Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stribild (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Zāļu apraksts - 05AR09

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsStribild
ATĶ kods05AR09
Vielaelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
RažotājsGilead Sciences International Limited

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra (elvitegravir), 150 mg kobicistata (cobicistat), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un 245 mg tenofovīra disoproksila (tenofovir disoproxil) (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta vai 136 mg tenofovīra).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 10,9 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Zaļa, kapsulas formas apvalkotā tablete, tās izmērs ir 20 mm x 10 mm, ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un numuru „1”, kas ieskauts kvadrātveida lodziņā, otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Stribild ir paredzēts lietošanai cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, sākot no 18 gadu vecuma, kas iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju vai arī ir inficēti ar HIV-1, bez zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret jebkuru no trim pretretrovīrusu līdzekļiem Stribild sastāvā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Ja pacients izlaidis Stribild devas lietošanu 18 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Stribild deva, cik ātri vien iespējams kopā ar uzturu, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Stribild devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 18 stundas kopš paredzētā lietošanas laika un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Stribild lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā). Gados vecākiem pacientiem Stribild jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Stribild terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 70 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā). Informāciju par Stribild terapijas uzsākšanas pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 90 ml/min, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Stribild lietošana jāpārtrauc, ja kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem 50 ml/min, jo tādā gadījumā nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta devu lietošanas starplaikus un tas nav iespējams, ja tiek lietota fiksētu devu kombināciju tablete (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktā). Informāciju par pacientiem, kuriem Stribild terapijas laikā kreatinīna klīrenss kļūst mazāks par 70 ml/min, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama Stribild devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Stribild lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Stribild lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā).

Ja Stribild lietošana pārtraukta pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jāuzrauga rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Stribild drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 6 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Stribild nedrīkst lietot bērniem no 0 līdz 6 gadiem drošums/efektivitātes apsvērumu dēļ.

Lietošanas veids

Stribild tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktā). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem iepriekš ir pārtraukta tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana nieru toksicitātes dēļ, un toksiskā iedarbība pēc lietošanas pārtraukšanas ir bijusi atgriezeniska vai nav bijusi atgriezeniska.

Vienlaicīga lietošana ar šādām zālēm, jo iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas vai viroloģiskās atbildes reakcijas zudums un rezistences veidošanās pret Stribild (skatīt

4.5. apakšpunktā):

alfa 1-adrenoreceptoru antagonisti: alfuzosīns;

antiaritmiskie līdzekļi: amiodarons, hinidīns;

antikonvulsanti: karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;

antimikobakteriāli līdzekļi: rifampicīns;

melno rudzu graudu alkaloīdu atvasinājumi: dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns;

kuņģa-zarnu trakta motoriku veicinoši līdzekļi: cisaprīds;

augu izcelsmes zāles: asinszāle (hypericum perforatum);

HMG Co-A reduktāzes inhibitori: lovastatīns, simvastatīns;

neiroleptiskie līdzekļi: pimozīds;

PDE-5 inhibitori: sildenafils plaušu hipertensijas ārstēšanai;

nomierinošie/miega līdzekļi: perorāli lietots midazolāms, triazolāms.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Stribild ir paredzēts HIV-1 infekcijas ārstēšanai kā pilna režīma terapija un to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Stribild nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu (fumarāta veidā), lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai, vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.

Kontracepcijas prasības

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto vai nu hormonālās kontracepcijas līdzeklis, kas satur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu norgestimātu, vai arī jālieto alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktā). Stribild vienlaicīga lietošana ar perorālās kontracepcijas līdzekļiem, kas satur progestagēnu, kas nav norgestimāts, nav pētīta un tāpēc no tās vajadzētu izvairīties.

Oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kas saņem Stribild vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, vēl aizvien var rasties oportūnistiskas infekcijas un citi HIV infekcijas sarežģījumi, tādēļ viņiem jāatrodas stingrā ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu klīniskā uzraudzībā.

Iedarbība uz nieru funkciju

Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas kombinācijā. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Šobrīd nav pietiekamu datu, lai noteiktu, vai vienlaicīga tenofovīra disoproksila fumarāta un kobicistata lietošana ir saistīta ar lielāku nieru blakusparādību risku salīdzinājumā ar režīmiem, kuros iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts bez kobicistata.

Pacienti, kuriem iepriekš ir pārtraukta tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana nieru toksicitātes dēļ, un toksiskā iedarbība pēc lietošanas pārtraukšanas ir bijusi atgriezeniska vai nav bijusi atgriezeniska, nedrīkst saņemt Stribild terapiju (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Pirms Stribild terapijas uzsākšanas

Jāaprēķina kreatinīna klīrenss un jānosaka glikozes līmenis urīnā un olbaltumvielu daudzums urīnā visiem pacientiem. Stribild terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir

<70 ml/min. Ir ieteicams neuzsākt Stribild terapiju pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir

<90 ml/min, ja vien pēc pieejamo ārstēšanas iespēju izvērtēšanas netiek uzskatīts, ka konkrētajam pacientam Stribild ir vēlamā terapija.

Stribild terapijas laikā

Stribild terapijas pirmā gada laikā jāuzrauga kreatinīna klīrenss, fosfātu līmenis serumā, glikozes līmenis urīnā un olbaltumvielu daudzums urīnā ik pēc četrām nedēļām, un tad ik pēc trīs mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības uzraudzīšana.

Kobicistats inhibē kreatinīna tubulāro sekrēciju un var izraisīt mērenu kreatinīna līmeņa pieaugumu serumā un mērenu kreatinīna klīrensa samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktā). Pacientiem, kuriem kreatinīna līmenis serumā palielinās par vairāk nekā 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) no sākotnējās vērtības, stingri jāuzrauga nieru drošuma rādītāji.

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 70 ml/min, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt

4.8. apakšpunktā). Ir ieteicams pārtraukt Stribild terapiju pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā kreatinīna klīrenss pazeminās līdz < 70 ml/min, ja vien netiek uzskatīts, ka konkrētajam pacientam iespējamais ieguvums no šīs pretretrovīrusu līdzekļu kombinācijas pārsniedz iespējamo terapijas turpināšanas risku. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī Stribild terapijas pārtraukšanas iespēja.

Pacientiem, kuriem tiek apstiprināta kreatinīna klīrensa pazemināšanās līdz < 50 ml/min (jo, lietojot šo fiksētās devas kombinācijas tableti, nav iespējams veikt nepieciešamo lietošanas starplaiku pielāgošanu) vai fosfātu līmenis serumā pazeminās līdz < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl), Stribild terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).

Vienlaicīga lietošana ar nefrotoksiskām zālēm

No Stribild lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles, piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (saukts arī par „aldesleikīnu”) (skatīt 4.5. apakšpunktā). Ja no vienlaicīgas Stribild un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāuzrauga nieru darbība.

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Stribild vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Terapijas maiņa

Mainot terapiju no efavirenzu saturošiem līdzekļiem uz Stribild, pacientiem kuri ir vāji

CYP2B6 metabolizētāji, pastāv zemāka elvitegravīra iedarbības iespēja sakarā ar ilgstošu efavirenza izraisītu CYP3A indukciju. Šiem pacientiem pirmā mēneša laikā pēc terapijas maiņas uz Stribild ieteicama vīrusu slodzes uzraudzība.

Iedarbība uz kauliem

3. fāzes pētījumā GS-US-236-0103 kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) novērtēja 120 pacientu apakšgrupā, kas nebija nejaušināti atlasīta (Stribild grupa n = 54; ar ritonavīru papildinātā atazanavīra (ATV/r) plus emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/TDF) grupa n = 66). Vidējā procentuālā KMB samazināšanās 144. nedēļā, salīdzinot sākotnējo līmeni, Stribild grupā bija salīdzināma ar KMB samazināšanos ATV/r+FTC/TDF grupā mugurkaula jostas daļā (attiecīgi -1,43% salīdzinājumā ar -3,68%) un gūžā (attiecīgi -2,83% salīdzinājumā ar -3,77%). 3 fāzes pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 kaulu lūzumi tika konstatēti 27 pacientiem (3,9%) Stribild grupā, 8 pacientiem (2,3%) efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) grupā un 19 pacientiem (5,4%) ATV/r+FTC/TDF grupā.

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu KMB samazināšanos gūžā un mugurkaulā.

144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes

inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt

4.8. apakšpunktā). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks.

Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem ar B hepatīta vīrusa (HBV) vienlaicīgu infekciju.

Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu, skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus. Stribild nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu (fumarāta veidā), lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai.

Stribild terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc Stribild lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, var uzsākt B hepatīta terapiju. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktām pretvīrusu vielām

Novērots, ka tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksila fumarāts un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ledipasvīra/sofosbuvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīruvienlaicīgi lietojot kopā ar Stribild, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem Stribild vienlaicīgi ar ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Aknu slimība

Stribild drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Elvitegravīra, kobicistata un tenofovīra farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem. Stribild nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem Stribild devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktos).

Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņots laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Gados vecāki cilvēki

Dati par Stribild lietošanu pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ir ierobežoti. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Stribild.

Palīgvielas

Stribild satur laktozes monohidrātu. Tādēļ, šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā Stribild satur elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru šo aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī Stribild lietošanas laikā. Stribild ir paredzēts HIV-1 infekcijas ārstēšanai kā pilna režīma terapija un to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tāpēc nav norādīta informācija par zāļu mijiedarbību ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (ieskaitot proteāzes inhibitorus un nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus) (skatīt 4.4. apakšpunktā). Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Kobicistats ir spēcīgs, uz mehānismu balstīts CYP3A inhibitors un CYP3A substrāts. Kobicistats ir arī vājš CYP2D6 inhibitors, un tā metabolizēšanās nelielā apjomā norit ar CYP2D6 starpniecību. Starp kobicistata inhibētajiem transportieriem ir P-glikoproteīns (P-gp), BCRP, OATP1B1 un OATP1B3.

Stribild lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A vai CYP2D6 starpniecību vai ir P-gp, BCRP, OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, var izraisīt šo zāļu koncentrācijas palielināšanos plazmā, kas savukārt var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt Vienlaicīga lietošana kontrindicēta un 4.3. apakšpunktu).

Stribild lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP3A, var samazināt kobicistata klīrensu, tādējādi paaugstinot kobicistata koncentrāciju plazmā.

Elvitegravīrs ir mērens induktors, un tas var inducēt CYP2C9 un/vai inducējamos UGT enzīmus, tādējādi samazinot šo enzīmu substrātu koncentrāciju plazmā. Elvitegravīrs metabolizējas ar CYP3A starpniecību un nelielā apjomā arī ar UGT1A1 starpniecību. Sagaidāms, ka zāles, kas inducē CYP3A aktivitāti, palielinās elvitegravīra klīrensu, tādējādi samazinot elvitegravīra koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt Stribild terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību (skatīt Vienlaicīga lietošana kontrindicēta un 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Stribild vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā un izraisīt nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas, piemēram, perifēru vazospazmu vai išēmiju (piemēram, dihidroergotamīns, ergotamīns, ergometrīns), miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi (piemēram, simvastatīns, lovastatīns) vai ilgstošu vai pastiprinātu sedāciju vai elpošanas nomākumu (piemēram, perorāli lietots midazolāms vai triazolāms). Stribild vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, piemēram, amiodaronu, hinidīnu, cisaprīdu, pimozīdu, alfuzosīnu un sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Stribild vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas inducē CYP3A, piemēram, asinszāle (hypericum perforatum), rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, Stribild vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No Stribild lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (saukts arī par „aldesleikīnu”).

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp Stribild sastāvdaļām un iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm norādītas tālāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”). Aprakstītā mijiedarbība ir pamatota ar pētījumiem par Stribild sastāvdaļām, kas lietotas atsevišķi un/vai kombinācijā, vai atspoguļo iespējamo mijiedarbību, lietojot Stribild kopā ar citām zālēm.

1. tabula. Stribild atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

izmaiņas procentos1

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols (200 mg divas reizes

Elvitegravīrs:

Lietojot kopā ar Stribild,

dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi

AUC: ↑ 48%

ketokonazola maksimālā dienas

dienā)2

Cmin: ↑ 67%

deva nedrīkst pārsniegt 200 mg

 

Cmax: ↔

dienā. Vienlaicīgas lietošanas

 

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var

gadījumā nepieciešama piesardzība

 

un ieteicama klīniskā uzraudzība.

 

pieaugt ketokonazola un/vai

 

 

kobicistata koncentrācija.

 

Itrakonazols3

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild,

Vorikonazols3

no Stribild sastāvdaļām.

nepieciešama klīniskā uzraudzība.

Posakonazols3

 

Lietojot kopā ar Stribild,

Flukonazols

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

itrakonazola maksimālā dienas deva

 

var pieaugt itrakonazola,

nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā.

 

flukonazola un posakonazola

 

 

koncentrācija.

Ieteicams veikt ieguvuma/riska

 

 

attiecības novērtējumu, lai

 

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var

pamatotu vorikonazola un Stribild

 

pieaugt vai samazināties

vienlaicīgu lietošanu.

 

vorikonazola koncentrācija.

 

Antimikobakteriālie līdzekļi

 

 

Rifabutīns (150 mg katru otro

Vienlaicīga lietošana ar rifabutīnu –

Stribild un rifabutīna vienlaicīga

dienu)/elvitegravīrs (150 mg reizi

spēcīgu CYP3A induktoru, var

lietošana nav ieteicama. Ja tomēr

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

ievērojami samazināt kobicistata un

šāda kombinācija ir nepieciešama,

dienā)

elvitegravīra koncentrāciju plazmā,

ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg

 

tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās

3 reizes nedēļā noteiktās dienās

 

iedarbības zudumu un rezistences

(piemēram, pirmdien-trešdien-

 

attīstību.

piektdien).

 

 

Pastiprināti jāuzrauga ar rifabutīna

 

Rifabutīns:

lietošanu saistītās blakusparādības,

 

AUC: ↔

tostarp neitropēnija un uveīts, jo ir

 

Cmin: ↔

paredzama dezacetil-rifabutīna

 

Cmax: ↔

iedarbības palielināšanās. Vēl

 

25-O-dezacetil-rifabutīns

lielāka rifabutīna devas

 

samazināšana nav pētīta. Jāņem

 

AUC: ↑ 525%

vērā, ka 150 mg deva divreiz nedēļā

 

Cmin: ↑ 394%

var nesniegt optimālo rifabutīna

 

Cmax: ↑ 384%

iedarbības efektu, tādējādi radot

 

Elvitegravīrs:

rifamicīna rezistences un ārstēšanas

 

neveiksmes risku.

 

AUC: ↓ 21%

 

 

Cmin: ↓ 67%

 

 

Cmax: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

izmaiņas procentos1

 

C hepatīta vīrusa (HCV) pretvīrusu vielas

 

Telaprevīrs (750 mg trīs reizes

Telaprevīrs:

Lietojot Stribild vienlaicīgi ar

dienā)/

AUC: ↔

telaprevīru, devas pielāgošana nav

Elvitegravīrs (150 mg reizi

Cmin: ↔

nepieciešama.

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

Cmax: ↔

 

dienā)4

Elvitegravīrs:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 232%

 

 

Cmax: ↔

 

Boceprevīrs

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Stribild vienlaicīga lietošana nav

 

no Stribild sastāvdaļām.

ieteicama.

 

 

 

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Nav pētīta mijiedarbība ar Stribild.

Tenofovīra palielināta koncentrācija

 

 

plazmā, ko izraisa Stribild un

 

Vienlaicīga lietošana kopā ar

ledipasvīra/sofosbuvīra vienlaicīga

 

Stribild var pastiprināt tenofovīra

lietošana, var pastiprināt ar

 

iedarbību.

tenofovīra disoproksila fumarātu

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Novērots:

saistītas nevēlamas

(90 mg/400 mg reizi dienā) +

 

blakusparādības, tostarp nieru

elvitegravīrs/kobicistats

Ledipasvīrs:

darbības traucējumus. Tenofovīra

(150 mg/150 mg reizi dienā)

AUC: ↑ 78%

disoproksila fumarāta drošums,

 

Cmin: ↑ 91%

lietojot to kopā ar

 

Cmax: ↑ 63%

ledipasvīru/sofosbuvīru un

 

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

Sofosbuvīrs:

(piem., kobicistatu), nav noteikts.

 

AUC: ↑ 36%

Šis savienojums jālieto piesardzīgi,

 

Cmin: N/A

 

Cmax: ↑ 33%

bieži veicot nieru darbības kontroli,

 

 

ja citas alternatīvas nav pieejamas

 

GS-3310075:

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

AUC: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 53%

 

 

Cmax: ↑ 33%

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 36%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↑ 59%

 

 

Cmin: ↑ 325%

 

 

Cmax: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

izmaiņas procentos1

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Tenofovīra palielināta koncentrācija

(400 mg/100 mg reizi dienā) +

AUC: ↔

plazmā, ko izraisa Stribild un

elvitegravīrs/kobicistats/

Cmax: ↔

sofosbuvīra/velpatasvīra vienlaicīga

lietošana, var pastiprināt ar

emtricitabīns/tenofovīra

 

 

tenofovīra disoproksila fumarātu

disoproksila fumarāts

GS-3310075:

saistītas nevēlamas

(150 mg/150 mg/200 mg/300 mg

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

reizi dienā)

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Tenofovīra

 

Cmin: ↑ 45%

disoproksila fumarāta drošums,

 

 

lietojot to kopā ar

 

Velpatasvīrs:

sofosbuvīru/velpatasvīru un

 

farmakokinētisko pastiprinātāju

 

AUC: ↔

 

(piem., kobicistatu), nav noteikts.

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↑ 37%

Šis savienojums jālieto piesardzīgi,

 

Elvitegravīrs:

bieži veicot nieru darbības kontroli

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Kobicistāts:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 71%

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 36%

 

 

Cmin: ↑ 45%

 

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

 

Klaritromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Klaritromicīna devas pielāgošana

 

no Stribild sastāvdaļām.

nav nepieciešama pacientiem ar

 

 

normālu nieru darbību vai viegliem

 

Vienlaicīga lietošana ar Stribild var

nieru darbības traucējumiem

 

mainīt klaritromicīna un/vai

(kreatinīna klīrenss 60-90 ml/min).

 

kobicistata koncentrāciju.

Pacientiem, kuriem kreatinīna

 

 

klīrenss < 90 ml/min, ieteicama

 

 

klīniskā uzraudzība. Ja kreatinīna

 

 

klīrenss ir < 60 ml/min, jāapsver

 

 

alternatīva antibakteriālā līdzekļa

 

 

izvēle.

Telitromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild,

 

no Stribild sastāvdaļām.

ieteicama klīniskā uzraudzība.

 

Vienlaicīga lietošana ar Stribild var

 

 

mainīt telitromicīna un/vai

 

 

kobicistata koncentrāciju.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

izmaiņas procentos1

 

KORTIKOSTEROĪDI

 

 

Visi kortikosteroīdi, izņemot uz ādas lietojamie

 

Kortikosteroīdi, ko primāri

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Stribild un kortikosteroīdu, ko

metabolizē CYP3A (ieskaitot

no Stribild sastāvdaļām.

metabolizē CYP3A (piem.,

betametazonu, budezonīdu,

 

flutikazona propionāts vai citi

flutikazonu, mometazonu,

Vienlaicīgi lietojot ar Stribild, šo

inhalējamie vai nazālie

prednizonu, triamcinolonu).

zāļu koncentrācija plazmā var

kortikosteroīdi) vienlaicīga

 

palielināties, izraisot kortizola

lietošana, var palielināt

 

koncentrācijas samazināšanos

kortikosteroīdu sistēmiskās

 

serumā.

iedarbības attīstības risku, tostarp

 

 

Kušinga sindromu un virsnieru

 

 

nomākumu.

 

 

Vienlaicīga CYP3A metabolizētu

 

 

kortikosteroīdu lietošana nav

 

 

ieteicama, ja vien potenciālais

 

 

ieguvums pacientam neatsver risku,

 

 

šādā gadījumā pacientiem

 

 

nepieciešama kortikosteroīdu

 

 

sistēmiskās iedarbības novērošana.

 

 

Jāapsver alternatīvu kortikosteroīdu

 

 

lietošana, kas ir mazāk atkarīgi no

 

 

CYP3A metabolisma, piemēram,

 

 

beklometazona intranazālās vai

 

 

inhalējamās zāļu formas, jo īpaši

 

 

lietojot ilgstoši.

ANTACĪDI

 

 

Magniju/alumīniju saturoša

Elvitegravīrs (antacīda suspensija

Lietojot vienlaicīgi ar antacīdiem,

antacīda suspensija (20 ml

pēc ± 2 stundām):

elvitegravīra koncentrācija plazmā

vienreizējā deva)/elvitegravīrs

AUC: ↔

pazeminās; to izraisa lokālu

(50 mg vienreizējā deva)/ritonavīrs

Cmin: ↔

kompleksu veidošanās kuņģa-zarnu

(100 mg vienreizējā deva)

Cmax: ↔

traktā, nevis kuņģa pH pārmaiņas.

 

Elvitegravīrs (vienlaicīga lietošana):

Ieteicams ievērot vismaz 4 stundu

 

starplaiku starp Stribild un antacīda

 

AUC: ↓ 45%

lietošanu.

 

Cmin: ↓ 41%

Informāciju par citiem skābi

 

Cmax: ↓ 47%

mazinošiem līdzekļiem (piemēram,

 

 

H2-receptoru antagonisti un protonu

 

 

sūkņa inhibitori) skatīt Pētījumi,

 

 

kas veikti ar citām zālēm.

UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

 

 

Multivitamīni

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Tā kā lietojot vienlaicīgi Stribild ar

 

no Stribild sastāvdaļām.

multivitamīniem, elvitegravīra

 

 

katjonu kompleksu veidošanās

 

 

sekas nevar izslēgt, ieteicams

 

 

ieturēt vismaz 4 stundu intervālu

 

 

starp Stribild un multivitamīnu

 

 

devu lietošanu.

PERORĀLIE PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

 

Metformīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Pacientiem, kuri lieto Stribild,

 

no Stribild sastāvdaļām.

nepieciešama rūpīga uzraudzība un

 

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild,

metformīna devu pielāgošana.

 

 

 

kobicistats atgriezeniski inhibē

 

 

MATE1 un var pieaugt metformīna

 

 

koncentrācija.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

izmaiņas procentos1

 

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI

 

 

Metadons/elvitegravīrs/kobicistats

Metadons:

Metadona devas pielāgošana nav

 

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Metadons/tenofovīra disoproksila

Metadons:

 

fumarāts

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Buprenorfīns/naloksons/

Buprenorfīns:

Buprenorfīna/naloksona devas

elvitegravīrs/kobicistats

AUC: ↑ 35%

pielāgošana nav nepieciešama.

 

Cmin: ↑ 66%

 

 

Cmax: ↑ 12%

 

 

Naloksons:

 

 

AUC: ↓ 28%

 

 

Cmax: ↓ 28%

 

 

Kobicistats:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

 

izmaiņas procentos1

 

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Norgestimāts (0,180/0,215 mg reizi

 

Norgestimāts:

Nepieciešams ievērot piesardzību,

dienā)/etinilestradiols (0,025 mg

 

AUC: ↑ 126%

lietojot Stribild vienlaicīgi ar

reizi dienā)/

 

Cmin: ↑ 167%

hormonālās kontracepcijas līdzekli.

elvitegravīrs (150 mg reizi

 

Cmax: ↑ 108%

Hormonālās kontracepcijas

dienā)/kobicistats (150 mg reizi

 

Etinilestradiols:

līdzeklim jāsatur vismaz 30 µg

dienā)4

 

etinilestradiola un progestagēnu

 

 

AUC: ↓ 25%

norgestimātu vai pacientiem jālieto

 

 

Cmin: ↓ 44%

alternatīva uzticama kontracepcijas

 

 

Cmax: ↔

metode (skatīt 4.4. un

 

 

Elvitegravīrs:

4.6. apakšpunktā).

 

 

 

 

 

AUC: ↔

Ievērojama progesterona līmeņa

 

 

Cmin: ↔

pieauguma ilglaicīgais efekts nav

 

 

Cmax: ↔

zināms. Stribild vienlaicīga

 

 

 

lietošana ar perorālās

 

 

 

kontracepcijas līdzekļiem, kas satur

 

 

 

progestagēnu, kas nav norgestimāts,

 

 

 

nav pētīta, tāpēc no tās vajadzētu

 

 

 

izvairīties.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Digoksīns (0,5 mg vienreizējā

 

Digoksīns:

Lietojot digoksīnu kombinācijā ar

deva)/kobicistats (150 mg

 

AUC: ↔

Stribild, ieteicams uzraudzīt

atkārtotas devas)

 

Cmax: ↑ 41%

digoksīna līmeni.

Dizopiramīds

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild,

Flekainīds

 

no Stribild sastāvdaļām.

nepieciešama piesardzība un

Sistēmisks lidokaīns

 

 

ieteicama klīniskā uzraudzība.

Meksiletīns

 

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

 

Propafenons

 

var pieaugt šo antiaritmisko līdzekļu

 

 

 

koncentrācija.

 

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

Metoprolols

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar

Timolols

 

no Stribild sastāvdaļām.

Stribild, ieteicama klīniskā

 

 

 

uzraudzība un var būt nepieciešama

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

devas samazināšana.

 

 

var pieaugt beta-blokatoru

 

 

 

koncentrācija.

 

Amlodipīns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar

Diltiazēms

 

no Stribild sastāvdaļām.

Stribild, ieteicama terapeitiskās

Felodipīns

 

 

iedarbības un nevēlamo

Nikardipīns

 

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

blakusparādību klīniskā uzraudzība.

Nifedipīns

 

var pieaugt kalcija kanālu blokatoru

 

Verapamils

 

koncentrācija.

 

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

 

Bosentāns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Var apsvērt alternatīvu endotelīna

 

 

no Stribild sastāvdaļām.

receptoru antagonistu lietošanu.

 

 

Šo zāļu un Stribild vienlaicīga

 

 

 

lietošana var samazināt elvitegravīra

 

 

 

un/vai kobicistata koncentrāciju,

 

 

 

tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās

 

 

 

iedarbības zudumu un rezistences

 

 

 

attīstību.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

 

izmaiņas procentos1

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild,

 

 

no Stribild sastāvdaļām.

ieteicams uzraudzīt starptautisko

 

 

 

standartizēto koeficientu

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var

(international normalised ratio,

 

 

mainīties varfarīna koncentrācija.

INR). INR jāturpina uzraudzīt arī

 

 

 

pirmajās nedēļās pēc Stribild

 

 

 

terapijas pārtraukšanas.

Dabigatrāns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot dabigatrānu vienlaicīgi ar

 

 

no Stribild sastāvdaļām.

P-gp inhibitoriem, ieteicama

 

 

 

klīniskā uzraudzība. Koagulācijas

 

 

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var

analīzes palīdz identificēt pacientus,

 

 

pieaugt dabigatrāna koncentrācija.

kuriem ir paaugstināts asiņošanas

 

 

 

risks pastiprinātās dabigatrāna

 

 

 

iedarbības dēļ.

ANTIKONVULSANTI

 

 

Karbamazepīns (200 mg divas

 

Vienlaicīga lietošana ar

Stribild lietošana vienlaicīgi ar

reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg

 

karbamazepīnu – spēcīgu CYP3A

karbamazepīnu, fenobarbitālu vai

reizi dienā)/kobicistats (150 mg

 

induktoru, var ievērojami samazināt

fenitoīnu ir kontrindicēta (skatīt

reizi dienā)

 

kobicistata un elvitegravīra

4.3. apakšpunktā).

 

 

koncentrāciju plazmā, tādējādi

 

 

 

izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības

 

 

 

zudumu un rezistences attīstību.

 

 

 

Karbamazepīns:

 

 

 

AUC: ↑ 43%

 

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

 

 

Cmax: ↑ 40%

 

 

 

Elvitegravīrs:

 

 

 

AUC: ↓ 69%

 

 

 

Cmin: ↓ 97%

 

 

 

Cmax: ↓ 45%

 

 

 

Kobicistats:

 

 

 

AUC: ↓ 84%

 

 

 

Cmin: ↓ 90%

 

 

 

Cmax: ↓ 72%

 

 

 

Karbamazepīna-10,11-epoksīds:

 

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

 

Cmax: ↓ 27%

 

INHALĒJAMIE BETA-AGONISTI

 

 

Salmeterols

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga salmeterola un Stribild

 

 

no Stribild sastāvdaļām.

lietošana nav ieteicama.

 

 

Vienlaicīga lietošana ar Stribild var

 

 

 

palielināt salmeterola koncentrāciju

 

 

 

plazmā un izraisīt nopietnas un/vai

 

 

 

dzīvībai bīstamas reakcijas.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

izmaiņas procentos1

 

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Rosuvastatīns (10 mg vienreizējā

Elvitegravīrs:

Lietojot rosuvastatīnu kopā ar

deva)/elvitegravīrs (150 mg

AUC: ↔

elvitegravīru un kobicistatu var

vienreizējā deva)/kobicistats

Cmin: ↔

novērot pārejošu rosuvastatīna

(150 mg vienreizējā deva)

Cmax: ↔

koncentrācijas paaugstināšanos.

 

Rosuvastatīns:

Lietojot rosuvastatīnu kombinācijā

 

ar Stribild, devas pielāgošana nav

 

AUC: ↑ 38%

nepieciešama.

 

Cmin: nav novērtēts s

 

 

Cmax: ↑ 89%

 

Atorvastatīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga atorvastatīna un Stribild

Pitavastatīns

no Stribild sastāvdaļām.

lietošana nav ieteicama. Ja

 

 

atorvastatīna lietošana ir absolūti

 

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru

nepieciešama, jālieto mazākā

 

un kobicistatu, var pieaugt

iespējamā atorvastatīna deva un

 

atorvastatīna un pitavastatīna

jāveic rūpīga drošuma uzraudzība.

 

koncentrācija.

Lietojot Stribild vienlaicīgi ar

 

 

 

 

pitavastatīnu, nepieciešams ievērot

 

 

piesardzību.

Pravastatīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, devu

Fluvastatīns

no Stribild sastāvdaļām.

pielāgošana nav nepieciešama.

 

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru

 

 

un kobicistatu, sagaidāma pārejoša

 

 

šo HMG Co-A reduktāzes

 

 

inhibitoru koncentrācijas

 

 

paaugstināšanās.

 

Lovastatīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Stribild lietošana vienlaicīgi ar

Simvastatīns

no Stribild sastāvdaļām.

lovastatīnu vai simvastatīnu ir

 

 

kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktā).

FOSFODIESTERĀZES-5 (PDE-5)

INHIBITORI

 

Sildenafils

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Stribild lietošana vienlaicīgi ar

Tadalafils

no Stribild sastāvdaļām.

sildenafilu plaušu hipertensijas

Vardenafils

PDE-5 inhibitori galvenokārt

ārstēšanai ir kontrindicēta.

 

 

 

metabolizējas ar CYP3A

Lietojot Stribild vienlaicīgi ar

 

starpniecību. Lietojot vienlaicīgi ar

tadalafilu plaušu hipertensijas

 

Stribild, var pieaugt sildenafila un

ārstēšanai, nepieciešams ievērot

 

tadalafila koncentrācija plazmā,

piesardzību un var rasties

 

tādējādi palielinot PDE-5 inhibitoru

nepieciešamība apsvērt devas

 

izraisīto blakusparādību risku.

samazināšanu.

 

 

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar

 

 

Stribild erektilās disfunkcijas

 

 

ārstēšanai, ieteicamā vienreizējā

 

 

deva ir ne vairāk kā 25 mg

 

 

sildenafila 48 stundu laikā, ne

 

 

vairāk kā 2,5 mg vardenafila

 

 

72 stundu laikā vai ne vairāk kā

 

 

10 mg tadalafila 72 stundu laikā.

ANTIDEPRESANTI

 

 

Escitaloprāms

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Ieteicama rūpīga antidepresanta

Trazodons

no Stribild sastāvdaļām.

devas titrēšana un atbildes reakcijas

 

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

uzraudzība.

 

 

 

var pieaugt trazodona koncentrācija.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

ar Stribild

 

izmaiņas procentos1

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild,

Sirolīms

no Stribild sastāvdaļām.

ieteicama terapeitiskās iedarbības

Takrolīms

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

uzraudzība.

 

 

 

var pieaugt šo imūnsupresantu

 

 

koncentrācija.

 

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

 

Buspirons

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Klorazepāts

no Stribild sastāvdaļām.

Diazepāms

 

Estazolāms

Midazolāms un triazolāms

Flurazepāms

galvenokārt metabolizējas ar

Perorāli lietots midazolāms

CYP3A starpniecību. Vienlaicīga

Triazolāms

lietošana ar Stribild var palielināt šo

Zolpidēms

zāļu koncentrāciju plazmā un

 

izraisīt nopietnas un/vai dzīvībai

 

bīstamas reakcijas.

Vienlaicīga Stribild un perorālā midazolāma un triazolāma lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktā). Citu nomierinošo/miega līdzekļu lietošanas gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un ir ieteicama zāļu koncentrācijas uzraudzība.

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

Kolhicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Var būt nepieciešama kolhicīna

 

no Stribild sastāvdaļām.

devas samazināšana. Nav ieteicama

 

 

vienlaicīga Stribild un kolhicīna

 

Vienlaicīga lietošana ar Stribild var

lietošana pacientiem ar nieru vai

 

palielināt šo zāļu koncentrāciju

aknu darbības traucējumiem.

 

plazmā.

 

1Ja pieejami dati no zāļu mijiedarbības pētījumiem.

2Šie pētījumi tika veikti ar elvitegravīru, kas bija papildināts ar ritonavīru.

3 Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība.

4Šajā pētījumā tika izmantots Stribild.

5Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Stribild sastāvdaļām, nav novērota un nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Stribild sastāvdaļām un šādām zālēm: entekavīru, famciklovīru, famotidīnu, omeprazolu un ribavirinu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietēm reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Stribild lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Grūtniecība

Klīniskie dati par Stribild lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Tomēr dati ar vidēju skaitu (no 300-1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktā).

Stribild lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai elvitegravīrs vai kobicistats izdalās cilvēka pienā. Ir pierādīts, ka emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem novērots, ka elvitegravīrs, kobicistats un tenofovīrs izdalās pienā. Informācija par elvitegravīra, kobicistata emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Stribild nav ieteicams lietot zīdīšanas laikā.

Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par Stribild iedarbību uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Stribild ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar Stribild terapiju klīniskajos pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem, bija slikta dūša (16%) un caureja (12%) (apkopotie dati no 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 līdz

144. nedēļai).

Stribild drošuma profils pacientiem ar vīrusu supresiju, kas piedalījās pētījumos GS-US-236-0115, GS-US-236-0121 un GS-US-236-0123, līdz 48. nedēļai atbilda Stribild drošuma profilam iepriekš neārstētiem pacientiem. Visbiežāk ziņotās Stribild blakusparādības klīniskajos pētījumos pacientiem ar vīrusu supresiju bija slikta dūša (3% pētījumā GS-US-236-0115 un 5% pētījumā GS-US-236-0121) un nespēks (6% pētījumā GS-US-236-0123).

Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Stribild, ieteicama nieru darbības uzraudzīšana (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Stribild terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

3. fāzes klīniskajos pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 novērotās Stribild nevēlamās blakusparādības un ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistītās blakusparādības, pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir norādītas tālāk 2. tabulā atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un lielākajam sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar Stribild lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz 3. fāzes klīniskajos pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 iegūto pieredzi un ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm

Sastopamības biežums

 

Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi:

Bieži:

 

neitropēnija1

Retāk:

 

anēmija1,2

Imūnās sistēmas traucējumi:

 

Bieži:

 

alerģiska reakcija1

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

 

hipofosfatēmija1,3

Bieži:

 

hiperglikēmija1, hipertrigliceridēmija1, samazināta apetīte

Retāk:

 

hipokaliēmija1,3

Reti:

 

laktātacidoze1

Psihiskie traucējumi:

 

 

Bieži:

 

bezmiegs, neparasti sapņi

Retāk:

 

domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums (pacientiem ar

 

depresiju vai garīgiem traucējumiem anamnēzē), depresija

 

 

Nervu sistēmas traucējumi:

 

 

Ļoti bieži:

 

galvassāpes, reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

 

caureja, vemšana, slikta dūša

 

 

paaugstināts amilāzes, tostarp aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis1,

Bieži:

 

paaugstināts lipāzes līmenis serumā1, sāpes vēderā, dispepsija,

 

 

aizcietējumi, vēdera uzpūšanās1, gāzu uzkrāšanās

Retāk:

 

pankreatīts1

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis1, hiperbilirubinēmija1

Reti:

aknu steatoze1, hepatīts1

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Bieži:

vezikulobullozi izsitumi1, pustulozi izsitumi1, makulopapulāri izsitumi1,

nieze1, nātrene1, ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija)1,2

 

Retāk:

angioneirotiskā tūska1

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Ļoti bieži:

paaugstināts kreatīnkināzes līmenis1

Retāk:

rabdomiolīze1,3, muskuļu vājums1,3

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1,3,5,

miopātija1,3

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

Retāk:

Reti:

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs4

nieru mazspēja4, proksimāla nieru tubulopātija, tostarp iegūts Fankoni sindroms4, proteīnūrija

akūta tubulāra nekroze1, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)1,5, nefrogēniskais necukura diabēts1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija1

Bieži:sāpes1, nespēks

1Šo blakusparādību nenovēroja Stribild 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja tenofovīra disoproksila fumarāta

klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

2Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts

pediatrijas pacientiem.

3Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

4Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā Atsevišķu blakusparādību apraksts.

5Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksila fumarātu, bet nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem, vai lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila fumarāta paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n=1563) vai tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7319).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Stribild klīniskajos pētījumos 144 nedēļu laikā 13 (1,9%) pacienti Stribild grupā (n = 701) un 8 (2,3%) pacienti ATV/r+FTC/TDF grupā (n = 355) pārtrauca pētījuma zāļu lietošanu nieru nevēlamo blakusparādību dēļ. 7 no šiem lietošanas pārtraukšanas gadījumiem Stribild grupā un 1 gadījums ATV/r+FTC/TDF grupā notika pirmajās 48 nedēļās. Stribild izraisītie nieru blakusparādību veidi atbilda pieredzei, kas iegūta pētījumos ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Četriem (0,6%) Stribild lietotājiem novēroja laboratorijas rādītāju pārmaiņas, kas liecināja par proksimālas tubulopātijas attīstību, tāpēc Stribild lietošana tika pārtraukta pirmajās 48 nedēļās. Laika periodā no 48. nedēļas līdz 144. nedēļai netika saņemti ziņojumi par citiem proksimālas nieru tubulopātijas gadījumiem. Diviem no četriem pacientiem bija nieru darbības traucējumi (t.i., aprēķinātais kreatinīna klīrenss mazāks kā 70 ml/min) jau bāzlīnijā. Pārtraucot Stribild lietošanu, proksimālai tubulopātijai atbilstošās laboratorijas rādītāju pārmaiņas šiem 4 pacientiem uzlabojās bez klīniski nozīmīgām sekām, tomēr ne visiem pacientiem tās pilnībā izzuda. Trīs (0,8%) pacientiem, kuri saņēma ATV/r+FTC/TDF, novēroja laboratorijas rādītāju pārmaiņas, kas liecināja par proksimālas nieru tubulopātijas attīstību, kā rezultātā pēc 96. nedēļas bija nepieciešama ATV/r+FTC/TDF pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ir pierādīts, ka Stribild sastāvā esošais kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, inhibējot kreatinīna tubulāro sekrēciju un neietekmējot nieru glomerulu funkciju. Pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 novēroja aprēķinātā kreatinīna klīrensa samazināšanos drīz pēc Stribild lietošanas sākuma, bet vēlāk šis rādītājs stabilizējās. Vidējās aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) izmaiņas pēc Kokrofta-Golta metodes pēc 144 ārstēšanas nedēļām bija -14,0 ± 16,6 ml/min Stribild grupā, -1,9 ± 17,9 ml/min EFV/FTC/TDF grupā un -9,8 ± 19,4 ml/min ATV/r+FTC/TDF grupā.

Mijiedarbība ar didanozīnu

Stribild nedrīkst lietot kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Tomēr, ja tiek uzsākta Stribild terapija pacientiem, kas iepriekš lietojuši didanozīnu, vai arī Stribild terapija tiek pārtraukta un nomainīta ar režīmu, kas satur didanozīnu, plazmā īslaicīgi var būt nosakāma didanozīna un tenofovīra koncentrācija. Ņemiet vērā, ka tenofovīra disoproksila fumarāta un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatīta un laktātacidozes gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots

arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņots laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pietiekami dati par drošumu. Šai populācijai Stribild lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Stribild nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Stribild (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tā kā tenofovīra disoproksila fumarāts var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Stribild, ir ieteicama stingra nieru darbības uzraudzīšana (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktā).

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas

HIV inficētiem pacientiem ar vienlaicīgu HBV infekciju hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ja notiek pārdozēšana, jāuzrauga, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktā), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Nav noteikts specifisks antidots Stribild pārdozēšanas gadījumā. Tā kā elvitegravīrs un kobicistats izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv liela iespēja, ka elvitegravīru un kobicistatu lielā apmērā izdalīs ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR09

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Elvitegravīrs ir HIV-1 integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitors (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integrāze ir HIV-1 kodēts enzīms, kas nepieciešams vīrusu replikācijai. Integrāzes inhibīcija

novērš HIV-1 DNS integrāciju saimnieka DNS, bloķējot HIV-1 provīrusa veidošanos un vīrusa infekcijas izplatīšanos.

Kobicistats ir selektīvs, uz mehānismu balstīts CYP3A apakšgrupas citohroma P450 inhibitors. Kobicistats inhibē CYP3A mediēto metabolismu un palielina CYP3A substrātu, piemēram, elvitegravīra, sistēmisko iedarbību, ja CYP3A atkarīga metabolisma dēļ ir ierobežota biopieejamība un saīsināts eliminācijas pusperiods.

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksila fumarāts tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un

B hepatīta vīrusu.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Divu zāļu kombinācijas un trīs zāļu kombinācijas (elvitegravīrs, emtricitabīns un tenofovīrs) uzrādīja sinerģisku iedarbību šūnu kultūrā. Pētījumos elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra sinerģiskā pretvīrusu iedarbība saglabājās arī kobicistata klātbūtnē. Nevienai no šīm kombinācijām netika novērots antagonisms.

Elvitegravīra pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnās, monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Elvitegravīra 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,02 līdz 1,7 nM. Elvitegravīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,1 līdz 1,3 nM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtība 0,53 nM).

Kobicistats neuzrāda anti-HIV aktivitāti, kā arī nekavē un nepastiprina elvitegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra pretvīrusu iedarbību.

Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI-CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. Emtricitabīna 50% EC50 vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).

Tenofovīra pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1 laboratorijas un klīniski iegūtiem izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Tenofovīra EC50 vērtības bija robežās no 0,04 līdz 8,5 µM. Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,5 līdz

2,2 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 1,6 līdz 5,5 µM).

Rezistence

Šūnu kultūra

Rezistence pret emtricitabīnu vai tenofovīru novērota in vitro un HIV-1 no dažiem pacientiem reversās transkriptāzes M184V vai M184I emtricitabīna rezistences substitūciju veidošanās dēļ vai reversās transkriptāzes K65R tenofovīra rezistences substitūcijas veidošanās dēļ. Turklāt K70E substitūcija HIV-1 reversajā transkriptāzē ir klīniski tenofovīra disoproksila fumarāta izvēlēta, kā rezultātā rodas zema līmeņa samazināta jutība pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu.

Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R substitūciju var izolēt arī ar abakavīru, stavudīnu vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksila fumarātu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R substitūciju.

Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu jutību pret tenofovīra disoproksila fumarātu.

Šūnu kultūrā tika izdalīti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret elvitegravīru. Samazināta jutība pret elvitegravīru visbiežāk bija saistīta ar T66I, E92Q un Q148R integrāzes substitūcijām. Izolētajā šūnu kultūrā tika konstatētas arī citas integrāzes substitūcijas – H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q un R263K. HIV-1 ar T66A/K, Q148H/K un N155H substitūcijām, kas bija izolētas pret raltegravīru, uzrādīja krustenisku rezistenci pret elvitegravīru. Primārās mutācijas, kas saistītas ar raltegravīru/elvitegravīru, atsevišķu mutāciju veidā neietekmē jutību pret dolutegravīru in vitro, un eksperimentos ar vietas noteiktiem mutantiem, papildinot ar sekundārām mutācijām (izņemot Q148), netika novērotas būtiskas izmaiņas.

HIV-1 in vitro netika novērota rezistences veidošanās pret kobicistatu, jo tam nepiemīt pretvīrusu aktivitāte.

Tika atklāta nozīmīga krusteniskā rezistence starp vairumu HIV-1 izolātu, kas rezistenti pret elvitegravīru, un raltegravīru, kā arī starp izolātiem, kas rezistenti pret emtricitabīnu, un lamivudīnu. Pacientu, kuri bijuši pret Stribild terapiju nejutīgi un kuriem bija HIV-1 ar tikko radušos Stribild rezistences substitūciju, organismā esošais vīruss saglabāja jutību pret visiem PI, NNRTI un vairumu citu NRTI.

Iepriekš neārstēti pacienti

Veicot apkopoto datu analīzi ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma Stribild 3. fāzes pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 līdz 144. nedēļai, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips visiem pacientiem ar apstiprinātu viroloģisko neveiksmi vai

HIV-1 RNS > 400 kopijām/ml viroloģiskās neveiksmes gadījumā, 48. nedēļā, 96. nedēļā, 144. nedēļā vai ja agrīni tika pārtraukta pētījumu zāļu lietošana. Pētījuma 144. nedēļā viena vai vairākas ar primāru elvitegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra rezistenci saistītās substitūcijas tika novērotas 18 no

42 pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem no sapārotiem sākotnējā stāvokļa un Stribild terapijas neveiksmes izolātiem (2,6%, 18/701 pacienta). No 18 pacientiem, kuriem radās vīrusa rezistence,

13 pacientiem šī rezistence attīstījās līdz 48. nedēļai, 3 pacientiem šī rezistence attīstījās no 48. nedēļas līdz 96. nedēļai, un 2 pacientiem šī rezistence attīstījās no 96. līdz 144. ārstēšanas nedēļai. Substitūcijas bija reversās transkriptāzes M184V/I (n = 17) un K65R (n = 5) substitūcijas un integrāzes E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) un T97A (n = 1) substitūcijas. Citas integrāzes substitūcijas, kas tika novērotas papildu primārai INSTI rezistences substitūcijai, bija H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q un G163R, katra pa vienai reizei. Vairumam pacientu, kuriem attīstījās rezistences substitūcijas pret elvitegravīru, izveidojās rezistences substitūcijas gan pret emtricitabīnu, gan elvitegravīru. Izolātu fenotipa analīzē pacientiem populācijā, kurā tika pētīta rezistences attīstība, 13 (31%) pacientiem bija HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret elvitegravīru, 17 (40%) pacientiem – ar samazinātu jutību pret emtricitabīnu un 2 (5%) pacientiem – ar samazinātu jutību pret tenofovīru.

Pētījuma GS-US-236-0103 sākuma stāvoklī 27 Stribild pacientiem HIV-1 tika konstatētas ar NNRTI saistītas K103N reversās transkriptāzes substitūcijas. Viņiem veiksmīga viroloģiskā atbildes reakcija tika novērota līdzīgi bieži (82% 144. nedēļā) kā vispārējā populācijā (78%) un viņu HIV-1 neattīstījās rezistence pret elvitegravīru, emtricitabīnu vai tenofovīru.

Pacienti ar vīrusu supresiju

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem nomainīja režīmu, kas saturēja ar ritonavīru papildinātu proteāzes inhibitoru (PI+RTV) (pētījums GS-US-236-0115), NNRTI (pētījums

GS-US-236-0121) vai raltegravīru (RAL) (pētījums GS-US-236-0123), neattīstījās rezistence pret Stribild.

Divdesmit šo pētījumu pacientiem, kuriem terapiju nomainīja uz Stribild, pirms sākotnējās pretretrovīrusu terapijas uzsākšanas tika konstatēta ar NNRTI saistītā K103N substitūcija vēsturiskajā genotipā. Astoņpadsmit no šiem 20 pacientiem vīrusu supresija saglabājās 48 nedēļas. Protokola pārkāpumu dēļ divi pacienti ar vēsturiskām K103N substitūcijām priekšlaicīgi pārtrauca pētījumu ar HIV-1 RNS < 50 kopijām/ml.

Klīniskā pieredze

Stribild efektivitāte HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem ir pamatota ar datiem no diviem 144 nedēļas ilgiem, randomizētiem, dubultakliem, aktīvi kontrolētiem 3. fāzes pētījumiem GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 (n = 1 408). Stribild efektivitāte HIV-1 inficētiem pacientiem ar vīrusu supresiju ir pamatota ar datiem no diviem 48 nedēļas ilgiem, randomizētiem, atklātiem pētījumiem (pētījums GS-US-236-0115 un GS-US-236-0121) un vienas grupas atklāta pētījuma (pētījums GS-US-236-0123) (n = 910; 628 saņēma Stribild).

Iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pacienti

Pētījumā GS-US-236-0102 HIV-1 inficēti, iepriekš ar pretretrovīrusu terapiju neārstēti pieauguši pacienti saņēma Stribild vienu reizi dienā vai efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) fiksētu devu kombināciju vienu reizi dienā. Pētījumā GS-US-236-0103 HIV-1 inficēti, iepriekš ar pretretrovīrusu terapiju neārstēti pieauguši pacienti saņēma Stribild vienu reizi dienā vai ar ritonavīru papildināto atazanavīru (ATV/r) plus emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/TDF) fiksētu devu kombināciju. Abos pētījumos 48. nedēļā tika novērtēta viroloģiskā atbildes reakcija abās ārstēšanas grupās. Tika uzskatīts, ka viroloģiskā atbildes reakcija ir sasniegta, ja vīrusu slodze nebija nosakāma (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml, momentieskata analīze).

Sākuma stāvokļa raksturojums un pētījumu GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 ārstēšanas iznākumi ir norādīti attiecīgi 3. un 4. tabulā.

3. tabula. Demogrāfiskais un sākuma stāvokļa raksturojums iepriekš ar pretretrovīrusu terapiju neārstētiem HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem pētījumā GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103

 

Pētījums GS-US-236-0102

 

Pētījums GS-US-236-0103

 

Stribild

 

EFV/FTC/TDF

 

Stribild

 

ATV/r +

 

 

 

 

 

 

 

FTC/TDF

 

n = 348

 

n = 352

 

n = 353

 

n = 355

 

 

 

 

 

 

 

Demogrāfiskais raksturojums

 

 

 

Vidējais vecums, gados

 

38,0

 

 

38,0

(diapazons)

 

(18-67)

 

 

(19-72)

Dzimums

 

 

 

 

 

 

 

Vīrietis

 

89%

 

 

90%

Sieviete

 

11%

 

 

10%

Etniskā piederība

 

 

 

 

 

 

 

Baltais

 

63%

 

 

74%

Melnādainais/Afroamerikānis

 

28%

 

 

17%

Aziāts

 

2%

 

 

5%

Citi

 

7%

 

 

4%

Slimības raksturojums sākuma stāvoklīa

 

 

 

Vidējais HIV-1 RNS daudzums

4,8

 

 

4,8

plazmā sākuma stāvoklī

 

 

(2,6-6,5)

 

 

(1,7-6,6)

(diapazons), log10 kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais pacientu daudzums

 

 

 

 

 

 

ar vīrusu slodzi

 

 

> 100 000 kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

Vidējais CD4+ šūnu skaits

 

 

sākuma stāvoklī (diapazons), x

 

 

(3-1 348)

 

 

(5-1 132)

106 šūnas/l

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentuālais pacientu daudzums,

 

 

 

 

 

 

kuriem CD4+ šūnu skaits

 

 

≤ 200 šūnas/mm3

 

 

 

 

 

 

aAbos pētījumos pacienti tika stratificēti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākuma stāvoklī.

4. tabula. Pētījuma GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 randomizētās ārstēšanas viroloģiskais iznākums 48. nedēļā (momentieskata analīze)a un 144. nedēļāb

 

 

48. nedēļa

 

 

144. nedēļa

 

 

 

Pētījums

Pētījums

Pētījums

Pētījums

 

GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

 

 

EFV/

 

ATV/r +

 

EFV/

 

 

ATV/r +

 

Stribild

FTC/TDF

Stribild

FTC/ TDF

Stribild

FTC/TDF

Stribild

 

FTC/ TDF

 

n = 348

n = 352

n = 353

n = 355

n = 348

n = 352

n = 353

 

n = 355

Veiksmīgs

88%

84%

90%

87%

80%

75%

78%

 

75%

viroloģiskais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iznākums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas

3,6% (95% TI =

3,0% (95% TI =

4,9% (95% TI =

3,1% (95% TI = -3,2%,

atšķirība

-1,6%, 8,8%)

-1,9%, 7,8%)

-1,3%, 11,1%)

 

9,4%)

Viroloģiskā

7%

7%

5%

5%

7%

10%

8%

 

7%

neveiksmec

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48. nedēļa

 

 

144. nedēļa

 

 

Pētījums

Pētījums

Pētījums

Pētījums

 

GS-US-236-0102 GS-US-236-0103

GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

 

 

EFV/

 

ATV/r +

 

EFV/

 

ATV/r +

 

Stribild

FTC/TDF

Stribild

FTC/ TDF

Stribild

FTC/TDF

Stribild

FTC/ TDF

 

n = 348

n = 352

n = 353

n = 355

n = 348

n = 352

n = 353

n = 355

Nav datu par

 

 

 

 

 

 

 

 

viroloģisko

 

 

 

 

 

 

 

 

iznākumu

 

 

 

 

 

 

 

 

48. nedēļas vai

 

 

 

 

 

 

 

 

144. nedēļas logā

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta

3%

5%

3%

5%

6%

8%

6%

8%

pētījumu zāļu

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošana

 

 

 

 

 

 

 

 

blakusparādības

 

 

 

 

 

 

 

 

vai nāves dēļd

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta

2%

3%

2%

3%

5%

7%

8%

9%

pētījumu zāļu

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošana citu

 

 

 

 

 

 

 

 

iemeslu dēļ, un

 

 

 

 

 

 

 

 

pēdējos

 

 

 

 

 

 

 

 

pieejamajos

 

 

 

 

 

 

 

 

datos

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopijas/mle

 

 

 

 

 

 

 

 

Trūkst datu par

0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%

laika logu, bet

 

 

 

 

 

 

 

 

pētījuma zāles

 

 

 

 

 

 

 

 

tika lietotas

 

 

 

 

 

 

 

 

a48. nedēļas logs ilgst no 309. līdz 378. dienai (ieskaitot).

b

144. nedēļas logs ilgst no 967. līdz 1 050. dienai (ieskaitot).

c

Ietver pacientus, kuriem vīrusa slodze bija ≥ 50 kopijas/ml 48. nedēļas vai 144. nedēļas logā, pacientus, kuri priekšlaicīgi

 

pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, un pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis

 

blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas brīdī vīrusu slodze

 

bija ≥ 50 kopijas/ml.

d

Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu blakusparādību vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam,

 

ja nav datu par viroloģisko atbildi pēc ārstēšanas norādītajā laika logā.

eIetver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

Stribild atbilda līdzvērtīguma kritērijiem, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml un salīdzinot ar efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu un atazanavīru/ritonavīru + emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu.

Pētījumā GS-US-236-0102 vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 239 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 206 šūnas/mm3 EFV/FTC/TDF lietotāju grupā. Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 144. nedēļai bija 321 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 300 šūnas/mm3 EFV/FTC/TDF lietotāju grupā. Pētījumā GS-US-236-0103 vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 207 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 211 šūnas/mm3 ATV/r+FTC/TDF lietotāju grupā. Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 144. nedēļai bija 280 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un

293 šūna/mm3 ATV/r+FTC/TDF lietotāju grupā.

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījumā GS-US-236-0115 un pētījumā GS-US-236-0121 drīkstēja piedalīties pacienti, kas saņēma vai nu pirmo, vai otro pretretrovīrusu terapijas režīmu, kuriem iekļaušanas brīdī vai anamnēzē nebija viroloģiskās neveiksmes, kuriem iekļaušanas brīdī vai anamnēzē nebija rezistences pret Stribild pretretrovīrusu sastāvdaļām un kuriem vismaz sešus mēnešus pirms skrīninga saglabājās vīrusu supresija, lietojot PI+RTV vai NNRTI kombinācijā ar FTC/TDF (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml). Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu grupā, kurai terapiju nomainīja uz Stribild, vai arī grupā, kas turpināja sākotnējo pretretrovīrusu terapijas režīmu (SBR) 48 nedēļas. Pētījumā GS-US-236-0115

veiksmīga viroloģiskā iznākuma biežums bija šāds: Stribild 93,8% (272 no 290 pacientiem); SBR 87,1% (121 no 139 pacientiem). Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 40 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 32 šūnas/mm3 PI+RTV+FTC/TDF lietotāju

grupā. Pētījumā GS-US-236-0121 veiksmīga viroloģiskā iznākuma biežums bija šāds: Stribild 93,4% (271 no 290 pacientiem) un SBR 88,1% (126 no 143 pacientiem). Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 56 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un

58 šūnas/mm3 NNRTI+FTC/TDF lietotāju grupā.

Pētījumā GS-US-236-0123 drīkstēja piedalīties pacienti, kas iepriekš vismaz sešus mēnešus kā pirmo pretretrovīrusu terapijas režīmu bija saņēmuši tikai RAL kombinācijā ar FTC/TDF. Pacientiem vismaz sešus mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā vajadzēja būt stabilai vīrusu supresijai, iekļaušanas brīdī vai anamnēzē nedrīkstēja būt rezistence pret Stribild pretretrovīrusu sastāvdaļām un skrīninga brīdī HIV-1 RNS rādītājam bija jābūt < 50 kopijām/ml. Visi 48 pacienti, kas saņēma vismaz vienu Stribild devu, līdz 48. nedēļai saglabāja vīrusu supresiju (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml). Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 23 šūnas/mm3.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Stribild vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas Stribild lietošanas kopā ar uzturu HIV-1 inficētiem pacientiem maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 4 stundas pēc elvitegravīra devas lietošanas, 3 stundas pēc kobicistata devas lietošanas, 3 stundas pēc emtricitabīna devas lietošanas un tenofovīram – 2 stundas pēc straujas tenofovīra disoproksila fumarāta konversijas. Vidējais elvitegravīra Cmax, AUCtau, un Ctrough

(vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī pēc atkārtotām Stribild devām HIV-1 inficētiem pacientiem bija attiecīgi 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml un 0,45 ± 0,26 µg/ml, kas nodrošina inhibīcijas koeficientu aptuveni 10 (Ctrough koeficients: olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība

HIV-1 vīrusa savvaļas tipam). Atbilstošais vidējais Cmax, AUCtau, un Ctrough (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml un 0,05 ± 0,13 µg/ml kobicistatam,

1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml un 0,14 ± 0,25 µg/ml emtricitabīnam, kā arī 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml un 0,1 ± 0,08 µg/ml tenofovīram.

Salīdzinot ar rādītājiem tukšā dūšā, Stribild lietošana kopā ar vieglu maltīti (aptuveni 373 kcal, 20% tauku) vai augsta tauku satura maltīti (aptuveni 800 kcal, 50% tauku) izraisīja palielinātu elvitegravīra un tenofovīra iedarbību. Lietojot elvitegravīru kopā ar vieglu maltīti, Cmax un AUC pieauga par 22% un 36%, bet augsta tauku satura maltītes gadījumā pieaugums bija attiecīgi 56% un 91%. Lietojot tenofovīru kopā ar vieglu maltīti, Cmax un AUC pieauga par 20% un 25%, savukārt augsta tauku satura maltītes gadījumā Cmax nemainījās, bet AUC pieaugums bija 25%. Lietošana kopā ar vieglu maltīti neietekmēja kobicistata iedarbību, un, kaut arī augsta tauku satura maltītes gadījumā novēroja mērenu Cmax un AUC samazināšanos par attiecīgi 24% un 18%, netika konstatētas atšķirības tā veicinošajā ietekmē uz elvitegravīra farmakoloģisko iedarbību. Lietojot emtricitabīnu ar vieglu maltīti vai augsta tauku satura maltīti, zāļu iedarbība nemainījās.

Izkliede

Apmēram 98-99% elvitegravīra saistās ar plazmas olbaltumvielām un diapazonā no 1 ng/ml līdz 1 600 ng/ml saistīšanās nav atkarīga no zāļu koncentrācijas. Vidējā zāļu koncentrācijas attiecība

plazmā un asinīs ir 1,37. Apmēram 97-98% kobicistata saistās ar plazmas olbaltumvielām, un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 2.

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka emtricitabīna un tenofovīra izkliedes tilpums ir attiecīgi aptuveni 1 400 ml/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila fumarāta perorālas lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši sadalās organismā. In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02-200 µg/ml robežās.

Pie maksimālās koncentrācijas plazmā vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,0 un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība spermā un plazmā ir aptuveni 4,0. In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumvielām bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01-25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

Elvitegravīra oksidatīvā metabolizēšanās norit ar CYP3A starpniecību (galvenais ceļš) un glikuronizācija - ar UGT1A1/3 enzīmu palīdzību (sekundārais ceļš). Pēc perorālas papildinātā [14C]elvitegravīra lietošanas elvitegravīrs bija dominējošā viela plazmā un veidoja apmēram 94% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas. Aromātiskie un alifātiskie hidroksilācijas vai glikuronizācijas metabolīti sastopami ļoti nelielā daudzumā un tiem piemīt ievērojami mazāka anti-HIV aktivitāte, kas neatstāj iespaidu uz kopējo elvitegravīra pretvīrusu aktivitāti.

Kobicistats metabolizējas CYP3A un/vai CYP2D6 mediētas oksidācijas ceļā bez glikuronizācijas. Pēc perorālas [14C]kobicistata lietošanas 99% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas veidoja kobicistats neizmainītā veidā.

In vitro pētījumi liecina, ka emtricitabīns nav cilvēka CYP450 enzīmu inhibitors. Pēc [14C]emtricitabīna lietošanas visa emtricitabīna deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procentus no devas konstatēja urīnā trīs iespējamo

metabolītu veidā. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda

diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Citi metabolīti netika identificēti.

In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt pat ievērojami augstākā koncentrācijā (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo apstākļos, tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas nozīmīgākās cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vai CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksila fumarāts neietekmēja nevienu no CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), bet statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma mazināšanos.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C]elvitegravīra/ritonavīra lietošanas 94,8% devas izdalījās izkārnījumos, kas atbilda elvitegravīra hepatobiliārai eliminācijai; 6,7% no lietotās devas izdalījās urīnā. Pēc Stribild lietošanas mediānais elvitegravīra terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12,9 stundas.

Pēc perorālas [14C]kobicistata lietošanas 86% devas izdalījās izkārnījumos un 8,2% devas izdalījās urīnā. Pēc Stribild lietošanas mediānais kobicistata terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3,5 stundas un kobicistata iedarbība nodrošina elvitegravīra Ctrough vērtību aptuveni 10 reižu lielākā līmenī nekā olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam.

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas (cilvēka organisko anjonu transportētājvielas [hOAT1]) palīdzību, aptuveni 70-80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās neizmainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni

12-18 stundas.

Gados vecāki cilvēki

Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika nav novērtēta gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).

Dzimums

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm.

Etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētikas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem.

Pediatriskā populācija

Elvitegravīra un kobicistata farmakokinētika pediatriskajā populācijā nav pilnībā izvērtēta. Kopumā elvitegravīra farmakokinētika pediatrijas pacientiem (12 līdz < 18 gadu vecumā) un emtricitabīna farmakokinētika bērniem (4 mēnešu līdz 18 gadu vecumā) ir līdzīga kā pieaugušajiem. Tenofovīra iedarbība 8 pediatrijas pacientiem (12 līdz < 18 gadu vecumā), perorāli saņemot 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta (tableti) dienā, bija līdzīga iedarbībai pieaugušajiem pēc 300 mg lietošanas vienu reizi dienā.

Nieru darbības traucējumi

HIV-1 neinficētiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) tika veikts ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra farmakokinētikas pētījums. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Nav nepieciešama elvitegravīra vai kobicistata devu pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir mainīta emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu zem 50 ml/min vai ar terminālu nieru slimību un nepieciešamību pēc dialīzes konstatētas paaugstinātas emtricitabīna un tenofovīra Cmax un AUC vērtības (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Elvitegravīrs un kobicistats metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. HIV-1 neinficētiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tika veikts ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra farmakokinētikas pētījums. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav nepieciešama elvitegravīra vai kobicistata devu pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pētīta elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra farmakokinētikas pārmaiņas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Šī iemesla dēļ nav nepieciešama tenofovīra disoproksila fumarāta devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija

Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta

un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta. Ierobežotie populācijas farmakokinētiskās analīzes (n = 24) dati norāda, ka B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcijai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra iedarbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu in vitro baktēriju mutagenitātes testā (Eimsa tests) un in vivo mikrokodoliņu testā žurkām, lietojot devas līdz 2 000 mg/kg. In vitro hromosomu aberācijas testā elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu pēc metaboliskas aktivācijas; tomēr bez aktivācijas novēroja pretrunīgu rezultātu.

Kobicistatam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos. Pētījumi ar trušiem ex vivo un pētījumi ar suņiem in vivo liecina, ka vismaz 11 reižu lielākā koncentrācijā, nekā tika sasniegta cilvēkiem pēc ieteicamās 150 mg dienas devas lietošanas, kobicistatam piemīt vāji izteiktas spējas izraisīt QT intervāla pagarināšanos un tas var izraisīt arī nelielu PR intervāla pagarināšanos un kreisā kambara funkcijas samazināšanos. Pēc tam, kad klīniskā pētījumā 35 veseliem cilvēkiem tika veikta ehokardiogrāfija sākuma stāvoklī un pēc 150 mg kobicistata lietošanas reizi dienā vismaz 15 dienas, netika konstatētas klīniski nozīmīgas kreisā kambara funkcijas pārmaiņas.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja kobicistata ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr, lietojot 125 mg/kg/dienā. žurkām pieauga pēcimplantācijas abortu skaits un mazinājās mazuļu ķermeņa masa, kā arī ievērojami samazinājās mātīšu ķermeņa masa.

Ilgtermiņa elvitegravīra un kobicistata perorālās kancerogenitātes pētījumi pelēm un žurkām neuzrādīja kancerogēnu potenciālu.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksila fumarāta farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (žurkām un suņiem). Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Aktīvās vielas elvitegravīrs, cobicistats un tenofovīra disoproksila fumarāts ir noturīgi apkārtējā vidē.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidroksipropilceluloze

Laktoze (monohidrāta veidā)

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Silīcija dioksīds

Nātrija laurilsulfāts

Apvalks

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

Makrogols 3350 (E1521)

Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) (E1203)

Talks (E553B)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, satur 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbentu.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/830/001

EU/1/13/830/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 24. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas