Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Suliqua (insulin glargine / lixisenatide) – Zāļu apraksts - A10AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSuliqua
ATĶ kodsA10AE
Vielainsulin glargine / lixisenatide
Ražotājssanofi-aventis groupe

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Suliqua 100 vienību/ml + 50 mikrogramu/ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Suliqua 100 vienību/ml + 33 mikrogrami/ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Suliqua 100 vienību/ml + 50 mikrogramu/ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 300 vienību glargīna insulīna (insulinum glarginum)* un 150 mikrogramu liksizenatīda (lixisenatidum) / 3 ml šķīduma.

Katrs ml satur 100 vienību glargīna insulīna un 50 mikrogramu liksizenatīda.

Katrs devas solis satur 1 vienību glargīna insulīna un 0,5 mikrogramus liksizenatīda.

Suliqua 100 vienību/ml + 33 mikrogrami/ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 300 vienību glargīna insulīna (insulinum glarginum) un 100 mikrogramu liksizenatīda (lixisenatidum) / 3 ml šķīduma.

Katrs ml satur 100 vienību glargīna insulīna un 33 mikrogramus liksizenatīda.

Katrs devas solis satur 1 vienību glargīna insulīna un 0,33 mikrogramus liksizenatīda.

*Glargīna insulīns tiek sintezēts Escherichia coli, izmantojot rekombinantas DNS tehnoloģiju.

Pildspalvveida pilnšļirces devu lodziņš rāda devas soļu skaitu.

Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību:

katrs ml satur 2,7 miligramus metakrezola.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija). SoloStar

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Suliqua kombinācijā ar metformīnu indicēts pieaugušo 2. tipa cukura diabēta pacientu ārstēšanai, lai uzlabotu glikēmijas kontroli, ja tikai metformīns vai metformīna kombinācija ar citu perorālu hipoglikemizējošu līdzekli vai bazālo insulīnu to nav nodrošinājusi (pieejamo informāciju par dažādām kombinācijām skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Suliqua ir pieejams divu dažādas devas saturošu pildspalvveida pilnšļirču veidā, t.i., attiecīgi Suliqua (10-40) pildspalvveida pilnšļirce, Suliqua (30-60) pildspalvveida pilnšļirce. Atšķirības starp pildspalvveida pilnšļirču stiprumiem nosaka pildspalvveida pilnšļircē esošais devu diapazons.

Suliqua 100 vienību/ml + 50 mikrogramu/ml pildspalvveida pilnšļirces devas soļi satur

10-40 vienības glargīna insulīna kombinācijā ar 5-20 µg liksizenatīda (Suliqua (10-40) pildspalvveida pilnšļirce).

Suliqua 100 vienību/ml + 33 mikrogrami/ml pildspalvveida pilnšļirces devas soļi satur

30-60 vienības glargīna insulīna kombinācijā ar 10-20 µg liksizenatīda (Suliqua (30-60) pildspalvveida pilnšļirce).

Lai izvairītos no zāļu lietošanas kļūdām, zāļu parakstītājam jāpārliecinās, vai receptē ir norādīts pareizais stiprums un devas soļu skaits (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Deva jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju, un to titrē, ņemot vērā pacienta vajadzību pēc insulīna. Liksizenatīda devu palielina vai samazina līdz ar glargīna insulīna devu, un tā ir atkarīga arī no tā, kura pildspalvveida pilnšļirce tiek lietota.

Sākumdeva

Ārstēšana ar bazālo insulīnu vai citiem perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, izņemot metformīnu, jāpārtrauc pirms Suliqua lietošanas uzsākšanas.

Suliqua sākumdevu nosaka, pamatojoties uz iepriekš veikto pretdiabēta terapiju un tā, lai netiktu pārsniegta liksizenatīda ieteicamā sākumdeva 10 µg.

 

 

 

Iepriekš veiktā terapija

 

 

 

 

Perorālā pretdiabēta

 

Glargīna insulīns

 

Glargīna insulīns

 

 

terapija (ar insulīnu

 

(100 vienību/ml)**

 

(100 vienību/ml)**

 

 

iepriekš neārstētiem

 

≥20 līdz <30 vienības

 

≥30 līdz

 

 

pacientiem)

 

 

 

≤60 vienības

 

Suliqua

10 devas soļu

 

20 devas soļu

 

 

Sākumdeva un

(10-40)

(10 vienību/5 µg)*

 

(20 vienību/10 µg)*

 

 

pildspalvveida

pildspalvveida

 

 

 

 

 

pilnšļirce

pilnšļirce

 

 

 

 

 

 

Suliqua

 

 

 

 

30 devas soļu

 

(30-60)

 

 

 

 

(30 vienību/10 µg)*

 

pildspalvveida

 

 

 

 

 

 

pilnšļirce

 

 

 

 

 

*Vienības glargīna insulīna (100 vienību/ml)/µg liksizenatīda

**Ja lietots cits bazālais insulīns:

Lietojot divreiz dienā bazālo insulīnu vai glargīna insulīnu (300 vienību/ml), Suliqua sākumdeva jāizvēlas, iepriekš lietoto kopējo insulīna dienas devu samazinot par 20%.

Attiecībā uz jebkuru citu bazālo insulīnu piemērojams tāds pats likums kā glargīna insulīnam (100 vienību/ml).

Maksimālā dienas deva ir 60 vienību glargīna insulīna un 20 µg liksizenatīda, kas atbilst 60 devas soļiem.

Suliqua jāinjicē vienreiz dienā vienu stundu pirms maltītes. Kad izvēlēta piemērotākā maltīte, ar to saistīto injekciju ieteicams veikt pirms vienas un tās pašas maltītes katru dienu.

Devas titrēšana

Suliqua deva jānosaka atbilstoši konkrētā pacienta vajadzībai pēc insulīna. Ieteicams optimizēt glikēmijas kontroli, pielāgojot devu atbilstoši glikozes līmenim plazmā tukšā dūšā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Terapijas maiņas laikā un pirmajās nedēļās pēc tās ieteicama stingra glikozes līmeņa uzraudzība.

Ja pacients lietošanu sāk ar Suliqua (10-40) pildspalvveida pilnšļirci, ar to devu var pakāpeniski palielināt līdz 40 devas soļiem.

Ja deva ir lielāka par 40 devas soļiem dienā, titrēšana jāturpina ar Suliqua (30-60) pildspalvveida pilnšļirci.

Ja pacients lietošanu sāk ar Suliqua (30-60) pildspalvveida pilnšļirci, ar to devu var pakāpeniski palielināt līdz 60 devas soļiem.

Ja kopējā dienas deva ir lielāka par 60 devas soļiem dienā, Suliqua nedrīkst lietot.

Pacienti devas lielumu vai ievadīšanas laiku drīkst pielāgot vienīgi medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu glikozes līmeņa uzraudzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpaša pacientu grupa

Gados vecāki cilvēki (65 g.v.)

Suliqua var lietot gados vecākiem pacientiem. Deva jāpielāgo individuāli, ņemot vērā glikozes līmeņa uzraudzības rezultātus. Gados vecākiem cilvēkiem progresējošas nieru darbības pasliktināšanās dēļ var pastāvīgi samazināties vajadzība pēc insulīna. Ņemot vērā vecumu, liksizenatīda deva nav jāpielāgo.

Terapeitiskā pieredze par Suliqua lietošanu 75 g.v. pacientiem ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Suliqua nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā, jo nav pietiekamas terapeitiskās pieredzes par liksizenatīda lietošanu. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem liksizenatīda deva nav jāpielāgo.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nepieciešamība pēc insulīna var būt samazināta pavājināta insulīna metabolisma dēļ.

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri lieto Suliqua, var būt bieži jākontrolē glikozes līmenis un jāpielāgo deva.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem liksizenatīda deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nepieciešamība pēc insulīna var būt samazināta pavājinātas glikoneoģenēzes un samazināta insulīna metabolisma dēļ. Lietojot Suliqua pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, var būt bieži jākontrolē glikozes līmenis un jāpielāgo deva.

Pediatriskā populācija

Suliqua nav paredzēts lietot pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Suliqua jāinjicē zemādā vēderā, deltveida muskulī vai augšstilbā.

Lai mazinātu lipodistrofijas risku, katrai injekcijai jāizvēlas cita injekcijas vieta vienā apvidū (vēders, deltveida muskulis vai augšstilbs) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem jānorāda, ka vienmēr jālieto jauna adata. Insulīna pildspalvveida pilnšļirču adatu atkārtota lietošana palielina adatu nosprostošanās risku, kas var būt par iemeslu pārāk mazas vai pārāk lielas devas ievadīšanai. Ja adata ir nosprostojusies, pacientiem jāievēro šai instrukcijai pievienotie lietošanas norādījumi (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Lai izvairītos no dozēšanas kļūdām un iespējamas pārdozēšanas, Suliqua nedrīkst ievilkt no pildspalvveida pilnšļirces kārtridža šļircē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Suliqua nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Hipoglikēmija

Hipoglikēmija bija visbiežāk ziņotā ārstēšanas laikā ar Suliqua novērotā nevēlamā blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Hipoglikēmija var rasties, ja Suliqua deva ir lielāka nekā vajadzīgs.

Faktori, kas palielina hipoglikēmijas iespējamību, ir īpaši rūpīgi jāuzrauga un to dēļ var būt jāpielāgo deva. Šie faktori ir:

-injekcijas apvidus maiņa;

-jutības pret insulīnu uzlabošanās (piemēram, likvidējot stresa faktorus);

-nepierastas, izteiktākas vai ilgstošākas fiziskās aktivitātes;

-interkurenta slimība (piemēram, vemšana, caureja);

-nepietiekama uztura uzņemšana;

-izlaistas maltītes;

-alkohola lietošana;

-noteikti dekompensēti endokrīnie traucējumi (piemēram, hipotireoze un hipofīzes priekšējās daļas vai virsnieru garozas mazspēja);

-vienlaicīga ārstēšana ar noteiktām citām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-lietojot liksizenatīdu un/vai insulīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var palielināties hipoglikēmijas risks, tādēļ Suliqua nedrīkst lietot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu.

Suliqua deva jānosaka individuāli, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju, un to titrē, ņemot vērā pacienta vajadzību pēc insulīna (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Akūts pankreatīts

Glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonistu lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Lietojot liksizenatīdu, ziņots par dažiem akūta pankreatīta gadījumiem, lai gan cēloniska saistība nav pierādīta. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgiem simptomiem: pastāvīgas, stipras sāpes vēderā. Ja ir aizdomas par pankreatītu, Suliqua lietošana ir jāpārtrauc; ja tiek apstiprināts akūts pankreatīts, liksizenatīda lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Smaga kuņģa-zarnu trakta slimība

GLP-1 receptoru agonistu lietošana var būt saistīta ar kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām. Suliqua nav pētīta pacientiem ar smagu kuņģa-zarnu trakta slimību, tai skaitā smagu gastroparēzi, tādēļ šiem pacientiem Suliqua lietošana nav ieteicama.

Smagi nieru darbības traucējumi

Terapeitiskās pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā nav. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietotas zāles

Liksizenatīds aizkavē kuņģa iztukšošanos, kā rezultātā var samazināties iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanās ātrums. Suliqua piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri iekšķīgi lieto zāles, kurām nepieciešama strauja uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā, rūpīga klīniska uzraudzība vai kurām ir mazs terapeitiskais indekss. Specifiski ieteikumi par šādu zāļu lietošanu ir sniegti 4.5. apakšpunktā.

Dehidratācija

Ar Suliqua ārstētie pacienti jāinformē par iespējamo dehidratācijas risku saistībā ar kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām, un viņiem jāveic piesardzības pasākumi, lai izvairītos no šķidruma zuduma.

Antivielu veidošanās

Suliqua lietošana var izraisīt antivielu veidošanos pret glargīna insulīnu un/vai liksizenatīdu. Retos gadījumos šādu antivielu dēļ var būt jāpielāgo Suliqua deva, lai novērstu noslieci uz hiperglikēmiju vai hipoglikēmiju.

Izvairīšanās no zāļu lietošanas kļūdām

Pacientiem jānorāda pirms katras injekcijas vienmēr pārbaudīt pildspalvveida pilnšļirces etiķeti, lai izvairītos no divu dažādu Suliqua stiprumu nejaušas sajaukšanas un sajaukšanas ar citām injicējamām pretdiabēta zālēm.

Lai izvairītos no dozēšanas kļūdām un iespējamas pārdozēšanas, ne pacienti, ne veselības aprūpes speciālisti nekādā gadījumā nedrīkst izmantot šļirci, lai ievilktu zāles no pildspalvveida pilnšļirces kārtridža šļircē.

Nepētītās populācijas

Terapijas maiņa no GLP-1 receptoru agonista nav pētīta.

Suliqua nav pētīta kombinācijā ar DPP-4 inhibitoriem, sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, glinīdiem, pioglitazonu un SGLT-2 inhibitoriem.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā,-- būtībā tās ir nātriju nesaturošas. Šīs zāles satur metakrezolu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ar Suliqua nav veikti. Turpmāk sniegtā informācija ir pamatota ar pētījumiem, kas veikti ar atsevišķām sastāvdaļām.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Vairākas vielas ietekmē glikozes metabolismu, un tā dēļ var būt jāpielāgo Suliqua deva.

Vielas, kas var pastiprināt glikozes līmeni asinīs pazeminošo iedarbību un palielināt noslieci uz hipoglikēmiju, ir hipoglikemizējošie līdzekļi, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, dizopiramīds, fibrāti, fluoksetīns, monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori, pentoksifilīns, propoksifēns, salicilāti un sulfonamīda grupas antibiotikas.

Vielas, kas var pavājināt glikozes līmeni asinīs pazeminošo ietekmi, ir kortikosteroīdi, danazols, diazoksīds, diurētiskie līdzekļi, glikagons, izoniazīds, estrogēni un progestagēni, fenotiazīna atvasinājumi, somatropīns, simpatomimētiskie līdzekļi (piemēram, epinefrīns [adrenalīns],

salbutamols, terbutalīns), vairogdziedzera hormoni, atipiskie antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, klozapīns un olanzapīns) un proteāzes inhibitori.

Bēta blokatori, klonidīns, litija sāļi vai alkohols var vai nu pastiprināt, vai pavājināt insulīna glikozes līmeni asinīs pazeminošo iedarbību. Pentamidīns var izraisīt hipoglikēmiju, kam dažreiz var sekot hiperglikēmija.

Turklāt, lietojot simpatolītiskas zāles, piemēram, bēta blokatorus, klonidīnu, guanetidīnu un rezerpīnu, adrenerģiskās kontrregulācijas pazīmes var būt vājākas vai nebūt vispār.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Liksizenatīds ir peptīds un citohroms P450 to nemetabolizē. In vitro pētījumos liksizenatīds neietekmēja citohroma P450 izozīmu vai pārbaudīto cilvēka transportvielu aktivitāti. Glargīna insulīnam farmakokinētiska mijiedarbība nav zināma.

Kuņģa iztukšošanās ietekme uz iekšķīgi lietotām zālēm

Liksizenatīds aizkavē kuņģa iztukšošanos, kā rezultātā var samazināties iekšķīgi lietotu zāļu uzsūkšanās ātrums. Pacienti, kuri saņem zāles ar mazu terapeitisko indeksu vai zāles, kuru lietošanas gadījumā nepieciešama rūpīga klīniska uzraudzība, rūpīgi jānovēro, īpaši uzsākot ārstēšanu ar liksizenatīdu. Šīs zāles jālieto standartizētā veidā attiecībā pret liksizenatīdu. Ja šīs zāles jālieto kopā ar uzturu, pacientiem jāiesaka, ja iespējams, lietot tās kopā ar maltīti, kuras laikā liksizenatīdu neievada.

Attiecībā uz iekšķīgi lietojamām zālēm, kuru efektivitāte ir īpaši atkarīga no sliekšņa koncentrācijas, piemēram, antibiotikām, pacientiem jānorāda, ka šīs zāles jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Zarnās šķīstošas zāļu formas, kas satur vielas, kuras sadalās kuņģī, jāievada 1 stundu pirms vai 4 stundas pēc liksizenatīda injekcijas.

Paracetamols

Paracetamolu lietoja kā modeļzāles, lai novērtētu liksizenatīda ietekmi uz kuņģa iztukšošanos. Pēc vienreizējas paracetamola 1000 mg devas lietošanas paracetamola AUC un t1/2 nemainījās neatkarīgi no lietošanas laika (pirms vai pēc liksizenatīda injekcijas). Lietojot 1 vai 4 stundas pēc 10 µg liksizenatīda, paracetamola Cmax pazeminājās attiecīgi par 29% un 31%, un tmax mediāna bija ilgāka attiecīgi par 2,0 un 1,75 stundām. Lietojot 20 µg balstdevu, paredzama vēl izteiktāka paracetamola tmax paildzināšanās un Cmax pazemināšanās.

Lietojot paracetamolu 1 stundu pirms liksizenatīda, ietekmi uz paracetamola Cmax un tmax nenovēroja.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, paracetamola deva nav jāpielāgo, bet tmax paildzināšanās, kas novērota, lietojot paracetamolu 1 - 4 stundas pēc liksizenatīda, jāņem vērā, ja efektivitātes nodrošināšanai nepieciešams straujš darbības sākums.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Pēc perorālā kontracepcijas līdzekļa vienreizējas devas (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela) lietošanas 1 stundu pirms vai 11 stundas pēc 10 µg liksizenatīda, etinilestradiola un levonorgestrela Cmax, AUC, t1/2 un tmax nemainījās.

Perorālā kontracepcijas līdzekļa lietošana 1 stundu vai 4 stundas pēc liksizenatīda neietekmēja etinilestradiola un levonorgestrela AUC un t1/2,, bet etinilestradiola Cmax pazeminājās attiecīgi par 52% un 39%, levonorgestrela Cmax pazeminājās attiecīgi par 46% un 20%, bet mediānais tmax paildzinājās par 1 - 3 stundām.

Cmax pazemināšanās klīniskā nozīmība ir ierobežota un perorālo kontracepcijas līdzekļu deva nav jāpielāgo.

Atorvastatīns

Lietojot 20 µg liksizenatīda un 40 mg atorvastatīna vienlaicīgi no rīta 6 dienas, atorvastatīna kopējā iedarbība nemainījās, bet Cmax pazeminājās par 31% un tmax paildzinājās par 3,25 stundām.

Šādu tmax palielināšanos nenovēroja, ja atorvastatīnu lietoja vakarā un liksizenatīdu no rīta, bet atorvastatīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 27% un 66%.

Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas un tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar liksizenatīdu, atorvastatīna deva nav jāpielāgo.

Varfarīns un citi kumarīna atvasinājumi

Pēc 25 mg varfarīna lietošanas vienlaicīgi ar atkārtotām liksizenatīda 20 µg devām, ietekmes uz AUC vai INR (starptautisko standartizēto koeficientu) nebija, bet Cmax pazeminājās par 19% un tmax paildzinājās par 7 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaicīgi ar liksizenatīdu, varfarīna deva nav jāpielāgo; tomēr, uzsākot vai pārtraucot ārstēšanu ar liksizenatīdu, pacientiem, kuri lieto varfarīnu un/vai kumarīna atvasinājumus, ieteicams bieži kontrolēt INR.

Digoksīns

Pēc 20 µg liksizenatīda un 0,25 mg digoksīna vienlaicīgas lietošanas līdzsvara apstākļos ietekmi uz digoksīna AUC nekonstatēja. Digoksīna tmax paildzinājās par 1,5 stundām, un Cmax pazeminājās par

26%.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaicīgi ar liksizenatīdu, liksizenatīda deva nav jāpielāgo.

Ramiprils

Pēc 20 µg liksizenatīda lietošanas vienlaicīgi ar 5 mg ramiprila 6 dienas ramiprila AUC palielinājās par 21%, bet Cmax pazeminājās par 63%. Aktīvā metabolīta (ramiprilāta) AUC un Cmax nemainījās. Ramiprila un ramiprilāta tmax bija ilgāks par aptuveni 2,5 stundām.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, lietojot vienlaicīgi ar liksizenatīdu, ramiprila deva nav jāpielāgo.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvajā vecumā

Suliqua nav ieteicams lietot sievietēm reproduktīvajā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.

Grūtniecība

Klīnisko datu no kontrolētiem klīniskiem pētījumiem par Suliqua, glargīna insulīna vai liksizenatīda lietošanu grūtniecības laikā nav.

Daudz datu par glargīna insulīna lietošanu grūtniecēm (vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu) neliecina par glargīna insulīna specifisku nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību un par specifisku glargīna insulīna anomālijas izraisošu iedarbību vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Dzīvnieku dati neliecina par glargīna insulīna reproduktīvo toksicitāti.

Atbilstošu datu par liksizenatīda lietošanu grūtniecēm nav. Dzīvniekiem veiktie pētījumi ar liksizenatīdu liecināja par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Suliqua nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente vēlas grūtniecības iestāšanos vai grūtniecība iestājas, ārstēšana ar Suliqua ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai glargīna insulīns vai liksizenatīds cilvēkam izdalās mātes pienā. Suliqua nedrīkst lietot krūts barošanas laikā.

Fertilitāte

Dzīvniekiem ar liksizenatīdu vai glargīna insulīnu veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Suliqua neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr hipoglikēmijas vai hiperglikēmijas, vai, piemēram, redzes traucējumu dēļ, var būt pavājināta pacienta spēja koncentrēties un reaģēt. Tas var radīt risku situācijās, kad šīs spējas ir īpaši nozīmīgas (piemēram, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus).

Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas laikā. Tas ir īpaši svarīgi tiem, kuriem ir pavājināta spēja sajust hipoglikēmijas simptomus vai tās nav vispār, vai kuriem bieži ir hipoglikēmijas epizodes. Jāizvērtē, vai šādos apstākļos ir ieteicams vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar Suliqua biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija hipoglikēmija un kuņģa- zarnu trakta nevēlamas blakusparādības (skatīt turpmāk sadaļu "Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts").

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Turpmāk klīniskos pētījumos novērotās saistītās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un biežuma samazināšanās secībā (ļoti bieži: 1/10; bieži: 1/100 līdz < 1/10; retāk: 1/1000 līdz < 1/100; reti: 1/10 000 līdz < 1/1000; ļoti reti: < 1/10 000).

Orgānu sistēmu

 

Rašanās biežums

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

Augšējo elpceļu infekcija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Nātrene

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Hipoglikēmija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reibonis

Galvassāpes

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša

Dispepsija

traucējumi

 

Caureja

Sāpes vēderā

 

 

Vemšana

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

 

Nespēks

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Reakcijas injekcijas vietā

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Turpmāk tabulā raksturots dokumentētas simptomātiskas hipoglikēmijas (3,9 mmol/l) un smagas hipoglikēmijas rādītājs gan Suliqua, gan salīdzināmām zālēm.

Dokumentētas simptomātiskas vai smagas hipoglikēmiskas nevēlamas blakusparādības

 

 

 

 

Terapijas maiņa no bazālā

 

Ar insulīnu iepriekš neārstēti pacienti

 

insulīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suliqua

Glargīna

Liksizenatīds

Suliqua

Glargīna insulīns

 

insulīns

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

Dokumentēta simptomātiska

 

 

 

 

 

hipoglikēmija*

 

 

 

 

 

Pacienti ar nevēlamu notikumu, n

120 (25,6%)

110 (23,6%)

15 (6,4%)

146 (40,0)

155 (42,5)

(%)

 

 

 

 

 

Notikumi pacientgada laikā, n

1,44

1,22

0,34

3,03

4,22

Smaga hipoglikēmija**

 

 

 

 

 

Notikumi pacientgada laikā, n

<0,01

0,02

<0,01

 

 

 

*Dokumentēta simptomātiska hipoglikēmija bija notikums, kura laikā vienlaicīgi ar raksturīgiem hipoglikēmijas simptomiem glikozes koncentrācija plazmā bija ≤3,9 mmol/l.

**Smaga simptomātiska hipoglikēmija bija notikums, kura gadījumā bijusi nepieciešama citas personas palīdzība, lai aktīvi lietotu ogļhidrātus, glikagonu vai veiktu citus dzīvību glābjošus pasākumus.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ārstēšanas periodā bieži ziņots par kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām (sliktu dūšu, vemšanu un caureju). Ar Suliqua ārstētiem pacientiem saistītas sliktas dūšas, caurejas un vemšanas sastopamība bija attiecīgi 8,4%, 2,2% un 2,2%. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības lielākoties bija vieglas un īslaicīgas.

Imūnās sistēmas traucējumi

Par alerģiskām reakcijām (nātreni), kas iespējami saistītas ar Suliqua, ziņots 0,3% pacientu. Glargīna insulīna un liksizenatīda pēcreģistrācijas lietošanas periodā ziņots par ģeneralizētu alerģisku reakciju, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioedēmas gadījumiem.

Imunogenitāte

Suliqua lietošana var izraisīt antivielu veidošanos pret glargīna insulīnu un/vai liksizenatīdu.

Pēc 30 nedēļas ilgas ārstēšanas ar Suliqua divos 3. fāzes pētījumos pret glargīna insulīnu vērstu antivielu veidošanās sastopamība bija 21,0% un 26,2%. Aptuveni 93% pacientu pret glargīna insulīnu vērstām antivielām bija raksturīga krusteniska reaktivitāte ar cilvēka insulīnu. Pret liksizenatīdu vērstu antivielu veidošanās sastopamība bija aptuveni 43%. Ne pret glargīna insulīnu, ne pret liksizenatīdu vērsto antivielu statusam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Reakcijas injekcijas vietā

Dažiem pacientiem (1,7%), kuri lieto insulīnu saturošu terapiju, tai skaitā Suliqua, ir bijis apsārtums, vietēja tūska un nieze injekcijas vietā.

Sirdsdarbības ātrums

Lietojot GLP1-RA, ziņots par sirdsdarbības ātruma palielināšanos, un īslaicīga palielināšanās ir novērota arī dažos liksizenatīda pētījumos. Nevienā Suliqua 3. fāzes pētījumā vidējā sirdsdarbības ātruma palielināšanos nenovēroja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Ja pacients lieto vairāk Suliqua nekā vajadzīgs, var rasties hipoglikēmija un kuņģa-zarnu trakta nevēlamas blakusparādības.

Vieglas hipoglikēmijas epizodes parasti var ārstēt, iekšķīgi lietojot ogļhidrātus. Var būt jāpielāgo zāļu deva, maltīšu raksturs vai fiziskās aktivitātes.

Smagākas hipoglikēmijas epizodes ar komu, krampjiem vai neiroloģiskiem traucējumiem var ārstēt, intramuskulāri/zemādā ievadot glikagonu vai intravenozi ievadot koncentrētu glikozes šķīdumu. Var būt ilgstoši jālieto ogļhidrāti un jāveic novērošana, jo pēc šķietamas klīniskas atlabšanas hipoglikēmija var atkārtoties.

Kuņģa-zarnu trakta nevēlamu blakusparādību gadījumā jāsāk piemērota uzturoša terapija atbilstoši pacienta klīniskām pazīmēm un simptomiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, ilgstošas darbības insulīni un to analogi injekcijām. ATĶ kods: A10AE54.

Darbības mehānisms

Suliqua apvieno divas aktīvās vielas ar savstarpēji papildinošiem darbības mehānismiem glikēmijas kontroles uzlabošanai: glargīna insulīnu, bazālā insulīna analogu (kura darbība vērsta galvenokārt uz glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā pazemināšanu) un liksizenatīdu, GLP-1 receptoru agonistu (kura darbība vērsta galvenokārt uz postprandiālā glikozes līmeņa pazemināšanu).

Glargīna insulīns

Insulīna, tai skaitā glargīna insulīna, galvenā iedarbība ir glikozes metabolisma regulācija. Insulīns un tā analogi pazemina glikozes līmeni asinīs, stimulējot glikozes saistīšanos perifērajos audos, īpaši skeleta muskuļos un taukaudos, kā arī inhibējot glikozes sintēzi aknās. Insulīns nomāc lipolīzi un proteolīzi un veicina proteīnu sintēzi.

Liksizenatīds

Liksizenatīds ir glikagonam līdzīgā peptīda (GLP1) receptoru agonists. GLP-1 receptors ir dabīgā GLP-1 mērķis. GLP-1 ir endogēns inkretīna hormons, kas pastiprina no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju no bēta šūnām un nomāc glikagona izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām.

Liksizenatīds stimulē insulīna sekrēciju, kad glikozes līmenis asinīs ir paaugstināts, bet ne normoglikēmijas apstākļos, kas ierobežo hipoglikēmijas risku. Vienlaikus tiek nomākta glikagona sekrēcija. Hipoglikēmijas gadījumā glikagona sekrēcijas glābšanas mehānisms ir saglabāts. Postprandiāla liksizenatīda injekcija palēnina arī kuņģa iztukšošanos, tādējādi samazinot ātrumu, ar kādu ēdienreizes laikā uzņemtā glikozes uzsūcas un nokļūst asinsritē.

Farmakodinamiskā iedarbība

Suliqua

Glargīna insulīna un liksizenatīda kombinācija neietekmē glargīna insulīna farmakodinamiku. Glargīna insulīna un liksizenatīda kombinācijas ietekme uz liksizenatīda farmakodinamiku 1. fāzes pētījumos nav pētīta.

Ņemot vērā atsevišķi lietota glargīna insulīna relatīvi konstanto koncentrācijas/laika profilu 24 stundu periodā bez izteiktiem maksimumiem, lietojot glargīna insulīna/liksizenatīda kombināciju, glikozes izmantošanas ātruma/laika profils bija līdzīgs.

Insulīnu, tai skaitā Suliqua iedarbības laiks dažādiem cilvēkiem un vienam un tam pašam cilvēkam var būt dažāds.

Glargīna insulīns

Glargīna insulīna klīniskos pētījumos (100 vienību/ml) intravenozi ievadīta glargīna insulīna glikozes līmeni pazeminošā ietekme no molārā viedokļa (t.i., lietojot tādās pašās devās) ir aptuveni tāda pati kā cilvēka insulīnam.

Liksizenatīds

28 dienu placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu 5 - 20 µg liksizenatīda izraisīja statistiski ticamu postprandiālā glikozes līmeņa asinīs pazemināšanos pēc brokastīm, pusdienām un vakariņām.

Kuņģa iztukšošanās

Pēc standartizētas iezīmētas testa maltītes iepriekš minētajā pētījumā apstiprināja, ka liksizenatīds palēnina kuņģa iztukšošanos, tādējādi samazinot postprandiālās glikozes uzsūkšanās ātrumu. Kuņģa iztukšošanās palēnināšanās saglabājās pētījuma beigās.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Suliqua drošumu un ietekmes efektivitāti uz glikēmijas kontroli vērtēja divos randomizētos klīniskos pētījumos pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu:

papildus metformīnam [insulīnu iepriekš nelietojušiem pacientiem];

veicot terapijas maiņu no bazālā insulīna.

Katrā no pētījumiem, kuros veikta kontrole ar aktīvu līdzekli, ārstēšana ar Suliqua izraisīja klīniski un statistiski nozīmīgu hemoglobīna A1c (HbA1c) līmeņa uzlabošanos.

Zemāka HbA1c līmeņa un lielāka HbA1c samazinājuma sasniegšana kombinētas terapijas gadījumā nepalielināja hipoglikēmijas rādītājus salīdzinājumā ar tikai glargīna insulīna lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā par lietošanu papildus metformīnam ārstēšanu sāka ar 10 devas soļiem (10 vienības glargīna insulīna un 5 µg liksizenatīda). Klīniskā pētījumā par terapijas maiņu no bazālā insulīna sākumdeva bija 20 devas soļu (20 vienības glargīna insulīna un 10 µg liksizenatīda) vai 30 devas soļu (30 vienības glargīna insulīna un 10 µg liksizenatīda), skatīt 4.2. apakšpunktu, atkarībā no iepriekš lietotās insulīna devas. Abos pētījumos devu titrēja vienreiz nedēļā, pamatojoties uz paša pacienta noteiktu glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā.

Papildus metformīnam [insulīnu iepriekš nelietojušiem pacientiem]

Klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuru stāvoklis nav pietiekami kontrolēts, veicot ārstēšanu ar iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem (oral antidiabetic - OAD)

Kopumā 1170 pacientu ar 2. tipa cukura diabētu bija randomizēti atklātā, 30 nedēļas ilgā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā Suliqua efektivitātes un drošuma novērtēšanai salīdzinājumā ar atsevišķām sastāvdaļām - glargīna insulīnu (100 vienību/ml) un liksizenatīdu (20 µg).

Pacientus ar 2. tipa cukura diabētu, kuri bija ārstēti tikai ar metformīnu vai ar metformīnu un otru OAD, kas varēja būt sulfonilurīnvielas atvasinājums, glinīds, nātrija-glikozes kotransportvielas-2

(SGLT-2) inhibitors vai dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitors, un kuru stāvoklis ar šo terapiju nebija pietiekami kontrolēts (HbA1c 7,5% - 10% iepriekš tikai ar metformīnu ārstētiem pacientiem un 7,0 - 9% iepriekš ar metformīnu un otru orālu pretdiabēta līdzekli ārstētiem pacientiem) tika iekļauti 4 nedēļas ilgā ievadperiodā. Šīs ievadfāzes laikā ārstēšanu ar metformīnu optimizēja un jebkāda cita OAD lietošanu pārtrauca. Ievadperioda beigās pacientus, kuru stāvoklis aizvien nebija atbilstoši kontrolēts (HbA1c 7 - 10%), randomizēja Suliqua, glargīna insulīna vai liksizenatīda lietošanai. No 1479 pacientiem, kuri uzsāka dalību ievadfāzē, 1170 tika randomizēti. Galvenais iemesls neiekļaušanai randomizācijas fāzē bija glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā >13,9 mmol/l un HbA1c <7% vai >10% ievadfāzes beigās.

Randomizētās 2. tipa cukura diabēta populācijas raksturojums bija šāds: vidējais vecums bija

58,4 gadi, lielākā daļa (57,1%) bija vecumā no 50 līdz 64 gadiem, un 50,6% bija vīrieši. Vidējais ĶMI pētījuma sākumā bija 31,7 kg/m2, 63,4% pacientu ĶMI bija 30 kg/m2. Cukura diabēta vidējais ilgums bija aptuveni 9 gadi. Metformīns bija obligāta fona terapija, un 58% pacientu atlases laikā saņēma otru OAD, kas 54% pacientu bija sulfonilurīnvielas atvasinājums.

30. nedēļā Suliqua nodrošināja statistiski ticamu HbA1c (p vērtība <0,0001) uzlabojumu salīdzinājumā ar atsevišķām sastāvdaļām. Šī primārā mērķa kritērija iepriekš definētā analīzē novērotās atšķirības bija vienādas attiecībā uz sākotnējo HbA1c (<8% vai 8%) vai sākotnēji lietoto orālo pretdiabēta līdzekli (tikai metformīns vai metformīns un otrs orāls pretdiabēta līdzeklis). Informāciju par citiem pētījuma mērķa kritērijiem skatīt turpmāk tabulā un attēlā.

Rezultāti pēc 30. nedēļām - Klīniskais pētījums par lietošanu papildus metformīnam (mITT populācija)

 

Suliqua

Glargīna

Liksizenatīds

 

 

insulīns

 

 

 

 

 

Pētāmo personu skaits (mITT)

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

Sākotnēji (vidēji; pēc ievadfāzes)

8,1

8,1

8,1

Pētījuma noslēgums (vidēji)

6,5

6,8

7,3

 

 

 

 

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni

-1,6

-1,3

-0,9

(vidēji)

 

 

 

Atšķirība salīdzinājumā ar glargīna insulīnu

 

-0,3

 

[95% ticamības intervāls]

 

[-0,4, -0,2]

 

(p vērtība)

 

(<0,0001)

 

Atšķirība salīdzinājumā ar liksizenatīdu

 

 

-0,8

[95% ticamības intervāls]

 

 

[-0,9, -0,7]

(p vērtība)

 

 

(<0,0001)

Pacientu skaits (%), kuriem 30. nedēļā HbA1c

345 (74%)

277 (59%)

77 (33%)

ir <7%*

 

 

 

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā (mmol/l)

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

9,88

9,75

9,79

Pētījuma noslēgums (vidēji)

6,32

6,53

8,27

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni

-3,46

-3,27

-1,50

(vidēji)

 

 

 

LS atšķirība salīdzinājumā ar glargīnu (vidēji)

 

-0,19

 

[95% TI]

 

[-0,420 līdz

 

(p vērtība)

 

0,038]

 

 

 

(0,1017)

 

LS atšķirība salīdzinājumā ar liksizenatīdu

 

 

-1,96

(vidēji)

 

 

[-2,246 līdz -1,682]

[95% TI]

 

 

(<0,0001)

(p vērtība)

 

 

 

 

 

 

Postprandiālais glikozes līmenis plazmā pēc

 

 

 

2 stundām (mmol/l)**

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

15,19

14,61

14,72

Pētījuma noslēgums (vidēji)

9,15

11,35

9,99

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni

-5,68

-3,31

-4,58

 

 

 

 

LS atšķirība salīdzinājumā ar glargīnu (vidēji)

 

-2,38

 

[95% TI]

 

(-2,79 līdz

 

 

 

-1,96)

 

LS atšķirība salīdzinājumā ar liksizenatīdu

 

 

-1,10

(vidēji)

 

 

(-1,63 līdz -0,57)

[95% TI]

 

 

 

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

89,4

89,8

90,8

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni

-0,3

1,1

-2,3

(vidēji)

 

 

 

Salīdzinājums ar glargīna insulīnu

 

-1,4

 

[95% ticamības intervāls]

 

[-1,9 līdz -0,9]

 

(p vērtība)

 

(<0,0001)

 

Salīdzinājums ar liksizenatīdu

 

 

2,01

[95% ticamības intervāls]*

 

 

[1,4 līdz 2,6]

Pacientu skaits (%), kuri 30. nedēļā sasnieguši

HbA1c <7,0% bez ķermeņa masas

(43,2%)

(25,1%)

(27,9%)

palielināšanās

 

 

 

Īpatsvara atšķirība salīdzinājumā ar glargīna

 

18,1

 

insulīnu

 

 

 

[95% ticamības intervāls]

 

[12,2 līdz 24,0]

 

(p vērtība)

 

(<0,0001)

 

Īpatsvara atšķirība salīdzinājumā ar

 

 

 

liksizenatīdu

 

 

15,2

[95% ticamības intervāls]

 

 

[8,1 līdz 22,4]

Glargīna insulīna dienas deva

 

 

 

LS insulīna deva 30. nedēļā (vidēji)

39,8

40,5

NP

*Nav iekļauts iepriekš norādītā pakāpeniskas samazināšanas pārbaudes procedūrā **Glikozes līmenis plazmā 2 stundas pēc ēšanas mīnus glikozes līmenis pirms maltītes

Attēls. Vidējais HbA1c (%) atlases sākumā, randomizācijas brīdī un katrā laika punktā (pētījumu pabeigušiem dalībniekiem), kā arī 30. nedēļā - mITT populācija

Suliqua grupas pacienti ziņoja par statistiski ticami lielāku vidējā 7- punktu pašnoteiktā plazmas glikozes (self-monitored plasma glucose - SMPG) profila samazinājumu no pētījuma sākuma līdz 30. nedēļai (-3,35 mmol/l), salīdzinot ar pacientiem glargīna insulīna grupā (-2,66 mmol/l; atšķirība -0,69 mmol/l) un pacientiem liksizenatīda grupā (-1,95 mmol/l; atšķirība -1,40 mmol/l) (p<0,0001 abiem salīdzinājumiem). Visos laika punktos 30 nedēļu vidējais glikozes līmenis plazmā Suliqua grupā bija zemāks nekā glargīna insulīna grupā un liksizenatīda grupā, vienīgais izņēmums bija pirms brokastīm noteiktā vērtība, kas Suliqua grupā un glargīna insulīna grupā bija līdzīga.

Terapijas maiņa no bazālā insulīna

Klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuru stāvoklis nav pietiekami kontrolēts, veicot ārstēšanu ar bazālo insulīnu

Kopumā 736 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu piedalījās randomizētā, 30 nedēļas ilgā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā, atklātā, 2 paralēlu terapijas grupu daudzcentru pētījumā Suliqua efektivitātes un drošuma novērtēšanai salīdzinājumā ar glargīna insulīnu (100 vienību/ml).

Atlasītajiem pacientiem bija 2. tipa cukura diabēts, viņiem bija veikta ārstēšana ar bazālo insulīnu vismaz 6 mēnešus, viņi saņēma stabilu tikai bazālā insulīna dienas devu 15 - 40 V vai bazālo insulīnu kombinācijā ar 1 vai 2 OAD (metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, glinīdu, SGLT-2 inhibitoru vai DPP-4 inhibitoru), HbA1c bija 7,5 - 10% (vidējais HbA1c atlases laikā bija 8,5%) un glikozes līmenis plazmā 10,0 mmol/l vai 11,1 mmol/l, vai zemāks atkarībā no iepriekš veiktās pretdiabēta terapijas.

Pēc atlases piemērotie pacienti (n=1018) uzsāka 6 nedēļu ievadfāzi, kuras laikā pacienti turpināja lietot glargīna insulīnu vai pārgāja uz tā lietošanu, ja tika lietots cits bazālais insulīns, un viņiem titrēja/stabilizēja insulīna devu, turpinot metformīna lietošanu (ja tas iepriekš tika lietots). Visu citu orālo pretdiabēta līdzekļu lietošanu pārtrauca.

Ievadperioda beigās pacientus, kuriem HbA1c bija 7 - 10%, glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā 7,77 mmol/l un glargīna insulīna dienas deva 20 - 50 vienību, randomizēja Suliqua (n=367) vai glargīna insulīna (n=369) lietošanai.

Šīs 2. tipa cukura diabēta populācijas raksturojums bija šāds: vidējais vecums bija 60,0 gadu, lielākā daļa (56,3%) bija vecumā no 50 līdz 64 gadiem, un 53,3% bija sievietes. Vidējais ĶMI pētījuma sākumā bija 31,1 kg/m2, 57,3% pacientu ĶMI bija ≥30 kg/m2. Cukura diabēta vidējais ilgums bija

aptuveni 12 gadu, un iepriekš veiktās bazālā insulīna terapijas vidējais ilgums bija aptuveni 3 gadi. Atlases laikā 64,4% pacientu saņēma glargīna insulīnu kā bazālo insulīnu un 95,0% vienlaicīgi saņēma vismaz 1 orālo pretdiabēta līdzekli.

30. nedēļā Suliqua nodrošināja statistiski ticamu HbA1c (p vērtība <0,0001) uzlabojumu salīdzinājumā ar glargīna insulīnu.

Informāciju par citiem pētījuma mērķa kritērijiem skatīt turpmāk tabulā un attēlā.

Rezultāti pēc 30. nedēļām - pētījums 2. tipa cukura diabēta slimniekiem, kuru stāvoklis nav pietiekami kontrolēts, lietojot bazālo insulīnu (mITT populācija)

 

Suliqua

 

Glargīna insulīns

 

 

 

 

Pētāmo personu skaits (mITT)

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnēji (vidēji; pēc ievadfāzes)

8,1

 

8,1

Terapijas noslēgums (vidēji)

6,9

 

7,5

 

 

 

 

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (vidēji)

-1,1

 

-0,6

 

 

 

 

Atšķirība salīdzinājumā ar glargīna insulīnu

 

-0,5

[95% ticamības intervāls]

 

[-0,6, -0,4]

(p vērtība)

 

(<0,0001)

Pacienti [n (%)], kuriem 30. nedēļā HbA1c ir <7%*

201 (54,9%)

 

108 (29,6%)

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā (mmol/l)

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

7,33

 

7,32

Pētījuma noslēgums (vidēji)

6,78

 

6,69

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (vidēji)

-0,35

 

-0,46

Atšķirība salīdzinājumā ar glargīna insulīnu

 

0,11

[95% ticamības intervāls]

 

(-0,21 līdz 0,43)

Postprandiālais glikozes līmenis plazmā pēc

 

 

 

2 stundām (mmol/l)**

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

14,85

 

14,97

Pētījuma noslēgums (vidēji)

9,91

 

13,41

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (vidēji)

-4,72

 

-1,39

 

 

 

 

LS atšķirība salīdzinājumā ar glargīnu (vidēji)

 

-3,33

[95% TI]

 

(-3,89 līdz -2,77)

Vidējā ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

87,8

 

87,1

LS izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (vidēji)

-0,7

 

0,7

Salīdzinājums ar glargīna insulīnu

 

-1,4

[95% ticamības intervāls]

 

[-1,8 līdz -0,9]

(p vērtība)

 

(<0,0001)

Pacientu skaits (%), kuri 30. nedēļā sasnieguši

 

HbA1c <7,0% bez ķermeņa masas palielināšanās

(34,2%)

 

(13,4%)

 

 

 

 

Īpatsvara atšķirība salīdzinājumā ar glargīna

 

20,8

insulīnu

 

[15,0 līdz 26,7]

[95% ticamības intervāls]

 

(<0,0001)

(p vērtība)

 

 

 

Glargīna insulīna dienas deva

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

35,0

 

35,2

Mērķa kritērijs (vidēji)

46,7

 

46,7

LS insulīna devas izmaiņa 30. nedēļā (vidēji)

10,6

 

10,9

*Nav iekļauts iepriekš norādītā pakāpeniskas samazināšanas pārbaudes procedūrā

**Glikozes līmenis plazmā 2 stundas pēc ēšanas mīnus glikozes līmenis pirms maltītes

Attēls. Vidējais HbA1c (%) atlases sākumā, randomizācijas brīdī un katrā laika punktā (pētījumu pabeigušiem dalībniekiem), kā arī 30. nedēļā - mITT populācija

Kardiovaskulārā iznākuma pētījumi

Glargīna insulīna un liksizenatīda kardiovaskulārais drošums ir pierādīts attiecīgi ORIGIN un ELIXA klīniskos pētījumos. Īpaši kardiovaskulārā iznākuma pētīšanai paredzēts pētījums ar Suliqua nav veikts.

Glargīna insulīns

Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (t.i., ORIGIN) pētījums bija atklāts, randomizēts pētījums ar 12 537 pacientiem, kurā LANTUS salīdzināja ar standarta aprūpi būtiska nevēlama kardiovaskulāra notikuma (MACE: major adverse cardiovascular event) pirmās rašanās laikā. MACE bija definēts kā KV nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta apvienojums. Pētījuma novērošanas perioda ilguma mediāna bija 6,2 gadi. ORIGIN pētījumā MACE sastopamība LANTUS un standarta aprūpei bija līdzīga [riska attiecība (95% TI) MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].

Liksizenatīds

ELIXA pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, starptautisks pētījums, kurā vērtēja kardiovaskulāros (KV) iznākumus ārstēšanas laikā ar liksizenatīdu pacientiem (n=6068) ar 2. tipa cukura diabētu pēc nesen pārciesta akūta koronārā sindroma. Primārais saliktais efektivitātes mērķa kritērijs bija laiks līdz brīdim, kad pirmo reizi radies kāds no šiem traucējumiem: kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ. Pētījuma novērošanas ilguma mediāna bija 25,8 un 25,7 mēneši attiecīgi liksizenatīda un placebo grupā.

Primārā mērķa kritērija sastopamība liksizenatīda (13,4%) un placebo (13,2%) grupās bija līdzīga: riska attiecība (RA) liksizenatīdam salīdzinājumā ar placebo bija 1,017, saistītais divpusējais 95% ticamības intervāls (TI) bija 0,886 - 1,168.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Suliqua vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Glargīna insulīna/liksizenatīda attiecībai nepiemīt nozīmīga ietekme uz Suliqua sastāvā esošā glargīna insulīna un liksizenatīda FK.

Pēc glargīna insulīna/liksizenatīda kombināciju subkutānas ievadīšanas pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu glargīna insulīnam nebija izteikta maksimuma. Glargīna insulīna iedarbība pēc glargīna insulīna/liksizenatīda kombinācijas ievadīšanas bija 86 - 88%, salīdzinot ar glargīna insulīna un liksizenatīda atsevišķu injekciju vienlaicīgu ievadīšanu. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Pēc glargīna insulīna/liksizenatīda kombināciju subkutānas ievadīšanas pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu liksizenatīda tmax mediāna bija 2,5 - 3,0 stundas. AUC bija līdzīgs, bet liksizenatīda Cmax nedaudz pazeminājās par 22 - 34%, salīdzinot ar glargīna insulīna un liksizenatīda atsevišķu vienlaicīgu lietošanu, kam nav klīniskas nozīmes.

Ievadot liksizenatīdu subkutāni monoterapijas veidā vēderā, deltveida muskulī vai augšstilbā, klīniski nozīmīgas uzsūkšanās ātruma atšķirības nav.

Izkliede

Liksizenatīds maz (55%) saistās ar cilvēka olbaltumvielām. Liksizenatīda šķietamais izkliedes tilpums pēc glargīna insulīna/liksizenatīda kombināciju subkutānas ievadīšanas (Vz/F) ir aptuveni 100 l. Glargīna insulīna šķietamais izkliedes tilpums pēc glargīna insulīna/liksizenatīda kombināciju subkutānas ievadīšanas (Vss/F) ir aptuveni 1700 l.

Biotransformācija un eliminācija

Metabolisma pētījums cukura diabēta slimniekiem, kuri saņēma tikai glargīna insulīnu, liecina, ka glargīna insulīns tiek strauji metabolizēts B ķēdes karboksilgalā, veidojot divus aktīvus metabolītus - M1 (21A-Gly-insulīns) un M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulīns). Plazmā galvenais cirkulējošais savienojums ir M1 metabolīts. Farmakokinētiskās un farmakodinamiskās atrades liecina, ka glargīna insulīna zemādas injekcijas ietekme galvenokārt ir skaidrojama ar M1 iedarbību.

Peptīds, liksizenatīds, tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā, pēc tam notiek tubulāra resorbcija un tai sekojoša metaboliska sadalīšana, kā rezultātā veidojas mazāki peptīdi un aminoskābes, kas atkārtoti iesaistās olbaltumvielu metabolismā. Pēc vairāku devu lietošanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu vidējais terminālais pusperiods bija aptuveni 3 stundas, un vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) bija aptuveni 35 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pētāmām personām ar viegliem (pēc Cockcroft-Gault formulas aprēķinātais kreatinīna klīrenss 60 - 90 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30 - 60 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15 - 30 ml/min) liksizenatīda AUC bija palielināts par attiecīgi 46%,

51% un 87%.

Glargīna insulīns nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nepieciešamība pēc insulīna var būt samazināta pavājināta insulīna metabolisma dēļ.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā liksizenatīds tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, farmakokinētikas pētījums pacientiem ar akūtiem vai hroniskiem aknu darbības traucējumiem nav veikts. Nav paredzams, ka aknu darbības traucējumi ietekmēs liksizenatīda farmakokinētiku.

Glargīna insulīns nav pētīts diabēta slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nepieciešamība pēc insulīna var būt samazināta mazākas glikoneoģenēzes kapacitātes un pavājināta insulīna metabolisma dēļ.

Vecums, rase, dzimums un ķermeņa masa Glargīna insulīns

Vecuma, rases un dzimuma ietekme uz glargīna insulīna farmakokinētiku nav novērtēta. Kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušajiem ar glargīna insulīnu (100 vienību/ml) apakšgrupu analīzes atbilstoši vecumam, rasei un dzimumam neliecināja par drošuma un efektivitātes atšķirībām.

Liksizenatīds

Vecumam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz liksizenatīda farmakokinētiku. Farmakokinētikas pētījumā gados vecākām pētāmām personām bez cukura diabēta 20 µg liksizenatīda lietošana izraisīja liksizenatīda AUC palielināšanos vidēji par 29% gados vecākiem cilvēkiem (11 personām 65 - 74 gadu vecumā un 7 personām 75 g.v.), salīdzinot ar 18 pētāmām personām 18 - 45 gadu vecumā, kas varētu būt saistīts ar pavājināto nieru darbību gados vecāku cilvēku grupā.

Pamatojoties uz baltās rases cilvēkiem, japāņiem un ķīniešiem veikto farmakokinētikas pētījumu rezultātiem, etniskā izcelsme neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Dzimumam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz liksizenatīda farmakokinētiku.

Ķermeņa masai nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz liksizenatīda AUC.

Imunogenitāte

Pret liksizenatīdu vērstu antivielu klātbūtnē liksizenatīda kopējā iedarbība un tās mainīgums ir būtiski lielāks, neatkarīgi no devas līmeņa.

Pediatriskā populācija

Pētījumi ar Suliqua bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumi dzīvniekiem ar glargīna insulīna un liksizenatīda kombināciju atkārtotu devu toksicitātes, kanceroģenēzes, genotoksicitātes vai toksiskas ietekmes uz reproduktivitāti novērtēšanai nav veikti.

Glargīna insulīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par glargīna insulīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Liksizenatīds

Divu gadu subkutānas kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm konstatēja neletālus vairogdziedzera C šūnu audzējus, uzskata, ka tos ir izraisījis ne-genotoksisks GLP-1 recetoru mediēts mehānisms, pret kuru grauzēji ir īpaši jutīgi. C šūnu hiperplāziju un adenomu žurkām novēroja, lietojot visas devas, un līmeni bez redzamas nevēlamas ietekmes (NOAEL; no observed adverse effect level) nebija iespējams noteikt. Pelēm šī ietekme radās pie iedarbības attiecības, kas vairāk nekā 9,3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot terapeitisko devu. Pelēm C šūnu karcinomas nenovēroja

un žurkām C šūnu karcinomas radās pie kopējās iedarbības līmeņa, kas aptuveni 900 reižu pārsniedza kopējo terapeitisko iedarbību, kāda tiek sasniegta, lietojot cilvēkam terapeitisko devu.

Divu gadu subkutānas kancerogenitātes pētījumā pelēm vidējas devas grupā konstatēja 3 endometrija adenomas gadījumus ar statistiski ticamu pieaugumu, kas atbilst 97 reizes lielākai kopējās iedarbības attiecībai. Ar ārstēšanu saistītu ietekmi nekonstatēja.

Dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti. Ar liksizenatīdu ārstētiem suņiem konstatēja atgriezeniskus sēklinieku un sēklinieku piedēkļu bojājumus. Veseliem vīriešiem nenovēroja ar zālēm saistītu ietekmi uz spermatoģenēzi. Embrija/augļa attīstības pētījumos anomālijas, augšanas aizturi, pārkaulošanās aizturi un ietekmi uz skeletu žurkām novēroja, lietojot visas liksizenatīda devas (kopējā iedarbība 5 reizes lielāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam), un trušiem - lietojot lielas liksizenatīda devas (kopējā iedarbība 32 reizes lielāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam). Abām sugām konstatēja vieglu toksicitāti mātītei, kas ietver sliktu uztura uzņemšanu un samazinātu ķermeņa masu. Vēlīnā grūsnības laikā un zīdīšanas periodā lielu liksizenatīda devu iedarbībai pakļauto jaundzimušo žurku tēviņu augšana bija samazināta, novēroja arī nedaudz palielinātu mazuļu mirstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Glicerīns 85% Metionīns

Metakrezols

Cinka hlorīds

Koncentrēta sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

24 mēneši.

Uzglabāšanas laiks pēc pildspalvveida pilnšļirces pirmās lietošanas: 14 dienas

Lietotas pildspalvveida pilnšļirces

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Neatdzesēt. Nesasaldēt. Neuzglabāt ar pievienotu adatu.

Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci, sargājot no tiešas siltuma vai tiešas gaismas iedarbības. Pēc katras injekcijas pildspalvveida pilnšļircei jāuzliek vāciņš, lai to pasargātu no gaismas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nelietotas pildspalvveida pilnšļirces

Uzglabāt ledusskapī (2°C 8°C).

Nesasaldēt un nenovietot blakus saldētavai vai dzesēšanas elementam.

Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Norādījumus par lietotas pildspalvveida pilnšļirces uzglabāšanas apstākļiem skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

3 ml šķīduma saturošs 1. hidrolītiskās klases bezkrāsains stikla kārtridžs ar melnu virzuli (brombutila gumija) un vāciņš ar atlocītām malām (alumīnijs), kurā ievietoti laminēti noslēdzošie diski (brombutilgumija zāļu pusē un poliizioprēns ārpusē). Katrs kārtridžs ir ievietots vienreiz lietojamā pildspalvveida pilnšļircē.

Adatas iepakojumam nav pievienotas.

Pieejami iepakojumi pa 3 un 5 pildspalvveida pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms pirmās lietošanas reizes pildspalvveida pilnšļirce jāizņem no ledusskapja un jāglabā temperatūrā līdz 30 C 1 - 2 stundas.

Pirms lietošanas jāapskata kārtridžs. To drīkst izmantot vienīgi tad, ja šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains, nesatur redzamas sīkas daļiņas un ja tam ir ūdenim līdzīga konsistence.

Suliqua nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ne ar vienu citu insulīnu un to nedrīkst arī atšķaidīt. Sajaukšana (lietošana maisījumā) var mainīt iedarbības laiku/profilu un sajaukšana var izraisīt nogulšņu veidošanos.

Pirms katras lietošanas reizes vienmēr jāpievieno jauna adata. Adatu nedrīkst lietot atkārtoti. Pacientam adata pēc katras injekcijas ir jāiznīcina.

Ja adata ir nosprostojusies, pacientiem jāievēro kopā ar šo lietošanas instrukciju sniegtie norādījumi par lietošanu.

Tukšās pildspalvveida pilnšļirces nekādā gadījumā nedrīkst lietot atkārtoti un tās ir pienācīgā veidā jāiznīcina.

Lai novērstu iespējamu slimības pārnesi, katru pildspalvveida pilnšļirci drīkst lietot tikai vienam pacientam.

Pirms katras injekcijas vienmēr jāpārbauda etiķete, lai izvairītos no zāļu lietošanas kļūdām, Suliqua sajaucot ar citām injicējamām pretdiabēta zālēm vai sajaucot 2 atšķirīgās Suliqua pildspalvveida pilnšļirces (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms Suliqua lietošanas rūpīgi jāizlasa lietošanas instrukcijā iekļautie norādījumi par lietošanu.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1157/001

EU/1/16/1157/002

EU/1/16/1157/003

EU/1/16/1157/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PARSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas