Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Zāļu apraksts - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSoliris
ATĶ kodsL04AA25
Vielaeculizumab
RažotājsAlexion Europe SAS

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Soliris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Ekulizumabs ir humanizēta monoklonālā IgG2/4κ antiviela, kas producēta peļu NS0 šūnu līnijā ar rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Viens 30 ml flakons satur 300 mg ekulizumaba (Eculizumab) (10 mg/ml).

Pēc atšķaidīšanas infūzijas šķīduma galīgā koncentrācija ir 5 mg/ml.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: nātrijs (5 mmol flakonā)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūzijas šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums ar pH 7,0.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Soliris ir paredzēts pieaugušo un bērnu ārstēšanai ar:

-paroksismālu nakts hemoglobinūriju (PNH).

Pierādījumi par klīnisko ieguvumu ir demonstrēti pacientiem ar hemolīzi ar klīnisko(-iem) simptomu(-iem), kurš(-i) norāda uz slimības augstu aktivitāti, neskatoties uz transfūzijas vēsturi (skatīt 5.1. apakšpunktu);

-atipisku hemolītiski urēmisko sindromu (aHUS) (skatīt 5.1. apakšpunktu);

Soliris ir paredzēts pieaugušo ārstēšanai ar:

-refraktāru ģeneralizētu myasthenia gravis (gMG) pacientiem, kas ir pozitīvi pret acetilholīna receptoru (AChR) antivielām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Soliris jāievada veselības aprūpes speciālistam ārsta, kuram ir pieredze pacientu ar hematoloģiskiem, nieru darbības vai neiromuskulāriem traucējumiem ārstēšanā, uzraudzībā.

Devas

Pieauguši pacienti

Paroksismālās nakts hemoglobinūrijas (PNH) ārstēšanai:

PNH ārstēšanas devu shēma pieaugušiem pacientiem (≥ 18 gadu veci) sastāv no 4 nedēļu sākuma fāzes un tālākās uzturošās fāzes.

Sākuma fāze: 600 mg Soliris ievada vēnā 25–45 minūšu infūzijas veidā katru nedēļu pirmās 4 nedēļas.

Uzturošā fāze: 900 mg Soliris devu ievada vēnā 25–45 minūšu infūzijas veidā piektās nedēļas laikā, kam seko 900 mg Soliris deva ievadīta vēnā 25–45 minūšu infūzijas veidā ik pēc

14 ± 2 dienām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atipiskā hemolītiski urēmiskā sindroma (aHUS) un refraktāras ģeneralizētas myasthenia gravis (gMG) ārstēšanai:

aHUS un refraktāras gMG ārstēšanas devu shēma pieaugušajiem (vecākiem par 18 gadiem) sastāv no 4 nedēļu sākuma fāzes un tālākās uzturošās fāzes.

Sākuma fāze: 900 mg Soliris devu ievada vēnā 25–45 minūšu infūzijas veidā katru nedēļu pirmās 4 nedēļas.

Uzturošā fāze: 1200 mg Soliris devu ievada vēnā 25–45 minūšu infūzijas veidā piektās nedēļas laikā, kam seko 1200 mg Soliris deva ievadīta vēnā 25–45 minūšu infūzijas veidā ik pēc 14 ± 2 dienām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskie PNH un aHUS pacienti

Pediatriskus PNH un aHUS pacientus ar ķermeņa masu ≥ 40 kg ārstē attiecīgi atbilstoši pieaugušajiem ieteiktajai ārstēšanas devu shēmai.

Pediatriskiem PNH un aHUS pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg, jāievēro sekojoša

Soliris devu shēma:

Pacienta ķermeņa

Sākuma fāze

Uzturošā fāze

masa

 

 

30 līdz <40 kg

600 mg nedēļā x 2 nedēļas

900 mg 3. nedēļā, tad 900 mg katru 2 nedēļu

 

 

 

20 līdz <30 kg

600 mg nedēļā x 2 nedēļas

600 mg 3. nedēļā, tad 600 mg katru 2. nedēļu

 

 

 

10 līdz <20 kg

600 mg nedēļā x 1 nedēļu

300 mg 2. nedēļā, tad 300 mg katru 2. nedēļu

 

 

 

5 līdz <10 kg

300 mg nedēļā x 1 nedēļu

300 mg 2. nedēļā, tad 300 mg katru 3. nedēļu

 

 

 

Soliris nav pētītas pacientiem ar PNH, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg. PNH pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg, Soliris devu pamatā ir devas, ko izmanto pacientiem ar aHUS, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg.

Soliris nav pētītas pediatriskiem pacientiem ar refraktāru gMG.

Pieaugušiem aHUS un refraktāras gMG pacientiem un pediatriskiem aHUS pacientiem papildu Soliris devas nepieciešamas, ja vienlaicīgi tiek veikta plazmas terapija – PM/PI (plazmaferēze, plazmas maiņa vai svaigas sasaldētas plazmas ievadīšana):

Plazmas terapijas

Biežāk lietotā Soliris

Papildu Soliris deva

Papildu Soliris devas

veids

deva

katras PM/PI

lietošanas laiks

 

 

intervences gadījumā

 

Plazmaferēze vai

300 mg

300 mg katrā

 

plazmas maiņa

 

plazmaferēzes vai

 

 

 

plazmas maiņas

60 minūšu laikā pēc

 

 

gadījumā.

 

 

katras plazmaferēzes

 

≥600 mg

600 mg katrā

 

vai plazmas maiņas.

 

 

plazmaferēzes vai

 

 

 

 

 

plazmas maiņas

 

 

 

gadījumā.

 

Svaigas sasaldētas

≥300 mg

300 mg katrā svaigās

60 minūtes pirms

plazmas ievadīšana

 

sasaldētās plazmas

katras svaigās

 

 

ievadīšanā

sasaldētās plazmas

 

 

 

ievadīšanas

Terapijas uzraudzība

aHUS pacientiem jānovēro trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) pazīmju un simptomu rašanās

(skatīt 4.4. apakšpunktu “aHUS laboratoriska uzraudzība”).

Soliris terapiju ir ieteicams turpināt visu pacienta mūžu, ja vien Soliris terapijas pārtraukšana nav klīniski indicēta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Soliris drīkst ievadīt pacientiem, kas ir 65 gadus veci un vecāki. Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka, ārstējot vecāka gadagājuma cilvēkus, ir nepieciešama speciāla piesardzība – lai gan pieredze ar Soliris šajā pacientu grupā ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav pētīta Soliris drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Neievadīt kā intravenozu “grūdiena” vai bolus injekciju. Soliris drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā, kā aprakstīts zemāk.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Atšķaidītais Soliris šķīdums ir jāievada vēnā infūzijas veidā 25–45 minūšu laikā pieaugušajiem un 1– 4 stundu laikā pediatrijas pacientiem ar dabisku plūsmu, šļirces tipa sūkni vai infūzijas sūkni. Ievadot atšķaidīto Soliris šķīdumu pacientam, nav nepieciešams šķīdumu sargāt no gaismas.

Pacienti ir jāuzrauga vienu stundu pēc infūzijas. Ja Soliris ievadīšanas laikā parādās nevēlama reakcija, pēc ārsta uzskatiem infūziju var palēnināt vai apturēt. Ja infūziju palēnina, kopējais infūzijas laiks nedrīkst pārsniegt divas stundas pieaugušajiem un pusaudžiem (vecākiem par 12 gadiem, bet jaunākiem par 18 gadiem) un četras stundas bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Refraktāra gMG

Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk līdz Soliris terapijas 12. nedēļai. Terapijas pārtraukšana jāapsver pacientam, kam 12 nedēļu laikā nav pierādījumu par terapeitisku ieguvumu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret ekulizumabu, peļu izcelsmes olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Soliris terapiju nedrīkst sākt pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu):

-ar neizārstētu Neisseria meningitidis infekciju,

-kas nav vakcinēti pret Neisseria meningitidis, ja vien viņi nesaņem profilaktisku ārstēšanu ar piemērotām antibiotikām, kamēr nav pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nav sagaidāms, ka Soliris ietekmēs PNH slimnieku anēmijas aplastisko komponentu.

Meningokoku infekcija

Soliris darbības mehānisma dēļ tā lietošana palielina pacienta uzņēmību pret meningokoku (Neisseria meningitides) infekciju. Meningokoku slimība var rasties saistībā ar jebkuru serogrupu. Lai samazinātu infekcijas risku, visi pacienti ir jāvakcinē vismaz 2 nedēļas pirms Soliris saņemšanas, ja vien risks, kas rodas atliktas Soliris terapijas dēļ pārsniedz meningokoku infekcijas attīstības riskus. Pacientiem, kam uzsākta Soliris terapija mazāk kā 2 nedēļas pēc meningokoku vakcīnas saņemšanas,

jāsaņem piemēroti antibiotiskie līdzekļi profilaksei, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ja ir pieejamas, ir ieteicamas vakcīnas pret serogrupām A, C, Y, W 135 un B, lai pasargātu no biežāk sastopamajām patogēnajām meningokoka serogrupām. Pacienti jāvakcinē saskaņā ar spēkā esošajām nacionālām vakcinācijas vadlīnijām par vakcīnu lietošanu.

Vakcinācija var tālāk aktivēt komplementu. Tā rezultātā pacientiem ar komplementa-mediētu slimību, ieskaitot PNH, aHUS un refraktāru gMG, var novērot vienlaicīgi noritošās slimības pazīmju un simptomu pastiprināšanos, piemēram, hemolīzi (PNH), TMA (aHUS) vai MG saasināšanos (refraktāru gMG). Tādēļ pēc ieteicamās vakcinācijas pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas slimības simptomi.

Vakcinācija var būt nepietiekama meningokoku infekcijas novēršanai. Ir jāievēro oficiālie norādījumi par pareizu antibakteriālo līdzekļu lietošanu. Ir ziņots par smagas vai letālas meningokoku infekcijas gadījumiem ar Soliris ārstētiem pacientiem. Lai pamanītu agrīnās meningokoku infekcijas pazīmes, visi pacienti ir jāuzrauga, aizdomu gadījumā par infekciju nekavējoties jānovērtē viņu stāvoklis un nepieciešamības gadījumā jāārstē ar piemērotām antibiotikām. Pacienti jāinformē par šīm pazīmēm, simptomiem un rīcību, lai nekavējoties vērstos pēc ārsta palīdzības. Ārstam jāapspriež ar pacientu visi ar Soliris lietošanu saistītie ieguvumi un riski un jānodrošina pacients ar Soliris pacienta brošūru un pacienta drošības karti (skatīt aprakstu lietošanas instrukcijā).

Citas sistēmas infekcijas

Darbības mehānisma dēļ ar Soliris piesardzīgi jāārstē pacienti ar aktīvām sistēmiskām infekcijām. Pacientiem var būt paaugstināta uzņēmība pret infekcijām – īpaši tādām, ko izraisa iekapsulētas baktērijas. Pacientiem jāsniedz lietošanas instrukcijā uzrādītā informācija, lai palielinātu viņu izpratni par potenciāli nopietnām infekcijām un to pazīmēm un simptomiem.

Reakcijas uz infūziju

Soliris ievadīšana var izraisīt reakcijas uz infūziju vai imunogenitāti, kas var radīt alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot anafilaksi), lai gan imūnsistēmas traucējumi 48 stundu laikā pēc Soliris ievadīšanas neatšķīrās no ārstēšanas ar placebo PNH, aHUS, refraktāras gMG un citos pētījumos, kas tika veikti ar Soliris. Klīniskajos pētījumos nevienam no PNH, aHUS vai refraktāras gMG pacientiem nebija tādas reakcijas uz infūziju, kas prasītu Soliris lietošanas pārtraukšanu. Visiem pacientiem, kam parādās nopietnas reakcijas uz infūziju, ir jāpārtrauc Soliris ievadīšana un jālieto atbilstošas zāles.

Imunogēnās īpašības

Ar Soliris ārstētiem pacientiem visos klīniskajos pētījumos retos gadījumos tika konstatēta antivielu atbildes reakcija. Ar placebo kontrolētos PNH pētījumos konstatēta zema antivielu atbildes reakcija (ar biežumu 3,4%), kas ir līdzīga placebo grupai novērotajai (4,8%).

Ar Soliris ārstētiem aHUS pacientiem antivielas pret Soliris konstatēja 3/100 (3%), nosakot ar elektrohemiluminiscences (EHL) saistīšanas analīzi. 1/100 (1%) aHUS pacientiem bija zemas pozitīvas neitralizējošo antivielu vērtības.

Ar placebo kontrolētā refraktāras gMG pētījumā 26 aktīvās ārstēšanas nedēļās nevienam (0/62) no pacientiem, ko ārstēja ar Soliris, nekonstatēja antivielu reakciju pret zālēm.

Nav konstatēta korelācija starp antivielu veidošanos un klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām.

Imunizācija

Pirms Soliris terapijas uzsākšanas ir ieteicams veikt PNH, aHUS un refraktāras gMG pacientu imunizāciju atbilstoši pašreizējām imunizācijas vadlīnijām. Papildus visi pacienti ir jāvakcinē pret meningokoku infekcijām vismaz 2 nedēļas pirms Soliris saņemšanas, ja vien risks, kas rodas atliktas Soliris terapijas dēļ vai risks no vienlaicīgas aktivācijas, ko pastiprina vakcinācija, pārsniedz meningokoka infekcijas attīstības risku. Pacientiem, kam uzsākta Soliris terapija mazāk kā 2 nedēļas pēc meningokoku vakcīnas saņemšanas, jāsaņem piemēroti antibiotiskie līdzekļi profilaksei, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ja ir pieejamas, ir ieteicamas vakcīnas pret serogrupām A, C, Y, W 135 un B, lai pasargātu no biežāk sastopamajām patogēnajām meningokoka serogrupām. (Skatīt sadaļu “Meningokoku infekcija”.)

Pacienti, kas jaunāki par 18 gadiem, jāvakcinē pret Haemophilus influenzae un pneimokoku infekcijām un rūpīgi jāievēro vietējās vakcinācijas rekomendācijas atbilstoši katrai vecuma grupai.

Vakcinācija var tālāk aktivēt komplementu. Tā rezultātā pacientiem ar komplementa-mediētu slimību, ieskaitot PNH, aHUS un refraktāru gMG, var novērot vienlaicīgi noritošās slimības pazīmju un simptomu pastiprināšanos, piemēram, hemolīzi (PNH), TMA (aHUS) vai MG saasināšanos (refraktāru gMG). Tādēļ pēc ieteicamās vakcinācijas pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas slimības simptomi.

Antikoagulantu terapija

Ārstējot ar Soliris, nevajag mainīt ārstēšanu ar antikoagulantiem.

Terapija ar imūnsistēmas darbību nomācošiem un antiholīnesterāzes līdzekļiem

Refraktāras gMG klīniskajos pētījumos pacienti vienlaicīgi ar Soliris turpināja lietot imūnsistēmas darbību nomācošus un antiholīnesterāzes līdzekļus. Imūnsistēmas darbību nomācošu un antiholīnesterāzes līdzekļu lietošanas izbeigšana laikā, kad refraktāras gMG ārstēšanai lieto Soliris, šajos ar placebo kontrolētajos pētījumos nav vērtēta.

Pētījuma pagarinājumā (pētījumā ECU-MG-302), kurā zāles tika lietotas atklāti, ārstiem bija iespēja pielāgot fona terapiju ar imūnsistēmas darbību nomācošiem līdzekļiem. Šādos apstākļos 47% pacientu tika konstatēts vismaz 1 imūnsistēmas darbību nomācoša līdzekļa dienas devas samazinājums. Visbiežākais iemesls izmaiņām imūnsistēmas darbību nomācošā līdzekļa lietošanā bija MG simptomu uzlabošanās paralēli terapijai ar ekulizumabu. Laikā, kad tiek samazināta vai pārtraukta imūnsistēmas darbību nomācošu un antiholīnesterāzes līdzekļu lietošana, pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai savlaicīgi konstatētu slimības saasināšanās pazīmes.

PNH laboratoriska uzraudzība

PNH pacientiem ir jāuzrauga intravaskulāras hemolīzes pazīmes un simptomi, ieskaitot laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni asinīs. PNH pacientiem, kas saņem Soliris terapiju, intravaskulārā hemolīze ir jāuzrauga līdzīgi, mērot LDH līmeni. Var būt nepieciešama devas pielāgošana uzturošajā fāzē ieteicamās 14 ± 2 dienu devu shēmas ietvaros (līdz ievadīšanai ik pēc 12 dienām).

aHUS laboratoriska uzraudzība

aHUS pacientiem ir jāuzrauga trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) pazīmes un simptomi, ieskaitot trombocītu līmeni asinīs, laktātdehidrogenāzes (LDH) un kreatinīna līmeni asinīs. Var būt nepieciešama devas pielāgošana uzturošajā fāzē ieteicamās 14 ± 2 dienu devu shēmas ietvaros (līdz ievadīšanai ik pēc 12 dienām).

Ārstēšanas pārtraukšana PNH gadījumā

Ja PNH pacienti pārtrauc lietot Soliris, viņiem ir rūpīgi jāuzrauga nopietnas intravaskulārās hemolīzes pazīmes un simptomi. Nopietnu hemolīzi identificē pēc seruma LDH līmeņa, kas ir augstāks par pirmsterapijas līmeni, vienlaikus ar jebkuru no šādām pazīmēm: par 25% lielāka absolūtā PNH klona izmēra samazināšanās (ja nav atšķaidījuma saistībā ar transfūziju) vienas nedēļas vai īsākā laikā; hemoglobīna līmenis <5 g/dl vai samazināšanās >4 g/dl vienā nedēļā vai īsākā laikā; stenokardija; garīgā stāvokļa izmaiņas; kreatinīna līmeņa samazināšanās serumā par 50%; tromboze. Visi pacienti, kas beidz lietot Soliris, jāuzrauga vismaz 8 nedēļas, lai noteiktu, vai nav radusies nopietna hemolīze vai citas reakcijas.

Ja pēc Soliris lietošanas pārtraukšanas novēro nopietnu hemolīzi, apsveriet šādas procedūras/ārstēšanu: asins (eritrocītu masas) pārliešanu vai apmaiņas transfūziju, ja PNH eritrocīti ir >50% no kopējiem eritrocītiem (ar plūsmas citometriju); antikoagulantu lietošanu; kortikosteroīdus vai Soliris lietošanas atjaunošanu. PNH klīniskajos pētījumos 16 pacientiem tika pārtraukta Soliris ārstēšanas shēma. Netika novērota nopietna hemolīze.

Ārstēšanas pārtraukšana aHUS gadījumā

Dažiem pacientiem trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) komplikācijas tika novērotas jau pēc 4 nedēļām un līdz 127 nedēļām pēc ārstēšanas ar Soliris pārtraukšanas. Ārstēšanas pārtraukšana ir jāapsver tikai tad, ja tā ir medicīniski pamatota.

aHUS klīniskajos pētījumos 61 pacients (21 pediatriskais pacients) pārtrauca ārstēšanu ar Soliris ar vidējo novērošanas periodu 24 nedēļas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas 12 pacientiem tika novērotas piecpadsmit smagas trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) komplikācijas un 2 smagas TMA komplikācijas bija vēl 2 pacientiem, kuri saņēma mazāku Soliris devu nekā apstiprināta (skatīt 4.2. apakšpunktu). Smagas TMA komplikācijas bija pacientiem neatkarīgi no tā vai viņiem bija identificēta ģenētiska mutācija, augsta riska polimorfisms vai auto-antivielas. Šiem pacientiem bija papildus nopietnas medicīniskās komplikācijas, ieskaitot smagas nieru funkcijas pasliktināšanās,

hospitalizācija saistīta ar slimību un progresija līdz nieru slimības pēdējai stadijai, kad nepieciešama dialīze. Neskatoties uz Soliris ārstēšanas atsākšanu pēc pārtraukšanas, vienam pacientam bija progresija līdz nieru slimības pēdējai stadijai.

aHUS pacientiem, kurus beidz ārstēt ar Soliris, ir rūpīgi jāuzrauga nopietnu trombotiskas mikroangiopātijas komplikāciju pazīmes un simptomi. Uzraudzība var būt nepietiekama, lai prognozētu un novērstu smagas trombotiskas mikroangiopātijas komplikācijas pacientiem ar aHUS pēc Soliris ārstēšanas pārtraukšanas.

Nopietnas trombotiskas mikroangiopātijas komplikācijas pēc lietošanas pārtraukšanas var noteikt, (i) novērojot jebkurus divus no zemāk uzskaitītajiem vai atkārtoti veicot vienu no zemāk uzskaitītajiem mērījumiem: samazināts trombocītu skaits asinīs par 25% vai vairāk, salīdzinot vai nu ar pamata vai augstāko trombocītu koncentrāciju, kas novērota Soliris lietošanas laikā; palielināts kreatinīna līmenis asinīs par 25% vai vairāk, salīdzinot vai nu ar pamata, vai zemāko kreatinīna līmeni, kas novērots Soliris lietošanas laikā, vai palielināts LDH līmenis asinīs par 25% vai vairāk, salīdzinot vai nu ar pamata, vai zemāko LDH līmeni, kas novērots Soliris lietošanas laikā; vai (ii) pēc jebkuras no tālāk uzskaitītajām pazīmēm: garīgā stāvokļa izmaiņas vai krampji; stenokardija vai dispnoja, vai tromboze.

Ja pēc Soliris lietošanas pārtraukšanas novēro nopietnas trombotiskas mikroangiopātijas komplikācijas, jāapsver Soliris lietošanas atsākšana, uzturošā aprūpe ar PM/PI vai piemērota specifiska uzturošā terapija atkarībā no skartajiem orgāniem, ieskaitot nieru darbības uzturēšanu ar dialīzi, elpošanas uzturēšanu ar mehānisku ventilēšanu vai antikoagulāciju.

Ārstēšanas pārtraukšana refraktāras gMG gadījumā

Soliris lietošana refraktāras gMG ārstēšanā ir pētīta tikai pastāvīgi lietojot.

Pacienti, kas pārtrauc Soliris terapiju, rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu slimības paasināšanās pazīmes un simptomus.

Izglītojošie materiāli

Visiem ārstiem, kas plāno izrakstīt pacientam Soliris lietošanu, jābūt informētiem par zāļu izrakstīšanas norādījumiem ārstiem. Ārstam jāapspriež ar pacientu visi ar Soliris lietošanu saistītie ieguvumi un riski, un jānodrošina pacients ar Soliris pacienta brošūru un pacienta drošības karti. Pacients ir jāinformē, ja parādās drudzis, un vienlaicīgi ir galvassāpes un/vai stīvs kakls vai pastiprināta jutība pret gaismu, viņam ir nekavējoties jāvēršas pie medicīnas speciālistiem, jo šīs, iespējams, ir meningokoka infekcijas pazīmes.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 5 mmol nātrija vienā flakonā. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un līdz 5 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Nav pieejami klīniskie dati par Soliris ietekmi uz grūtniecību.

Ar ekulizumabu nav veikti dzīvnieku reprodukcijas pētījumi (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ir zināms, ka cilvēka IgG šķērso cilvēka placentāro barjeru, tātad ekulizumabs var potenciāli izraisīt terminālā komplementa inhibēšanu augļa asinsritē. Tāpēc Soliris vajadzētu lietot grūtniecības laikā tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ekulizumabs izdalās cilvēka pienā. Tā kā cilvēka pienā izdalās daudzas zāles un imūnglobulīni, kā arī sakarā ar nopietnu blakusiedarbību potenciālu zīdaiņiem, terapijas laikā un līdz 5 mēnešus pēc tās zīdīšana būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Īpaši pētījumi par fertilitāti nav veikti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Soliris neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

No 29 pabeigtiem un viena pašreizēja klīniskā pētījuma ar 1407 pacientiem, kas saņēma ekulizumabu desmit slimību grupās, ieskaitot PNH, aHUS un refraktāru gMG, tika iegūti atbalstoši dati par drošumu. Biežākā blakusparādība bija galvassāpes (novēroja galvenokārt sākuma fāzē), un no visām meningokoku infekcijāma visbiežāk ziņotā nopietnā blakusparādība bija meningokoku sepse.

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

1. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un pabeigtajos klīniskajos pētījumos ar ekulizumabu, ieskaitot PNH, aHUS un refraktāras gMG pētījumus. Pa orgānu sistēmu klasēm, lietojot piemērotāko terminu, ir uzskaitītas ekulizumaba nevēlamās blakusparādības, kas bija sastopamas ļoti bieži (1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) vai reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000). Nevēlamās blakusparādības katrā sastopamības biežuma grupā sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas 1407 pacientiem, kuri bija iesaistīti vispārējos ekulizumaba klīniskajos pētījumos, ieskaitot pacientus ar PNH, aHUS un refraktāru gMG, kā arī pēcreģistrācijas periodā

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti (≥1/1 0000

sistēmu

(≥1/10)

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/1 000 līdz

līdz <1/1 000)

klasifikācija

 

 

<1/100)

 

Infekcijas un

 

Pneimonija,

Meningokoku

Aspergillus

infestācijas

 

augšējo elpošanas

infekcijaa, sepse,

infekcijab,

 

 

ceļu infekcija,

septisks šoks,

bakteriālais

 

 

nazofaringīts,

peritonīts, apakšējo

artrītsb,

 

 

urīnizvadceļu

elpošanas ceļu

uroģenitālā

 

 

infekcija, orālā

infekcija, sēnīšu

trakta gonokoku

 

 

herpes infekcija

infekcija, vīrusu

infekcija,

 

 

 

infekcija, bronhīts,

Haemophilus

 

 

 

abscess, celulīts,

influenzae

 

 

 

gripa, kuņģa-zarnu

infekcija,

 

 

 

trakta infekcijas,

impetigo,

 

 

 

cistīts, infekcija,

gingivīts

 

 

 

sinusīts, zobu

 

 

 

 

infekcija

 

Labdabīgi,

 

 

 

Ļaundabīga

ļaundabīgi un

 

 

 

melanoma,

neprecizēti audzēji

 

 

 

mielodisplastis-

(ieskaitot cistas un

 

 

 

kais sindroms

polipus)

 

 

 

 

Asins un

 

Leikopēnija,

Trombocitopēnija,

Hemolīze*,

limfātiskās sistēmas

 

anēmija

limfopēnija

patoloģisks

traucējumi

 

 

 

asins recēšanas

 

 

 

 

faktors,

 

 

 

 

eritrocītuaglutin

 

 

 

 

ācija,

 

 

 

 

koagulopātija

Imūnās sistēmas

 

 

Anafilaktiska

 

traucējumi

 

 

reakcija,

 

 

 

 

hipersensitivitāte

 

Endokrīnās

 

 

 

Bazedova

sistēmas traucējumi

 

 

 

slimība

Vielmaiņas un

 

 

Samazināta ēstgriba

 

uztures traucējumi

 

 

 

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Depresija, trauksme,

Patoloģiski

traucējumi

 

 

garastāvokļa maiņas

sapņi, miega

 

 

 

 

traucējumi

Nervu sistēmas

Galvassāp

Reibonis,

Parestēzija

Sinkope

traucējumi

es

disgeizija, trīce

 

 

Acu bojājumi

 

 

Neskaidra redze

Konjunktīvas

 

 

 

 

kairinājums

Ausu un labirinta

 

 

Troksnis ausīs,

 

bojājumi

 

 

vertigo

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves

 

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipertensija

Ļaundabīga

Hematoma

traucējumi

 

 

hipertensija,

 

 

 

 

hipotensija, karstuma

 

 

 

 

lēkme, vēnu darbības

 

 

 

 

traucējumi

 

Elpošanas sistēmas

Klepus, sāpes

Dispnoja, deguna

 

traucējumi, krūšu

mutes dobumā un

asiņošana, rīkles

 

kurvja un videnes

rīklē

kairinājums, aizlikts

 

slimības

 

deguns, rinoreja

 

Kuņģa-zarnu

Caureja, vemšana,

Aizcietējums,

Gastroezofageā-

trakta traucējumi

slikta dūša,

dispepsija, vēdera

lā atviļņa

 

vēdersāpes

uzpūšanās

slimība,

 

 

 

smaganu sāpes

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Dzelte

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi, nieze,

Nātrene, eritēma,

Dermatīts, ādas

audu bojājumi

alopēcija

petehijas,

depigmentācija

 

 

hiperhidroze, sausa

 

 

 

āda

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Locītavu sāpes,

Muskuļu krampji,

Trizms

saistaudu sistēmas

muskuļu sāpes,

kaulu sāpes, muguras

 

bojājumi

sāpes ekstremitātēs

sāpes, kakla sāpes,

 

 

 

locītavu pietūkums

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Nieru mazspēja,

Hematūrija,

urīnizvades

 

dizūrija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

 

Spontāna erekcija,

 

sistēmas traucējumi

 

menstruālā cikla

 

un krūts slimības

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji

Pireksija, drebuļi,

Tūska, diskomforts

Ekstravazācija,

traucējumi un

nogurums, gripai

krūšu kurvī, astēnija,

parestēzija

reakcijas

līdzīga slimība

Sāpes krūšu kurvī,

infūzijas vietā,

ievadīšanas vietā

 

sāpes infūzijas vietā

karstuma sajūta

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

Pozitīvs

 

 

alanīnaminotransferā

Kumbsa

 

 

zes līmenis,

(antiglobulīna)

 

 

paaugstināts

testsb

 

 

aspartātaminotransfer

 

 

 

āzes līmenis,

 

 

 

paaugstināts gamma-

 

 

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

līmenis, pazemināts

 

 

 

hematokrīta līmenis,

 

 

 

pazemināts

 

 

 

hemoglobīna līmenis

 

Traumas,

 

Ar infūziju saistīta

 

saindēšanās un ar

 

reakcija

 

manipulācijām

 

 

 

saistītas

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

* Skatīt apakšpunktu “Atsevišķu novēroto blakusparādību apraksts”.

a = meningokoku infekcijas ietver sekojošas grupas: meningokoku sepse, meningokoku meningīts, Neisseria infekcija; b = blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu novēroto blakusparādību apraksts

Visos klīniskajos pētījumos, ieskaitot PNH un aHUS klīniskos pētījumus, nopietnākā blakusparādība bija meningokoku septicēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pabeigtajos refraktāras gMG klīniskajos pētījumos nebija neviena ziņojuma par meningokoku infekciju.

Antivielas pret Soliris novēroja 2% PNH pacientu, nosakot ar ELISA analīzi, un 3% aHUS pacientu, nosakot ar EHL saistīšanas analīzi. Ar placebo kontrolētos refraktāras gMG pētījumos netika konstatētas antivielas pret zālēm. Tāpat kā ar visām olbaltumvielām pastāv imunogenitātes risks.

Ir saņemti ziņojumi no PNH klīniskajiem pētījumiem par hemolīzes gadījumiem, ja Soliris deva ir izlaista vai nav saņemta laikā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

aHUS klīniskajos pētījumos tika novēroti trombotiskas mikroangiopātijas komplikāciju gadījumi, ja tika izlaista vai nokavēta Soliris deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

PNH pacientiem – bērniem un pusaudžiem (vecumā no 11 gadiem līdz jaunākiem par 18 gadiem) – pediatriskā PNH pētījumā M07-005 drošuma profils bija līdzīgs tam, kas tika novērots PNH pieaugušajiem pacientiem. Pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotā blakusparādība bija galvassāpes.

aHUS pacientiem drošuma profils pusaudžiem (pacienti vecumā no 12 gadiem līdz jaunākiem par

18 gadiem) atbilst pieaugušajiem novērotajam drošuma profilam. Pediatriskajiem aHUS pacientiem

(vecumā no 2 mēnešiem līdz jaunākiem par 18 gadiem) aHUS pētījumā C08-002, C08-003, C09-001r un C10-003 drošuma profils bija līdzīgs tam, kas tika novērots aHUS pieaugušajiem pacientiem.

Drošuma profils dažāda vecuma pediatrisko pacientu apakšgrupās ir līdzīgs.

Soliris lietošana nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar refraktāru gMG.

Gados vecāki cilvēki

Nav ziņots par vispārējām atšķirībām drošuma ziņā gados vecākiem (≥ 65 gadi) un jaunākiem (< 65 gadi) refraktāras gMG pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti ar citām slimībām

Dati par drošumu no citiem klīniskajiem pētījumiem

Papildu dati par drošumu tika iegūti 13 pabeigtos klīniskajos pētījumos, kuros ar ekulizumabu bija ārstēti 856 pacienti no PNH, aHUS vai refraktāras gMG atšķirīgu slimību grupās. Viens nevakcinēts pacients ar idiopātiskās membranozās glomerulonefropātijas diagnozi saslima ar meningokoku meningītu. Novērotās blakusparādības pacientiem ar no PNH, aHUS vai refraktāras gMG atšķirīgām slimībām, bija līdzīgas kā PVH, aHUS vai refraktāras gMG pacientiem (skatīt 1. tabulu iepriekš). Šajos klīniskajos pētījumos īpašas blakusparādības netika novērotas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsistēmu nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA25

Soliris ir rekombinanta humanizēta monoklonālā IgG2/4κ antiviela, kas piesaistās cilvēka

C5 komplementa olbaltumvielai un inhibē terminālā komplementa aktivēšanu. Soliris antiviela satur nemainīgus cilvēka izcelsmes segmentus un komplementaritāti determinējošos peļu izcelsmes segmentus, kas ievadīti cilvēka izcelsmes struktūras mainīgajos vieglās un smagās ķēdes segmentos. Soliris sastāv no divām 448 aminoskābju smagajām ķēdēm un divām 214 aminoskābju vieglajām ķēdēm, ar molekulmasu aptuveni 148 kDa.

Soliris iegūst peļu mielomas (NS0 šūnu līnijas) ekspresijas sistēmā un attīra ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju. Aktīvās vielas ražošanas process ietver arī specifiskus vīrusa inaktivācijas un izvadīšanas posmus.

Darbības mehānisms

Ekulizumabs, Soliris aktīvā sastāvdaļa, ir terminālā komplementa inhibitors, kas ar augstu afinitāti specifiski piesaistās komplementa olbaltumvielai C5, tā inhibējot tās sašķelšanos par C5a un C5b un novēršot terminālā komplementa kompleksa C5b-9 ģenerēšanu. Ekulizumabs saglabā komplementa aktivācijas agrīnos komponentus, kas ir būtiski mikroorganismu opsonizācijai un imūnkompleksu izvadīšanai.

PNH pacientiem nekontrolēta terminālā komplementa aktivācija un no tās izrietošā komplementa mediētā intravaskulārā hemolīze ar Soliris terapiju tiek bloķēta.

Vairumam PNH pacientu apmēram 35 mikrogramu/ml liela ekulizumaba koncentrācija serumā ir pietiekama, lai pēc būtības pilnībā inhibētu terminālā komplementa iedarbībā PNH pacientos notiekošo intravaskulāro hemolīzi.

PNH pacientiem hroniska Soliris ievadīšana izraisīja ātru un ilgstošu komplementa mediētās hemolītiskās aktivitātes samazināšanos.

aHUS pacientiem nekontrolēta terminālā komplementa aktivācija un no tās izrietošā komplementa mediētā trombotiskā mikroangiopātija ar Soliris terapiju tiek bloķēta.

Visiem pacientiem, kas ārstēti ar Soliris, ja tas lietots kā ieteikts, tika novērota strauja un ilgstoša terminālā komplementa aktivitātes samazināšanās. Visiem aHUS pacientiem apmēram 50–

100 mikrogramu/ml liela ekulizumaba koncentrācija serumā ir pietiekama, lai pēc būtības pilnībā inhibētu terminālā komplementa iedarbību.

aHUS pacientiem hroniska Soliris ievadīšana izraisīja ātru un ilgstošu komplementa mediētās TMA samazināšanos.

Nekontrolēta terminālā komplementa aktivācija refraktāras gMG pacientiem izraisa no membrānas uzbrukuma kompleksa (membrane attack complex – MAC) atkarīgu sabrukšanu un no C5a atkarīgu iekaisumu neiromuskulārajā savienojumā (Neuromuscular Junction – NMJ), kas rada neiromuskulārās pārvades traucējumus. Ja Soliris ievada pastāvīgi, tad veidojas tūlītēja, pilnīga un uzturēta terminālā komplementa aktivitātes inhibīcija.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Paroksismāla nakts hemoglubinūrija

Soliris drošumu un efektivitāti PNH pacientu ar hemolīzi ārstēšanā novērtēja 26 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (C04-001). PNH pacientus ārstēja ar Soliris arī 52 nedēļas ilgā vienas grupas pētījumā (C04-002) un ilgtermiņa pagarinājumā (E05-001). Pirms ārstēšanas ar Soliris visi pacienti saņēma vakcīnu pret meningokokiem. Visos pētījumos pacientiem ekulizumabs tika ievadīts 600 mg devā ik pēc 7 ± 2 dienām 4 nedēļas ilgi, pēc tam devā 900 mg ik pēc

7 ± 2 dienām, un tad devā 900 mg ik pēc 14 ± 2 dienām visā pētījuma garumā. Soliris ievadīja intravenozas infūzijas veidā 25–45 minūšu laikā. Tika uzsākts arī Novērojumu neintervences reģistrs

PNH pacientiem (M07-001), lai raksturotu dabisko PNH vēsturi neārstētiem pacientiem un klīniskus iznākumus Soliris terapijas laikā.

Pētījumā C04-001(TRIUMPH) bija iesaistīti PNH pacienti, kam iepriekšējos 12 mēnešos bija izdarītas vismaz 4 asins pārliešanas, plūsmas citometrija apstiprināja vismaz 10% PNH šūnu, un trombocītu skaits bija vismaz 100 000/mikrolitrā. Pacientus randomizēja Soliris (n=43) vai placebo (n=44) grupā. Pirms randomizācijas visiem pacientiem veica sākotnējo apsekošanu, lai apstiprinātu nepieciešamību veikt eritrocītu pārliešanu un noteiktu hemoglobīna koncentrāciju (sākumpunktu), kas definētu katra pacienta hemoglobīna stabilizēšanas un pārliešanas rezultātu. Hemoglobīna sākumpunkts bija mazāks vai vienāds ar 9 g/dl pacientiem ar simptomiem, un mazāks vai vienāds ar 7 g/dl pacientiem bez simptomiem. Primārie efektivitāti apstiprinošie mērķa kritēriji bija hemoglobīna stabilizācija (pacienti, kam saglabājās hemoglobīna koncentrācija virs hemoglobīna robežpunkta un kam neizdarīja nevienu eritrocītu pārliešanu visā 26 nedēļu periodā) un nepieciešamība pēc asinspārliešanas. Būtiski sekundārie mērķa kritēriji bija nogurums un ar veselības stāvokli saistīta dzīves kvalitāte. Hemolīzi uzraudzīja galvenokārt, nosakot LDH līmeni serumā, PNH eritrocītu proporciju uzraudzīja, veicot plūsmas citometriju. Pacienti, kas sākumstāvoklī saņēma antikoagulantus un sistēmas kortikosteroīdus, turpināja saņemt šīs zāles. Galvenie sākumstāvokļa raksturlielumi bija līdzsvaroti (skatīt 2. tabulu).

Pētījumā bez kontroles grupas C04-002 (SHEPHERD) PNH pacienti, kam iepriekšējos 24 mēnešos

bija veikta vismaz viena asins pārliešana un trombocītu skaits bija vismaz 30 000/l, saņēma Soliris 52 nedēļas. Vienlaikus lietojamās zāles ietvēra antitrombotiskos līdzekļus 63% pacientu un sistēmas kortikosteroīdus 40% pacientu. Pamatstāvokļa raksturojums ir dots 2. tabulā.

2. tabula. Pētījumu C04-001 un C04-002 pacientu demogrāfija un raksturojums

 

C04-001

C04-002

 

 

 

 

Parametrs

Placebo

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

Vidējais vecums (SN)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

 

 

 

 

Dzimums – sieviešu (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

 

 

 

 

Aplastiskā anēmija vai mielodisplastiskais

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

sindroms (%)

 

 

 

 

 

 

 

Vienlaicīga antikoagulantu lietošana (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

 

 

 

 

Vienlaicīga steroīdu/imūnsupresantu lietošana

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta ārstēšana

 

 

 

 

Eritrocītu masas pārliešana iepriekšējos

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0,

8,0 (4,0, 24,0)

12 mēnešos (medianā (Q1,Q3))

24,0)

 

 

 

 

 

 

Vidējais Hgb līmenis (g/dl) sākumpunktā (SN)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/P

 

 

 

 

LDH līmenis pirms ārstēšanas (vidējais,

2234,5

2032,0

2051,0

vienības/l)

 

 

 

 

 

 

 

Brīvais hemoglobīns sākumstāvoklī (vidējais,

46,2

40,5

34,9

mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Pētījumā TRIUMPH ārstēšana ar Soliris nozīmīgi samazināja hemolīzi (p<0,001), par ko liecina anēmijas mazināšanās, uz ko norāda lielāka hemoglobīna stabilizācija un mazāka vajadzība veikt eritrocītu pārliešanu, salīdzinot ar placebo grupas pacientiem (skatīt 3. tabulu). Šādu iedarbību novēroja pacientiem visās trijās grupās ar eritrocītu pārliešanu pirms pētījuma (4–14 vienības; 15– 25 vienības; > 25 vienības). Pēc 3 nedēļu ilgas ārstēšanas ar Soliris, pacienti ziņoja par mazāku

nogurumu un ar veselības stāvokli saistītas dzīves kvalitātes uzlabošanos. Pētījumu grupu lieluma un pētījuma ilguma dēļ Soliris ietekme uz trombotiskiem notikumiem nav nosakāma. Pētījumā SHEPHERD 96 no 97 iesaistītajiem pacientiem pabeidza pētījumu (viens pacients nomira pēc trombotiska gadījuma). Visā pētījuma periodā saglabājās samazināta intravaskulāra hemolīze, par ko liecināja seruma LDH līmeņa mērījumi, kas samazināja nepieciešamību pēc asins pārliešanas, eritrocītu pārliešanas, kā arī mazāks nogurums. Skatīt 3. tabulu.

3. tabula. Pētījumu C04-001 un C04-002 efektivitātes rezultāti

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

Placebo

Soliris

P vērtība

Soliris

 

P vērtība

 

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

Pacientu % ar stabilizētu hemoglobīnu

<0,001

 

N/P

pētījuma beigās

 

 

 

 

 

 

 

Eritrocītu masa, kas pārlieta ārstēšanas

<0,001

<0,001

laikā (mediānā)

 

 

 

 

 

 

Nevajadzība pārliet asinis ārstēšanas

<0,001

<0,001

laikā (%)

 

 

 

 

 

 

LDH līmenis pētījuma beigās

<0,001

<0,001

(vidējais, vienības/l)

 

 

 

 

 

 

LDH daudzums zem līknes pētījuma

 

 

 

 

 

 

beigās (vidējais, vienības/l x dienu

<0,001

-632264

<0,001

skaits)

 

 

 

 

 

 

Brīvais hemoglobīns pētījuma beigās

<0,001

<0,001

(vidējais, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

FACIT noguruma skala (efekta

 

1,12

<0,001

1,14

<0,001

lielums)

 

 

 

 

 

 

 

* C04-002 pētījuma rezultāti attiecas uz pirmsārstēšanas un pēcārstēšanas stāvokļa salīdzināšanu.

No 195 pacientiem, kas bija iesaistīti C04-001, C04-002 un citos sākuma pētījumos, ilgtermiņa turpinājuma pētījumā (E05-001) tika iesaistīti ar Soliris ārstētie PNH pacienti. Visā ārstēšanas laikā ar Soliris 10–54 mēnešu garumā visiem pacientiem bija ilgstoša intravaskulārās hemolīzes samazināšanās. Ārstēšanas laikā ar Soliris novēroja mazāku trombotisko notikumu skaitu, nekā tikpat ilgā laikā pirms ārstēšanas. Tomēr šie dati tika iegūti nekontrolēto klīnisko pētījumu gaitā.

PNH reģistrs (M07-001) tika izmantots, lai novērtētu Soliris efektivitāti PNH pacientiem bez eritrocītu masas pārliešanas vēsturē. Šiem pacientiem bija augsta slimības aktivitāte, kas noteikta, ņemot vērā paaugstinātu hemolīzi (LDH ≥1,5x augšējas robežas normas) un šādu/šādus saistītus klīniskos simptomus: nogurums, hemoglobinūrija, sāpes vēderā, elpas trūkums (aizdusa), anēmija (hemoglobīns

<100 g/l), būtisks nevēlams asinsvadu notikums (ieskaitot trombozi), disfāgija, vai erektīlā disfunkcija.

PNH reģistrā, pacientiem, kas ārstēti ar Soliris, tika novērots hemolīzes un saistīto simptomu samazinājums. Pēc 6 mēnešiem ar Soliris ārstētiem pacientiem bez eritrocītu masas pārliešanas vēsturē bija būtiski (p <0,001) samazināti LDH līmeņi (vidējais LDH no 305 vienības/l; 4. tabula). Turklāt 74% pacientu, kam nav bijusi transfūzija un kuri tika ārstēti ar Soliris, bija klīniski nozīmīgi uzlabojumi FACIT noguruma rezultātos (t. i., pieaugums par 4 punktiem vai vairāk), un 84% EORTC noguruma rezultātos (t. i., samazinājums par 10 punktiem vai vairāk).

4. tabula. Efektivitātes rādītāji (LDH līmenis un FACIT nogurums) pacientiem ar PNH bez pārliešanas vēstures M07-001 reģistrā

 

M07-001

 

 

Raksturlielumi

Soliris

Bez pārliešanas

 

 

 

Sākuma LDH līmenis

N=43

(vidējais, vienības/l)

LDH līmenis pēc 6 mēnešiem

N=36

(vidējais, vienības/l)

Sākuma FACIT noguruma rezultāts

N=25

(vidējais)

Pēdējā pieejama novērtējumā FACIT

N=31

noguruma rezultāts (vidējais)

FACIT nogurums ir mērīts ar skalu no 0-52, ar augstākām vērtībām, norādot mazāku nogurumu

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

Rezultāti iegūti no 100 pacientiem, kas bija iesaistīti četros prospektīvos, kontrolētos pētījumos – trīs pieaugušo un pusaudža vecuma pacientu (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) un vienā pediatrisko un pusaudža vecuma pacientu (C10-003), un no 30 pacientiem, kas bija iesaistīti vienā retrospektīvā pētījumā (C09-001r), tie tika izmantoti, lai novērtētu Soliris efektivitāti aHUS ārstēšanā.

Pētījums C08-002A/B bija prospektīvs, kontrolēts, atvērts pētījums, kurā tika iesaistīti pacienti ar agrīnu aHUS ar redzamām klīniskām TMA izpausmēm – trombocītu skaits ≤ 150 x 109/l neskatoties uz PM/PI un LDH un kreatinīna līmenis asinīs augstāks par augšējo normas robežu.

Pētījums C08-003A/B bija prospektīvs, kontrolēts, atvērts pētījums, kurā tika iesaistīti pacienti ar ilgstošu aHUS bez redzamām klīniskām TMA izpausmēm un saņēma pastāvīgu plazmas terapiju (≥1 PM/PI ārstēšana katru otro nedēļu un ne vairāk kā 3 PM/PI ārstēšanas nedēļā vismaz 8 nedēļas pirms pirmās devas). Pacienti abos prospektīvajos pētījumos lietoja Soliris 26 nedēļas un lielākais

vairums pacientu tika iekļauti ilgtermiņa, atvērtajā pagarinājuma pētījumā. Visiem pacientiem, kas bija iesaistīti abos prospektīvajos pētījumos, ADAMTS-13 gēna līmenis bija virs 5%.

Pirms Soliris lietošanas pacienti saņēma meningokoku vakcīnu vai saņēma profilaktisku ārstēšanu ar piemērotām antibiotikām līdz 2 nedēļām pēc vakcinācijas. Visos pētījumos Soliris deva pieaugušajiem un pusaudžiem aHUS pacientiem bija 900 mg ik pēc 7 ± 2 dienām 4 nedēļas, kam sekoja 1200 mg deva pēc 7 ± 2 dienām, un tad 1200 mg ik pēc 14 ± 2 dienām visu turpmāko pētījuma laiku. Soliris tika ievadīts ilgākas par 35 min. intravenozas infūzijas veidā. Devas pediatriskiem pacientiem un pusaudžiem, kas vieglāki par 40 kg, tika noteiktas, pamatojoties uz farmakokinētisko (FK) simulāciju, kas nosaka ieteicamo devu un lietošanas biežumu, ņemot vērā pacienta svaru (skatīt 4.2. apakšpunktu).

C08-002A/B pētījuma primārais mērķa kritērijs bija trombocītu skaita izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo, bet C08-003A/B pētījumā – stāvoklis bez trombotiskas mikroangiopātijas (TMA). Papildu mērķa kritēriji bija TMA intervences līmenis, hematoloģiska normalizēšanās, pilnīga TMA atbildes reakcija, izmaiņas LDH, nieru darbībā un dzīves kvalitātē. Tika uzskatīts, ka stāvoklis bez TMA ir stāvoklis, kad vismaz 12 nedēļas netika novērota trombocītu skaita samazināšanās par > 25% no pamata skaita, netika veikta PM/PI un jauna dialīze. Par TMA intervenci tika uzskatīta PM/PI vai jauna dialīze. Par hematoloģisku normalizēšanos tika uzskatīta trombocītu skaita normalizēšanās un LDH līmeņa stabilitāte ≥2 sekojošās pārbaudēs ≥4 nedēļas. Par pilnīgu TMA atbildes reakciju tika uzskatīta hematoloģiska normalizēšanās un kreatinīna līmeņa asinīs stabila samazināšanās par ≥25% ≥ 2 sekojošās pārbaudēs ≥ 4 nedēļas.

Pamata raksturlielumi ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Pacientu demogrāfiskie rādītāji un raksturlielumi C08-002A/B un C08-003A/B pētījumos

Raksturlielumi

C08-002A/B

C08-003A/B

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

Laiks, kopš pirmās diagnosticēšanas līdz

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

skrīningam mēnešos, vidējais (min, max)

 

 

Laiks kopš esošām klīniskām TMA izpausmēm

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

līdz skrīningam mēnešos, vidējais (min, max)

 

 

PM/PI sesiju skaits esošajām klīniskajām TMA

17 (2, 37)

62 (20, 230)

izpausmēm, vidējais (min, max)

 

 

PM/PI sesiju skaits 7 dienu laikā pirms pirmās

6 (0, 7)

2 (1, 3)

ekulizumaba devas, vidējais (min, max)

 

 

Pamata trombocītu skaits (× 109/l), vidējais (SN)

109 (32)

228 (78)

Vidējais LDH (vienības/l), vidējais (SN)

323 (138)

223 (70)

Pacienti bez identificētām mutācijām, n (%)

4 (24)

6 (30)

Pacienti aHUS pētījumā C08-002A/B saņēma Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā 26 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda, vairums pacientu turpināja saņemt Soliris, un tika iesaistīti pētījuma pagarinājumā. aHUS pētījumā C08-002A/B vidējais Soliris terapijas ilgums bija apmēram 100 nedēļu (no 2 nedēļām līdz 145 nedēļām).

Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums un trombocītu skaita pieaugums, salīdzinot ar pamata, novērots pēc Soliris lietošanas uzsākšanas. Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums novērots visiem pacientiem pēc Soliris lietošanas uzsākšanas. 6. tabulā parādīts kopsavilkums par aHUS pētījuma C08-002A/B efektivitātes rezultātiem. Visi efektivitāti apstiprinošo mērķa kritēriju rādītāji uzlabojās vai saglabājās nemainīgi 2 ārstēšanas gadu garumā. Pilnīga TMA atbildes reakcija saglabājās visiem respondentiem. Ja ārstēšana turpinājās ilgāk par 26 nedēļām, vēl diviem pacientiem tika panākta un saglabājās pilnīga TMA atbildes reakcija, jo normalizējās LDH

(1 pacientam) un samazinājās kreatinīna līmenis serumā (2 pacientiem).

Soliris terapijas laikā uzlabojās un saglabājās nieru funkcija, mērot pēc eGFĀ. 4 no 5 pacientiem, kam, pētījumu uzsākot, bija nepieciešama dialīze, Soliris terapijas laikā tā nebija vajadzīga un vienam pacientam radās nepieciešamība veikt dialīzi no jauna. Pacienti ziņoja par dzīves kvalitātes uzlabošanos saistībā ar veselību.

aHUS pētījumā C08-002A/B atbildes reakcija uz Soliris bija līdzīga pacientiem gan ar, gan bez noteiktām gēnu mutācijām, kas nosaka komplemento regulatoro faktoru proteīnus.

aHUS pētījumā C08-003A/B 80% pacienti tika ārstēti ar Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā

26 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda, vairums pacientu turpināja saņemt Soliris, un tika iesaistīti pētījuma pagarinājumā. aHUS pētījumā C08-003A/B vidējais Soliris lietošanas laiks bija apmēram 114 nedēļas (no 26 līdz 129 nedēļām). 6. tabulā parādīts kopsavilkums par aHUS pētījuma C08-003A/B efektivitātes rezultātiem.

aHUS pētījumā C08-003A/B atbildes reakcija uz Soliris bija līdzīga pacientiem gan ar, gan bez noteiktām gēnu mutācijām, kas nosaka komplemento regulatoro faktoru proteīnus. Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums novērots visiem pacientiem pēc Soliris lietošanas uzsākšanas. Visi efektivitāti apstiprinošo mērķa kritēriju rādītāji uzlabojās vai saglabājās nemainīgi 2 ārstēšanas gadu garumā. Pilnīga TMA atbildes reakcija saglabājās visiem respondentiem. Ja ārstēšana turpinājās ilgāk par 26 nedēļām, vēl sešiem pacientiem tika panākta un saglabājās pilnīga TMA atbildes reakcija, jo samazinājās kreatinīna līmenis serumā. Nevienam pacientam nebija nepieciešama jauna dialīze. Soliris terapijas laikā uzlabojās nieru funkcija, mērot pēc eGFĀ.

6. tabula. aHUS pētījumos C08-002A/B un C08-003A/B iegūtie efektivitātes rādītāji

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N=17

 

N=20

 

Pēc 26 nedēļām

Pēc

Pēc

Pēc

 

 

2 gadiem1

26 nedēļām

2 gadiem1

Trombocītu skaita normalizēšanās

 

 

 

 

Visi pacienti, n (%)

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(95% CI)

(57–96)

(64–99)

(68–99)

(68–99)

Pacienti ar patoloģisku sākotnējo

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

skaitu, n/n (%)

 

 

 

 

Stāvoklis bez TMA, n (%) (95% CI)

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

 

(64–99)

(64–99)

(56–94)

(75–99)

TMA intervences līmenis

 

 

 

 

Ikdienas līmenis pirms

0,88

0,88

0,23

0,23

ekulizumaba, vidējais (min, max)

(0,04, 1,59)

(0,04, 1,59)

(0,05, 1,09)

(0,05, 1,09)

Ikdienas līmenis ekulizumaba

 

 

 

 

lietošanas laikā, vidējais (min,

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

max)

 

 

 

 

P-vērtība

P<0,0001

P<0,0001

P<0,0001

P<0,0001

Hroniskas nieru slimības uzlabojums

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

pa ≥1 stadiju, n (%) (95% CI)

(33–82)

(44–90)

(15–59)

(36–81)

eGFĀ izmaiņa ml/min./1,73 m2:

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

vidējais

 

 

 

 

eGFĀ uzlabojums

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥15 ml/min./1,73 m2, n (%) (95%

(23-72)

(33–82)

(0–25)

(19–64)

CI)

 

 

 

 

Hgb izmaiņas >20 g/l, n (%) (95%

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

CI)

(38–86)2

(50–93)

(23–68)3

(41–85)

Hematoloģiskā normalizēšanās, n

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(%) (95% CI)

(50–93)

(64–99)

(68–99)

(68–99)

Pilnīga TMA atbildes reakcija, n (%)

11 (65)

13 (76)

5 (25)

11 (55)

(95% CI)

(38–86)

(50–93)

(9–49)

(32–77)

1Datu pēdējā uzskaite (2012. gada 20. aprīlis).

2Pētījums C08-002: 3 pacienti saņēma eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL), kā lietošana tika pārtraukta pēc ekulizumaba lietošanas uzsākšanas.

3Pētījums C08-003: 8 pacienti saņēma ESA, kā lietošana 3 pacientiem tika pārtraukta pēc ekulizumaba lietošanas uzsākšanas.

aHUS pētījumā C10-004 bija iesaistīts 41 pacients, kam bija trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) pazīmes. Lai pacienti būtu piemēroti iesaistīšanai pētījumā, viņiem bija jāatbilst šādiem rādītājiem: trombocītu skaits < normas apakšējo robežvērtību (NApR), hemolīzes pazīmes, piemēram, paaugstināts LDH līmenis serumā, un kreatinīna līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežvērtību, bet hroniska dialīze nav nepieciešama. Pacientu vidējais vecums bija 35 gadi (no 18 līdz 80 gadiem). Visiem pacientiem, kas bija iesaistīti aHUS pētījumā C10-004, ADAMTS-13 gēna līmenis bija virs 5%. Piecdesmit vienam procentam pacientu bija komplemento regulatoro faktoru mutācijas vai auto-antivielas. Pavisam 35 pacienti pirms ekulizumaba saņēma PM/PI. 7. tabulā apkopots aHUS pētījumā C10-004 iesaistīto pacientu galvenais sākotnējais klīniskais un ar slimību saistītais raksturojums.

7. tabula. aHUS pētījumā C10-004 iesaistīto pacientu sākotnējais raksturojums

Parametrs

aHUS pētījums C10-004

 

N = 41

 

 

Laiks kopš aHUS diagnosticēšanas līdz pirmajai pētījuma devai

0,79 (0,03, 311)

(mēneši), vidējais (min, max)

 

 

 

Laiks kopš esošām klīniskām TMA izpausmēm līdz pirmajai

0,52 (0,03, 19)

pētījuma zāļu devai (mēneši), vidējais (min, max)

 

 

 

Pamata trombocītu skaits (× 109/l), vidējais (min, max)

125 (16, 332)

 

 

Pamata LDH (vienības/l), vidējais (min, max)

375 (131, 3318)

 

 

Pamata eGFĀ (ml/min/1,73 m2), vidējais (min, max)

10 (6, 53)

 

 

Pacienti aHUS pētījumā C10-004 saņēma Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā 26 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda vairākums pacientu izvēlējās turpināt pastāvīgi saņemt devas.

Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums un trombocītu skaita pieaugums, salīdzinot ar pamata, novērots pēc Soliris lietošanas sākuma. Soliris samazināja komplementa meditētās TMA aktivitātes pazīmes, ko pierāda vidējā trombocītu skaita pieaugums no sākuma līdz 26. nedēļai. aHUS pētījumā C10-004 vidējais (±SD) trombocītu skaits pieauga no 119 ± 66 x 109/l sākumā līdz

200 ± 84 x 109/l pēc vienas nedēļas; šī iedarbība saglabājās visas 26 nedēļas (vidējais trombocītu skaits (±SD) 26. nedēļā: 252 ± 70 x 109/l). Soliris terapijas laikā uzlabojās nieru funkcija, nosakot pēc eGFĀ. Divdesmit no 24 pacientiem, kam, pētījuma sākumā bija nepieciešama dialīze, Soliris terapijas laikā varēja dialīzi pārtraukt. 8. tabulā apkopoti aHUS pētījuma C10-004 efektivitātes rezultāti.

8. tabula. Prospektīvā aHUS pētījumā C10-004 iegūtie efektivitātes rezultāti

Efektivitātes raksturlielumiaHUS pētījums C10-004 (N = 41)

26. nedēļā

Trombocītu skaita izmaiņas līdz 26. nedēļai (109/l)

111 (-122, 362)

Hematoloģisko rādītāju normalizēšanās, n (%)

36 (88)

Vidējais hematoloģisko rādītāju normalizēšanās ilgums, nedēļas

46 (10, 74)

(diapazons) 1

 

Pilnīga TMA atbildes reakcija, n (%)

23 (56)

Vidējais pilnīgas TMA atbildes reakcijas ilgums, nedēļas (diapazons) 1

42 (6, 74)

Stāvoklis bez TMA, n (%)

37 (90)

95% CI

77; 97

 

 

Ikdienas TMA intervences līmenis, vidējais (diapazons)

 

Pirms ekulizumaba

0,63 (0, 1,38)

Pēc ekulizumaba

0 (0, 0,58)

1 Atbilstīgi visām datu robežvērtībām (2012. gada 4. septembris), ar vidējo ārstēšanas ar Soliris ilgumu 50 nedēļas (diapazons: 13 nedēļas līdz 86 nedēļām).

Ilgtermiņa ārstēšana ar Soliris (vidēji 52 nedēļas sākot no 15 līdz 126 nedēļām) bija saistīta ar paaugstinātu klīniski nozīmīgu uzlabojumu skaitu pieaugušajiem pacientiem ar aHUS. Kad Soliris ārstēšana tika turpināta ilgāk par 26 nedēļām, trīs papildus pacienti (63% no visiem pacientiem) sasniedza pilnīgo TMA atbildes reakciju un četri papildus pacienti (98% no visiem pacientiem)

sasniedza hematoloģisko normalizāciju. Pēdējā novērtējumā 25 no 41 pacientiem (61%) sasniedza eGFĀ uzlabojumu, kas bija ≥ 15 ml/min/1,73 m2 salīdzinot ar sākotnējo.

Refraktāra ģeneralizēta myasthenia gravis

Lai novērtētu Soliris efektivitāti, ārstējot pacientus ar refraktāru gMG, izmantoja datus par

139 pacientiem divos prospektīvos kontrolētos pētījumos (pētījumi C08-001 un ECU-MG-301) un vienā atvērtā pagarinājuma izpētē (pētījums ECU-MG-302).

Pētījums ECU-MG-301 (REGAIN) ilga 26 nedēļas un bija dubultmaskēts, nejaušināts, ar placebo kontrolēts daudzcentru 3. fāzes pētījums par Soliris lietošanu pacientiem, kam iepriekšēja ārstēšana izrādījusies neveiksmīga un kam aizvien ir simptomi. Simt astoņpadsmit (118) pacienti no 125 (94%) pabeidza ārstēšanas periodu 26 nedēļu garumā un pēc tam 117 (94%) pacientus iekļāva pētījumā ECU- MG-302, atvērtā, daudzcentru, ilgtermiņa drošuma un efektivitātes pagarinājuma pētījumā, kur visiem pacientiem ievadīja Soliris.

Pētījumā ECU-MG-301 gMG pacientus, kam bija pozitīvs seroloģiskā izmeklējuma antivielu pret AChR noteikšanai rezultāts, II–IV kategorija pēc MG Amerikas fonda (Myasthenia Gravis Foundation of America – MGFA) klīniskās klasifikācijas un kopējais MG-ADL punktu skaits ≥6, nejaušināti iedalīja Soliris grupā (n = 62) vai placebo grupā (n = 63). Visi izpētē iekļautie pacienti bija ar refraktāru gMG un atbilda šiem iepriekš noteiktajiem kritērijiem:

1) neveiksmīga ārstēšana ar 2 vai vairākiem imūnsistēmas darbību nomācošiem līdzekļiem (vai nu kombinācijā, vai monoterapijā) vismaz vienu gadu, t. i., pacientu stāvoklis ikdienas dzīves aktivitāšu ziņā turpināja pasliktināties, lai gan viņi lietoja imūnsistēmas darbību nomācošas zāles,

VAI

2) neveiksmīga terapija ar vismaz vienām imūnsistēmas darbību nomācošām zālēm un, lai pārvaldītu simptomus, pastāvīgi jāpārlej plazma vai intravenozi jāievada imūnglobulīni (IVIg), t. i., iepriekšējos 12 mēnešos vismaz ik pēc 3 mēnešiem muskuļu vājuma pārvaldības ietvaros pacientiem regulāri bijusi vajadzīga PM vai IVIg.

Pirms Soliris kursa sākšanas pacientus vakcinēja pret meningokoku infekciju vai profilaktiski ārstēja ar piemērotām antibiotikām ne ilgāk kā 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Pētījumos ECU-MG-301 un ECU- MG-302 Soliris deva pieaugušiem refraktāras gMG pacientiem 4 nedēļas bija 900 mg ik pēc

7 ± 2 dienām, pēc tam 1200 mg 5. nedēļā ± 2 dienas, tad tālākajā pētījuma periodā 1200 mg ik pēc 14 ± 2 dienām. Soliris viņiem ievadīja intravenozā 35 minūtes ilgā infūzijā.

9. tabulā apkopots pētījumā ECU-MG-301 iekļauto refraktāras gMG pacientu sākumstāvokļa raksturojums.

9. tabula. Pacientu demogrāfiskie rādītāji un raksturlielumi pētījumā ECU-MG-301

 

Soliris (n=62)

Placebo (n=63)

Vecums (gados) MG diagnosticēšanas brīdī,

 

 

vidējais (min., maks.)

38,0 (5,9, 70,8)

38,1 (7,7, 78,0)

 

 

 

Sievietes, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

MG ilgums (gados),

9,9 (1,3, 29,7)

9,2 (1,0, 33,8)

vidējais (min., maks.)

 

 

MG-ADL punktu skaits sākuma stāvoklī

 

 

Vidējais (SN)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Mediānais

10,0

9,0

QMG punktu skaits sākuma stāvoklī

 

 

Vidējais (SN)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Mediānais

17,0

16,0

≥3 imūnsupresantu* lietošana iepriekš (kopš

31 (50,0)

34 (54,0)

diagnosticēšanas), n (%)

 

 

Pacientu skaits, kuriem slimība iepriekš

46 (74,2)

52 (82,5)

(kopš diagnosticēšanas) saasinājusies, n (%)

 

 

Pacientu skaits, kuriem iepriekš (kopš

13 (21,0)

10 (15,9)

diagnosticēšanas) bijusi MG krīze, n (%)

 

 

Iepriekš (kopš diagnosticēšanas) bijusi

15 (24,2)

14 (22,2)

nepieciešamība izmantot elpināšanas

aparātu, n (%)

 

 

Iepriekš (kopš diagnosticēšanas) bijusi

11 (17,7)

9 (14,3)

nepieciešamība intubēt (MGFA

V kategorija), n (%)

 

 

* Imūnsistēmas darbību nomācošas zāles (imūnsupresanti) bija, piemēram, kortikosteroīdi, azatioprīns, mikofenolāts, metotreksāts, ciklosporīns, takrolims vai ciklofosfamīds, bet šis saraksts nav pilnīgs.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā ECU-MG-301 bija izmaiņas MG ikdienas dzīves aktivitāšu raksturojuma (Activities of Daily Living Profile MG-ADL, pacienta ziņotais iznākums, kas apstiprināts gMG) punktu kopskaitā sākuma stāvoklī un 26. nedēļā. MG-ADL primārā analīze bija vissliktākais rangs pēc ANCOVA ar vidējo rangu 56,6 Soliris grupā un 68,3 placebo grupā, novērtējot 125 pētījuma pacientus (p = 0,0698).

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija izmaiņas, salīdzinot kvantitatīvo MG punktu skalas sistēmas (Quantitative MG Scoring System – QMG, ārsta ziņotais iznākums, kas apstiprināts gMG) punktu kopskaitu sākuma stāvoklī un 26. nedēļā. QMG primārā analīze bija vissliktākais rangs pēc ANCOVA ar vidējo rangu 54,7 Soliris grupā un 70,7 placebo grupā, novērtējot 125 pētījuma pacientus (p = 0,0129).

Efektivitātes rezultāti iepriekš precizēto atkārtoto mērījumu analīzē primārajam un sekundārajam mērķa kritērijam sniegti 10. tabulā.

10. tabula. Efektivitātes rezultativitāte no sākuma stāvokļa līdz 26. nedēļai pētījumā

ECU-MG-301

Efektivitātes

Soliris

Placebo

Izmaiņas Soliris

p vērtība (izmantojot

mērķa kritēriji:

(n=62)

(n=63)

grupā, salīdzinot

atkārtoto mērījumu

izmaiņas punktu

(SEM)

(SEM)

ar placebo

analīzi)

kopskaitā

 

 

grupu – vidējā

 

26. nedēļā,

 

 

atšķirība pēc

 

salīdzinot ar

 

 

mazāko kvadrātu

 

sākuma stāvokli

 

 

metodes (95% TI)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3(0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3, -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6, -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0, -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5, -3,0)

 

SEM = vidējā rādītāja standarta kļūda (Standard Error of the Mean), TI = ticamības intervāls, MGC = myasthenia gravis saliktais rādītājs (Myasthenia Gravis Composite), MG-QoL-15 = MG pacienta dzīves kvalitātes anketa ar 15 jautājumiem (Myasthenia Gravis Quality of Life 15).

Pētījumā ECU-MG-301 par klīnisku atbildreakciju MG-ADL punktu kopskaitā definēja uzlabojumu vismaz 3 punktu apmērā. Klīniski reaģējušo dalībnieku proporcija 26. nedēļā, kuriem nebija vajadzīgi glābšanas pasākumi, Soliris grupā bija 59,7%, salīdzinot ar 39,7% placebo grupā

(p = 0,0229).Pētījumā ECU-MG-301 klīniska atbildreakcija QMG punktu kopskaitā tika definēta kā uzlabojums par vismaz 5 punktiem. Klīniski reaģējušo dalībnieku proporcija 26. nedēļā, kuriem nebija vajadzīgi glābšanas pasākumi, Soliris grupā bija 45,2%, salīdzinot ar 19% placebo grupā (p = 0,0018).

11. tabulā sniegts kopsavilkums par pacientiem, kas ziņoja par klīnisku pasliktināšanos, un par pacientiem, kam 26 nedēļu gaitā bija nepieciešami glābšanas pasākumi.

11. tabula. Klīniska pasliktināšanās un glābšanas pasākumi pētījumā ECU-MG-301

Mainīgais

Statistika

Placebo

Soliris

 

 

(N=63)

(N=62)

Pacientu kopskaits, kuri ziņoja par klīnisku

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

pasliktināšanos

 

 

 

Pacientu kopskaits, kuriem bija vajadzīgi glābšanas

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

pasākumi

 

 

 

117 pacientus (no 125 pacientiem, ko iekļāva pētījumā ECU-MG-301) pēc tam iesaistīja ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā (pētījumā ECU-MG-302), kur visiem ievadīja Soliris. Pacientiem, kas iepriekš pētījumā ECU-MG-301 bija ārstēti ar Soliris, arī nākamajās 52 ārstēšanas nedēļās, ievadot Soliris, turpināja konstatēt stabilu Soliris iedarbību pēc visiem mērījumiem (MG-ADL, QMG, MGC un MG-QoL15). 1. attēlā parādītas gan MG-ADL (A), gan QMG (B) izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokļa rādītāju pēc 26 nedēļas ilgā ārstēšanas kursa pētījumā ECU-MG-301 un pēc 52 nedēļas ilgā ārstēšanas kursa pētījumā ECU-MG-302.

1. attēls. Vidējās izmaiņas MG-ADL (1A) un QMG (1B) rādītājos kopš sākuma stāvokļa pētījumos ECU-MG-301 un ECU-MG-302

Klīniskajos pētījumos ar Soliris ārstēja divdesmit divus (22) (17,6%) gados vecākus refraktāras gMG pacientus (> 65 gadus veci). Saistībā ar vecumu nenovēroja būtiskas atšķirības drošuma un efektivitātes ziņā.

Pediatriskā populācija

Paroksismāla nakts hemoglubinūrija

M07-005 pētījumā kopumā 7 PNH pediatriski pacienti ar vidējo svaru 57,2 kg (diapazonā no 48,6 līdz 69,8 kg) vecumā no 11 līdz 17 gadiem (vidējais vecums: 15,6 gadi) tika ārstēti ar Soliris.

Ārstēšana ar ekulizumabu pēc ieteiktās ārstēšanas devu shēmas pediatriskajā populācijā bija saistīta ar intravaskulārās hemolīzes samazināšanos, par ko liecināja seruma LDH līmeņa mērījumi. Ārstēšanas rezultātā ievērojami retāk bija nepieciešama asins pārliešana vai tā vispār nebija vajadzīga, kopumā uzlabojās arī vispārējā funkcija. Ekulizumaba terapijas efektivitātes rezultāti pediatriskiem PNH pacientiem ir līdzīgi tiem, kas novēroti pieaugušajiem PNH pacientiem PNH pivotālos pētījumos

(C04-001 un C04-002) (3. un 12. tabula).

12. tabula. Pediatriskā PNH pētījuma M07-005 efektivitātes rezultāti

 

 

P vērtība

 

Vidējais (SN)

Vilkoksona rangu

 

 

 

zīmju tests

Pāru t-tests

 

 

(Wilcoxon Signed

 

 

 

 

 

Rank)

 

LDH vērtības izmaiņas pēc 12 nedēļām,

-771 (914)

0,0156

0,0336

salīdzinot ar sākotnējo (vienības/l)

 

 

 

LDH daudzums zem līknes

-60 634

0,0156

0,0350

(vienības dienā/l x dienu skaits)

(72 916)

 

 

Brīvā hemoglobīna plazmā izmaiņas pēc

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

12 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo (mg/dl)

 

 

 

III tipa eritrocītu klona izmēra izmaiņas,

 

 

 

salīdzinot ar sākotnējo (aberantas

1,80 (358,1)

 

 

(izmainītas) šūnas procentos)

 

 

 

PedsQLTM4.0 Generic Core Scale

 

 

 

(vispārējā stāvokļa skala) izmaiņas pēc

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

12 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo

 

 

 

(pacienti)

 

 

 

PedsQLTM4.0 Generic Core Scale izmaiņas

 

 

 

pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

(vecāki)

 

 

 

PedsQLTM Multidimensional Fatigue Scale

 

 

 

(daudzaspektu noguruma skala) izmaiņas

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo

 

 

 

(pacienti)

 

 

 

PedsQLTM Multidimensional Fatigue

 

 

 

izmaiņas pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

sākotnējo (vecāki)

 

 

 

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

C09-001r pētījumā kopumā 15 pediatriski pacienti (vecumā no 2 mēnešiem līdz 12 gadiem) tika ārstēti ar Soliris. Četrdesmit septiņiem procentiem pacientu bija komplemento regulatoro faktoru mutācijas un auto-antivielas. Vidējais laiks no aHUS diagnosticēšanas līdz pirmajai Soliris devai bija 14 mēneši (no <1 līdz 110 mēnešiem). Vidējais laiks no esošās trombotiskās mikroangiopātijas uzliesmojuma līdz pirmajai Soliris devai bija 1 mēnesis (no <1 līdz 16 mēnešiem). Vidējais Soliris terapijas ilgums bērniem jaunākiem par 2 gadiem (n=5) bija 16 nedēļas (no 4 līdz 70 nedēļām) un 31 nedēļa (no 19 līdz 63 nedēļām) pacientiem, kas ir 2 gadus veci līdz ne vecāki par 12 gadiem (n=10).

Kopumā, efektivitātes rezultāti bija līdzīgi tiem, kas novēroti pieaugušajiem pacientiem un pusaudžiem prospektīvos aHUS pētījumos C08-002 un C08-003 (6. tabula). Soliris terapijas laikā nevienam pediatriskam pacientam nebija nepieciešams veikt jaunu dialīzi.

13. tabula. Pētījumā C09-001r iegūtie efektivitātes rādītāji pediatriskiem pacientiem

Efektivitātes raksturlielumi

<2 gadiem

2 gadi līdz

<12 gadiem

 

(n=5)

<12 gadiem

(n=15)

 

 

(n=10)

 

Pacienti ar normalizētu

4 (80)

(100)

14 (93)

trombocītu skaitu, n (%)

 

 

 

 

Pilnīga TMA atbildes reakcija,

2 (40)

(50)

7 (50)

n (%)

 

 

 

 

Ikdienas TMA intervences

 

 

 

 

līmenis, vidējais

1 (0,2)

< 1 (0,07, 1,46)

< 1 (0, 2)

Pirms ekulizumaba

Pēc ekulizumaba

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

Pacienti, kam tika novērota

2 (40)

(60)

8 (53)

eGFĀ uzlabošanās

 

 

 

 

≥15 ml/min./1,73 m2, n/N (%)

 

 

 

 

Pediatriskiem pacientiem ar īsāku smagas klīniskas trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) uzliesmojumu pirms ekulizumaba lietošanas, ar ekulizumaba lietošanu tika panākta TMA kontrole un nieru darbības uzlabošanās (skat. 13. tabulu).

Pediatriskiem pacientiem ar ilgāku smagas klīniskas TMA uzliesmojumu pirms ekulizumaba lietošanas, ar ekulizumaba lietošanu tika panākta TMA kontrole. Nieru darbības uzlabošanās netika panākta, jo iepriekš notikuši neatgriezeniski nieru darbības bojājumi (skat. 14. tabulu).

14. tabula. Efektivitātes rādītāji pediatriskiem pacientiem pētījumā C09-001r, ņemot vērā esošas smagas klīniskas trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) uzliesmojuma ilgumu

 

Esošas smagas klīniskas TMA uzliesmojuma ilgums

 

<2 mēneši

>2 mēneši

 

N=10 (%)

N=5 (%)

Trombocītu skaita normalizēšanās

9 (90)

5 (100)

Stāvoklis bez TMA

8 (80)

3 (60)

Pilnīga TMA atbildes reakcija

7 (70)

eGFĀ uzlabošanās ≥ 15 ml/min./1,73 m2

7 (70)

0*

* Vienam pacientam tika panākta eGFĀ uzlabošanās pēc nieru transplantācijas.

C10-003 pētījumā kopumā 22 pediatrijas un pusaudžu vecuma pacienti (vecumā no 5 mēnešiem līdz 17 gadiem) saņēma Soliris.

Pētījumā C10-003 pacientiem, kas iesaistījās pētījumā, bija jāatbilst šādiem rādītājiem: trombocītu skaits < normas apakšējo robežvērtību (NApR), hemolīzes pazīmes, piemēram, LDH līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežvērtību un kreatinīna līmenis serumā ≥97 procentilēm vecumam, bet hroniska dialīze nav nepieciešama. Pacientu vidējais vecums bija 6,5 gadi (no 5 mēnešiem līdz

17 gadiem). Pacientiem, kas bija iesaistīti aHUS pētījumā C10-003, ADAMTS-13 gēna līmenis bija virs 5%. Piecdesmit procentiem pacientu bija komplemento regulatoro faktoru mutācijas vai auto- antivielas. Pavisam 10 pacienti pirms ekulizumaba saņēma PM/PI. 15. tabulā apkopots aHUS pētījumā C10-003 iesaistīto pacientu galvenais sākotnējais klīniskais un ar slimību saistītais raksturojums.

15. tabula. aHUS pētījumā C10-003 iesaistīto pediatrisku un pusaudžu pacientu sākotnējais raksturojums

Parametrs

1 mēnesis līdz <12 gadiem

Visi pacienti

(N = 18)

(N = 22)

 

Laiks kopš aHUS diagnosticēšanas līdz pirmajai

0,51 (0,03, 58)

0,56

(0,03, 191)

pētījuma devai (mēneši), vidējais (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Laiks kopš esošām klīniskām TMA izpausmēm

 

 

 

līdz pirmajai pētījuma zāļu devai (mēneši),

0,23 (0,03, 4)

0,20 (0,03, 4)

vidējais (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Pamata trombocītu skaits (× 109/l), vidējais

110 (19, 146)

(19, 146)

(min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Pamata LDH (U/l), vidējais (min, max)

1510 (282, 7164)

(282, 7164)

 

 

 

 

Pamata eGFĀ (ml/min/1,73 m2), vidējais (min,

22 (10, 105)

(10, 105)

max)

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti aHUS pētījumā C10-003 saņēma Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā 26 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda vairums pacientu izvēlējās turpināt pastāvīgi saņemt devas. Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums novērots visiem pacientiem pēc Soliris lietošanas sākšanas. Soliris samazināja komplementa meditētās TMA aktivitātes pazīmes, ko pierāda vidējā trombocītu skaita pieaugums no sākuma līdz 26. nedēļai. Vidējais (±SD) trombocītu skaits pieauga no

88 ± 42 x 109/l sākumā līdz 281 ± 123 x 109/l pēc vienas nedēļas; šī iedarbība saglabājās visas 26 nedēļas (vidējais (±SD) trombocītu skaits 26. nedēļā: 293 ± 106 x 109/l). Soliris terapijas laikā

uzlabojās nieru funkcija, nosakot pēc eGFĀ. Deviņiem no 11 pacientiem, kam, pētījuma sākumā bija nepieciešama dialīze, pēc pētījuma 15. dienas ārstēšanas ar ekulizumabu dialīze vairs nebija vajadzīga. Atbildes reakcijas bija līdzīgas visās vecuma grupās no 5 mēnešu līdz 17 gadu vecumam. aHUS pētījumā C10-003 atbildes reakcija uz Soliris bija līdzīga pacientiem gan ar, gan bez noteiktām gēnu mutācijām, kas nosaka komplemento regulatoro faktoru proteīnus vai auto-antivielas pret H faktoru.

16.tabulā apkopoti aHUS pētījuma C10-003 efektivitātes rezultāti.

16.tabula. aHUS prospektīvā pētījumā C10-003 iegūtie efektivitātes rezultāti

Efektivitātes raksturlielumi

1 mēnesis līdz <12 gadiem

Visi pacienti

 

(N = 18)

(N = 22)

 

26. nedēļā

26. nedēļā

Pilnīga hematoloģisko rādītāju normalizēšanās, n (%)

14 (78)

18 (82)

Vidējais pilnīgas hematoloģisko rādītāju

normalizēšanās ilgums, nedēļas (diapazons) 1

35 (13, 78)

35 (13, 78)

 

 

 

Pilnīga TMA atbildes reakcija, n (%)

11 (61)

14 (64)

Vidējais pilnīgas TMA atbildes reakcijas ilgums,

nedēļas (diapazons)1

40 (13, 78)

37 (13, 78)

 

 

 

Stāvoklis bez TMA, n (%)

17 (94)

21 (96)

95% CI

N/P

77; 99

Ikdienas TMA intervences līmenis, vidējais

 

 

(diapazons)

N/P

0,4 (0, 1,7)

Pirms ekulizumaba, vidējais

N/P

0 (0, 1,01)

Pēc ekulizumaba, vidējais

 

 

 

 

 

eGFĀ uzlabojums ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

 

 

 

 

Efektivitātes raksturlielumi

1 mēnesis līdz <12 gadiem

Visi pacienti

 

(N = 18)

(N = 22)

 

26. nedēļā

26. nedēļā

eGFĀ izmaiņas (≥15 ml/min/1,73 m2) pēc 26 nedēļām,

64 (0,146)

58 (0, 146)

vidējais (diapazons)

 

 

 

Hroniskas nieru slimības uzlabojums pa ≥1 stadiju, n

14/16 (88)

17/20 (85)

(%)

 

 

 

Stāvoklis bez PM/PI, n (%)

16 (89)

20 (91)

Stāvoklis bez jaunas dialīzes, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% CI

N/P

85; 100

 

1 Atbilstīgi visām datu robežvērtībām (2012. gada 12. oktobris), ar vidējo ārstēšanas ar Soliris ilgumu 44 nedēļas (diapazons: 1 deva līdz 88 nedēļām).

Ilgtermiņa ārstēšana ar Soliris (vidēji 55 nedēļas sākot no 1 dienas līdz 107 nedēļām) bija saistīta ar paaugstinātu klīniski nozīmīgu uzlabojumu skaitu pediatriskiem un pusaudžu pacientiem ar aHUS. Kad Soliris ārstēšana tika turpināta ilgāk par 26 nedēļām, viens papildus pacients (68% no visiem pacientiem) sasniedza pilnīgo TMA atbildes reakciju un divi papildus pacienti (91% no visiem pacientiem) sasniedza hemoloģisko normalizāciju. Pēdējā novērtējumā 19 no 22 pacientiem (86%) sasniedza eGFĀ uzlabojumu, kas bija ≥ 15 ml/min/1,73 m2 salīdzinot ar sākotnējo. Nevienam pacientam, kas lietoja Soliris, nebija nepieciešama dialīze.

Refraktāra ģeneralizēta myasthenia gravis

Soliris lietošana nav novērtēta pediatriskiem pacientiem ar refraktāru gMG.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Soliris vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās refraktāras mGM ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika un zāļu metabolisms

Biotransformācija

Cilvēka antivielas ar endocitozi nokļūst retikuloendoteliālās sistēmas šūnās, kur sadalās. Ekulizumabs satur tikai dabīgās aminoskābes, un tam nav zināmu aktīvo metabolītu. Cilvēka antivielas par maziem peptīdiem un aminoskābēm katabolizē galvenokārt lizosomālie enzīmi.

Eliminācija

Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu Soliris izvadīšanas/eliminācijas ceļus caur aknām, nierēm, plaušām vai gremošanas traktu. Caur nierēm normālā stāvoklī antivielas netiek izvadītas un to izmēra dēļ netiek filtrētas.

Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētiskās īpašības vērtēja ar viena nodalījuma modeļa analīzi PNH pētījumā pēc vairākām devām 40 pacientiem. Vidējais klīrenss bija 0,31 ± 0,12 ml/st/kg, izkliedes tilpums bija

110,3 ± 17,9 ml/kg un eliminācijas pusperiods 11,3 ± 3,4 dienas. Pamatojoties uz šiem datiem, līdzsvara koncentrācijas sasniegšana tika paredzēta aptuveni 49–56 dienās.

PNH pacientiem farmakodinamiskā aktivitāte tieši korelē ar ekulizumaba seruma koncentrāciju un 35 mikrogrami/ml minimālā līmeņa uzturēšana izraisa pēc būtības pilnīgu hemolītiskās aktivitātes bloķēšanu vairumam PNH pacientu.

Otrā populācijas farmakokinētikas analīze ar standarta viena nodalījuma modeli tika veikta, ņemot vērā vairāku devu farmakokinētikas datus no 37 aHUS pacientiem, kas saņēma ieteicamo Soliris devu

C08-002A/B un C08-003A/B pētījumos. Šajā modelī Soliris klīrenss tipiskam aHUS pacientam, kas

svēra 70 kg, bija 0,0139 l/st un izkliedes tilpums bija 5,6 l. Eliminācijas pusperiods bija 297 st.

(apmēram 12,4 dienas).

Otro populācijas farmakokinētikas modeli izmantoja vairāku devu farmakokinētikas datiem, ko ieguva par 22 pediatrijas aHUS pacientiem, kas saņēma ieteicamo Soliris devu aHUS pētījumā C10-003. Soliris klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no svara, tas ir svara kategorijās balstītu devu shēmas pamatā pediatrijas pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pediatrijas aHUS pacientiem ar ķermeņa masu 70, 30 un 10 kg Soliris klīrensa vērtības bija attiecīgi 10,4, 5,3 un 2,2 ml/st.; atbilstīgās izkliedes tilpuma vērtības bija attiecīgi 5,23, 2,76 un 1,21 l. Atbilstīgais eliminācijas pusperiods saglabājās gandrīz nemainīgs: no 349 līdz 378 st. (apmēram no 14,5 līdz 15,8 dienām).

Ekulizumaba klīrenss un eliminācijas pusperiods tika arī vērtēti plazmas maiņas gadījumā. Plazmas maiņas gadījumā par apmēram 50% samazinājās ekulizumaba koncentrācija, kam sekoja 1 st. intervence un ekulizumaba eliminācijas pusperiods samazinājās līdz 1,3 st. Papildu devas lietošana ieteicama, ja Soliris tiek lietots aHUS pacientiem, kam tiek veikta plazmas infūzija vai maiņa (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Visiem aHUS pacientiem, kas ārstēti ar Soliris, ja tas lietots kā ieteikts, tika novērota strauja un ilgstoša terminālā komplementa aktivitātes samazināšanās. aHUS pacientiem farmakodinamiskā aktivitāte tieši korelē ar ekulizumaba seruma koncentrāciju, un virs 50–100 mikrogrami/ml minimālā līmeņa uzturēšana izraisa pēc būtības pilnīgu terminālās komplementās aktivitātes bloķēšanu visiem aHUS pacientiem.

FK parametri, kas novēroti gMG populācijā, saskan ar PNH un aHUS populācijā novērotajiem. Farmakodinamiskā aktivitāte, kas novērtēta brīvā C5 koncentrācijā <0,5 g/ml, PNH, aHUS un refraktāras gMG pacientiem korelē ar būtībā absolūtu terminālo komplementa aktivācijas blokādi.

Īpašas pacientu grupas

PNH un refraktāra gMG

Nav veikti speciāli pētījumi, lai novērtētu Soliris farmakokinētiku īpašās PNH vai refraktāras gMG pacientu grupās, ko var identificēt ar dzimumu, rasi, vecumu (geriatriskās) vai nieru un aknu darbības traucējumiem esamību.

Pediatriskā populācija

Ekulizumaba farmakokinētika tika novērtēta pētījumā M07-005, kurā piedalījās 7 PNH pediatriskie pacienti (vecumā no 11 gadiem līdz jaunākiem par 18 gadiem).

Svars bija nozīmīgs līdzmainīgais – pusaudžiem bija mazāks ekulizumaba klīrenss 0,0105 l/st. Pediatrisko pacientu <40 kg devu pamatā ir pediatrisko pacientu ar aHUS devas.

aHUS

Soliris farmakokinētika ir pētīta aHUS pacientiem ar dažādiem nieru bojājumiem un dažāda vecuma pacientiem. Šajās aHUS pacientu subpopulācijās netika novērotas farmakokinētisko rādītāju atšķirības.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ekulizumaba specifiskums attiecībā uz C5 cilvēka serumā tika novērtēts divos in vitro pētījumos.

Audu krustenisko reaktivitāti attiecībā uz ekulizumabu novērtēja, testējot saistīšanos pie cilvēka audu 38 paraugiem. C5 ekspresija šajā pētījumā pārbaudīto cilvēka audu paraugos atbilst publicētajiem ziņojumiem par C5 ekspresiju, jo C5 ir atrasts gludajos muskuļos, šķērssvītrotajos muskuļos un nieru proksimālā kanāliņa epitēlijā. Netika novērota negaidīta audu krusteniskā reaktivitāte.

Ar pelēm veiktajā 26 nedēļu ilgajā toksicitātes pētījumā, kurā izmantoja pret peļu C5 vērstu surogātantivielu, iedarbība neietekmēja nevienu no pārbaudītajiem toksicitātes parametriem. Pētījuma laikā hemolītiskā aktivitāte tika efektīvi bloķēta kā sieviešu, tā arī vīriešu dzimuma pelēm.

Ar ekulizumabu nav veikti reproduktīvie pētījumi ar dzīvniekiem. Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar pelēm terminālo komplementu bloķējošai surogātantivielai nenovēroja droši ar ārstēšanu saistītas parādības vai nevēlamas blakusparādības. Pakļaujot mātītes antivielas iedarbībai organoģenēzes posmā, novēroja divus retinālās displāzijas un vienu nabassaites trūces gadījumu uz 230 pēcnācējiem, kas bija dzimuši mātītēm, kuras saņēma augstu antivielas devu (apmēram 4 reizes lielāku par cilvēkiem ieteicamo maksimālo Soliris devu, pamatojoties uz ķermeņa masas salīdzinājumu); tomēr iedarbības rezultātā nepalielinājās augļa zudumu vai jaundzimušo mirstības rādītājs.

Nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ekulizumaba genotoksisko un kancerogēno potenciālu vai ietekmi uz auglību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāts Nātrija hidrogēnfosfāts Nātrija hlorīds Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

Pēc atšķaidīšanas zāles jāizlieto nekavējoties. Tomēr ir pierādīts, ka šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 2oC–8oC temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2oC–8oC). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Oriģinālajā iepakojumā uzglabātus Soliris flakonus no ledusskapja drīkst izņemt tikai vienu reizi uz laiku, kas nepārsniedz 3 dienas. Šā perioda beigās zāles var ievietot atpakaļ ledusskapī. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

30 ml koncentrāta stikla flakonā (I tipa stikls) ar silikonizētu butilgumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un noņemamu polipropilēna vāciņu.

Iepakojuma lielums – viens flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms ievadīšanas Soliris šķīdums vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu saturu un krāsas izmaiņām.

Norādījumi

Sagatavošana un atšķaidīšana jāveic saskaņā ar labas prakses noteikumiem, īpaši tas attiecas uz aseptiku.

Ievelciet vajadzīgo Soliris daudzumu no flakona(-iem), izmantojot sterilu šļirci.

Pārvietojiet ieteicamo devu infūzijas maisā.

Atšķaidiet Soliris līdz galīgajai koncentrācijai 5 mg/ml, pievienojot infūzijas maisā nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45%) šķīdumu injekcijām vai 5% glikozes ūdens šķīdumu kā atšķaidītāju.

Galīgais atšķaidīta 5 mg/ml šķīduma tilpums ir 60 ml (300 mg devām), 120 ml (600 mg devām), 180 ml (900 mg devām) vai 240 ml (1200 mg devām). Šķīdumam ir jābūt dzidram un bezkrāsainam.

Lai nodrošinātu pilnīgu zāļu un atšķaidītāja sajaukšanos, viegli sakratiet infūzijas maisu ar atšķaidīto šķīdumu.

Pirms ievadīšanas atšķaidītajam šķīdumam ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, atstājot to istabas temperatūrā.

Neizmantotā daļa zāļu, kura palikusi flakonā, jāiznīcina, jo šīs zāles nesatur konservantus.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/07/393/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 20.06.2007.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20.06.2012.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas