Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sprycel (dasatinib) – Zāļu apraksts - L01XE06

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSprycel
ATĶ kodsL01XE06
Vieladasatinib
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes

SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes

SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes

SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes

SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes

SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 20 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 27 mg laktozes monohidrāta.

SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 50 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 67,5 mg laktozes monohidrāta.

SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 70 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 94,5 mg laktozes monohidrāta.

SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 80 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 108 mg laktozes monohidrāta.

SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 100 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 135,0 mg laktozes monohidrāta.

SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 140 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 189 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS" vienā pusē un "527" otrā pusē.

SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS" vienā pusē un "528" otrā pusē.

SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS" vienā pusē un "524" otrā pusē.

SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, trīsstūrveida apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS 80" vienā pusē un "855" otrā pusē.

SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS 100" vienā pusē un "852" otrā pusē.

SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS 140" vienā pusē un "857" otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

SPRYCEL lieto pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:

pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē;

HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē ar iepriekšējas terapijas, tai skaitā imatiniba mesilāta, rezistenci vai nepanesamību;

Ph+ akūtu limfoleikozi (ALL) un limfoīdo blastu HML ar iepriekšējas terapijas rezistenci vai nepanesamību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze leikozes diagnostikā un šo pacientu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva HML hroniskā fāzē ir 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.

Ieteicamā sākumdeva HML vai Ph+ ALL akcelerācijas fāzē, mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē (progresējošā fāzē) ir 140 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapijas ilgums

Klīniskajos pētījumos ārstēšanu ar SPRYCEL turpināja tikmēr, kamēr slimība progresēja vai kamēr pacients to vairs nevarēja panest. Terapijas pārtraukšanas ietekme uz slimības ilgtermiņa iznākumu pēc tam, kad ir bijusi sasniegta citoģenētiska vai molekulāra atbildes reakcija [arī pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (cCCyR), nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (MMR) un MR4.5], nav pētīta.

Ieteicamās devas iegūšanai, SPRYCEL pieejams kā 20 mg, 50 mg un 70 mg, 80 mg, 100 mg un

140 mg apvalkotās tabletes. Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uzpacienta atbildes reakciju un zāļu panesamību.

Devas palielināšana

Klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem pacientiem ar HML un Ph+ ALL devu palielināšana līdz 140 mg vienu reizi dienā (HML hroniskajā fāzē) vai 180 mg vienu reizi dienā (HML vai Ph+ ALL progresējošā fāzē) tika atļauta pacientiem, kuriem nepanāca hematoloģisku vai citoģenētisku atbildes reakciju, lietojot ieteicamo sākumdevu.

Devu pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Mielosupresija

Klīniskajos pētījumos mielosupresiju kontrolēja ar devu lietošanas pārtraukumiem, devu samazināšanu vai pētījuma terapijas pārtraukšanu. Atbilstoši tika lietotas trombocītu transfūzijas un eritrocītu transfūzijas. Hematopoētisko augšanas faktoru lietoja pacientiem ar rezistentu mielosupresiju. Vadlīnijas devu modificēšanai apkopotas 1. tabulā.

1.tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

1Pārtrauc terapiju, kamēr ANS

≥ 1,0 x 109/l un trombocīti ≥ 50 x 109/l.

2Atsāk terapiju ar sākotnējo sākumdevu.

3Ja trombocīti < 25 x 109/l un/vai atkārtojas ANS < 0,5 x 109/l > 7 dienas,

HML hroniskā fāze

ANS < 0,5 x 109/l un/vai

atkārto 1. darbību un atsāk terapiju ar

(sākumdeva 100 mg vienu

trombocīti < 50 x 109/l

samazinātu devu 80 mg vienu reizi

reizi dienā)

 

dienā, ja ir otrā epizode. Trešās

 

 

epizodes gadījumā, devu samazina līdz

 

 

50 mg vienu reizi dienā (pacientiem ar

 

 

pirmreizēju diagnozi) vai pārtrauc

 

 

ārstēšanu (pacientiem ar iepriekšējas

 

 

terapijas, tai skaitā imatiniba, rezistenci

 

 

vai nepanesamību).

 

 

 

 

 

1 Pārbauda, vai citopēnija ir saistīta ar

 

 

leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai

 

 

biopsija).

 

 

2 Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi,

 

 

pārtrauc terapiju, līdz ANS

 

 

≥ 1,0 x 109/l un trombocīti ≥ 20 x 109/l,

 

 

un atsāk terapiju ar sākotnējo

HML akcelerācijas un blastu

ANS < 0,5 x 109/l un/vai

sākumdevu.

fāzē un Ph+ ALL

 

(sākumdeva 140 mg vienu

trombocīti < 10 x 109/l

3 Ja ir citopēnijas recidīvs, atkārto 1.

reizi dienā)

 

darbību un atsāk terapiju ar samazinātu

 

 

devu 100 mg vienu reizi dienā (otrā

 

 

epizode) vai 80 mg vienu reizi dienā

 

 

(trešā epizode).

 

 

4 Ja citopēnija ir saistīta ar leikozi,

 

 

jāapsver devas palielināšana līdz

 

 

180 mg vienu reizi dienā.

 

 

ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

 

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Ja, lietojot dasatinibu, attīstās vidēji smaga 2. pakāpes nehematoloģiska nevēlama blakusparādība, ārstēšana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai normalizējas līdz sākumstāvokļa līmenim. Ja blakusparādība tiek novērota pirmo reizi, ārstēšanu jāatsāk ar to pašu devu, bet ja blakusparādība ir atkārtota – ar samazinātu devu. Ja sakarā ar dasatiniba lietošanu attīstās smagas 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības, no terapijas jāatturas, līdz tās izzūd. Pēc tam terapiju var attiecīgi atsākt ar samazinātu devu, atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri saņem 100 mg vienu reizi dienā, ieteicama devas samazināšana līdz 80 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāka devas samazināšana no 80 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai Ph+ ALL, kuri saņem 140 mg vienu reizi dienā, ieteicama devas samazināšana līdz 100 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāka devas samazināšana no 100 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā.

Pleirāls izsvīdums

Ja diagnosticēts pleirāls izsvīdums, dasatiniba terapija jāpārtrauc, līdz pacientam izzūd simptomi vai stāvoklis normalizējas līdz sākumstāvokļa līmenim. Ja epizode neuzlabojas aptuveni vienas nedēļas laikā, jāapsver diurētisko līdzekļu vai kortikosteroīdu kursa lietošana, vai abu līdzekļu kombinācijas lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās epizodes izzušanas, jāapsver dasatiniba terapijas atsākšana, lietojot to pašu devu. Pēc nākamās epizodes izzušanas, dasatiniba terapija jāatsāk, samazinot devu par vienu pakāpi. Pēc smagas epizodes (3. vai 4. pakāpe) izzušanas ārstēšanu var atsākt, lietojot samazinātu devu, atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma.

Pediatriskā populācija

SPRYCEL drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Klīniski nozīmīgas ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības šiem pacientiem nav novērotas. Īpaši ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem SPRYCEL jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

SPRYCEL klīniskie pētījumi pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju nav veikti (no pētījuma pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē izslēdza pacietus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, un no pētījumiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību izslēdza pacientus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu). Tā kā dasatiniba un tā metabolītu renālais klīrenss ir < 4%, nav sagaidāms, ka pacientiem ar nieru mazspēju varētu samazināties kopējais klīrenss.

Lietošanas veids SPRYCEL jālieto iekšķīgi.

Lai samazinātu saskares ar ādu risku, apvalkotās tabletes nedrīkst sasmalcināt vai dalīt, tās jānorij veselas. Tās var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm, un tās jālieto konsekventi vai nu no rīta, vai vakarā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

Dasatinibs ir citohroma P450 (CYP) 3A4 substrāts un tā inhibitors. Tādēļ ir iespējama mijiedarbība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kas tiek metabolizētas galvenokārt ar CYP3A4 vai kuru aktivitāti modulēCYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles vai vielas, kas var inhibēt CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula), var palielināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi ordinēt spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls vai augu izcelsmes līdzeklis Hypericum perforatum jeb asinszāle), var būtiski samazināties dasatiniba iedarbība, potenciāli paaugstinot terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, vienlaicīgai lietošanai jāizvēlas alternatīvas zālesar mazāku CYP3A4 indukcijas potenciālu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Tādēļ nepieciešama piesardzība, ja dasatinibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls, piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzugrauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu) (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un histamīna-2 (H2) antagonistus (piemēram, famotidīnu), protonu sūkņa inhibitorus (piemēram, omeprazolu) vai alumīnija hidroksīdu /magnija hidroksīdu, var samazināties dasatiniba iedarbība. Tādējādi H2 antagonisti un protonu sūkņa inhibitori nav ieteicami, un alumīnija hidroksīda/magnija hidroksīda preparātus jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc dasatiniba (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pamatojoties uz vienas devas farmakokinētikas rezultātiem, pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu). Šī klīniskā pētījuma ierobežojumu dēļ jāievēro piesardzība, ja lieto dasatinibu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Svarīgas nevēlamas blakusparādības

Mielosupresija

Ārstēšana ar dasatinibu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrāk un biežāk rodas HML pacientiem progresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā HML pacientiem hroniskā fāzē. Pacientiem ar HML progresējušā fāzē vai Ph+ ALL pilna asinsaina jānosaka katru nedēļu pirmajos divos mēnešos un pēc tam katru mēnesi vai atkarībā no klīniskā stāvokļa. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē pilna asinsaina jānosaka vienu reizi 2 nedēļās 12 nedēļu garumā, vēlāk ik pēc 3 mēnešiem vai atkarībā no klīniskā stāvokļa. Mielosupresija parasti ir atgriezeniska un kontrolējama, dasatinibu uz laiku atceļot vai samazinot devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

No pacientiem ar HML hroniskā fāzē (n=548) 5 dasatinibu lietojošiem pacientiem (1%) novēroja

3. vai 4. pakāpes asiņošanu. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri saņēma ieteicamo SPRYCEL devu (n=304), 1% radās stipra asiņošana centrālajā nervu sistēmā (CNS). Vienā gadījumā iznākums bija letāls, un tas bija saistīts ar 4. pakāpes trombocitopēniju atbilstoši Vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC - Common Toxicity Criteria). 3. vai 4. pakāpes asiņošana kuņģa-zarnu traktā radās 6% pacientu ar HML progresējošā fāzē, un parasti tās dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana un jāpārlej asinis. Citas 3. vai 4. pakāpes asiņošanas bija 2% pacientu ar HML progresējošā fāzē. Lielākā daļa ar asiņošanu saistīto blakusparādību šiem pacientiem parasti bija saistīti ar 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt in vitro un in vivo trombocītu testi liecina, ka ārstēšana ar SPRYCEL atgriezeniski ietekmē trombocītu aktivāciju.

Ja pacientiem ir jālieto antikoagulanti vai trombocītu funkciju kavējošas zāles, ir jāievēro piesardzība.

Šķidruma aizture

Dasatiniba lietošana ir saistīta ar šķidruma aizturi. III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi pēc vismaz

60 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots 13 pacientiem (5%) dasatiniba grupā un diviem pacientiem (1%) imatiniba grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu). No visiem 548 ar SPRYCEL ārstētajiem pacientiem, kuriem bija HML hroniskā fāzē, 32 pacientiem (6%) pēc ieteicamo SPRYCEL devu lietošanas radās izteikta šķidruma aizture. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē (n = 304), kuri saņēma ieteicamās SPRYCEL devas, par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi tika ziņots 8% pacientu, tai skaitā 3. vai 4. pakāpes pleirāls un perikardiāls izsvīdums bija attiecīgi 7% un 1% pacientu. No šiem pacientiem 3. vai 4. pakāpes plaušu tūska un plaušu hipertensija bija pa 1% pacientu.

Pacientiem, kuriem attīstās simptomi, kas liecina par pleirālu izsvīdumu, piemēram, aizdusa vai sauss klepus, jāveic krūšu kurvja rentgenizmeklēšana. 3. vai 4. pakāpes pleirāla izsvīduma gadījumā var būt nepieciešama torakocentēze un oksigenoterapija. Šķidruma aiztures blakusparādības parasti varēja kontrolēt ar balstterapiju, kas ietvēra diurētiskos līdzekļus un steroīdo līdzekļu īsu kursu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Vismaz 65 gadus veciem pacientiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem ir augstāks pleirālas izsvīduma, elpas trūkuma, klepus, perikardiāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas risks, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro.

Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH)

Ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses katetrizācijā), kas saistīta ar dasatiniba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas.

Pirms dasatiniba terapijas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nepastāv kardiopulmonālas slimības pazīmes vai simptomi. Katram pacientam ar sirds slimības simptomiem vai pacientiem ar sirds vai plaušu slimības riska faktoriem ārstēšanas sākumā jāveic ehokardiogrāfija. Pacienti, kuriem pēc terapijas uzsākšanas parādās aizdusa un nogurums, jāizmeklē attiecībā uz biežāk sastopamiem iemesliem, tai skaitā izsvīdumu pleirā, plaušu tūsku, anēmiju vai plaušu infiltrāciju. Atbilstoši ieteikumiem par nehematoloģisku nevēlamu blakusparādību ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) šīs izmeklēšanas laikā dasatiniba deva jāsamazina vai terapija jāpārtrauc. Ja netiek atklāts iemesls vai samazinot devu vai pārtraucot terapiju, stāvoklis neuzlabojas,- jāapsver PAH diagnoze. Diagnostikā jāievēro standarta prakses vadlīnijas. Ja PAH diagnoze tiek apstiprināta, dasatiniba lietošana pilnībā jāpārtrauc. Novērošanai jābūt atbilstoši standarta prakses vadlīnijām. Pacientiem ar PAH, kuri lietojuši dasatinibu, pēc dasatiniba terapijas atcelšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.

QT intervāla pagarināšanās

In vitro dati liecina, ka dasatinibam piemīt sirds kambaru repolarizācijas (QT intervāla pagarināšanās) potenciāls (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā piedalījās 258 pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu, un 258 pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu, pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 1 pacientam katrā grupā (< 1%) novēroja QTc intervāla pagarināšanos, par ko ziņoja kā par nevēlamu blakusparādību. QTcF izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli mediāna bija 3,0 msek. dasatiniba terapijas grupā salīdzinājumā ar 8,2 msek. imatiniba grupā. Vienam pacientam (< 1%) katrā grupā novēroja QTcF > 500 msek. 865 leikozes pacientiem, kurus ārstēja ar dasatinibu II fāzes klīniskajos pētījumos, QTc intervāla vidējās izrmaiņas no sākumstāvokļa, lietojot Federika metodi (QTcF), bija 4 - 6 msek.; 95% ticamības intervāla augšējā robeža visām vidējām izmaiņām no sākumstāvokļa bija < 7 msek. (skatīt 4.8. apakšpunktu).

No 2182 pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību, kuri saņēma dasatinibu klīniskajos pētījumos, 15 (1%) pacientiem QTc intervāla pagarināšanās tika novērota kā nevēlama blakusparādība. Divdesmit vienam no šiem pacientiem (1%) QTcF bija > 500 msek.

Dasatinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QTc intervāla pagarināšanās. Tie ir pacienti ar hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju, iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, pacienti,

kuri saņem antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, un kumulatīvu lielu devu antraciklīnu terapiju. Hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju jākoriģē pirms dasatiniba lietošanas.

Kardiālas nevēlamas blakusparādības

Dasatinibs tika pētīts randomizētā klīniskajā pētījumā 519 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā tika iekļauti pacienti ar sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par šādām nevēlamām kardiālām blakusparādībām: sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija, perikardiāls izsvīdums, aritmija, sirdsklauves, QT intervāla pagarināšanās un miokarda infarkts (tai skaitā letāls). Kardiālās nevēlamās blakusparādības biežāk novēroja pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem vai sirds slimību anamnēzē. Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori (piem., hipertensija, hiperlipidēmija, diabēts) vai kuriem anamnēzē ir sirds slimība (piem., iepriekšēja perkutāna koronārā intervence, dokumentēta koronāro artēriju slimība), rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās kardiālai disfunkcijai raksturīgas klīniskās pazīmes vai simptomi, piemēram, sāpes krūtīs, elpas trūkums un diaforēze.

Ja novēro šādas klīniskās pazīmes vai simptomus, ārstiem ieteicams pārtraukt dasatiniba terapiju. Pēc simptomu izzušanas un pirms dasatiniba terapijas atsākšanas jāveic funkcionāla izmeklēšana. Terapiju var atsākt, lietojot sākotnējo dasatiniba devu, ja novērotas vieglas/vidēji smagas blakusparādības

(≤ 2. pakāpe), vai deva jāsamazina par vienu devas pakāpi, ja novērotas smagas (≥ 3. pakāpe) blakusparādības (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turpinot ārstēšanu, pacienti periodiski jākontrolē.

Pacienti ar nekontrolētu vai nopietnu kardiovaskulāru slimību netika iekļauti klīniskajos pētījumos.

B hepatīta reaktivizācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar SPRYCEL, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar SPRYCEL, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles satur 135 mg laktozes monohidrāta 100 mg dienas devā un 189 mg laktozes monohidrāta 140 mg dienas devā. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes-galaktāzes absorbcijas traucējumiem šīs zāles nav ieteicams lietot.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt dasatiniba koncentrāciju plazmā

In vitro pētījumi liecina, ka dasatinibs ir CYP3A4 substrāts. Dasatinibu lietojot vienlaicīgi ar zālēm vai vielām, kas var inhibēt CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula) var pastiprināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ, ja pacients saņem dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi sistēmiski ordinēt stipru CYP3A4 inhibitoru.

Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem ir aptuveni 96%. Pētījumi, lai izvērtētu dasatiniba mijiedarbību ar citām ar proteīniem saistītām zālēm, nav veikti. Aizstāšanas potenciāls un tā klīniskā nozīme nav zināma.

Aktīvās vielas, kas var pazemināt dasatiniba koncentrāciju plazmā

Lietojot dasatinibu 8 dienas vakaros vienlaicīgi ar 600 mg rifampicīna, kas ir stiprs CYP3A4 induktors, dasatiniba zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 82%. Citas zāles, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai augu valsts līdzeklis Hypericum perforatum jeb asinszāle), var pastiprināt metabolismu un samazināt dasatiniba

koncentrāciju plazmā. Tāpēc nav ieteicams vienlaicīgi ar dasatinibu lietot spēcīgus CYP3A4 induktorus. Pacientiem, kuriem rifampicīns vai citi CYP3A4 induktori ir indicēti, jālieto alternatīvas zāles ar mazāku enzīmu indukcijas potenciālu.

Histamīna-2 antagonisti un protonu sūkņa inhibitori

Ilgstoša kuņģa skābes sekrēcijas nomākšana ar H2 antagonistiem vai protonu sūkņa inhibitoriem (piemēram, famotidīnu un omeprazolu), iespējams, samazina dasatiniba iedarbību. Vienas devas pētījumā veseliem indivīdiem famotidīna lietošana 10 stundas pirms SPRYCEL vienas devas samazināja dasatiniba iedarbību par 61%. Pētījumā 14 veseliem indivīdiem vienas 100 mg SPRYCEL devas lietošana 22 stundas pēc 40 mg omeprazola devas lietošanas 4 dienas samazināja dasatiniba AUC līdzsvara stāvoklī par 43% un Cmax par 42%. Pacientiem, kuri saņem terapiju ar SPRYCEL, H2 antagonistu vai protonu sūkņa inhibitoru vietā vēlams lietot antacīdos līdzekļus (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Antacīdi

Neklīniskie dati parādīja, ka dasatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Veseliem indivīdiem alumīnija hidroksīda/magnija hidroksīda antacīdu vienlaicīga lietošana ar SPRYCEL samazināja SPRYCEL

vienas devas AUC par 55% un Cmax par 58%. Tomēr, ja antacīdus lietoja 2 stundas pirms SPRYCEL vienas devas, būtiskas dasatiniba koncentrācijas vai iedarbības izmaiņas nenovēroja. Tādējādi

antacīdus var lietot vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc SPRYCEL (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt dasatinibs

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Pētījumā veseliem indivīdiem, viena 100 mg dasatiniba deva paaugstināja simvastatīna (kas ir zināms CYP3A4 substrāts) AUC un Cmax atbilstoši par 20% un 37%. Nevar izslēgt, ka pēc dasatiniba atkārtotām devām iedarbība ir izteiktāka. Tādēļ nepieciešama piesardzība, ja dasatinibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzugrauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro dati norāda uz iespējamu mijiedarbību ar CYP2C8 substrātiem, tādiem kā glitazoni.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, dasatinibs, ja to lieto grūtniecības laikā, iespējams izraisa iedzimtus defektus, tai skaitā nervu caurulītes defektus, un kaitīgu farmakoloģisku ietekmi uz augli. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

SPRYCEL grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu. Ja SPRYCEL lieto grūtniecības laikā, pacienti jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav pietiekamu datu par dasatiniba ekskrēciju pienā cilvēkiem vai dzīvniekiem. Fizikāli ķīmiskie un pieejamie farmakodinamiski toksikoloģiskie dati par dasatinibu norāda uz to, ka tas nonāk mātes pienā, un tāpēc nevar izslēgt risku zīdainim.

Ārstēšanas ar SPRYCEL laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dasatiniba ietekme uz spermu nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

SPRYCEL nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas ar dasatinibu laikā iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis vai neskaidra redze. Tāpēc jāievēro piesardzība, ja vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Turpmāk sniegtie dati atspoguļo SPRYCEL lietošanu klīniskajos pētījumos 2 712 pacientiem, tai skaitā 324 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē un 2388 pacientiem ar HML vai Ph+ ALL un rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību. 2721 pacienta ārstēšanas ar SPRYCEL mediāna bija 19,2 mēneši (intervāls 0-93,2 mēneši).

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri tika novēroti vismaz 5 gadus, terapijas ilguma mediāna bija aptuveni 60 mēneši gan ar SPRYCEL ārstētiem pacientiem (intervāls 0,03 - 72,7 mēneši), gan ar imatinibu ārstētiem pacientiem (intervāls 0,3 - 74,6 mēneši). 1618 pacientiem ar HML hroniskā fāzē terapijas ilguma mediāna bija 29 mēneši (intervāls 0-92,9 mēneši). 1094 pacientiem ar HML hroniskā fāzē vai Ph+ ALL ārstēšanas ilguma meridiāna bija 6,2 mēneši (intervāls 0-9,32 mēneši).

No visiem 2712 terapiju saņēmušajiem pacientiem 18% bija ≥ 65 gadus veci, bet 5% bija ≥ 75 gadus veci.

Lielākai daļai ar SPRYCEL ārstēto pacientu kādu laiku bija nevēlamas blakusparādības. Kopējā ar SPRYCEL ārstēto 2712 pacientu populācijā 520 pacientiem (19%) bija blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana. Lielākā daļa no tām bija vieglas un vidēji smagas pakāpes.

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapiju nevēlamo blakusparādību dēļ bija pārtraukuši 5% ar SPRYCEL ārstēto pacientu un 4% ar imatinibu ārstēto pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas kumulatīvais terapijas pārtraukšanas rādītājs bija attiecīgi 14% un 7%. No 1618 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, bija

329 pacientiem (20,3%), un no 1094 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem ar slimību progresējošā fāzē nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, bija 191 pacientam (17,5%).

HML hroniskā fāzē lielākajai daļai pacientu ar imatiniba nepanesamību bija laba SPRYCEL terapijas panesamība. HML hroniskās fāzes klīniskajos pētījumos ar vismaz 24 mēnešus ilgu novērošanas periodu 10 no 215 pacientiem ar imatiniba nepanesamību radās tā pati 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte, lietojot SPRYCEL kā iepriekš lietojot imatinibu: 8 no šiem 10 pacientiem stāvoklis uzlabojās, samazinot devu, un viņi varēja turpināt ārstēšanu ar SPRYCEL.

Pamatojoties uz vismaz 12 mēnešus ilgu novērošanas periodu, biežākās nevēlamās blakusparādības ar SPRYCEL ārstētiem pacientiem, kuriem bija pirmreizēji diagnosticēta HML hroniskā fāzē, bija šķidruma aizture (ieskaitot pleirālu izsvīdumu) (19%), caureja (17%), galvassāpes (12%), izsitumi (11%), sāpes muskuļos un kaulos (11%), slikta dūša (8%), nogurums (8%), mialģija (6%), vemšana (5%) un muskuļu iekaisums (4%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas kumulatīvais izsitumu (14%), muskuļu un kaulu sāpju (14%), galvassāpju (13%), noguruma (11%), sliktas dūšas (10%), mialģijas (7%), vemšanas (5%) un muskuļu iekaisuma vai spazmu (5%) rādītājs bija palielinājies par ≤ 3%. Kumulatīvais šķidruma aiztures un caurejas rādītājs bija attiecīgi 39% un 22%. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības ar SPRYCEL ārstētiem pacientiem, kuriem konstatēta iepriekšējas imatiniba terapijas rezistence vai nepanesamība, bija šķidruma aizture (tai skaitā pleirāls izsvīdums), caureja, galvassāpes, slikta dūša, ādas izsitumi, aizdusa, asiņošana, nogurums, sāpes muskuļos un kaulos, infekcijas, vemšana, klepus, vēdera sāpes un drudzis. Ar zālēm saistīta febrilā neitropēnija bija 5% ar SPRYCEL ārstēto pacientu, kuriem konstatēta iepriekšējas imatiniba terapijas rezistence vai nepanesamība.

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību tika ieteikts pārtraukt ārstēšanu ar imatinibu vismaz 7 dienas pirms ārstēšanas ar SPRYCEL uzsākšanas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

SPRYCEL klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par šādām nevēlamām blakusparādībām, izņemot laboratorisko testu novirzes (2. tabula). Šīs blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām un biežumam. Biežums tiek apzīmēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas perioda datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Blakusparādību kopsavilkums Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

infekcija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu, sēnīšu, nespecifiska)

Bieži

pneimonija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu un sēnīšu), augšējo elpceļu

 

infekcija/iekaisums, herpes vīrusu infekcija, enterokolīts, sepse (tai skaitā retāk

 

novēroti gadījumi ar letālu iznākumu)

Nav zināms

B hepatīta reaktivizācija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

mielosupresija (tai skaitā anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija)

Bieži

febrila neitropēnija

Retāk

limfadenopātija, limfopēnija

Reti

izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība (tai skaitā erythema nodosum)

Endokrīnās sistē

mas traucējumi

Retāk

hipotireoze

Reti

hipertireoze, tireoidīts

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Bieži

ēstgribas traucējumia, hiperurikēmija

Retāk

audzēja sabrukšanas sindroms, dehidratācija, hipoalbuminēmija, hiperholesterinēmija

Reti

cukura diabēts

Psihiskie traucē

jumi

Bieži

depresija, bezmiegs

Retāk

trauksme, apjukuma stāvoklis, garastāvokļa svārstības, pavājināts libido

Nervu sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, disgeizija, miegainība

Retāk

CNS asiņošana*b, sinkope, trīce, amnēzija, ķermeņa līdzsvara traucējumi

Reti

cerebrovaskulāra parādība, pārejoša išēmijas lēkme, krampji, redzes nerva neirīts,

 

VII nerva paralīze, demence, ataksija

Acu bojājumi

 

Bieži

redzes traucējumi (tai skaitā vizuālie traucējumi, neskaidra redze, samazināts redzes

 

asums) sausums acīs

Retāk

redzes traucējumi, konjunktivīts, fotofobija, pastiprināta acu asarošana

Ausu un labirinta

bojājumi

Bieži

troksnis ausīs

Retāk

dzirdes zudums, vertigo

Sirds funkcijas

traucējumi

Bieži

sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija*c, perikardiāls izsvīdums*, aritmija

 

(tai skaitā tahikardija), sirdsklauves

Retāk

miokarda infarkts (tai skaitā ar letālu iznākumu)*, QT intervāla pagarināšanās

 

elektrokardiogrammā*, perikardīts, ventrikulāra aritmija (tai skaitā ventrikulāra

 

tahikardija), stenokardija, kardiomegālija, EKG T zoba patoloģiskas izmaiņas,

 

 

paaugstināts troponīna līmenis

Reti

cor pulmonale (sirds labā kambara mazspēja), miokardīts, akūts koronārs sindroms,

 

sirds apstāšanās, elektrokardiogrammas PR intervāla pagarināšanās, koronāro artēriju

 

slimība, pleiroperikardīts

Nav zināmi

priekškambaru fibrilācija/priekškambaru plandīšanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

asiņošana*d

Bieži

hipertensija, piesarkums

Retāk

hipotensija, tromboflebīts

Reti

dziļo vēnu tromboze, embolija, livedo reticularis

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

pleirāls izsvīdums*, elpas trūkums

Bieži

plaušu tūska*, pulmonāla hipertensija*, plaušu infiltrācija, pneimonīts, klepus

Retāk

pulmonāla arteriāla hipertensija, bronhospazma, astma

Reti

plaušu embolija, akūts respiratorā distresa sindroms

Nav zināmi

intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā

Bieži

kuņģa-zarnu trakta asiņošana*, kolīts (tai skaitā neitropēnisks kolīts), gastrīts,

 

gļotādas iekaisums (tai skaitā mukozīts/stomatīts), dispepsija, vēdera apjoma

 

palielināšanās, aizcietējums, mutes mīksto audu slimības

Retāk

pankreatīts (tai skaitā akūts pankreatīts), čūla kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā,

 

ezofagīts, ascīts*, anāla fisūra, disfāgija, gastroezofageālā atviļņa slimība

Reti

gastroenteropātija ar proteīnu zudumu, ileuss, anālās atveres fistula

Nav zināmi

letāla asiņošana no kuņģa-zarnu trakta*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

hepatīts, holecistīts, holestāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi uz ādase

Bieži

alopēcija, dermatīts (tai skaitā ekzēma), nieze, akne, sausa āda, nātrene, hiperhidroze

Retāk

neitrofila dermatoze, fotosensitivitāte, pigmentācijas traucējumi, panikulīts, ādas čūla,

 

bullozi stāvokļi, nagu bojājumi, palmāri-plantārs eritrodisestēzijas sindroms, matu

 

bojājumi

Reti

leikocitoklastisks vaskulīts, ādas fibroze

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindromsf

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

skeleta-muskuļu sāpes

Bieži

artralģija, mialģija, muskuļu vājums, kaulu un muskuļu stīvums, muskuļu spazmas

Retāk

rabdomiolīze, osteonekroze, muskuļu iekaisums, tendinīts, artrīts

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nieru darbības traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja), bieža urinācija, proteīnūrija

Nav zināmi

nefrotisks sindroms

Traucējumi grū

tniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reti

spontāns aborts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

ginekomastija, menstruālā cikla traucējumi

Vispārēji traucē

jumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

perifēra tūskag, nogurums, paaugstināta temperatūra, sejas tūskah

Bieži

astēnija, sāpes, sāpes krūtīs, ģeneralizēta tūska*i, drebuļi

Retāk

savārgums, citāda virspusēja tūskaj

Reti

gaitas traucējumi

Izmeklējumi

 

Bieži

ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās

Retāk

paaugstināta kreatinīna fosfokināzes koncentrācija asinīs, paaugstināts

 

gamma-glutamiltransferāzes līmenis

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Biežisasitums

aIetver samazinātu ēstgribu, pāragru sāta sajūtas rašanos un pastiprinātu ēstgribu.

bIetver asiņošanu centrālajā nervu sistēmā, hematomu smadzenēs, asinsizplūdumu smadzenēs, ekstradurālu hematomu, asinsizplūdumu galvaskausā, hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, subdurālu hematomu un subdurālu asinsizplūdumu.

cIetver nātrijurētiskā peptīda līmeņa paaugstināšanos smadzenēs, kambaru disfunkciju, kreisā kambara disfunkciju, labā kambara disfunkciju, sirds mazspēju, akūtu sirds mazspēju, hronisku sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisko disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un kambaru mazspēju, kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju un kambaru hipokinēziju.

dNeietver kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un CNS asiņošanu; par šīm nevēlamām blakusparādībām tiek ziņots attiecīgi kuņģa-zarnu trakta traucējumu grupā un nervu sistēmas traucējumu grupā.

eIetver zāļu izraisītus izsitumus, eritēmu, erythema multiforme, eritrozi, eksfoliatīvus izsitumus, ģeneralizētu eritēmu, ģenitāliju izsitumus, karstuma izraisītus izsitumus, milia, miliāriju, pustulozu psoriāzi, izsitumus, eritematozus izsitumus, folikulārus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulārus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ādas eksfoliāciju, ādas kairinājumu, toksiskus ādas izsitumus, vezikulozu nātreni un vaskulītiskus izsitumus.

fPēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem. Nav noteikts, vai šīs ar ādu un gļotādu saistītās blakusparādības ir tieši saistītas ar SPRYCEL lietošanu vai ar vienlaicīgi lietotām zālēm.

gKāju tūska, lokāla tūska un perifēra tūska.

hKonjunktīvas tūska, acu tūska, acu uztūkums, plakstiņu tūska, sejas tūska, lūpu tūska, makulas tūska, mutes tūska, orbitāla tūska, periorbitāla tūska un sejas uztūkums.

IŠķidruma pārslodze, šķidruma aizture, kuņģa-zarnu trakta tūska, ģeneralizēta tūska, tūska, sirds slimības izraisīta tūska, perinefroza infiltrācija, tūska pēc procedūrām un iekšējo orgānu tūska.

jDzimumorgānu uztūkums, tūska incīzijas vietā, dzimumorgānu tūska, dzimumlocekļa tūska, dzimumlocekļa uztūkums, sēklinieku maisiņa tūska, ādas uztūkums, sēklinieku maisiņa uztūkums un vulvas un maksts uztūkums.

*Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Mielosupresija

Ārstēšana ar SPRYCEL ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrīnāk un biežāk radās pacientiem ar HMLprogresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana

Pacientiem SPRYCEL grupā tika ziņots par asiņošanas blakusparādībām, kas saistītas ar zāļu lietošanu; sākot no petehijām un deguna asiņošanas līdz 3. vai 4. pakāpes kuņģa-zarnu trakta un CNS asiņošanām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Dažādas nevēlamas blakusparādības, piemēram, pleirāls izsvīdums, ascīts, plaušu tūska un perikardiāls izsvīdums kopā ar virspusēju tūsku vai bez tās var kopīgi raksturot ar vienu terminu – “šķidruma aizture”. Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri tika novēroti vismaz 60 mēnešus, ar dasatiniba lietošanu saistītas šķidruma aiztures blakusparādības izpaudās kā pleirāls izsvīdums (28%), virspusēja tūska (14%), plaušu hipertensija (5%), ģeneralizēta tūska (4%) un perikardiāls izsvīdums (4%). Mazāk kā 2% pacientu ziņots par sastrēguma sirds mazspēju, sirdsdarbības traucējumiem un plaušu tūsku.

Ar dasatiniba lietošanu saistītā pleirālā izsvīduma (visas smaguma pakāpes) kumulatīvais rādītājs laika gaitā bija 10% pēc 12 mēnešiem, 14% pēc 24 mēnešiem, 19% pēc 36 mēnešiem, 24% pēc

48 mēnešiem un 28% pēc 60 mēnešiem. Kopumā 46 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem bija pleirālu izsvīdumu recidīvi. Septiņpadsmit pacientiem bija 2 atsevišķas blakusparādības, 6 pacientiem bija

3 atsevišķas blakusparādības, 18 pacientiem bija 4–8 atsevišķas blakusparādības, un 5 pacientiem bija vairāk nekā 8 atsevišķas pleirāla izsvīduma epizodes.

Laika mediāna, līdz pirmo reizi attīstījās ar dasatiniba lietošanu saistīts 1. vai 2. pakāpes pleirāls izsvīdums, bija 114 nedēļas (intervāls 4-229 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīts smags (3. vai

4. pakāpes) pleirāls izsvīdums bija mazāk nekā 10% pacientu. Laika mediāna, līdz pirmo reizi attīstījās ar dasatiniba lietošanu saistīts ≥ 3. pakāpes pleirāls izsvīdums, bija 175 nedēļas (114-274 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistītu visu smaguma pakāpju pleirālu izsvīdumu ilguma mediāna bija 283 dienas (~ 40 nedēļas).

Pleirāls izsvīdums parasti bija pārejošs, un to bija iespējams novērst, pārtraucot ārstēšanu ar SPRYCEL un lietojot diurētiskos līdzekļus vai izmantojot citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). No 73 pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas ar dasatinibu radās pleirāls izsvīdums, 45 pacientiem (62%) tika pārtraukta zāļu lietošana, un 30 pacientiem (41%) tika samazināta tā deva. Turklāt 34 pacienti (47%) saņēma diurētiskos līdzekļus, 23 pacienti (32%) saņēma kortikosteroīdus, un 20 pacienti (27%) saņēma gan kortikosteroīdus, gan diurētiskos līdzekļus. Deviņiem pacientiem (12%) tika izdarīta terapeitiska torakocentēze.

Sešiem procentiem ar dasatinibu ārstēto pacientu zāļu lietošanas izraisīta pleirāla izsvīduma dēļ tā lietošana tika pārtraukta.

Pleirāls izsvīdums netraucēja pacientu atbildes reakciju. No dasatinibu saņēmušajiem pacientiem, kuriem bija pleirāls izsvīdums, 96% sasniedza cCCyR, 82% sasniedza MMR, un 50% sasniedza MR4.5, neskatoties uz dasatiniba lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu.

Sīkāku informāciju par pacientiem ar HML hroniskā vai progresējošā fāzē vai Ph+ ALL, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH)

Ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses katetrizācijā), kas saistīta ar dasatiniba terapiju. Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas. Pacienti, kuriem ziņots par PAH, dasatiniba terapijas laikā bieži vienlaicīgi lietojuši citas zāles vai arī viņiem papildus ļaundabīgajai pamatslimībai bijušas vēl citas slimības. Pacientiem ar PAH pēc dasatiniba lietošanas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.

QT intervāla pagarināšanās

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas vienam pacientam (< 1%) SPRYCEL grupā novēroja QTcF > 500 msek. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par jauniem QTcF > 500 msek. gadījumiem vairs netika ziņots nevienam pacientam.

5 II fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību 865 pacientiem, kuri lietoja SPRYCEL 70 mg divas reizes dienā, tika pierakstīta EKG - atkārtoti sākumstāvoklī un iepriekš definētos laika punktos ārstēšanas laikā; šīs EKG tika analizētas centralizēti. QT intervāls tika koriģēts atbilstoši sirdsdarbības frekvencei pēc Federika metodes.

8. dienā visos laika punktos pēc devas ievadīšanas QTcF intervāla vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 4-6 msek. ar attiecīgo 95% ticamības intervāla augšējo robežu < 7 msek. 15 (1%) no 2 182 pacientiem ar iepriekšēju imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību, kuri klīniskajos pētījumos lietoja SPRYCEL, konstatēja QTc intervāla pagarināšanos, par kuru ziņoja kā par nevēlamu blakusparādību. Divdesmit vienam pacientam (1%) QTcF bija > 500 msek. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiālas nevēlamas blakusparādības

Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori vai sirds slimība anamnēzē, rūpīgi jākontrolē, vai neparādās sirds disfunkcijai raksturīgas pazīmes vai simptomi, un šie pacienti atbilstoši jāizmeklē un jāārstē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivizācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar iepriekšēju imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību (ārstēšanas ilguma mediāna 30 mēneši) pleirāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas/kardiālas disfunkcijas sastopamība bija mazāka pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL 100 mg vienu reizi dienā, nekā pacientiem, kuri ārstēšanās saņēma SPRYCEL

70 mg divas reizes dienā. Ziņojumi par mielosupresiju arī bija retāki par pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 100 mg vienu reizi dienā (skatīt zemāk „Laboratorisko testu novirzes”). Ārstēšanas ilguma mediāna grupā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā saņēma, bija 37 mēneši (intervāls 1-91 mēnesis). Atsevišķu blakusparādību, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 100 mg lielās devas lietošanas vienu reizi dienā, kumulatīvie rādītāji ir norādīti 3.a tabulā.

3.a tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā (pacientiem ar imatiniba nepanesību vai rezistenci HML hroniskajā fāzē)a

 

Vismaz 2 gadus ilga

Vismaz 5 gadus ilga

Vismaz 7 gadus ilga

 

novērošana

novērošana

novērošana

 

 

 

 

 

 

 

 

Visas

(3./4. pak

Visas

(3./4. pak

Visas

(3./4. pak

 

pakāpes

āpe)

pakāpes

āpe)

pakāpes

āpe)

Vēlamais termins

 

 

Procenti (%) pacientu

 

 

Caureja

Šķidruma aizture

Virspusēja tūska

Pleirāls izsvīdums

Ģeneralizēta tūska

Perikardiāls

izsvīdums

 

 

 

 

 

 

Plaušu hipertensija

Asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana

 

 

 

 

 

 

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti ieteicamās 100 mg vienu reizi dienā sākumdevas populācijā (n=165).

III fāzes devu optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALLārstēšanas ilguma mediāna HML akcelerācijas fāzē bija 14 mēneši, HML mieloīdo blastu fāzē - 3 mēneši, HML limfoīdo blastu fāzē – 4 mēneši un Ph+ ALL gadījumā – 3 mēneši. Atsevišķas blakusparādības, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā, ir aprakstītas 3.b tabulā. Ir pētīta arī shēma, kad jālieto 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Shēma, kad jālieto 140 mg dasatiniba vienu reizi dienā, bija apmēram tikpat efektīva kā shēma, kad jālieto 70 mg dasatiniba divas reizes dienā, tomēr tai bija labvēlīgāks drošuma profils.

3b. tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ALLa

 

140 mg vienu reizi dienā n = 304

 

Visas pakāpes

3.-4. pakāpe

Vēlamais termins

Procenti (%) pacientu

 

 

Caureja

Šķidruma aizture

Virspusēja tūska

< 1

Pleirāls izsvīdums

Ģeneralizēta tūska

Sastrēguma sirds mazspēja/

kardiāla disfunkcijab

 

 

Perikardiāls izsvīdums

Plaušu tūska

Asiņošana

Asiņošana no kuņģa-zarnu

trakta

 

 

a3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti ieteicamās 100 mg vienu reizi dienā sākumdevas populācijā (n=304) 2 gadus ilgas novērošanas beigās.

bIetver kambaru disfunkciju, sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisko disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un kambaru mazspēju.

Laboratorisko testu novirzes

Hematoloģija

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL, pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots par šādām 3. vai 4. pakāpes laboratorisko testu novirzēm: neitropēnija (21%), trombocitopēnija (19%) un anēmija (10%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas kumulatīvais rādītājs bija attiecīgi 29%, 22% un 13%.

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL un kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, blakusparādība parasti izzuda pēc īslaicīgas terapijas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas; pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapija pilnībā bija jāpārtrauc 1,6% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas terapijas pilnīgas pārtraukšanas kumulatīvais rādītājs 3. vai 4. pakāpes mielosupresijas dēļ bija 2,3%.

Pacientiem ar HML ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību sistemātiska atradne bija citopēnijas (trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija). Taču citopēniju sastopamības biežums bija arī skaidri saistīts ar slimības stadiju. 3. un 4. pakāpes hematoloģisko noviržu sastopamības biežums ir norādīts 4. tabulā.

4. tabula. CTC 3. un 4. pakāpes hematoloģisko laboratorijas testu novirzes klīniskos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamībua

 

 

 

 

Limfoīdo

 

 

 

Mieloīdo

blastu fāze un

 

Hroniskā fāze

Akcelerācijas fāze

blastu fāze

Ph+ ALL

 

(n= 165)b

(n= 157)c

(n= 74)c

(n= 168)c

 

 

Procenti (%) pacientu

 

Hematoloģiskie parametri

 

 

 

 

Neitropēnija

Trombocitopēnija

Anēmija

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti pēc 2 gadus ilgas novērošanas.

 

 

 

 

 

4. tabula. CTC 3. un 4. pakāpes hematoloģisko laboratorijas testu novirzes klīniskos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamībua

 

 

 

Limfoīdo

 

 

Mieloīdo

blastu fāze un

Hroniskā fāze

Akcelerācijas fāze

blastu fāze

Ph+ ALL

(n= 165)b

(n= 157)c

(n= 74)c

(n= 168)c

bPētījumā CA180-034 iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 100 mg lielās ieteiktās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

cPētījumā CA180-035 iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 140 mg lielās ieteiktās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

CTC pakāpes: neitropēnija (3. pakāpe ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, 4. pakāpe < 0,5 × 109/l); trombocitopēnija (3. pakāpe ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4. pakāpe < 25 × 109/l); anēmija (hemoglobīns 3. pakāpe ≥ 65 – < 80 g/l, 4. pakāpe < 65 g/l).

Pacientiem, kuri ārstēti ar 100 mg vienu reizi dienā, kumulatīvais 3. un 4. pakāpes citopēniju, tai skaitā neitropēnijas (35%, salīdzinot ar 36%), trombocitopēnijas (23%, salīdzinot ar 24%) un anēmijas (13%, salīdzinot ar 13%), biežums pēc 2 gadiem un pēc 5 gadiem bija līdzīgs.

Pacientiem, kuriem bija 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, atlabšana parasti notika pēc īslaicīgas devu pārtraukšanas un/vai mazināšanas, pilnīga ārstēšanas pārtraukšana bija nepieciešama 5% pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja ārstēšanos bez tālākas mielosupresijas pazīmēm.

Bioķīmiskie rādītāji

Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas par 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmiju ziņots 4% pacientu SPRYCEL grupā, un par 3. vai 4. pakāpes transamināžu, kreatinīna vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņots ≤ 1% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmijas kumulatīvais rādītājs bija 7%, 3. vai 4. pakāpes kreatinīna un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs bija 1%, bet 3. vai 4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs vēl arvien bija 1%. Šo bioķīmisko laboratorisko rādītāju noviržu dēļ terapija netika pārtraukta nevienam pacientam SPRYCEL grupā.

2 gadus ilga novērošana

3.vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna līmeņu paaugstināšanās bija 1% HML pacientu hroniskā fāzē (ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību), bet par paaugstināšanos ziņoja biežāk - no 1 līdz 7% pacientu ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL. To parasti kontrolēja, devas samazinot vai pārtraucot. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē par 3. vai

4.pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja ≤ 1% pacientu un četrās ārstēšanas grupās sastopamība bija vienādi zema. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstnāšanos ziņoja no 1% līdz 5% pacientu visās ārstēšanas grupās.

Aptuveni 5% ar SPRYCEL ārstēto pacientu, kuriem sākotnēji bija normāls kalcija līmenis, novēroja 3. vai 4. pakāpes pārejošu hipokalciēmiju kādu periodu pētījuma laikā. Kopumā pazemināta kalcija līmeņa saistības ar klīniskajiem simptomiem nebija. Pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmija, bieži to novērsa, lietojot kalciju papildus iekšķīgi. Par 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmiju, hipokaliēmiju un hipofosfatēmiju ziņoja pacientiem visās HML stadijās, bet lielāks ziņojumu skaits bija par pacientiem ar HML mieloīdo un limfoīdo blastu fāzē un Ph+ALL. Par 3. vai 4. pakāpes kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja < 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē, un biežums palielinājās no 1 līdz 4% pacientu ar HML progresējošā fāzē.

Īpašas pacientu grupas

Lai gan SPRYCEL drošuma profils gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs jaunāku pacientu drošuma profilam, 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem var biežāk attīstīties bieži aprakstītās ziņotās blakusparādības, piemēram, nespēks, pleirāls izsvīdums, elpas trūkums, klepus, asiņošana kuņģa-zarnu trakta lejasdaļā un ēstgribas traucējumi, kā arī var palielināties retāk ziņoto blakusparādību, piemēram, vēdera uzpūšanās, reiboņi, perikardiāls izsvīdums, sastrēguma sirds mazspēja un ķermeņa masas samazināšanās varbūtība, tādēļ šādi pacienti rūpīgāk jāuzrauga (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

SPRYCEL pārdozēšana klīniskajos pētījumos ir notikusi tikai atsevišķos gadījumos. Diviem pacientiem tika ziņots par lielāko pārdozēšanu – vienu nedēļu ilgu 280 mg dienā lietošanu, un abiem pacientiem būtiski samazinājās trombocītu skaits. Tā kā dasatiniba lietošana ir saistīta ar 3. vai

4.pakāpes mielosupresiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), pacienti, kuri ir lietojuši lielāku devu nekā ieteiktā, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neattīstās mielosupresija, un jānozīmē atbilstoša balstterapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināžu inhibitori, ATĶ kods: L01XE06

Dasatinibs inhibē BCR-ABL kināzes un SRC saimes kināžu aktivitāti līdz ar daudzām citām selektīvām onkogeniskām kināzēm, tai skaitā c-KIT, efrīna (EPH) receptoru kināzes un PDGFβ receptorus. Dasatinibs ir spēcīgs, subnanomolārs BCR-ABL kināzes inhibitors ar spēju iedarboties koncentrācijā 0,6-0,8 nM. Tas saistās gan ar neaktīvu, gan aktīvu BCR-ABL enzīma formu.

In vitro, dasatinibs ir aktīvs leikožu šūnu līnijās, kas pārstāv imatiniba jutīgos un rezistentos slimības variantus. Šie neklīniskie pētījumi liecina, ka dasatinibs var pārvarēt BCR-ABL pārekspresijas, BCR-ABL kināzes domēna mutāciju, alternatīvu signālceļu aktivācijas, kur iesaistītas SRC saimes kināzes (LYN, HCK), un multimedikamentozā rezistences gēna pārekspresijas izraisīto imatiniba rezistenci. Bez tam dasatinibs subnanomolārās koncentrācijās inhibē SRC saimes kināzes.

In vivo atsevišķos eksperimentos, izmantojot HML peļu modeļus, dasatinibs novērsa hroniskas HML progresēšanu līdz blastu fāzei un pagarināja dzīvildzi pelēm, kurām bija no pacientiem iegūtas HML šūnu līnijas, kas auga dažādās vietās, tai skaitā CNS.

Klīniskā efektivitāte un drošums

I fāzes klīniskajā pētījumā hematoloģisku un citoģenētisku atbildes reakciju novēroja visās HML fāzēs un Ph+ ALL pirmajiem 84 pacientiem, kuri ārstēti un novēroti līdz 27 mēnešiem. Atbildes reakcija bija ilgstoša visās HML fāzēs un Ph+ ALL.

Četri vienas grupas, nekontrolēti, atklāti II fāzes klīniskie pētījumi tika veikti, lai noteiktu dasatiniba drošumu un efektivitāti pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē, kuriem bija imatiniba rezistence vai to nepanesamība. Viens randomizēts, nesalīdzinošs pētījums veikts hroniskās fāzes pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Sākotnējā deva bija 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Devas modifikācija bija atļauta, lai paaugstinātu aktivitāti vai kontrolētu toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lai salīdzinātu vienu reizi dienā un divas reizes dienā lietota dasatiniba efektivitāti, tika veikti divi randomizēti, atklāti III fāzes pētījumi. Turklāt pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts viens atklāts, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums.

Dasatiniba efektivitāti pamato hematoloģiskas un citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāji.

Atbildes reakcijas ilgums un aprēķinātie dzīvildzes rādītāji sniedz papildu pierādījumu par dasatiniba klīnisko ieguvumu.

Klīniskajos pētījumos kopā tika vērtēti 2712 pacienti, no tiem 23% bija ≥ 65 gadus veci un 5% bija ≥ 75 gadus veci.

HML hroniskā fāzē - pirmreizēji diagnosticēta

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts starptautisks, atklāts, daudzcentru, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu SPRYCEL 100 mg vienu reizi dienā, vai imatinibu 400 mg vienu reizi dienā. Primārais mērķa kritērijs bija apstiprinātas pilnas citoģenētiskās atbildes reakcijas (cCCyR) rādītājs 12 mēnešu laikā. Sekundārie mērķa kritēriji bija cCCyR ilgums (atbildes reakcijas ilgums), laiks līdz cCCyR, nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR) rādītājs, laiks līdz MMR, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Citi svarīgi efektivitātes kritēriji bija CCyR un pilnas molekulārās atbildes reakcijas (CMR) rādītāji. Pētījums turpinās.

Ārstēšanas grupā kopumā randomizēja 519 pacientus: 259 – SPRYCEL grupā un 260 – imatiniba grupā. Abu ārstēšanas grupu sastāvs sākumstāvoklī bija līdzīgs attiecībā uz vecumu (SPRYCEL grupā vecuma mediāna bija 46 gadi un imatiniba grupā – 49 gadi, un attiecīgi 10% un 11% pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki), dzimumu (attiecīgi 44% un 37% sieviešu) un rasi (baltā rase attiecīgi 51% un 55%; aziātu rase attiecīgi 42% un 37%). Sākumstāvoklī Hasford punktu skaits bija līdzīgs SPRYCEL grupā un imatiniba grupā (zems risks attiecīgi 33% un 34%; vidēji augsts risks attiecīgi 48% un 47%; augsts risks attiecīgi 19% un 19%).

Minimālā novērošanas perioda laikā - 12 mēnešos 85% SPRYCEL grupā randomizēto pacientu un 81% imatiniba grupā randomizēto pacientu joprojām saņēma pirmās izvēles ārstēšanu. Terapiju slimības progresēšanas dēļ 12 mēnešu laikā pārtrauca 3% pacientu SPRYCEL grupā un 5% pacientu imatiniba grupā.

No pacientiem, kas tika novēroti vismaz 60 mēnešus - 60% pacientu, kuri bija randomizēti SPRYCEL grupā, un 63% pacientu, kuri bija randomizēti imatiniba grupā, turpināja saņemt pirmās izvēles terapiju. 60 mēnešu laikā slimības progresēšanas dēļ terapiju pārtrauca 11% ar SPRYCEL ārstēto pacientu un 14% ar imatinibu ārstēto pacientu.

Efektivitātes rādītāji norādīti 5. tabulā. Pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā cCCyR panāca statistiski ticami lielākam pacientu īpatsvaram SPRYCEL grupā salīdzinājumā ar imatiniba grupu. SPRYCEL efektivitāte konsekventi tika apstiprināta dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma un sākumstāvokļa Hasford punktu skaita apakšgrupās.

5. tabula. 3. fāzes pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

SPRYCEL

imatinibs

p vērtība

n= 259

n= 260

 

Atbildes reakcijas rādītājs (95% TI)

Citoģenētiskā atbildes reakcija 12 mēnešu laikā

cCCyRa

CCyRb

24 mēnešu laikā cCCyRa

CCyRb

36 mēnešu laikā cCCyRa

CCyRb

48 mēnešu laikā cCCyRa

CCyRb

60 mēnešu laikā cCCyRa

CCyRb

Nozīmīga molekulārā atbildes reakcijac

12 mēneši

24 mēneši

36 mēneši

48 mēneši

60 mēneši

76,8% (71,2–81,8)

66,2% (60,1-71,9)

p< 0,007*

85,3% (80,4-89,4)

73,5% (67,7 - 78,7)

 

80,3%

74,2%

 

87,3%

82,3%

 

82,6%

77,3%

 

88,0%

83,5%

 

82,6%

78,5%

 

87,6%

83,8%

 

83,0%

78,5%

 

88,0%

83,8%

 

52,1% (45,9-58,3)

33,8% (28,1-39,9)

p< 0,00003*

64,5%

50% (43,8 - 56,2)

 

(58,3-70,3)

 

 

69,1%

56,2%

 

(63,1-74,7)

(49,9-62,3)

 

75,7%

62,7%

 

(70,0-80,8)

(56,5-68,6)

 

76,4%

64,2%

p=0,0021

(70,8-81,5)

(58,1-70,1)

 

 

Riska attiecība (RA)

 

 

12 mēnešu laikā (99,99% TI)

 

Laiks līdz cCCyR

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Laiks līdz MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

cCCyR ilgums

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

 

24 mēnešu laikā (95% TI)

 

Laiks līdz cCCyR

1,49 (1,22-1,82)

 

Laiks līdz MMR

1,69 (1,34-2,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. tabula. 3. fāzes pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

SPRYCEL

imatinibs

p vērtība

n= 259

 

n= 260

 

 

 

 

cCCyR ilgums

0,77 (0,55-1,10)

 

36 mēnešu laikā (95% TI)

 

Laiks līdz cCCyR

1,48 (1,22-1,80)

 

 

 

 

Laiks līdz MMR

1,59 (1,28-1,99)

 

cCCyR ilgums

0,77 (0,53-1,11)

 

48 mēnešu laikā (95% TI)

 

Laiks līdz cCCyR

1,45 (1,20-1,77)

 

Laiks līdz MMR

1,55 (1,26-1,91)

 

cCCyR ilgums

0,81 (0,56-1,17)

 

60 mēnešu laikā (95% TI)

 

Laiks līdz cCCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Laiks līdz MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

cCCyR ilgums

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

aApstiprināta pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (cCCyR) tiek definēta kā atbildes reakcija, kas konstatēta divās secīgās pārbaudēs (vismaz ar 28 dienu intervālu).

bPilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR) pamatojas uz vienu kaulu smadzeņu citoģenētisko izmeklēšanu.

cNozīmīga molekulārā atbildes reakcija (jebkurā laikā) bija definēta kā BCR-ABL attiecība ≤ 0,1%, kas noteikta perifēro asiņu paraugā ar PQ-PCR un standartizēta pēc starptautiskās skalas. Šie ir kumulatīvie rādītāji, kas atspoguļo

minimālo novērošanas laiku norādītajā periodā.

* Koriģēts atbilstoši Hasford punktu skaitam, un uzrādīja statistisku ticamību atbilstoši iepriekš definētam nominālam ticamības līmenim.

TI = ticamības intervāls

Pēc 60 mēnešu novērošanas laika mediāna līdz cCCyR pacientiem ar apstiprinātu CCyR SPRYCEL grupā bija 3,1 mēnesis un imatiniba grupā - 5,8 mēneši. Laika mediāna līdz MMR pēc 60 mēnešu novērošanas pacientiem ar MMR SPRYCEL grupā bija 9,3 mēneši un imatiniba grupā - 15,0 mēneši. Šie rezultāti atbilst tiem, kas novēroti pēc 12, 24 un 36 mēnešiem.

1. attēlā ir grafiski parādīts laiks līdz MMR. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem laiks līdz MMR vienmēr bija īsāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

1. attēls. Kaplana-Meijera laika aprēķins līdz nozīmīgai molekulārajai atbildes reakcijai (MMR)

UZ TERAPIJU REAĢĒJUŠO PACIENTU ĪPATSVARS

___ Dasatinibs CENZĒTI DATI

MĒNEŠI

------ Imatinibs

CENZĒTI DATI

GRUPA

PACIENTI AR ATBILDES REAKCIJU// RANDOMIZĒTIE RISKA ATTIECĪBA (95% TI)

Dasatinibs

 

198/259

Imatinibs

 

167/260

Dasatinibs salīdzinājumā ar imatinibu

1,54 ( 1,25 - 1,89)

cCCyR rādītāji SPRYCEL grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (54% un 30%), 6 mēnešu (70% un 56%), 9 mēnešu (75% un 63%), 24 mēnešu (80% un 74%), 36 mēnešu (83% un 77%), 48 mēnešu (83% un 79%) un 60 mēnešu laikā (83% un 79%) bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam. MMR rādītāji SPRYCEL grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (8% un 0,4%), 6 mēnešu (27% un 8%), 9 mēnešu (39% un 18%), 12 mēnešu (46% un 28%), 24 mēnešu (64% un

46%), 36 mēnešu (67% un 55%), 48 mēnešu (73% un 60%) un 60 mēnešu laikā (76% un 64%) arī bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam.

2. attēlā ir grafiski parādīti MMR rādītāji konkrētā laikā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MMR rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

2. attēls. MMR rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē 3. fāzes pētījumā

% ar MMR

 

 

 

 

 

 

līdz 5

 

 

 

 

līdz 4

 

 

 

 

 

gadiem

 

 

līdz 3

 

gadiem

 

 

 

 

 

76%, p<.0022

līdz 2

 

 

73%, p<.0021

 

 

gadiem

 

 

 

 

 

 

 

gadiem

 

67%, p<.0055

 

 

 

 

64%, p<.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līdz 1 gadam

46%, p<.0001

Mēneši pēc randomizēšanas

 

N

______ Dasatinibs 100 mg vienreiz dienā

--------- Imatinibs 400 mg vienreiz dienā

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,01% (4-log samazinājums) jebkurā brīdī, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (54,1%, salīdzinot ar 45%). Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,0032% (4,5-log samazinājums) jebkurā brīdī, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (44%, salīdzinot ar 34%).

3. attēlā ir grafiski parādīti MR4.5 rādītāji laika gaitā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MR4.5 rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

3. attēls. MR4.5 rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē 3. fāzes pētījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

līdz 5

 

 

 

 

 

 

 

 

gadiem

 

 

 

 

 

 

līdz 4

 

42%, p<.0251

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gadiem

 

 

 

 

 

 

līdz 3

 

 

 

 

 

 

34%, p<.0055

 

 

 

 

 

 

gadiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līdz 2

 

 

 

 

 

 

 

24%, p<.0013

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līdz 1

 

gadiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

19%, p<.0008

 

 

 

 

 

 

gadam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5%, p<.2394

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši pēc randomizēšanas

N

______ Dasatinibs 100 mg vienreiz dienā 259

--------- --------- Imatinibs 400 mg vienreiz dienā 260

MMR rādītājs, noteikts jebkurā brīdī katrā riska grupā pēc Hasford punktu skaita, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (mazs risks: 90% un 69%; vidējs risks: 71% un 65%; liels risks: 67% un 54%).

Papildanalīzē tika konstatēts, ka vairāk ar dasatinibu ārstēto pacientu (84%) sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju (definētu kā BCR-ABL līmenis ≤ 10% pēc 3 mēnešiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu (64%). Pacientiem, kuri sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju, bija mazāks transformācijas risks, lielāks dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) rādītājs un vispārējās dzīvildzes rādītājs (OS), kā redzams 6. tabulā.

6. tabula Ar dasatinibu ārstētie pacienti, kuriem BCR-ABL ≤ 10% un > 10% pēc 3 mēnešiem

 

Pacienti ar BCR-ABL ≤ 10%

Dasatinibs N = 235

pēc 3 mēnešiem

Pacienti ar BCR-ABL > 10% pēc 3 mēnešiem

Pacientu skaits (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transformācija pēc 60 mēnešiem, n/N

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

(%)

 

 

PFS rādītājs pēc 60 mēnešiem (95% TI)

92,0% (89,6, 95,2)

73,8% (52,0, 86,8)

OS rādītājs pēc 60 mēnešiem (95% TI)

93,8% (89,3, 96,4)

80,6% (63,5, 90,2)

4. attēlā ir grafiski parādīts kopējās dzīvildzes rādītājs konkrētā laikā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem, kuri pēc 3 mēnešiem bija sasnieguši BCR-ABL ≤ 10%, OS rādītājs vienmēr bija ievērojami lielāks nekā šādu BCR-ABL līmeni nesasniegušajiem pacientiem.

4. attēls. Kopējās dzīvildzes atskaites laika punktu datu grafiks 3 mēnesī atkarībā no BCR-ABL līmeņa (≤ 10% vai > 10%) 3. fāzes pētījumā ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

PATSVARSĪ

VOĪDZ

Riskam pakļauti pacienti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MĒNEŠI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<=10%

>10%

___≤10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

------ >10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzētie

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzētie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GRUPA

 

 

# NĀVE / # Pacienti

 

MEDIĀNA (95% TI)

 

RISKA ATTIECĪBA (95% CI)

 

 

 

 

≤10%

 

 

 

14/198

 

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>10%

 

 

 

8/37

 

 

 

 

 

 

 

.(. - .)

 

 

 

 

 

0,29 (0,12 - 0,69)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, CHR zaudēšana,, daļēja CyR vai CCyR, progresēšana līdz akcelerācijas vai blastu fāzei, vai nāve. Paredzamais 60 mēnešu PFS rādītājs bija 88,9% (TI: 84% - 92,4%) gan dasatiniba, gan imatiniba grupā. Pēc 60 mēnešiem transformācija akcelerācijas vai blastu fāzē bija mazāk pacientiem dasatiniba grupā (n = 8; 3%), salīdzinot ar imatiniba grupu (n = 15; 5,8%). Paredzamie 60 mēnešu dzīvildzes rādītāji dasatiniba un imatiniba grupā bija attiecīgi 90,9% (TI: 86,6% - 93,8%) un 89,6% (TI: 85,2% - 92,8%). Atšķirības OS (RA 1,01; 95% TI 0,58-1,73, p= 0,9800) un PFS atšķirības ( RA 1,00; 95% TI 0,58-1,72, p = 0,9998) starp dasatinibu un imatinibu nenovēroja.

Pacientiem, kuriemtika ziņots par slimības progresēšanu vai dasatiniba vai imatiniba terapijas pārtraukšanu, asins paraugos, ja tie bija pieejami, tika veikta BCR-ABL sekvenēšana. Abās terapijas grupās novēroja līdzīgus mutāciju rādītājus. Pacientiem dasatiniba grupā noteiktās mutācijas bija T315I, F317I/L un V299L. Imatiniba terapijas grupā tika noteikts atšķirīgs mutāciju spektrs. Pamatojoties uz in vitro datiem, dasatinibs, domājams, nav aktīvs pret T315I mutāciju.

HML hroniskā fāzē - iepriekšējas imatiniba terapijas rezistence vai nepanesamība

Divi klīniskie pētījumi tika veikti pacientiem ar imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību; primārais efektivitātes mērķa kritērijs šajos pētījumos bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (MCyR).

1. pētījums

Atklāts, randomizēts, nesalīdzinošs daudzcentru pētījums tika veikts pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Tie bija randomizēti (2:1) dasatiniba (70 mg divas reizes dienā) vai imatiniba (400 mg divas reizes dienā) grupā. Pāreja uz alternatīvu ārstēšanu bija atļauta, ja bija pierādījumi par slimības progresēšanu vai terapijas nepanesamību, ko nevarēja kontrolēt ar devu modifikāciju. Primārais mērķa kritērijs bija MCyR pēc 12 nedēļām. Rezultāti ir pieejami par 150 pacientiem: 101 pacients bija randomizēts dasatiniba grupā un 49 imatiniba grupā (visi imatiniba rezistenti). Laika no diagnozes līdz randomizācijai mediāna bija 64 mēneši dasatiniba grupā un 52 mēneši imatiniba grupā. Visi pacienti bija iepriekš intensīvi ārstēti. Iepriekšēja pilna hematoloģiska

atbildes reakcija (CHR) uz imatinibu bija panākta 93% no visas pacientu populācijas. Iepriekšēja MCyR uz imatinibu bija panākta 28% un 29% pacientu atbilstoši dasatiniba un imatiniba grupā. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 23 mēneši dasatiniba grupā (44% pacientu pašlaik ārstēti

> 24 mēnešus) un 3 mēneši imatiniba grupā (10% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus). 93% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā CHR tika panākta pirms terapijas nomaiņas.

Pēc 3 mēnešiem MCyR konstatēta biežāk dasatiniba grupā (36%) nekā imatiniba grupā (29%). Sevišķi nozīmīgi, ka 22% pacientu tika ziņots par pilnu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) dasatiniba grupā, bet imatiniba grupā CCyR tika panākta tikai 8% . Pēc ilgākas ārstēšanas un novērošanas perioda (mediāna 24 mēneši), MCyR tika panākta 53% pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu (CCyR tika panākta 44%) un 33% pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu (CCyR tika panākta 18%) pirms terapijas maiņas. Pacientu vidū, kuri tika ārstēti ar imatinibu 400 mg pirms pētījuma uzsākšanas, 61% pacientu dasatiniba grupā un 50% pacientu imatiniba grupā tika panākta MCyR.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 1 gadu bija 92% (95% TI: [85%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 97%, 95% TI: [92%-100%]), un 74% (95% TI: [49%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%). To pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 18 mēnešus bija 90% (95% TI: [82%-98%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 94%, 95% TI: [87%-100%]), un 74% (95% TI: [49%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%).

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saglabājās vienu gadu bija 91% (95% TI: [85%-97%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 73% (95% TI: [54%-91%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu. Pacientu īpatsvars, kuriem PFS pēc diviem gadiem bija 86% (95% TI: [78%-93%]) pacientu vidū, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 65% (95% TI: [43%-87%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu.

Kopā 43% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā ārstēšana bija neveiksmīga, ko definēja kā slimības progresēšanu vai citas terapijas ordinēšanu (reakcijas trūkums, pētījuma zāļu nepanesamība u.c.).

Nozīmīgas molekulāras reakcijas (definēta kā BCR-ABL/ kontroles transkripti ≤ 0,1% salīdzinot ar RQ-PCR perifēro asiņu paraugos) rādītājs pirms krusteniskās maiņas bija 29% pacientiem, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 12% pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu.

2. pētījums

Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts pacientiem ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību(t.i., pacientiem, kuriem ārstēšanas ar imatinibu laikā novēroja nozīmīgu toksicitāti, kas nepieļāva tālāku ārstēšanu).

Kopā 387 pacienti (288 rezistenti un 99 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika no diagnozes līdz ārstēšanas sākumam mediāna bija 61 mēnesis. Lielākā daļa pacientu (53%) iepriekš bija saņēmuši terapiju ar imatinibu vairāk nekā 3 gadus. Lielākā daļa rezistento pacientu (72%) bija saņēmuši > 600 mg imatiniba. Papildus imatinibam 35% pacientu bija saņēmuši iepriekšēju citotoksisku ķīmijterapiju, 65% bija iepriekš saņēmuši interferonu un 10% bija iepriekš saņēmuši cilmes šūnu transplantātu. Trīsdesmit astoņiem procentiem pacientu sākotnēji bija mutācijas, par kurām zināms, ka tās dod rezistenci pret imatinibu. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija

24 mēneši, 51% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā. MCyR tika panākta 55% pacientu ar imatiniba rezistenci un 82% pacientu ar imatiniba nepanesamību. Ar mazāko novērošanas laiku 24 mēneši tikai 21 no 240 pacientiem, kuriem tika panākta MCyR, slimība progresēja un netika panākta MCyR ilguma mediāna.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, 95% (95% TI: [92%-98%]) pacientu MCyR saglabājās 1 gadu un 88% (95% TI: [83%-93%]) pacientu MCyR saglabājās 2 gadus.. To pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 1 gadu bija 97% (95% TI: [94%-99%]) un to pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 2 gadus bija 90% (95% TI: [86%-95%]). Četrdesmit divi procenti pacientu ar imatiniba rezistenci, kuriem iepriekš nebija MCyR uz imatinibu (n= 188), tika panākta MCyR ar dasatinibu.

Tika novērotas 45 dažādas BCR-ABL mutācijas 38% pētījumā iesaistīto pacientu. Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija jeb MCyR tika panākta pacientiem ar dažādām BCR-ABL mutācijām, saistītām ar imatiniba rezistenci, izņemot mutāciju T315I. MCyR rādītāji pēc 2 gadiem bija līdzīgi neatkarīgi no tā vai pacientiem bija kāda pamata BCR-ABL mutācija, P-cilpas mutācija, vai arī nebija mutāciju (attiecīgi 63%, 61% un 62%).

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu aprēķinātais PFS rādītājs bija 88% (95% TI: [84%-92%]) pēc 1 gada un 75% (95% TI: [69%-81%]) pēc 2 gadiem. Pacientiem ar imatiniba nepanesamību aprēķinātais PFS rādītājs bija 98% (95% TI: [95%-100%]) pēc 1 gada un 94% (95% TI: [88%-99%]) pēc 2 gadiem.

Nozīmīgas molekulāras reakcijas rādītājs pēc 24 mēnešiem bija 45% (35% imatiniba rezistentiem pacientiem un 74% pacientiem ar imatiniba nepanesamību).

HML akcelerācijas fāze

Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar pacientiem, kuri nepanesa vai bija rezistenti pret imatinibu. Kopā 174 pacienti (161 rezistenti un 13 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 82 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 14 mēneši, 31% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 41 pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 46%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā.

HML mieloīdo blastu fāze

Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar pacientiem, kuri nepanesa vai bija rezistenti pret imatinibu. Kopā 109 pacienti (99 rezistenti un10 ar imatiniba nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes līdz ārstēšanas sākumam bija 48 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3,5 mēneši, 12% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 19 pacientiem ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 68%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā.

HML limfoīdo blastu fāze un Ph+ ALL

Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar HML limfoīdo blastu fāzes un Ph+ ALL pacientiem, kuri iepriekš nepanesa vai bija rezistenti pret terapiju ar imatinibu. Kopā 48 pacienti ar limfoīdo blastu HML (42 rezistenti un 6 ar imatiniba nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 28 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 2% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 22 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 50%. Bez tam 46 pacienti ar Ph+ ALL saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā (44 rezistenti un 2 nepanesa imatinibu). Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija

18 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 7% pacientu pašlaik ārstēti

24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 25 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 52%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā. Jāatzīmē, ka nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) tika panākta ātri (lielākā daļa 35 dienās pēc dasatiniba pirmās lietošanas pacientiem ar limfoīdo blastu HML un 55 dienās pacientiem ar Ph+ ALL).

7. tabula:

Efektivitāte II fāzes vienas grupas SPRYCEL klīniskos pētījumosa

 

 

 

Mieloīdie

 

 

 

Hroniskā

Akcelerācijas

blasti

Limfoīdie

Ph+ ALL

 

(n= 387)

(n= 174)

(n= 109)

blasti (n= 48)

(n= 46)

Hematoloģiskā atbildes reakcijab (%)

 

 

 

 

MaHR (95% TI)

n/a

64%

33%

35%

41%

(57-72)

(24-43)

(22-51)

(27-57)

 

 

CHR (95% TI)

91%

50%

26%

29%

35%

(88-94)

(42-58)

(18-35)

(17-44)

(21-50)

 

NEL (95% TI)

n/a

14%

7%

6%

7%

(10-21)

(3-14)

(1-17)

(1-18)

 

 

MaHR ilgums (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

 

 

 

1 gads

n/a

79%

71% (55 - 87)

29% (3 - 56)

32% (8 - 56)

(71-87)

 

 

 

 

 

2 gadi

n/a

60%

41%

10%

24%

(50-70)

(21-60)

(0-28)

(2-47)

 

 

Citoģenētiskā atbildes reakcijac (%)

 

 

 

 

MCyR (95% TI)

62%

40%

34%

52%

57%

(57-67)

(33-48)

(25-44)

(37-67)

(41-71)

 

CCyR (95% TI)

54%

33%

27%

46% (31 - 61)

54% (39 - 69)

(48-59)

(26-41)

(19-36)

 

 

 

Dzīvildze (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez slimības

 

 

 

 

 

progresēšanas

91%

64%

35%

14%

21%

1 gads

(88-94)

(57-72)

(25-45)

(3-25)

(9-34)

2 gadi

80%

46%

20%

5%

12%

(75-84)

(38-54)

(11-29)

(0-13)

(2-23)

 

Kopējā

97%

83%

48%

30%

35% (20 - 51)

1 gads

(95-99)

(77-89)

(38-59)

(14-47)

 

 

2 gadi

94%

72%

38%

26%

31%

(91-97)

(64-79)

(27-50)

(10-42)

(16-47)

 

Tabulā aprakstītie dati ir no pētījumiem, kuros sākumdeva ir 70 mg divas reizes dienā. Ieteicamo sākumdevu skatīt 4.2. apakšpunktā.

a Skaitļi treknrakstā ir primāro mērķa kritēriju rezultāti.

bHematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiska atbildes reakcija: (MaHR) = pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR) + nav leikozes pazīmju (NEL).

CHR (hroniska HML): leikocīti ≤ iestādes ANR, trombocīti < 450 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

CHR (progresējusi HML/Ph+ ALL): leikocīti ≤ iestādes ANR, ANS ≥ 1,000/mm3, trombocīti ≥ 100 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un ≤ 100 000/mm3.

cCitoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīgi (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) apvieno abas - pilnīgo un daļējo atbildes reakciju.

n/a = nav piemērojams; TI = ticamības intervāls; ANR = augšējā normas robeža.

Rezultāti pacientiem ar kaulu smadzeņu transplantāciju pēc dasatiniba terapijas pilnībā nav izvērtēti.

III fāzes klīniskie pētījumi pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē un pacientiem ar Ph+ ALL ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību

Lai salīdzinātu dasatiniba efektivitāti, lietojot to vienu reizi dienā un divas reizes dienā, tika veikti divi randomizēti, atklāti pētījumi. Turpmāk aprakstītie rezultāti pamatojas uz vismaz 2 un 7 gadus ilgu novērošanu pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas.

1. pētījums

HML hroniskas fāzes pētījumā primārais mērķa kritērijs bija MCyR pacientiem, kuri ir rezistenti pret imatinibu. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija MCyR atbilstoši kopējās dienas devas lielumam pacientiem, kuri ir rezistenti pret imatinibu. Citi sekundārie mērķa kritēriji bija MCyR ilgums, PFS un kopējā dzīvildze. Kopumā 670 pacienti, 497 no tiem - rezistenti pret imatinibu, tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 100 mg vienu reizi dienā, 140 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Pēc vismaz 5 gadus ilgas novērošanas visu pacientu (n=205), kuri joprojām tika ārstēti, vidējais ārstēšanas ilguma mediāna bija 59 mēneši (intervāls 28-66 mēneši). Pēc 7 gadiem visu novēroto pacientu ārstēšanas ilguma mediāna bija 29,8 mēneši (intervāls < 1-92,9 mēneši).

Efektivitāte tika panāktavisās dasatiniba ārstēšanas grupās, kurās zāles lietoja vienu reizi dienā, apliecinot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) ārstēšanas shēmai, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MCyR atšķirība 1,9%, 95% ticamības intervāls [ 6,8% - 10,6%]). Tomēr shēmai, kurā lietoja 100 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība. Efektivitātes rezultāti ir norādīti 8. un 9. tabulā.

8. tabula:

SPRYCEL efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuriem ir imatiniba rezistence vai nepanesamība (2 gadu

rezultāti)a

Visi pacienti

n=167

Pret imatinibu rezistentie

 

n=124

pacienti

 

Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs (%) b (95% TI)

 

CHR

92% (86-95)

Citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājs (%) c (95% TI)

 

 

 

MCyR

63% (56-71)

Visi pacienti

Pret imatinibu rezistentie

59% (50-68)

pacienti

 

CCyR

50% (42-58)

Visi pacienti

Pret imatinibu rezistentie

 

pacienti

44% (35-53)

 

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcija CCyRd sasniegušajiem pacientiem (%) (95% TI)

Visi pacienti

69% (58-79)

Pret imatinibu rezistentie

72% (58-83)

pacienti

 

aIegūtie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

bHematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija jeb CHR (HML) - leikocīti ≤ iestādes NAR, trombocīti < 450 000/mm3, perifērajās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifērajās asinīs < 5% mielocīti + metamielocīti , perifērajās asinīs < 20% bazofīlo leikocītu un nav ekstramedulāru patoloģiju.

cCitoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāžu) vai daļēja (> 0–35%). MCyR (0–35%) – pilnīga + daļēja atbildes reakcija.

dNozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas kritēriji: definēta kā BCR-ABL/kontroles transkripti ≤ 0,1% perifēro asiņu paraugos, nosakot ar RQ-PCR palīdzību.

9. tabula: SPRYCEL ilgtermiņa efektivitāte 3. fāzes devas optimizācijas pētījumā: pacienti ar HML hroniskā fāzē, kuri ir rezistenti pret imatinibu vai to nepanesa

 

 

Minimālais novērošanas ilgums

 

 

 

 

 

 

 

1 gads

2 gadi

5 gadi

7 gadi

 

 

 

 

Nozīmīga molekulāra atbildes reakcija

 

 

 

Visi pacienti

NN

37% (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

Pret imatinibu rezistentie

NN

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

pacienti

 

 

 

 

Pacienti ar imatiniba

NN

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

nepanesību

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanasb

 

 

 

Visi pacienti

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Pret imatinibu rezistentie

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

pacienti

 

 

 

 

Pacienti ar imatiniba

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

nepanesību

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

Visi pacienti

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Pret imatinibu rezistentie

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

pacienti

 

 

 

 

Pacienti ar imatiniba

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

nepanesību

 

 

 

 

aIegūtie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

bSlimības progresēšana bija definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, CHR vai MCyR zudums, Ph+ metafāžu skaita palielināšanās par ≥ 30%, apstiprināta AP/BP slimība vai nāve. PFS tika analizēta ārstētajā populācijā, un pacienti tika novēroti līdz dažādiem notikumiem, tai skaitā cita veida terapijas sākšanai.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, MCyR 18 mēnešus saglabājās 93% (95% TI: [88%-98%]) pacientu, kuri ārstēti ar 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.

Efektivitāte tika noteikta arī pacientiem, kuri nepanesa imatinibu. Šajā pacientu populācijā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā, MCyR tika panākta 77% un CCyR 67%.

2. pētījums

Pētījumā HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL primārais mērķa kritērijs bija MaHR. Kopumā

611 pacienti tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 140 mg vienu reizi dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Ārstēšanas ilguma mediāna bija aptuveni 6 mēneši (intervāls 0,03-31 mēnesis).

Novērtējot primāro mērķa kritēriju, shēma, kurā zāles tika lietotas vienu reizi dienā, parādīja līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) kā shēma, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MaHR atšķirība 0,8%, 95% ticamības intervāls [-7,1% - 8,7%]). Tomēr shēmai, kurā lietoja 140 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība.

Atbildes reakcijas rādītāji ir norādīti 10. tabulā.

10. tabula: SPRYCEL efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL (2 gadu rezultāti)a

 

Akcelerācijas

Mieloīdie blasti

Limfoīdie blasti

Ph+ALL

 

(n= 158)

(n= 75)

(n= 33)

(n= 40)

MaHRb

66%

28%

42%

38%

(95% TI)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

CHRb

47%

17%

21%

33%

(95% TI)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

NELb

19%

11%

21%

5%

(95% TI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

 

 

 

 

 

MCyRc

39%

28%

52%

70%

(95% TI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

32%

17%

39%

50%

(95% TI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

a Iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

bHematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): MaHR (nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija) = pilna hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav pierādījumu par leikozi (NEL).

CHR (pilna hematoloģiskā atbildes reakcija):leikocīti ≤ iestādes ANR, ANS ≥ 1,000/mm3, trombocīti

≥ 100 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzenēs blasti ≤ 5%, perifērajās asinīs mielocīti plus metamielocīti < 5%, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

NEL: tie paši kritēriji, kas CHR, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un ≤ 100 000/mm3.

c MCyR ietver gan pilno (0% Ph+ metafāzēs), gan daļējo (> 0%-35%) atbildes reakciju. TI = ticamības intervāls; ANR = augšējā normas robeža.

Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna un kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta, un PFS mediāna bija 25 mēneši.

Pacientiem ar HML mieloīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 8 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši, un kopējās dzīvildzes mediāna bija 8 mēneši. Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 5 mēneši, un vidējā kopējā dzīvildze bija 11 mēneši.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 7 mēneši.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus SPRYCEL vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar Filadelfijas hromosomas (BCR-ABL translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi un Filadelfijas hromosomas (BCR-ABL translokācija) pozitīvu akūtu limfoleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Dasatiniba farmakokinētika vērtēta 229 veseliem pieaugušajiem un 84 pacientiem.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas pacientiem dasatinibs ātri uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju 0,5-3 stundās. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējā iedarbība (AUCτ) palielinās aptuveni proporcionāli devu palielinājumam devu robežās no 25 mg līdz 120 mg divas reizes dienā. Kopumā dasatiniba vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 5-6 stundas.

Dati no pētījuma eseliem indivīdiem, kuri saņēma vienu 100 mg devu dasatiniba 30 minūtes pēc augsta tauku satura maltītes, liecina par dasatiniba AUC palielināšanos vidēji par 14%. Zema tauku

satura maltīte 30 minūtes pirms dasatiniba palielināja dasatiniba AUC vidēji par 21%. Novērotā ēdiena ietekme klīniski nozīmīgi neietekmē iedarbību.

Izkliede

Pacientiem ir liels dasatiniba šķietamais izkliedes tilpums (2,505 l), kas norāda uz to, ka zāles plaši izplatās ekstravaskulāri. Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem bija aptuveni 96%.

Biotransformācija

Dasatinibs tiek plaši metabolizēts cilvēka organismā, iesaistoties daudziem enzīmiem metabolītu veidošanā. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 100 mg [14C]-iezīmēta dasatiniba, neizmainīts dasatinibs bija 29% no plazmā cirkulējošā radioaktīvā izotopa. Koncentrācija plazmā un in vitro mērītā aktivitāte norāda, ka dasatiniba metabolītiem nevarētu būt liela nozīme novērotajā zāļu farmakoloģiskā darbībā. CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina dasatiniba metabolismu.

Eliminācija

Eliminācija galvenokārt ir ar fēcēm, pamatā metabolītu veidā. Pēc atsevišķas perorālas [14C]-iezīmētas dasatiniba devas aptuveni 89% devas tika eliminēts 10 dienās, atbilstoši 4% un 85% radioaktīvā izotopa tika konstatēts urīnā un fēcēs. Dasatinibs neizmainītā veidā bija atbilstoši 0,1% un 19% no devas urīnā un fēcēs, pārējā devas daļa kā metabolīti.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz vienas devas dasatiniba farmakokinētiku tika novērtēta 8 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 50 mg devu, un 5 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 20 mg devu, salīdzinot ar atbilstošu skaitu veselo indivīdu, kuri saņēma 70 mg dasatiniba devu. Dasatiniba vidējais Cmax un AUC, pielāgots

70 mg devai, samazinājās par 47% un 8% pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem

vidējais Cmax un AUC, pielāgots 70 mg devai, samazinājās attiecīgi par 43% un 28%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Dasatinibs un tā metabolīti minimāli tiek izvadīti caur nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Dasatiniba drošuma profils novērtēts neklīniskajos standartpētījumos in vitro un in vivo ar pelēm, žurkām, pērtiķiem un trušiem.

Galvenā toksiskā iedarbība bija kuņģa un zarnu traktā, asinsrades un limfātiskā sistēmā. Kuņģa un zarnu trakta toksicitāte bija devu ierobežojoša žurkām un pērtiķiem, jo zarnas pastāvīgi bija mērķa orgāns. Žurkām minimāli vai mēreni samazinājās eritrocītu rādītāji, ko pavadīja izmaiņas kaulu smadzenēs; līdzīgas izmaiņas mazākā mērā novēroja pērtiķiem. Limfoīdā toksicitāte žurkām ietvēra limfmezglu, liesas un aizkrūts dziedzera limfoīdo mazspēju un limfoīdo orgānu svara samazināšanos. Pārmaiņas kuņģa un zarnu traktā, hematopoētiskā un limfātiskā sistēmā bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Izmaiņas nierēs pērtiķiem, kuri zāles saņēma 9 mēnešus, aprobežojās ar nieru pamatmineralizācijas pastiprināšanos. Ādas hemorāģijas novēroja akūtā, vienas iekšķīgi lietotas devas pētījumā ar pērtiķiem, bet to nenovēroja atkārtotu devu pētījumos ar pērtiķiem un žurkām. Žurkām dasatinibs nomāca trombocītu agregāciju in vitro un pagarināja kutikulas asiņošanas laiku in vivo, bet neizraisīja spontānu asiņošanu.

Dasatiniba aktivitāte in vitro hERG un Purkinje šķiedrās norādīja, ka tam ir spēja pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu). Tomēr in vivo vienas devas pētījumā telemetrijā pie samaņas esošiem pērtiķiem nenovēroja QT intervāla vai EKG līknes formas izrmaiņas.

Dasatinibs nebija mutagēns in vitro bakteriālos šūnu testos (Ames testā) un nebija genotoksisks in vivo žurkām mikrokodolu pētījumā. Dasatinibam bija klastogēna iedarbība in vitro uz Ķīnas kāmīšu olnīcu šūnu dalīšanos.

Dasatinibs neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti standarta fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām, bet inducēja embrioletalitāti gadījumos, kad devas bija līdzīgas cilvēkiem klīniski izmantojamām devām. Embriofetālās attīstības pētījumos dasatinibs tāpat inducēja embrioletalitāti un ar to saistītu metiena skaita samazināšanos žurkām, kā arī augļa skeleta izmaiņas žurkām un trušiem. Šāda ietekme bija devās, kas neizraisīja toksicitāti mātītei, tādējādi norādot, ka dasatinibs var iedarboties selektīvi toksiski uz reproduktīvo sistēmu, sākot no implantācijas līdz pat organoģenēzes beigām.

Pelēm dasatinibs ierosināja imūnsupresiju, kas bija devas atkarīga, un to efektīvi varēja kontrolēt ar devu samazināšanu un/vai dozēšanas shēmas izrmaiņām. Dasatinibam bija fototoksisks potenciāls in vitro neutral red uptake fototoksicitātes testā peļu fibroblastos. Dasatinibs netika uzskatīts par fototoksisku in vivo pēc vienreizējas perorālas devas ievadīšanas bezspalvu peļu mātītēm, ja deva

3 reizes pārsniedza cilvēkiem paredzēto un tika ievadīta pēc ieteicamās terapeitiskās devas (pamatojoties uz AUC).

Divus gadus ilgā kanceroģenēzes pētījumā žurkām lietoja perorālas dasatiniba devas 0,3, 1 un 3 mg/kg dienā. Lietojot lielāko devu, iedarbības līmenis plazmā (AUC) kopumā bija līdzvērtīgs iedarbībai, ko novēro cilvēkam, lietojot ieteicamās sākumdevas no 100 līdz 140 mg dienā. Konstatēja statistiski nozīmīgu dzemdes un dzemdes kakla plakanšūnu vēža un papilomu kombinētās sastopamības palielināšanos lielu devu saņēmušajām mātītēm un prostatas adenomas sastopamības palielināšanos mazu devu saņēmušajiem tēviņiem. Žurku kancerogenitātes pētījumā iegūto datu nozīme cilvēkam nav zināma.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds

Makrogols 400

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg apvalkotās tabletes

Alu/Alu folijas blisteri (kalendārie blisteri vai perforēti dozējamu vienību blisteri).

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele, kas noslēdzama ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu.

Kartona kastīte, kas satur 56 apvalkotās tabletes 4 kalendārajos blisteros ar 14 apvalkotām tabletēm katrā.

Kartona kastīte, kas satur 60 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Kartona kastīte, kas satur vienu pudeli ar 60 apvalkotajām tabletēm.

SPRYCEL 80 mg, 100 mg, 140 mg apvalkotās tabletes Alu/Alu folijas blisteri (perforēti dozējamu vienību blisteri).

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele, kas noslēdzama ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu.

Kartona kastīte, kas satur 30 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Kartona kastīte, kas satur vienu pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Apvalkotās tabletes sastāv no tabletes kodola, kam apkārt ir pārklājums, lai pasargātu veselības aprūpes speciālistus no aktīvās vielas ietekmes. Tomēr, ja apvalkotās tabletes netīšām ir sadrupušas vai salauztas, veselības aprūpes speciālistiem jālieto ķīmijterapeitisko līdzekļu iznīcināšanai paredzētie cimdi, lai atbilstoši minimizētu risku iedarbībai uz ādu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007

EU/1/06/363/001

SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/363/005

EU/1/06/363/008

EU/1/06/363/002

SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/363/006

EU/1/06/363/009

EU/1/06/363/003

SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/363/013

EU/1/06/363/012

SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/363/011

EU/1/06/363/010

SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/363/015

EU/1/06/363/014

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 15. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas