Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stalevo (levodopa / carbidopa / entacapone) – Zāļu apraksts - N04BA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsStalevo
ATĶ kodsN04BA03
Vielalevodopa / carbidopa / entacapone
RažotājsOrion Corporation

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 50 mg levodopas (levodopa), 12,5 mg karbidopas (carbidopa) un 200 mg entakapona (entacapone).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 1,2 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Brūngani vai pelēcīgi sarkanas, apaļas, izliektas, apvalkotās tabletes bez dalījuma līnijas, vienā pusē marķētas ar ‘LCE 50’.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Stalevo lieto pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja stabilizāciju nevar sasniegt ar levodopas/dopa dekarboksilāzes (DDC – dopa decarboxylase) inhibitoru terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Optimālo diennakts devu jānosaka, uzmanīgi titrējot levodopas devu katram pacientam. Diennakts devu ieteicams optimizēt, lietojot vienu no septiņiem pieejamajiem stiprumiem (levodopa/karbidopa/entakapons 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg vai 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientam jānorāda, ka vienā lietošanas reizē drīkst lietot tikai vienu Stalevo tableti. Pacientiem, kuri saņem mazāk par 70-100 mg karbidopas dienā, ir lielāks sliktas dūšas un vemšanas risks. Tā kā kopējās karbidopas diennakts devas, lielākas par 200 mg, lietošanas pieredze ir ierobežota un entakapona maksimālā ieteicamā diennakts deva ir 2000 mg, maksimālā deva ir 10 tabletes dienā Stalevo stiprumiem 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg un 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desmit Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg stipruma tabletes atbilst 375 mg karbidopas dienas devai. Saskaņā ar šo karbidopas dienas devu maksimālā ieteicamā Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg diennakts deva ir 8 tabletes dienā un Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg diennakts deva ir 7 tabletes dienā.

Parasti Stalevo ordinē pacientiem, kuri tiek ārstēti ar atbilstošām standarta iedarbības levodopas/DDC inhibitoru devām un entakaponu.

Kā pacientiem, kuri lieto levodopas/DDC inhibitora (karbidopas vai benserazīda) un entakapona tabletes, pāriet uz Stalevo lietošanu.

a. Pacientiem, kuri patreiz terapijā saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/karbidopu devās, kas ekvivalentas Stalevo tablešu stiprumiem, iepriekš minētās zāles var tieši aizvietot ar atbilstoša stipruma Stalevo tabletēm. Piemēram, pacients, kurš lieto vienu tableti 50 mg/12,5 mg levodopu/karbidopu un vienu tableti entakaponu 200 mg četras reizes dienā, ierasto levodopas/karbidopas un entakapona devu vietā var lietot vienu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tableti četras reizes dienā.

b.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz lieto entakaponu un levodopu/karbidopu devās, kas nav ekvivalentas Stalevo tabletēm 50 mg/12,5 mg/200 mg (vai 75 mg/18,75 mg/200 mg, vai

100 mg/25 mg/200 mg, vai 125 mg/31,25 mg/200 mg, vai 150 mg/37,5 mg/200 mg, vai

175 mg/43,75 mg/200 mg, vai 200 mg/50 mg/200 mg), Stalevo deva uzmanīgi jātitrē, kamēr tiek sasniegta optimāla klīniskā atbildes reakcija. Sākumā Stalevo, cik iespējams, jāpiemēro atbilstoši šobrīd lietotai kopējai levodopas diennakts devai.

c.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/benserazīdu, levodopas/benserazīda lietošana jāpārtrauc iepriekšējā vakarā un nākošajā rītā jāuzsāk Stalevo lietošana. Stalevo tablešu sākuma devai jānodrošina tāda pati levodopas deva, kā iepriekš, vai nedaudz lielāka (5-10%).

Kā pāriet uz terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz nelieto entakaponu

Dažiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja patreizējā terapija ar standarta iedarbības levodopu/DDC inhibitoru nenodrošina slimības stabilizāciju, jāapsver patreizējai terapijai atbilstošas Stalevo devas uzsākšanas iespēja. Tomēr pacientiem, kuriem ir diskinēzija vai diennakts levodopas deva pārsniedz 800 mg, tieša pāreja no levodopas/DDC inhibitora uz Stalevo nav ieteicama. Šādiem pacientiem iesaka pievienot entakaponu atsevišķas terapijas veidā (entakapona tabletes) un, ja nepieciešams, pielāgot levodopas devu, pirms pāriet uz Stalevo.

Entakapons pastiprina levodopas iedarbību. Tāpēc pirmo dienu līdz pirmo nedēļu laikā pēc Stalevo terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams samazināt levodopas devu par 10-30%, īpaši pacientiem ar diskinēziju. Levodopas diennakts devu var samazināt, palielinot intervālu starp devām un/vai samazinot levodopas devu, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Devas korekcija terapijas kursa laikā

Ja nepieciešama lielāka levodopas deva, jāapsver intervālu samazināšana starp devām un/vai alternatīva stipruma Stalevo izvēle ieteicamo devu robežās.

Ja nepieciešama mazāka levodopas deva, kopējā Stalevo diennakts deva jāsamazina, vai nu palielinot intervālu starp devām tādējādi samazinot lietošanas biežumu, vai nozīmējot mazāka stipruma Stalevo reizes devu.

Ja vienlaikus ar Stalevo tabletēm tiek lietoti citi levodopas produkti, jāievēro ieteiktās maksimālās devas.

Stalevo terapijas pārtraukšana: ja terapija ar Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapons) tiek pārtraukta un pacients tiek pārcelts uz levodopas/DDC inhibitora terapiju bez entakapona, lai sasniegtu pietiekamu Parkinsona slimības simptomu kontroli, nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija, īpaši levodopas.

Pediatriskā populācija: Stalevo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Vecāki cilvēki: vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama Stalevo devas korekcija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem iesaka Stalevo nozīmēt piesardzīgi. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Par smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav īpašu pētījumu par levodopas un karbidopas farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi, ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Viena tablete satur vienu terapeitisko devu, tāpēc drīkst ordinēt tikai veselas tabletes.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Šaura leņķa glaukoma.

-Feohromocitoma.

-Stalevo lietošana vienlaikus ar neselektīviem monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu, tranilcipromīnu).

-Selektīvo MAO-A inhibitoru un selektīvo MAO-B inhibitoru vienlaikus lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Anamnēzē malignais neiroleptiskais sindroms (MNS) un/vai netraumatiska rabdomiolīze.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

-Stalevo neiesaka zāļu ierosinātu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

-Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar sirds išēmisko slimību, smagām sirds un asinsvadu vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību anamnēzē vai krampjiem anamnēzē.

-Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija; sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirds funkcija.

-Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Stalevo, uzmanīgi jāmonitorē attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicidālām tieksmēm, un citiem nopietniem antisociālas uzvedības gadījumiem. Pacienti ar psihozēm patreiz vai anamnēzē jāārstē ļoti piesardzīgi.

-Vienlaikus terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem,

galvenokārt D2 receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi, pacients rūpīgi jānovēro, vēršot uzmanību uz pretparkinsonisma iedarbības samazināšanos vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanos.

-Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Stalevo jāordinē piesardzīgi, jākontrolē intraokulārais spiediens, uzmanīgi jāseko intraokulārā spiediena izmaiņām.

-Stalevo var izraisīt ortostatisku hipotensiju. Tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisku hipotensiju.

-Entakapons saistībā ar levodopu pacientiem ar Parkinsona slimību var izraisīt somnolenci un pēkšņas iemigšanas epizodes, tāpēc vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.7. apakšpunktu).

-Klīniskos pētījumos nevēlamas dopamīnerģiskas blakusparādības, piemēram, diskinēziju, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja entakaponu un dopamīna agonistus (piemēram, bromokriptīnu), selegilīnu vai amantadīnu, salīdzinot ar tiem, kuri vienlaikus ar šo kombināciju saņēma placebo. Gadījumos, kad Stalevo terapija tiek ordinēta pacientam, kurš patreiz nesaņem entakaponu, var būt nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija.

-Pacientiem ar Parkinsona slimību smagas diskinēzijas vai malignā neiroleptiskā sindroma

(MNS) gadījumā reti novēro sekundāru rabdomiolīzi. Tāpēc jebkuras pēkšņas devas samazināšanas vai levodopas atcelšanas gadījumā pacients uzmanīgi jānovēro, īpaši, ja pacients vienlaikus lieto neiroleptiskos līdzekļus. MNS, ieskaitot rabdomiolīzi un hipertermiju, raksturīgi motoriskie simptomi (rigiditāte, mioklonuss, tremors), mentālā stāvokļa izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma), hipertermija, autonoma disfunkcija (tahikardija, labils asinsspiediens) un paaugstināts seruma kreatīnfosfokināzes līmenis. Individuālos gadījumos konstatē tikai dažus no šiem simptomiem. Agrīna diagnoze ir svarīga, lai varētu nodrošināt atbilstošu MNS terapiju. Pēkšņi atceļot pretparkinsonisma līdzekļus, novērots sindroms, kas atgādina malignu neiroleptisko sindromu, tam raksturīga muskuļu rigiditāte, paaugstināta ķermeņa temperatūra, mentālas izmaiņas un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Kontrolētos klīniskos pētījumos saistībā ar entakapona terapiju nav ziņots ne par MNS, ne rabdomiolīzi, gadījumos, kad entakapona lietošana tika pēkšņi pārtraukta. Kopš entakapona parādīšanās tirgū, ziņots par atsevišķiem MNS (maligna neiroleptiskā sindroma) gadījumiem, īpaši, pēc straujas entakapona vai citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ja uzskata par nepieciešamu, Stalevo aizvietošana ar levodopu un DDC inhibitoru bez entakapona vai citas dopamīnerģiskas terapijas jāveic lēni, var būt nepieciešama levodopas devas palielināšana.

-Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Stalevo var turpināt tik ilgi, kamēr pacients drīkst lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Stalevo jāatsāk lietot tiklīdz iespējams lietot zāles perorāli, tādā pašā devā, kā pirms pārtraukuma.

-Ilgstošas terapijas laikā ar Stalevo nepieciešama periodiska aknu, hemopoētiskās sistēmas, sirds un asinsvadu sistēmas un nieru funkcijas izvērtēšana.

-Pacientiem ar caureju ir ieteicama svara kontrole, lai novērstu iespējamu pārmērīgu svara samazināšanos. Ilgstoša vai nepārejoša caureja, kas parādās entakapona lietošanas laikā, var būt kolīta pazīme. Ilgstošas vai nepārejošas caurejas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, jāapsver atbilstošas terapijas ar zālēm uzsākšana un izmeklējumu veikšana.

-Pacienti regulāri jāuzrauga vai neattīstās impulsu kontroles traucējumi. Pacienti un aprūpētāji jābrīdina, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā, ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šiem līdzekļiem.

-Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un svara samazināšanos relatīvi īsā laika periodā, jāapsver nepieciešamība veikt vispārēju izmeklēšanu, ieskaitot aknu funkcijas noteikšanu.

-Nosakot ketonvielas urīnā ar dipstiku, levodopa/karbidopa var izraisīt viltus pozitīvu rezultātu; karsējot urīna paraugu, šī reakcija netiek traucēta. Lietojot glikozes oksidācijas metodi, var iegūt viltus negatīvu glikozūrijas rezultātu.

-Stalevo satur saharozi, tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citi pretparkinsonisma līdzekļi: šobrīd nav norādījumu par mijiedarbību, kas varētu ierobežot standarta pretparkinsonisma līdzekļu un Stalevo vienlaikus lietošanu. Lielas entakapona devas var ietekmēt karbidopas absorbciju. Tomēr ieteicamo terapijas shēmu lietošanas laikā mijiedarbību ar karbidopu nekonstatēja (200 mg entakapona līdz 10 reizēm dienā). Slimniekiem ar Parkinsona slimību, kuri terapijā saņēma levodopu/DDC inhibitorus, atkārtotu devu pētījumā pētīja entakapona un selegilīna mijiedarbību; mijiedarbību nekonstatēja. Lietojot ar Stalevo, selegilīna diennakts deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

Piesardzība jāievēro, vienlaikus ar levodopu ordinējot šādas aktīvās vielas.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja levodopu ordinē pacientam, kurš jau lieto antihipertensīvos līdzekļus, var novērot simptomātisku posturālu hipotensiju. Var būt nepieciešama antihipertensīvās terapijas devas korekcija.

Antidepresanti: vienlaikus lietojot tricikliskos antidepresantus un levodopu/karbidopu, retos gadījumos ziņots par hipertensiju un diskinēziju. Atsevišķas devas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem pētīja mijiedarbību starp entakaponu un imipramīnu un starp entakaponu un moklobemīdu. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Liels skaits pacientu ar Parkinsona slimību tika ārstēts ar levodopas, karbidopas un entakapona kombināciju ar dažādām aktīvajām vielām, tai skaitā MAO-A inhibitoriem, tricikliskajiem antidepresantiem, noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem kā dezipramīns, maprotilīns un venlafaksīns, un zālēm, kas metabolizējas ar COMT starpniecību (piemēram, katehol-strukturētiem savienojumiem, paroksetīnu). Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Tomēr, lietojot šīs zāles vienlaikus ar Stalevo, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktus).

Citas aktīvās vielas: dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, daži antipsihotiskie un antiemētiskie līdzekļi), fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko iedarbību. Pacienti, kuri šīs zāles lieto vienlaikus ar Stalevo, uzmanīgi jānovēro attiecībā uz terapijas efektivitātes mazināšanos.

Tā kā entakaponam piemīt afinitāte pret citohromu P450 2C9 in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu), Stalevo var potenciāli mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no šā izoenzīma, kā S-varfarīns. Tomēr mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem entakapons neizmainīja S-varfarīna plazmas līmeni, kamēr R-varfarīna laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram par 18% [TR90 11-26%]. INR rādītāji palielinājās apmēram par 13% [TR90 6-19%]. Tāpēc pacientiem, kuri lieto varfarīnu, Stalevo lietošanas laikā ieteicama INR kontrole.

Citi mijiedarbības veidi: tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, dažiem pacientiem ar augstu proteīnu saturu diētā Stalevo absorbcija var tikt traucēta.

Levodopa un entakapons, gastrointestinālajā traktā savienojoties ar dzelzi, var veidot helātus. Tāpēc Stalevo un dzelzs preparāti jāieņem ar vismaz 2-3 stundu intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

In vitro dati: Entakapons saistās ar cilvēka albumīnu saistīšanās vietā II, ar ko saistās arī dažas citas zāles, tajā skaitā diazepāms un ibuprofēns. Atbilstoši pētījumiem in vitro, nozīmīga aizvietošana, lietojot zāles terapeitiskās koncentrācijās, nav sagaidāma. Tādēļ patreiz nav norādījumu par šādu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par levodopas/karbidopas/entakapona kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atsevišķiem savienojumiem konstatēja toksisku iedarbību uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Stalevo nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien labvēlīgā iedarbība mātei nepārsniedz iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Levodopa izdalās cilvēka krūts pienā. Ir pierādījumi, ka terapijas laikā ar levodopu tiek nomākta zīdīšana. Karbidopa un entakapons izdalījās pienā dzīvniekiem, taču nav zināms, vai tas izdalās pienā arī cilvēkam. Levodopas, karbidopas vai entakapona drošums bērniem nav zināms. Barošanas ar krūti laikā sievietes nedrīkst lietot Stalevo.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar entakaponu, karbidopu vai levodopu vienu pašu netika novērotas nevēlamas blakusparādības saistībā ar fertilitāti. Nav veikti fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar entakapona, levodopas un karbidopas kombināciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Stalevo būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa, karbidopa un entakapons, vienlaikus lietojot, var izraisīt reiboni un simptomātisku ortostāzi. Tāpēc, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Stalevo un izjutuši miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, līdz šādu pārejošu epizožu izzušanai jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kad uzmanības mazināšanās ietekmē var pakļaut sevi un apkārtējos nopietnu ievainojumu un nāves riskam (piemēram, apkalpojot mehānismus) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot Stalevo, ir diskinēzija, kas rodas aptuveni 19% pacientu; kuņģa-zarnu trakta simptomi, ieskaitot sliktu dūšu un caureju, kas attiecīgi rodas aptuveni 15% un 12% pacientu; muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes rodas aptuveni 12% pacientu; un nekaitīga urīna iekrāsošanās sarkanbrūnā krāsā (hromatūrija) sastopama aptuveni 10% pacientu. Nopietni kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumi (retāk) un angioneirotiskā tūska (reti) konstatēti klīniskos pētījumos, lietojot Stalevo vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru. Lietojot Stalevo var rasties smags hepatīts, galvenokārt holestātisks, rabdomiolīze un ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, lai gan klīnisko pētījumu datos šie gadījumi netika konstatēti.

b. Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, iegūtas apkopojot datus gan no vienpadsmit dubultakliem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 3230 pacienti (1810 tika ārstēti ar Stalevo, vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru, bet 1420 ārstēšanā lietoja placebo kombinācijā ar levodopu/DDC inhibitoru vai kabergolīnu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru), gan pēcreģistrācijas periodā iegūtos datus, kopš tirgū parādījās entakapons, lai lietotu entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru.

Blakusparādības iedalītas pēc biežuma, sākumā uzskaitītas biežāk novērotās, ievēroti šādi klasifikācijas principi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, jo ticamus datus var iegūt klīniskos vai epidemioloģiskos pētījumos).

1. tabula

Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija

Retāk:

trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

svara zudums*, samazināta ēstgriba*

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, halucinācijas, apjukuma stāvoklis*, neparasti sapņi*, nemiers, bezmiegs

Retāk:

psihoze, uzbudinājums*

Nav zināmi:

pašnāvnieciska uzvedība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

diskinēzija*

Bieži:

parkinsonisma pasliktināšanās (piemēram, bradikinēzija)*, trīce, on-off

 

fenomens, distonija, garīgi traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi, demence),

 

miegainība, reibonis*, galvassāpes

Nav zināmi:

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms*

Acu bojājumi

 

Bieži:

neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirds išēmiskās slimības notikumi, izņemot miokarda infarktu (piemēram,

 

stenokardija)**, neritmiska sirdsdarbība

Retāk:

miokarda infarkts**

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiska hipotensija, hipertensija

Retāk:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja*, slikta dūša*

Bieži:

aizcietējums*, vemšana*, dispepsija, sāpes vēderā un diskomforts*, sausa mute*

Retāk:

kolīts*, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji*

Nav zināmi:

hepatīts, galvenokārt holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi*, pastiprināta svīšana

Retāk:

krāsas izmaiņas, izņemot urīna krāsas izmaiņas (piemēram, ādas, nagu, matu,

 

sviedru)*

Reti:

angioneirotiskā tūska

Nav zināmi:

nātrene*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes*

Bieži:

muskulatūras krampji, sāpes locītavās

Nav zināmi:

rabdomiolīze*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hromatūrija*

Bieži:

urīnceļu infekcija

Retāk:

urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska, krišana, gaitas traucējumi, nespēks, nogurums

Retāk:

savārgums

*Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā klīnisko pētījumu datos) lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu. Skatīt sadaļu c.

**Miokarda infarkta un citu sirds išēmisko slimību notikumu (attiecīgi 0,43% un 1,54%) sastopamības biežums tika noteikts analizējot datus, kas iegūti 13 dubultaklos pētījumos, kuros piedalījās

2082 pacienti ar motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās, kuri saņēma entakaponu.

c. Izvēlēto blakusparādību apraksts

Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, atzīmētas ar zvaigznīti 1. tabulā sadaļā 4.8.b. Dažas no šīm blakusparādībām ir saistītas ar palielinātu dopamīnerģisko aktivitāti (piemēram, diskinēzija, slikta dūša un vemšana), un visbiežāk rodas ārstēšanas sākumā. Levodopas devas samazināšana mazina šo dopamīnerģisko blakusparādību smagumu un biežumu. Zināms, ka dažas

blakusparādības, ieskaitot caureju un urīna iekrāsošanos sarkanīgi-brūnā krāsā, ir tieši saistītas ar aktīvo vielu entakaponu. Entakapons dažos gadījumos var izraisīt arī, piemēram, ādas, nagu, matu un sviedru krāsas izmaiņas. Citas blakusparādības 1. tabulā sadaļā 4.8.b atzīmētas ar zvaigznīti vai nu tāpēc ka tās biežāk sastopamas (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā) klīniskos pētījumos lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, vai atsevišķos drošuma ziņojumos, kas saņemti pēc entakapona ieviešanas tirgū.

Retos gadījumos levodopas/karbidopas lietošanas laikā novēro krampjus; tomēr cēloņsakarība ar levodopas/karbidopas terapiju nav noteikta.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entakapons, lietojot vienlaikus ar levodopu, bija saistīts ar izolētiem izteiktas miegainības gadījumiem dienas laikā un pēkšņām iemigšanas epizodēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas pieredzes dati ietver atsevišķus pārdozēšanas gadījumus, kuros ziņots par lielākajām levodopas un entakapona dienas devām attiecīgi vismaz 10000 mg un 40000 mg. Šajos gadījumos pārdozēšanas akūtie simptomi un pazīmes iekļāva uzbudinājumu, apjukuma stāvokli, komu, bradikardiju, kambaru tahikardijas, Čeina-Stoksa elpošanu, ādas, mēles un konjunktīvas krāsas izmaiņas, un hromatūriju. Akūtas Stalevo pārdozēšanas terapija ir līdzīga kā pie akūtas levodopas pārdozēšanas. Piridoksīns nav efektīvs Stalevo darbības neitralizēšanai. Ieteicama hospitalizācija un vispārēji uzturoši pasākumi, piemēram, nekavējoties jāveic kuņģa skalošana un jāieņem atkārtotas aktīvās ogles devas. Tas paātrina entakapona elimināciju, galvenokārt samazinot tā absorbciju/reabsorbciju kuņģa-zarnu traktā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas, asinsrites un nieru sistēmu darbība, jāordinē atbilstoša balstterapija. Jākontrolē EKG, uzmanīgi jāvēro, vai pacientam nesākas aritmija. Ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiskā terapija. Jāņem vērā, ka pacients vienlaikus ar Stalevo var būt lietojis citu aktīvo vielu. Dialīzes nozīme pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma zāles, dopa un dopas atvasinājumi, ATĶ kods: N04BA03

Atbilstoši šī brīža zināšanām, Parkinsona slimības simptomi ir saistīti ar dopamīna izsīkumu smadzeņu struktūrās (corpus striatum). Dopamīns nešķērso hematoencefālisko barjeru. Levodopa, kas ir dopamīna prekursors, šķērso hematoencefālisko barjeru un atvieglo slimības simptomus. Tā kā levodopa perifērijā izteikti metabolizējas, ordinējot levodopu bez metabolisma enzīmu inhibitoriem, tikai neliels ieņemtās devas daudzums sasniedz centrālo nervu sistēmu.

Karbidopa un benserazīds ir perifērie DDC inhibitori, kas samazina levodopas perifēro metabolismu, kavējot tās pārvēršanos par dopamīnu, rezultātā smadzenēm pieejams vairāk levodopas. Vienlaikus lietojot DDC inhibitorus, levodopas dekarboksilācija samazinās, rezultātā var lietot mazākas

levodopas devas, vienlaikus samazinās nevēlamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša.

Inhibējot dekarboksilāzi ar DDC inhibitoriem, aktivizējas perifērais metabolisms ar katehol-O- metiltransferāzes (COMT) starpniecību. Tā katalizē levodopas konversiju par 3-O-metildopa (3- OMD), potenciāli kaitīgu levodopas metabolītu. Entakapons ir atgriezeniskas un galvenokārt perifēras iedarbības specifisks COMT inhibitors, kas piemērots vienlaikus terapijai ar levodopu. Entakapons palēnina levodopas klīrensu no asinsrites, rezultātā palielinās levodopas farmakokinētiskā profila zemlīknes laukums (AUC). Paaugstinās un pagarinās klīniskā atbildes reakcija uz katru levodopas devu.

Stalevo terapeitiskās efektivitātes pierādījumi balstās uz divfāzu III dubultakliem pētījumiem, kuros 376 pacienti ar Parkinsona slimību un motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās saņēma entakaponu vai placebo ar katru levodopas/DDC inhibitora devu. Pacienti fiksēja dienasgrāmatā laiku, kad viņu pašsajūta bija laba (“ON time”) ar un bez entakapona. Pirmajā pētījumā entakapons, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, palielināja dienas vidējo labas pašsajūtas laiku (“ON time”) par

1 h 20 min (TI 95% 45 min, 1h 56 min). Tas atbilst dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcijas palielinājumam par 8,3%. Atbilstoši laiks, kurā pašsajūta bija slikta (“OFF time”), samazinājās par 24% entakapona grupā, par 0% placebo grupā. Otrajā pētījumā vidējā dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcija palielinājās par 4,5% (TI 95% 0,93%, 7,97%), salīdzinot ar sākuma rādītājiem. Tas nozīmē, ka dienas labas pašsajūtas laiks (“ON time”) palielinājās vidēji par

35 min. Atbilstoši dienas sliktas pašsajūtas laiks (“OFF time”) samazinājās par 18% entakapona grupā un par 5% placebo grupā. Tā kā Stalevo tablešu iedarbība ir ekvivalenta entakapona 200 mg tabletēm, lietojot vienlaikus ar komerciāli pieejamiem standarta iedarbības levodopas/karbidopas preparātiem atbilstošās devās, rezultāti ir izmantojami, lai aprakstītu Stalevo iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo vielu vispārējs raksturojums

Uzsūkšanās/izkliede: novēro būtiskas inter- un intra-individuālas levodopas, karbidopas un entakapona absorbcijas variācijas. Levodopa un entakapons ātri absorbējas un eliminējas. Karbidopa, salīdzinot ar levodopu, absorbējas un eliminējas nedaudz lēnāk. Lietojot atsevišķi, bez pārējām divām aktīvajām vielām, levodopas biopieejamība ir 15-33%, karbidopas - 40-70% un entakapona - 35% pēc 200 mg perorālas devas. Ēdiens, kas bagāts ar lielām neitrālām aminoskābēm, var palēnināt un samazināt levodopas absorbciju. Ēdiens būtiski neietekmē entakapona absorbciju. Levodopas un entakapona izkliedes tilpums (Vd 0,36-1,6 l/kg un attiecīgi Vdss 0,27 l/kg) ir samērā neliels, datu par karbidopu nav.

Levodopa saistās ar plazmas proteīniem tikai nelielā daudzumā - 10-30%, karbidopa - apmēram 36%, bet entakapons saistās ar plazmas olbaltumvielām ļoti labi (apmēram 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Terapeitiskā koncentrācijā entakapons neaizvieto citas aktīvās vielas, kas labi saistās ar olbaltumvielām (piemēram, varfarīns, salicilskābe, fenilbutazons vai diazepāms), jebkura no šīm vielām terapeitiskā vai augstākā koncentrācijā nozīmīgā daudzumā neaizvieto entakaponu.

Biotransformācija un eliminācija: levodopa plaši metabolizējas par vairākiem metabolītiem: svarīgākie metabolisma veidi ir dekarboksilācija ar dopa dekarboksilāzes (DDC) starpniecību un O- metilēšana ar katehol-O-metiltransferāzes (COMT) starpniecību.

Karbidopa metabolizējas par diviem galvenajiem metabolītiem, kas izdalās urīnā glikuronīdu un nekonjugētu savienojumu veidā. Neizmainītā veidā karbidopa izdalās apmēram 30% apmērā no kopējās urīna ekskrēcijas.

Entakapons gandrīz pilnībā metabolizējas pirms izdalīšanās ar urīnu (10 līdz 20%) un žulti/izkārnījumiem (80 līdz 90%). Galvenais metabolisma veids ir entakapona un tā aktīvā metabolīta, cis-izomēra (5% no kopējā daudzuma plazmā) glikuronizācija.

Levodopas kopējais klīrenss ir 0,55-1,38 l/kg/h, entakapona – 0,70 l/kg/h. Levodopas eliminācijas

pusperiods (t1/2) ir 0,6-1,3 stundas, karbidopas - 2-3 stundas, entakapona - 0,4-0,7 stundas, lietojot atsevišķi.

Īsais eliminācijas pusperiods novērš levodopas vai entakapona akumulāciju, lietojot atkārtoti.

In vitro pētījumu dati, kas iegūti, lietojot cilvēka aknu mikrosomālos preparātus, liecina, ka entakapons inhibē citohromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Cita tipa P450 izoenzīmus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) entakapons inhibē ļoti nedaudz vai neinhibē nemaz (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientu raksturojums

Vecāki cilvēki: lietojot bez karbidopas un entakapona, vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, levodopas absorbcija ir lielāka un eliminācija lēnāka. Tomēr, lietojot karbidopu kopā ar levodopu, levodopas absorbcija vecākiem cilvēkiem un jauniem cilvēkiem ir līdzīga, zemlīknes laukums (AUC) vecākiem cilvēkiem ir 1,5 reizes lielāks; to izskaidro ar samazinātu DDC aktivitāti un zemāku klīrensu novecošanas rezultātā. Būtiskas karbidopas vai entakapona zemlīknes laukumu (AUC) atšķirības vecākiem (65-75 gadi) un jaunākiem cilvēkiem (45-64 gadi) nekonstatēja.

Dzimums: sievietēm levodopas biopieejamība ir daudz augstāka nekā vīriešiem. Stalevo farmakokinētikas pētījumos levodopas biopieejamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem, to izskaidro galvenokārt ar ķermeņa masas atšķirībām, kamēr karbidopas un entakapona gadījumā šādas atšķirības nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) entakapona metabolisms ir lēnāks, rezultātā palielinās entakapona plazmas koncentrācija absorbcijas un eliminācijas fāžu laikā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem Stalevo jāordinē piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dialīzi, jāapsver Stalevo dozēšanas intervālu pagarināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar levodopu, karbidopu un entakaponu, testējot atsevišķi vai kombinācijā, balstoties uz konvenciālo drošuma pētījumu, atkārtotas devas toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes potenciāla pētījumu rezultātiem, īpašu risku cilvēkam nekonstatēja. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar entakaponu, novēroja anēmiju, ko visticamāk izraisīja entakapona spēja savienojumā ar dzelzi veidot helātus. Pētot entakapona toksisko ietekmi uz reproduktīvo sistēmu, trušiem, kas saņēma sistēmisko terapiju terapeitisko devu robežās, novēroja samazinātu augļa svaru un nedaudz aizkavētu kaulu attīstību. Gan levodopa, gan karbidopas un levodopas kombinācija izraisīja viscerālu un skeleta malformāciju trušiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Mannīts (E421)

Povidons K 30 (E1201)

Apvalks:

Glicerīns (85 procenti) (E422)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Polisorbāts 80

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saharoze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelīte ar PP vāciņu, ko nevar atvērt bērni.

Iepakojuma lielumi:

10, 30, 100, 130, 175 un 250 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/016

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 17. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 17. oktobris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 75 mg levodopas (levodopa), 18,75 mg karbidopas (carbidopa) un 200 mg entakapona (entacapone).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 1,4 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Gaiši brūngani sarkanas, ovālas, apvalkotās tabletes, vienā pusē marķētas ar ‘LCE 75’.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Stalevo lieto pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja stabilizāciju nevar sasniegt ar levodopas/dopa dekarboksilāzes (DDC – dopa decarboxylase) inhibitoru terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Optimālo diennakts devu jānosaka, uzmanīgi titrējot levodopas devu katram pacientam. Diennakts devu ieteicams optimizēt, lietojot vienu no septiņiem pieejamajiem stiprumiem (levodopa/karbidopa/entakapons 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg vai 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientam jānorāda, ka vienā lietošanas reizē drīkst lietot tikai vienu Stalevo tableti. Pacientiem, kuri saņem mazāk par 70-100 mg karbidopas dienā, ir lielāks sliktas dūšas un vemšanas risks. Tā kā kopējās karbidopas diennakts devas, lielākas par 200 mg, lietošanas pieredze ir ierobežota un entakapona maksimālā ieteicamā diennakts deva ir 2000 mg, maksimālā deva ir 10 tabletes dienā Stalevo stiprumiem 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg un 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desmit Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg stipruma tabletes atbilst 375 mg karbidopas dienas devai. Saskaņā ar šo karbidopas dienas devu maksimālā ieteicamā Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg diennakts deva ir 8 tabletes dienā un Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg diennakts deva ir 7 tabletes dienā.

Parasti Stalevo ordinē pacientiem, kuri tiek ārstēti ar atbilstošām standarta iedarbības levodopas/DDC inhibitoru devām un entakaponu.

Kā pacientiem, kuri lieto levodopas/DDC inhibitora (karbidopas vai benserazīda) un entakapona tabletes, pāriet uz Stalevo lietošanu.

a. Pacientiem, kuri patreiz terapijā saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/karbidopu devās, kas ekvivalentas Stalevo tablešu stiprumiem, iepriekš minētās zāles var tieši aizvietot ar atbilstoša stipruma Stalevo tabletēm. Piemēram, pacients, kurš lieto vienu tableti 50 mg/12,5 mg levodopu/karbidopu un vienu tableti entakaponu 200 mg četras reizes dienā, ierasto levodopas/karbidopas un entakapona devu vietā var lietot vienu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tableti četras reizes dienā.

b.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz lieto entakaponu un levodopu/karbidopu devās, kas nav ekvivalentas Stalevo tabletēm 75 mg/18,75 mg/200 mg (vai 50 mg/12,5 mg/200 mg, vai

100 mg/25 mg/200 mg, vai 125 mg/31,25 mg/200 mg, vai 150 mg/37,5 mg/200 mg, vai

175 mg/43,75 mg/200 mg, vai 200 mg/50 mg/200 mg), Stalevo deva uzmanīgi jātitrē, kamēr tiek sasniegta optimāla klīniskā atbildes reakcija. Sākumā Stalevo, cik iespējams, jāpiemēro atbilstoši šobrīd lietotai kopējai levodopas diennakts devai.

c.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/benserazīdu, levodopas/benserazīda lietošana jāpārtrauc iepriekšējā vakarā un nākošajā rītā jāuzsāk Stalevo lietošana. Stalevo tablešu sākuma devai jānodrošina tāda pati levodopas deva, kā iepriekš, vai nedaudz lielāka (5-10%).

Kā pāriet uz terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz nelieto entakaponu

Dažiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja patreizējā terapija ar standarta iedarbības levodopu/DDC inhibitoru nenodrošina slimības stabilizāciju, jāapsver patreizējai terapijai atbilstošas Stalevo devas uzsākšanas iespēja. Tomēr pacientiem, kuriem ir diskinēzija vai diennakts levodopas deva pārsniedz 800 mg, tieša pāreja no levodopas/DDC inhibitora uz Stalevo nav ieteicama. Šādiem pacientiem iesaka pievienot entakaponu atsevišķas terapijas veidā (entakapona tabletes) un, ja nepieciešams, pielāgot levodopas devu, pirms pāriet uz Stalevo.

Entakapons pastiprina levodopas iedarbību. Tāpēc pirmo dienu līdz pirmo nedēļu laikā pēc Stalevo terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams samazināt levodopas devu par 10-30%, īpaši pacientiem ar diskinēziju. Levodopas diennakts devu var samazināt, palielinot intervālu starp devām un/vai samazinot levodopas devu, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Devas korekcija terapijas kursa laikā

Ja nepieciešama lielāka levodopas deva, jāapsver intervālu samazināšana starp devām un/vai alternatīva stipruma Stalevo izvēle ieteicamo devu robežās.

Ja nepieciešama mazāka levodopas deva, kopējā Stalevo diennakts deva jāsamazina, vai nu palielinot intervālu starp devām tādējādi samazinot lietošanas biežumu, vai nozīmējot mazāka stipruma Stalevo reizes devu.

Ja vienlaikus ar Stalevo tabletēm tiek lietoti citi levodopas produkti, jāievēro ieteiktās maksimālās devas.

Stalevo terapijas pārtraukšana: ja terapija ar Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapons) tiek pārtraukta un pacients tiek pārcelts uz levodopas/DDC inhibitora terapiju bez entakapona, lai sasniegtu pietiekamu Parkinsona slimības simptomu kontroli, nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija, īpaši levodopas.

Pediatriskā populācija: Stalevo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Vecāki cilvēki: vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama Stalevo devas korekcija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem iesaka Stalevo nozīmēt piesardzīgi. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Par smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav īpašu pētījumu par levodopas un karbidopas farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi, ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Viena tablete satur vienu terapeitisko devu, tāpēc drīkst ordinēt tikai veselas tabletes.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Šaura leņķa glaukoma.

-Feohromocitoma.

-Stalevo lietošana vienlaikus ar neselektīviem monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu, tranilcipromīnu).

-Selektīvo MAO-A inhibitoru un selektīvo MAO-B inhibitoru vienlaikus lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Anamnēzē malignais neiroleptiskais sindroms (MNS) un/vai netraumatiska rabdomiolīze.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

-Stalevo neiesaka zāļu ierosinātu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

-Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar sirds išēmisko slimību, smagām sirds un asinsvadu vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību anamnēzē vai krampjiem anamnēzē.

-Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija; sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirds funkcija.

-Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Stalevo, uzmanīgi jāmonitorē attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicidālām tieksmēm, un citiem nopietniem antisociālas uzvedības gadījumiem. Pacienti ar psihozēm patreiz vai anamnēzē jāārstē ļoti piesardzīgi.

-Vienlaikus terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem,

galvenokārt D2 receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi, pacients rūpīgi jānovēro, vēršot uzmanību uz pretparkinsonisma iedarbības samazināšanos vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanos.

-Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Stalevo jāordinē piesardzīgi, jākontrolē intraokulārais spiediens, uzmanīgi jāseko intraokulārā spiediena izmaiņām.

-Stalevo var izraisīt ortostatisku hipotensiju. Tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisku hipotensiju.

-Entakapons saistībā ar levodopu pacientiem ar Parkinsona slimību var izraisīt somnolenci un pēkšņas iemigšanas epizodes, tāpēc vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.7. apakšpunktu).

-Klīniskos pētījumos nevēlamas dopamīnerģiskas blakusparādības, piemēram, diskinēziju, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja entakaponu un dopamīna agonistus (piemēram, bromokriptīnu), selegilīnu vai amantadīnu, salīdzinot ar tiem, kuri vienlaikus ar šo kombināciju saņēma placebo. Gadījumos, kad Stalevo terapija tiek ordinēta pacientam, kurš patreiz nesaņem entakaponu, var būt nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija.

-Pacientiem ar Parkinsona slimību smagas diskinēzijas vai malignā neiroleptiskā sindroma

(MNS) gadījumā reti novēro sekundāru rabdomiolīzi. Tāpēc jebkuras pēkšņas devas samazināšanas vai levodopas atcelšanas gadījumā pacients uzmanīgi jānovēro, īpaši, ja pacients vienlaikus lieto neiroleptiskos līdzekļus. MNS, ieskaitot rabdomiolīzi un hipertermiju, raksturīgi motoriskie simptomi (rigiditāte, mioklonuss, tremors), mentālā stāvokļa izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma), hipertermija, autonoma disfunkcija (tahikardija, labils asinsspiediens) un paaugstināts seruma kreatīnfosfokināzes līmenis. Individuālos gadījumos konstatē tikai dažus no šiem simptomiem. Agrīna diagnoze ir svarīga, lai varētu nodrošināt atbilstošu MNS terapiju. Pēkšņi atceļot pretparkinsonisma līdzekļus, novērots sindroms, kas atgādina malignu neiroleptisko sindromu, tam raksturīga muskuļu rigiditāte, paaugstināta ķermeņa temperatūra, mentālas izmaiņas un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Kontrolētos klīniskos pētījumos saistībā ar entakapona terapiju nav ziņots ne par MNS, ne rabdomiolīzi, gadījumos, kad entakapona lietošana tika pēkšņi pārtraukta. Kopš entakapona parādīšanās tirgū, ziņots par atsevišķiem MNS (maligna neiroleptiskā sindroma) gadījumiem, īpaši, pēc straujas entakapona vai citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ja uzskata par nepieciešamu, Stalevo aizvietošana ar levodopu un DDC inhibitoru bez entakapona vai citas dopamīnerģiskas terapijas jāveic lēni, var būt nepieciešama levodopas devas palielināšana.

-Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Stalevo var turpināt tik ilgi, kamēr pacients drīkst lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Stalevo jāatsāk lietot tiklīdz iespējams lietot zāles perorāli, tādā pašā devā, kā pirms pārtraukuma.

-Ilgstošas terapijas laikā ar Stalevo nepieciešama periodiska aknu, hemopoētiskās sistēmas, sirds un asinsvadu sistēmas un nieru funkcijas izvērtēšana.

-Pacientiem ar caureju ir ieteicama svara kontrole, lai novērstu iespējamu pārmērīgu svara samazināšanos. Ilgstoša vai nepārejoša caureja, kas parādās entakapona lietošanas laikā, var būt kolīta pazīme. Ilgstošas vai nepārejošas caurejas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, jāapsver atbilstošas terapijas ar zālēm uzsākšana un izmeklējumu veikšana.

-Pacienti regulāri jāuzrauga vai neattīstās impulsu kontroles traucējumi. Pacienti un aprūpētāji jābrīdina, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā, ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šiem līdzekļiem.

-Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un svara samazināšanos relatīvi īsā laika periodā, jāapsver nepieciešamība veikt vispārēju izmeklēšanu, ieskaitot aknu funkcijas noteikšanu.

-Nosakot ketonvielas urīnā ar dipstiku, levodopa/karbidopa var izraisīt viltus pozitīvu rezultātu; karsējot urīna paraugu, šī reakcija netiek traucēta. Lietojot glikozes oksidācijas metodi, var iegūt viltus negatīvu glikozūrijas rezultātu.

-Stalevo satur saharozi, tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citi pretparkinsonisma līdzekļi: šobrīd nav norādījumu par mijiedarbību, kas varētu ierobežot standarta pretparkinsonisma līdzekļu un Stalevo vienlaikus lietošanu. Lielas entakapona devas var ietekmēt karbidopas absorbciju. Tomēr ieteicamo terapijas shēmu lietošanas laikā mijiedarbību ar karbidopu nekonstatēja (200 mg entakapona līdz 10 reizēm dienā). Slimniekiem ar Parkinsona slimību, kuri terapijā saņēma levodopu/DDC inhibitorus, atkārtotu devu pētījumā pētīja entakapona un selegilīna mijiedarbību; mijiedarbību nekonstatēja. Lietojot ar Stalevo, selegilīna diennakts deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

Piesardzība jāievēro, vienlaikus ar levodopu ordinējot šādas aktīvās vielas.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja levodopu ordinē pacientam, kurš jau lieto antihipertensīvos līdzekļus, var novērot simptomātisku posturālu hipotensiju. Var būt nepieciešama antihipertensīvās terapijas devas korekcija.

Antidepresanti: vienlaikus lietojot tricikliskos antidepresantus un levodopu/karbidopu, retos gadījumos ziņots par hipertensiju un diskinēziju. Atsevišķas devas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem pētīja mijiedarbību starp entakaponu un imipramīnu un starp entakaponu un moklobemīdu. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Liels skaits pacientu ar Parkinsona slimību tika ārstēts ar levodopas, karbidopas un entakapona kombināciju ar dažādām aktīvajām vielām, tai skaitā MAO-A inhibitoriem, tricikliskajiem antidepresantiem, noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem kā dezipramīns, maprotilīns un venlafaksīns, un zālēm, kas metabolizējas ar COMT starpniecību (piemēram, katehol-strukturētiem savienojumiem, paroksetīnu). Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Tomēr, lietojot šīs zāles vienlaikus ar Stalevo, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktus).

Citas aktīvās vielas: dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, daži antipsihotiskie un antiemētiskie līdzekļi), fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko iedarbību. Pacienti, kuri šīs zāles lieto vienlaikus ar Stalevo, uzmanīgi jānovēro attiecībā uz terapijas efektivitātes mazināšanos.

Tā kā entakaponam piemīt afinitāte pret citohromu P450 2C9 in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu), Stalevo var potenciāli mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no šā izoenzīma, kā S-varfarīns. Tomēr mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem entakapons neizmainīja S-varfarīna plazmas līmeni, kamēr R-varfarīna laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram par 18% [TR90 11-26%]. INR rādītāji palielinājās apmēram par 13% [TR90 6-19%]. Tāpēc pacientiem, kuri lieto varfarīnu, Stalevo lietošanas laikā ieteicama INR kontrole.

Citi mijiedarbības veidi: tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, dažiem pacientiem ar augstu proteīnu saturu diētā Stalevo absorbcija var tikt traucēta.

Levodopa un entakapons, gastrointestinālajā traktā savienojoties ar dzelzi, var veidot helātus. Tāpēc Stalevo un dzelzs preparāti jāieņem ar vismaz 2-3 stundu intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

In vitro dati: Entakapons saistās ar cilvēka albumīnu saistīšanās vietā II, ar ko saistās arī dažas citas zāles, tajā skaitā diazepāms un ibuprofēns. Atbilstoši pētījumiem in vitro, nozīmīga aizvietošana, lietojot zāles terapeitiskās koncentrācijās, nav sagaidāma. Tādēļ patreiz nav norādījumu par šādu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par levodopas/karbidopas/entakapona kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atsevišķiem savienojumiem konstatēja toksisku iedarbību uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Stalevo nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien labvēlīgā iedarbība mātei nepārsniedz iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Levodopa izdalās cilvēka krūts pienā. Ir pierādījumi, ka terapijas laikā ar levodopu tiek nomākta zīdīšana. Karbidopa un entakapons izdalījās pienā dzīvniekiem, taču nav zināms, vai tas izdalās pienā arī cilvēkam. Levodopas, karbidopas vai entakapona drošums bērniem nav zināms. Barošanas ar krūti laikā sievietes nedrīkst lietot Stalevo.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar entakaponu, karbidopu vai levodopu vienu pašu netika novērotas nevēlamas blakusparādības saistībā ar fertilitāti. Nav veikti fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar entakapona, levodopas un karbidopas kombināciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Stalevo būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa, karbidopa un entakapons, vienlaikus lietojot, var izraisīt reiboni un simptomātisku ortostāzi. Tāpēc, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Stalevo un izjutuši miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, līdz šādu pārejošu epizožu izzušanai jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kad uzmanības mazināšanās ietekmē var pakļaut sevi un apkārtējos nopietnu ievainojumu un nāves riskam (piemēram, apkalpojot mehānismus) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot Stalevo, ir diskinēzija, kas rodas aptuveni 19% pacientu; kuņģa-zarnu trakta simptomi, ieskaitot sliktu dūšu un caureju, kas attiecīgi rodas aptuveni 15% un 12% pacientu; muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes rodas aptuveni 12% pacientu; un nekaitīga urīna iekrāsošanās sarkanbrūnā krāsā (hromatūrija) sastopama aptuveni 10% pacientu. Nopietni kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumi (retāk) un angioneirotiskā tūska (reti) konstatēti klīniskos pētījumos, lietojot Stalevo vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru. Lietojot Stalevo var rasties smags hepatīts, galvenokārt holestātisks, rabdomiolīze un ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, lai gan klīnisko pētījumu datos šie gadījumi netika konstatēti.

b. Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, iegūtas apkopojot datus gan no vienpadsmit dubultakliem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 3230 pacienti (1810 tika ārstēti ar Stalevo, vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru, bet 1420 ārstēšanā lietoja placebo kombinācijā ar levodopu/DDC inhibitoru vai kabergolīnu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru), gan pēcreģistrācijas periodā iegūtos datus, kopš tirgū parādījās entakapons, lai lietotu entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru.

Blakusparādības iedalītas pēc biežuma, sākumā uzskaitītas biežāk novērotās, ievēroti šādi klasifikācijas principi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, jo ticamus datus var iegūt klīniskos vai epidemioloģiskos pētījumos).

1. tabula Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija

Retāk:

trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

svara zudums*, samazināta ēstgriba*

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, halucinācijas, apjukuma stāvoklis*, neparasti sapņi*, nemiers, bezmiegs

Retāk:

psihoze, uzbudinājums*

Nav zināmi:

pašnāvnieciska uzvedība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

diskinēzija*

Bieži:

parkinsonisma pasliktināšanās (piemēram, bradikinēzija)*, trīce, on-off

 

fenomens, distonija, garīgi traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi, demence),

 

miegainība, reibonis*, galvassāpes

Nav zināmi:

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms*

Acu bojājumi

 

Bieži:

neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirds išēmiskās slimības notikumi, izņemot miokarda infarktu (piemēram,

 

stenokardija)**, neritmiska sirdsdarbība

Retāk:

miokarda infarkts**

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiska hipotensija, hipertensija

Retāk:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja*, slikta dūša*

Bieži:

aizcietējums*, vemšana*, dispepsija, sāpes vēderā un diskomforts*, sausa mute*

Retāk:

kolīts*, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji*

Nav zināmi:

hepatīts, galvenokārt holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi*, pastiprināta svīšana

Retāk:

krāsas izmaiņas, izņemot urīna krāsas izmaiņas (piemēram, ādas, nagu, matu,

 

sviedru)*

Reti:

angioneirotiskā tūska

Nav zināmi:

nātrene*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes*

Bieži:

muskulatūras krampji, sāpes locītavās

Nav zināmi:

rabdomiolīze*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hromatūrija*

Bieži:

urīnceļu infekcija

Retāk:

urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska, krišana, gaitas traucējumi, nespēks, nogurums

Retāk:

savārgums

*Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā klīnisko pētījumu datos) lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu. Skatīt sadaļu c.

**Miokarda infarkta un citu sirds išēmisko slimību notikumu (attiecīgi 0,43% un 1,54%) sastopamības biežums tika noteikts analizējot datus, kas iegūti 13 dubultaklos pētījumos, kuros piedalījās

2082 pacienti ar motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās, kuri saņēma entakaponu.

c. Izvēlēto blakusparādību apraksts

Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, atzīmētas ar zvaigznīti 1. tabulā sadaļā 4.8.b. Dažas no šīm blakusparādībām ir saistītas ar palielinātu dopamīnerģisko aktivitāti (piemēram, diskinēzija, slikta dūša un vemšana), un visbiežāk rodas ārstēšanas sākumā. Levodopas devas samazināšana mazina šo dopamīnerģisko blakusparādību smagumu un biežumu. Zināms, ka dažas

blakusparādības, ieskaitot caureju un urīna iekrāsošanos sarkanīgi-brūnā krāsā, ir tieši saistītas ar aktīvo vielu entakaponu. Entakapons dažos gadījumos var izraisīt arī, piemēram, ādas, nagu, matu un sviedru krāsas izmaiņas. Citas blakusparādības 1. tabulā sadaļā 4.8.b atzīmētas ar zvaigznīti vai nu tāpēc ka tās biežāk sastopamas (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā) klīniskos pētījumos lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, vai atsevišķos drošuma ziņojumos, kas saņemti pēc entakapona ieviešanas tirgū.

Retos gadījumos levodopas/karbidopas lietošanas laikā novēro krampjus; tomēr cēloņsakarība ar levodopas/karbidopas terapiju nav noteikta.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entakapons, lietojot vienlaikus ar levodopu, bija saistīts ar izolētiem izteiktas miegainības gadījumiem dienas laikā un pēkšņām iemigšanas epizodēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas pieredzes dati ietver atsevišķus pārdozēšanas gadījumus, kuros ziņots par lielākajām levodopas un entakapona dienas devām attiecīgi vismaz 10000 mg un 40000 mg. Šajos gadījumos pārdozēšanas akūtie simptomi un pazīmes iekļāva uzbudinājumu, apjukuma stāvokli, komu, bradikardiju, kambaru tahikardijas, Čeina-Stoksa elpošanu, ādas, mēles un konjunktīvas krāsas izmaiņas, un hromatūriju. Akūtas Stalevo pārdozēšanas terapija ir līdzīga kā pie akūtas levodopas pārdozēšanas. Piridoksīns nav efektīvs Stalevo darbības neitralizēšanai. Ieteicama hospitalizācija un vispārēji uzturoši pasākumi, piemēram, nekavējoties jāveic kuņģa skalošana un jāieņem atkārtotas aktīvās ogles devas. Tas paātrina entakapona elimināciju, galvenokārt samazinot tā absorbciju/reabsorbciju kuņģa-zarnu traktā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas, asinsrites un nieru sistēmu darbība, jāordinē atbilstoša balstterapija. Jākontrolē EKG, uzmanīgi jāvēro, vai pacientam nesākas aritmija. Ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiskā terapija. Jāņem vērā, ka pacients vienlaikus ar Stalevo var būt lietojis citu aktīvo vielu. Dialīzes nozīme pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma zāles, dopa un dopas atvasinājumi, ATĶ kods: N04BA03

Atbilstoši šī brīža zināšanām, Parkinsona slimības simptomi ir saistīti ar dopamīna izsīkumu smadzeņu struktūrās (corpus striatum). Dopamīns nešķērso hematoencefālisko barjeru. Levodopa, kas ir dopamīna prekursors, šķērso hematoencefālisko barjeru un atvieglo slimības simptomus. Tā kā levodopa perifērijā izteikti metabolizējas, ordinējot levodopu bez metabolisma enzīmu inhibitoriem, tikai neliels ieņemtās devas daudzums sasniedz centrālo nervu sistēmu.

Karbidopa un benserazīds ir perifērie DDC inhibitori, kas samazina levodopas perifēro metabolismu, kavējot tās pārvēršanos par dopamīnu, rezultātā smadzenēm pieejams vairāk levodopas. Vienlaikus lietojot DDC inhibitorus, levodopas dekarboksilācija samazinās, rezultātā var lietot mazākas

levodopas devas, vienlaikus samazinās nevēlamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša.

Inhibējot dekarboksilāzi ar DDC inhibitoriem, aktivizējas perifērais metabolisms ar katehol-O- metiltransferāzes (COMT) starpniecību. Tā katalizē levodopas konversiju par 3-O-metildopa (3- OMD), potenciāli kaitīgu levodopas metabolītu. Entakapons ir atgriezeniskas un galvenokārt perifēras iedarbības specifisks COMT inhibitors, kas piemērots vienlaikus terapijai ar levodopu. Entakapons palēnina levodopas klīrensu no asinsrites, rezultātā palielinās levodopas farmakokinētiskā profila zemlīknes laukums (AUC). Paaugstinās un pagarinās klīniskā atbildes reakcija uz katru levodopas devu.

Stalevo terapeitiskās efektivitātes pierādījumi balstās uz divfāzu III dubultakliem pētījumiem, kuros 376 pacienti ar Parkinsona slimību un motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās saņēma entakaponu vai placebo ar katru levodopas/DDC inhibitora devu. Pacienti fiksēja dienasgrāmatā laiku, kad viņu pašsajūta bija laba (“ON time”) ar un bez entakapona. Pirmajā pētījumā entakapons, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, palielināja dienas vidējo labas pašsajūtas laiku (“ON time”) par

1 h 20 min (TI 95% 45 min, 1h 56 min). Tas atbilst dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcijas palielinājumam par 8,3%. Atbilstoši laiks, kurā pašsajūta bija slikta (“OFF time”), samazinājās par 24% entakapona grupā, par 0% placebo grupā. Otrajā pētījumā vidējā dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcija palielinājās par 4,5% (TI 95% 0,93%, 7,97%), salīdzinot ar sākuma rādītājiem. Tas nozīmē, ka dienas labas pašsajūtas laiks (“ON time”) palielinājās vidēji par

35 min. Atbilstoši dienas sliktas pašsajūtas laiks (“OFF time”) samazinājās par 18% entakapona grupā un par 5% placebo grupā. Tā kā Stalevo tablešu iedarbība ir ekvivalenta entakapona 200 mg tabletēm, lietojot vienlaikus ar komerciāli pieejamiem standarta iedarbības levodopas/karbidopas preparātiem atbilstošās devās, rezultāti ir izmantojami, lai aprakstītu Stalevo iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo vielu vispārējs raksturojums

Uzsūkšanās/izkliede: novēro būtiskas inter- un intra-individuālas levodopas, karbidopas un entakapona absorbcijas variācijas. Levodopa un entakapons ātri absorbējas un eliminējas. Karbidopa, salīdzinot ar levodopu, absorbējas un eliminējas nedaudz lēnāk. Lietojot atsevišķi, bez pārējām divām aktīvajām vielām, levodopas biopieejamība ir 15-33%, karbidopas - 40-70% un entakapona - 35% pēc 200 mg perorālas devas. Ēdiens, kas bagāts ar lielām neitrālām aminoskābēm, var palēnināt un samazināt levodopas absorbciju. Ēdiens būtiski neietekmē entakapona absorbciju. Levodopas un entakapona izkliedes tilpums (Vd 0,36-1,6 l/kg un attiecīgi Vdss 0,27 l/kg) ir samērā neliels, datu par karbidopu nav.

Levodopa saistās ar plazmas proteīniem tikai nelielā daudzumā - 10-30%, karbidopa - apmēram 36%, bet entakapons saistās ar plazmas olbaltumvielām ļoti labi (apmēram 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Terapeitiskā koncentrācijā entakapons neaizvieto citas aktīvās vielas, kas labi saistās ar olbaltumvielām (piemēram, varfarīns, salicilskābe, fenilbutazons vai diazepāms), jebkura no šīm vielām terapeitiskā vai augstākā koncentrācijā nozīmīgā daudzumā neaizvieto entakaponu.

Biotransformācija un eliminācija: levodopa plaši metabolizējas par vairākiem metabolītiem: svarīgākie metabolisma veidi ir dekarboksilācija ar dopa dekarboksilāzes (DDC) starpniecību un O- metilēšana ar katehol-O-metiltransferāzes (COMT) starpniecību.

Karbidopa metabolizējas par diviem galvenajiem metabolītiem, kas izdalās urīnā glikuronīdu un nekonjugētu savienojumu veidā. Neizmainītā veidā karbidopa izdalās apmēram 30% apmērā no kopējās urīna ekskrēcijas.

Entakapons gandrīz pilnībā metabolizējas pirms izdalīšanās ar urīnu (10 līdz 20%) un žulti/izkārnījumiem (80 līdz 90%). Galvenais metabolisma veids ir entakapona un tā aktīvā metabolīta, cis-izomēra (5% no kopējā daudzuma plazmā) glikuronizācija.

Levodopas kopējais klīrenss ir 0,55-1,38 l/kg/h, entakapona – 0,70 l/kg/h. Levodopas eliminācijas

pusperiods (t1/2) ir 0,6-1,3 stundas, karbidopas - 2-3 stundas, entakapona - 0,4-0,7 stundas, lietojot atsevišķi.

Īsais eliminācijas pusperiods novērš levodopas vai entakapona akumulāciju, lietojot atkārtoti.

In vitro pētījumu dati, kas iegūti, lietojot cilvēka aknu mikrosomālos preparātus, liecina, ka entakapons inhibē citohromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Cita tipa P450 izoenzīmus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) entakapons inhibē ļoti nedaudz vai neinhibē nemaz (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientu raksturojums

Vecāki cilvēki: lietojot bez karbidopas un entakapona, vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, levodopas absorbcija ir lielāka un eliminācija lēnāka. Tomēr, lietojot karbidopu kopā ar levodopu, levodopas absorbcija vecākiem cilvēkiem un jauniem cilvēkiem ir līdzīga, zemlīknes laukums (AUC) vecākiem cilvēkiem ir 1,5 reizes lielāks; to izskaidro ar samazinātu DDC aktivitāti un zemāku klīrensu novecošanas rezultātā. Būtiskas karbidopas vai entakapona zemlīknes laukumu (AUC) atšķirības vecākiem (65-75 gadi) un jaunākiem cilvēkiem (45-64 gadi) nekonstatēja.

Dzimums: sievietēm levodopas biopieejamība ir daudz augstāka nekā vīriešiem. Stalevo farmakokinētikas pētījumos levodopas biopieejamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem, to izskaidro galvenokārt ar ķermeņa masas atšķirībām, kamēr karbidopas un entakapona gadījumā šādas atšķirības nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) entakapona metabolisms ir lēnāks, rezultātā palielinās entakapona plazmas koncentrācija absorbcijas un eliminācijas fāžu laikā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem Stalevo jāordinē piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dialīzi, jāapsver Stalevo dozēšanas intervālu pagarināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar levodopu, karbidopu un entakaponu, testējot atsevišķi vai kombinācijā, balstoties uz konvenciālo drošuma pētījumu, atkārtotas devas toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes potenciāla pētījumu rezultātiem, īpašu risku cilvēkam nekonstatēja. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar entakaponu, novēroja anēmiju, ko visticamāk izraisīja entakapona spēja savienojumā ar dzelzi veidot helātus. Pētot entakapona toksisko ietekmi uz reproduktīvo sistēmu, trušiem, kas saņēma sistēmisko terapiju terapeitisko devu robežās, novēroja samazinātu augļa svaru un nedaudz aizkavētu kaulu attīstību. Gan levodopa, gan karbidopas un levodopas kombinācija izraisīja viscerālu un skeleta malformāciju trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Mannīts (E421)

Povidons K 30 (E1201)

Apvalks:

Glicerīns (85 procenti) (E422)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Polisorbāts 80

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saharoze

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelīte ar PP vāciņu, ko nevar atvērt bērni.

Iepakojuma lielumi:

10, 30, 100, 130 un 175 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/260/024-028

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 17. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 17. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 100 mg levodopas (levodopa), 25 mg karbidopas (carbidopa) un 200 mg entakapona (entacapone).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 1,6 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Brūngani vai pelēcīgi sarkanas, ovālas, apvalkotās tabletes bez dalījuma līnijas, vienā pusē marķētas ar ‘LCE 100’.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Stalevo lieto pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja stabilizāciju nevar sasniegt ar levodopas/dopa dekarboksilāzes (DDC – dopa decarboxylase) inhibitoru terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Optimālo diennakts devu jānosaka, uzmanīgi titrējot levodopas devu katram pacientam. Diennakts devu ieteicams optimizēt, lietojot vienu no septiņiem pieejamajiem stiprumiem (levodopa/karbidopa/entakapons 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg vai 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientam jānorāda, ka vienā lietošanas reizē drīkst lietot tikai vienu Stalevo tableti. Pacientiem, kuri saņem mazāk par 70-100 mg karbidopas dienā, ir lielāks sliktas dūšas un vemšanas risks. Tā kā kopējās karbidopas diennakts devas, lielākas par 200 mg, lietošanas pieredze ir ierobežota un entakapona maksimālā ieteicamā diennakts deva ir 2000 mg, maksimālā deva ir 10 tabletes dienā Stalevo stiprumiem 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg un 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desmit Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg stipruma tabletes atbilst 375 mg karbidopas dienas devai. Saskaņā ar šo karbidopas dienas devu maksimālā ieteicamā Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg diennakts deva ir 8 tabletes dienā un Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg diennakts deva ir 7 tabletes dienā.

Parasti Stalevo ordinē pacientiem, kuri tiek ārstēti ar atbilstošām standarta iedarbības levodopas/DDC inhibitoru devām un entakaponu.

Kā pacientiem, kuri lieto levodopas/DDC inhibitora (karbidopas vai benserazīda) un entakapona tabletes, pāriet uz Stalevo lietošanu.

a. Pacientiem, kuri patreiz terapijā saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/karbidopu devās, kas ekvivalentas Stalevo tablešu stiprumiem, iepriekš minētās zāles var tieši aizvietot ar atbilstoša stipruma Stalevo tabletēm. Piemēram, pacients, kurš lieto vienu tableti 100 mg/25 mg levodopu/karbidopu un vienu tableti entakaponu 200 mg četras reizes dienā, ierasto levodopas/karbidopas un entakapona devu vietā var lietot vienu Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tableti četras reizes dienā.

b.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz lieto entakaponu un levodopu/karbidopu devās, kas nav ekvivalentas Stalevo tabletēm 100 mg/25 mg/200 mg (vai 50 mg/12,5 mg/200 mg, vai

75 mg/18,75 mg/200 mg, vai 125 mg/31,25 mg/200 mg, vai 150 mg/37,5 mg/200 mg, vai

175 mg/43,75 mg/200 mg, vai 200 mg/50 mg/200 mg), Stalevo deva uzmanīgi jātitrē, kamēr tiek sasniegta optimāla klīniskā atbildes reakcija. Sākumā Stalevo, cik iespējams, jāpiemēro atbilstoši šobrīd lietotai kopējai levodopas diennakts devai.

c.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/benserazīdu, levodopas/benserazīda lietošana jāpārtrauc iepriekšējā vakarā un nākošajā rītā jāuzsāk Stalevo lietošana. Stalevo tablešu sākuma devai jānodrošina tāda pati levodopas deva, kā iepriekš, vai nedaudz lielāka (5-10%).

Kā pāriet uz terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz nelieto entakaponu

Dažiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja patreizējā terapija ar standarta iedarbības levodopu/DDC inhibitoru nenodrošina slimības stabilizāciju, jāapsver patreizējai terapijai atbilstošas Stalevo devas uzsākšanas iespēja. Tomēr pacientiem, kuriem ir diskinēzija vai diennakts levodopas deva pārsniedz 800 mg, tieša pāreja no levodopas/DDC inhibitora uz Stalevo nav ieteicama. Šādiem pacientiem iesaka pievienot entakaponu atsevišķas terapijas veidā (entakapona tabletes) un, ja nepieciešams, pielāgot levodopas devu, pirms pāriet uz Stalevo.

Entakapons pastiprina levodopas iedarbību. Tāpēc pirmo dienu līdz pirmo nedēļu laikā pēc Stalevo terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams samazināt levodopas devu par 10-30%, īpaši pacientiem ar diskinēziju. Levodopas diennakts devu var samazināt, palielinot intervālu starp devām un/vai samazinot levodopas devu, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Devas korekcija terapijas kursa laikā

Ja nepieciešama lielāka levodopas deva, jāapsver intervālu samazināšana starp devām un/vai alternatīva stipruma Stalevo izvēle ieteicamo devu robežās.

Ja nepieciešama mazāka levodopas deva, kopējā Stalevo diennakts deva jāsamazina, vai nu palielinot intervālu starp devām tādējādi samazinot lietošanas biežumu, vai nozīmējot mazāka stipruma Stalevo reizes devu.

Ja vienlaikus ar Stalevo tabletēm tiek lietoti citi levodopas produkti, jāievēro ieteiktās maksimālās devas.

Stalevo terapijas pārtraukšana: ja terapija ar Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapons) tiek pārtraukta un pacients tiek pārcelts uz levodopas/DDC inhibitora terapiju bez entakapona, lai sasniegtu pietiekamu Parkinsona slimības simptomu kontroli, nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija, īpaši levodopas.

Pediatriskā populācija: Stalevo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Vecāki cilvēki: vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama Stalevo devas korekcija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem iesaka Stalevo nozīmēt piesardzīgi. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Par smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav īpašu pētījumu par levodopas un karbidopas farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi, ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Viena tablete satur vienu terapeitisko devu, tāpēc drīkst ordinēt tikai veselas tabletes.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Šaura leņķa glaukoma.

-Feohromocitoma.

-Stalevo lietošana vienlaikus ar neselektīviem monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu, tranilcipromīnu).

-Selektīvo MAO-A inhibitoru un selektīvo MAO-B inhibitoru vienlaikus lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Anamnēzē malignais neiroleptiskais sindroms (MNS) un/vai netraumatiska rabdomiolīze.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

-Stalevo neiesaka zāļu ierosinātu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

-Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar sirds išēmisko slimību, smagām sirds un asinsvadu vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību anamnēzē vai krampjiem anamnēzē.

-Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija; sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirds funkcija.

-Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Stalevo, uzmanīgi jāmonitorē attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicidālām tieksmēm, un citiem nopietniem antisociālas uzvedības gadījumiem. Pacienti ar psihozēm patreiz vai anamnēzē jāārstē ļoti piesardzīgi.

-Vienlaikus terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem,

galvenokārt D2 receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi, pacients rūpīgi jānovēro, vēršot uzmanību uz pretparkinsonisma iedarbības samazināšanos vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanos.

-Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Stalevo jāordinē piesardzīgi, jākontrolē intraokulārais spiediens, uzmanīgi jāseko intraokulārā spiediena izmaiņām.

-Stalevo var izraisīt ortostatisku hipotensiju. Tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisku hipotensiju.

-Entakapons saistībā ar levodopu pacientiem ar Parkinsona slimību var izraisīt somnolenci un pēkšņas iemigšanas epizodes, tāpēc vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.7. apakšpunktu).

-Klīniskos pētījumos nevēlamas dopamīnerģiskas blakusparādības, piemēram, diskinēziju, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja entakaponu un dopamīna agonistus (piemēram, bromokriptīnu), selegilīnu vai amantadīnu, salīdzinot ar tiem, kuri vienlaikus ar šo kombināciju saņēma placebo. Gadījumos, kad Stalevo terapija tiek ordinēta pacientam, kurš patreiz nesaņem entakaponu, var būt nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija.

-Pacientiem ar Parkinsona slimību smagas diskinēzijas vai malignā neiroleptiskā sindroma

(MNS) gadījumā reti novēro sekundāru rabdomiolīzi. Tāpēc jebkuras pēkšņas devas samazināšanas vai levodopas atcelšanas gadījumā pacients uzmanīgi jānovēro, īpaši, ja pacients vienlaikus lieto neiroleptiskos līdzekļus. MNS, ieskaitot rabdomiolīzi un hipertermiju, raksturīgi motoriskie simptomi (rigiditāte, mioklonuss, tremors), mentālā stāvokļa izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma), hipertermija, autonoma disfunkcija (tahikardija, labils asinsspiediens) un paaugstināts seruma kreatīnfosfokināzes līmenis. Individuālos gadījumos konstatē tikai dažus no šiem simptomiem. Agrīna diagnoze ir svarīga, lai varētu nodrošināt atbilstošu MNS terapiju. Pēkšņi atceļot pretparkinsonisma līdzekļus, novērots sindroms, kas atgādina malignu neiroleptisko sindromu, tam raksturīga muskuļu rigiditāte, paaugstināta ķermeņa temperatūra, mentālas izmaiņas un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Kontrolētos klīniskos pētījumos saistībā ar entakapona terapiju nav ziņots ne par MNS, ne rabdomiolīzi, gadījumos, kad entakapona lietošana tika pēkšņi pārtraukta. Kopš entakapona parādīšanās tirgū, ziņots par atsevišķiem MNS (maligna neiroleptiskā sindroma) gadījumiem, īpaši, pēc straujas entakapona vai citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ja uzskata par nepieciešamu, Stalevo aizvietošana ar levodopu un DDC inhibitoru bez entakapona vai citas dopamīnerģiskas terapijas jāveic lēni, var būt nepieciešama levodopas devas palielināšana.

-Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Stalevo var turpināt tik ilgi, kamēr pacients drīkst lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Stalevo jāatsāk lietot tiklīdz iespējams lietot zāles perorāli, tādā pašā devā, kā pirms pārtraukuma.

-Ilgstošas terapijas laikā ar Stalevo nepieciešama periodiska aknu, hemopoētiskās sistēmas, sirds un asinsvadu sistēmas un nieru funkcijas izvērtēšana.

-Pacientiem ar caureju ir ieteicama svara kontrole, lai novērstu iespējamu pārmērīgu svara samazināšanos. Ilgstoša vai nepārejoša caureja, kas parādās entakapona lietošanas laikā, var būt kolīta pazīme. Ilgstošas vai nepārejošas caurejas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, jāapsver atbilstošas terapijas ar zālēm uzsākšana un izmeklējumu veikšana.

-Pacienti regulāri jāuzrauga vai neattīstās impulsu kontroles traucējumi. Pacienti un aprūpētāji jābrīdina, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā, ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šiem līdzekļiem.

-Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un svara samazināšanos relatīvi īsā laika periodā, jāapsver nepieciešamība veikt vispārēju izmeklēšanu, ieskaitot aknu funkcijas noteikšanu.

-Nosakot ketonvielas urīnā ar dipstiku, levodopa/karbidopa var izraisīt viltus pozitīvu rezultātu; karsējot urīna paraugu, šī reakcija netiek traucēta. Lietojot glikozes oksidācijas metodi, var iegūt viltus negatīvu glikozūrijas rezultātu.

-Stalevo satur saharozi, tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citi pretparkinsonisma līdzekļi: šobrīd nav norādījumu par mijiedarbību, kas varētu ierobežot standarta pretparkinsonisma līdzekļu un Stalevo vienlaikus lietošanu. Lielas entakapona devas var ietekmēt karbidopas absorbciju. Tomēr ieteicamo terapijas shēmu lietošanas laikā mijiedarbību ar karbidopu nekonstatēja (200 mg entakapona līdz 10 reizēm dienā). Slimniekiem ar Parkinsona slimību, kuri terapijā saņēma levodopu/DDC inhibitorus, atkārtotu devu pētījumā pētīja entakapona un selegilīna mijiedarbību; mijiedarbību nekonstatēja. Lietojot ar Stalevo, selegilīna diennakts deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

Piesardzība jāievēro, vienlaikus ar levodopu ordinējot šādas aktīvās vielas.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja levodopu ordinē pacientam, kurš jau lieto antihipertensīvos līdzekļus, var novērot simptomātisku posturālu hipotensiju. Var būt nepieciešama antihipertensīvās terapijas devas korekcija.

Antidepresanti: vienlaikus lietojot tricikliskos antidepresantus un levodopu/karbidopu, retos gadījumos ziņots par hipertensiju un diskinēziju. Atsevišķas devas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem pētīja mijiedarbību starp entakaponu un imipramīnu un starp entakaponu un moklobemīdu. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Liels skaits pacientu ar Parkinsona slimību tika ārstēts ar levodopas, karbidopas un entakapona kombināciju ar dažādām aktīvajām vielām, tai skaitā MAO-A inhibitoriem, tricikliskajiem antidepresantiem, noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem kā dezipramīns, maprotilīns un venlafaksīns, un zālēm, kas metabolizējas ar COMT starpniecību (piemēram, katehol-strukturētiem savienojumiem, paroksetīnu). Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Tomēr, lietojot šīs zāles vienlaikus ar Stalevo, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktus).

Citas aktīvās vielas: dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, daži antipsihotiskie un antiemētiskie līdzekļi), fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko iedarbību. Pacienti, kuri šīs zāles lieto vienlaikus ar Stalevo, uzmanīgi jānovēro attiecībā uz terapijas efektivitātes mazināšanos.

Tā kā entakaponam piemīt afinitāte pret citohromu P450 2C9 in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu), Stalevo var potenciāli mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no šā izoenzīma, kā S-varfarīns. Tomēr mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem entakapons neizmainīja S-varfarīna plazmas līmeni, kamēr R-varfarīna laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram par 18% [TR90 11-26%]. INR rādītāji palielinājās apmēram par 13% [TR90 6-19%]. Tāpēc pacientiem, kuri lieto varfarīnu, Stalevo lietošanas laikā ieteicama INR kontrole.

Citi mijiedarbības veidi: tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, dažiem pacientiem ar augstu proteīnu saturu diētā Stalevo absorbcija var tikt traucēta.

Levodopa un entakapons, gastrointestinālajā traktā savienojoties ar dzelzi, var veidot helātus. Tāpēc Stalevo un dzelzs preparāti jāieņem ar vismaz 2-3 stundu intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

In vitro dati: Entakapons saistās ar cilvēka albumīnu saistīšanās vietā II, ar ko saistās arī dažas citas zāles, tajā skaitā diazepāms un ibuprofēns. Atbilstoši pētījumiem in vitro, nozīmīga aizvietošana, lietojot zāles terapeitiskās koncentrācijās, nav sagaidāma. Tādēļ patreiz nav norādījumu par šādu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par levodopas/karbidopas/entakapona kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atsevišķiem savienojumiem konstatēja toksisku iedarbību uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Stalevo nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien labvēlīgā iedarbība mātei nepārsniedz iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Levodopa izdalās cilvēka krūts pienā. Ir pierādījumi, ka terapijas laikā ar levodopu tiek nomākta zīdīšana. Karbidopa un entakapons izdalījās pienā dzīvniekiem, taču nav zināms, vai tas izdalās pienā arī cilvēkam. Levodopas, karbidopas vai entakapona drošums bērniem nav zināms. Barošanas ar krūti laikā sievietes nedrīkst lietot Stalevo.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar entakaponu, karbidopu vai levodopu vienu pašu netika novērotas nevēlamas blakusparādības saistībā ar fertilitāti. Nav veikti fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar entakapona, levodopas un karbidopas kombināciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Stalevo būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa, karbidopa un entakapons, vienlaikus lietojot, var izraisīt reiboni un simptomātisku ortostāzi. Tāpēc, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Stalevo un izjutuši miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, līdz šādu pārejošu epizožu izzušanai jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kad uzmanības mazināšanās ietekmē var pakļaut sevi un apkārtējos nopietnu ievainojumu un nāves riskam (piemēram, apkalpojot mehānismus) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot Stalevo, ir diskinēzija, kas rodas aptuveni 19% pacientu; kuņģa-zarnu trakta simptomi, ieskaitot sliktu dūšu un caureju, kas attiecīgi rodas aptuveni 15% un 12% pacientu; muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes rodas aptuveni 12% pacientu; un nekaitīga urīna iekrāsošanās sarkanbrūnā krāsā (hromatūrija) sastopama aptuveni 10% pacientu. Nopietni kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumi (retāk) un angioneirotiskā tūska (reti) konstatēti klīniskos pētījumos, lietojot Stalevo vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru. Lietojot Stalevo var rasties smags hepatīts, galvenokārt holestātisks, rabdomiolīze un ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, lai gan klīnisko pētījumu datos šie gadījumi netika konstatēti.

b. Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, iegūtas apkopojot datus gan no vienpadsmit dubultakliem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 3230 pacienti (1810 tika ārstēti ar Stalevo, vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru, bet 1420 ārstēšanā lietoja placebo kombinācijā ar levodopu/DDC inhibitoru vai kabergolīnu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru), gan pēcreģistrācijas periodā iegūtos datus, kopš tirgū parādījās entakapons, lai lietotu entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru.

Blakusparādības iedalītas pēc biežuma, sākumā uzskaitītas biežāk novērotās, ievēroti šādi klasifikācijas principi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, jo ticamus datus var iegūt klīniskos vai epidemioloģiskos pētījumos).

1. tabula Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija

Retāk:

trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

svara zudums*, samazināta ēstgriba*

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, halucinācijas, apjukuma stāvoklis*, neparasti sapņi*, nemiers, bezmiegs

Retāk:

psihoze, uzbudinājums*

Nav zināmi:

pašnāvnieciska uzvedība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

diskinēzija*

Bieži:

parkinsonisma pasliktināšanās (piemēram, bradikinēzija)*, trīce, on-off

 

fenomens, distonija, garīgi traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi, demence),

 

miegainība, reibonis*, galvassāpes

Nav zināmi:

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms*

Acu bojājumi

 

Bieži:

neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirds išēmiskās slimības notikumi, izņemot miokarda infarktu (piemēram,

 

stenokardija)**, neritmiska sirdsdarbība

Retāk:

miokarda infarkts**

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiska hipotensija, hipertensija

Retāk:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja*, slikta dūša*

Bieži:

aizcietējums*, vemšana*, dispepsija, sāpes vēderā un diskomforts*, sausa mute*

Retāk:

kolīts*, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji*

Nav zināmi:

hepatīts, galvenokārt holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi*, pastiprināta svīšana

Retāk:

krāsas izmaiņas, izņemot urīna krāsas izmaiņas (piemēram, ādas, nagu, matu,

 

sviedru)*

Reti:

angioneirotiskā tūska

Nav zināmi:

nātrene*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes*

Bieži:

muskulatūras krampji, sāpes locītavās

Nav zināmi:

rabdomiolīze*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hromatūrija*

Bieži:

urīnceļu infekcija

Retāk:

urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska, krišana, gaitas traucējumi, nespēks, nogurums

Retāk:

savārgums

*Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā klīnisko pētījumu datos) lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu. Skatīt sadaļu c.

**Miokarda infarkta un citu sirds išēmisko slimību notikumu (attiecīgi 0,43% un 1,54%) sastopamības biežums tika noteikts analizējot datus, kas iegūti 13 dubultaklos pētījumos, kuros piedalījās

2082 pacienti ar motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās, kuri saņēma entakaponu.

c. Izvēlēto blakusparādību apraksts

Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, atzīmētas ar zvaigznīti 1. tabulā sadaļā 4.8.b. Dažas no šīm blakusparādībām ir saistītas ar palielinātu dopamīnerģisko aktivitāti (piemēram, diskinēzija, slikta dūša un vemšana), un visbiežāk rodas ārstēšanas sākumā. Levodopas devas samazināšana mazina šo dopamīnerģisko blakusparādību smagumu un biežumu. Zināms, ka dažas

blakusparādības, ieskaitot caureju un urīna iekrāsošanos sarkanīgi-brūnā krāsā, ir tieši saistītas ar aktīvo vielu entakaponu. Entakapons dažos gadījumos var izraisīt arī, piemēram, ādas, nagu, matu un sviedru krāsas izmaiņas. Citas blakusparādības 1. tabulā sadaļā 4.8.b atzīmētas ar zvaigznīti vai nu tāpēc ka tās biežāk sastopamas (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā) klīniskos pētījumos lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, vai atsevišķos drošuma ziņojumos, kas saņemti pēc entakapona ieviešanas tirgū.

Retos gadījumos levodopas/karbidopas lietošanas laikā novēro krampjus; tomēr cēloņsakarība ar levodopas/karbidopas terapiju nav noteikta.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entakapons, lietojot vienlaikus ar levodopu, bija saistīts ar izolētiem izteiktas miegainības gadījumiem dienas laikā un pēkšņām iemigšanas epizodēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas pieredzes dati ietver atsevišķus pārdozēšanas gadījumus, kuros ziņots par lielākajām levodopas un entakapona dienas devām attiecīgi vismaz 10000 mg un 40000 mg. Šajos gadījumos pārdozēšanas akūtie simptomi un pazīmes iekļāva uzbudinājumu, apjukuma stāvokli, komu, bradikardiju, kambaru tahikardijas, Čeina-Stoksa elpošanu, ādas, mēles un konjunktīvas krāsas izmaiņas, un hromatūriju. Akūtas Stalevo pārdozēšanas terapija ir līdzīga kā pie akūtas levodopas pārdozēšanas. Piridoksīns nav efektīvs Stalevo darbības neitralizēšanai. Ieteicama hospitalizācija un vispārēji uzturoši pasākumi, piemēram, nekavējoties jāveic kuņģa skalošana un jāieņem atkārtotas aktīvās ogles devas. Tas paātrina entakapona elimināciju, galvenokārt samazinot tā absorbciju/reabsorbciju kuņģa-zarnu traktā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas, asinsrites un nieru sistēmu darbība, jāordinē atbilstoša balstterapija. Jākontrolē EKG, uzmanīgi jāvēro, vai pacientam nesākas aritmija. Ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiskā terapija. Jāņem vērā, ka pacients vienlaikus ar Stalevo var būt lietojis citu aktīvo vielu. Dialīzes nozīme pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma zāles, dopa un dopas atvasinājumi, ATĶ kods: N04BA03

Atbilstoši šī brīža zināšanām, Parkinsona slimības simptomi ir saistīti ar dopamīna izsīkumu smadzeņu struktūrās (corpus striatum). Dopamīns nešķērso hematoencefālisko barjeru. Levodopa, kas ir dopamīna prekursors, šķērso hematoencefālisko barjeru un atvieglo slimības simptomus. Tā kā levodopa perifērijā izteikti metabolizējas, ordinējot levodopu bez metabolisma enzīmu inhibitoriem, tikai neliels ieņemtās devas daudzums sasniedz centrālo nervu sistēmu.

Karbidopa un benserazīds ir perifērie DDC inhibitori, kas samazina levodopas perifēro metabolismu, kavējot tās pārvēršanos par dopamīnu, rezultātā smadzenēm pieejams vairāk levodopas. Vienlaikus lietojot DDC inhibitorus, levodopas dekarboksilācija samazinās, rezultātā var lietot mazākas

levodopas devas, vienlaikus samazinās nevēlamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša.

Inhibējot dekarboksilāzi ar DDC inhibitoriem, aktivizējas perifērais metabolisms ar katehol-O- metiltransferāzes (COMT) starpniecību. Tā katalizē levodopas konversiju par 3-O-metildopa (3- OMD), potenciāli kaitīgu levodopas metabolītu. Entakapons ir atgriezeniskas un galvenokārt perifēras iedarbības specifisks COMT inhibitors, kas piemērots vienlaikus terapijai ar levodopu. Entakapons palēnina levodopas klīrensu no asinsrites, rezultātā palielinās levodopas farmakokinētiskā profila zemlīknes laukums (AUC). Paaugstinās un pagarinās klīniskā atbildes reakcija uz katru levodopas devu.

Stalevo terapeitiskās efektivitātes pierādījumi balstās uz divfāzu III dubultakliem pētījumiem, kuros 376 pacienti ar Parkinsona slimību un motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās saņēma entakaponu vai placebo ar katru levodopas/DDC inhibitora devu. Pacienti fiksēja dienasgrāmatā laiku, kad viņu pašsajūta bija laba (“ON time”) ar un bez entakapona. Pirmajā pētījumā entakapons, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, palielināja dienas vidējo labas pašsajūtas laiku (“ON time”) par

1 h 20 min (TI 95% 45 min, 1h 56 min). Tas atbilst dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcijas palielinājumam par 8,3%. Atbilstoši laiks, kurā pašsajūta bija slikta (“OFF time”), samazinājās par 24% entakapona grupā, par 0% placebo grupā. Otrajā pētījumā vidējā dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcija palielinājās par 4,5% (TI 95% 0,93%, 7,97%), salīdzinot ar sākuma rādītājiem. Tas nozīmē, ka dienas labas pašsajūtas laiks (“ON time”) palielinājās vidēji par

35 min. Atbilstoši dienas sliktas pašsajūtas laiks (“OFF time”) samazinājās par 18% entakapona grupā un par 5% placebo grupā. Tā kā Stalevo tablešu iedarbība ir ekvivalenta entakapona 200 mg tabletēm, lietojot vienlaikus ar komerciāli pieejamiem standarta iedarbības levodopas/karbidopas preparātiem atbilstošās devās, rezultāti ir izmantojami, lai aprakstītu Stalevo iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo vielu vispārējs raksturojums

Uzsūkšanās/izkliede: novēro būtiskas inter- un intra-individuālas levodopas, karbidopas un entakapona absorbcijas variācijas. Levodopa un entakapons ātri absorbējas un eliminējas. Karbidopa, salīdzinot ar levodopu, absorbējas un eliminējas nedaudz lēnāk. Lietojot atsevišķi, bez pārējām divām aktīvajām vielām, levodopas biopieejamība ir 15-33%, karbidopas - 40-70% un entakapona - 35% pēc 200 mg perorālas devas. Ēdiens, kas bagāts ar lielām neitrālām aminoskābēm, var palēnināt un samazināt levodopas absorbciju. Ēdiens būtiski neietekmē entakapona absorbciju. Levodopas un entakapona izkliedes tilpums (Vd 0,36-1,6 l/kg un attiecīgi Vdss 0,27 l/kg) ir samērā neliels, datu par karbidopu nav.

Levodopa saistās ar plazmas proteīniem tikai nelielā daudzumā - 10-30%, karbidopa - apmēram 36%, bet entakapons saistās ar plazmas olbaltumvielām ļoti labi (apmēram 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Terapeitiskā koncentrācijā entakapons neaizvieto citas aktīvās vielas, kas labi saistās ar olbaltumvielām (piemēram, varfarīns, salicilskābe, fenilbutazons vai diazepāms), jebkura no šīm vielām terapeitiskā vai augstākā koncentrācijā nozīmīgā daudzumā neaizvieto entakaponu.

Biotransformācija un eliminācija: levodopa plaši metabolizējas par vairākiem metabolītiem: svarīgākie metabolisma veidi ir dekarboksilācija ar dopa dekarboksilāzes (DDC) starpniecību un O- metilēšana ar katehol-O-metiltransferāzes (COMT) starpniecību.

Karbidopa metabolizējas par diviem galvenajiem metabolītiem, kas izdalās urīnā glikuronīdu un nekonjugētu savienojumu veidā. Neizmainītā veidā karbidopa izdalās apmēram 30% apmērā no kopējās urīna ekskrēcijas.

Entakapons gandrīz pilnībā metabolizējas pirms izdalīšanās ar urīnu (10 līdz 20%) un žulti/izkārnījumiem (80 līdz 90%). Galvenais metabolisma veids ir entakapona un tā aktīvā metabolīta, cis-izomēra (5% no kopējā daudzuma plazmā) glikuronizācija.

Levodopas kopējais klīrenss ir 0,55-1,38 l/kg/h, entakapona – 0,70 l/kg/h. Levodopas eliminācijas

pusperiods (t1/2) ir 0,6-1,3 stundas, karbidopas - 2-3 stundas, entakapona - 0,4-0,7 stundas, lietojot atsevišķi.

Īsais eliminācijas pusperiods novērš levodopas vai entakapona akumulāciju, lietojot atkārtoti.

In vitro pētījumu dati, kas iegūti, lietojot cilvēka aknu mikrosomālos preparātus, liecina, ka entakapons inhibē citohromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Cita tipa P450 izoenzīmus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) entakapons inhibē ļoti nedaudz vai neinhibē nemaz (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientu raksturojums

Vecāki cilvēki: lietojot bez karbidopas un entakapona, vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, levodopas absorbcija ir lielāka un eliminācija lēnāka. Tomēr, lietojot karbidopu kopā ar levodopu, levodopas absorbcija vecākiem cilvēkiem un jauniem cilvēkiem ir līdzīga, zemlīknes laukums (AUC) vecākiem cilvēkiem ir 1,5 reizes lielāks; to izskaidro ar samazinātu DDC aktivitāti un zemāku klīrensu novecošanas rezultātā. Būtiskas karbidopas vai entakapona zemlīknes laukumu (AUC) atšķirības vecākiem (65-75 gadi) un jaunākiem cilvēkiem (45-64 gadi) nekonstatēja.

Dzimums: sievietēm levodopas biopieejamība ir daudz augstāka nekā vīriešiem. Stalevo farmakokinētikas pētījumos levodopas biopieejamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem, to izskaidro galvenokārt ar ķermeņa masas atšķirībām, kamēr karbidopas un entakapona gadījumā šādas atšķirības nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) entakapona metabolisms ir lēnāks, rezultātā palielinās entakapona plazmas koncentrācija absorbcijas un eliminācijas fāžu laikā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem Stalevo jāordinē piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dialīzi, jāapsver Stalevo dozēšanas intervālu pagarināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar levodopu, karbidopu un entakaponu, testējot atsevišķi vai kombinācijā, balstoties uz konvenciālo drošuma pētījumu, atkārtotas devas toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes potenciāla pētījumu rezultātiem, īpašu risku cilvēkam nekonstatēja. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar entakaponu, novēroja anēmiju, ko visticamāk izraisīja entakapona spēja savienojumā ar dzelzi veidot helātus. Pētot entakapona toksisko ietekmi uz reproduktīvo sistēmu, trušiem, kas saņēma sistēmisko terapiju terapeitisko devu robežās, novēroja samazinātu augļa svaru un nedaudz aizkavētu kaulu attīstību. Gan levodopa, gan karbidopas un levodopas kombinācija izraisīja viscerālu un skeleta malformāciju trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Mannīts (E421)

Povidons K 30 (E1201)

Apvalks:

Glicerīns (85 procenti) (E422)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Polisorbāts 80

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saharoze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelīte ar PP vāciņu, ko nevar atvērt bērni.

Iepakojuma lielumi:

10, 30, 100, 130, 175 un 250 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/260/005-008

EU/1/03/260/014

EU/1/03/260/17

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 17. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 17. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 125 mg levodopas (levodopa), 31,25 mg karbidopas (carbidopa) un 200 mg entakapona (entacapone).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 1,6 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Gaiši brūngani sarkanas, ovālas, apvalkotās tabletes, vienā pusē marķētas ar ‘LCE 125’.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Stalevo lieto pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja stabilizāciju nevar sasniegt ar levodopas/dopa dekarboksilāzes (DDC – dopa decarboxylase) inhibitoru terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Optimālo diennakts devu jānosaka, uzmanīgi titrējot levodopas devu katram pacientam. Diennakts devu ieteicams optimizēt, lietojot vienu no septiņiem pieejamajiem stiprumiem (levodopa/karbidopa/entakapons 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg vai 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientam jānorāda, ka vienā lietošanas reizē drīkst lietot tikai vienu Stalevo tableti. Pacientiem, kuri saņem mazāk par 70-100 mg karbidopas dienā, ir lielāks sliktas dūšas un vemšanas risks. Tā kā kopējās karbidopas diennakts devas, lielākas par 200 mg, lietošanas pieredze ir ierobežota un entakapona maksimālā ieteicamā diennakts deva ir 2000 mg, maksimālā deva ir 10 tabletes dienā Stalevo stiprumiem 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg un 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desmit Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg stipruma tabletes atbilst 375 mg karbidopas dienas devai. Saskaņā ar šo karbidopas dienas devu maksimālā ieteicamā Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg diennakts deva ir 8 tabletes dienā un Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg diennakts deva ir 7 tabletes dienā.

Parasti Stalevo ordinē pacientiem, kuri tiek ārstēti ar atbilstošām standarta iedarbības levodopas/DDC inhibitoru devām un entakaponu.

Kā pacientiem, kuri lieto levodopas/DDC inhibitora (karbidopas vai benserazīda) un entakapona tabletes, pāriet uz Stalevo lietošanu.

a. Pacientiem, kuri patreiz terapijā saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/karbidopu devās, kas ekvivalentas Stalevo tablešu stiprumiem, iepriekš minētās zāles var tieši aizvietot ar atbilstoša stipruma Stalevo tabletēm. Piemēram, pacients, kurš lieto vienu tableti 50 mg/12,5 mg levodopu/karbidopu un vienu tableti entakaponu 200 mg četras reizes dienā, ierasto levodopas/karbidopas un entakapona devu vietā var lietot vienu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tableti četras reizes dienā.

b.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz lieto entakaponu un levodopu/karbidopu devās, kas nav ekvivalentas Stalevo tabletēm 125 mg/31,25 mg/200 mg (vai 50 mg/12,5 mg/200 mg, vai

75 mg/18,75 mg/200 mg, vai 100 mg/25 mg/200 mg, vai 150 mg/37,5 mg/200 mg, vai

175 mg/43,75 mg/200 mg, vai 200 mg/50 mg/200 mg), Stalevo deva uzmanīgi jātitrē, kamēr tiek sasniegta optimāla klīniskā atbildes reakcija. Sākumā Stalevo, cik iespējams, jāpiemēro atbilstoši šobrīd lietotai kopējai levodopas diennakts devai.

c.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/benserazīdu, levodopas/benserazīda lietošana jāpārtrauc iepriekšējā vakarā un nākošajā rītā jāuzsāk Stalevo lietošana. Stalevo tablešu sākuma devai jānodrošina tāda pati levodopas deva, kā iepriekš, vai nedaudz lielāka (5-10%).

Kā pāriet uz terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz nelieto entakaponu

Dažiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja patreizējā terapija ar standarta iedarbības levodopu/DDC inhibitoru nenodrošina slimības stabilizāciju, jāapsver patreizējai terapijai atbilstošas Stalevo devas uzsākšanas iespēja. Tomēr pacientiem, kuriem ir diskinēzija vai diennakts levodopas deva pārsniedz 800 mg, tieša pāreja no levodopas/DDC inhibitora uz Stalevo nav ieteicama. Šādiem pacientiem iesaka pievienot entakaponu atsevišķas terapijas veidā (entakapona tabletes) un, ja nepieciešams, pielāgot levodopas devu, pirms pāriet uz Stalevo.

Entakapons pastiprina levodopas iedarbību. Tāpēc pirmo dienu līdz pirmo nedēļu laikā pēc Stalevo terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams samazināt levodopas devu par 10-30%, īpaši pacientiem ar diskinēziju. Levodopas diennakts devu var samazināt, palielinot intervālu starp devām un/vai samazinot levodopas devu, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Devas korekcija terapijas kursa laikā

Ja nepieciešama lielāka levodopas deva, jāapsver intervālu samazināšana starp devām un/vai alternatīva stipruma Stalevo izvēle ieteicamo devu robežās.

Ja nepieciešama mazāka levodopas deva, kopējā Stalevo diennakts deva jāsamazina, vai nu palielinot intervālu starp devām tādējādi samazinot lietošanas biežumu, vai nozīmējot mazāka stipruma Stalevo reizes devu.

Ja vienlaikus ar Stalevo tabletēm tiek lietoti citi levodopas produkti, jāievēro ieteiktās maksimālās devas.

Stalevo terapijas pārtraukšana: ja terapija ar Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapons) tiek pārtraukta un pacients tiek pārcelts uz levodopas/DDC inhibitora terapiju bez entakapona, lai sasniegtu pietiekamu Parkinsona slimības simptomu kontroli, nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija, īpaši levodopas.

Pediatriskā populācija: Stalevo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Vecāki cilvēki: vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama Stalevo devas korekcija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem iesaka Stalevo nozīmēt piesardzīgi. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Par smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav īpašu pētījumu par levodopas un karbidopas farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi, ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Viena tablete satur vienu terapeitisko devu, tāpēc drīkst ordinēt tikai veselas tabletes.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Šaura leņķa glaukoma.

-Feohromocitoma.

-Stalevo lietošana vienlaikus ar neselektīviem monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu, tranilcipromīnu).

-Selektīvo MAO-A inhibitoru un selektīvo MAO-B inhibitoru vienlaikus lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Anamnēzē malignais neiroleptiskais sindroms (MNS) un/vai netraumatiska rabdomiolīze.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

-Stalevo neiesaka zāļu ierosinātu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

-Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar sirds išēmisko slimību, smagām sirds un asinsvadu vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību anamnēzē vai krampjiem anamnēzē.

-Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija; sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirds funkcija.

-Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Stalevo, uzmanīgi jāmonitorē attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicidālām tieksmēm, un citiem nopietniem antisociālas uzvedības gadījumiem. Pacienti ar psihozēm patreiz vai anamnēzē jāārstē ļoti piesardzīgi.

-Vienlaikus terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem,

galvenokārt D2 receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi, pacients rūpīgi jānovēro, vēršot uzmanību uz pretparkinsonisma iedarbības samazināšanos vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanos.

-Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Stalevo jāordinē piesardzīgi, jākontrolē intraokulārais spiediens, uzmanīgi jāseko intraokulārā spiediena izmaiņām.

-Stalevo var izraisīt ortostatisku hipotensiju. Tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisku hipotensiju.

-Entakapons saistībā ar levodopu pacientiem ar Parkinsona slimību var izraisīt somnolenci un pēkšņas iemigšanas epizodes, tāpēc vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.7. apakšpunktu).

-Klīniskos pētījumos nevēlamas dopamīnerģiskas blakusparādības, piemēram, diskinēziju, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja entakaponu un dopamīna agonistus (piemēram, bromokriptīnu), selegilīnu vai amantadīnu, salīdzinot ar tiem, kuri vienlaikus ar šo kombināciju saņēma placebo. Gadījumos, kad Stalevo terapija tiek ordinēta pacientam, kurš patreiz nesaņem entakaponu, var būt nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija.

-Pacientiem ar Parkinsona slimību smagas diskinēzijas vai malignā neiroleptiskā sindroma

(MNS) gadījumā reti novēro sekundāru rabdomiolīzi. Tāpēc jebkuras pēkšņas devas samazināšanas vai levodopas atcelšanas gadījumā pacients uzmanīgi jānovēro, īpaši, ja pacients vienlaikus lieto neiroleptiskos līdzekļus. MNS, ieskaitot rabdomiolīzi un hipertermiju, raksturīgi motoriskie simptomi (rigiditāte, mioklonuss, tremors), mentālā stāvokļa izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma), hipertermija, autonoma disfunkcija (tahikardija, labils asinsspiediens) un paaugstināts seruma kreatīnfosfokināzes līmenis. Individuālos gadījumos konstatē tikai dažus no šiem simptomiem. Agrīna diagnoze ir svarīga, lai varētu nodrošināt atbilstošu MNS terapiju. Pēkšņi atceļot pretparkinsonisma līdzekļus, novērots sindroms, kas atgādina malignu neiroleptisko sindromu, tam raksturīga muskuļu rigiditāte, paaugstināta ķermeņa temperatūra, mentālas izmaiņas un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Kontrolētos klīniskos pētījumos saistībā ar entakapona terapiju nav ziņots ne par MNS, ne rabdomiolīzi, gadījumos, kad entakapona lietošana tika pēkšņi pārtraukta. Kopš entakapona parādīšanās tirgū, ziņots par atsevišķiem MNS (maligna neiroleptiskā sindroma) gadījumiem, īpaši, pēc straujas entakapona vai citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ja uzskata par nepieciešamu, Stalevo aizvietošana ar levodopu un DDC inhibitoru bez entakapona vai citas dopamīnerģiskas terapijas jāveic lēni, var būt nepieciešama levodopas devas palielināšana.

-Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Stalevo var turpināt tik ilgi, kamēr pacients drīkst lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Stalevo jāatsāk lietot tiklīdz iespējams lietot zāles perorāli, tādā pašā devā, kā pirms pārtraukuma.

-Ilgstošas terapijas laikā ar Stalevo nepieciešama periodiska aknu, hemopoētiskās sistēmas, sirds un asinsvadu sistēmas un nieru funkcijas izvērtēšana.

-Pacientiem ar caureju ir ieteicama svara kontrole, lai novērstu iespējamu pārmērīgu svara samazināšanos. Ilgstoša vai nepārejoša caureja, kas parādās entakapona lietošanas laikā, var būt kolīta pazīme. Ilgstošas vai nepārejošas caurejas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, jāapsver atbilstošas terapijas ar zālēm uzsākšana un izmeklējumu veikšana.

-Pacienti regulāri jāuzrauga vai neattīstās impulsu kontroles traucējumi. Pacienti un aprūpētāji jābrīdina, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā, ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šiem līdzekļiem.

-Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un svara samazināšanos relatīvi īsā laika periodā, jāapsver nepieciešamība veikt vispārēju izmeklēšanu, ieskaitot aknu funkcijas noteikšanu.

-Nosakot ketonvielas urīnā ar dipstiku, levodopa/karbidopa var izraisīt viltus pozitīvu rezultātu; karsējot urīna paraugu, šī reakcija netiek traucēta. Lietojot glikozes oksidācijas metodi, var iegūt viltus negatīvu glikozūrijas rezultātu.

-Stalevo satur saharozi, tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citi pretparkinsonisma līdzekļi: šobrīd nav norādījumu par mijiedarbību, kas varētu ierobežot standarta pretparkinsonisma līdzekļu un Stalevo vienlaikus lietošanu. Lielas entakapona devas var ietekmēt karbidopas absorbciju. Tomēr ieteicamo terapijas shēmu lietošanas laikā mijiedarbību ar karbidopu nekonstatēja (200 mg entakapona līdz 10 reizēm dienā). Slimniekiem ar Parkinsona slimību, kuri terapijā saņēma levodopu/DDC inhibitorus, atkārtotu devu pētījumā pētīja entakapona un selegilīna mijiedarbību; mijiedarbību nekonstatēja. Lietojot ar Stalevo, selegilīna diennakts deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

Piesardzība jāievēro, vienlaikus ar levodopu ordinējot šādas aktīvās vielas.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja levodopu ordinē pacientam, kurš jau lieto antihipertensīvos līdzekļus, var novērot simptomātisku posturālu hipotensiju. Var būt nepieciešama antihipertensīvās terapijas devas korekcija.

Antidepresanti: vienlaikus lietojot tricikliskos antidepresantus un levodopu/karbidopu, retos gadījumos ziņots par hipertensiju un diskinēziju. Atsevišķas devas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem pētīja mijiedarbību starp entakaponu un imipramīnu un starp entakaponu un moklobemīdu. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Liels skaits pacientu ar Parkinsona slimību tika ārstēts ar levodopas, karbidopas un entakapona kombināciju ar dažādām aktīvajām vielām, tai skaitā MAO-A inhibitoriem, tricikliskajiem antidepresantiem, noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem kā dezipramīns, maprotilīns un venlafaksīns, un zālēm, kas metabolizējas ar COMT starpniecību (piemēram, katehol-strukturētiem savienojumiem, paroksetīnu). Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Tomēr, lietojot šīs zāles vienlaikus ar Stalevo, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktus).

Citas aktīvās vielas: dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, daži antipsihotiskie un antiemētiskie līdzekļi), fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko iedarbību. Pacienti, kuri šīs zāles lieto vienlaikus ar Stalevo, uzmanīgi jānovēro attiecībā uz terapijas efektivitātes mazināšanos.

Tā kā entakaponam piemīt afinitāte pret citohromu P450 2C9 in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu), Stalevo var potenciāli mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no šā izoenzīma, kā S-varfarīns. Tomēr mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem entakapons neizmainīja S-varfarīna plazmas līmeni, kamēr R-varfarīna laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram par 18% [TR90 11-26%]. INR rādītāji palielinājās apmēram par 13% [TR90 6-19%]. Tāpēc pacientiem, kuri lieto varfarīnu, Stalevo lietošanas laikā ieteicama INR kontrole.

Citi mijiedarbības veidi: tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, dažiem pacientiem ar augstu proteīnu saturu diētā Stalevo absorbcija var tikt traucēta.

Levodopa un entakapons, gastrointestinālajā traktā savienojoties ar dzelzi, var veidot helātus. Tāpēc Stalevo un dzelzs preparāti jāieņem ar vismaz 2-3 stundu intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

In vitro dati: Entakapons saistās ar cilvēka albumīnu saistīšanās vietā II, ar ko saistās arī dažas citas zāles, tajā skaitā diazepāms un ibuprofēns. Atbilstoši pētījumiem in vitro, nozīmīga aizvietošana, lietojot zāles terapeitiskās koncentrācijās, nav sagaidāma. Tādēļ patreiz nav norādījumu par šādu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par levodopas/karbidopas/entakapona kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atsevišķiem savienojumiem konstatēja toksisku iedarbību uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Stalevo nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien labvēlīgā iedarbība mātei nepārsniedz iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Levodopa izdalās cilvēka krūts pienā. Ir pierādījumi, ka terapijas laikā ar levodopu tiek nomākta zīdīšana. Karbidopa un entakapons izdalījās pienā dzīvniekiem, taču nav zināms, vai tas izdalās pienā arī cilvēkam. Levodopas, karbidopas vai entakapona drošums bērniem nav zināms. Barošanas ar krūti laikā sievietes nedrīkst lietot Stalevo.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar entakaponu, karbidopu vai levodopu vienu pašu netika novērotas nevēlamas blakusparādības saistībā ar fertilitāti. Nav veikti fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar entakapona, levodopas un karbidopas kombināciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Stalevo būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa, karbidopa un entakapons, vienlaikus lietojot, var izraisīt reiboni un simptomātisku ortostāzi. Tāpēc, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Stalevo un izjutuši miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, līdz šādu pārejošu epizožu izzušanai jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kad uzmanības mazināšanās ietekmē var pakļaut sevi un apkārtējos nopietnu ievainojumu un nāves riskam (piemēram, apkalpojot mehānismus) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot Stalevo, ir diskinēzija, kas rodas aptuveni 19% pacientu; kuņģa-zarnu trakta simptomi, ieskaitot sliktu dūšu un caureju, kas attiecīgi rodas aptuveni 15% un 12% pacientu; muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes rodas aptuveni 12% pacientu; un nekaitīga urīna iekrāsošanās sarkanbrūnā krāsā (hromatūrija) sastopama aptuveni 10% pacientu. Nopietni kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumi (retāk) un angioneirotiskā tūska (reti) konstatēti klīniskos pētījumos, lietojot Stalevo vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru. Lietojot Stalevo var rasties smags hepatīts, galvenokārt holestātisks, rabdomiolīze un ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, lai gan klīnisko pētījumu datos šie gadījumi netika konstatēti.

b. Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, iegūtas apkopojot datus gan no vienpadsmit dubultakliem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 3230 pacienti (1810 tika ārstēti ar Stalevo, vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru, bet 1420 ārstēšanā lietoja placebo kombinācijā ar levodopu/DDC inhibitoru vai kabergolīnu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru), gan pēcreģistrācijas periodā iegūtos datus, kopš tirgū parādījās entakapons, lai lietotu entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru.

Blakusparādības iedalītas pēc biežuma, sākumā uzskaitītas biežāk novērotās, ievēroti šādi klasifikācijas principi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, jo ticamus datus var iegūt klīniskos vai epidemioloģiskos pētījumos).

1. tabula Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija

Retāk:

trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

svara zudums*, samazināta ēstgriba*

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, halucinācijas, apjukuma stāvoklis*, neparasti sapņi*, nemiers, bezmiegs

Retāk:

psihoze, uzbudinājums*

Nav zināmi:

pašnāvnieciska uzvedība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

diskinēzija*

Bieži:

parkinsonisma pasliktināšanās (piemēram, bradikinēzija)*, trīce, on-off

 

fenomens, distonija, garīgi traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi, demence),

 

miegainība, reibonis*, galvassāpes

Nav zināmi:

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms*

Acu bojājumi

 

Bieži:

neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirds išēmiskās slimības notikumi, izņemot miokarda infarktu (piemēram,

 

stenokardija)**, neritmiska sirdsdarbība

Retāk:

miokarda infarkts**

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiska hipotensija, hipertensija

Retāk:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja*, slikta dūša*

Bieži:

aizcietējums*, vemšana*, dispepsija, sāpes vēderā un diskomforts*, sausa mute*

Retāk:

kolīts*, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji*

Nav zināmi:

hepatīts, galvenokārt holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi*, pastiprināta svīšana

Retāk:

krāsas izmaiņas, izņemot urīna krāsas izmaiņas (piemēram, ādas, nagu, matu,

 

sviedru)*

Reti:

angioneirotiskā tūska

Nav zināmi:

nātrene*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes*

Bieži:

muskulatūras krampji, sāpes locītavās

Nav zināmi:

rabdomiolīze*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hromatūrija*

Bieži:

urīnceļu infekcija

Retāk:

urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska, krišana, gaitas traucējumi, nespēks, nogurums

Retāk:

savārgums

*Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā klīnisko pētījumu datos) lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu. Skatīt sadaļu c.

**Miokarda infarkta un citu sirds išēmisko slimību notikumu (attiecīgi 0,43% un 1,54%) sastopamības biežums tika noteikts analizējot datus, kas iegūti 13 dubultaklos pētījumos, kuros piedalījās

2082 pacienti ar motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās, kuri saņēma entakaponu.

c. Izvēlēto blakusparādību apraksts

Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, atzīmētas ar zvaigznīti 1. tabulā sadaļā 4.8.b. Dažas no šīm blakusparādībām ir saistītas ar palielinātu dopamīnerģisko aktivitāti (piemēram, diskinēzija, slikta dūša un vemšana), un visbiežāk rodas ārstēšanas sākumā. Levodopas devas samazināšana mazina šo dopamīnerģisko blakusparādību smagumu un biežumu. Zināms, ka dažas

blakusparādības, ieskaitot caureju un urīna iekrāsošanos sarkanīgi-brūnā krāsā, ir tieši saistītas ar aktīvo vielu entakaponu. Entakapons dažos gadījumos var izraisīt arī, piemēram, ādas, nagu, matu un sviedru krāsas izmaiņas. Citas blakusparādības 1. tabulā sadaļā 4.8.b atzīmētas ar zvaigznīti vai nu tāpēc ka tās biežāk sastopamas (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā) klīniskos pētījumos lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, vai atsevišķos drošuma ziņojumos, kas saņemti pēc entakapona ieviešanas tirgū.

Retos gadījumos levodopas/karbidopas lietošanas laikā novēro krampjus; tomēr cēloņsakarība ar levodopas/karbidopas terapiju nav noteikta.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entakapons, lietojot vienlaikus ar levodopu, bija saistīts ar izolētiem izteiktas miegainības gadījumiem dienas laikā un pēkšņām iemigšanas epizodēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas pieredzes dati ietver atsevišķus pārdozēšanas gadījumus, kuros ziņots par lielākajām levodopas un entakapona dienas devām attiecīgi vismaz 10000 mg un 40000 mg. Šajos gadījumos pārdozēšanas akūtie simptomi un pazīmes iekļāva uzbudinājumu, apjukuma stāvokli, komu, bradikardiju, kambaru tahikardijas, Čeina-Stoksa elpošanu, ādas, mēles un konjunktīvas krāsas izmaiņas, un hromatūriju. Akūtas Stalevo pārdozēšanas terapija ir līdzīga kā pie akūtas levodopas pārdozēšanas. Piridoksīns nav efektīvs Stalevo darbības neitralizēšanai. Ieteicama hospitalizācija un vispārēji uzturoši pasākumi, piemēram, nekavējoties jāveic kuņģa skalošana un jāieņem atkārtotas aktīvās ogles devas. Tas paātrina entakapona elimināciju, galvenokārt samazinot tā absorbciju/reabsorbciju kuņģa-zarnu traktā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas, asinsrites un nieru sistēmu darbība, jāordinē atbilstoša balstterapija. Jākontrolē EKG, uzmanīgi jāvēro, vai pacientam nesākas aritmija. Ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiskā terapija. Jāņem vērā, ka pacients vienlaikus ar Stalevo var būt lietojis citu aktīvo vielu. Dialīzes nozīme pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma zāles, dopa un dopas atvasinājumi, ATĶ kods: N04BA03

Atbilstoši šī brīža zināšanām, Parkinsona slimības simptomi ir saistīti ar dopamīna izsīkumu smadzeņu struktūrās (corpus striatum). Dopamīns nešķērso hematoencefālisko barjeru. Levodopa, kas ir dopamīna prekursors, šķērso hematoencefālisko barjeru un atvieglo slimības simptomus. Tā kā levodopa perifērijā izteikti metabolizējas, ordinējot levodopu bez metabolisma enzīmu inhibitoriem, tikai neliels ieņemtās devas daudzums sasniedz centrālo nervu sistēmu.

Karbidopa un benserazīds ir perifērie DDC inhibitori, kas samazina levodopas perifēro metabolismu, kavējot tās pārvēršanos par dopamīnu, rezultātā smadzenēm pieejams vairāk levodopas. Vienlaikus lietojot DDC inhibitorus, levodopas dekarboksilācija samazinās, rezultātā var lietot mazākas

levodopas devas, vienlaikus samazinās nevēlamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša.

Inhibējot dekarboksilāzi ar DDC inhibitoriem, aktivizējas perifērais metabolisms ar katehol-O- metiltransferāzes (COMT) starpniecību. Tā katalizē levodopas konversiju par 3-O-metildopa (3- OMD), potenciāli kaitīgu levodopas metabolītu. Entakapons ir atgriezeniskas un galvenokārt perifēras iedarbības specifisks COMT inhibitors, kas piemērots vienlaikus terapijai ar levodopu. Entakapons palēnina levodopas klīrensu no asinsrites, rezultātā palielinās levodopas farmakokinētiskā profila zemlīknes laukums (AUC). Paaugstinās un pagarinās klīniskā atbildes reakcija uz katru levodopas devu.

Stalevo terapeitiskās efektivitātes pierādījumi balstās uz divfāzu III dubultakliem pētījumiem, kuros 376 pacienti ar Parkinsona slimību un motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās saņēma entakaponu vai placebo ar katru levodopas/DDC inhibitora devu. Pacienti fiksēja dienasgrāmatā laiku, kad viņu pašsajūta bija laba (“ON time”) ar un bez entakapona. Pirmajā pētījumā entakapons, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, palielināja dienas vidējo labas pašsajūtas laiku (“ON time”) par

1 h 20 min (TI 95% 45 min, 1h 56 min). Tas atbilst dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcijas palielinājumam par 8,3%. Atbilstoši laiks, kurā pašsajūta bija slikta (“OFF time”), samazinājās par 24% entakapona grupā, par 0% placebo grupā. Otrajā pētījumā vidējā dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcija palielinājās par 4,5% (TI 95% 0,93%, 7,97%), salīdzinot ar sākuma rādītājiem. Tas nozīmē, ka dienas labas pašsajūtas laiks (“ON time”) palielinājās vidēji par

35 min. Atbilstoši dienas sliktas pašsajūtas laiks (“OFF time”) samazinājās par 18% entakapona grupā un par 5% placebo grupā. Tā kā Stalevo tablešu iedarbība ir ekvivalenta entakapona 200 mg tabletēm, lietojot vienlaikus ar komerciāli pieejamiem standarta iedarbības levodopas/karbidopas preparātiem atbilstošās devās, rezultāti ir izmantojami, lai aprakstītu Stalevo iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo vielu vispārējs raksturojums

Uzsūkšanās/izkliede: novēro būtiskas inter- un intra-individuālas levodopas, karbidopas un entakapona absorbcijas variācijas. Levodopa un entakapons ātri absorbējas un eliminējas. Karbidopa, salīdzinot ar levodopu, absorbējas un eliminējas nedaudz lēnāk. Lietojot atsevišķi, bez pārējām divām aktīvajām vielām, levodopas biopieejamība ir 15-33%, karbidopas - 40-70% un entakapona - 35% pēc 200 mg perorālas devas. Ēdiens, kas bagāts ar lielām neitrālām aminoskābēm, var palēnināt un samazināt levodopas absorbciju. Ēdiens būtiski neietekmē entakapona absorbciju. Levodopas un entakapona izkliedes tilpums (Vd 0,36-1,6 l/kg un attiecīgi Vdss 0,27 l/kg) ir samērā neliels, datu par karbidopu nav.

Levodopa saistās ar plazmas proteīniem tikai nelielā daudzumā - 10-30%, karbidopa - apmēram 36%, bet entakapons saistās ar plazmas olbaltumvielām ļoti labi (apmēram 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Terapeitiskā koncentrācijā entakapons neaizvieto citas aktīvās vielas, kas labi saistās ar olbaltumvielām (piemēram, varfarīns, salicilskābe, fenilbutazons vai diazepāms), jebkura no šīm vielām terapeitiskā vai augstākā koncentrācijā nozīmīgā daudzumā neaizvieto entakaponu.

Biotransformācija un eliminācija: levodopa plaši metabolizējas par vairākiem metabolītiem: svarīgākie metabolisma veidi ir dekarboksilācija ar dopa dekarboksilāzes (DDC) starpniecību un O- metilēšana ar katehol-O-metiltransferāzes (COMT) starpniecību.

Karbidopa metabolizējas par diviem galvenajiem metabolītiem, kas izdalās urīnā glikuronīdu un nekonjugētu savienojumu veidā. Neizmainītā veidā karbidopa izdalās apmēram 30% apmērā no kopējās urīna ekskrēcijas.

Entakapons gandrīz pilnībā metabolizējas pirms izdalīšanās ar urīnu (10 līdz 20%) un žulti/izkārnījumiem (80 līdz 90%). Galvenais metabolisma veids ir entakapona un tā aktīvā metabolīta, cis-izomēra (5% no kopējā daudzuma plazmā) glikuronizācija.

Levodopas kopējais klīrenss ir 0,55-1,38 l/kg/h, entakapona – 0,70 l/kg/h. Levodopas eliminācijas

pusperiods (t1/2) ir 0,6-1,3 stundas, karbidopas - 2-3 stundas, entakapona - 0,4-0,7 stundas, lietojot atsevišķi.

Īsais eliminācijas pusperiods novērš levodopas vai entakapona akumulāciju, lietojot atkārtoti.

In vitro pētījumu dati, kas iegūti, lietojot cilvēka aknu mikrosomālos preparātus, liecina, ka entakapons inhibē citohromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Cita tipa P450 izoenzīmus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) entakapons inhibē ļoti nedaudz vai neinhibē nemaz (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientu raksturojums

Vecāki cilvēki: lietojot bez karbidopas un entakapona, vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, levodopas absorbcija ir lielāka un eliminācija lēnāka. Tomēr, lietojot karbidopu kopā ar levodopu, levodopas absorbcija vecākiem cilvēkiem un jauniem cilvēkiem ir līdzīga, zemlīknes laukums (AUC) vecākiem cilvēkiem ir 1,5 reizes lielāks; to izskaidro ar samazinātu DDC aktivitāti un zemāku klīrensu novecošanas rezultātā. Būtiskas karbidopas vai entakapona zemlīknes laukumu (AUC) atšķirības vecākiem (65-75 gadi) un jaunākiem cilvēkiem (45-64 gadi) nekonstatēja.

Dzimums: sievietēm levodopas biopieejamība ir daudz augstāka nekā vīriešiem. Stalevo farmakokinētikas pētījumos levodopas biopieejamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem, to izskaidro galvenokārt ar ķermeņa masas atšķirībām, kamēr karbidopas un entakapona gadījumā šādas atšķirības nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) entakapona metabolisms ir lēnāks, rezultātā palielinās entakapona plazmas koncentrācija absorbcijas un eliminācijas fāžu laikā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem Stalevo jāordinē piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dialīzi, jāapsver Stalevo dozēšanas intervālu pagarināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar levodopu, karbidopu un entakaponu, testējot atsevišķi vai kombinācijā, balstoties uz konvenciālo drošuma pētījumu, atkārtotas devas toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes potenciāla pētījumu rezultātiem, īpašu risku cilvēkam nekonstatēja. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar entakaponu, novēroja anēmiju, ko visticamāk izraisīja entakapona spēja savienojumā ar dzelzi veidot helātus. Pētot entakapona toksisko ietekmi uz reproduktīvo sistēmu, trušiem, kas saņēma sistēmisko terapiju terapeitisko devu robežās, novēroja samazinātu augļa svaru un nedaudz aizkavētu kaulu attīstību. Gan levodopa, gan karbidopas un levodopas kombinācija izraisīja viscerālu un skeleta malformāciju trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Mannīts (E421)

Povidons K 30 (E1201)

Apvalks:

Glicerīns (85 procenti) (E422)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Polisorbāts 80

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saharoze

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelīte ar PP vāciņu, ko nevar atvērt bērni.

Iepakojuma lielumi:

10, 30, 100, 130 un 175 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/260/029-033

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 17. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 17. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 150 mg levodopas (levodopa), 37,5 mg karbidopas (carbidopa) un 200 mg entakapona (entacapone).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 1,9 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Brūngani vai pelēcīgi sarkanas, garenas elipses formas, apvalkotās tabletes bez dalījuma līnijas, vienā pusē marķētas ar ‘LCE 150’.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Stalevo lieto pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja stabilizāciju nevar sasniegt ar levodopas/dopa dekarboksilāzes (DDC – dopa decarboxylase) inhibitoru terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Optimālo diennakts devu jānosaka, uzmanīgi titrējot levodopas devu katram pacientam. Diennakts devu ieteicams optimizēt, lietojot vienu no septiņiem pieejamajiem stiprumiem (levodopa/karbidopa/entakapons 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg vai 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientam jānorāda, ka vienā lietošanas reizē drīkst lietot tikai vienu Stalevo tableti. Pacientiem, kuri saņem mazāk par 70-100 mg karbidopas dienā, ir lielāks sliktas dūšas un vemšanas risks. Tā kā kopējās karbidopas diennakts devas, lielākas par 200 mg, lietošanas pieredze ir ierobežota un entakapona maksimālā ieteicamā diennakts deva ir 2000 mg, maksimālā deva ir 10 tabletes dienā Stalevo stiprumiem 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg un 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desmit Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg stipruma tabletes atbilst 375 mg karbidopas dienas devai. Saskaņā ar šo karbidopas dienas devu maksimālā ieteicamā Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg diennakts deva ir 8 tabletes dienā un Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg diennakts deva ir 7 tabletes dienā.

Parasti Stalevo ordinē pacientiem, kuri tiek ārstēti ar atbilstošām standarta iedarbības levodopas/DDC inhibitoru devām un entakaponu.

Kā pacientiem, kuri lieto levodopas/DDC inhibitora (karbidopas vai benserazīda) un entakapona tabletes, pāriet uz Stalevo lietošanu.

a. Pacientiem, kuri patreiz terapijā saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/karbidopu devās, kas ekvivalentas Stalevo tablešu stiprumiem, iepriekš minētās zāles var tieši aizvietot ar atbilstoša stipruma Stalevo tabletēm. Piemēram, pacients, kurš lieto vienu tableti 150 mg/37,5 mg levodopu/karbidopu un vienu tableti entakaponu 200 mg četras reizes dienā, ierasto levodopas/karbidopas un entakapona devu vietā var lietot vienu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tableti četras reizes dienā.

b.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz lieto entakaponu un levodopu/karbidopu devās, kas nav ekvivalentas Stalevo tabletēm 150 mg/37,5 mg/200 mg (vai 50 mg/12,5 mg/200 mg, vai

75 mg/18,75 mg/200 mg, vai 100 mg/25 mg/200 mg, vai 125 mg/31,25 mg/200 mg, vai

175 mg/43,75 mg/200 mg, vai 200 mg/50 mg/200 mg), Stalevo deva uzmanīgi jātitrē, kamēr tiek sasniegta optimāla klīniskā atbildes reakcija. Sākumā Stalevo, cik iespējams, jāpiemēro atbilstoši šobrīd lietotai kopējai levodopas diennakts devai.

c.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/benserazīdu, levodopas/benserazīda lietošana jāpārtrauc iepriekšējā vakarā un nākošajā rītā jāuzsāk Stalevo lietošana. Stalevo tablešu sākuma devai jānodrošina tāda pati levodopas deva, kā iepriekš, vai nedaudz lielāka (5-10%).

Kā pāriet uz terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz nelieto entakaponu

Dažiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja patreizējā terapija ar standarta iedarbības levodopu/DDC inhibitoru nenodrošina slimības stabilizāciju, jāapsver patreizējai terapijai atbilstošas Stalevo devas uzsākšanas iespēja. Tomēr pacientiem, kuriem ir diskinēzija vai diennakts levodopas deva pārsniedz 800 mg, tieša pāreja no levodopas/DDC inhibitora uz Stalevo nav ieteicama. Šādiem pacientiem iesaka pievienot entakaponu atsevišķas terapijas veidā (entakapona tabletes) un, ja nepieciešams, pielāgot levodopas devu, pirms pāriet uz Stalevo.

Entakapons pastiprina levodopas iedarbību. Tāpēc pirmo dienu līdz pirmo nedēļu laikā pēc Stalevo terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams samazināt levodopas devu par 10-30%, īpaši pacientiem ar diskinēziju. Levodopas diennakts devu var samazināt, palielinot intervālu starp devām un/vai samazinot levodopas devu, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Devas korekcija terapijas kursa laikā

Ja nepieciešama lielāka levodopas deva, jāapsver intervālu samazināšana starp devām un/vai alternatīva stipruma Stalevo izvēle ieteicamo devu robežās.

Ja nepieciešama mazāka levodopas deva, kopējā Stalevo diennakts deva jāsamazina, vai nu palielinot intervālu starp devām tādējādi samazinot lietošanas biežumu, vai nozīmējot mazāka stipruma Stalevo reizes devu.

Ja vienlaikus ar Stalevo tabletēm tiek lietoti citi levodopas produkti, jāievēro ieteiktās maksimālās devas.

Stalevo terapijas pārtraukšana: ja terapija ar Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapons) tiek pārtraukta un pacients tiek pārcelts uz levodopas/DDC inhibitora terapiju bez entakapona, lai sasniegtu pietiekamu Parkinsona slimības simptomu kontroli, nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija, īpaši levodopas.

Pediatriskā populācija: Stalevo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Vecāki cilvēki: vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama Stalevo devas korekcija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem iesaka Stalevo nozīmēt piesardzīgi. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Par smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav īpašu pētījumu par levodopas un karbidopas farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi, ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Viena tablete satur vienu terapeitisko devu, tāpēc drīkst ordinēt tikai veselas tabletes.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Šaura leņķa glaukoma.

-Feohromocitoma.

-Stalevo lietošana vienlaikus ar neselektīviem monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu, tranilcipromīnu).

-Selektīvo MAO-A inhibitoru un selektīvo MAO-B inhibitoru vienlaikus lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Anamnēzē malignais neiroleptiskais sindroms (MNS) un/vai netraumatiska rabdomiolīze.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

-Stalevo neiesaka zāļu ierosinātu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

-Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar sirds išēmisko slimību, smagām sirds un asinsvadu vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību anamnēzē vai krampjiem anamnēzē.

-Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija; sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirds funkcija.

-Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Stalevo, uzmanīgi jāmonitorē attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicidālām tieksmēm, un citiem nopietniem antisociālas uzvedības gadījumiem. Pacienti ar psihozēm patreiz vai anamnēzē jāārstē ļoti piesardzīgi.

-Vienlaikus terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem,

galvenokārt D2 receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi, pacients rūpīgi jānovēro, vēršot uzmanību uz pretparkinsonisma iedarbības samazināšanos vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanos.

-Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Stalevo jāordinē piesardzīgi, jākontrolē intraokulārais spiediens, uzmanīgi jāseko intraokulārā spiediena izmaiņām.

-Stalevo var izraisīt ortostatisku hipotensiju. Tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisku hipotensiju.

-Entakapons saistībā ar levodopu pacientiem ar Parkinsona slimību var izraisīt somnolenci un pēkšņas iemigšanas epizodes, tāpēc vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.7. apakšpunktu).

-Klīniskos pētījumos nevēlamas dopamīnerģiskas blakusparādības, piemēram, diskinēziju, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja entakaponu un dopamīna agonistus (piemēram, bromokriptīnu), selegilīnu vai amantadīnu, salīdzinot ar tiem, kuri vienlaikus ar šo kombināciju saņēma placebo. Gadījumos, kad Stalevo terapija tiek ordinēta pacientam, kurš patreiz nesaņem entakaponu, var būt nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija.

-Pacientiem ar Parkinsona slimību smagas diskinēzijas vai malignā neiroleptiskā sindroma

(MNS) gadījumā reti novēro sekundāru rabdomiolīzi. Tāpēc jebkuras pēkšņas devas samazināšanas vai levodopas atcelšanas gadījumā pacients uzmanīgi jānovēro, īpaši, ja pacients vienlaikus lieto neiroleptiskos līdzekļus. MNS, ieskaitot rabdomiolīzi un hipertermiju, raksturīgi motoriskie simptomi (rigiditāte, mioklonuss, tremors), mentālā stāvokļa izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma), hipertermija, autonoma disfunkcija (tahikardija, labils asinsspiediens) un paaugstināts seruma kreatīnfosfokināzes līmenis. Individuālos gadījumos konstatē tikai dažus no šiem simptomiem. Agrīna diagnoze ir svarīga, lai varētu nodrošināt atbilstošu MNS terapiju. Pēkšņi atceļot pretparkinsonisma līdzekļus, novērots sindroms, kas atgādina malignu neiroleptisko sindromu, tam raksturīga muskuļu rigiditāte, paaugstināta ķermeņa temperatūra, mentālas izmaiņas un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Kontrolētos klīniskos pētījumos saistībā ar entakapona terapiju nav ziņots ne par MNS, ne rabdomiolīzi, gadījumos, kad entakapona lietošana tika pēkšņi pārtraukta. Kopš entakapona parādīšanās tirgū, ziņots par atsevišķiem MNS (maligna neiroleptiskā sindroma) gadījumiem, īpaši, pēc straujas entakapona vai citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ja uzskata par nepieciešamu, Stalevo aizvietošana ar levodopu un DDC inhibitoru bez entakapona vai citas dopamīnerģiskas terapijas jāveic lēni, var būt nepieciešama levodopas devas palielināšana.

-Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Stalevo var turpināt tik ilgi, kamēr pacients drīkst lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Stalevo jāatsāk lietot tiklīdz iespējams lietot zāles perorāli, tādā pašā devā, kā pirms pārtraukuma.

-Ilgstošas terapijas laikā ar Stalevo nepieciešama periodiska aknu, hemopoētiskās sistēmas, sirds un asinsvadu sistēmas un nieru funkcijas izvērtēšana.

-Pacientiem ar caureju ir ieteicama svara kontrole, lai novērstu iespējamu pārmērīgu svara samazināšanos. Ilgstoša vai nepārejoša caureja, kas parādās entakapona lietošanas laikā, var būt kolīta pazīme. Ilgstošas vai nepārejošas caurejas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, jāapsver atbilstošas terapijas ar zālēm uzsākšana un izmeklējumu veikšana.

-Pacienti regulāri jāuzrauga vai neattīstās impulsu kontroles traucējumi. Pacienti un aprūpētāji jābrīdina, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā, ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šiem līdzekļiem.

-Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un svara samazināšanos relatīvi īsā laika periodā, jāapsver nepieciešamība veikt vispārēju izmeklēšanu, ieskaitot aknu funkcijas noteikšanu.

-Nosakot ketonvielas urīnā ar dipstiku, levodopa/karbidopa var izraisīt viltus pozitīvu rezultātu; karsējot urīna paraugu, šī reakcija netiek traucēta. Lietojot glikozes oksidācijas metodi, var iegūt viltus negatīvu glikozūrijas rezultātu.

-Stalevo satur saharozi, tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citi pretparkinsonisma līdzekļi: šobrīd nav norādījumu par mijiedarbību, kas varētu ierobežot standarta pretparkinsonisma līdzekļu un Stalevo vienlaikus lietošanu. Lielas entakapona devas var ietekmēt karbidopas absorbciju. Tomēr ieteicamo terapijas shēmu lietošanas laikā mijiedarbību ar karbidopu nekonstatēja (200 mg entakapona līdz 10 reizēm dienā). Slimniekiem ar Parkinsona slimību, kuri terapijā saņēma levodopu/DDC inhibitorus, atkārtotu devu pētījumā pētīja entakapona un selegilīna mijiedarbību; mijiedarbību nekonstatēja. Lietojot ar Stalevo, selegilīna diennakts deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

Piesardzība jāievēro, vienlaikus ar levodopu ordinējot šādas aktīvās vielas.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja levodopu ordinē pacientam, kurš jau lieto antihipertensīvos līdzekļus, var novērot simptomātisku posturālu hipotensiju. Var būt nepieciešama antihipertensīvās terapijas devas korekcija.

Antidepresanti: vienlaikus lietojot tricikliskos antidepresantus un levodopu/karbidopu, retos gadījumos ziņots par hipertensiju un diskinēziju. Atsevišķas devas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem pētīja mijiedarbību starp entakaponu un imipramīnu un starp entakaponu un moklobemīdu. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Liels skaits pacientu ar Parkinsona slimību tika ārstēts ar levodopas, karbidopas un entakapona kombināciju ar dažādām aktīvajām vielām, tai skaitā MAO-A inhibitoriem, tricikliskajiem antidepresantiem, noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem kā dezipramīns, maprotilīns un venlafaksīns, un zālēm, kas metabolizējas ar COMT starpniecību (piemēram, katehol-strukturētiem savienojumiem, paroksetīnu). Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Tomēr, lietojot šīs zāles vienlaikus ar Stalevo, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktus).

Citas aktīvās vielas: dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, daži antipsihotiskie un antiemētiskie līdzekļi), fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko iedarbību. Pacienti, kuri šīs zāles lieto vienlaikus ar Stalevo, uzmanīgi jānovēro attiecībā uz terapijas efektivitātes mazināšanos.

Tā kā entakaponam piemīt afinitāte pret citohromu P450 2C9 in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu), Stalevo var potenciāli mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no šā izoenzīma, kā S-varfarīns. Tomēr mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem entakapons neizmainīja S-varfarīna plazmas līmeni, kamēr R-varfarīna laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram par 18% [TR90 11-26%]. INR rādītāji palielinājās apmēram par 13% [TR90 6-19%]. Tāpēc pacientiem, kuri lieto varfarīnu, Stalevo lietošanas laikā ieteicama INR kontrole.

Citi mijiedarbības veidi: tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, dažiem pacientiem ar augstu proteīnu saturu diētā Stalevo absorbcija var tikt traucēta.

Levodopa un entakapons, gastrointestinālajā traktā savienojoties ar dzelzi, var veidot helātus. Tāpēc Stalevo un dzelzs preparāti jāieņem ar vismaz 2-3 stundu intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

In vitro dati: Entakapons saistās ar cilvēka albumīnu saistīšanās vietā II, ar ko saistās arī dažas citas zāles, tajā skaitā diazepāms un ibuprofēns. Atbilstoši pētījumiem in vitro, nozīmīga aizvietošana, lietojot zāles terapeitiskās koncentrācijās, nav sagaidāma. Tādēļ patreiz nav norādījumu par šādu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par levodopas/karbidopas/entakapona kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atsevišķiem savienojumiem konstatēja toksisku iedarbību uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Stalevo nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien labvēlīgā iedarbība mātei nepārsniedz iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Levodopa izdalās cilvēka krūts pienā. Ir pierādījumi, ka terapijas laikā ar levodopu tiek nomākta zīdīšana. Karbidopa un entakapons izdalījās pienā dzīvniekiem, taču nav zināms, vai tas izdalās pienā arī cilvēkam. Levodopas, karbidopas vai entakapona drošums bērniem nav zināms. Barošanas ar krūti laikā sievietes nedrīkst lietot Stalevo.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar entakaponu, karbidopu vai levodopu vienu pašu netika novērotas nevēlamas blakusparādības saistībā ar fertilitāti. Nav veikti fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar entakapona, levodopas un karbidopas kombināciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Stalevo būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa, karbidopa un entakapons, vienlaikus lietojot, var izraisīt reiboni un simptomātisku ortostāzi. Tāpēc, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Stalevo un izjutuši miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, līdz šādu pārejošu epizožu izzušanai jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kad uzmanības mazināšanās ietekmē var pakļaut sevi un apkārtējos nopietnu ievainojumu un nāves riskam (piemēram, apkalpojot mehānismus) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot Stalevo, ir diskinēzija, kas rodas aptuveni 19% pacientu; kuņģa-zarnu trakta simptomi, ieskaitot sliktu dūšu un caureju, kas attiecīgi rodas aptuveni 15% un 12% pacientu; muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes rodas aptuveni 12% pacientu; un nekaitīga urīna iekrāsošanās sarkanbrūnā krāsā (hromatūrija) sastopama aptuveni 10% pacientu. Nopietni kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumi (retāk) un angioneirotiskā tūska (reti) konstatēti klīniskos pētījumos, lietojot Stalevo vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru. Lietojot Stalevo var rasties smags hepatīts, galvenokārt holestātisks, rabdomiolīze un ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, lai gan klīnisko pētījumu datos šie gadījumi netika konstatēti.

b. Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, iegūtas apkopojot datus gan no vienpadsmit dubultakliem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 3230 pacienti (1810 tika ārstēti ar Stalevo, vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru, bet 1420 ārstēšanā lietoja placebo kombinācijā ar levodopu/DDC inhibitoru vai kabergolīnu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru), gan pēcreģistrācijas periodā iegūtos datus, kopš tirgū parādījās entakapons, lai lietotu entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru.

Blakusparādības iedalītas pēc biežuma, sākumā uzskaitītas biežāk novērotās, ievēroti šādi klasifikācijas principi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, jo ticamus datus var iegūt klīniskos vai epidemioloģiskos pētījumos).

1. tabula Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija

Retāk:

trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

svara zudums*, samazināta ēstgriba*

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, halucinācijas, apjukuma stāvoklis*, neparasti sapņi*, nemiers, bezmiegs

Retāk:

psihoze, uzbudinājums*

Nav zināmi:

pašnāvnieciska uzvedība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

diskinēzija*

Bieži:

parkinsonisma pasliktināšanās (piemēram, bradikinēzija)*, trīce, on-off

 

fenomens, distonija, garīgi traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi, demence),

 

miegainība, reibonis*, galvassāpes

Nav zināmi:

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms*

Acu bojājumi

 

Bieži:

neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirds išēmiskās slimības notikumi, izņemot miokarda infarktu (piemēram,

 

stenokardija)**, neritmiska sirdsdarbība

Retāk:

miokarda infarkts**

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiska hipotensija, hipertensija

Retāk:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja*, slikta dūša*

Bieži:

aizcietējums*, vemšana*, dispepsija, sāpes vēderā un diskomforts*, sausa mute*

Retāk:

kolīts*, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji*

Nav zināmi:

hepatīts, galvenokārt holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi*, pastiprināta svīšana

Retāk:

krāsas izmaiņas, izņemot urīna krāsas izmaiņas (piemēram, ādas, nagu, matu,

 

sviedru)*

Reti:

angioneirotiskā tūska

Nav zināmi:

nātrene*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes*

Bieži:

muskulatūras krampji, sāpes locītavās

Nav zināmi:

rabdomiolīze*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hromatūrija*

Bieži:

urīnceļu infekcija

Retāk:

urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska, krišana, gaitas traucējumi, nespēks, nogurums

Retāk:

savārgums

*Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā klīnisko pētījumu datos) lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu. Skatīt sadaļu c.

**Miokarda infarkta un citu sirds išēmisko slimību notikumu (attiecīgi 0,43% un 1,54%) sastopamības biežums tika noteikts analizējot datus, kas iegūti 13 dubultaklos pētījumos, kuros piedalījās

2082 pacienti ar motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās, kuri saņēma entakaponu.

c. Izvēlēto blakusparādību apraksts

Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, atzīmētas ar zvaigznīti 1. tabulā sadaļā 4.8.b. Dažas no šīm blakusparādībām ir saistītas ar palielinātu dopamīnerģisko aktivitāti (piemēram, diskinēzija, slikta dūša un vemšana), un visbiežāk rodas ārstēšanas sākumā. Levodopas devas samazināšana mazina šo dopamīnerģisko blakusparādību smagumu un biežumu. Zināms, ka dažas

blakusparādības, ieskaitot caureju un urīna iekrāsošanos sarkanīgi-brūnā krāsā, ir tieši saistītas ar aktīvo vielu entakaponu. Entakapons dažos gadījumos var izraisīt arī, piemēram, ādas, nagu, matu un sviedru krāsas izmaiņas. Citas blakusparādības 1. tabulā sadaļā 4.8.b atzīmētas ar zvaigznīti vai nu tāpēc ka tās biežāk sastopamas (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā) klīniskos pētījumos lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, vai atsevišķos drošuma ziņojumos, kas saņemti pēc entakapona ieviešanas tirgū.

Retos gadījumos levodopas/karbidopas lietošanas laikā novēro krampjus; tomēr cēloņsakarība ar levodopas/karbidopas terapiju nav noteikta.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entakapons, lietojot vienlaikus ar levodopu, bija saistīts ar izolētiem izteiktas miegainības gadījumiem dienas laikā un pēkšņām iemigšanas epizodēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas pieredzes dati ietver atsevišķus pārdozēšanas gadījumus, kuros ziņots par lielākajām levodopas un entakapona dienas devām attiecīgi vismaz 10000 mg un 40000 mg. Šajos gadījumos pārdozēšanas akūtie simptomi un pazīmes iekļāva uzbudinājumu, apjukuma stāvokli, komu, bradikardiju, kambaru tahikardijas, Čeina-Stoksa elpošanu, ādas, mēles un konjunktīvas krāsas izmaiņas, un hromatūriju. Akūtas Stalevo pārdozēšanas terapija ir līdzīga kā pie akūtas levodopas pārdozēšanas. Piridoksīns nav efektīvs Stalevo darbības neitralizēšanai. Ieteicama hospitalizācija un vispārēji uzturoši pasākumi, piemēram, nekavējoties jāveic kuņģa skalošana un jāieņem atkārtotas aktīvās ogles devas. Tas paātrina entakapona elimināciju, galvenokārt samazinot tā absorbciju/reabsorbciju kuņģa-zarnu traktā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas, asinsrites un nieru sistēmu darbība, jāordinē atbilstoša balstterapija. Jākontrolē EKG, uzmanīgi jāvēro, vai pacientam nesākas aritmija. Ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiskā terapija. Jāņem vērā, ka pacients vienlaikus ar Stalevo var būt lietojis citu aktīvo vielu. Dialīzes nozīme pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma zāles, dopa un dopas atvasinājumi, ATĶ kods: N04BA03

Atbilstoši šī brīža zināšanām, Parkinsona slimības simptomi ir saistīti ar dopamīna izsīkumu smadzeņu struktūrās (corpus striatum). Dopamīns nešķērso hematoencefālisko barjeru. Levodopa, kas ir dopamīna prekursors, šķērso hematoencefālisko barjeru un atvieglo slimības simptomus. Tā kā levodopa perifērijā izteikti metabolizējas, ordinējot levodopu bez metabolisma enzīmu inhibitoriem, tikai neliels ieņemtās devas daudzums sasniedz centrālo nervu sistēmu.

Karbidopa un benserazīds ir perifērie DDC inhibitori, kas samazina levodopas perifēro metabolismu, kavējot tās pārvēršanos par dopamīnu, rezultātā smadzenēm pieejams vairāk levodopas. Vienlaikus lietojot DDC inhibitorus, levodopas dekarboksilācija samazinās, rezultātā var lietot mazākas

levodopas devas, vienlaikus samazinās nevēlamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša.

Inhibējot dekarboksilāzi ar DDC inhibitoriem, aktivizējas perifērais metabolisms ar katehol-O- metiltransferāzes (COMT) starpniecību. Tā katalizē levodopas konversiju par 3-O-metildopa (3- OMD), potenciāli kaitīgu levodopas metabolītu. Entakapons ir atgriezeniskas un galvenokārt perifēras iedarbības specifisks COMT inhibitors, kas piemērots vienlaikus terapijai ar levodopu. Entakapons palēnina levodopas klīrensu no asinsrites, rezultātā palielinās levodopas farmakokinētiskā profila zemlīknes laukums (AUC). Paaugstinās un pagarinās klīniskā atbildes reakcija uz katru levodopas devu.

Stalevo terapeitiskās efektivitātes pierādījumi balstās uz divfāzu III dubultakliem pētījumiem, kuros 376 pacienti ar Parkinsona slimību un motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās saņēma entakaponu vai placebo ar katru levodopas/DDC inhibitora devu. Pacienti fiksēja dienasgrāmatā laiku, kad viņu pašsajūta bija laba (“ON time”) ar un bez entakapona. Pirmajā pētījumā entakapons, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, palielināja dienas vidējo labas pašsajūtas laiku (“ON time”) par

1 h 20 min (TI 95% 45 min, 1h 56 min). Tas atbilst dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcijas palielinājumam par 8,3%. Atbilstoši laiks, kurā pašsajūta bija slikta (“OFF time”), samazinājās par 24% entakapona grupā, par 0% placebo grupā. Otrajā pētījumā vidējā dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcija palielinājās par 4,5% (TI 95% 0,93%, 7,97%), salīdzinot ar sākuma rādītājiem. Tas nozīmē, ka dienas labas pašsajūtas laiks (“ON time”) palielinājās vidēji par

35 min. Atbilstoši dienas sliktas pašsajūtas laiks (“OFF time”) samazinājās par 18% entakapona grupā un par 5% placebo grupā. Tā kā Stalevo tablešu iedarbība ir ekvivalenta entakapona 200 mg tabletēm, lietojot vienlaikus ar komerciāli pieejamiem standarta iedarbības levodopas/karbidopas preparātiem atbilstošās devās, rezultāti ir izmantojami, lai aprakstītu Stalevo iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo vielu vispārējs raksturojums

Uzsūkšanās/izkliede: novēro būtiskas inter- un intra-individuālas levodopas, karbidopas un entakapona absorbcijas variācijas. Levodopa un entakapons ātri absorbējas un eliminējas. Karbidopa, salīdzinot ar levodopu, absorbējas un eliminējas nedaudz lēnāk. Lietojot atsevišķi, bez pārējām divām aktīvajām vielām, levodopas biopieejamība ir 15-33%, karbidopas - 40-70% un entakapona - 35% pēc 200 mg perorālas devas. Ēdiens, kas bagāts ar lielām neitrālām aminoskābēm, var palēnināt un samazināt levodopas absorbciju. Ēdiens būtiski neietekmē entakapona absorbciju. Levodopas un entakapona izkliedes tilpums (Vd 0,36-1,6 l/kg un attiecīgi Vdss 0,27 l/kg) ir samērā neliels, datu par karbidopu nav.

Levodopa saistās ar plazmas proteīniem tikai nelielā daudzumā - 10-30%, karbidopa - apmēram 36%, bet entakapons saistās ar plazmas olbaltumvielām ļoti labi (apmēram 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Terapeitiskā koncentrācijā entakapons neaizvieto citas aktīvās vielas, kas labi saistās ar olbaltumvielām (piemēram, varfarīns, salicilskābe, fenilbutazons vai diazepāms), jebkura no šīm vielām terapeitiskā vai augstākā koncentrācijā nozīmīgā daudzumā neaizvieto entakaponu.

Biotransformācija un eliminācija: levodopa plaši metabolizējas par vairākiem metabolītiem: svarīgākie metabolisma veidi ir dekarboksilācija ar dopa dekarboksilāzes (DDC) starpniecību un O- metilēšana ar katehol-O-metiltransferāzes (COMT) starpniecību.

Karbidopa metabolizējas par diviem galvenajiem metabolītiem, kas izdalās urīnā glikuronīdu un nekonjugētu savienojumu veidā. Neizmainītā veidā karbidopa izdalās apmēram 30% apmērā no kopējās urīna ekskrēcijas.

Entakapons gandrīz pilnībā metabolizējas pirms izdalīšanās ar urīnu (10 līdz 20%) un žulti/izkārnījumiem (80 līdz 90%). Galvenais metabolisma veids ir entakapona un tā aktīvā metabolīta, cis-izomēra (5% no kopējā daudzuma plazmā) glikuronizācija.

Levodopas kopējais klīrenss ir 0,55-1,38 l/kg/h, entakapona – 0,70 l/kg/h. Levodopas eliminācijas

pusperiods (t1/2) ir 0,6-1,3 stundas, karbidopas - 2-3 stundas, entakapona - 0,4-0,7 stundas, lietojot atsevišķi.

Īsais eliminācijas pusperiods novērš levodopas vai entakapona akumulāciju, lietojot atkārtoti.

In vitro pētījumu dati, kas iegūti, lietojot cilvēka aknu mikrosomālos preparātus, liecina, ka entakapons inhibē citohromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Cita tipa P450 izoenzīmus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) entakapons inhibē ļoti nedaudz vai neinhibē nemaz (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientu raksturojums

Vecāki cilvēki: lietojot bez karbidopas un entakapona, vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, levodopas absorbcija ir lielāka un eliminācija lēnāka. Tomēr, lietojot karbidopu kopā ar levodopu, levodopas absorbcija vecākiem cilvēkiem un jauniem cilvēkiem ir līdzīga, zemlīknes laukums (AUC) vecākiem cilvēkiem ir 1,5 reizes lielāks; to izskaidro ar samazinātu DDC aktivitāti un zemāku klīrensu novecošanas rezultātā. Būtiskas karbidopas vai entakapona zemlīknes laukumu (AUC) atšķirības vecākiem (65-75 gadi) un jaunākiem cilvēkiem (45-64 gadi) nekonstatēja.

Dzimums: sievietēm levodopas biopieejamība ir daudz augstāka nekā vīriešiem. Stalevo farmakokinētikas pētījumos levodopas biopieejamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem, to izskaidro galvenokārt ar ķermeņa masas atšķirībām, kamēr karbidopas un entakapona gadījumā šādas atšķirības nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) entakapona metabolisms ir lēnāks, rezultātā palielinās entakapona plazmas koncentrācija absorbcijas un eliminācijas fāžu laikā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem Stalevo jāordinē piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dialīzi, jāapsver Stalevo dozēšanas intervālu pagarināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar levodopu, karbidopu un entakaponu, testējot atsevišķi vai kombinācijā, balstoties uz konvenciālo drošuma pētījumu, atkārtotas devas toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes potenciāla pētījumu rezultātiem, īpašu risku cilvēkam nekonstatēja. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar entakaponu, novēroja anēmiju, ko visticamāk izraisīja entakapona spēja savienojumā ar dzelzi veidot helātus. Pētot entakapona toksisko ietekmi uz reproduktīvo sistēmu, trušiem, kas saņēma sistēmisko terapiju terapeitisko devu robežās, novēroja samazinātu augļa svaru un nedaudz aizkavētu kaulu attīstību. Gan levodopa, gan karbidopas un levodopas kombinācija izraisīja viscerālu un skeleta malformāciju trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Mannīts (E421)

Povidons K 30 (E1201)

Apvalks:

Glicerīns (85 procenti) (E422)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Polisorbāts 80

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saharoze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelīte ar PP vāciņu, ko nevar atvērt bērni.

Iepakojuma lielumi:

10, 30, 100, 130, 175 un 250 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/260/009-012

EU/1/03/260/015

EU/1/03/260/018

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 17. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 17. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 175 mg levodopas (levodopa), 43,75 mg karbidopas (carbidopa) un 200 mg entakapona (entacapone).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 1,89 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Gaiši brūngani sarkanas, ovālas, apvalkotās tabletes bez dalījuma līnijas, vienā pusē marķētas ar ‘LCE 175’.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Stalevo lieto pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja stabilizāciju nevar sasniegt ar levodopas/dopa dekarboksilāzes (DDC – dopa decarboxylase) inhibitoru terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Optimālo diennakts devu jānosaka, uzmanīgi titrējot levodopas devu katram pacientam. Diennakts devu ieteicams optimizēt, lietojot vienu no septiņiem pieejamajiem stiprumiem (levodopa/karbidopa/entakapons 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg vai 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientam jānorāda, ka vienā lietošanas reizē drīkst lietot tikai vienu Stalevo tableti. Pacientiem, kuri saņem mazāk par 70-100 mg karbidopas dienā, ir lielāks sliktas dūšas un vemšanas risks. Tā kā kopējās karbidopas diennakts devas, lielākas par 200 mg, lietošanas pieredze ir ierobežota un entakapona maksimālā ieteicamā diennakts deva ir 2000 mg, maksimālā deva ir 10 tabletes dienā Stalevo stiprumiem 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg un 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desmit Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg stipruma tabletes atbilst 375 mg karbidopas dienas devai. Saskaņā ar šo karbidopas dienas devu maksimālā ieteicamā Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg diennakts deva ir 8 tabletes dienā un Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg diennakts deva ir 7 tabletes dienā.

Parasti Stalevo ordinē pacientiem, kuri tiek ārstēti ar atbilstošām standarta iedarbības levodopas/DDC inhibitoru devām un entakaponu.

Kā pacientiem, kuri lieto levodopas/DDC inhibitora (karbidopas vai benserazīda) un entakapona tabletes, pāriet uz Stalevo lietošanu.

a. Pacientiem, kuri patreiz terapijā saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/karbidopu devās, kas ekvivalentas Stalevo tablešu stiprumiem, iepriekš minētās zāles var tieši aizvietot ar atbilstoša stipruma Stalevo tabletēm. Piemēram, pacients, kurš lieto vienu tableti 50 mg/12,5 mg levodopu/karbidopu un vienu tableti entakaponu 200 mg četras reizes dienā, ierasto levodopas/karbidopas un entakapona devu vietā var lietot vienu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tableti četras reizes dienā.

b.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz lieto entakaponu un levodopu/karbidopu devās, kas nav ekvivalentas Stalevo tabletēm 175 mg/43,75 mg/200 mg (vai 50 mg/12,5 mg/200 mg, vai

75 mg/18,75 mg/200 mg, vai 100 mg/25 mg/200 mg, vai 125 mg/31,25 mg/200 mg, vai

150 mg/37,5 mg/200 mg, vai 200 mg/50 mg/200 mg), Stalevo deva uzmanīgi jātitrē, kamēr tiek sasniegta optimāla klīniskā atbildes reakcija. Sākumā Stalevo, cik iespējams, jāpiemēro atbilstoši šobrīd lietotai kopējai levodopas diennakts devai.

c.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/benserazīdu, levodopas/benserazīda lietošana jāpārtrauc iepriekšējā vakarā un nākošajā rītā jāuzsāk Stalevo lietošana. Stalevo tablešu sākuma devai jānodrošina tāda pati levodopas deva, kā iepriekš, vai nedaudz lielāka (5-10%).

Kā pāriet uz terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz nelieto entakaponu

Dažiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja patreizējā terapija ar standarta iedarbības levodopu/DDC inhibitoru nenodrošina slimības stabilizāciju, jāapsver patreizējai terapijai atbilstošas Stalevo devas uzsākšanas iespēja. Tomēr pacientiem, kuriem ir diskinēzija vai diennakts levodopas deva pārsniedz 800 mg, tieša pāreja no levodopas/DDC inhibitora uz Stalevo nav ieteicama. Šādiem pacientiem iesaka pievienot entakaponu atsevišķas terapijas veidā (entakapona tabletes) un, ja nepieciešams, pielāgot levodopas devu, pirms pāriet uz Stalevo.

Entakapons pastiprina levodopas iedarbību. Tāpēc pirmo dienu līdz pirmo nedēļu laikā pēc Stalevo terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams samazināt levodopas devu par 10-30%, īpaši pacientiem ar diskinēziju. Levodopas diennakts devu var samazināt, palielinot intervālu starp devām un/vai samazinot levodopas devu, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Devas korekcija terapijas kursa laikā

Ja nepieciešama lielāka levodopas deva, jāapsver intervālu samazināšana starp devām un/vai alternatīva stipruma Stalevo izvēle ieteicamo devu robežās.

Ja nepieciešama mazāka levodopas deva, kopējā Stalevo diennakts deva jāsamazina, vai nu palielinot intervālu starp devām tādējādi samazinot lietošanas biežumu, vai nozīmējot mazāka stipruma Stalevo reizes devu.

Ja vienlaikus ar Stalevo tabletēm tiek lietoti citi levodopas produkti, jāievēro ieteiktās maksimālās devas.

Stalevo terapijas pārtraukšana: ja terapija ar Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapons) tiek pārtraukta un pacients tiek pārcelts uz levodopas/DDC inhibitora terapiju bez entakapona, lai sasniegtu pietiekamu Parkinsona slimības simptomu kontroli, nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija, īpaši levodopas.

Pediatriskā populācija: Stalevo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Vecāki cilvēki: vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama Stalevo devas korekcija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem iesaka Stalevo nozīmēt piesardzīgi. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Par smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav īpašu pētījumu par levodopas un karbidopas farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi, ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Viena tablete satur vienu terapeitisko devu, tāpēc drīkst ordinēt tikai veselas tabletes.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Šaura leņķa glaukoma.

-Feohromocitoma.

-Stalevo lietošana vienlaikus ar neselektīviem monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu, tranilcipromīnu).

-Selektīvo MAO-A inhibitoru un selektīvo MAO-B inhibitoru vienlaikus lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Anamnēzē malignais neiroleptiskais sindroms (MNS) un/vai netraumatiska rabdomiolīze.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

-Stalevo neiesaka zāļu ierosinātu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

-Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar sirds išēmisko slimību, smagām sirds un asinsvadu vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību anamnēzē vai krampjiem anamnēzē.

-Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija; sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirds funkcija.

-Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Stalevo, uzmanīgi jāmonitorē attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicidālām tieksmēm, un citiem nopietniem antisociālas uzvedības gadījumiem. Pacienti ar psihozēm patreiz vai anamnēzē jāārstē ļoti piesardzīgi.

-Vienlaikus terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem,

galvenokārt D2 receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi, pacients rūpīgi jānovēro, vēršot uzmanību uz pretparkinsonisma iedarbības samazināšanos vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanos.

-Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Stalevo jāordinē piesardzīgi, jākontrolē intraokulārais spiediens, uzmanīgi jāseko intraokulārā spiediena izmaiņām.

-Stalevo var izraisīt ortostatisku hipotensiju. Tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisku hipotensiju.

-Entakapons saistībā ar levodopu pacientiem ar Parkinsona slimību var izraisīt somnolenci un pēkšņas iemigšanas epizodes, tāpēc vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.7. apakšpunktu).

-Klīniskos pētījumos nevēlamas dopamīnerģiskas blakusparādības, piemēram, diskinēziju, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja entakaponu un dopamīna agonistus (piemēram, bromokriptīnu), selegilīnu vai amantadīnu, salīdzinot ar tiem, kuri vienlaikus ar šo kombināciju saņēma placebo. Gadījumos, kad Stalevo terapija tiek ordinēta pacientam, kurš patreiz nesaņem entakaponu, var būt nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija.

-Pacientiem ar Parkinsona slimību smagas diskinēzijas vai malignā neiroleptiskā sindroma

(MNS) gadījumā reti novēro sekundāru rabdomiolīzi. Tāpēc jebkuras pēkšņas devas samazināšanas vai levodopas atcelšanas gadījumā pacients uzmanīgi jānovēro, īpaši, ja pacients vienlaikus lieto neiroleptiskos līdzekļus. MNS, ieskaitot rabdomiolīzi un hipertermiju, raksturīgi motoriskie simptomi (rigiditāte, mioklonuss, tremors), mentālā stāvokļa izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma), hipertermija, autonoma disfunkcija (tahikardija, labils asinsspiediens) un paaugstināts seruma kreatīnfosfokināzes līmenis. Individuālos gadījumos konstatē tikai dažus no šiem simptomiem. Agrīna diagnoze ir svarīga, lai varētu nodrošināt atbilstošu MNS terapiju. Pēkšņi atceļot pretparkinsonisma līdzekļus, novērots sindroms, kas atgādina malignu neiroleptisko sindromu, tam raksturīga muskuļu rigiditāte, paaugstināta ķermeņa temperatūra, mentālas izmaiņas un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Kontrolētos klīniskos pētījumos saistībā ar entakapona terapiju nav ziņots ne par MNS, ne rabdomiolīzi, gadījumos, kad entakapona lietošana tika pēkšņi pārtraukta. Kopš entakapona parādīšanās tirgū, ziņots par atsevišķiem MNS (maligna neiroleptiskā sindroma) gadījumiem, īpaši, pēc straujas entakapona vai citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ja uzskata par nepieciešamu, Stalevo aizvietošana ar levodopu un DDC inhibitoru bez entakapona vai citas dopamīnerģiskas terapijas jāveic lēni, var būt nepieciešama levodopas devas palielināšana.

-Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Stalevo var turpināt tik ilgi, kamēr pacients drīkst lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Stalevo jāatsāk lietot tiklīdz iespējams lietot zāles perorāli, tādā pašā devā, kā pirms pārtraukuma.

-Ilgstošas terapijas laikā ar Stalevo nepieciešama periodiska aknu, hemopoētiskās sistēmas, sirds un asinsvadu sistēmas un nieru funkcijas izvērtēšana.

-Pacientiem ar caureju ir ieteicama svara kontrole, lai novērstu iespējamu pārmērīgu svara samazināšanos. Ilgstoša vai nepārejoša caureja, kas parādās entakapona lietošanas laikā, var būt kolīta pazīme. Ilgstošas vai nepārejošas caurejas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, jāapsver atbilstošas terapijas ar zālēm uzsākšana un izmeklējumu veikšana.

-Pacienti regulāri jāuzrauga vai neattīstās impulsu kontroles traucējumi. Pacienti un aprūpētāji jābrīdina, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā, ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šiem līdzekļiem.

-Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un svara samazināšanos relatīvi īsā laika periodā, jāapsver nepieciešamība veikt vispārēju izmeklēšanu, ieskaitot aknu funkcijas noteikšanu.

-Nosakot ketonvielas urīnā ar dipstiku, levodopa/karbidopa var izraisīt viltus pozitīvu rezultātu; karsējot urīna paraugu, šī reakcija netiek traucēta. Lietojot glikozes oksidācijas metodi, var iegūt viltus negatīvu glikozūrijas rezultātu.

-Stalevo satur saharozi, tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citi pretparkinsonisma līdzekļi: šobrīd nav norādījumu par mijiedarbību, kas varētu ierobežot standarta pretparkinsonisma līdzekļu un Stalevo vienlaikus lietošanu. Lielas entakapona devas var ietekmēt karbidopas absorbciju. Tomēr ieteicamo terapijas shēmu lietošanas laikā mijiedarbību ar karbidopu nekonstatēja (200 mg entakapona līdz 10 reizēm dienā). Slimniekiem ar Parkinsona slimību, kuri terapijā saņēma levodopu/DDC inhibitorus, atkārtotu devu pētījumā pētīja entakapona un selegilīna mijiedarbību; mijiedarbību nekonstatēja. Lietojot ar Stalevo, selegilīna diennakts deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

Piesardzība jāievēro, vienlaikus ar levodopu ordinējot šādas aktīvās vielas.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja levodopu ordinē pacientam, kurš jau lieto antihipertensīvos līdzekļus, var novērot simptomātisku posturālu hipotensiju. Var būt nepieciešama antihipertensīvās terapijas devas korekcija.

Antidepresanti: vienlaikus lietojot tricikliskos antidepresantus un levodopu/karbidopu, retos gadījumos ziņots par hipertensiju un diskinēziju. Atsevišķas devas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem pētīja mijiedarbību starp entakaponu un imipramīnu un starp entakaponu un moklobemīdu. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Liels skaits pacientu ar Parkinsona slimību tika ārstēts ar levodopas, karbidopas un entakapona kombināciju ar dažādām aktīvajām vielām, tai skaitā MAO-A inhibitoriem, tricikliskajiem antidepresantiem, noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem kā dezipramīns, maprotilīns un venlafaksīns, un zālēm, kas metabolizējas ar COMT starpniecību (piemēram, katehol-strukturētiem savienojumiem, paroksetīnu). Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Tomēr, lietojot šīs zāles vienlaikus ar Stalevo, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktus).

Citas aktīvās vielas: dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, daži antipsihotiskie un antiemētiskie līdzekļi), fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko iedarbību. Pacienti, kuri šīs zāles lieto vienlaikus ar Stalevo, uzmanīgi jānovēro attiecībā uz terapijas efektivitātes mazināšanos.

Tā kā entakaponam piemīt afinitāte pret citohromu P450 2C9 in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu), Stalevo var potenciāli mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no šā izoenzīma, kā S-varfarīns. Tomēr mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem entakapons neizmainīja S-varfarīna plazmas līmeni, kamēr R-varfarīna laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram par 18% [TR90 11-26%]. INR rādītāji palielinājās apmēram par 13% [TR90 6-19%]. Tāpēc pacientiem, kuri lieto varfarīnu, Stalevo lietošanas laikā ieteicama INR kontrole.

Citi mijiedarbības veidi: tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, dažiem pacientiem ar augstu proteīnu saturu diētā Stalevo absorbcija var tikt traucēta.

Levodopa un entakapons, gastrointestinālajā traktā savienojoties ar dzelzi, var veidot helātus. Tāpēc Stalevo un dzelzs preparāti jāieņem ar vismaz 2-3 stundu intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

In vitro dati: Entakapons saistās ar cilvēka albumīnu saistīšanās vietā II, ar ko saistās arī dažas citas zāles, tajā skaitā diazepāms un ibuprofēns. Atbilstoši pētījumiem in vitro, nozīmīga aizvietošana, lietojot zāles terapeitiskās koncentrācijās, nav sagaidāma. Tādēļ patreiz nav norādījumu par šādu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par levodopas/karbidopas/entakapona kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atsevišķiem savienojumiem konstatēja toksisku iedarbību uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Stalevo nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien labvēlīgā iedarbība mātei nepārsniedz iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Levodopa izdalās cilvēka krūts pienā. Ir pierādījumi, ka terapijas laikā ar levodopu tiek nomākta zīdīšana. Karbidopa un entakapons izdalījās pienā dzīvniekiem, taču nav zināms, vai tas izdalās pienā arī cilvēkam. Levodopas, karbidopas vai entakapona drošums bērniem nav zināms. Barošanas ar krūti laikā sievietes nedrīkst lietot Stalevo.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar entakaponu, karbidopu vai levodopu vienu pašu netika novērotas nevēlamas blakusparādības saistībā ar fertilitāti. Nav veikti fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar entakapona, levodopas un karbidopas kombināciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Stalevo būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa, karbidopa un entakapons, vienlaikus lietojot, var izraisīt reiboni un simptomātisku ortostāzi. Tāpēc, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Stalevo un izjutuši miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, līdz šādu pārejošu epizožu izzušanai jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kad uzmanības mazināšanās ietekmē var pakļaut sevi un apkārtējos nopietnu ievainojumu un nāves riskam (piemēram, apkalpojot mehānismus) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot Stalevo, ir diskinēzija, kas rodas aptuveni 19% pacientu; kuņģa-zarnu trakta simptomi, ieskaitot sliktu dūšu un caureju, kas attiecīgi rodas aptuveni 15% un 12% pacientu; muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes rodas aptuveni 12% pacientu; un nekaitīga urīna iekrāsošanās sarkanbrūnā krāsā (hromatūrija) sastopama aptuveni 10% pacientu. Nopietni kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumi (retāk) un angioneirotiskā tūska (reti) konstatēti klīniskos pētījumos, lietojot Stalevo vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru. Lietojot Stalevo var rasties smags hepatīts, galvenokārt holestātisks, rabdomiolīze un ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, lai gan klīnisko pētījumu datos šie gadījumi netika konstatēti.

b. Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, iegūtas apkopojot datus gan no vienpadsmit dubultakliem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 3230 pacienti (1810 tika ārstēti ar Stalevo, vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru, bet 1420 ārstēšanā lietoja placebo kombinācijā ar levodopu/DDC inhibitoru vai kabergolīnu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru), gan pēcreģistrācijas periodā iegūtos datus, kopš tirgū parādījās entakapons, lai lietotu entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru.

Blakusparādības iedalītas pēc biežuma, sākumā uzskaitītas biežāk novērotās, ievēroti šādi klasifikācijas principi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, jo ticamus datus var iegūt klīniskos vai epidemioloģiskos pētījumos).

1. tabula Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija

Retāk:

trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

svara zudums*, samazināta ēstgriba*

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, halucinācijas, apjukuma stāvoklis*, neparasti sapņi*, nemiers, bezmiegs

Retāk:

psihoze, uzbudinājums*

Nav zināmi:

pašnāvnieciska uzvedība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

diskinēzija*

Bieži:

parkinsonisma pasliktināšanās (piemēram, bradikinēzija)*, trīce, on-off

 

fenomens, distonija, garīgi traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi, demence),

 

miegainība, reibonis*, galvassāpes

Nav zināmi:

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms*

Acu bojājumi

 

Bieži:

neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirds išēmiskās slimības notikumi, izņemot miokarda infarktu (piemēram,

 

stenokardija)**, neritmiska sirdsdarbība

Retāk:

miokarda infarkts**

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiska hipotensija, hipertensija

Retāk:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja*, slikta dūša*

Bieži:

aizcietējums*, vemšana*, dispepsija, sāpes vēderā un diskomforts*, sausa mute*

Retāk:

kolīts*, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji*

Nav zināmi:

hepatīts, galvenokārt holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi*, pastiprināta svīšana

Retāk:

krāsas izmaiņas, izņemot urīna krāsas izmaiņas (piemēram, ādas, nagu, matu,

 

sviedru)*

Reti:

angioneirotiskā tūska

Nav zināmi:

nātrene*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes*

Bieži:

muskulatūras krampji, sāpes locītavās

Nav zināmi:

rabdomiolīze*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hromatūrija*

Bieži:

urīnceļu infekcija

Retāk:

urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska, krišana, gaitas traucējumi, nespēks, nogurums

Retāk:

savārgums

*Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā klīnisko pētījumu datos) lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu. Skatīt sadaļu c.

**Miokarda infarkta un citu sirds išēmisko slimību notikumu (attiecīgi 0,43% un 1,54%) sastopamības biežums tika noteikts analizējot datus, kas iegūti 13 dubultaklos pētījumos, kuros piedalījās

2082 pacienti ar motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās, kuri saņēma entakaponu.

c. Izvēlēto blakusparādību apraksts

Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, atzīmētas ar zvaigznīti 1. tabulā sadaļā 4.8.b. Dažas no šīm blakusparādībām ir saistītas ar palielinātu dopamīnerģisko aktivitāti (piemēram, diskinēzija, slikta dūša un vemšana), un visbiežāk rodas ārstēšanas sākumā. Levodopas devas samazināšana mazina šo dopamīnerģisko blakusparādību smagumu un biežumu. Zināms, ka dažas

blakusparādības, ieskaitot caureju un urīna iekrāsošanos sarkanīgi-brūnā krāsā, ir tieši saistītas ar aktīvo vielu entakaponu. Entakapons dažos gadījumos var izraisīt arī, piemēram, ādas, nagu, matu un sviedru krāsas izmaiņas. Citas blakusparādības 1. tabulā sadaļā 4.8.b atzīmētas ar zvaigznīti vai nu tāpēc ka tās biežāk sastopamas (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā) klīniskos pētījumos lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, vai atsevišķos drošuma ziņojumos, kas saņemti pēc entakapona ieviešanas tirgū.

Retos gadījumos levodopas/karbidopas lietošanas laikā novēro krampjus; tomēr cēloņsakarība ar levodopas/karbidopas terapiju nav noteikta.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entakapons, lietojot vienlaikus ar levodopu, bija saistīts ar izolētiem izteiktas miegainības gadījumiem dienas laikā un pēkšņām iemigšanas epizodēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas pieredzes dati ietver atsevišķus pārdozēšanas gadījumus, kuros ziņots par lielākajām levodopas un entakapona dienas devām attiecīgi vismaz 10000 mg un 40000 mg. Šajos gadījumos pārdozēšanas akūtie simptomi un pazīmes iekļāva uzbudinājumu, apjukuma stāvokli, komu, bradikardiju, kambaru tahikardijas, Čeina-Stoksa elpošanu, ādas, mēles un konjunktīvas krāsas izmaiņas, un hromatūriju. Akūtas Stalevo pārdozēšanas terapija ir līdzīga kā pie akūtas levodopas pārdozēšanas. Piridoksīns nav efektīvs Stalevo darbības neitralizēšanai. Ieteicama hospitalizācija un vispārēji uzturoši pasākumi, piemēram, nekavējoties jāveic kuņģa skalošana un jāieņem atkārtotas aktīvās ogles devas. Tas paātrina entakapona elimināciju, galvenokārt samazinot tā absorbciju/reabsorbciju kuņģa-zarnu traktā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas, asinsrites un nieru sistēmu darbība, jāordinē atbilstoša balstterapija. Jākontrolē EKG, uzmanīgi jāvēro, vai pacientam nesākas aritmija. Ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiskā terapija. Jāņem vērā, ka pacients vienlaikus ar Stalevo var būt lietojis citu aktīvo vielu. Dialīzes nozīme pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma zāles, dopa un dopas atvasinājumi, ATĶ kods: N04BA03

Atbilstoši šī brīža zināšanām, Parkinsona slimības simptomi ir saistīti ar dopamīna izsīkumu smadzeņu struktūrās (corpus striatum). Dopamīns nešķērso hematoencefālisko barjeru. Levodopa, kas ir dopamīna prekursors, šķērso hematoencefālisko barjeru un atvieglo slimības simptomus. Tā kā levodopa perifērijā izteikti metabolizējas, ordinējot levodopu bez metabolisma enzīmu inhibitoriem, tikai neliels ieņemtās devas daudzums sasniedz centrālo nervu sistēmu.

Karbidopa un benserazīds ir perifērie DDC inhibitori, kas samazina levodopas perifēro metabolismu, kavējot tās pārvēršanos par dopamīnu, rezultātā smadzenēm pieejams vairāk levodopas. Vienlaikus lietojot DDC inhibitorus, levodopas dekarboksilācija samazinās, rezultātā var lietot mazākas

levodopas devas, vienlaikus samazinās nevēlamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša.

Inhibējot dekarboksilāzi ar DDC inhibitoriem, aktivizējas perifērais metabolisms ar katehol-O- metiltransferāzes (COMT) starpniecību. Tā katalizē levodopas konversiju par 3-O-metildopa (3- OMD), potenciāli kaitīgu levodopas metabolītu. Entakapons ir atgriezeniskas un galvenokārt perifēras iedarbības specifisks COMT inhibitors, kas piemērots vienlaikus terapijai ar levodopu. Entakapons palēnina levodopas klīrensu no asinsrites, rezultātā palielinās levodopas farmakokinētiskā profila zemlīknes laukums (AUC). Paaugstinās un pagarinās klīniskā atbildes reakcija uz katru levodopas devu.

Stalevo terapeitiskās efektivitātes pierādījumi balstās uz divfāzu III dubultakliem pētījumiem, kuros 376 pacienti ar Parkinsona slimību un motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās saņēma entakaponu vai placebo ar katru levodopas/DDC inhibitora devu. Pacienti fiksēja dienasgrāmatā laiku, kad viņu pašsajūta bija laba (“ON time”) ar un bez entakapona. Pirmajā pētījumā entakapons, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, palielināja dienas vidējo labas pašsajūtas laiku (“ON time”) par

1 h 20 min (TI 95% 45 min, 1h 56 min). Tas atbilst dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcijas palielinājumam par 8,3%. Atbilstoši laiks, kurā pašsajūta bija slikta (“OFF time”), samazinājās par 24% entakapona grupā, par 0% placebo grupā. Otrajā pētījumā vidējā dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcija palielinājās par 4,5% (TI 95% 0,93%, 7,97%), salīdzinot ar sākuma rādītājiem. Tas nozīmē, ka dienas labas pašsajūtas laiks (“ON time”) palielinājās vidēji par

35 min. Atbilstoši dienas sliktas pašsajūtas laiks (“OFF time”) samazinājās par 18% entakapona grupā un par 5% placebo grupā. Tā kā Stalevo tablešu iedarbība ir ekvivalenta entakapona 200 mg tabletēm, lietojot vienlaikus ar komerciāli pieejamiem standarta iedarbības levodopas/karbidopas preparātiem atbilstošās devās, rezultāti ir izmantojami, lai aprakstītu Stalevo iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo vielu vispārējs raksturojums

Uzsūkšanās/izkliede: novēro būtiskas inter- un intra-individuālas levodopas, karbidopas un entakapona absorbcijas variācijas. Levodopa un entakapons ātri absorbējas un eliminējas. Karbidopa, salīdzinot ar levodopu, absorbējas un eliminējas nedaudz lēnāk. Lietojot atsevišķi, bez pārējām divām aktīvajām vielām, levodopas biopieejamība ir 15-33%, karbidopas - 40-70% un entakapona - 35% pēc 200 mg perorālas devas. Ēdiens, kas bagāts ar lielām neitrālām aminoskābēm, var palēnināt un samazināt levodopas absorbciju. Ēdiens būtiski neietekmē entakapona absorbciju. Levodopas un entakapona izkliedes tilpums (Vd 0,36-1,6 l/kg un attiecīgi Vdss 0,27 l/kg) ir samērā neliels, datu par karbidopu nav.

Levodopa saistās ar plazmas proteīniem tikai nelielā daudzumā - 10-30%, karbidopa - apmēram 36%, bet entakapons saistās ar plazmas olbaltumvielām ļoti labi (apmēram 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Terapeitiskā koncentrācijā entakapons neaizvieto citas aktīvās vielas, kas labi saistās ar olbaltumvielām (piemēram, varfarīns, salicilskābe, fenilbutazons vai diazepāms), jebkura no šīm vielām terapeitiskā vai augstākā koncentrācijā nozīmīgā daudzumā neaizvieto entakaponu.

Biotransformācija un eliminācija: levodopa plaši metabolizējas par vairākiem metabolītiem: svarīgākie metabolisma veidi ir dekarboksilācija ar dopa dekarboksilāzes (DDC) starpniecību un O- metilēšana ar katehol-O-metiltransferāzes (COMT) starpniecību.

Karbidopa metabolizējas par diviem galvenajiem metabolītiem, kas izdalās urīnā glikuronīdu un nekonjugētu savienojumu veidā. Neizmainītā veidā karbidopa izdalās apmēram 30% apmērā no kopējās urīna ekskrēcijas.

Entakapons gandrīz pilnībā metabolizējas pirms izdalīšanās ar urīnu (10 līdz 20%) un žulti/izkārnījumiem (80 līdz 90%). Galvenais metabolisma veids ir entakapona un tā aktīvā metabolīta, cis-izomēra (5% no kopējā daudzuma plazmā) glikuronizācija.

Levodopas kopējais klīrenss ir 0,55-1,38 l/kg/h, entakapona – 0,70 l/kg/h. Levodopas eliminācijas

pusperiods (t1/2) ir 0,6-1,3 stundas, karbidopas - 2-3 stundas, entakapona - 0,4-0,7 stundas, lietojot atsevišķi.

Īsais eliminācijas pusperiods novērš levodopas vai entakapona akumulāciju, lietojot atkārtoti.

In vitro pētījumu dati, kas iegūti, lietojot cilvēka aknu mikrosomālos preparātus, liecina, ka entakapons inhibē citohromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Cita tipa P450 izoenzīmus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) entakapons inhibē ļoti nedaudz vai neinhibē nemaz (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientu raksturojums

Vecāki cilvēki: lietojot bez karbidopas un entakapona, vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, levodopas absorbcija ir lielāka un eliminācija lēnāka. Tomēr, lietojot karbidopu kopā ar levodopu, levodopas absorbcija vecākiem cilvēkiem un jauniem cilvēkiem ir līdzīga, zemlīknes laukums (AUC) vecākiem cilvēkiem ir 1,5 reizes lielāks; to izskaidro ar samazinātu DDC aktivitāti un zemāku klīrensu novecošanas rezultātā. Būtiskas karbidopas vai entakapona zemlīknes laukumu (AUC) atšķirības vecākiem (65-75 gadi) un jaunākiem cilvēkiem (45-64 gadi) nekonstatēja.

Dzimums: sievietēm levodopas biopieejamība ir daudz augstāka nekā vīriešiem. Stalevo farmakokinētikas pētījumos levodopas biopieejamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem, to izskaidro galvenokārt ar ķermeņa masas atšķirībām, kamēr karbidopas un entakapona gadījumā šādas atšķirības nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) entakapona metabolisms ir lēnāks, rezultātā palielinās entakapona plazmas koncentrācija absorbcijas un eliminācijas fāžu laikā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem Stalevo jāordinē piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dialīzi, jāapsver Stalevo dozēšanas intervālu pagarināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar levodopu, karbidopu un entakaponu, testējot atsevišķi vai kombinācijā, balstoties uz konvenciālo drošuma pētījumu, atkārtotas devas toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes potenciāla pētījumu rezultātiem, īpašu risku cilvēkam nekonstatēja. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar entakaponu, novēroja anēmiju, ko visticamāk izraisīja entakapona spēja savienojumā ar dzelzi veidot helātus. Pētot entakapona toksisko ietekmi uz reproduktīvo sistēmu, trušiem, kas saņēma sistēmisko terapiju terapeitisko devu robežās, novēroja samazinātu augļa svaru un nedaudz aizkavētu kaulu attīstību. Gan levodopa, gan karbidopas un levodopas kombinācija izraisīja viscerālu un skeleta malformāciju trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Mannīts (E421)

Povidons K 30 (E1201)

Apvalks:

Glicerīns (85 procenti) (E422)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Polisorbāts 80

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saharoze

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelīte ar PP vāciņu, ko nevar atvērt bērni.

Iepakojuma lielumi:

10, 30, 100, 130 un 175 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/260/034-038

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 17. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 17. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 200 mg levodopas (levodopa), 50 mg karbidopas (carbidopa) un 200 mg entakapona (entacapone).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 2,3 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Tumši sarkanbrūnas, ovālas, apvalkotās tabletes bez dalījuma līnijas, vienā pusē marķētas ar ‘LCE 200’.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Stalevo lieto pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja stabilizāciju nevar sasniegt ar levodopas/dopa dekarboksilāzes (DDC – dopa decarboxylase) inhibitoru terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Optimālo diennakts devu jānosaka, uzmanīgi titrējot levodopas devu katram pacientam. Diennakts devu ieteicams optimizēt, lietojot vienu no septiņiem pieejamajiem stiprumiem (levodopa/karbidopa/entakapons 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg vai 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientam jānorāda, ka vienā lietošanas reizē drīkst lietot tikai vienu Stalevo tableti. Pacientiem, kuri saņem mazāk par 70-100 mg karbidopas dienā, ir lielāks sliktas dūšas un vemšanas risks. Tā kā kopējās karbidopas diennakts devas, lielākas par 200 mg, lietošanas pieredze ir ierobežota un entakapona maksimālā ieteicamā diennakts deva ir 2000 mg, maksimālā deva ir 10 tabletes dienā Stalevo stiprumiem 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg un 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desmit Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg stipruma tabletes atbilst 375 mg karbidopas dienas devai. Saskaņā ar šo karbidopas dienas devu maksimālā ieteicamā Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg diennakts deva ir 8 tabletes dienā un Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg diennakts deva ir 7 tabletes dienā.

Parasti Stalevo ordinē pacientiem, kuri tiek ārstēti ar atbilstošām standarta iedarbības levodopas/DDC inhibitoru devām un entakaponu.

Kā pacientiem, kuri lieto levodopas/DDC inhibitora (karbidopas vai benserazīda) un entakapona tabletes, pāriet uz Stalevo lietošanu.

a. Pacientiem, kuri patreiz terapijā saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/karbidopu devās, kas ekvivalentas Stalevo tablešu stiprumiem, iepriekš minētās zāles var tieši aizvietot ar atbilstoša stipruma Stalevo tabletēm. Piemēram, pacients, kurš lieto vienu tableti 200 mg/50 mg levodopu/karbidopu un vienu tableti entakaponu 200 mg četras reizes dienā, ierasto levodopas/karbidopas un entakapona devu vietā var lietot vienu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tableti četras reizes dienā.

b.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz lieto entakaponu un levodopu/karbidopu devās, kas nav ekvivalentas Stalevo tabletēm 200 mg/50 mg/200 mg (vai 50 mg/12,5 mg/200 mg, vai

75 mg/18,75 mg/200 mg, vai 100 mg/25 mg/200 mg, vai 125 mg/31,25 mg/200 mg, vai

150 mg/37,5 mg/200 mg, vai 175 mg/43,75 mg/200 mg), Stalevo deva uzmanīgi jātitrē, kamēr tiek sasniegta optimāla klīniskā atbildes reakcija. Sākumā Stalevo, cik iespējams, jāpiemēro atbilstoši šobrīd lietotai kopējai levodopas diennakts devai.

c.Uzsākot terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz saņem entakaponu un standarta iedarbības levodopu/benserazīdu, levodopas/benserazīda lietošana jāpārtrauc iepriekšējā vakarā un nākošajā rītā jāuzsāk Stalevo lietošana. Stalevo tablešu sākuma devai jānodrošina tāda pati levodopas deva, kā iepriekš, vai nedaudz lielāka (5-10%).

Kā pāriet uz terapiju ar Stalevo pacientiem, kuri patreiz nelieto entakaponu

Dažiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas iedarbības beigās, ja patreizējā terapija ar standarta iedarbības levodopu/DDC inhibitoru nenodrošina slimības stabilizāciju, jāapsver patreizējai terapijai atbilstošas Stalevo devas uzsākšanas iespēja. Tomēr pacientiem, kuriem ir diskinēzija vai diennakts levodopas deva pārsniedz 800 mg, tieša pāreja no levodopas/DDC inhibitora uz Stalevo nav ieteicama. Šādiem pacientiem iesaka pievienot entakaponu atsevišķas terapijas veidā (entakapona tabletes) un, ja nepieciešams, pielāgot levodopas devu, pirms pāriet uz Stalevo.

Entakapons pastiprina levodopas iedarbību. Tāpēc pirmo dienu līdz pirmo nedēļu laikā pēc Stalevo terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams samazināt levodopas devu par 10-30%, īpaši pacientiem ar diskinēziju. Levodopas diennakts devu var samazināt, palielinot intervālu starp devām un/vai samazinot levodopas devu, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Devas korekcija terapijas kursa laikā

Ja nepieciešama lielāka levodopas deva, jāapsver intervālu samazināšana starp devām un/vai alternatīva stipruma Stalevo izvēle ieteicamo devu robežās.

Ja nepieciešama mazāka levodopas deva, kopējā Stalevo diennakts deva jāsamazina, vai nu palielinot intervālu starp devām tādējādi samazinot lietošanas biežumu, vai nozīmējot mazāka stipruma Stalevo reizes devu.

Ja vienlaikus ar Stalevo tabletēm tiek lietoti citi levodopas produkti, jāievēro ieteiktās maksimālās devas.

Stalevo terapijas pārtraukšana: ja terapija ar Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapons) tiek pārtraukta un pacients tiek pārcelts uz levodopas/DDC inhibitora terapiju bez entakapona, lai sasniegtu pietiekamu Parkinsona slimības simptomu kontroli, nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija, īpaši levodopas.

Pediatriskā populācija: Stalevo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Vecāki cilvēki: vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama Stalevo devas korekcija.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem iesaka Stalevo nozīmēt piesardzīgi. Var būt nepieciešama devas mazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Par smagiem aknu darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav īpašu pētījumu par levodopas un karbidopas farmakokinētiku pacientiem ar nieru mazspēju, tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes jālieto iekšķīgi, ēšanas laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Viena tablete satur vienu terapeitisko devu, tāpēc drīkst ordinēt tikai veselas tabletes.

4.3. Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi.

-Šaura leņķa glaukoma.

-Feohromocitoma.

-Stalevo lietošana vienlaikus ar neselektīviem monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu, tranilcipromīnu).

-Selektīvo MAO-A inhibitoru un selektīvo MAO-B inhibitoru vienlaikus lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

-Anamnēzē malignais neiroleptiskais sindroms (MNS) un/vai netraumatiska rabdomiolīze.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

-Stalevo neiesaka zāļu ierosinātu ekstrapiramidālu reakciju ārstēšanai.

-Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem ar sirds išēmisko slimību, smagām sirds un asinsvadu vai plaušu slimībām, bronhiālo astmu, nieru vai endokrīnām slimībām, peptisku čūlas slimību anamnēzē vai krampjiem anamnēzē.

-Pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, kuriem ir reziduāla priekškambaru mezgla aritmija vai ventrikulāra aritmija; sākotnējā devas pielāgošanas periodā īpaši uzmanīgi jākontrolē sirds funkcija.

-Visi pacienti, kuri tiek ārstēti ar Stalevo, uzmanīgi jāmonitorē attiecībā uz mentālām izmaiņām, depresiju ar suicidālām tieksmēm, un citiem nopietniem antisociālas uzvedības gadījumiem. Pacienti ar psihozēm patreiz vai anamnēzē jāārstē ļoti piesardzīgi.

-Vienlaikus terapija ar dopamīna receptorus bloķējošiem antipsihotiskiem līdzekļiem,

galvenokārt D2 receptoru antagonistiem, jāordinē piesardzīgi, pacients rūpīgi jānovēro, vēršot uzmanību uz pretparkinsonisma iedarbības samazināšanos vai Parkinsona slimības simptomu pastiprināšanos.

-Pacientiem ar hronisku atvērta kakta glaukomu Stalevo jāordinē piesardzīgi, jākontrolē intraokulārais spiediens, uzmanīgi jāseko intraokulārā spiediena izmaiņām.

-Stalevo var izraisīt ortostatisku hipotensiju. Tāpēc Stalevo jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt ortostatisku hipotensiju.

-Entakapons saistībā ar levodopu pacientiem ar Parkinsona slimību var izraisīt somnolenci un pēkšņas iemigšanas epizodes, tāpēc vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.7. apakšpunktu).

-Klīniskos pētījumos nevēlamas dopamīnerģiskas blakusparādības, piemēram, diskinēziju, biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja entakaponu un dopamīna agonistus (piemēram, bromokriptīnu), selegilīnu vai amantadīnu, salīdzinot ar tiem, kuri vienlaikus ar šo kombināciju saņēma placebo. Gadījumos, kad Stalevo terapija tiek ordinēta pacientam, kurš patreiz nesaņem entakaponu, var būt nepieciešama citu pretparkinsonisma līdzekļu devas korekcija.

-Pacientiem ar Parkinsona slimību smagas diskinēzijas vai malignā neiroleptiskā sindroma

(MNS) gadījumā reti novēro sekundāru rabdomiolīzi. Tāpēc jebkuras pēkšņas devas samazināšanas vai levodopas atcelšanas gadījumā pacients uzmanīgi jānovēro, īpaši, ja pacients vienlaikus lieto neiroleptiskos līdzekļus. MNS, ieskaitot rabdomiolīzi un hipertermiju, raksturīgi motoriskie simptomi (rigiditāte, mioklonuss, tremors), mentālā stāvokļa izmaiņas (piemēram, uzbudinājums, apjukums, koma), hipertermija, autonoma disfunkcija (tahikardija, labils asinsspiediens) un paaugstināts seruma kreatīnfosfokināzes līmenis. Individuālos gadījumos konstatē tikai dažus no šiem simptomiem. Agrīna diagnoze ir svarīga, lai varētu nodrošināt atbilstošu MNS terapiju. Pēkšņi atceļot pretparkinsonisma līdzekļus, novērots sindroms, kas atgādina malignu neiroleptisko sindromu, tam raksturīga muskuļu rigiditāte, paaugstināta ķermeņa temperatūra, mentālas izmaiņas un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Kontrolētos klīniskos pētījumos saistībā ar entakapona terapiju nav ziņots ne par MNS, ne rabdomiolīzi, gadījumos, kad entakapona lietošana tika pēkšņi pārtraukta. Kopš entakapona parādīšanās tirgū, ziņots par atsevišķiem MNS (maligna neiroleptiskā sindroma) gadījumiem, īpaši, pēc straujas entakapona vai citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas samazināšanas vai lietošanas pārtraukšanas. Ja uzskata par nepieciešamu, Stalevo aizvietošana ar levodopu un DDC inhibitoru bez entakapona vai citas dopamīnerģiskas terapijas jāveic lēni, var būt nepieciešama levodopas devas palielināšana.

-Ja nepieciešama vispārējā anestēzija, terapiju ar Stalevo var turpināt tik ilgi, kamēr pacients drīkst lietot šķidrumu un zāles perorāli. Ja terapija uz laiku jāpārtrauc, Stalevo jāatsāk lietot tiklīdz iespējams lietot zāles perorāli, tādā pašā devā, kā pirms pārtraukuma.

-Ilgstošas terapijas laikā ar Stalevo nepieciešama periodiska aknu, hemopoētiskās sistēmas, sirds un asinsvadu sistēmas un nieru funkcijas izvērtēšana.

-Pacientiem ar caureju ir ieteicama svara kontrole, lai novērstu iespējamu pārmērīgu svara samazināšanos. Ilgstoša vai nepārejoša caureja, kas parādās entakapona lietošanas laikā, var būt kolīta pazīme. Ilgstošas vai nepārejošas caurejas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, jāapsver atbilstošas terapijas ar zālēm uzsākšana un izmeklējumu veikšana.

-Pacienti regulāri jāuzrauga vai neattīstās impulsu kontroles traucējumi. Pacienti un aprūpētāji jābrīdina, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana. Šādu simptomu attīstīšanās gadījumā, ieteicams izvērtēt ārstēšanu ar šiem līdzekļiem.

-Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un svara samazināšanos relatīvi īsā laika periodā, jāapsver nepieciešamība veikt vispārēju izmeklēšanu, ieskaitot aknu funkcijas noteikšanu.

-Nosakot ketonvielas urīnā ar dipstiku, levodopa/karbidopa var izraisīt viltus pozitīvu rezultātu; karsējot urīna paraugu, šī reakcija netiek traucēta. Lietojot glikozes oksidācijas metodi, var iegūt viltus negatīvu glikozūrijas rezultātu.

-Stalevo satur saharozi, tāpēc šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citi pretparkinsonisma līdzekļi: šobrīd nav norādījumu par mijiedarbību, kas varētu ierobežot standarta pretparkinsonisma līdzekļu un Stalevo vienlaikus lietošanu. Lielas entakapona devas var ietekmēt karbidopas absorbciju. Tomēr ieteicamo terapijas shēmu lietošanas laikā mijiedarbību ar karbidopu nekonstatēja (200 mg entakapona līdz 10 reizēm dienā). Slimniekiem ar Parkinsona slimību, kuri terapijā saņēma levodopu/DDC inhibitorus, atkārtotu devu pētījumā pētīja entakapona un selegilīna mijiedarbību; mijiedarbību nekonstatēja. Lietojot ar Stalevo, selegilīna diennakts deva nedrīkst pārsniegt 10 mg.

Piesardzība jāievēro, vienlaikus ar levodopu ordinējot šādas aktīvās vielas.

Antihipertensīvie līdzekļi: ja levodopu ordinē pacientam, kurš jau lieto antihipertensīvos līdzekļus, var novērot simptomātisku posturālu hipotensiju. Var būt nepieciešama antihipertensīvās terapijas devas korekcija.

Antidepresanti: vienlaikus lietojot tricikliskos antidepresantus un levodopu/karbidopu, retos gadījumos ziņots par hipertensiju un diskinēziju. Atsevišķas devas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem pētīja mijiedarbību starp entakaponu un imipramīnu un starp entakaponu un moklobemīdu. Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Liels skaits pacientu ar Parkinsona slimību tika ārstēts ar levodopas, karbidopas un entakapona kombināciju ar dažādām aktīvajām vielām, tai skaitā MAO-A inhibitoriem, tricikliskajiem antidepresantiem, noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem kā dezipramīns, maprotilīns un venlafaksīns, un zālēm, kas metabolizējas ar COMT starpniecību (piemēram, katehol-strukturētiem savienojumiem, paroksetīnu). Farmakodinamisku mijiedarbību nekonstatēja. Tomēr, lietojot šīs zāles vienlaikus ar Stalevo, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktus).

Citas aktīvās vielas: dopamīna receptoru antagonisti (piemēram, daži antipsihotiskie un antiemētiskie līdzekļi), fenitoīns un papaverīns var samazināt levodopas terapeitisko iedarbību. Pacienti, kuri šīs zāles lieto vienlaikus ar Stalevo, uzmanīgi jānovēro attiecībā uz terapijas efektivitātes mazināšanos.

Tā kā entakaponam piemīt afinitāte pret citohromu P450 2C9 in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu), Stalevo var potenciāli mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no šā izoenzīma, kā S-varfarīns. Tomēr mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem entakapons neizmainīja S-varfarīna plazmas līmeni, kamēr R-varfarīna laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram par 18% [TR90 11-26%]. INR rādītāji palielinājās apmēram par 13% [TR90 6-19%]. Tāpēc pacientiem, kuri lieto varfarīnu, Stalevo lietošanas laikā ieteicama INR kontrole.

Citi mijiedarbības veidi: tā kā levodopa konkurē ar noteiktām aminoskābēm, dažiem pacientiem ar augstu proteīnu saturu diētā Stalevo absorbcija var tikt traucēta.

Levodopa un entakapons, gastrointestinālajā traktā savienojoties ar dzelzi, var veidot helātus. Tāpēc Stalevo un dzelzs preparāti jāieņem ar vismaz 2-3 stundu intervālu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

In vitro dati: Entakapons saistās ar cilvēka albumīnu saistīšanās vietā II, ar ko saistās arī dažas citas zāles, tajā skaitā diazepāms un ibuprofēns. Atbilstoši pētījumiem in vitro, nozīmīga aizvietošana, lietojot zāles terapeitiskās koncentrācijās, nav sagaidāma. Tādēļ patreiz nav norādījumu par šādu mijiedarbību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par levodopas/karbidopas/entakapona kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atsevišķiem savienojumiem konstatēja toksisku iedarbību uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Stalevo nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien labvēlīgā iedarbība mātei nepārsniedz iespējamo risku bērnam.

Barošana ar krūti

Levodopa izdalās cilvēka krūts pienā. Ir pierādījumi, ka terapijas laikā ar levodopu tiek nomākta zīdīšana. Karbidopa un entakapons izdalījās pienā dzīvniekiem, taču nav zināms, vai tas izdalās pienā arī cilvēkam. Levodopas, karbidopas vai entakapona drošums bērniem nav zināms. Barošanas ar krūti laikā sievietes nedrīkst lietot Stalevo.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar entakaponu, karbidopu vai levodopu vienu pašu netika novērotas nevēlamas blakusparādības saistībā ar fertilitāti. Nav veikti fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar entakapona, levodopas un karbidopas kombināciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Stalevo būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Levodopa, karbidopa un entakapons, vienlaikus lietojot, var izraisīt reiboni un simptomātisku ortostāzi. Tāpēc, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Stalevo un izjutuši miegainību un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, līdz šādu pārejošu epizožu izzušanai jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kad uzmanības mazināšanās ietekmē var pakļaut sevi un apkārtējos nopietnu ievainojumu un nāves riskam (piemēram, apkalpojot mehānismus) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot Stalevo, ir diskinēzija, kas rodas aptuveni 19% pacientu; kuņģa-zarnu trakta simptomi, ieskaitot sliktu dūšu un caureju, kas attiecīgi rodas aptuveni 15% un 12% pacientu; muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes rodas aptuveni 12% pacientu; un nekaitīga urīna iekrāsošanās sarkanbrūnā krāsā (hromatūrija) sastopama aptuveni 10% pacientu. Nopietni kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumi (retāk) un angioneirotiskā tūska (reti) konstatēti klīniskos pētījumos, lietojot Stalevo vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru. Lietojot Stalevo var rasties smags hepatīts, galvenokārt holestātisks, rabdomiolīze un ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, lai gan klīnisko pētījumu datos šie gadījumi netika konstatēti.

b. Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības, kas uzskaitītas 1. tabulā, iegūtas apkopojot datus gan no vienpadsmit dubultakliem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 3230 pacienti (1810 tika ārstēti ar Stalevo, vai entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru, bet 1420 ārstēšanā lietoja placebo kombinācijā ar levodopu/DDC inhibitoru vai kabergolīnu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru), gan pēcreģistrācijas periodā iegūtos datus, kopš tirgū parādījās entakapons, lai lietotu entakaponu kopā ar levodopu/DDC inhibitoru.

Blakusparādības iedalītas pēc biežuma, sākumā uzskaitītas biežāk novērotās, ievēroti šādi klasifikācijas principi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, jo ticamus datus var iegūt klīniskos vai epidemioloģiskos pētījumos).

1. tabula Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija

Retāk:

trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

svara zudums*, samazināta ēstgriba*

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija, halucinācijas, apjukuma stāvoklis*, neparasti sapņi*, nemiers, bezmiegs

Retāk:

psihoze, uzbudinājums*

Nav zināmi:

pašnāvnieciska uzvedība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

diskinēzija*

Bieži:

parkinsonisma pasliktināšanās (piemēram, bradikinēzija)*, trīce, on-off

 

fenomens, distonija, garīgi traucējumi (piemēram, atmiņas traucējumi, demence),

 

miegainība, reibonis*, galvassāpes

Nav zināmi:

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms*

Acu bojājumi

 

Bieži:

neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirds išēmiskās slimības notikumi, izņemot miokarda infarktu (piemēram,

 

stenokardija)**, neritmiska sirdsdarbība

Retāk:

miokarda infarkts**

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiska hipotensija, hipertensija

Retāk:

kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja*, slikta dūša*

Bieži:

aizcietējums*, vemšana*, dispepsija, sāpes vēderā un diskomforts*, sausa mute*

Retāk:

kolīts*, disfāgija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji*

Nav zināmi:

hepatīts, galvenokārt holestātisks (skatīt 4.4. apakšpunktu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi*, pastiprināta svīšana

Retāk:

krāsas izmaiņas, izņemot urīna krāsas izmaiņas (piemēram, ādas, nagu, matu,

 

sviedru)*

Reti:

angioneirotiskā tūska

Nav zināmi:

nātrene*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

muskuļu, skeleta-muskuļu un saistaudu sāpes*

Bieži:

muskulatūras krampji, sāpes locītavās

Nav zināmi:

rabdomiolīze*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hromatūrija*

Bieži:

urīnceļu infekcija

Retāk:

urīna aizture

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

sāpes krūšu kurvī, perifēra tūska, krišana, gaitas traucējumi, nespēks, nogurums

Retāk:

savārgums

*Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā klīnisko pētījumu datos) lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu. Skatīt sadaļu c.

**Miokarda infarkta un citu sirds išēmisko slimību notikumu (attiecīgi 0,43% un 1,54%) sastopamības biežums tika noteikts analizējot datus, kas iegūti 13 dubultaklos pētījumos, kuros piedalījās

2082 pacienti ar motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās, kuri saņēma entakaponu.

c. Izvēlēto blakusparādību apraksts

Blakusparādības, kuras galvenokārt ir saistītas ar entakapona lietošanu vai ir sastopamas biežāk lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, atzīmētas ar zvaigznīti 1. tabulā sadaļā 4.8.b. Dažas no šīm blakusparādībām ir saistītas ar palielinātu dopamīnerģisko aktivitāti (piemēram, diskinēzija, slikta dūša un vemšana), un visbiežāk rodas ārstēšanas sākumā. Levodopas devas samazināšana mazina šo dopamīnerģisko blakusparādību smagumu un biežumu. Zināms, ka dažas

blakusparādības, ieskaitot caureju un urīna iekrāsošanos sarkanīgi-brūnā krāsā, ir tieši saistītas ar aktīvo vielu entakaponu. Entakapons dažos gadījumos var izraisīt arī, piemēram, ādas, nagu, matu un sviedru krāsas izmaiņas. Citas blakusparādības 1. tabulā sadaļā 4.8.b atzīmētas ar zvaigznīti vai nu tāpēc ka tās biežāk sastopamas (ar vismaz 1% atšķirību sastopamības biežumā) klīniskos pētījumos lietojot entakaponu, nekā levodopu/DDC inhibitoru vienu pašu, vai atsevišķos drošuma ziņojumos, kas saņemti pēc entakapona ieviešanas tirgū.

Retos gadījumos levodopas/karbidopas lietošanas laikā novēro krampjus; tomēr cēloņsakarība ar levodopas/karbidopas terapiju nav noteikta.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem levodopu saturošiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Stalevo, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Entakapons, lietojot vienlaikus ar levodopu, bija saistīts ar izolētiem izteiktas miegainības gadījumiem dienas laikā un pēkšņām iemigšanas epizodēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas pieredzes dati ietver atsevišķus pārdozēšanas gadījumus, kuros ziņots par lielākajām levodopas un entakapona dienas devām attiecīgi vismaz 10000 mg un 40000 mg. Šajos gadījumos pārdozēšanas akūtie simptomi un pazīmes iekļāva uzbudinājumu, apjukuma stāvokli, komu, bradikardiju, kambaru tahikardijas, Čeina-Stoksa elpošanu, ādas, mēles un konjunktīvas krāsas izmaiņas, un hromatūriju. Akūtas Stalevo pārdozēšanas terapija ir līdzīga kā pie akūtas levodopas pārdozēšanas. Piridoksīns nav efektīvs Stalevo darbības neitralizēšanai. Ieteicama hospitalizācija un vispārēji uzturoši pasākumi, piemēram, nekavējoties jāveic kuņģa skalošana un jāieņem atkārtotas aktīvās ogles devas. Tas paātrina entakapona elimināciju, galvenokārt samazinot tā absorbciju/reabsorbciju kuņģa-zarnu traktā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas, asinsrites un nieru sistēmu darbība, jāordinē atbilstoša balstterapija. Jākontrolē EKG, uzmanīgi jāvēro, vai pacientam nesākas aritmija. Ja nepieciešams, jāordinē atbilstoša antiaritmiskā terapija. Jāņem vērā, ka pacients vienlaikus ar Stalevo var būt lietojis citu aktīvo vielu. Dialīzes nozīme pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma zāles, dopa un dopas atvasinājumi, ATĶ kods: N04BA03

Atbilstoši šī brīža zināšanām, Parkinsona slimības simptomi ir saistīti ar dopamīna izsīkumu smadzeņu struktūrās (corpus striatum). Dopamīns nešķērso hematoencefālisko barjeru. Levodopa, kas ir dopamīna prekursors, šķērso hematoencefālisko barjeru un atvieglo slimības simptomus. Tā kā levodopa perifērijā izteikti metabolizējas, ordinējot levodopu bez metabolisma enzīmu inhibitoriem, tikai neliels ieņemtās devas daudzums sasniedz centrālo nervu sistēmu.

Karbidopa un benserazīds ir perifērie DDC inhibitori, kas samazina levodopas perifēro metabolismu, kavējot tās pārvēršanos par dopamīnu, rezultātā smadzenēm pieejams vairāk levodopas. Vienlaikus lietojot DDC inhibitorus, levodopas dekarboksilācija samazinās, rezultātā var lietot mazākas

levodopas devas, vienlaikus samazinās nevēlamās blakusparādības, piemēram, slikta dūša.

Inhibējot dekarboksilāzi ar DDC inhibitoriem, aktivizējas perifērais metabolisms ar katehol-O- metiltransferāzes (COMT) starpniecību. Tā katalizē levodopas konversiju par 3-O-metildopa (3- OMD), potenciāli kaitīgu levodopas metabolītu. Entakapons ir atgriezeniskas un galvenokārt perifēras iedarbības specifisks COMT inhibitors, kas piemērots vienlaikus terapijai ar levodopu. Entakapons palēnina levodopas klīrensu no asinsrites, rezultātā palielinās levodopas farmakokinētiskā profila zemlīknes laukums (AUC). Paaugstinās un pagarinās klīniskā atbildes reakcija uz katru levodopas devu.

Stalevo terapeitiskās efektivitātes pierādījumi balstās uz divfāzu III dubultakliem pētījumiem, kuros 376 pacienti ar Parkinsona slimību un motorisko fluktuāciju devas iedarbības beigās saņēma entakaponu vai placebo ar katru levodopas/DDC inhibitora devu. Pacienti fiksēja dienasgrāmatā laiku, kad viņu pašsajūta bija laba (“ON time”) ar un bez entakapona. Pirmajā pētījumā entakapons, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, palielināja dienas vidējo labas pašsajūtas laiku (“ON time”) par

1 h 20 min (TI 95% 45 min, 1h 56 min). Tas atbilst dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcijas palielinājumam par 8,3%. Atbilstoši laiks, kurā pašsajūta bija slikta (“OFF time”), samazinājās par 24% entakapona grupā, par 0% placebo grupā. Otrajā pētījumā vidējā dienas labas pašsajūtas laika (“ON time”) proporcija palielinājās par 4,5% (TI 95% 0,93%, 7,97%), salīdzinot ar sākuma rādītājiem. Tas nozīmē, ka dienas labas pašsajūtas laiks (“ON time”) palielinājās vidēji par

35 min. Atbilstoši dienas sliktas pašsajūtas laiks (“OFF time”) samazinājās par 18% entakapona grupā un par 5% placebo grupā. Tā kā Stalevo tablešu iedarbība ir ekvivalenta entakapona 200 mg tabletēm, lietojot vienlaikus ar komerciāli pieejamiem standarta iedarbības levodopas/karbidopas preparātiem atbilstošās devās, rezultāti ir izmantojami, lai aprakstītu Stalevo iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvo vielu vispārējs raksturojums

Uzsūkšanās/izkliede: novēro būtiskas inter- un intra-individuālas levodopas, karbidopas un entakapona absorbcijas variācijas. Levodopa un entakapons ātri absorbējas un eliminējas. Karbidopa, salīdzinot ar levodopu, absorbējas un eliminējas nedaudz lēnāk. Lietojot atsevišķi, bez pārējām divām aktīvajām vielām, levodopas biopieejamība ir 15-33%, karbidopas - 40-70% un entakapona - 35% pēc 200 mg perorālas devas. Ēdiens, kas bagāts ar lielām neitrālām aminoskābēm, var palēnināt un samazināt levodopas absorbciju. Ēdiens būtiski neietekmē entakapona absorbciju. Levodopas un entakapona izkliedes tilpums (Vd 0,36-1,6 l/kg un attiecīgi Vdss 0,27 l/kg) ir samērā neliels, datu par karbidopu nav.

Levodopa saistās ar plazmas proteīniem tikai nelielā daudzumā - 10-30%, karbidopa - apmēram 36%, bet entakapons saistās ar plazmas olbaltumvielām ļoti labi (apmēram 98%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Terapeitiskā koncentrācijā entakapons neaizvieto citas aktīvās vielas, kas labi saistās ar olbaltumvielām (piemēram, varfarīns, salicilskābe, fenilbutazons vai diazepāms), jebkura no šīm vielām terapeitiskā vai augstākā koncentrācijā nozīmīgā daudzumā neaizvieto entakaponu.

Biotransformācija un eliminācija: levodopa plaši metabolizējas par vairākiem metabolītiem: svarīgākie metabolisma veidi ir dekarboksilācija ar dopa dekarboksilāzes (DDC) starpniecību un O- metilēšana ar katehol-O-metiltransferāzes (COMT) starpniecību.

Karbidopa metabolizējas par diviem galvenajiem metabolītiem, kas izdalās urīnā glikuronīdu un nekonjugētu savienojumu veidā. Neizmainītā veidā karbidopa izdalās apmēram 30% apmērā no kopējās urīna ekskrēcijas.

Entakapons gandrīz pilnībā metabolizējas pirms izdalīšanās ar urīnu (10 līdz 20%) un žulti/izkārnījumiem (80 līdz 90%). Galvenais metabolisma veids ir entakapona un tā aktīvā metabolīta, cis-izomēra (5% no kopējā daudzuma plazmā) glikuronizācija.

Levodopas kopējais klīrenss ir 0,55-1,38 l/kg/h, entakapona – 0,70 l/kg/h. Levodopas eliminācijas

pusperiods (t1/2) ir 0,6-1,3 stundas, karbidopas - 2-3 stundas, entakapona - 0,4-0,7 stundas, lietojot atsevišķi.

Īsais eliminācijas pusperiods novērš levodopas vai entakapona akumulāciju, lietojot atkārtoti.

In vitro pētījumu dati, kas iegūti, lietojot cilvēka aknu mikrosomālos preparātus, liecina, ka entakapons inhibē citohromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Cita tipa P450 izoenzīmus (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP2C19) entakapons inhibē ļoti nedaudz vai neinhibē nemaz (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pacientu raksturojums

Vecāki cilvēki: lietojot bez karbidopas un entakapona, vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, levodopas absorbcija ir lielāka un eliminācija lēnāka. Tomēr, lietojot karbidopu kopā ar levodopu, levodopas absorbcija vecākiem cilvēkiem un jauniem cilvēkiem ir līdzīga, zemlīknes laukums (AUC) vecākiem cilvēkiem ir 1,5 reizes lielāks; to izskaidro ar samazinātu DDC aktivitāti un zemāku klīrensu novecošanas rezultātā. Būtiskas karbidopas vai entakapona zemlīknes laukumu (AUC) atšķirības vecākiem (65-75 gadi) un jaunākiem cilvēkiem (45-64 gadi) nekonstatēja.

Dzimums: sievietēm levodopas biopieejamība ir daudz augstāka nekā vīriešiem. Stalevo farmakokinētikas pētījumos levodopas biopieejamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem, to izskaidro galvenokārt ar ķermeņa masas atšķirībām, kamēr karbidopas un entakapona gadījumā šādas atšķirības nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh) entakapona metabolisms ir lēnāks, rezultātā palielinās entakapona plazmas koncentrācija absorbcijas un eliminācijas fāžu laikā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tomēr pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem Stalevo jāordinē piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumi neietekmē entakapona farmakokinētiku. Nav ziņots par īpašiem karbidopas un levodopas farmakokinētikas pētījumiem, kas būtu veikti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dialīzi, jāapsver Stalevo dozēšanas intervālu pagarināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ar levodopu, karbidopu un entakaponu, testējot atsevišķi vai kombinācijā, balstoties uz konvenciālo drošuma pētījumu, atkārtotas devas toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes potenciāla pētījumu rezultātiem, īpašu risku cilvēkam nekonstatēja. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar entakaponu, novēroja anēmiju, ko visticamāk izraisīja entakapona spēja savienojumā ar dzelzi veidot helātus. Pētot entakapona toksisko ietekmi uz reproduktīvo sistēmu, trušiem, kas saņēma sistēmisko terapiju terapeitisko devu robežās, novēroja samazinātu augļa svaru un nedaudz aizkavētu kaulu attīstību. Gan levodopa, gan karbidopas un levodopas kombinācija izraisīja viscerālu un skeleta malformāciju trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Mannīts (E421)

Povidons K 30 (E1201)

Apvalks:

Glicerīns (85 procenti) (E422)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Polisorbāts 80

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saharoze

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudelīte ar PP vāciņu, ko nevar atvērt bērni.

Iepakojuma lielumi:

10, 30, 100, 130 un 175 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/260/019-023

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 17. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 17. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas