Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spedra (avanafil) – Zāļu apraksts - G04BE10

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSpedra
ATĶ kodsG04BE10
Vielaavanafil
RažotājsMenarini International Operations Luxembourg S.A.

Šīm z ālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo z āļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, k ā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Spedra 50 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 50 mg avanafila (Avanafilum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gaiši dzeltenas ov ālas tabletes ar „50” iespiedumu vien ā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšana pieaugušiem v īriešiem.

Lai Spedra iedarbotos, nepieciešama seksu āla stimulācija.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušiem v īriešiem

Ieteicamā deva ir 100 mg, ko lieto pēc nepieciešam ības aptuveni 15 – 30 min ūtes pirms dzimumakta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ņemot vērā efektivitāti un panesību konkrētam pacientam, devu var palielināt līdz maksimālajai devai 200 mg vai samazināt līdz 50 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir viena deva dienā. Lai būtu atbildes reakcija uz ārstēšanu, nepieciešama seksu āla stimulācija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki vīrieši ( 65 gadus veci)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Par pacientiem vecumā no 70 gadiem datu apjoms ir ierobežots.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Spedra lietošana pacientiem ar smagiem nieru darb ības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 ml/min, bet < 80 ml/min), kuri tika iesaistīti 3. fāzes pētījumos novēroja samazinātu efektivitāti, salīdzinot ar tiem, kuriem bija normāla nieru darbība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) Spedra

lietošana ir kontrindic ēta (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem l īdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ārstēšana j āuzsāk ar minimālo efektīvo devu un deva jāpielāgo atbilstoši z āļu tolerancei.

Lietošana v īriešiem ar cukura diab ētu

Cukura diabēta pacientiem deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Spedra nav piemērotas lietošanai pediatrisk ā populācijā erektilās disfunkcijas indikācijai.

Lietošana pacientiem, kuri lieto citas z āles

CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana

Avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (tostarp arī ketokonazolu, ritonavīru, atazanavīru, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, sakvinavīru un telitromicīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus saņem ārstēšanu ar vid ēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (tostarp arī eritromicīnu, amprenavīru, aprepitantu, diltiazemu, flukonazolu, fosamprenavīru un verapamilu), maksimālā ieteicamā avanafila deva nedrīkst pārsniegt 100 mg, starplaikam starp devu lietošanu j ābūt vismaz 48 stundas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekš ķīgai lietošanai. Lietojot Spedra kopā ar ēdienu, tā iedarbības sākums var būt aizkavēts, salīdzinot ar tā lietošanu tukš ā dūš ā (skatīt 5.2. apakšpunktu)

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem, kuri lieto organiskos nitrātus vai slāpekļa oksīda donorvielas (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5. tipa fosfodiesterāzes (FDE5) inhibitoru, arī avanafila, lietošana vienlaikus ar guanil āta ciklāzes stimulatoriem, piemēram, riociguatu, ir kontrindicēta, jo iespējama simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pirms Spedra nozīmēšanas ārstiem jāņem vērā iespējamais risks sirdij, ko rada seksuālā aktivitāte pacientiem ar esošu kardiovaskul āru slimību.

Avanafila lietošana ir kontrindic ēta:

-pacientiem, kuriem bijis miokarda infarkts, insults vai dzīvībai bīstama aritmija pēdējo sešu mēnešu laik ā;

-pacientiem, kuriem miera stāvoklī ir hipotensija (asinsspiediens < 90/50 mmHg) vai hipertensija (asinsspiediens > 170/100 mmHg);

-pacientiem ar nestabilu stenokardiju, stenokardiju dzimumakta laikā vai sastrēguma sirds

mazspēju – 2. vai smag ākas funkcionālās klases sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas klasifikācijas.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas). Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Pacienti, kuriem ir redzes zudums vienā acī nearterītiskas priekš ējas iš ēmiskas optiskas neiropātijas

(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION) dēļ, neatkarīgi no tā, vai š ī epizode bija vai nebija saistīta ar iepriekš ēju FDE5 inhibitora iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar diagnosticētiem pārmantotiem deģeneratīviem tīklenes bojājumiem.

Pacienti, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (tostarp arī ketokonazolu, ritonavīru, atazanavīru, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, sakvinavīru un telitromicīnu) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms farmakoloģiskas terapijas apsvēršanas j ānoskaidro medicīniskā anamnēze un jāveic fiziska izmeklēšana, lai diagnostic ētu erektilo disfunkciju un noteiktu iespējamos pamatcēloņus.

Kardiovaskulārais statuss

Pirms erektilās disfunkcijas ārstēšanas uzs ākšanas ārstiem jānovērtē pacientu kardiovaskulārais statuss, jo dzimumdzīve rada zināmu risku sirdij (skatīt 4.3. apakšpunktu). Avanafilam ir vazodilatatora

īpaš ības, kas izraisa vieglu un īslaicīgu asinsspiediena pazemināšanos (skat īt 4.5. apakšpunktu), t ādēļ tas pastiprina nitrātu hipotensīvo ietekmi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacienti, kuriem ir kreis ā kambara izplūdes trakta nosprostojums, piemēram, aortālā vārstuļa stenoze un idiopātiska hipertrofiska subaortāla stenoze, var būt jutīgi pret vazodilatatoru, tostarp arī FDE5 inhibitoru iedarbību.

Priapisms

Pacientiem, kuriem erekcija saglabājas četras stundas vai ilgāk (priapisms), jānorāda nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Ja priapismu nekavējoties neārstē, iespējams dzimumlocekļa audu bojājums un pastāvīgs potences zudums. Avanafils jālieto piesardzīgi pacientiem, kam ir anatomiska dzimumlocekļa deformācija (piemēram, izliekums, kavernoza fibroze vai Peironī slimība), vai pacientiem, kuriem ir traucējumi, kas var radīt noslieci uz priapismu (piemēram, sirpjveida š ūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Redzes traucējumi

Saistībā ar citu FDE5 inhibitoru lietošanu ziņots par redzes traucējumiem un nearterītiskas priekš ējas

ēmiskas optiskas neiropātijas (NAION) gadījumiem. Pacientam jānorāda, ka gadījumā, ja pēņi rodas redzes traucējumi, nekavējoties jāpārtrauc Spedra lietošana un j ākonsultējas ar ārstu (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Ietekme uz asiņošanu

In vitro pētījumi ar cilvēka trombocītiem liecina, ka FDE5 inhibitori paši neietekm ē trombocītu agregāciju, bet augstā (supraterapeitiskā) devā tie pastiprina slāpekļa oksīda donorvielas nātrija nitroprusīda antiagreganta iedarbību. Cilvēkiem atseviš ķi vai kombinācijā ar acetilsalicilskābi lietoti FDE5 inhibitori neietekmē asinsteces laiku.

Informācija par drošumu, lietojot avanafilu pacientiem, kam ir ar asi ņošanu saistīti trauc ējumi vai aktīva peptiska čūla, nav pieejama. Tādēļ š ādiem pacientiem avanafilu drīkst lietot tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pavājināta dzirde vai pēņs dzirdes zudums

Pacientiem jāiesaka pārtraukt FDE5 inhibitoru, tostarp arī avanafila lietošanu un meklēt medicīnisku palīdzību, ja pēņi pasliktinās dzirde vai rodas dzirdes zudums. Par šiem trauc ējumiem, kurus var pavadīt troksnis ausīs un reibonis, ir ziņots kā par laika ziņā saistītiem ar FDE5 inhibitoru lietošanu. Nav iespējams noteikt, vai šie trauc ējumi tieš ā veidā ir saistīti ar FDE5 inhibitoru lietošanu vai citiem faktoriem.

Alfa blokatoru vienlaikus lietošana

Alfa blokatoru un avanafila vienlaikus lietošana var izrais īt simptomātisku hipotensiju dažiem pacientiem savstarpēji papildinošas asinsvadus paplašinošas ietekmes d ēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāņem vērā š ādi fakti:

pirms Spedra lietošanas uzs ākšanas pacientu st āvoklim jābūt stabilam, lietojot alfa blokatoru. Pacienti, kuriem, lietojot tikai alfa blokatoru, konstatējama hemodinamiska nestabilitāte, lietojot vienlaikus avanafilu, ir pakļauti paaugstinātam simptomātiskas hipotensijas riskam;

pacientiem, kuru stāvoklis ir stabils, lietojot alfa blokatoru, avanafila lietošana j āsāk ar mazāko

50 mg devu;

pacientiem, kuri jau lieto optimālu Spedra devu, alfa blokatora terapija jāuzsāk ar vismazāko devu. Alfa blokatora devas pakāpeniska palielināšana var b ūt saistīta ar turpmāku asinsspiediena pazemināšanos, lietojot avanafilu;

avanafila un alfa blokatoru kombinētas lietošanas drošumu var ietekm ēt citi mainīgie rādītāji, tostarp arī intravaskulārā tilpuma samazināšan ās un citas antihipertensīvās zāles.

CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana

Avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu vai ritonavīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar citiem erektil ās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļiem

Spedra un citu FDE5 inhibitoru vai citu erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļu kombināciju drošums un efektivitāte nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka Spedra nedrīkst lietot š ādās kombinācijās.

Vienlaikus lietošana ar alkoholu

Alkohola lietošana kombin ācijā ar avanafilu var palielināt simptomātiskas hipotensijas iespējamību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka avanafila lietošana kop ā ar alkoholu var palielināt hipotensijas, reiboņa vai ģīboņa iespējamību. Ārstiem pacienti arī jābrīdina, kā rīkoties ortostatiskas hipotensijas simptomu gadījumā.

Nepētītās pacientu grupas

Avanafils nav novērtēts pacientiem, kam erektilo disfunkciju izraisa muguras smadzeņu bojājums vai citi neiroloģiski traucējumi un pētāmām personām ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā farmakodinamiskā mijiedarbība ar avanafilu

Nitrāti

Pierādīts, ka avanafils veseliem cilvēkiem pastiprina nitrātu hipotensīvo iedarbību, salīdzinot ar placebo. Uzskata, ka to izraisa kombinēta nitrātu un avanafila ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF ceļu. Tādēļ avanafila lietošana pacientiem, kuri lieto organiskos nitr ātus vai slāpekļa oksīda donorvielas (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā, ir kontrindicēta. Ja pacients iepriekš ējo 12 stundu laikā lietojis avanafilu un viņam dzīvībai bīstamā situācijā medicīniski nepieciešams lietot nitr ātus, nozīmīgas un potenciāli bīstamas asinsspiediena pazemināšan ās risks ir palielināts. Š ādos gadījumos nitrātus drīkst lietot vienīgi stingrā medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu hemadinamikas kontroli (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sistēmisko asinsspiedienu pazeminošas z āles

Kā vazodilatators avanafils var pazemināt sistēmisko asinsspiedienu. Ja Spedra lieto kombinācijā ar citām sistēmisko asinsspiedienu pazeminoš ām zālēm, š ī summējoš ā ietekme var izraisīt simptomātisku hipotensiju (piemēram, reiboni, neskaidru sajūtu galvā, ģīboni vai pirmsģīboņa stāvokli). 3. fāzes klīniskos pētījumos hipotensiju nekonstatēja, bet dažk ārt novēroja reiboņa epizodes (skatīt

4.8. apakšpunktu). III f āzes klīniskos pētījumos konstatēja vienu ģīboņa epizodi, lietojot placebo, un vienu epizodi, lietojot 100 mg avanafila.

Pacienti ar kreisā kambara izplūdes trakta nosprostojumu (piemēram, aortālā vārstuļa stenozi, idiopātisku hipertrofisku subaortālu stenozi) un smagiem asinsspiediena autonomās kontroles traucējumiem var būt īpaši jut īgi pret vazodilatatoru, tostarp arī avanafila iedarbību.

Alfa blokatori

Hemodinamisko mijiedarbību ar doksazosīnu un tamsulosīnu pētīja veselām pētāmām personām divu periodu krusteniska plānojuma pētījumā. Pacientiem, kuri lieto stabilu doksazosīna devu, placebo koriģētais vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums stāvus un guļus stāvoklī pēc avanafila lietošanas bija attiec īgi 2,5 un 6,0 mmHg. Kopumā 7/24 pētāmām personām pēc avanafila lietošanas konstat ēja vērtības vai pazeminājumu, salīdzinot ar rādītājiem pētījuma sākumā, kas varēja būt klīniski nozīmīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lietoja stabilu tamsulosīna devu, placebo koriģētais vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums stāvus un guļus stāvoklī pēc avanafila lietošanas bija attiec īgi 3,6 un 3,1 mmHg, un 5/24 pētāmām personām pēc avanafila lietošanas konstatēja asinsspiediena vērtības vai pazeminājumu, salīdzinot ar pētījuma sākumu, kas varēja būt klīniski nozīmīgs (skatīt

4.4. apakšpunktu). Saistībā ar asinsspiediena pazemināšanos nevien ā no pētāmo personu grupām ziņojumu par ģīboni vai citām nevēlamām blakusparādībām nebija.

Citi antihipertensīvie līdzekļi, nevis alfa blokatori

Veica klīnisko pētījumu, lai novērtētu avanafila ietekmi uz atseviš ķu antihipertensīvo līdzekļu (amlodipīna un enalaprila) asinsspiedienu pazeminoš ās darbības pastiprināšanu. Rezult āti liecināja, ka, salīdzinot ar placebo, vidējais maksimālais asinsspiediena pazeminājums guļus stāvoklī pēc enalaprila un avanafila vienlaikus lietošanas ir 2/3 mmHg, bet p ēc amlodipīna un avanafila lietošanas – 1/-

1 mmHg. Lietojot enalaprilu un avanafilu atseviš ķi, konstatēja statistiski nozīmīgas maksimālā diastoliskā asinsspiediena pazeminājuma guļus stāvoklī atš ķirības, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Diastoliskais asinsspiediens sākotnējā līmenī atjaunojās četras stundas pēc avanafila devas lietošanas. Abās grupās vienai pētāmai personai asinsspiediens pazeminājās, neizraisot hipotensijas simptomus, un šis pazemin ājums izzuda vienas stundas laikā kopš rašan ās brīža. Avanafils neietekm ēja amlodipīna farmakokinētiku, bet amlodipīns palielināja avanafila maksimālo un kopējo iedarbību attiecīgi par 28 % un 60 %.

Alkohols

Alkohola lietošana kombin ācijā ar avanafilu var palielināt simptomātiskas hipotensijas iespējamību. Vienreizējas devas trīsvirzienu krusteniska plānojuma pētījumā, kurā vērtēja ietekmi uz veselām pētāmām personām, vidējais maksimālais diastoliskā asinsspiediena pazeminājums pēc avanafila lietošanas kombin ācijā ar alkoholu bija nozīmīgi lielāks nekā pēc avanafila (3,2 mmHg) vai alkohola (5,0 mmHg) atseviš ķas lietošanas (skat īt 4.4. apakšpunktu).

Citi erektilās disfunkcijas ārstēšanas l īdzekļi

Avanafila un citu FDE5 inhibitoru vai citu erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļu kombināciju drošums un efektivitāte nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citu vielu ietekme uz avanafilu

Avanafils ir CYP3A4 substrāts un to metabolizē galvenokārt šis izoenz īms. Pētījumos pierādīts, ka zāles, kas nomāc CYP3A4, var pastiprināt avanafila iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Ketokonazols (400 mg dienā), selektīvs un ļoti spēcīgs CYP3A4 inhibitors, paaugstināja vienreizējas avanafila 50 mg devas Cmax un iedarbību (AUC) attiecīgi 3 un 14 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 9 stundām. Ritonavīrs (600 mg dienā), ļoti spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas inhibē arī CYP2C9, paaugstināja vienreizējas avanafila 50 mg devas Cmax un AUC aptuveni 2 un 13 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 9 stundām. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolam, vorikonazolam, klaritromicīnam, nefazodonam, sakvinavīram, nelfinavīram, indinavīram, atazanavīram un telitromicīnam) būs līdzīga ietekme. Līdz ar to avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg dienā), vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, paaugstināja vienreizējas avanafila 200 mg devas Cmax un AUC attiecīgi aptuveni 2 un 3 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 8 stundām. Paredzams, ka citiem vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenavīram, aprepitantam, diltiazemam, flukonazolam, fosamprenavīram un verapamilam) būs līdzīga ietekme. Līdz ar to maksimālā ieteicamā avanafila deva ir 100 mg, nepārsniedzot vienu devu 48 stundu laikā pacientiem, kuri vienlaikus lieto vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Lai gan specifiska mijiedarbība nav pētīta, citi CYP3A4 inhibitori, tostarp arī greipfrūtu sula, varētu palielināt avanafila iedarbību. Pacientiem ir jāiesaka izvairīties no greipfrūtu sulas 24 stundas pirms avanafila lietošanas.

CYP3A4 substrāts

Amlodipīns (5 mg dienā) palielināja avanafila 200 mg vienreizējas devas Cmax un AUC attiecīgi par aptuveni 28 % un 60 %. Š īs iedarbības pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Vienreizējai avanafila devai nekonstatēja ietekmi uz amlodipīna līmeni plazmā.

Lai gan īpašas mijiedarb ības starp avanafilu un rivaroksabanu un apiksabanu (abi ir CYP3A4 substrāti) nav pētītas, š āda mijiedarbība nav sagaidāma.

Citohroma P450 induktori

Iespējamā CYP induktoru, jo īpaši CYP3A4 induktoru (piem ēram, bosentāna, karbamazepīna, efavirenza, fenobarbitāla un rifampicīna) ietekme uz avanafila farmakokinētiku un efektivitāti nav novērtēta. Avanafila lietošana vienlaikus ar CYP induktoru nav ieteicama, jo tā var samazināt avanafila efektivitāti.

Avanafila ietekme uz citām zālēm

Citohroma P450 inhibīcija

In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām avanafils uzrādīja nelielu zāļu mijiedarbības iespējamību ar CYP1A1/2, 2A6, 2B6 un 2E1. Arī avanafila metabolītiem (M4, M16 un M27) konstatēja minimālu spēju inhibēt CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4. Ņemot vērā šos datus, nav sagaidāma avanafila būtiska ietekme uz citām, šo enz īmu metabolizētām zālēm.

Tā kā in vitro dati liecināja par iespējamu avanafila mijiedarbību ar CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 un 3A4, tālāki klīniski pētījumi, lietojot omeprazolu, rosiglitazonu un dezipramīnu neuzrādīja klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar CYP 2C19, 2C8/9, 2D6.

Citohroma P450 indukcija

Iespējama avanafila izraisīta CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4 indukcija, ko pētīja in vitro primāros cilvēka hepatocītos, neuzrādīja nekādu potenciālu mijiedarbību klīniski nozīmīgā koncentrācijā.

Transportvielas

In vitro pētījumi uzrādīja avanafilam nelielu spēju darboties kā P-gp substrātam un P-gp inhibitoram ar digoksīnu kā substrātu koncentrācijā, kas ir zemāka par aprēķināto intestinālo koncentrāciju. Avanafila spēja mijiedarboties ar citu P-gp mediētu zāļu transportu nav zināma.

Ņemot vērā in vitro datus, klīniski pietiekamā koncentrācijā avanafils varētu būt BCRP inhibitors. Klīniski pietiekamā koncentrācijā avanafils nav OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 un BSEP inhibitors.

Avanafila iedarbība uz citu zāļu transportu nav zināma.

Riociguats

Preklīniskie pētījumi liecina par papildinošu sistēmisku asinsspiedienu pazeminošu iedarb ību, FDE5 inhibitorus kombinējot ar riociguatu. Klīniskos pētījumos novērots, ka riociguats pastiprina FDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Pētītajā populācijā nav iegūti pierādījumi par š īs zāļu kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību. Vienlaicīga riociguata un FDE5 inhibitoru, arī avanafila, lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar kr ūti

Grūtniecība

Spedra nav indicētas lietošanai sieviet ēm.

Datu par avanafila lietošanu gr ūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kait īgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Barošana ar kr ūti

Datu par avanafila lietošanu sievietēm zīdīšanas period ā nav.

Fertilitāte

Ietekmi uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju pēc vienreizējas avanafila 200 mg devas iekš ķīgas lietošanas veseliem br īvprātīgajiem nekonstatēja.

Pašlaik nav pieejamu datu par spermato ģenēzi veseliem pieaugušiem v īriešiem vai v īriešiem ar nelielu ED.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Spedra nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā avanafila klīniskos pētījumos ziņots par reiboni un redzes traucējumiem, tādēļ pacientiem pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai meh ānismu apkalpošanas jāzina, kā viņi reaģē uz Spedra.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Informācija par Spedra drošumu ir balst īta uz datiem par 2436 pētāmām personām, kuras lietoja avanafilu klīniskās izstrādes programmas ietvaros. Klīniskos pētījumos visbiež āk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, pietvīkums, aizlikts deguns un deguna blakusdobumi un sāpes mugurā. Kopumā nevēlamās blakusparādības ar avanafilu ārstētām pētāmām personām daudz biež āk radās tad, ja ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija <25 (pētāmām personām ar normālu ĶMI).

Ilgtermiņa klīniskajā pētījumā procentuālais to pacientu skaits, kuri izjuta nevēlamas blakusparādības, samazinājās, pieaugot ekspozīcijas ilgumam.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Turpmāk tabulā nevēlamās blakusparādības, kas novērotas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, uzskaitītas atbilstoši MedDRA biežuma klasifik ācijai: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1 000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grup ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamā blakusparādība (MedDRA ieteiktais termins)

Orgānu sistēmu

 

 

 

grupa

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

 

Gripa

invāzijas

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Sezonāla alerģija

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

Podagra

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatriski

 

 

Bezmiegs

traucējumi

 

 

Priekšlaic īga ejakulācija

 

 

 

Neadekvāts afekts

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

Psihomotora hiperaktivitāte

traucējumi

 

Miegainība

 

 

 

Ar deguna blakusdobumiem

 

 

 

saistītas galvassāpes

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

Stenokardija

traucējumi

 

 

Tahikardija

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Pietvīkums

Karstuma viļņi

Paaugstināts asinsspiediens

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sist ēmas

Aizlikts deguns

Aizlikti deguna blakusdobumi

Deguna tecēšana

traucējumi, krūšu

 

Elpas trūkums slodzes laikā

Augš ējo elpceļu aizlikums

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Dispepsija

Sausa mute

trakta traucējumi

 

Slikta dūša

Gastrīts

 

 

Vemšana

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

Diskomforta sajūta vēderā

Caureja

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Izsitumi

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Sāpes mugurā

Sāpes sānos

saistaudu sistēmas

 

Muskuļu sasprindzinājums

Muskuļu sāpes

bojājumi

 

 

Muskuļu spazmas

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Pollakiūrija

urīnizvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Dzimumlocekļa funkciju

sistēmas traucējumi

 

 

traucējumi

un krūts slimības

 

 

Spontāna dzimumlocekļa

 

 

 

erekcija

 

 

 

Ģenitāla nieze

 

 

 

 

 

 

Nevēlamā blakusparādība (MedDRA ieteiktais termins)

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

grupa

Bieži

Retāk

Reti

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Nogurums

Astēnija

un reakcijas

 

 

Sāpes krūtīs

ievadīšanas viet ā

 

 

Gripai līdzīga saslimšana

 

 

 

Perifēriska tūska

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts aknu enzīmu

Paaugstināts asinsspiediens

 

 

līmenis

Urīnā konstatējamas asinis

 

 

Patoloģiskas novirzes

Sirdsdarbības trokš ņi

 

 

elektrokardiogrammā

Prostatas specifiskā antigēna

 

 

Paātrināta sirdsdarbība

pieaugums

 

 

 

Svara pieaugums

 

 

 

Bilirubīna pieaugums asinīs

 

 

 

Kreatinīna pieaugums asinīs

 

 

 

Ķermeņa temperatūras

 

 

 

paaugstināšan ās

 

 

 

 

Atseviš ķu nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot citus FDE5 inhibitorus, apraksts Pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos, lietojot citus FDE5 inhibitorus, ziņots par dažiem nearterītiskas priekš ējas iš ēmiskas optiskas neiropātijas (NAION) un pēņa dzirdes zuduma gadījumiem. Avanafila klīniskos pētījumos š ādus gadījumus nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos ziņots par dažiem priapisma gadījumiem. Avanafila klīniskos pētījumos š ādus gadījumus nekonstatēja.

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos ziņots par dažiem hematūrijas, hematospermijas un dzimumlocekļa asiņošanas gad ījumiem.

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par hipotensiju, un par sliktu dūšu, simptomu, ko bieži izraisa pazemin āts asinsspiediens, ziņots klīniskajos pētījumos ar avanafilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ziņošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Pēc zāļu reģistrācijas ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Veselām pētāmām personām lietota līdz 800 mg liela vienreizēja avanafila deva, bet pacientiem lietotas vairākas līdz 300 mg lielas devas dienā. Nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas, lietojot mazākas devas, bet sastopamība un smaguma pakāpe bija lielāka.

Pārdozēšanas gad ījumā, ja nepieciešams, j āveic standarta atbalstoši pas ākumi. Nav paredzams, ka nieru dialīze paātrinās klīrensu, jo avanafils ir izteikti saistīts ar plazmas olbaltumvielām un neizdalās ar urīnu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪ BAS

5.1Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

ATĶ kods: G04BE10.

Darbības mehānisms

Avanafils ir ļoti selektīvs un spēcīgs, atgriezenisks cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMF)- specifiskas 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitors. Kad seksuāla stimulācija izraisa lokālu slāpekļa oksīda izdalīšanos, avanafila izraisītā FDE5 inhibīcija paaugstina cGMF līmeni dzimumlocekļa corpus cavernosum. Tā rezultātā atslābst gludā muskulatūra, un dzimumlocekļa audos ieplūst asinis, tādējādi izraisot erekciju. Avanafils nedarbojas, ja nav seksuālas stimulācijas.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro pētījumos pierādīts, ka avanafils ir ļoti selektīvs pret FDE5. Tā ietekme uz FDE5 ir daudz spēcīgāka nekā uz citām zināmām fosfodiesterāzēm (> 100 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE6; > 1000 reižu spēcīgāka nekā uz FDE4, FDE8 un FDE10; > 5000 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE2 un FDE7; > 10 000 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE1, FDE3, FDE9 un FDE11). Avanafila iedarbība uz FDE5 ir 100 reižu spēcīgāka nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un nodrošina gaismas p ārvadi. Aptuveni 20 000 reižu lielāka selektivitāte pret FDE5 nekā pret FDE3, enzīmu, kas atrodams sirdī un asinsvados, ir nozīmīga, jo FDE3 ir iesaistīta sirds kontraktilitātes kontroles procesā.

Dzimumlocekļa pletismogrāfijas (RigiScan) pētījumā 200 mg avanafila dažiem v īriešiem jau 20 min ūtes pēc zāļu lietošanas izrais īja erekciju, ko uzskatīja par pietiekamu penetrācijas veikšanai (60 % rigidit āte, nosakot ar RigiScan), un šo p ētāmo personu kopējā atbildes reakcija pret avanafilu bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar placebo, 20 – 40 min ūšu interv ālā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskos pētījumos vērtēja avanafila ietekmi uz vīriešu ar erektilo disfunkciju (ED) sp ēju sasniegt un uzturēt veiksmīgai dzimumakta veikšanai nepieciešamo erekciju. Avanafilu v ērtēja 4 nejaušin ātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, paralēlu grupu līdz trīs mēnešus ilgos p ētījumos vispārējā populācijā ar ED, pacientiem ar 1. vai 2. tipa cukura diabētu un ED, un pacientiem ar ED pēc abpusējas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas. Ceturtajā pētījumā noskaidroja avanafila darbības iestāšanos, lietojot divas devas (100 un 200 mg) dzimumtuv ības mēģinājumu ar apmierinošu dzimumakta pabeigšanu da ļas ziņā katrai pētāmai personai. Avanafilu saņēma kopumā 1774 pacienti, lietojot to pēc vajadzības attiecīgi 50 mg (vienā pētījumā), 100 mg un 200 mg (četros pētījumos) devā. Pacientiem norādīja, ka viena pētījuma zāļu deva jālieto aptuveni 30 minūtes pirms dzimumakta sākuma. Ceturtajā pētījumā pacientiem norādīja mēģināt sākt dzimumaktu aptuveni 15 minūtes pēc devas lietošanas, lai nov ērtētu avanafila erektogēnās iedarbības iestāšanos, lietojot to p ēc vajadzības pa 100 un 200 mg devā.

Turklāt pacientu apakšgrupu iek ļāva atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā 493 pacienti saņēma avanafilu vismaz sešus m ēnešus un 153 pacienti – vismaz 12 m ēnešus. Pacientus s ākotnēji iedalīja avanafila 100 mg grupā un jebkurā brīdī pētījuma laikā viņi varēja lūgt avanafila devu palielināt līdz 200 mg vai samazināt līdz 50 mg, ņemot vērā viņu individuālo atbildes reakciju uz ārstēšanu.

Visos pētījumos novēroja statistiski nozīmīgu visu primāro efektivitātes rādītāju uzlabošanos vis ām trim avanafila devām, salīdzinot ar placebo. Šīs atš ķirības saglabājās ilgstošas ārstēšanas laik ā (atbilstoši pētījumiem vispārējā ED populācijā, diabēta slimniekiem ar ED un vīriešiem ar ED p ēc bilaterālas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas, un nemaskētā pētījuma pagarinājumā).

Vispārējā populācijā ar ED vidējais procentuālais veiksmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija 47 %, 58 % un 59 % attiecīgi avanafila 50 mg, 100 mg un 200 mg devas grupā, salīdzinot ar aptuveni 28 % placebo lietotājiem.

Vīriešiem gan ar 1., gan 2. tipa cukura diab ētu vidējais procentuālais veiksmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija aptuveni 34 % un 40 % attiecīgi avanafila 100 mg un 200 mg grupā, salīdzinot ar aptuveni 21 % placebo grupā.

Vīriešiem ar ED p ēc abpusējas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas vidējais procentuālais sekmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija aptuveni 23 % un 26 % attiecīgi avanafila 100 mg un 200 mg grupā, salīdzinot ar aptuveni 9 % placebo lietotājiem.

Pētījumā par laiku līdz darbības sākumam avanafilam novērota statistiski nozīmīga primārā efektivitātes mainīgā raksturlieluma (veiksmīgas atbildes reakcijas vidējā proporcija pētāmai personai atbilstoši laikam pēc devas lietošanas l īdz Dzimumtuvības Raksturojumam 3 (Sexual Encounter Profile 3) – SEP 3) uzlabošan ās, salīdzinot ar placebo, veiksmīgi veicot dzimumaktu 24,71% mēģinājumu, ja lietota

100 mg deva, un 28,18%, ja lietota 200 mg deva, aptuveni 15 minūtes pēc devas lietošanas, sal īdzinot ar 13,78%, ja lietots placebo.

Visos avanafila pivotālos pētījumos veiksmīga dzimumakta mēģinājumu procentuālais skaits visām avanafila devām bija nozīmīgi lielāks, nekā lietojot placebo.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Spedra visās pediatriskās populācijas apakšgrup ās erektilās disfunkcijas gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu par inform āciju lietošanai pediatriskai popul ācijai).

5.2Farmakokinētiskās īpaš ības

Avanafils pēc iekš ķīgas lietošanas uzs ūcas strauji, vidējais Tmax ir 30 - 45 minūtes. Tā farmakokinētika ieteikto devu diapazonā ir proporcionāla devai. Tas tiek izvadīts galvenokārt pēc metabolizēšan ās aknās (galvenokārt CYP3A4 ietekmē). Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola un ritonavīra) lietošana ir saist īta ar palielinātu avanafila iedarbību plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Avanafila terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6–17 stundas.

Uzsūkšan ās

Avanafils uzsūcas strauji. Maksimālā novērotā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5–0,75 stundu laikā pēc iekš ķīgas lietošanas tukš ā dūš ā. Lietojot avanafilu kopā ar treknu maltīti, uzsūkšan ās ātrums samazinās, Tmax paildzinās vidēji par 1,25 stundām un Cmax pazeminās vidēji par 39 % (200 mg).

Ietekmi uz iedarbības apjomu (AUC) nekonstatēja. Uzskata, ka nelielajām avanafila Cmax pārmaiņām ir minimāla klīniska nozīme.

Izkliede

Aptuveni 99 % avanafila saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšan ās ar olbaltumvielām nav atkarīga no kopējās aktīvās vielas koncentrācijas, vecuma, nieru un aknu darbības. Nekonstatēja, ka avanafils uzkrātos plazmā, lietojot pa 200 mg divreiz dienā septiņas dienas. Ņemot vērā avanafila mērījumus spermā veseliem brīvprātīgajiem 45–90 min ūtes pēc zāļu lietošanas, pacientu sperm ā var nokļūt mazāk nekā 0,0002 % lietotās devas.

Biotransformācija

Avanafila izvadīšanu nodrošina galvenok ārt CYP3A4 (galvenais ceļš) un CYP2C9 (maz āk nozīmīgs ceļš) aknu mikrosom ālie izoenzīmi. Galveno cirkulējošo metabol ītu, M4 un M16, koncentrācija plazmā ir attiecīgi aptuveni 23 % un 29 % no pamatsavienojuma. M4 metabolītam ir līdzīga selektivitāte pret fosfodiesterāzi kā avanafilam, un in vitro noteiktais FDE5 inhibējošais sp ēks ir 18 % no avanafilam piemītoš ā. Tādēļ M4 veido aptuveni 4 % no kopējās farmakoloģiskās aktivitātes. M16 metabolīts neiedarbojās uz FDE5.

Eliminācija

Cilvēka organismā avanafils plaši metaboliz ējas. Pēc perorālas lietošanas avanafils izdal ās metabolītu veidā galvenokārt ar izkārnījumiem (aptuveni 63 % iekš ķīgi lietotās devas) un mazākā mērā ar urīnu (aptuveni 21 % iekš ķīgi lietotās devas).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (65 gadus veciem un vecākiem) iedarbība bija līdzīga kā jaunākiem pacientiem (18–45 gadus veciem). Tom ēr dati par pacientiem, kuri ir vecāki par 70 gadiem, ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi

Pētāmām personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 – < 80 ml/min) un vid ēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30 - < 50 ml/min) nieru darbības traucējumiem vienreizējas avanafila 200 mg devas farmakokinētika nemainījās. Dati par pētāmām personām ar smagu nieru mazspēju vai nieru slimību terminālā stadijā, kad veic hemodialīzi, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Lietojot vienreizēju avanafila 200 mg devu, pētāmām personām ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) iedarbība bija līdzīga kā pētāmām personām ar normālu aknu darbību.

Iedarbība četras stundas pēc 200 mg avanafila lietošanas p ētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bija mazāka nekā pētāmām personām ar normālu aknu darbību. Maksimālā koncentrācija un iedarbība bija līdzīga, kā novērots pēc tam, kad pētāmās personas ar normālu aknu darbību lietoja efektīvu avanafila 100 mg devu.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atk ārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Fertilitātes un agrīnas embrija attīstības pētījumā žurk ām, lietojot 1000 mg/kg dienā, devu, kas izraisīja arī toksicitāti ārstētiem tēviņiem un mātītēm, konstatēja fertilitātes un spermatozoīdu kustīguma samazināšanos, p ārošan ās ciklu izmaiņas un palielinātu patoloģisku spermatozoīdu procentuālo daudzumu. Lietojot līdz 300 mg/kg dienā lielas devas (žurku tē viņiem deviņas reizes lielāka iedarbība nekā iedarbība cilvēkam, balstoties uz nesaistītās vielas AUC, lietojot 200 mg devu), ietekmi uz fertilitāti vai spermas rādītājiem nekonstatēja. Ar ārstēšanu saistītas sēklinieku pārmaiņas pelēm vai žurk ām, kuras ārstēja ar devām līdz 600 vai 1000 mg/kg dienā divus gadus, nekonstatēja, tāpat sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja arī suņiem, kurus ar avanafilu ārstēja deviņus mēnešus pie iedarb ības līmeņa, kas 110 reižu p ārsniedz iedarbību, kāda tiek sasniegta, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID).

Grūsnām žurk ām, lietojot devas līdz 300 mg/kg dienā (aptuveni 15 reižu lielā ka deva par MCID, nosakot kā mg/m2 60 kg smagai pētāmai personai), nekonstatēja pierādījumus par teratogenitāti, embriotoksicitāti vai fetotoksicitāti. Mātītei toksiskā deva 1000 mg/kg dienā (aptuveni 49 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2) samazināja augļa ķermeņa masu, bet neizraisīja teratogenitātes pazīmes. Grūsnām trusenēm, lietojot devas līdz 240 mg/kg dienā (aptuveni 23 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2), nekonstatēja pierādījumus par teratogenitāti, embriotoksicitāti vai fetotoksicitāti. Pētījumā ar trušiem toksisku ietekmi uz m ātīti novēroja, lietojot 240 mg/kg dienā.

Pētījumā ar žurk ām par to attīstību pirms dzimšanas un p ēc tam mazuļiem konstatēja pastāvīgi samazinātu ķermeņa masu, lietojot 300 mg/kg dienā un lielāku devu (aptuveni 15 reizes lielāka deva nekā MCID, nosakot kā mg/m2), un aizkavētu dzimumattīstību, lietojot 600 mg/kg dienā (aptuveni 29 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Mannīts

Fumārskābe

Hidroksipropilceluloze

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Kalcija karbonāts

Magnija stearāts

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFE/alumīnija blisteri kastītē pa 4, 8 un 12 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/841/001-003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 21. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm z ālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo z āļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, k ā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Spedra 100 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 100 mg avanafila (Avanafilum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gaiši dzeltenas ov ālas tabletes ar „100” iespiedumu vien ā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšana pieaugušiem v īriešiem.

Lai Spedra iedarbotos, nepieciešama seksu āla stimulācija.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušiem v īriešiem

Ieteicamā deva ir 100 mg, ko lieto pēc nepieciešam ības aptuveni 15 – 30 min ūtes pirms dzimumakta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ņemot vērā efektivitāti un panesību konkrētam pacientam, devu var palielināt līdz maksimālajai devai 200 mg vai samazināt līdz 50 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir viena deva dienā. Lai būtu atbildes reakcija uz ārstēšanu, nepieciešama seksu āla stimulācija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki vīrieši ( 65 gadus veci)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Par pacientiem vecumā no 70 gadiem datu apjoms ir ierobežots.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Spedra lietošana pacientiem ar smagiem nieru darb ības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

30 ml/min, bet < 80 ml/min), kuri tika iesaistīti 3. fāzes pētījumos novēroja samazinātu efektivitāti, salīdzinot ar tiem, kuriem bija normāla nieru darbība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) Spedra

lietošana ir kontrindic ēta (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem l īdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ārstēšana j āuzsāk ar minimālo efektīvo devu un deva jāpielāgo atbilstoši z āļu tolerancei.

Lietošana v īriešiem ar cukura diab ētu

Cukura diabēta pacientiem deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Spedra nav piemērotas lietošanai pediatrisk ā populācijā erektilās disfunkcijas indikācijai.

Lietošana pacientiem, kuri lieto citas z āles

CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana

Avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (tostarp arī ketokonazolu, ritonavīru, atazanavīru, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, sakvinavīru un telitromicīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus saņem ārstēšanu ar vid ēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (tostarp arī eritromicīnu, amprenavīru, aprepitantu, diltiazemu, flukonazolu, fosamprenavīru un verapamilu), maksimālā ieteicamā avanafila deva nedrīkst pārsniegt 100 mg, starplaikam starp devu lietošanu j ābūt vismaz 48 stundas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekš ķīgai lietošanai. Lietojot Spedra kopā ar ēdienu, tā iedarbības sākums var būt aizkavēts, salīdzinot ar tā lietošanu tukš ā dūš ā (skatīt 5.2. apakšpunktu)

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem, kuri lieto organiskos nitrātus vai slāpekļa oksīda donorvielas (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5. tipa fosfodiesterāzes (FDE5) inhibitoru, arī avanafila, lietošana vienlaikus ar guanil āta ciklāzes stimulatoriem, piemēram, riociguatu, ir kontrindicēta, jo iespējama simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pirms Spedra nozīmēšanas ārstiem jāņem vērā iespējamais risks sirdij, ko rada seksuālā aktivitāte pacientiem ar esošu kardiovaskul āru slimību.

Avanafila lietošana ir kontrindic ēta:

-pacientiem, kuriem bijis miokarda infarkts, insults vai dzīvībai bīstama aritmija pēdējo sešu mēnešu laik ā;

-pacientiem, kuriem miera stāvoklī ir hipotensija (asinsspiediens < 90/50 mmHg) vai hipertensija (asinsspiediens > 170/100 mmHg);

-pacientiem ar nestabilu stenokardiju, stenokardiju dzimumakta laikā vai sastrēguma sirds

mazspēju – 2. vai smag ākas funkcionālās klases sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas klasifikācijas.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas). Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Pacienti, kuriem ir redzes zudums vienā acī nearterītiskas priekš ējas iš ēmiskas optiskas neiropātijas

(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION) dēļ, neatkarīgi no tā, vai š ī epizode bija vai nebija saistīta ar iepriekš ēju FDE5 inhibitora iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar diagnosticētiem pārmantotiem deģeneratīviem tīklenes bojājumiem.

Pacienti, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (tostarp arī ketokonazolu, ritonavīru, atazanavīru, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, sakvinavīru un telitromicīnu) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms farmakoloģiskas terapijas apsvēršanas j ānoskaidro medicīniskā anamnēze un jāveic fiziska izmeklēšana, lai diagnostic ētu erektilo disfunkciju un noteiktu iespējamos pamatcēloņus.

Kardiovaskulārais statuss

Pirms erektilās disfunkcijas ārstēšanas uzs ākšanas ārstiem jānovērtē pacientu kardiovaskulārais statuss, jo dzimumdzīve rada zināmu risku sirdij (skatīt 4.3. apakšpunktu). Avanafilam ir vazodilatatora

īpaš ības, kas izraisa vieglu un īslaicīgu asinsspiediena pazemināšanos (skat īt 4.5. apakšpunktu), t ādēļ tas pastiprina nitrātu hipotensīvo ietekmi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacienti, kuriem ir kreis ā kambara izplūdes trakta nosprostojums, piemēram, aortālā vārstuļa stenoze un idiopātiska hipertrofiska subaortāla stenoze, var būt jutīgi pret vazodilatatoru, tostarp arī FDE5 inhibitoru iedarbību.

Priapisms

Pacientiem, kuriem erekcija saglabājas četras stundas vai ilgāk (priapisms), jānorāda nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Ja priapismu nekavējoties neārstē, iespējams dzimumlocekļa audu bojājums un pastāvīgs potences zudums. Avanafils jālieto piesardzīgi pacientiem, kam ir anatomiska dzimumlocekļa deformācija (piemēram, izliekums, kavernoza fibroze vai Peironī slimība), vai pacientiem, kuriem ir traucējumi, kas var radīt noslieci uz priapismu (piemēram, sirpjveida š ūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Redzes traucējumi

Saistībā ar citu FDE5 inhibitoru lietošanu ziņots par redzes traucējumiem un nearterītiskas priekš ējas

ēmiskas optiskas neiropātijas (NAION) gadījumiem. Pacientam jānorāda, ka gadījumā, ja pēņi rodas redzes traucējumi, nekavējoties jāpārtrauc Spedra lietošana un j ākonsultējas ar ārstu (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Ietekme uz asiņošanu

In vitro pētījumi ar cilvēka trombocītiem liecina, ka FDE5 inhibitori paši neietekm ē trombocītu agregāciju, bet augstā (supraterapeitiskā) devā tie pastiprina slāpekļa oksīda donorvielas nātrija nitroprusīda antiagreganta iedarbību. Cilvēkiem atseviš ķi vai kombinācijā ar acetilsalicilskābi lietoti FDE5 inhibitori neietekmē asinsteces laiku.

Informācija par drošumu, lietojot avanafilu pacientiem, kam ir ar asi ņošanu saistīti trauc ējumi vai aktīva peptiska čūla, nav pieejama. Tādēļ š ādiem pacientiem avanafilu drīkst lietot tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pavājināta dzirde vai pēņs dzirdes zudums

Pacientiem jāiesaka pārtraukt FDE5 inhibitoru, tostarp arī avanafila lietošanu un meklēt medicīnisku palīdzību, ja pēņi pasliktinās dzirde vai rodas dzirdes zudums. Par šiem trauc ējumiem, kurus var pavadīt troksnis ausīs un reibonis, ir ziņots kā par laika ziņā saistītiem ar FDE5 inhibitoru lietošanu. Nav iespējams noteikt, vai šie trauc ējumi tieš ā veidā ir saistīti ar FDE5 inhibitoru lietošanu vai citiem faktoriem.

Alfa blokatoru vienlaikus lietošana

Alfa blokatoru un avanafila vienlaikus lietošana var izrais īt simptomātisku hipotensiju dažiem pacientiem savstarpēji papildinošas asinsvadus paplašinošas ietekmes d ēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāņem vērā š ādi fakti:

pirms Spedra lietošanas uzs ākšanas pacientu st āvoklim jābūt stabilam, lietojot alfa blokatoru. Pacienti, kuriem, lietojot tikai alfa blokatoru, konstatējama hemodinamiska nestabilitāte, lietojot vienlaikus avanafilu, ir pakļauti paaugstinātam simptomātiskas hipotensijas riskam;

pacientiem, kuru stāvoklis ir stabils, lietojot alfa blokatoru, avanafila lietošana j āsāk ar mazāko

50 mg devu;

pacientiem, kuri jau lieto optimālu Spedra devu, alfa blokatora terapija jāuzsāk ar vismazāko devu. Alfa blokatora devas pakāpeniska palielināšana var b ūt saistīta ar turpmāku asinsspiediena pazemināšanos, lietojot avanafilu;

avanafila un alfa blokatoru kombinētas lietošanas drošumu var ietekm ēt citi mainīgie rādītāji, tostarp arī intravaskulārā tilpuma samazināšan ās un citas antihipertensīvās zāles.

CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana

Avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu vai ritonavīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar citiem erektil ās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļiem

Spedra un citu FDE5 inhibitoru vai citu erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļu kombināciju drošums un efektivitāte nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka Spedra nedrīkst lietot š ādās kombinācijās.

Vienlaikus lietošana ar alkoholu

Alkohola lietošana kombin ācijā ar avanafilu var palielināt simptomātiskas hipotensijas iespējamību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka avanafila lietošana kop ā ar alkoholu var palielināt hipotensijas, reiboņa vai ģīboņa iespējamību. Ārstiem pacienti arī jābrīdina, kā rīkoties ortostatiskas hipotensijas simptomu gadījumā.

Nepētītās pacientu grupas

Avanafils nav novērtēts pacientiem, kam erektilo disfunkciju izraisa muguras smadzeņu bojājums vai citi neiroloģiski traucējumi un pētāmām personām ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā farmakodinamiskā mijiedarbība ar avanafilu

Nitrāti

Pierādīts, ka avanafils veseliem cilvēkiem pastiprina nitrātu hipotensīvo iedarbību, salīdzinot ar placebo. Uzskata, ka to izraisa kombinēta nitrātu un avanafila ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF ceļu. Tādēļ avanafila lietošana pacientiem, kuri lieto organiskos nitr ātus vai slāpekļa oksīda donorvielas (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā, ir kontrindicēta. Ja pacients iepriekš ējo 12 stundu laikā lietojis avanafilu un viņam dzīvībai bīstamā situācijā medicīniski nepieciešams lietot nitr ātus, nozīmīgas un potenciāli bīstamas asinsspiediena pazemināšan ās risks ir palielināts. Š ādos gadījumos nitrātus drīkst lietot vienīgi stingrā medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu hemadinamikas kontroli (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sistēmisko asinsspiedienu pazeminošas z āles

Kā vazodilatators avanafils var pazemināt sistēmisko asinsspiedienu. Ja Spedra lieto kombinācijā ar citām sistēmisko asinsspiedienu pazeminoš ām zālēm, š ī summējoš ā ietekme var izraisīt simptomātisku hipotensiju (piemēram, reiboni, neskaidru sajūtu galvā, ģīboni vai pirmsģīboņa stāvokli). 3. fāzes klīniskos pētījumos hipotensiju nekonstatēja, bet dažk ārt novēroja reiboņa epizodes (skatīt

4.8. apakšpunktu). III f āzes klīniskos pētījumos konstatēja vienu ģīboņa epizodi, lietojot placebo, un vienu epizodi, lietojot 100 mg avanafila.

Pacienti ar kreisā kambara izplūdes trakta nosprostojumu (piemēram, aortālā vārstuļa stenozi, idiopātisku hipertrofisku subaortālu stenozi) un smagiem asinsspiediena autonomās kontroles traucējumiem var būt īpaši jut īgi pret vazodilatatoru, tostarp arī avanafila iedarbību.

Alfa blokatori

Hemodinamisko mijiedarbību ar doksazosīnu un tamsulosīnu pētīja veselām pētāmām personām divu periodu krusteniska plānojuma pētījumā. Pacientiem, kuri lieto stabilu doksazosīna devu, placebo koriģētais vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums stāvus un guļus stāvoklī pēc avanafila lietošanas bija attiec īgi 2,5 un 6,0 mmHg. Kopumā 7/24 pētāmām personām pēc avanafila lietošanas konstat ēja vērtības vai pazeminājumu, salīdzinot ar rādītājiem pētījuma sākumā, kas varēja būt klīniski nozīmīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lietoja stabilu tamsulosīna devu, placebo koriģētais vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums stāvus un guļus stāvoklī pēc avanafila lietošanas bija attiec īgi 3,6 un 3,1 mmHg, un 5/24 pētāmām personām pēc avanafila lietošanas konstatēja asinsspiediena vērtības vai pazeminājumu, salīdzinot ar pētījuma sākumu, kas varēja būt klīniski nozīmīgs (skatīt

4.4. apakšpunktu). Saistībā ar asinsspiediena pazemināšanos nevien ā no pētāmo personu grupām ziņojumu par ģīboni vai citām nevēlamām blakusparādībām nebija.

Citi antihipertensīvie līdzekļi, nevis alfa blokatori

Veica klīnisko pētījumu, lai novērtētu avanafila ietekmi uz atseviš ķu antihipertensīvo līdzekļu (amlodipīna un enalaprila) asinsspiedienu pazeminoš ās darbības pastiprināšanu. Rezult āti liecināja, ka, salīdzinot ar placebo, vidējais maksimālais asinsspiediena pazeminājums guļus stāvoklī pēc enalaprila un avanafila vienlaikus lietošanas ir 2/3 mmHg, bet p ēc amlodipīna un avanafila lietošanas – 1/-1 mmHg. Lietojot enalaprilu un avanafilu atseviš ķi, konstatēja statistiski nozīmīgas maksimālā diastoliskā asinsspiediena pazeminājuma guļus stāvoklī atš ķirības, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Diastoliskais asinsspiediens sākotnējā līmenī atjaunojās četras stundas pēc avanafila devas lietošanas. Ab ās grupās vienai pētāmai personai asinsspiediens pazeminājās, neizraisot hipotensijas simptomus, un šis pazeminājums izzuda vienas stundas laikā kopš rašan ās brīža. Avanafils neietekm ēja amlodipīna farmakokinētiku, bet amlodipīns palielināja avanafila maksimālo un kopējo iedarbību attiecīgi par 28 % un 60 %.

Alkohols

Alkohola lietošana kombin ācijā ar avanafilu var palielināt simptomātiskas hipotensijas iespējamību. Vienreizējas devas trīsvirzienu krusteniska plānojuma pētījumā, kurā vērtēja ietekmi uz veselām pētāmām personām, vidējais maksimālais diastoliskā asinsspiediena pazeminājums pēc avanafila lietošanas kombin ācijā ar alkoholu bija nozīmīgi lielāks nekā pēc avanafila (3,2 mmHg) vai alkohola (5,0 mmHg) atseviš ķas lietošanas (skat īt 4.4. apakšpunktu).

Citi erektilās disfunkcijas ārstēšanas l īdzekļi

Avanafila un citu FDE5 inhibitoru vai citu erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļu kombināciju drošums un efektivitāte nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citu vielu ietekme uz avanafilu

Avanafils ir CYP3A4 substrāts un to metabolizē galvenokārt šis izoenz īms. Pētījumos pierādīts, ka zāles, kas nomāc CYP3A4, var pastiprināt avanafila iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Ketokonazols (400 mg dienā), selektīvs un ļoti spēcīgs CYP3A4 inhibitors, paaugstināja vienreizējas avanafila 50 mg devas Cmax un iedarbību (AUC) attiecīgi 3 un 14 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 9 stundām. Ritonavīrs (600 mg dienā), ļoti spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas inhibē arī CYP2C9, paaugstināja vienreizējas avanafila 50 mg devas Cmax un AUC aptuveni 2 un 13 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 9 stundām. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolam, vorikonazolam, klaritromicīnam, nefazodonam, sakvinavīram, nelfinavīram, indinavīram, atazanavīram un telitromicīnam) būs līdzīga ietekme. Līdz ar to avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg dienā), vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, paaugstināja vienreizējas avanafila 200 mg devas Cmax un AUC attiecīgi aptuveni 2 un 3 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 8 stundām. Paredzams, ka citiem vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenavīram, aprepitantam, diltiazemam, flukonazolam, fosamprenavīram un verapamilam) būs līdzīga ietekme. Līdz ar to maksimālā ieteicamā avanafila deva ir 100 mg, nepārsniedzot vienu devu 48 stundu laikā pacientiem, kuri vienlaikus lieto vidēji spēcīgus CYP3A4

inhibitorus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lai gan specifiska mijiedarbība nav pētīta, citi CYP3A4 inhibitori, tostarp arī greipfrūtu sula, varētu palielināt avanafila iedarbību. Pacientiem ir jāiesaka izvairīties no greipfrūtu sulas 24 stundas pirms

avanafila lietošanas.

CYP3A4 substrāts

Amlodipīns (5 mg dienā) palielināja avanafila 200 mg vienreizējas devas Cmax un AUC attiecīgi par aptuveni 28 % un 60 %. Š īs iedarbības pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Vienreizējai avanafila devai nekonstatēja ietekmi uz amlodipīna līmeni plazmā.

Lai gan īpašas mijiedarb ības starp avanafilu un rivaroksabanu un apiksabanu (abi ir CYP3A4 substrāti) nav pētītas, š āda mijiedarbība nav sagaidāma.

Citohroma P450 induktori

Iespējamā CYP induktoru, jo īpaši CYP3A4 induktoru (piem ēram, bosentāna, karbamazepīna, efavirenza, fenobarbitāla un rifampicīna) ietekme uz avanafila farmakokinētiku un efektivitāti nav novērtēta. Avanafila lietošana vienlaikus ar CYP induktoru nav ieteicama, jo tā var samazināt avanafila efektivitāti.

Avanafila ietekme uz citām zālēm

Citohroma P450 inhibīcija

In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām avanafils uzrādīja nelielu zāļu mijiedarbības iespējamību ar CYP1A1/2, 2A6, 2B6 un 2E1. Arī avanafila metabolītiem (M4, M16 un M27) konstatēja minimālu spēju inhibēt CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4. Ņemot vērā šos datus, nav sagaidāma avanafila būtiska ietekme uz citām, šo enz īmu metabolizētām zālēm.

Tā kā in vitro dati liecināja par iespējamu avanafila mijiedarbību ar CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 un 3A4, tālāki klīniski pētījumi, lietojot omeprazolu, rosiglitazonu un dezipramīnu neuzrādīja klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar CYP 2C19, 2C8/9, 2D6.

Citohroma P450 indukcija

Iespējama avanafila izraisīta CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4 indukcija, ko pētīja in vitro primāros cilvēka hepatocītos, neuzrādīja nekādu potenciālu mijiedarbību klīniski nozīmīgā koncentrācijā.

Transportvielas

In vitro pētījumi uzrādīja avanafilam nelielu spēju darboties kā P-gp substrātam un P-gp inhibitoram ar digoksīnu kā substrātu koncentrācijā, kas ir zemāka par aprēķināto intestinālo koncentrāciju. Avanafila spēja mijiedarboties ar citu P-gp mediētu zāļu transportu nav zināma.

Ņemot vērā in vitro datus, klīniski pietiekamā koncentrācijā avanafils varētu būt BCRP inhibitors. Klīniski pietiekamā koncentrācijā avanafils nav OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 un BSEP inhibitors.

Avanafila iedarbība uz citu zāļu transportu nav zināma.

Riociguats

Preklīniskie pētījumi liecina par papildinošu sistēmisku asinsspiedienu pazeminošu iedarb ību, FDE5 inhibitorus kombinējot ar riociguatu. Klīniskos pētījumos novērots, ka riociguats pastiprina FDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Pētītajā populācijā nav iegūti pierādījumi par š īs zāļu kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību. Vienlaicīga riociguata un FDE5 inhibitoru, arī avanafila, lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar kr ūti

Grūtniecība

Spedra nav indicētas lietošanai sieviet ēm.

Datu par avanafila lietošanu gr ūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kait īgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Barošana ar kr ūti

Datu par avanafila lietošanu sievietēm zīdīšanas period ā nav.

Fertilitāte

Ietekmi uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju pēc vienreizējas avanafila 200 mg devas iekš ķīgas lietošanas veseliem br īvprātīgajiem nekonstatēja.

Pašlaik nav pieejamu datu par spermato ģenēzi veseliem pieaugušiem v īriešiem vai v īriešiem ar nelielu ED.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Spedra nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā avanafila klīniskos pētījumos ziņots par reiboni un redzes traucējumiem, tādēļ pacientiem pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai meh ānismu apkalpošanas jāzina, kā viņi reaģē uz Spedra.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Informācija par Spedra drošumu ir balst īta uz datiem par 2436 pētāmām personām, kuras lietoja avanafilu klīniskās izstrādes programmas ietvaros. Klīniskos pētījumos visbiež āk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, pietvīkums, aizlikts deguns un deguna blakusdobumi un sāpes mugurā. Kopumā nevēlamās blakusparādības ar avanafilu ārstētām pētāmām personām daudz biež āk radās tad, ja ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija <25 (pētāmām personām ar normālu ĶMI).

Ilgtermiņa klīniskajā pētījumā procentuālais to pacientu skaits, kuri izjuta nevēlamas blakusparādības, samazinājās, pieaugot ekspozīcijas ilgumam.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Turpmāk tabulā nevēlamās blakusparādības, kas novērotas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, uzskaitītas atbilstoši MedDRA biežuma klasifik ācijai: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1 000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grup ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamā blakusparādība (MedDRA ieteiktais termins)

Orgānu sistēmu

 

 

 

grupa

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

 

Gripa

invāzijas

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Sezonāla alerģija

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

Podagra

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatriski

 

 

Bezmiegs

traucējumi

 

 

Priekšlaic īga ejakulācija

 

 

 

Neadekvāts afekts

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

Psihomotora hiperaktivitāte

traucējumi

 

Miegainība

 

 

 

Ar deguna blakusdobumiem

 

 

 

saistītas galvassāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Stenokardija

traucējumi

 

Sirdsklauves

Tahikardija

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Pietvīkums

Karstuma viļņi

Paaugstināts asinsspiediens

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sist ēmas

Aizlikts deguns

Aizlikti deguna blakusdobumi

Deguna tecēšana

traucējumi, krūšu

 

Elpas trūkums slodzes laikā

Augš ējo elpceļu aizlikums

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Dispepsija

Sausa mute

trakta traucējumi

 

Slikta dūša

Gastrīts

 

 

Vemšana

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

Diskomforta sajūta vēderā

Caureja

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Izsitumi

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Sāpes mugurā

Sāpes sānos Muskuļu sāpes

saistaudu sistēmas

 

Muskuļu sasprindzinājums

Muskuļu spazmas

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Pollakiūrija

urīnizvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Dzimumlocekļa funkciju

sistēmas traucējumi

 

 

traucējumi

un krūts slimības

 

 

Spontāna dzimumlocekļa

 

 

 

erekcija

 

 

 

Ģenitāla nieze

 

 

 

 

 

 

Nevēlamā blakusparādība (MedDRA ieteiktais termins)

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

grupa

Bieži

Retāk

Reti

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Nogurums

Astēnija

un reakcijas

 

 

Sāpes krūtīs

ievadīšanas viet ā

 

 

Gripai līdzīga saslimšana

 

 

 

Perifēriska tūska

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts aknu enzīmu

Paaugstināts asinsspiediens

 

 

līmenis

Urīnā konstatējamas asinis

 

 

Patoloģiskas novirzes

Sirdsdarbības trokš ņi

 

 

elektrokardiogrammā

Prostatas specifiskā antigēna

 

 

Paātrināta sirdsdarbība

pieaugums

 

 

 

Svara pieaugums

 

 

 

Bilirubīna pieaugums asinīs

 

 

 

Kreatinīna pieaugums asinīs

 

 

 

Ķermeņa temperatūras

 

 

 

paaugstināšan ās

 

 

 

 

Atseviš ķu nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot citus FDE5 inhibitorus, apraksts Pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos, lietojot citus FDE5 inhibitorus, ziņots par dažiem nearterītiskas priekš ējas iš ēmiskas optiskas neiropātijas (NAION) un pēņa dzirdes zuduma gadījumiem. Avanafila klīniskos pētījumos š ādus gadījumus nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos ziņots par dažiem priapisma gadījumiem. Avanafila klīniskos pētījumos š ādus gadījumus nekonstatēja.

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos ziņots par dažiem hematūrijas, hematospermijas un dzimumlocekļa asiņošanas gad ījumiem.

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par hipotensiju, un par sliktu dūšu, simptomu, ko bieži izraisa pazemin āts asinsspiediens, ziņots klīniskajos pētījumos ar avanafilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ziņošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Pēc zāļu reģistrācijas ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Veselām pētāmām personām lietota līdz 800 mg liela vienreizēja avanafila deva, bet pacientiem lietotas vairākas līdz 300 mg lielas devas dienā. Nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas, lietojot mazākas devas, bet sastopamība un smaguma pakāpe bija lielāka.

Pārdozēšanas gad ījumā, ja nepieciešams, j āveic standarta atbalstoši pas ākumi. Nav paredzams, ka nieru dialīze paātrinās klīrensu, jo avanafils ir izteikti saistīts ar plazmas olbaltumvielām un neizdalās ar urīnu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪ BAS

5.1Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

ATĶ kods: G04BE10.

Darbības mehānisms

Avanafils ir ļoti selektīvs un spēcīgs, atgriezenisks cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMF)- specifiskas 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitors. Kad seksuāla stimulācija izraisa lokālu slāpekļa oksīda izdalīšanos, avanafila izraisītā FDE5 inhibīcija paaugstina cGMF līmeni dzimumlocekļa corpus cavernosum. Tā rezultātā atslābst gludā muskulatūra, un dzimumlocekļa audos ieplūst asinis, tādējādi izraisot erekciju. Avanafils nedarbojas, ja nav seksuālas stimulācijas.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro pētījumos pierādīts, ka avanafils ir ļoti selektīvs pret FDE5. Tā ietekme uz FDE5 ir daudz spēcīgāka nekā uz citām zināmām fosfodiesterāzēm (> 100 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE6; > 1000reižu spēcīgāka nekā uz FDE4, FDE8 un FDE10; > 5000 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE2 un FDE7; >10 000 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE1, FDE3, FDE9 un FDE11). Avanafila iedarbība uz FDE5 ir 100 reižu spēcīgāka nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un nodrošina gaismas p ārvadi. Aptuveni 20 000 reižu lielāka selektivitāte pret FDE5 nekā pret FDE3, enzīmu, kas atrodams sirdī un asinsvados, ir nozīmīga, jo FDE3 ir iesaistīta sirds kontraktilitātes kontroles procesā.

Dzimumlocekļa pletismogrāfijas (RigiScan) pētījumā 200 mg avanafila dažiem v īriešiem jau 20 min ūtes pēc zāļu lietošanas izrais īja erekciju, ko uzskatīja par pietiekamu penetrācijas veikšanai (60 % rigidit āte, nosakot ar RigiScan), un šo p ētāmo personu kopējā atbildes reakcija pret avanafilu bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar placebo, 20 – 40 min ūšu interv ālā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskos pētījumos vērtēja avanafila ietekmi uz vīriešu ar erektilo disfunkciju (ED) sp ēju sasniegt un uzturēt veiksmīgai dzimumakta veikšanai nepieciešamo erekciju. Avanafilu v ērtēja 4 nejaušin ātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, paralēlu grupu līdz trīs mēnešus ilgos p ētījumos vispārējā populācijā ar ED, pacientiem ar 1. vai 2. tipa cukura diabētu un ED, un pacientiem ar ED pēc abpusējas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas. Ceturtajā pētījumā noskaidroja avanafila darbības iestāšanos, lietojot divas devas (100 un 200 mg) dzimumtuv ības mēģinājumu ar apmierinošu dzimumakta pabeigšanu da ļas ziņā katrai pētāmai personai. Avanafilu saņēma kopumā 1774 pacienti, lietojot to pēc vajadzības attiecīgi 50 mg (vienā pētījumā), 100 mg un 200 mg (četros pētījumos) devā. Pacientiem norādīja, ka viena pētījuma zāļu deva jālieto aptuveni 30 minūtes pirms dzimumakta sākuma. Ceturtajā pētījumā pacientiem norādīja mēģināt sākt dzimumaktu aptuveni 15 minūtes pēc devas lietošanas, lai nov ērtētu avanafila erektogēnās iedarbības iestāšanos, lietojot to p ēc vajadzības pa 100 un 200 mg devā.

Turklāt pacientu apakšgrupu iek ļāva atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā 493 pacienti saņēma avanafilu vismaz sešus m ēnešus un 153 pacienti – vismaz 12 m ēnešus. Pacientus s ākotnēji iedalīja avanafila 100 mg grupā un jebkurā brīdī pētījuma laikā viņi varēja lūgt avanafila devu palielināt līdz 200 mg vai samazināt līdz 50 mg, ņemot vērā viņu individuālo atbildes reakciju uz ārstēšanu.

Visos pētījumos novēroja statistiski nozīmīgu visu primāro efektivitātes rādītāju uzlabošanos vis ām trim avanafila devām, salīdzinot ar placebo. Šīs atš ķirības saglabājās ilgstošas ārstēšanas laik ā (atbilstoši pētījumiem vispārējā ED populācijā, diabēta slimniekiem ar ED un vīriešiem ar ED p ēc bilaterālas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas, un nemaskētā pētījuma pagarinājumā).

Vispārējā populācijā ar ED vidējais procentuālais veiksmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija 47 %, 58 % un 59 % attiecīgi avanafila 50 mg, 100 mg un 200 mg devas grupā, salīdzinot ar aptuveni 28 % placebo lietotājiem.

Vīriešiem gan ar 1., gan 2. tipa cukura diab ētu vidējais procentuālais veiksmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija aptuveni 34 % un 40 % attiecīgi avanafila 100 mg un 200 mg grupā, salīdzinot ar aptuveni 21 % placebo grupā.

Vīriešiem ar ED p ēc abpusējas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas vidējais procentuālais sekmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija aptuveni 23 % un 26 % attiecīgi avanafila 100 mg un 200 mg grupā, salīdzinot ar aptuveni 9 % placebo lietotājiem.

Pētījumā par laiku līdz darbības sākumam avanafilam novērota statistiski nozīmīga primārā efektivitātes mainīgā raksturlieluma (veiksmīgas atbildes reakcijas vidējā proporcija pētāmai personai atbilstoši laikam pēc devas lietošanas l īdz Dzimumtuvības Raksturojumam 3 (Sexual Encounter Profile 3) – SEP 3) uzlabošan ās, salīdzinot ar placebo, veiksmīgi veicot dzimumaktu 24,71% mēģinājumu, ja lietota

100 mg deva, un 28,18%, ja lietota 200 mg deva, aptuveni 15 minūtes pēc devas lietošanas, sal īdzinot ar 13,78%, ja lietots placebo.

Visos avanafila pivotālos pētījumos veiksmīga dzimumakta mēģinājumu procentuālais skaits visām avanafila devām bija nozīmīgi lielāks, nekā lietojot placebo.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Spedra visās pediatriskās populācijas apakšgrup ās erektilās disfunkcijas gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu par inform āciju lietošanai pediatriskai popul ācijai).

5.2Farmakokinētiskās īpaš ības

Avanafils pēc iekš ķīgas lietošanas uzs ūcas strauji, vidējais Tmax ir 30 – 45 min ūtes. Tā farmakokinētika ieteikto devu diapazonā ir proporcionāla devai. Tas tiek izvadīts galvenokārt pēc metabolizēšan ās aknās (galvenokārt CYP3A4 ietekmē). Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola un ritonavīra) lietošana ir saist īta ar palielinātu avanafila iedarbību plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Avanafila terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6–17 stundas.

Uzsūkšan ās

Avanafils uzsūcas strauji. Maksimālā novērotā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5–0,75 stundu laikā pēc iekš ķīgas lietošanas tukš ā dūš ā. Lietojot avanafilu kopā ar treknu maltīti, uzsūkšan ās ātrums samazinās, Tmax paildzinās vidēji par 1,25 stundām un Cmax pazeminās vidēji par 39 % (200 mg).

Ietekmi uz iedarbības apjomu (AUC) nekonstatēja. Uzskata, ka nelielajām avanafila Cmax pārmaiņām ir minimāla klīniska nozīme.

Izkliede

Aptuveni 99 % avanafila saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšan ās ar olbaltumvielām nav atkarīga no kopējās aktīvās vielas koncentrācijas, vecuma, nieru un aknu darbības. Nekonstatēja, ka avanafils uzkrātos plazmā, lietojot pa 200 mg divreiz dienā septiņas dienas. Ņemot vērā avanafila mērījumus spermā veseliem brīvprātīgajiem 45–90 min ūtes pēc zāļu lietošanas, pacientu sperm ā var nokļūt mazāk nekā 0,0002 % lietotās devas.

Biotransformācija

Avanafila izvadīšanu nodrošina galvenok ārt CYP3A4 (galvenais ceļš) un CYP2C9 (maz āk nozīmīgs ceļš) aknu mikrosom ālie izoenzīmi. Galveno cirkulējošo metabol ītu, M4 un M16, koncentrācija plazmā ir attiecīgi aptuveni 23 % un 29 % no pamatsavienojuma. M4 metabolītam ir līdzīga selektivitāte pret fosfodiesterāzi kā avanafilam, un in vitro noteiktais FDE5 inhibējošais sp ēks ir 18 % no avanafilam piemītoš ā. Tādēļ M4 veido aptuveni 4 % no kopējās farmakoloģiskās aktivitātes. M16 metabolīts neiedarbojās uz FDE5.

Eliminācija

Cilvēka organismā avanafils plaši metaboliz ējas. Pēc perorālas lietošanas avanafils izdal ās metabolītu veidā galvenokārt ar izkārnījumiem (aptuveni 63 % iekš ķīgi lietotās devas) un mazākā mērā ar urīnu (aptuveni 21 % iekš ķīgi lietotās devas).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (65 gadus veciem un vecākiem) iedarbība bija līdzīga kā jaunākiem pacientiem (18–45 gadus veciem). Tom ēr dati par pacientiem, kuri ir vecāki par 70 gadiem, ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi

Pētāmām personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 – < 80 ml/min) un vid ēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30 - < 50 ml/min) nieru darbības traucējumiem vienreizējas avanafila 200 mg devas farmakokinētika nemainījās. Dati par pētāmām personām ar smagu nieru mazspēju vai nieru slimību terminālā stadijā, kad veic hemodialīzi, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Lietojot vienreizēju avanafila 200 mg devu, pētāmām personām ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) iedarbība bija līdzīga kā pētāmām personām ar normālu aknu darbību.

Iedarbība četras stundas pēc 200 mg avanafila lietošanas p ētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bija mazāka nekā pētāmām personām ar normālu aknu darbību. Maksimālā koncentrācija un iedarbība bija līdzīga, kā novērots pēc tam, kad pētāmās personas ar normālu aknu darbību lietoja efektīvu avanafila 100 mg devu.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atk ārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Fertilitātes un agrīnas embrija attīstības pētījumā žurk ām, lietojot 1000 mg/kg dienā, devu, kas izraisīja arī toksicitāti ārstētiem tēviņiem un mātītēm, konstatēja fertilitātes un spermatozoīdu kustīguma samazināšanos, p ārošan ās ciklu izmaiņas un palielinātu patoloģisku spermatozoīdu procentuālo daudzumu. Lietojot līdz 300 mg/kg dienā lielas devas (žurku tē viņiem deviņas reizes lielāka iedarbība nekā iedarbība cilvēkam, balstoties uz nesaistītās vielas AUC, lietojot 200 mg devu), ietekmi uz fertilitāti vai spermas rādītājiem nekonstatēja. Ar ārstēšanu saistītas sēklinieku pārmaiņas pelēm vai žurk ām, kuras ārstēja ar devām līdz 600 vai 1000 mg/kg dienā divus gadus, nekonstatēja, tāpat sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja arī suņiem, kurus ar avanafilu ārstēja deviņus mēnešus pie iedarb ības līmeņa, kas 110 reižu p ārsniedz iedarbību, kāda tiek sasniegta, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID).

Grūsnām žurk ām, lietojot devas līdz 300 mg/kg dienā (aptuveni 15 reižu lielā ka deva par MCID, nosakot kā mg/m2 60 kg smagai pētāmai personai), nekonstatēja pierādījumus par teratogenitāti, embriotoksicitāti vai fetotoksicitāti. Mātītei toksiskā deva 1000 mg/kg dienā (aptuveni 49 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2) samazināja augļa ķermeņa masu, bet neizraisīja teratogenitātes pazīmes. Grūsnām trusenēm, lietojot devas līdz 240 mg/kg dienā (aptuveni 23 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2), nekonstatēja pierādījumus par teratogenitāti, embriotoksicitāti vai fetotoksicitāti. Pētījumā ar trušiem toksisku ietekmi uz m ātīti novēroja, lietojot 240 mg/kg dienā.

Pētījumā ar žurk ām par to attīstību pirms dzimšanas un p ēc tam mazuļiem konstatēja pastāvīgi samazinātu ķermeņa masu, lietojot 300 mg/kg dienā un lielāku devu (aptuveni 15 reizes lielāka deva nekā MCID, nosakot kā mg/m2), un aizkavētu dzimumattīstību, lietojot 600 mg/kg dienā (aptuveni 29 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Mannīts

Fumārskābe

Hidroksipropilceluloze

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Kalcija karbonāts

Magnija stearāts

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFE/alumīnija blisteri kastītē pa 2, 4, 8 un 12 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

EU/1/13/841/004-007

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 21. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm z ālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo z āļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, k ā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Spedra 200 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 200 mg avanafila (Avanafilum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gaiši dzeltenas ov ālas tabletes ar „200” iespiedumu vien ā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšana pieaugušiem v īriešiem.

Lai Spedra iedarbotos, nepieciešama seksu āla stimulācija.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušiem v īriešiem

Ieteicamā deva ir 100 mg, ko lieto pēc nepieciešam ības aptuveni 15 – 30 min ūtes pirms dzimumakta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ņemot vērā efektivitāti un panesību konkrētam pacientam, devu var palielināt līdz maksimālajai devai 200 mg vai samazināt līdz 50 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir viena deva dienā. Lai būtu atbildes reakcija uz ārstēšanu, nepieciešama seksu āla stimulācija.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki vīrieši ( 65 gadus veci)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Par pacientiem vecumā no 70 gadiem datu apjoms ir ierobežots.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Spedra lietošana pacientiem ar smagiem nieru darb ības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 ml/min, bet < 80 ml/min), kuri tika iesaistīti 3. fāzes pētījumos novēroja samazinātu efektivitāti, salīdzinot ar tiem, kuriem bija normāla nieru darbība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) Spedra

lietošana ir kontrindic ēta (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem l īdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ārstēšana j āuzsāk ar minimālo efektīvo devu un deva jāpielāgo atbilstoši z āļu tolerancei.

Lietošana v īriešiem ar cukura diab ētu

Cukura diabēta pacientiem deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Spedra nav piemērotas lietošanai pediatrisk ā populācijā erektilās disfunkcijas indikācijai.

Lietošana pacientiem, kuri lieto citas z āles

CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana

Avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (tostarp arī ketokonazolu, ritonavīru, atazanavīru, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, sakvinavīru un telitromicīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus saņem ārstēšanu ar vid ēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (tostarp arī eritromicīnu, amprenavīru, aprepitantu, diltiazemu, flukonazolu, fosamprenavīru un verapamilu), maksimālā ieteicamā avanafila deva nedrīkst pārsniegt 100 mg, starplaikam starp devu lietošanu j ābūt vismaz 48 stundas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekš ķīgai lietošanai. Lietojot Spedra kopā ar ēdienu, tā iedarbības sākums var būt aizkavēts, salīdzinot ar tā lietošanu tukš ā dūš ā (skatīt 5.2. apakšpunktu)

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem, kuri lieto organiskos nitrātus vai slāpekļa oksīda donorvielas (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5. tipa fosfodiesterāzes (FDE5) inhibitoru, arī avanafila, lietošana vienlaikus ar guanil āta ciklāzes stimulatoriem, piemēram, riociguatu, ir kontrindicēta, jo iespējama simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pirms Spedra nozīmēšanas ārstiem jāņem vērā iespējamais risks sirdij, ko rada seksuālā aktivitāte pacientiem ar esošu kardiovaskul āru slimību.

Avanafila lietošana ir kontrindic ēta:

-pacientiem, kuriem bijis miokarda infarkts, insults vai dzīvībai bīstama aritmija pēdējo sešu mēnešu laik ā;

-pacientiem, kuriem miera stāvoklī ir hipotensija (asinsspiediens < 90/50 mmHg) vai hipertensija (asinsspiediens > 170/100 mmHg);

-pacientiem ar nestabilu stenokardiju, stenokardiju dzimumakta laikā vai sastrēguma sirds

mazspēju – 2. vai smag ākas funkcionālās klases sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību asociācijas klasifikācijas.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Pacienti, kuriem ir redzes zudums vienā acī nearterītiskas priekš ējas iš ēmiskas optiskas neiropātijas

(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION) dēļ, neatkarīgi no tā, vai š ī epizode bija vai nebija saistīta ar iepriekš ēju FDE5 inhibitora iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar diagnosticētiem pārmantotiem deģeneratīviem tīklenes bojājumiem.

Pacienti, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (tostarp arī ketokonazolu, ritonavīru, atazanavīru, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, sakvinavīru un telitromicīnu) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms farmakoloģiskas terapijas apsvēršanas j ānoskaidro medicīniskā anamnēze un jāveic fiziska izmeklēšana, lai diagnostic ētu erektilo disfunkciju un noteiktu iespējamos pamatcēloņus.

Kardiovaskulārais statuss

Pirms erektilās disfunkcijas ārstēšanas uzs ākšanas ārstiem jānovērtē pacientu kardiovaskulārais statuss, jo dzimumdzīve rada zināmu risku sirdij (skatīt 4.3. apakšpunktu). Avanafilam ir vazodilatatora

īpaš ības, kas izraisa vieglu un īslaicīgu asinsspiediena pazemināšanos (skat īt 4.5. apakšpunktu), t ādēļ tas pastiprina nitrātu hipotensīvo ietekmi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacienti, kuriem ir kreis ā kambara izplūdes trakta nosprostojums, piemēram, aortālā vārstuļa stenoze un idiopātiska hipertrofiska subaortāla stenoze, var būt jutīgi pret vazodilatatoru, tostarp arī FDE5 inhibitoru iedarbību.

Priapisms

Pacientiem, kuriem erekcija saglabājas četras stundas vai ilgāk (priapisms), jānorāda nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Ja priapismu nekavējoties neārstē, iespējams dzimumlocekļa audu bojājums un pastāvīgs potences zudums. Avanafils jālieto piesardzīgi pacientiem, kam ir anatomiska dzimumlocekļa deformācija (piemēram, izliekums, kavernoza fibroze vai Peironī slimība), vai pacientiem, kuriem ir traucējumi, kas var radīt noslieci uz priapismu (piemēram, sirpjveida š ūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Redzes traucējumi

Saistībā ar citu FDE5 inhibitoru lietošanu ziņots par redzes traucējumiem un nearterītiskas priekš ējas

ēmiskas optiskas neiropātijas (NAION) gadījumiem. Pacientam jānorāda, ka gadījumā, ja pēņi rodas redzes traucējumi, nekavējoties jāpārtrauc Spedra lietošana un j ākonsultējas ar ārstu (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Ietekme uz asiņošanu

In vitro pētījumi ar cilvēka trombocītiem liecina, ka FDE5 inhibitori paši neietekm ē trombocītu agregāciju, bet augstā (supraterapeitiskā) devā tie pastiprina slāpekļa oksīda donorvielas nātrija nitroprusīda antiagreganta iedarbību. Cilvēkiem atseviš ķi vai kombinācijā ar acetilsalicilskābi lietoti FDE5 inhibitori neietekmē asinsteces laiku.

Informācija par drošumu, lietojot avanafilu pacientiem, kam ir ar asi ņošanu saistīti trauc ējumi vai aktīva peptiska čūla, nav pieejama. Tādēļ š ādiem pacientiem avanafilu drīkst lietot tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska novērtēšanas.

Pavājināta dzirde vai pēņs dzirdes zudums

Pacientiem jāiesaka pārtraukt FDE5 inhibitoru, tostarp arī avanafila lietošanu un meklēt medicīnisku palīdzību, ja pēņi pasliktinās dzirde vai rodas dzirdes zudums. Par šiem trauc ējumiem, kurus var pavadīt troksnis ausīs un reibonis, ir ziņots kā par laika ziņā saistītiem ar FDE5 inhibitoru lietošanu. Nav iespējams noteikt, vai šie trauc ējumi tieš ā veidā ir saistīti ar FDE5 inhibitoru lietošanu vai citiem faktoriem.

Alfa blokatoru vienlaikus lietošana

Alfa blokatoru un avanafila vienlaikus lietošana var izrais īt simptomātisku hipotensiju dažiem pacientiem savstarpēji papildinošas asinsvadus paplašinošas ietekmes d ēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāņem vērā š ādi fakti:

• pirms Spedra lietošanas uzs ākšanas pacientu st āvoklim jābūt stabilam, lietojot alfa blokatoru. Pacienti, kuriem, lietojot tikai alfa blokatoru, konstatējama hemodinamiska nestabilitāte, lietojot vienlaikus avanafilu, ir pakļauti paaugstinātam simptomātiskas hipotensijas riskam;

pacientiem, kuru stāvoklis ir stabils, lietojot alfa blokatoru, avanafila lietošana j āsāk ar mazāko 50 mg devu;

pacientiem, kuri jau lieto optimālu Spedra devu, alfa blokatora terapija jāuzsāk ar vismazāko devu. Alfa blokatora devas pakāpeniska palielināšana var b ūt saistīta ar turpmāku asinsspiediena pazemināšanos, lietojot avanafilu;

avanafila un alfa blokatoru kombinētas lietošanas drošumu var ietekm ēt citi mainīgie rādītāji, tostarp arī intravaskulārā tilpuma samazināšan ās un citas antihipertensīvās zāles.

CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana

Avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu vai ritonavīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar citiem erektil ās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļiem

Spedra un citu FDE5 inhibitoru vai citu erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļu kombināciju drošums un efektivitāte nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka Spedra nedrīkst lietot š ādās kombinācijās.

Vienlaikus lietošana ar alkoholu

Alkohola lietošana kombin ācijā ar avanafilu var palielināt simptomātiskas hipotensijas iespējamību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka avanafila lietošana kop ā ar alkoholu var palielināt hipotensijas, reiboņa vai ģīboņa iespējamību. Ārstiem pacienti arī jābrīdina, kā rīkoties ortostatiskas hipotensijas simptomu gadījumā.

Nepētītās pacientu grupas

Avanafils nav novērtēts pacientiem, kam erektilo disfunkciju izraisa muguras smadzeņu bojājums vai citi neiroloģiski traucējumi un pētāmām personām ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā farmakodinamiskā mijiedarbība ar avanafilu

Nitrāti

Pierādīts, ka avanafils veseliem cilvēkiem pastiprina nitrātu hipotensīvo iedarbību, salīdzinot ar placebo. Uzskata, ka to izraisa kombinēta nitrātu un avanafila ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF ceļu. Tādēļ avanafila lietošana pacientiem, kuri lieto organiskos nitr ātus vai slāpekļa oksīda donorvielas (piemēram, amilnitrītu) jebkādā formā, ir kontrindicēta. Ja pacients iepriekš ējo 12 stundu laikā lietojis avanafilu un viņam dzīvībai bīstamā situācijā medicīniski nepieciešams lietot nitr ātus, nozīmīgas un potenciāli bīstamas asinsspiediena pazemināšan ās risks ir palielināts. Š ādos gadījumos nitrātus drīkst lietot vienīgi stingrā medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu hemadinamikas kontroli (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sistēmisko asinsspiedienu pazeminošas z āles

Kā vazodilatators avanafils var pazemināt sistēmisko asinsspiedienu. Ja Spedra lieto kombinācijā ar citām sistēmisko asinsspiedienu pazeminoš ām zālēm, š ī summējoš ā ietekme var izraisīt simptomātisku hipotensiju (piemēram, reiboni, neskaidru sajūtu galvā, ģīboni vai pirmsģīboņa stāvokli). 3. fāzes klīniskos pētījumos hipotensiju nekonstatēja, bet dažk ārt novēroja reiboņa epizodes (skatīt

4.8. apakšpunktu). III f āzes klīniskos pētījumos konstatēja vienu ģīboņa epizodi, lietojot placebo, un vienu epizodi, lietojot 100 mg avanafila.

Pacienti ar kreisā kambara izplūdes trakta nosprostojumu (piemēram, aortālā vārstuļa stenozi, idiopātisku hipertrofisku subaortālu stenozi) un smagiem asinsspiediena autonomās kontroles traucējumiem var būt īpaši jut īgi pret vazodilatatoru, tostarp arī avanafila iedarbību.

Alfa blokatori

Hemodinamisko mijiedarbību ar doksazosīnu un tamsulosīnu pētīja veselām pētāmām personām divu periodu krusteniska plānojuma pētījumā. Pacientiem, kuri lieto stabilu doksazosīna devu, placebo koriģētais vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums stāvus un guļus stāvoklī pēc avanafila lietošanas bija attiec īgi 2,5 un 6,0 mmHg. Kopumā 7/24 pētāmām personām pēc avanafila lietošanas konstat ēja vērtības vai pazeminājumu, salīdzinot ar rādītājiem pētījuma sākumā, kas varēja būt klīniski nozīmīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lietoja stabilu tamsulosīna devu, placebo koriģētais vidējais maksimālais sistoliskā asinsspiediena pazeminājums stāvus un guļus stāvoklī pēc avanafila lietošanas bija attiec īgi 3,6 un 3,1 mmHg, un 5/24 pētāmām personām pēc avanafila lietošanas konstatēja asinsspiediena vērtības vai pazeminājumu, salīdzinot ar pētījuma sākumu, kas varēja būt klīniski nozīmīgs (skatīt

4.4. apakšpunktu). Saistībā ar asinsspiediena pazemināšanos nevien ā no pētāmo personu grupām ziņojumu par ģīboni vai citām nevēlamām blakusparādībām nebija.

Citi antihipertensīvie līdzekļi, nevis alfa blokatori

Veica klīnisko pētījumu, lai novērtētu avanafila ietekmi uz atseviš ķu antihipertensīvo līdzekļu (amlodipīna un enalaprila) asinsspiedienu pazeminoš ās darbības pastiprināšanu. Rezult āti liecināja, ka, salīdzinot ar placebo, vidējais maksimālais asinsspiediena pazeminājums guļus stāvoklī pēc enalaprila un avanafila vienlaikus lietošanas ir 2/3 mmHg, bet p ēc amlodipīna un avanafila lietošanas – 1/-1 mmHg. Lietojot enalaprilu un avanafilu atseviš ķi, konstatēja statistiski nozīmīgas maksimālā diastoliskā asinsspiediena pazeminājuma guļus stāvoklī atš ķirības, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Diastoliskais asinsspiediens sākotnējā līmenī atjaunojās četras stundas pēc avanafila devas lietošanas. Ab ās grupās vienai pētāmai personai asinsspiediens pazeminājās, neizraisot hipotensijas simptomus, un šis pazeminājums izzuda vienas stundas laikā kopš rašan ās brīža. Avanafils neietekm ēja amlodipīna farmakokinētiku, bet amlodipīns palielināja avanafila maksimālo un kopējo iedarbību attiecīgi par 28 % un 60 %.

Alkohols

Alkohola lietošana kombin ācijā ar avanafilu var palielināt simptomātiskas hipotensijas iespējamību. Vienreizējas devas trīsvirzienu krusteniska plānojuma pētījumā, kurā vērtēja ietekmi uz veselām pētāmām personām, vidējais maksimālais diastoliskā asinsspiediena pazeminājums pēc avanafila lietošanas kombin ācijā ar alkoholu bija nozīmīgi lielāks nekā pēc avanafila (3,2 mmHg) vai alkohola (5,0 mmHg) atseviš ķas lietošanas (skat īt 4.4. apakšpunktu).

Citi erektilās disfunkcijas ārstēšanas l īdzekļi

Avanafila un citu FDE5 inhibitoru vai citu erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļu kombināciju drošums un efektivitāte nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citu vielu ietekme uz avanafilu

Avanafils ir CYP3A4 substrāts un to metabolizē galvenokārt šis izoenz īms. Pētījumos pierādīts, ka zāles, kas nomāc CYP3A4, var pastiprināt avanafila iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Ketokonazols (400 mg dienā), selektīvs un ļoti spēcīgs CYP3A4 inhibitors, paaugstināja vienreizējas avanafila 50 mg devas Cmax un iedarbību (AUC) attiecīgi 3 un 14 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 9 stundām. Ritonavīrs (600 mg dienā), ļoti spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas inhibē arī CYP2C9, paaugstināja vienreizējas avanafila 50 mg devas Cmax un AUC aptuveni 2 un 13 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 9 stundām. Paredzams, ka citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolam, vorikonazolam, klaritromicīnam, nefazodonam, sakvinavīram, nelfinavīram, indinavīram, atazanavīram un telitromicīnam) būs līdzīga ietekme. Līdz ar to avanafila lietošana vienlaikus ar sp ēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg dienā), vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, paaugstināja vienreizējas avanafila 200 mg devas Cmax un AUC attiecīgi aptuveni 2 un 3 reizes un pagarināja avanafila eliminācijas pusperiodu līdz aptuveni 8 stundām. Paredzams, ka citiem vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, amprenavīram, aprepitantam, diltiazemam, flukonazolam, fosamprenavīram un verapamilam) būs līdzīga ietekme. Līdz ar to maksimālā ieteicamā avanafila deva ir 100 mg, nepārsniedzot vienu devu 48 stundu laikā pacientiem, kuri vienlaikus lieto vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Lai gan specifiska mijiedarbība nav pētīta, citi CYP3A4 inhibitori, tostarp arī greipfrūtu sula, varētu palielināt avanafila iedarbību. Pacientiem ir jāiesaka izvairīties no greipfrūtu sulas 24 stundas pirms

avanafila lietošanas.

CYP3A4 substrāts

Amlodipīns (5 mg dienā) palielināja avanafila 200 mg vienreizējas devas Cmax un AUC attiecīgi par aptuveni 28 % un 60 %. Š īs iedarbības pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Vienreizējai avanafila devai nekonstatēja ietekmi uz amlodipīna līmeni plazmā.

Lai gan īpašas mijiedarb ības starp avanafilu un rivaroksabanu un apiksabanu (abi ir CYP3A4 substrāti) nav pētītas, š āda mijiedarbība nav sagaidāma.

Citohroma P450 induktori

Iespējamā CYP induktoru, jo īpaši CYP3A4 induktoru (piem ēram, bosentāna, karbamazepīna, efavirenza, fenobarbitāla un rifampicīna) ietekme uz avanafila farmakokinētiku un efektivitāti nav novērtēta. Avanafila lietošana vienlaikus ar CYP induktoru nav ieteicama, jo tā var samazināt avanafila efektivitāti.

Avanafila ietekme uz citām zālēm

Citohroma P450 inhibīcija

In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām avanafils uzrādīja nelielu zāļu mijiedarbības iespējamību ar CYP1A1/2, 2A6, 2B6 un 2E1. Arī avanafila metabolītiem (M4, M16 un M27) konstatēja minimālu spēju inhibēt CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4. Ņemot vērā šos datus, nav sagaidāma avanafila būtiska ietekme uz citām, šo enz īmu metabolizētām zālēm.

Tā kā in vitro dati liecināja par iespējamu avanafila mijiedarbību ar CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 un 3A4, tālāki klīniski pētījumi, lietojot omeprazolu, rosiglitazonu un dezipramīnu neuzrādīja klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar CYP 2C19, 2C8/9, 2D6.

Citohroma P450 indukcija

Iespējama avanafila izraisīta CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4 indukcija, ko pētīja in vitro primāros cilvēka hepatocītos, neuzrādīja nekādu potenciālu mijiedarbību klīniski nozīmīgā koncentrācijā.

Transportvielas

In vitro pētījumi uzrādīja avanafilam nelielu spēju darboties kā P-gp substrātam un P-gp inhibitoram ar digoksīnu kā substrātu koncentrācijā, kas ir zemāka par aprēķināto intestinālo koncentrāciju. Avanafila spēja mijiedarboties ar citu P-gp mediētu zāļu transportu nav zināma.

Ņemot vērā in vitro datus, klīniski pietiekamā koncentrācijā avanafils varētu būt BCRP inhibitors. Klīniski pietiekamā koncentrācijā avanafils nav OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 un BSEP inhibitors.

Avanafila iedarbība uz citu zāļu transportu nav zināma.

Riociguats

Preklīniskie pētījumi liecina par papildinošu sistēmisku asinsspiedienu pazeminošu iedarb ību, FDE5 inhibitorus kombinējot ar riociguatu. Klīniskos pētījumos novērots, ka riociguats pastiprina FDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Pētītajā populācijā nav iegūti pierādījumi par š īs zāļu kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību. Vienlaicīga riociguata un FDE5 inhibitoru, arī avanafila, lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar kr ūti

Grūtniecība

Spedra nav indicētas lietošanai sieviet ēm.

Datu par avanafila lietošanu gr ūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kait īgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Barošana ar kr ūti

Datu par avanafila lietošanu sievietēm zīdīšanas period ā nav.

Fertilitāte

Ietekmi uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju pēc vienreizējas avanafila 200 mg devas iekš ķīgas lietošanas veseliem br īvprātīgajiem nekonstatēja.

Pašlaik nav pieejamu datu par spermato ģenēzi veseliem pieaugušiem v īriešiem vai v īriešiem ar nelielu ED.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Spedra nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā avanafila klīniskos pētījumos ziņots par reiboni un redzes traucējumiem, tādēļ pacientiem pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai meh ānismu apkalpošanas jāzina, kā viņi reaģē uz Spedra.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Informācija par Spedra drošumu ir balst īta uz datiem par 2436 pētāmām personām, kuras lietoja avanafilu klīniskās izstrādes programmas ietvaros. Klīniskos pētījumos visbiež āk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, pietvīkums, aizlikts deguns un deguna blakusdobumi un sāpes mugurā. Kopumā nevēlamās blakusparādības ar avanafilu ārstētām pētāmām personām daudz biež āk radās tad, ja ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija <25 (pētāmām personām ar normālu ĶMI).

Ilgtermiņa klīniskajā pētījumā procentuālais to pacientu skaits, kuri izjuta nevēlamas blakusparādības, samazinājās, pieaugot ekspozīcijas ilgumam.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Turpmāk tabulā nevēlamās blakusparādības, kas novērotas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, uzskaitītas atbilstoši MedDRA biežuma klasifik ācijai: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1 000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grup ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamā blakusparādība (MedDRA ieteiktais termins)

Orgānu sistēmu

 

 

 

grupa

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

 

Gripa

invāzijas

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

Sezonāla alerģija

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

Podagra

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatriski

 

 

Bezmiegs

traucējumi

 

 

Priekšlaic īga ejakulācija

 

 

 

Neadekvāts afekts

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Reibonis

Psihomotora hiperaktivitāte

traucējumi

 

Miegainība

 

 

 

Ar deguna blakusdobumiem

 

 

 

saistītas galvassāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

Stenokardija

traucējumi

 

 

Tahikardija

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Pietvīkums

Karstuma viļņi

Paaugstināts asinsspiediens

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sist ēmas

Aizlikts deguns

Aizlikti deguna blakusdobumi

Deguna tecēšana

traucējumi, krūšu

 

Elpas trūkums slodzes laikā

Augš ējo elpceļu aizlikums

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Dispepsija

Sausa mute

trakta traucējumi

 

Slikta dūša

Gastrīts

 

 

Vemšana

Sāpes vēdera lejasdaļā

 

 

Diskomforta sajūta vēderā

Caureja

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Izsitumi

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Sāpes mugurā

Sāpes sānos Muskuļu sāpes

saistaudu sistēmas

 

Muskuļu sasprindzinājums

Muskuļu spazmas

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

Pollakiūrija

urīnizvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Dzimumlocekļa funkciju

sistēmas traucējumi

 

 

traucējumi

un krūts slimības

 

 

Spontāna dzimumlocekļa

 

 

 

erekcija

 

 

 

Ģenitāla nieze

 

 

 

 

 

 

Nevēlamā blakusparādība (MedDRA ieteiktais termins)

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

grupa

Bieži

Retāk

Reti

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

 

Nogurums

Astēnija

un reakcijas

 

 

Sāpes krūtīs

ievadīšanas viet ā

 

 

Gripai līdzīga saslimšana

 

 

 

Perifēriska tūska

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts aknu enzīmu

Paaugstināts asinsspiediens

 

 

līmenis

Urīnā konstatējamas asinis

 

 

Patoloģiskas novirzes

Sirdsdarbības trokš ņi

 

 

elektrokardiogrammā

Prostatas specifiskā antigēna

 

 

Paātrināta sirdsdarbība

pieaugums

 

 

 

Svara pieaugums

 

 

 

Bilirubīna pieaugums asinīs

 

 

 

Kreatinīna pieaugums asinīs

 

 

 

Ķermeņa temperatūras

 

 

 

paaugstināšan ās

 

 

 

 

Atseviš ķu nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot citus FDE5 inhibitorus, apraksts Pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos, lietojot citus FDE5 inhibitorus, ziņots par dažiem nearterītiskas priekš ējas iš ēmiskas optiskas neiropātijas (NAION) un pēņa dzirdes zuduma gadījumiem. Avanafila klīniskos pētījumos š ādus gadījumus nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos ziņots par dažiem priapisma gadījumiem. Avanafila klīniskos pētījumos š ādus gadījumus nekonstatēja.

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā un klīniskos pētījumos ziņots par dažiem hematūrijas, hematospermijas un dzimumlocekļa asiņošanas gad ījumiem.

Lietojot citus FDE5 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par hipotensiju, un par sliktu dūšu, simptomu, ko bieži izraisa pazemin āts asinsspiediens, ziņots klīniskajos pētījumos ar avanafilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ziņošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Pēc zāļu reģistrācijas ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Veselām pētāmām personām lietota līdz 800 mg liela vienreizēja avanafila deva, bet pacientiem lietotas vairākas līdz 300 mg lielas devas dienā. Nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas, lietojot mazākas devas, bet sastopamība un smaguma pakāpe bija lielāka.

Pārdozēšanas gad ījumā, ja nepieciešams, j āveic standarta atbalstoši pas ākumi. Nav paredzams, ka nieru dialīze paātrinās klīrensu, jo avanafils ir izteikti saistīts ar plazmas olbaltumvielām un neizdalās ar urīnu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪ BAS

5.1Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

ATĶ kods: G04BE10.

Darbības mehānisms

Avanafils ir ļoti selektīvs un spēcīgs, atgriezenisks cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMF)- specifiskas 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitors. Kad seksuāla stimulācija izraisa lokālu slāpekļa oksīda izdalīšanos, avanafila izraisītā FDE5 inhibīcija paaugstina cGMF līmeni dzimumlocekļa corpus cavernosum. Tā rezultātā atslābst gludā muskulatūra, un dzimumlocekļa audos ieplūst asinis, tādējādi izraisot erekciju. Avanafils nedarbojas, ja nav seksuālas stimulācijas.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro pētījumos pierādīts, ka avanafils ir ļoti selektīvs pret FDE5. Tā ietekme uz FDE5 ir daudz spēcīgāka nekā uz citām zināmām fosfodiesterāzēm (> 100 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE6; > 1000 reižu spēcīgāka nekā uz FDE4, FDE8 un FDE10; > 5000 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE2 un FDE7; > 10 000 reižu sp ēcīgāka nekā uz FDE1, FDE3, FDE9 un FDE11). Avanafila iedarbība uz FDE5 ir 100 reižu spēcīgāka nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un nodrošina gaismas p ārvadi. Aptuveni 20 000 reižu lielāka selektivitāte pret FDE5 nekā pret FDE3, enzīmu, kas atrodams sirdī un asinsvados, ir nozīmīga, jo FDE3 ir iesaistīta sirds kontraktilitātes kontroles procesā.

Dzimumlocekļa pletismogrāfijas (RigiScan) pētījumā 200 mg avanafila dažiem v īriešiem jau 20 min ūtes pēc zāļu lietošanas izrais īja erekciju, ko uzskatīja par pietiekamu penetrācijas veikšanai (60 % rigidit āte, nosakot ar RigiScan), un šo p ētāmo personu kopējā atbildes reakcija pret avanafilu bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar placebo, 20 – 40 min ūšu interv ālā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskos pētījumos vērtēja avanafila ietekmi uz vīriešu ar erektilo disfunkciju (ED) sp ēju sasniegt un uzturēt veiksmīgai dzimumakta veikšanai nepieciešamo erekciju. Avanafilu v ērtēja 4 nejaušin ātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, paralēlu grupu līdz trīs mēnešus ilgos p ētījumos vispārējā populācijā ar ED, pacientiem ar 1. vai 2. tipa cukura diabētu un ED, un pacientiem ar ED pēc abpusējas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas. Ceturtajā pētījumā noskaidroja avanafila darbības iestāšanos, lietojot divas devas (100 un 200 mg) dzimumtuv ības mēģinājumu ar apmierinošu dzimumakta pabeigšanu da ļas ziņā katrai pētāmai personai. Avanafilu saņēma kopumā 1774 pacienti, lietojot to pēc vajadzības attiecīgi 50 mg (vienā pētījumā), 100 mg un 200 mg (četros pētījumos) devā. Pacientiem norādīja, ka viena pētījuma zāļu deva jālieto aptuveni 30 minūtes pirms dzimumakta sākuma. Ceturtajā pētījumā pacientiem norādīja mēģināt sākt dzimumaktu aptuveni 15 minūtes pēc devas lietošanas, lai nov ērtētu avanafila erektogēnās iedarbības iestāšanos, lietojot to p ēc vajadzības pa 100 un 200 mg devā.

Turklāt pacientu apakšgrupu iek ļāva atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā 493 pacienti saņēma avanafilu vismaz sešus m ēnešus un 153 pacienti – vismaz 12 m ēnešus. Pacientus s ākotnēji iedalīja avanafila 100 mg grupā un jebkurā brīdī pētījuma laikā viņi varēja lūgt avanafila devu palielināt līdz 200 mg vai samazināt līdz 50 mg, ņemot vērā viņu individuālo atbildes reakciju uz ārstēšanu.

Visos pētījumos novēroja statistiski nozīmīgu visu primāro efektivitātes rādītāju uzlabošanos vis ām trim avanafila devām, salīdzinot ar placebo. Šīs atš ķirības saglabājās ilgstošas ārstēšanas laik ā (atbilstoši pētījumiem vispārējā ED populācijā, diabēta slimniekiem ar ED un vīriešiem ar ED p ēc bilaterālas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas, un nemaskētā pētījuma pagarinājumā).

Vispārējā populācijā ar ED vidējais procentuālais veiksmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija 47 %, 58 % un 59 % attiecīgi avanafila 50 mg, 100 mg un 200 mg devas grupā, salīdzinot ar aptuveni 28 % placebo lietotājiem.

Vīriešiem gan ar 1., gan 2. tipa cukura diab ētu vidējais procentuālais veiksmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija aptuveni 34 % un 40 % attiecīgi avanafila 100 mg un 200 mg grupā, salīdzinot ar aptuveni 21 % placebo grupā.

Vīriešiem ar ED p ēc abpusējas nervus saudzējošas radik ālas prostatektomijas vidējais procentuālais sekmīgu dzimumakta mēģinājumu skaits bija aptuveni 23 % un 26 % attiecīgi avanafila 100 mg un 200 mg grupā, salīdzinot ar aptuveni 9 % placebo lietotājiem.

Pētījumā par laiku līdz darbības sākumam avanafilam novērota statistiski nozīmīga primārā efektivitātes mainīgā raksturlieluma (veiksmīgas atbildes reakcijas vidējā proporcija pētāmai personai atbilstoši laikam pēc devas lietošanas l īdz Dzimumtuvības Raksturojumam 3 (Sexual Encounter Profile 3) – SEP 3) uzlabošan ās, salīdzinot ar placebo, veiksmīgi veicot dzimumaktu 24,71% mēģinājumu, ja lietota

100 mg deva, un 28,18%, ja lietota 200 mg deva, aptuveni 15 minūtes pēc devas lietošanas, sal īdzinot ar 13,78%, ja lietots placebo.

Visos avanafila pivotālos pētījumos veiksmīga dzimumakta mēģinājumu procentuālais skaits visām avanafila devām bija nozīmīgi lielāks, nekā lietojot placebo.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Spedra visās pediatriskās populācijas apakšgrup ās erektilās disfunkcijas gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu par inform āciju lietošanai pediatriskai popul ācijai).

5.2Farmakokinētiskās īpaš ības

Avanafils pēc iekš ķīgas lietošanas uzs ūcas strauji, vidējais Tmax ir 30 - 45 minūtes. Tā farmakokinētika ieteikto devu diapazonā ir proporcionāla devai. Tas tiek izvadīts galvenokārt pēc metabolizēšan ās aknās (galvenokārt CYP3A4 ietekmē). Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola un ritonavīra) lietošana ir saist īta ar palielinātu avanafila iedarbību plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Avanafila terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6–17 stundas.

Uzsūkšan ās

Avanafils uzsūcas strauji. Maksimālā novērotā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5–0,75 stundu laikā pēc iekš ķīgas lietošanas tukš ā dūš ā. Lietojot avanafilu kopā ar treknu maltīti, uzsūkšan ās ātrums samazinās, Tmax paildzinās vidēji par 1,25 stundām un Cmax pazeminās vidēji par 39 % (200 mg).

Ietekmi uz iedarbības apjomu (AUC) nekonstatēja. Uzskata, ka nelielajām avanafila Cmax pārmaiņām ir minimāla klīniska nozīme.

Izkliede

Aptuveni 99 % avanafila saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšan ās ar olbaltumvielām nav atkarīga no kopējās aktīvās vielas koncentrācijas, vecuma, nieru un aknu darbības. Nekonstatēja, ka avanafils uzkrātos plazmā, lietojot pa 200 mg divreiz dienā septiņas dienas. Ņemot vērā avanafila mērījumus spermā veseliem brīvprātīgajiem 45–90 min ūtes pēc zāļu lietošanas, pacientu sperm ā var nokļūt mazāk nekā 0,0002 % lietotās devas.

Biotransformācija

Avanafila izvadīšanu nodrošina galvenok ārt CYP3A4 (galvenais ceļš) un CYP2C9 (maz āk nozīmīgs ceļš) aknu mikrosom ālie izoenzīmi. Galveno cirkulējošo metabol ītu, M4 un M16, koncentrācija plazmā ir attiecīgi aptuveni 23 % un 29 % no pamatsavienojuma. M4 metabolītam ir līdzīga selektivitāte pret fosfodiesterāzi kā avanafilam, un in vitro noteiktais FDE5 inhibējošais sp ēks ir 18 % no avanafilam piemītoš ā. Tādēļ M4 veido aptuveni 4 % no kopējās farmakoloģiskās aktivitātes. M16 metabolīts neiedarbojās uz FDE5.

Eliminācija

Cilvēka organismā avanafils plaši metaboliz ējas. Pēc perorālas lietošanas avanafils izdal ās metabolītu veidā galvenokārt ar izkārnījumiem (aptuveni 63 % iekš ķīgi lietotās devas) un mazākā mērā ar urīnu (aptuveni 21 % iekš ķīgi lietotās devas).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (65 gadus veciem un vecākiem) iedarbība bija līdzīga kā jaunākiem pacientiem (18–45 gadus veciem). Tom ēr dati par pacientiem, kuri ir vecāki par 70 gadiem, ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi

Pētāmām personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50 – < 80 ml/min) un vid ēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30 - < 50 ml/min) nieru darbības traucējumiem vienreizējas avanafila 200 mg devas farmakokinētika nemainījās. Dati par pētāmām personām ar smagu nieru mazspēju vai nieru slimību terminālā stadijā, kad veic hemodialīzi, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Lietojot vienreizēju avanafila 200 mg devu, pētāmām personām ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) iedarbība bija līdzīga kā pētāmām personām ar normālu aknu darbību.

Iedarbība četras stundas pēc 200 mg avanafila lietošanas p ētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bija mazāka nekā pētāmām personām ar normālu aknu darbību. Maksimālā koncentrācija un iedarbība bija līdzīga, kā novērots pēc tam, kad pētāmās personas ar normālu aknu darbību lietoja efektīvu avanafila 100 mg devu.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atk ārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Fertilitātes un agrīnas embrija attīstības pētījumā žurk ām, lietojot 1000 mg/kg dienā, devu, kas izraisīja arī toksicitāti ārstētiem tēviņiem un mātītēm, konstatēja fertilitātes un spermatozoīdu kustīguma samazināšanos, p ārošan ās ciklu izmaiņas un palielinātu patoloģisku spermatozoīdu procentuālo daudzumu. Lietojot līdz 300 mg/kg dienā lielas devas (žurku tē viņiem deviņas reizes lielāka iedarbība nekā iedarbība cilvēkam, balstoties uz nesaistītās vielas AUC, lietojot 200 mg devu), ietekmi uz fertilitāti vai spermas rādītājiem nekonstatēja. Ar ārstēšanu saistītas sēklinieku pārmaiņas pelēm vai žurk ām, kuras ārstēja ar devām līdz 600 vai 1000 mg/kg dienā divus gadus, nekonstatēja, tāpat sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja arī suņiem, kurus ar avanafilu ārstēja deviņus mēnešus pie iedarb ības līmeņa, kas 110 reižu p ārsniedz iedarbību, kāda tiek sasniegta, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID).

Grūsnām žurk ām, lietojot devas līdz 300 mg/kg dienā (aptuveni 15 reižu lielā ka deva par MCID, nosakot kā mg/m2 60 kg smagai pētāmai personai), nekonstatēja pierādījumus par teratogenitāti, embriotoksicitāti vai fetotoksicitāti. Mātītei toksiskā deva 1000 mg/kg dienā (aptuveni 49 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2) samazināja augļa ķermeņa masu, bet neizraisīja teratogenitātes pazīmes. Grūsnām trusenēm, lietojot devas līdz 240 mg/kg dienā (aptuveni 23 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2), nekonstatēja pierādījumus par teratogenitāti, embriotoksicitāti vai fetotoksicitāti. Pētījumā ar trušiem toksisku ietekmi uz m ātīti novēroja, lietojot 240 mg/kg dienā.

Pētījumā ar žurk ām par to attīstību pirms dzimšanas un p ēc tam mazuļiem konstatēja pastāvīgi samazinātu ķermeņa masu, lietojot 300 mg/kg dienā un lielāku devu (aptuveni 15 reizes lielāka deva nekā MCID, nosakot kā mg/m2), un aizkavētu dzimumattīstību, lietojot 600 mg/kg dienā (aptuveni 29 reizes lielāka deva par MCID, nosakot kā mg/m2).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Mannīts

Fumārskābe

Hidroksipropilceluloze

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Kalcija karbonāts

Magnija stearāts

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFE/alumīnija blisteri kastītē pa 2, 4, 8 un 12 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/841/008-011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 21. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas