeklējumu un uzturošās terapijas iespējām, ieskaitot medikamentus smagu hipersensitivitātes reakciju ārstēšanai.

Imunitāti nomācošas shēmas, kas ietver zāļu kombinācijas, palielina uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām, letālām infekcijām un sepsi; risks palielinās līdz ar kopējo imunitāti nomācošo slodzi.

Simulect nedrīkst lietot, ja nav absolūti skaidrs, ka pacients saņems transplantātu un vienlaikus imunitāti nomācošu terapiju.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Smagas akūtas (līdz 24 stundām) hipersensitivitātes reakcijas ir novērotas gan sākotnēji ievadot Simulect, gan tā atkārtotas ievadīšanas gadījumā sekojošā terapijas kursā. Tās ietver anafilaktiska tipa reakcijas, piemēram, izsitumus, urtikāriju, niezi, šķaudīšanu, sēkšanu, hipotensiju, tahikardiju, dyspnoea, bronhospazmas, pulmonālu tūsku, sirds mazspēju, respiratoru mazspēju un kapilāru caurlaidības sindromu. Par šādām reakcijām pacientiem, kuriem ordinēts Simulect, tiek ziņots reti

(< 1/1 000 pacientiem). Ja rodas smaga hipersensitivitāte, terapija ar Simulect pilnīgi jāpārtrauc un turpmāko devu nedrīkst ievadīt. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri jau iepriekš tikuši ārstēti ar Simulect un kuriem atsākta terapija ar šo medikamentu. Ir uzkrāti pierādījumi, ka daļai pacientu pastāv hipersensitivitātes reakciju palielināts risks. Tie ir pacienti, kuriem, pēc pirmās Simulect ievadīšanas, vienlaikus noritoša imūnsupresija tika priekšlaicīgi pārtraukta, sakarā ar, piemēram, transplantāta nesaderību vai priekšlaicīgu transplantāta atgrūšanas gadījumu. Akūtas hipersensitivitātes reakcijas novēroja dažiem pacientiem pie atkārtotas transplantācijas, atsākot Simulect lietošanu.

Audzēji un infekcijas

Pacientiem pēc transplantācijas, kuri saņem imūnsupresīvu ārstēšanu, tai skaitā kombinācijā ar vai bez baziliksimaba, var būt limfoproliferatīvu traucējumu (lymphoproliferative disorders - LPDs) (piemēram, limfomu) un oportūnistisku infekciju (piemēram, citomegalovīrusu [CMV], BK vīrusu) paaugstināts rašanās risks. Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri saņēma imūnsupresīvu ārstēšanu ar vai bez Simulect, oportūnistisku infekciju biežums bija līdzīgs. Summējot divu piecus gadus ilgu pētījumu rezultātus, nav konstatētas atšķirības malignitātes un limfoproliferatīvu traucējumu sastopamības biežumā starp ārstēšanas režīmiem kombinācijā ar vai bez baziliksimaba (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Vakcinācija

Nav pieejami dati par vakcinācijas efektu ar dzīvām (novājinātām) vai inaktivētām vakcīnām, kā arī par infekciju pārnešanas risku ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem Simulect. Neskatoties uz to, vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama pacientiem ar nomāktu imunitāti. Līdz ar to jāizvairās no dzīvo novājināto vakcīnu izmantošanas pacientiem, kuri saņem ārstēšanu ar Simulect. Inaktivētas vakcīnas var ievadīt pacientiem ar nomāktu imunitāti; kaut arī atbildes reakcija uz vakcināciju varētu būt atkarīga no imunitātes nomākšanas pakāpes, līdz ar to vakcinācija, ārstēšanas ar Simulect laikā, var būt mazāk efektīva.

Lietošana sirds transplantācijas gadījumā

Nav pierādīta Simulect efektivitāte un drošums akūtas atgrūšanas profilaksei pacientiem ar cita norobežota orgāna, izņemot nieres, allotransplantātu. Vairākos nelielos klīniskajos pētījumos ar sirds transplantācijas pacientiem, par nopietnām sirds nevēlamām blakusparādībām, piemēram, sirds apstāšanos (2,2%), priekškambaru plandīšanos (1,9%) un sirdsklauvēm (1,4%), ziņots biežāk pēc Simulect lietošanas nekā pēc citu indukcijas aģentu lietošanas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā baziliksimabs ir imūnglobulīns, nav sagaidāma metaboliska medikaments – medikaments mijiedarbība.

Papildus ciklosporīnam mikroemulsijā orgānu transplantācijā parasti vienlaicīgi lietojamie steroīdi, azatioprīns, mikofenolāta mofetils un citi medikamenti klīniskos pētījumos tikuši lietoti bez blakusparādību pieauguma. Šie vienlaicīgi lietojamie medikamenti ietver sistēmiskos pretvīrusu, antibakteriālos un pretsēņu līdzekļus, analgētiskos, antihipertensīvos līdzekļus, piem., beta-blokatorus vai kalcija kanālu blokatorus un diurētiskos līdzekļus.

Par cilvēka pretpeļu antivielu (human antimurine antibody - HAMA) klātieni tika ziņots klīniskajā pētījumā ar 172 pacientiem, kurus ārstēja ar baziliksimabu, bez klīniskās tolerances prognozējamās vērtības. Sastopamības biežumu novēroja 2/138 pacientiem, kas nesaņēma muromonabu-CD3 (OKT3) un 4/34 pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma muromonabu-CD3. Baziliksimaba lietošana neizslēdz turpmāku ārstēšanu ar peļu anti-limfocītu antivielu preparātiem.

Sākotnējos III fāzes pētījumos pirmajos 3 mēnešos pēc transplantācijas 14% pacientiem baziliksimaba grupā un 27% pacientiem placebo grupā novērota akūta atgrūšanas epizode, ko ārstēja ar antivielu terapiju (OKT 3 vai antitimocītu globulīnu/antilimfocītu globulīnu [ATG/ALG]), nenovērojot blakusparādību vai infekciju pieaugumu baziliksimaba grupā, salīdzinot ar placebo.

Trīs klīniskos pētījumos pētīta baziliksimaba lietošana kombinācijā ar trīskāršo terapijas režīmu, kas ietver vai nu azatioprīnu vai mikofenolāta mofetilu. Pievienojot azatioprīnu terapijai, kas ietver ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdus, kopējais baziliksimaba klīrenss no organisma samazinājās vidēji par 22%. Pievienojot mikofenolāta mofetilu terapijai, kas ietver ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdus, kopējais baziliksimaba klīrenss no organisma samazinājās vidēji par 51%. Baziliksimaba lietošana trīskāršā terapijas režīmā, ietverot azatioprīnu vai mikofenolāta mofetilu, nepaplašināja blakusparādības vai infekcijas baziliksimaba grupā, salīdzinot ar placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Simulect grūtniecības un barošanas ar krūti laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Baziliksimabs izraisa potenciāli bīstamu imunitāti nomācošu ietekmi gan uz grūtniecību, gan uz jaundzimušo, kurš saņem mātes pienā esošo baziliksimabu. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un līdz 16 nedēļām pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Nav pieejami dati par baziliksimaba izdalīšanos ar mātes pienu ne dzīvniekiem, ne cilvēkam. Tomēr, pamatojoties uz baziliksimaba IgG1 būtību, var sagaidīt tā izdalīšanos mātes pienā. Tādēļ jāizvairās no bērna barošanas ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Baziliksimabs ir testēts četros randomizētos dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos nieru transplantāta recipientiem kā indukcijas aģents kombinācijā ar sekojošiem imūnsupresīvajiem medikamentiem: ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem (346 un 380 pacientu) divos pētījumos, ar ciklosporīnu mikroemulsijā, azatioprīnu un kortikosteroīdiem (340 pacientu) vienā pētījumā un ar ciklosporīnu mikroemulsijā, mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdiem

(123 pacientu) citā pētījumā. Dati par preparāta lietošanas drošumu pediatrijas kontingenta pacientiem tikuši iegūti no viena atklāta farmakokinētikas un farmakodinamikas pētījuma nieru transplantāta recipientiem (41 pacientam).

Blakusparādību biežums: Iepriekšminētajos četros ar placebo kontrolētos pētījumos 590 pacientiem, kuriem ordinēja baziliksimaba rekomendēto devu, blakusparādību modelis bija salīdzināms ar modeli, kad 595 pacientiem ordinēja placebo. Atsevišķos pētījumos vispārējais ar terapiju saistīto blakusparādību biežums visiem pacientiem baziliksimaba grupā (7,1% - 40%) un placebo grupā (7,6% - 39%) būtiski neatšķīrās.

Lietošana pieaugušajiem

Visbiežāk abās pētījuma grupās (baziliksimabs vs. placebo) divkāršās vai trīskāršās terapijas rezultātā tika ziņots (> 20%) par aizcietējumu, urīnizvadsistēmas infekciju, sāpēm, sliktu dūšu, perifēru tūsku, hipertensiju, anēmiju, galvassāpēm, hiperkaliēmiju, hiperholesterīnēmiju, pēcoperācijas brūču komplikācijām, ķermeņa masas pieaugumu, kreatinīna koncentrācijas asinīs paaugstināšanos, hipofosfatēmiju, caureju un augšējo elpceļu infekcijām.

Lietošana bērniem

Visbiežāk abās pētījuma grupās (< 35 kg vs.≥ 35 kg masas) divkāršās terapijas rezultātā tika ziņots (> 20%) par urīnizvadsistēmas infekciju, hipertrihozi, rinītu, pireksiju, hipertensiju, augšējo elpceļu infekcijām un vīrusu infekcijām, sepsi un aizcietējumiem.

Ļaundabīgo audzēju biežums: Atsevišķos pētījumos kopējais malignitātes biežums visiem pacientiem baziliksimaba un salīdzinošās terapijas grupās bija līdzīgs. Kopumā limfoma/ limfoproliferatīvas saslimšanas novērotas 0,1% pacientu (1/701) baziliksimaba grupā, salīdzinot ar 0,3% (2/595) pacientu, kas saņem placebo, kombinācijā gan ar divkāršu, gan trīskāršu imunitāti nomācošu terapiju. Par citiem ļaundabīgiem audzējiem tika ziņots 1,0% pacientu (7/701) baziliksimaba grupā, salīdzinot ar 1,2% (7/595) placebo grupā. Summējot divu piecus gadus ilgu pētījumu rezultātus, nav konstatētas atšķirības malignitātes un limfoproliferatīvu traucējumu sastopamības biežumā, salīdzinot 7% (21/295) baziliksimaba grupas ar 7% (21/291) placebo grupas pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Infekcijas epizožu biežums: Kopējais vīrusu, bakteriālo un sēnīšu infekciju epizožu biežums un profils pacientiem, kuri saņēma baziliksimabu vai placebo kombinācijā ar divkāršu vai trīskāršu imūnsupresīvu terapiju, bija salīdzināms visām pacientu grupām. Kopējais infekciju epizožu biežums bija 75,9% baziliksimaba grupā un 75,6% placebo grupā, un smagu infekciju biežums bija attiecīgi 26,1% un 24,8%. CMV infekciju biežums divkāršās vai trīskāršās terapijas rezultātā bija līdzīgs abās grupās (14,6% vs. 17,3%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Letāla iznākuma biežums un iemesli, kas radušies divkāršās vai trīskāršās terapijas rezultātā, bija līdzīgi baziliksimaba (2,9%) un placebo grupās (2,6%) ar visbiežāko kopīgo nāves cēloni - infekcijām abās terapijas grupās (baziliksimabs = 1,3%, placebo = 1,4%). Summējot divu piecus gadus ilgu pētījumu rezultātus, nāves biežums un cēlonis abās terapijas grupās (15% baziliksimaba, 11% placebo grupā) bija līdzīgs; galvenais nāves cēlonis bija kardiālas dabas traucējumi tādi kā sirds mazspēja un miokarda infarkts (5% baziliksimaba grupā, 4% placebo grupā).

Saraksts ar blakusparādībām no pēcreģistrācijas periodā saņemtiem spontānajiem ziņojumiem

Tālāk minētās blakusparādības noteiktas pamatojoties uz pēcreģistrācijas periodā saņemtajiem spontānajiem ziņojumiem un sagrupētas pēc orgānu sistēmu klasēm. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots brīvprātīgi un no nenoteikta skaita pacientu grupas, ne vienmēr iespējams ticami noteikt to biežumu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības/anafilaktoīdas reakcijas, piemēram, izsitumi, nātrene, nieze, šķaudīšana, sēkšana, bronhu spazmas, dyspnoea, plaušu tūska, sirds mazspēja, hipotensija, tahikardija, elpošanas mazspēja, kapilāru caurlaidības sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Citokīnu atbrīvošanās sindroms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos cilvēkiem baziliksimabs tiek ievadīts reizes devās līdz 60 mg un multiplās devās līdz 150 mg 24 dienu laikā bez akūtiem nevēlamiem efektiem.

Informāciju par preklīniskiem toksikoloģiskiem izmeklējumiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Interleikīna inhibitori, ATĶ kods: L04AC02.

Darbības mehānisms

Baziliksimabs ir himēriska (peļu/cilvēka) monoklonālā antiviela (IgG1k), kas piesaistās interleikīna-2 receptora -ķēdei (CD25 antigēns), kas atrodas uz T-limfocītu virsmas, kā atbilde uz antigēna klātbūtni. Baziliksimabs ar augstu afinitāti (Kp-vērtība 0,1 nm) specifiski saistās ar CD25 antigēnu uz aktivēto T-limfocītu virsmas, uzrādot augstu afinitāti pret interleikīna-2 receptoru (IL-2R) un tādējādi inhibējot interleikīna-2 saistīšanos – kritisku T šūnu proliferācijas signālu šūnu imūnā atbildes reakcijā, kas iesaistīta allotransplantāta atgrūšanā. Pilnīga un konsekventa interleikīna-2 receptora bloķēšana tiek uzturēta tik ilgi, kamēr baziliksimaba koncentrācija serumā sasniedz

0,2 mikrogramus/ml (parasti līdz 4–6 nedēļām pēc ievadīšanas). Ja koncentrācija samazinās zem minētās, aktivētais CD25 antigēns sasniedz pirmsterapijas vērtību 1–2 nedēļu laikā. Baziliksimabs neizraisa mielosupresiju.

Klīniskie pētījumi

Baziliksimaba efektivitāte orgānu atgrūšanas profilaksē de novo nieru transplantācijā tika izvērtēta dubultaklos placebo-kontrolētos pētījumos. Divu 12-mēnešu ilgu multicentrālu pilotpētījumu (piedaloties kopumā 722 pacientiem) rezultātā, salīdzinot baziliksimabu ar placebo, novērots, ka baziliksimabs, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem, būtiski samazināja akūtu atgrūšanas epizožu biežumu vienā gadījumā 6 mēnešu laikā (31% vs. 45%, p<0,001) un otrā gadījumā 12 mēnešu laikā (33% vs. 48%, p<0,001) pēc transplantācijas. Netika novērota būtiska atšķirība transplantāta izdzīvošanā pacientu vidū, kas ārstēti ar baziliksimabu vai placebo pēc 6 vai 12 mēnešiem (12 mēnešos – 32 transplantāta zaudējumi baziliksimaba gadījumā (9%) un

37 transplantāta zaudējumi placebo gadījumā (10%)). Akūtu atgrūšanas epizožu biežums būtiski mazāks bija pacientiem, kas saņēma baziliksimabu un trīskāršo imūnsupresīvo terapijas režīmu.

Divu dubultaklu multicentrālu pētījumu rezultātā, salīdzinot baziliksimabu ar placebo (kopumā 463 pacientiem), novērots, ka baziliksimabs, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem, būtiski samazina akūtu atgrūšanas epizožu biežumu 6 mēnešu laikā pēc

transplantācijas, to lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un kortikosteroīdiem, un vai nu azatioprīnu (21% vs. 35%) vai mikofenolāta mofetilu (15% vs. 27%). Transplantāta zaudējums

6 mēnešu laikā tika novērots 6% pacientu, kas saņēma baziliksimabu un 10% pacientu, kas tika ārstēti ar placebo. Blakusparādību profils abās terapijas grupās palika salīdzināms.

Summējot divu piecus gadus ilgu kontrolētu pētījumu rezultātus (kopā 586 pacientu), transplantāta un pacienta kopējais izdzīvošanas ilgums baziliksimaba un placebo grupās statistiski neatšķīrās. Pētījumu laikā arī konstatēts, ka pacientiem, kuriem novēroja akūtas atgrūšanas epizodi pirmā gada laikā pēc transplantācijas, piecu gadu kontroles periodā novēroti vairāk transplantāta zaudējumu un nāves gadījumu, salīdzinot ar pacientiem, kuriem netika novērota atgrūšanas reakcija. Baziliksimaba iedarbība šos gadījumus neietekmēja.

Pediatriskā populācija

Baziliksimaba lietošanas efektivitāte un drošums pētīts divos pediatriskos pētījumos.

Baziliksimabs tika lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu mikroemulsijā un steroīdiem nekontrolētā pētījumā ar 41 pediatrijas de novo nieru transplantāta recipientu. Akūta atgrūšana novērota 14,6% pacientu līdz 6 mēnešiem pēc transplantācijas un 24,3% līdz 12 mēnešiem pēc transplantācijas. Vispārējais blakusparādību profils bija savienojams ar vispārējo klīnisko pieredzi, kas iegūta pediatrijas kontingenta nieru transplantācijas populācijai, un ar kontrolētos transplantācijas pētījumos pieaugušajiem iegūto blakusparādību profilu.

12 mēnešu nejaušinātā, placebo kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā tika izvērtēta baziliksimaba lietošana kombinācijā ar ciklosporīna mikroemulsiju, mikofenolāta mofetilu un steroīdiem pediatrijas nieru allotransplantāta recipientiem. Pētījuma primārais mērķis bija pierādīt šīs kombinācijas pārākumu transplantāta akūtas atgrūšanas profilaksei, salīdzinot ar ārstēšanu ar ciklosporīna mikroemulsiju, mikofenolāta mofetilu un steroīdiem. No 202 pacientiem 104 pacientus randomizēja baziliksumaba grupā un 98 pacientus - placebo grupā. Primāro efektivitātes mērķa kritēriju, kas definēts kā laiks līdz pirmajai ar biopsiju pierādītajai akūtai transplantāta atgrūšanai

(Biopsy-proven acute rejection - BPAR) vai terapijas neveiksmei, kas definēta kā transplantāta atgrūšana, nāve vai iespējama transplantāta atgrūšana 6 mēnešu laikā pēc transplantācijas, sasniedza 16,7% pacientu baziliksimaba grupā un 21,7% pacientu placebo grupā. Iekļaujot primārā mērķa kritērija rezultātos atgrūšanas robežgadījumu skaitu, rādītāji bija attiecīgi 26,0% un 23,9%, un nenovēroja statistiski nozīmīgas atšķirības starp baziliksumaba un placebo terapijas grupām (riska attiecība: 1,04, 90% TI: [0,64; 1,68]). BPAR rādītāji baziliksimaba grupā un placebo grupā bija attiecīgi 9,4% un 17,4% (riska attiecība: 0,50, 90% TI: [0,25; 0,99]). Iekļaujot rezultātos atgrūšanas robežgadījumu skaitu, rādītāji bija attiecīgi 20,8% un 19,6% (riska attiecība: 1,01, 90% TI: [0,59; 1,72]). Kopumā drošuma profils abās pacientu grupās bija līdzīgs. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un raksturs bija līdzīgs abās ārstēšanas grupās un tāds pats tas sagaidāms ārstēšanas režīmā un blakusslimību gadījumā.

Imūngenitāte

No 339 nieru transplantācijas pacientiem, kuriem ordinēja baziliksimabs un testēja uz anti-idiotipa antivielām, 4 (1,2%) izveidojās anti-idiotipa antivielu atbildes reakcija. Klīniskā pētījumā ar

172 pacientiem, kuri saņēma baziliksimabu, cilvēka pretpeļu antivielu (HAMA) sastopamības biežums renālās transplantācijas pacientiem, bija 2/138 pacientu, kam netika ordinēts muromonabs- CD3 un 4/34 pacientu, kuri vienlaicīgi saņēma muromonabu-CD3 (2). Pieejamie klīniskie dati par muromonaba-CD3 lietošanu pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar baziliksimabu, liecina, ka nav izslēgta sekojoša muromonaba-CD3 vai citu peļu anti-limfocītu antivielu preparātu lietošana.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pieaugušie

Tika veikti vienreizējas devas un multiplu devu farmakokinētikas pētījumi ar pieaugušiem pacientiem, kam tiek veikta nieru transplantācija. Kumulatīvo devu intervāls bija no 20 mg līdz 60 mg. Pēc intravenozas 20 mg infūzijas 30 minūšu laikā preparāta maksimālā koncentrācija serumā bija 7,1 5,1 mg/l. Testējot vienreizēju devu ievadīšanu, tika novērota 20 mg līdz 60 mg devai proporcionāla Cmax un AUC palielināšanās. Izkliedes tilpums normālas homeostāzes gadījumā bija 8,6 4,1 l. Izkliedes apjoms un pakāpe dažādās ķermeņa daļās nav pilnībā izpētīti. Pētījumos in vitro, izmantojot cilvēka audus, tika noteikts, ka baziliksimabs saistās tikai ar aktīviem limfocītiem un makrofāgiem/monocītiem. Terminālais eliminācijas pusperiods ir 7,2 3,2 dienas. Kopējais ķermeņa klīrenss ir 41 19 ml/h.

Pieaugušiem netika novērota klīniski būtiska ķermeņa masas vai dzimuma ietekme uz izkliedes tilpumu vai klīrensu. Eliminācijas pusperiodu neietekmēja vecums, dzimums vai rase.

Pediatriskā populācija

Baziliksimaba farmakokinētika tika izvērtēta 39 pediatrijas kontingenta de novo nieru transplantācijas pacientiem. Zīdaiņiem un bērniem (no 1–11 gadu vecumam, n=25) izkliedes tilpums līdzsvara stāvokļa koncentrācijā bija 4,8 2,1 l, eliminācijas pusperiods - 9,5 4,5 dienas un klīrenss – 17

6 ml/h. Izkliedes tilpums un klīrenss samazinājās par apmēram 50%, salīdzinot ar pieaugušiem nieru transplantācijas pacientiem. Dispozīcijas parametrus šajā vecuma grupā klīniski būtiski neietekmēja vecums (1–11 gadi), ķermeņa masa (9–37 kg) vai ķermeņa virsmas laukums (0,44–1,20 m2).

Pusaudžiem (12–16 gadus veciem, n=14) izkliedes tilpums līdzsvara stāvokļa koncentrācijā bija 7,8 5,1 l, eliminācijas pusperiods - 9,1 3,9 dienas un klīrenss – 31 19 ml/h. Dispozīcijas parametri pusaudžiem bija līdzīgi šiem parametriem pieaugušiem nieru transplantācijas pacientiem. Cēloņsakarība starp preparāta koncentrāciju serumā un receptoru piesātinājumu tika izvērtēta

13 pacientiem un tā atbilda šiem parametriem pieaugušiem nieru transplantācijas pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ievadot baziliksimabu rēzus pērtiķiem intravenozi devās līdz 5 mg/kg divas reizes nedēļā 4 nedēļas, kam sekoja 8 nedēļu atcelšanas periods, vai arī 24 mg/kg reizi nedēļā 39 nedēļas, kam sekoja

13 nedēļu atcelšanas periods, toksicitāte netika novērota. 39 nedēļu pētījumā augstākās devas ievadīšanas rezultātā 1 000 reižu tika pārsniegta sistēmiskā iedarbība (AUC), ko novēroja pacientiem ar nieru transplantātu, ievadot preparātu rekomendētajās klīniskajās devās vienlaicīgi ar imūnsupresīvo terapiju.

Netika novērota ne materniāla toksicitāte, ne embriotoksicitāte vai teratogenitāte cynomolgous pērtiķiem, ievadot baziliksimabu līdz 5 mg/kg injekcijas veidā divas reizes nedēļā organoģenēzes periodā.

Netika novērots mutagēns potenciāls in vitro.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Kālija dihidrogēnfosfāts

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts

Nātrija hlorīds

Saharoze

Mannīts (E421)

Glicīns

Šķīdinātājs

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Pulveris: 3 gadi.

Pierādīts, ka pagatavots šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 2°C - 8C temperatūrā vai 4 stundas istabas temperatūrā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2 C - 8 C).

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Simulect pulveris

Bezkrāsaina I tipa stikla flakons, pelēks, ar fluora sveķiem pārklāts, butilgumijas aizbāznis; vāciņš ar alumīnija stīpas apmali un zilu polipropilēna noņemamu aizsargvāciņu; satur 10 mg baziliksimaba pulvera injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai veidā.

Šķīdinātājs

Bezkrāsaina stikla ampula, I tipa stikls, satur 5 ml ūdens injekcijām.

Simulect ir pieejams arī flakonos, kas satur 20 mg baziliksimaba.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdināšana

Lai pagatavotu šķīdumu infūzijām vai injekcijām, no komplektā esošās 5 ml ampulas aseptiskos apstākļos paņem 2,5 ml ūdens injekcijām un aseptiskos apstākļos pievieno Simulect pulverim flakonā šos 2,5 ml ūdens injekcijām. Viegli sakrata, lai pulveris izšķīst un neveidojas putas. Pagatavoto bezkrāsaino, dzidro līdz opalescējošam šķīdumu lieto pēc iespējas drīz. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai pagatavotais šķīdums nesatur sīkas daļiņas. Nelietot, ja ir redzamas svešķermeņu daļiņas. Pierādīts, ka pēc pagatavošanas lietošanas laikā šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils

24 stundas 2°C - 8 C temperatūrā vai 4 stundas istabas temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.

Ja šķīdumu neizlieto 24 stundu laikā, to jāizlej.

Pagatavotais šķīdums ir izotonisks un to var ievadīt bolus injekcijas veidā vai atšķaidītu līdz 25 ml vai lielākam tilpumam ar fizioloģisko šķīdumu, vai 50 mg/ml (5%) dekstrozes šķīdumu infūzijām.

Tā kā nav pieejami dati par Simulect un citu intravenozi lietojamo zāļu saderību, Simulect nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, un tas vienmēr jāievada, lietojot atsevišķu infūzijas sistēmu.

Ir apstiprināta saderība ar vairākām infūzijas sistēmām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/084/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 9. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 9. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas