Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sutent (sunitinib) – Zāļu apraksts - L01XE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsSutent
ATĶ kodsL01XE04
Vielasunitinib
RažotājsPfizer Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

SUTENT 12,5 mg cietās kapsulas

SUTENT 25 mg cietās kapsulas

SUTENT 37,5 mg cietās kapsulas

SUTENT 50 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

12,5 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur sunitiniba malātu, kas ir ekvivalents 12,5 mg sunitiniba (sunitinib).

25 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur sunitiniba malātu, kas ir ekvivalents 25 mg sunitiniba (sunitinib).

37,5 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur sunitiniba malātu, kas ir ekvivalents 37,5 mg sunitiniba (sunitinib).

50 mg cietās kapsulas

Katra kapsula satur sunitiniba malātu, kas ir ekvivalents 50 mg sunitiniba (sunitinib).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

SUTENT 12,5 mg cietās kapsulas

Želatīna kapsulas ar oranžu vāciņu un oranžu pamatnes daļu, ar baltu uzrakstu ”Pfizer” uz vāciņa un uzrakstu ”STN 12.5 mg” uz pamatnes daļas, un tās satur dzeltenas līdz oranžas krāsas granulas.

SUTENT 25 mg cietās kapsulas

Želatīna kapsulas ar karameļu krāsas vāciņu un oranžu pamatnes daļu, ar baltu uzrakstu ”Pfizer” uz vāciņa un uzrakstu ”STN 25 mg” uz pamatnes daļas, un tās satur dzeltenas līdz oranžas krāsas granulas.

SUTENT 37,5 mg cietās kapsulas

Želatīna kapsulas ar dzeltenu vāciņu un dzeltenu pamatnes daļu, ar melnu uzrakstu ”Pfizer” uz vāciņa un uzrakstu ”STN 37.5 mg” uz pamatnes daļas, un tās satur dzeltenas līdz oranžas krāsas granulas.

SUTENT 50 mg cietās kapsulas

Želatīna kapsulas ar karameļu krāsas vāciņu un karameļu krāsas pamatnes daļu, ar baltu uzrakstu ”Pfizer” uz vāciņa un uzrakstu ”STN 50 mg” uz pamatnes daļas, un tās satur dzeltenas līdz oranžas krāsas granulas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Gastrointestināls stromas audzējs (GISA)

SUTENT indicēts neoperējama un/vai metastātiska ļaundabīga gastrointestināla stromas audzēja (GISA) terapijai pieaugušajiem pēc neveiksmīgas terapijas ar imatinibu rezistences vai nepanesamības dēļ.

Metastātiska nieru šūnu karcinoma (MNŠK)

SUTENT indicēts progresējošas/metastātiskas nieru šūnu karcinomas (MNŠK) ārstēšanai pieaugušajiem.

Aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji (ADNEA)

SUTENT indicēts neoperējamu vai metastātisku, augsti diferencētu aizkuņģa dziedzera neiroendokrīno audzēju (ADNEA) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem slimība progresē.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar SUTENT drīkst uzsākt tikai ārsts ar pieredzi ārstēšanā ar pretvēža līdzekļiem.

Devas

GISA un MNŠK ārstēšanai ieteicamā SUTENT deva ir 50 mg iekšķīgi vienu reizi dienā 4 nedēļas pēc kārtas, pēc tam seko 2 nedēļu pārtraukums (terapijas shēma 4/2), kas kopā veido pilnu 6 nedēļu ciklu.

ADNEA ārstēšanai ieteicamā SUTENT deva ir 37,5 mg iekšķīgi vienu reizi dienā bez pārtraukuma terapijas shēmā.

Devas pielāgošana

Drošums un panesamība

Pamatojoties uz individuāliem drošuma un panesamības apsvērumiem, GISA un MNŠK ārstēšanai var izmantot devas pielāgošanu, pakāpeniski mainot devu par 12,5 mg. Dienas deva nedrīkst pārsniegt

75 mg un nedrīkst būt zemāka par 25 mg.

Pamatojoties uz individuāliem drošuma un panesamības apsvērumiem, ADNEA ārstēšanai var izmantot devas pielāgošanu, pakāpeniski mainot devu par 12,5 mg. 3. fāzes ADNEA pētījumā maksimālā nozīmētā deva bija 50 mg dienā.

Pamatojoties uz individuāliem drošuma un panesamības apsvērumiem, var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana.

CYP3A4 inhibitori/induktori

Jāizvairās no sunitiniba un spēcīgu CYP3A4 induktoru (kā rifampicīns) vienlaicīgas ordinēšanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ja tas nav iespējams, var būt nepieciešama pakāpeniska sunitiniba devas palielināšana par 12,5 mg (līdz 87,5 mg dienā GISA un MNŠK ārstēšanai vai līdz 62,5 mg dienā ADNEA ārstēšanai), uzmanīgi kontrolējot panesamību.

Jāizvairās no sunitiniba un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (kā ketokonazols) vienlaicīgas ordinēšanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ja tas nav iespējams, var būt nepieciešama pakāpeniska sunitiniba devas samazināšana līdz 37,5 mg dienā GISA un MNŠK ārstēšanai vai līdz 25 mg dienā ADNEA ārstēšanai, uzmanīgi kontrolējot panesamību.

Jāapsver iespēja vienlaicīgai lietošanai izvēlēties alternatīvas zāles bez CYP3A4 indukciju vai inhibīciju potencējošas iedarbības, vai arī tādas zāles, kurām šī potencējošā iedarbība būtu minimāla.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

SUTENT drošums un efektivitāte pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.

Pašlaik pieejamie ierobežotie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Gados vecāki cilvēki

Apmēram viena trešdaļa pacientu, kuri saņēma sunitinibu klīniskajos pētījumos, bija 65 gadus veci un vecāki. Starp gados jauniem un veciem pacientiem netika novērotas būtiskas drošuma un efektivitātes atšķirības.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegli vai vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh ) nav nepieciešama sunitiniba sākuma devas pielāgošana. Nav veikti klīniskie pētījumi, nozīmējot sunitinibu pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem un tādēļ šādiem pacientiem tā lietošana netiek ieteikta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegli līdz smagi izteiktiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru mazspēju terminālā stadijā, kuriem noteikta hemodialīze, nav nepieciešama sunitiniba sākuma devas pielāgošana. Turpmāka deva jāpielāgo, pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

SUTENT lietojams iekšķīgi. To var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.

Ja deva ir izlaista, papildu deva nav jālieto. Nākamajā dienā jālieto parastā nozīmētā deva.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, jo tie var samazināt sunitiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, jo tie var palielināt sunitiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieža blakusparādība, ko novēroja apmēram 30% pacientu, bija ādas krāsas maiņa. Iespējams, to izraisa aktīvās vielas krāsa (dzeltena). Pacienti jābrīdina, ka terapijas laikā ar sunitinibu var novērot matu vai ādas depigmentāciju. Citi iespējami dermatoloģiski efekti bija ādas sausums, sabiezēšana vai plaisāšana, čūlas vai epizodiski izsitumi uz roku plaukstām un kāju pēdu apakšām.

Augstāk minētās reakcijas nebija kumulatīvas, parasti tās bija atgriezeniskas un ārstēšana to dēļ nebija jāpārtrauc. Ziņots par pyoderma gangrenosum gadījumiem, kas parasti bija atgriezeniski pēc sunitiniba lietošanas pārtraukšanas. Ziņots par smagām ādas reakcijām, tai skaitā erythema multiforme (EM), toksiskās epidermas nekrolīzes (TEN) gadījumiem un gadījumiem, kas liecina par Stīvensa- Džonsona sindromu (SDS). Daži šādi gadījumi ir bijuši letāli. Ja novēro SDS, TEN vai EM simptomus vai pazīmes (piemēram, progresējoši izsitumi uz ādas, bieži ar čūlām vai gļotādas bojājumiem), ārstēšana ar sunitibu ir jāpārtrauc. Ja tiek apstiprināta SDS vai TEN diagnoze, ārstēšanu nedrīkst atsākt. Dažos gadījumos, kad bija aizdomas par EM, pacienti panesa atsāktu sunitiba terapiju, lietojot zemākas devas pēc reakcijas izzušanas; daži no šiem pacientiem vienlaicīgi tika ārstēti arī ar kortikosteroīdiem vai antihistamīna līdzekļiem.

Asiņošana un audzēja asiņošana

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par asiņošanas gadījumiem (daži no šiem gadījumiem bija letāli), kā kuņģa un zarnu trakta asiņošana, elpceļu, urīnceļu un smadzeņu asiņošana.

Asiņošanas epizodes novērotas 18% pacientu, kuri 3. fāzes GISA pētījumā saņēma sunitinibu, salīdzinot ar 17% pacientu, kuri saņēma placebo. 39% pacientu, kuri saņēma sunitinibu sakarā ar

neārstētu MNŠK, radās asiņošana salīdzinājumā ar 11% pacientu, kuri lietoja IFN-. 3. pakāpes vai smagāka asiņošana bija septiņpadsmit (4,5%) ar sunitinibu ārstētiem pacientiem un 5 pacientiem (1,7%), kuri bija ārstēti ar IFN-. No pacientiem, kuri lietoja sunitinibu citokīnrefraktāras MNŠK ārstēšanai, 26% novēroja asiņošanu. Asiņošanas epizodes, izņemot deguna asiņošanu, novērotas 21,7% pacientu, kuri 3. fāzes ADNEA pētījumā saņēma sunitinibu, salīdzinot ar 9,85% pacientu, kuri saņēma placebo. Standarta izmeklēšanā šādā gadījumā jāietver pilna asins analīze un fizikālā izmeklēšana.

Deguna asiņošana bija ar terapiju saistītā hemorāģiskā blakusparādība, par ko visbiežāk tika saņemti ziņojumi; par to ziņoja apmēram puse pacientu ar norobežotiem audzējiem, kuriem bija radušās hemorāģiskas blakusparādības. Dažos gadījumos deguna asiņošana bijusi smaga, taču ļoti reti letāla.

Saņemti ziņojumi par audzēju asiņošanas gadījumiem (dažos gadījumos saistīti ar audzēju nekrozi). Daži no šiem asiņošanas gadījumiem bija letāli.

Klīniskajos pētījumos audzēja asiņošanu novēroja apmēram 2% pacientu ar GISA. Asiņošana var sākties pēkšņi, un plaušu audzēja gadījumā tā var izpausties ar nopietnu un dzīvībai bīstamu asins spļaušanu un plaušu asiņošanu. Pacientiem, kuri sunitinibu lietoja MNŠK, ADNEA un plaušu vēža ārstēšanai, klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā tika ziņots par plaušu asiņošanu, kas dažos gadījumos bija letāla. SUTENT nav apstiprināts plaušu vēža terapijai.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem antikoagulantus (piemēram, varfarīnu, acenokumarolu), periodiski vajadzētu nozīmēt pilnu asins analīzi (trombocītus), noteikt koagulācijas faktorus (PL/SV) un fizikālo izmeklēšanu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Visbiežāk ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kuņģa-zarnu traktā kā caureja, slikta dūša/vemšana, sāpes vēderā, dispepsija un stomatīts/sāpes mutē. Ir ziņots arī par ezofagīta gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šo blakusparādību novēršanai var izmantot pretvemšanas, pretcaurejas vai antacīdos līdzekļus.

Pacientiem ar intraabdomināliem audzējiem, kurus ārstēja ar sunitinibu, novēroja nopietnas, dažreiz letālas kuņģa un zarnu trakta komplikācijas, tai skaitā kuņģa un zarnu perforāciju. GISA 3. fāzes pētījuma laikā letāla asiņošana kuņģa-zarnu traktā novērota 0,98% pacientu, kuri saņēma placebo.

Hipertensija

Hipertensija bija ļoti bieži sastopama nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots klīniskajos pētījumos. Apmēram 2,7% pacientu ar hipertensiju sunitiniba deva tika samazināta vai terapija uz laiku tika pārtraukta. Nevienam no šiem pacientiem terapija ar sunitinibu netika pārtraukta pavisam. 4,7% pacientu ar norobežotu audzēju novēroja smagu hipertensiju (>200 mm/Hg sistoliskais vai 110 mm/Hg diastoliskais spiediens). Hipertensija novērota apmēram 33,9% pacientu, kuri lietojuši sunitinibu līdz tam neārstētas MNŠK dēļ, un 3,6% pacientu, kuri lietojuši IFN-. Pie tam smaga hipertensija radās 12% ar sunitinibu ārstēto un <1% ar IFN- ārstēto pacientu. Hipertensija novērota 26,5% pacientu, kuri lietojuši sunitinibu 3. fāzes ADNEA pētījumā, salīdzinot ar 4,9% pacientu, kuri lietojuši placebo. Smaga hipertensija radās 10% ar sunitinibu ārstēto ADNEA pacientu un 3% pacientu, kuri saņēma placebo. Tāpēc ir jāpārbauda, vai pacientiem nav hipertensija, un, ja nepieciešams, tā attiecīgi jāārstē. Pacientiem, kuriem ir smaga, ar zālēm nekontrolējama hipertensija, ieteicams uz laiku atlikt terapiju. Kad hipertensija ir atbilstoši koriģēta, terapiju var atsākt.

Hematoloģiski traucējumi

GISA 3. fāzes pētījumā 10% pacientu novērota 3. smaguma pakāpes neitrofilo leikocītu absolūtā skaita samazināšanās, 1,7% pacientu – 4. smaguma pakāpes neitrofilo leikocītu absolūtā skaita samazināšanās. Savukārt MNŠK 3. fāzes pētījumā šie skaitļi attiecīgi bija 16% un 1,6%, bet 3. fāzes ADNEA pētījumā – attiecīgi 13% un 2,4%. GISA 3. fāzes pētījumā 3. un 4. smaguma pakāpes trombocītu skaita samazināšanos novēroja attiecīgi 3,7% un 0,4% pacientu, MNŠK 3. fāzes pētījumā šie rezultāti bija attiecīgi 8,2% un 1,1%, bet 3. fāzes ADNEA pētījumā – attiecīgi 3,7% un 1,2%.

Augstāk minētajiem gadījumiem nebija kumulatīvs raksturs, parasti tie bija atgriezeniski un terapijas pārtraukšana nebija nepieciešama. Šajos 3. fāzes pētījumos neviens gadījums nebija letāls, bet pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ir ziņots par retiem letāliem ar hematoloģiju saistītiem gadījumiem, ieskaitot asiņošanu, kas saistīta ar trombocitopēniju un neitropēnisku infekciju.

Ārstēšanas laikā ar sunitinibu tika novērota anēmija gan agrīnā, gan vēlīnā periodā. Ir ziņots par 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumiem.

Pacientiem, kurus ārstē ar sunitinibu, katra terapijas cikla sākumā jāveic pilna asins analīze.

Sirds funkcijas traucējumi

Ziņots par sirds-asinsvadu gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar sunitinibu, ieskaitot sirds mazspēju, kardiomiopātiju un miokarda išēmiju un infarktu (daži no tiem bija letāli). Šie dati liecina par to, ka sunitinibs paaugstina kardiomiopātijas risku. Ārstētiem pacientiem bez zāļu specifiskās iedarbības nekonstatēja ar sunitinibu saistītus specifiskus papildus kardiomiopātijas riska faktorus. Pacientiem, kuriem ir šādu gadījumu risks vai tie ir bijuši jau iepriekš, sunitinibs jālieto piesardzīgi.

Klīniskajos pētījumos apmēram 2% pacientu ar GISA, 4% pacientu ar citokīnrefraktāru MNŠK, kuri lietoja sunitinibu, un 2% pacientu ar GISA, kuri lietoja placebo, novēroja kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanos ≥20% un zem apakšējās normas robežas. Šīs KKIF novirzes nebija progresējošas un bieži uzlabojās, turpinot terapiju. Iepriekš neārstēta MNŠK pētījumā 27% pacientu, kuri lietoja sunitinibu, un 15% pacientu, kuri lietoja interferonu- (IFN-), KKIF bija mazāka par normas apakšējo robežu. Diviem (<1%) pacientiem, kuri ārstējās ar sunitinibu, diagnosticēta sastrēguma sirds mazspēja (SSM).

Sirds mazspēja, sastrēguma sirds mazspēja vai kreisā kambara mazspēja tika novērota 1,2% GISA pacientu, kuri lietoja sunitinibu un 1% GISA pacientu, kuri lietoja placebo. Pivotālā 3. fāzes GISA pētījumā (n = 312) abās grupās (proti, sunitiniba un placebo grupā) ar terapiju saistīti letāli kardiāli gadījumi bija 1% pacientu. 2. fāzes pētījumā citokīnrefraktāras MNŠK pacientiem terapijas izraisīts letāls miokarda infarkts tika novērots 0,9% pacientu, un minētā 3. fāzes pētījumā iepriekš neārstētas MNŠK pacientiem letāls kardiāls gadījums bija 0,6% pacientu IFN- grupā un 0 pacientiem sunitiniba grupā. 3. fāzes ADNEA pētījumā vienam (1%) pacientam, kurš saņēma sunitinibu, tika konstatēts letāls iznākums sirds mazspējas rezultātā. Korelācija, ja tāda pastāv, starp receptoru tirozīnkināzes (RTK) inhibīciju un sirds funkciju paliek neskaidra.

Pacienti, kuriem pēdējo 12 mēnešu laikā bijuši tādi kardiāli gadījumi kā miokarda infarkts (ieskaitot smagu/nestabilu stenokardiju), koronāro/perifēro artēriju šuntēšanas operācija, simptomātiska sastrēguma sirds mazspēja (SSM), cerebrovaskulārs gadījums vai pārejoša išēmiska lēkme, plaušu embolija, netika iekļauti SUTENT klīniskos pētījumos. Nav zināms, vai pacientiem ar šādām blakusslimībām ir paaugstināts sunitiba izraisītas kreisā kambara disfunkcijas risks.

Uzmanīgi jānovēro, vai neparādās sastrēguma sirds mazspējas klīniskās pazīmes vai simptomi, īpaši pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem un/vai koronāro artēriju slimību anamnēzē.

Ārstiem ieteicams izvērtēt šī riska un potenciālās zāļu labvēlīgās iedarbības attiecību. Uzmanīgi jānovēro, vai šiem pacientiem sunitiniba lietošanas laikā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas klīniskās pazīmes un simptomi. Sunitiniba lietošanas laikā jāapsver sākotnējas un periodiskas KKIF izvērtēšanas nepieciešamība. Pacientiem bez sirds riska faktoriem jāapsver izsviedes frakcijas sākotnējas izvērtēšanas nepieciešamība.

Sastrēguma sirds mazspējas klīniskas manifestācijas gadījumā ieteicams pārtraukt SUTENT lietošanu. Pacientiem bez SSM klīniskiem simptomiem, bet ar izsviedes frakciju <50% un >20% zem apakšējās normas robežas, sunitiniba lietošana jāatliek un/vai jāsamazina deva.

QT intervāla pagarināšanās

Neklīnisko pētījumu (in vitro un in vivo) dati, kuros lietotas devas, kas pārsniedz ieteicamās devas cilvēkiem, liecina par sunitiniba spēju inhibēt sirds darbības potenciāla repolarizācijas procesu (piemēram, pagarināt QT intervālu).

QTc intervāla pagarināšanos virs 500 msek novēroja 0,5% gadījumu, izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, kas pārsniedza 60 msek, novēroja 1,1% no 450 pacientiem ar norobežotu audzēju; abi parametri novērtēti kā potenciāli nozīmīgas izmaiņas. Sunitiniba terapeitiskai koncentrācijai palielinoties apmēram divas reizes, novēroja QTcF intervāla (Frederika korekcija) pagarināšanos.

QTc intervāla pagarināšanās tika vērtēta klīniskajā pētījumā, kurā tika iekļauti 24 pacienti ar progresējošu audzēju vecumā no 20 līdz 87 gadiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka terapeitiskā koncentrācijā (3. dienā) sunitinibs ietekmē QTc intervālu (definēts kā vidējās placebo pielāgotās izmaiņas par > 10 msek ar 90% TI augšējo robežu > 15 msek), izmantojot diennakts sākotnējās korekcijas metodi, bet koncentrācijā, kas pārsniedz terapeitisko koncentrāciju (9. diena), izmantojot abas sākotnējās korekcijas metodes. Nevienam no pacientiem QTc intervāla rādītāji nepārsniedza 500 msek. Kaut arī iedarbība uz QTcF intervālu tika konstatēta 3. dienā 24 stundas pēc devas lietošanas (terapeitiskā plazmas koncentrācijā, kas sagaidāma pēc ieteicamās sākuma devas 50 mg), izmantojot diennakts sākotnējās korekcijas metodi, šīs atradnes klīniskā nozīme nav skaidra.

Plašos sērijveida EKG izmeklējumos atbilstoši terapeitiskai koncentrācijai vai koncentrācijai, kas pārsniedz terapeitisko, nevienam no izvērtētajiem pacientiem vai pacientiem, kuri iekļauti klīniskā pētījumā pēc protokola, netika konstatēta QTc intervāla pagarināšanās, kas vērtēta kā ”smaga” (vienāda vai lielāka par 3. pakāpi CTCAE v3.0).

Terapeitiskā plazmas koncentrācijā QTcF intervāla (Frederika korekcija) maksimālās vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija 9,6 msek (90% TI 15,1 msek). Sunitiniba terapeitiskai koncentrācijai palielinoties apmēram divas reizes, maksimālās QTcF intervāla izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija 15,4 msek (90% TI 22,4 msek). Pozitīvai kontrolei izmantojot moksiflokascīnu (400 mg), maksimālās vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija 5,6 msek. Nevienam pacientam nekonstatēja lielāku par 2. pakāpes QTc intervāla pagarināšanos (CTCAE v.3.0).

QT intervāla pagarināšanās var būt par iemeslu paaugstinātam ventrikulāro aritmiju, ieskaitot torsade de pointes, riskam. Torsade de pointes tika novērots <0,1% ar sunitinibu ārstēto pacientu.

Sunitinibs jālieto ar piesardzību tiem pacientiem, kuriem kādreiz jau konstatēta QT intervāla pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, kā arī pacientiem ar attiecīgu sirds slimību, bradikardiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem anamnēzē. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un sunitiniba vienlaicīga lietošana ir jāierobežo, jo tie var palielināt sunitiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Venozas trombembolijas gadījumi

Ar terapiju saistīta venoza trombembolija klīniskajos pētījumos (ieskaitot GISA un MNŠK pētījumus) tika atklāta 1% pacientu ar norobežotu audzēju, kuri terapijā bija saņēmuši sunitinibu.

3. fāzes GISA pētījumā venoza trombembolija radās septiņiem (3%) ar sunitinibu ārstētiem pacientiem un nevienam placebo grupā; pieciem no šiem septiņiem pacientiem iestājās 3. pakāpes dziļo vēnu tromboze (DVT) un diviem – 1. vai 2. pakāpes DVT. Četri no šiem septiņiem pacientiem pēc pirmo DVT simptomu parādīšanās pārtrauca ārstēšanos.

Venoza trombembolija novērota trīspadsmit pacientiem (3%), kuri lietoja sunitinibu līdz tam neārstēta MNŠK 3. fāzes pētījumā, un četriem pacientiem (2%), kuri piedalījās divos citokīnrefraktāra MNŠK pētījumos. Deviņiem no šiem pacientiem radās plaušu embolija: vienam – 2. pakāpes un astoņiem – 4. pakāpes plaušu embolija. Astoņiem no šiem pacientiem radās DVT: vienam – 1. pakāpes, diviem – 2. pakāpes, četriem – 3. pakāpes un vienam 4. pakāpes DVT. Vienam pacientam ar plaušu emboliju citokīnrefraktāra MNŠK pētījumā uz laiku tika pārtraukta zāļu lietošana.

No pacientiem ar neārstētu MNŠK, kuri saņēma IFN-, venoza trombembolija radās sešiem (2%) pacientiem; vienam pacientam (<1%) bija 3. pakāpes DVT un pieciem (1%) – 4. pakāpes plaušu embolija.

3. fāzes ADNEA pētījumā venoza trombembolija tika novērota 1 (1,2%) pacientam sunitiniba grupā un 5 (6,1%) pacientiem placebo grupā. Diviem no šiem placebo saņēmušajiem pacientiem bija DVT: vienam – 2. pakāpes, otram – 3. pakāpes.

GISA, MNŠK un ADNEA reģistrētajos pētījumos netika konstatēts neviens gadījums ar letālu iznākumu. Gadījumi ar letālu iznākumu novēroti šo zāļu pēcreģistrācijas pieredzes laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu – Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības).

Arteriālas trombembolijas gadījumi

Pacientiem, kuri lietoja sunitinibu, ziņots par arteriālas trombembolijas (ATE) gadījumiem, dažreiz ar letālām sekām. Visbiežāk ziņoja par cerebrovaskulāriem gadījumiem, pārejošiem išēmiskiem traucējumiem un insultu. Arteriālas trombembolijas riska faktori, papildus ļaundabīgai pamatslimībai un vecumam 65 gadiem, bija hipertensija, cukura diabēts un trombemboliska slimība anamnēzē.

Trombotiska mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar sunitinibu (gan lietojot monoterapijā, gan kopā ar bevacizumabu) klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par TMA, tajā skaitā trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP) un hemolītiski urēmisko sindromu (HUS), kas dažkārt izraisīja nieru mazspēju vai letālu iznākumu.

Pie TMA diagnozes jāņem vērā, ka var rasties hemolītiskā anēmija, trombocitopēnija, nogurums, svārstīgas neiroloģiskas izpausmes, nieru darbības traucējumi un drudzis. Pacientiem, kuriem attīstās TMA, sunitiniba terapija ir jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk TMA ārstēšana. Pārtraucot terapiju, novērota TMA simptomu izzušana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi

No klīniskajiem pētījumiem ar sunitinibu tika izslēgti pacienti, kuriem pēdējo 12 mēnešu laikā bija konstatēta plaušu embolija.

Pacientiem, kuri sunitinibu saņēma 3. fāzes reģistrācijas pētījumos, elpošanas sistēmas traucējumi (t.i., aizdusa, šķidrums pleiras dobumā, plaušu embolija vai plaušu tūska) tika novēroti apmēram 17,8% pacientu ar GISA, apmēram 26,7% pacientu ar MNŠK un 12% pacientu ar ADNEA.

Apmēram 22,2% pacientu ar norobežotu vēzi, ieskaitot GISA un MNŠK, kuri klīniskajos pētījumos saņēma sunitinibu, tika novēroti elpošanas sistēmas traucējumi.

Apmēram 3,1% pacientu ar GISA un apmēram 1,2% pacientu ar MNŠK, kuri 3. fāzes pētījumos saņēma sunitinibu, tika novērota plaušu embolija (skatīt 4.4. apakšpunktu – Venozas trombembolijas gadījumi). Pacientiem ar ADNEA, kuri 3. fāzes pētījumā saņēma sunitinibu, netika atklāta plaušu embolija. Pēcreģistrācijas pieredzes laikā retos gadījumos tika ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vairogdziedzera funkcijas traucējumi

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar sunitinibu visiem pacientiem ieteicams noteikt vairogdziedzera funkcijas laboratoriskos pamatrādītājus. Pacientiem ar jau iepriekš diagnosticētu hipotireozi vai hipertireozi jākoriģē vairogdziedzera funkcija saskaņā ar vispārpieņemto medicīnisko praksi. Terapijas laikā ar sunitinibu katrus 3 mēnešus jāveic parastā vairogdziedzera funkcijas pārbaude. Papildus tam, sunitiniba terapijas laikā pacienti rūpīgi jānovēro, raugoties, vai viņiem neparādās vairogdziedzera funkcijas traucējumu pazīmes un simptomi. Pacientiem, kuriem rodas pazīmes un/vai simptomi, kas varētu liecināt par vairogdziedzera funkcijas traucējumiem, atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāveic vairogdziedzera funkcijas laboratoriskie testi. Gadījumos, kad attīstās vairogdziedzera funkcijas traucējumi, tie jākoriģē atbilstoši vispārpieņemtai medicīniskai praksei.

Terapijas laikā ar sunitinibu novēroja gan agrīnu, gan vēlīnu hipotireozi.

Divos citokīnrefraktāras MNŠK pētījumos tika ziņots par blakusparādību – hipotireozi 7 pacientiem (4%), kuri saņēma sunitinibu; 61 pacientam (16%), kuri saņēma sunitinibu, un trīs pacientiem (<1%) iepriekš neārstētas MNŠK pētījuma IFN- atzarā.

Bez tam tika ziņots par TSH līmeņa paaugstināšanos 4 citokīnrefraktāras MNŠK pacientiem (2%). Caurmērā 7% pacientu no MNŠK populācijas novēroja klīniskus vai laboratoriskus hipotireozes (ārstējama) pierādījumus. Iegūta hipotireoze, kam nepieciešama medikamentoza korekcija, tika novērota 6,2% GISA pacientu, kuri lietoja sunitinibu, un 1% pacientu, kuri lietoja placebo. 3. fāzes ADNEA pētījumā 6 pacientiem (7,2%), kuri saņēma sunitinibu, un 1 pacientam (1,2%), kurš saņēma placebo, tika novērota hipotireoze.

Divos prospektīvos pētījumos pacientiem ar krūts vēzi tika kontrolēta vairogdziedzera funkcija; SUTENT lietošana pacientiem ar krūts vēzi nav apstiprināta. Vienā pētījumā tika ziņots par 15 (13,6%) hipotireozes gadījumiem pacientiem, kas saņēma sunitinibu un 3 (2,9%) – pacientiem, kuri saņēma standarta aprūpi. Par TSH pieaugumu asinīs tika ziņots 1 (0,9%) pacientam ar sunitinibu un nevienam – ar standarta aprūpi. Par hipertireozi netika ziņots nevienam no pacientiem, kas saņēma sunitinibu un 1 (1,0%) pacientam, kurš saņēma standarta aprūpi. Otrā pētījumā par hipotireozi tika ziņots kopumā 31 (13%) pacientam ar sunitinibu un 2 (0,8%) pacientiem ar kapecitabīnu. Par TSH pieaugumu asinīs tika ziņots 12 (5,0%) pacientiem ar sunitinibu un nevienam pacientam ar kapecitabīnu. Par TSH samazinājumu asinīs tika ziņots 3 (1,3%) pacientiem ar sunitinibu un nevienam pacientam ar kapecitabīnu. Par T4 pieaugumu tika ziņots 2 (0,8%) pacientiem, kas saņem sunitinibu un 1 (0,4%) pacientam, kas saņem kapecitabīnu. Par T3 pieaugumu tika ziņots 1 (0,8%) pacientam, kas saņem sunitinibu un nevienam pacientam, kas saņem kapecitabīnu. Visiem ziņotajiem ar vairogdziedzeri saistītajiem notikumiem bija 1. – 2. smaguma pakāpe.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā retāk ziņots par hipertireozi un tireoidīta gadījumiem; dažos gadījumos hipertireozei sekoja hipotireoze.

Pankreatīts

Pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, kuri lietoja sunitinibu, novēroja paaugstinātu seruma lipāzes un amilāzes aktivitāti. Pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem lipāzes aktivitātes paaugstināšanās bija pārejoša, parasti bez pankreatīta pazīmēm un simptomiem.

Pacientiem, kuriem sunitinibs nozīmēts GISA un MNŠK ārstēšanai, retāk (<1%) tika novērots pankreatīts.

Ziņots par smagiem pankreatīta gadījumiem, daži no tiem bija letāli.

Ja pacientam parādās pankreatīta simptomi, terapija ar sunitinibu jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

3. fāzes ADNEA pētījumā netika novērots ar terapiju saistīts pankreatīts.

Hepatotoksicitāte

Terapijas laikā ar sunitinibu pacientiem novēroja hepatotoksicitāti. <1% pacientu ar norobežotu audzēju, kuri lietoja sunitinibu, novēroja aknu mazspējas gadījumus, dažus ar letālām sekām. Pirms terapijas uzsākšanas, katra terapijas cikla laikā un klīnisku indikāciju gadījumā jākontrolē aknu funkcijas testu rādītāji (alanīna transamināzes [AlAT], aspartāta transamināzes [AsAT], bilirubīna līmenis). Ja novēro aknu mazspējas simptomus vai pazīmes, sunitiniba lietošana jāpārtrauc, un jāordinē atbilstoša uzturošā terapija.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Sunitiniba terapija var būt saistīta ar holecistīta, tai skaitā akalkuloza un emfizematoza holecistīta, rašanos. Reģistrācijas klīniskajos pētījumos holecistīta sastopamība bija 0,5%. Saņemti ziņojumi par holecistīta gadījumiem pēcreģistrācijas periodā.

Nieru funkcija

Saņemti ziņojumi par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un/vai akūtu nieru mazspēju, dažos gadījumos ar letālām sekām.

Pacientiem, kuri lieto sunitinibu, ar nieru darbības traucējumiem/mazspēju saistītie riska faktori, papildus pamatslimībai - nieru šūnu karcinomai, ietver lielu vecumu, cukura diabētu, nieru darbības traucējumus kā pamatslimību, sirds mazspēju, hipertensiju, sepsi, dehidratāciju/hipovolēmiju un rabdomiolīzi.`

Sunitiniba ilgstošas lietošanas drošums pacientiem ar mērenu un smagu proteinūriju sistemātiski nav pētīts.

Ir saņemti ziņojumi par proteinūriju un retiem nefrotiskā sindroma gadījumiem. Ieteicams pirms terapijas pacientam veikt urīna analīzi. Jākontrolē, vai pacientam neattīstās vai nepasliktinās proteinūrija. Sunitinibs jāpārtrauc lietot pacientiem ar nefrotisko sindromu.

Fistula

Ja izveidojas fistula, sunitiniba terapija ir jāpārtrauc. Pieejama ierobežota informācija par terapijas ar sunitinibu turpināšanu šādiem pacientiem.

Traucēta brūču dzīšana

Terapijas laikā ar sunitinibu saņemti ziņojumi par traucētas brūču dzīšanas gadījumiem.

Oficiāli klīniski pētījumi par sunitiniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Pacientiem, kuriem tiek plānotas apjomīgas ķirurģiskas procedūras, piesardzības nolūkā sunitiniba lietošana uz laiku jāpārtrauc. Klīniskā pieredze attiecībā uz terapijas atsākšanas laiku pēc apjomīgas ķirurģiskas procedūras ir ierobežota. Tāpēc lēmums par sunitiniba terapijas atsākšanu pēc apjomīgas ķirurģiskas procedūras jāpieņem pēc klīniskā stāvokļa izvērtēšanas.

Žokļa kaula nekroze (ŽKN)

Terapijas laikā ar SUTENT saņemti ziņojumi par ŽKN gadījumiem. Vairums šo gadījumu tika novērots tiem pacientiem, kuri pirms tam vai vienlaicīgi saņēma bifosfonātus intravenozi, kur ŽKN ir identificēts riska faktors. Tādēļ ir jāievēro piesardzība gadījumos, kad sunitinibs un bifosfonāti intravenozi ir jālieto vienlaicīgi vai viens pēc otra.

Invazīvas zobu procedūras arī ir identificēts riska faktors. Pirms ārstēšanās ar SUTENT uzsākšanas, nepieciešams apsvērt iespēju apmeklēt zobārstu un veikt zobu apskati un profilaksi. Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vai šobrīd saņem bifosfonātus intravenozi, vajadzētu izvairīties no invazīvām zobu procedūrām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Paaugstināta jutība/angioedēma

Ja paaugstinātas jutības dēļ rodas angioedēma, jāpārtrauc sunitiniba lietošana un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Nervu sistēmas traucējumi

Klīnisko pētījumu laikā par garšas sajūtas izmaiņām ziņoja apmēram 28% pacientu, kuri lietoja sunitinibu.

Krampju lēkmes

Sunitiniba klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā krampju lēkmes novēroja pacientiem ar vai bez radioloģiski pierādītām metastāzēm galvas smadzenēs. Bez tam tika saņemti daži (<1%) ziņojumi par krampju lēkmēm, dažos gadījumos letālām, kuras novēroja pacientiem ar radioloģiski pierādītu atgriezeniskās mugurējās leikoencefalopātijas sindromu (RMLS). Pacientiem ar krampju lēkmēm un pazīmēm/simptomiem, kas liecina par RMLS, tādām kā hipertensija, galvassāpes, samazināta uzmanība, traucētas garīgās funkcijas un redzes zudums, ieskaitot kortikālu aklumu, nepieciešama medikamentoza korekcija, tajā skaitā hipertensijas kontrole. Ieteicams uz laiku pārtraukt terapiju ar sunitinibu. Problēmai atrisinoties, terapiju pēc ārstējošā ārsta lēmuma var atsākt.

Audzēju sabrukšanas sindroms

Klīniskajos pētījumos un zāļu pēcreģistrācijas pieredzes laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar sunitinibu, tika novērots audzēju sabrukšanas sindroms, kas dažos gadījumos bija letāls. Audzēju sabrukšanas sindroma riska faktori ir augsta audzēja slodze, iepriekš diagnosticēta hroniska nieru mazspēja, oligūrija, dehidratācija, hipotensija un skāba urīna reakcija. Šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro un jāārstē atbilstoši klīniskajai ainai. Jāapsver profilaktiskas hidratācijas iespēja.

Infekcijas

Ir saņemti ziņojumi par smagām infekcijām (ar vai bez neitropēnijas), tai skaitā ar letālu iznākumu. Visbiežāk ar sunitiniba terapiju saistītās infekcijas ir infekcijas, kas parasti tiek novērotas onkoloģiskiem pacientiem, piemēram, elpceļu, urīnceļu, ādas infekcijas un sepse.

Retos gadījumos ziņots par nekrotizējošu fasciītu (tajā skaitā starpenē), kas dažkārt bija letāls. Pacientiem, kuriem attīstās nekrotizējošs fasciīts, jāpārtrauc sunitiniba lietošana un nekavējoties jāsāk piemērota ārstēšana.

Hipoglikēmija

Sunitiniba lietošanas laikā tika ziņots par glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs. Dažos gadījumos tā bija ar klīniskiem simptomiem, un samaņas zuduma dēļ bija nepieciešama hospitalizācija. Simptomātiskas hipoglikēmijas gadījumā sunitiniba terapija uz laiku ir jāpārtrauc. Pacientiem ar diabētu regulāri jākontrolē glikozes līmenis asinīs, lai novērtētu nepieciešamību pielāgot pretdiabēta līdzekļa devu un samazinātu hipoglikēmijas risku.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Zāles, kas var paaugstināt sunitiniba koncentrāciju plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga sunitiniba reizes devas un spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana izraisīja kompleksu [sunitiniba + primārā metabolīta] Cmax un zemlīknes laukuma (AUC0-∞) palielināšanos, attiecīgi par 49% un 51%.

Sunitiniba un spēcīgu CYP3A4 grupas inhibitoru (piemēram, ritonavīra, itrakonazola, eritromicīna, klaritromicīna, greipfrūtu sulas) vienlaicīga lietošana var palielināt sunitiniba koncentrāciju.

Tāpēc jāizvairās no kombinācijas ar CYP3A4 inhibitoriem, vai vienlaicīgai lietošanai jāizvēlas alternatīvas zāles, kam nav inhibējošas iedarbības uz CYP3A4 vai arī šāda iedarbība ir minimāla.

Ja tas nav iespējams, SUTENT deva jāsamazina līdz minimālajai devai 37,5 mg dienā GISA un MNŠK gadījumā vai 25 mg dienā ADNEA gadījumā, rūpīgi kontrolējot panesamību (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Zāles, kas var pazemināt sunitiniba koncentrāciju plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga sunitiniba reizes devas un CYP3A4 induktora rifampicīna lietošana izraisīja kompleksu [sunitiniba + primārā metabolīta] Cmax un zemlīknes laukuma (AUC0-∞) samazināšanos, attiecīgi par 23% un 46%.

Sunitiniba un spēcīgu CYP3A4 grupas induktoru (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu līdzekļu) vienlaicīga lietošana var samazināt sunitiniba koncentrāciju. Tāpēc no kombinācijas ar

CYP3A4 induktoriem jāizvairās vai vienlaicīgai lietošanai jāizvēlas alternatīvas zāles, kam nav inducējošas iedarbības uz CYP3A4 vai arī šāda iedarbība ir minimāla. Ja tas nav iespējams, SUTENT deva pakāpeniski jāpalielina par 12,5 mg katru reizi (līdz 87,5 mg dienā GISA un MNŠK gadījumā vai līdz 62,5 mg dienā ADNEA gadījumā), rūpīgi kontrolējot panesamību (skatīt

4.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi un izvairīties no grūtniecības iestāšanās SUTENT lietošanas laikā.

Grūtniecība

Pētījumi par sunitiniba lietošanu grūtniecēm nav veikti. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte, ieskaitot augļa anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). SUTENT nedrīkst lietot grūtnieces, kā arī sievietes, kuras nelieto drošu un efektīvu kontracepcijas metodi, ja vien gaidāmais ieguvums neatsver potenciālo risku auglim. Ja SUTENT tiek lietots grūtniecības laikā vai pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Sunitinibs un/vai tā metabolīti izdalās žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai sunitinibs un tā primārais aktīvais metabolīts izdalās mātes pienā arī cilvēkam. Tā kā aktīvās vielas parasti bieži izdalās mātes pienā un tām piemīt potenciāla negatīva ietekme uz zīdaini, sievietes SUTENT lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos konstatēts, ka sunitiniba terapija var negatīvi ietekmēt vīrieša un sievietes auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

SUTENT maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacients jābrīdina, ka SUTENT lietošanas laikā var parādīties reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visnopietnākās, dažos gadījumos letālas, ar sunitiniba lietošanu saistītās blakusparādības ir nieru mazspēja, sirds mazspēja, plaušu embolija, kuņģa-zarnu trakta perforācija un asiņošanas (piem., elpošanas sistēmā, kuņģa-zarnu traktā un audzēja, urīnceļu un smadzeņu asiņošana). Visbiežāk novērotās (novērotas pacientiem NŠK, GISA un ADNEA reģistrācijas pētījumos) jebkuras smaguma pakāpes blakusparādības ir šādas: samazināta ēstgriba, garšas sajūtas izmaiņas, hipertensija, nogurums, kuņģa un zarnu darbības traucējumi (piem., caureja, slikta dūša, stomatīts, dispepsija un vemšana), ādas krāsas maiņa un palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms. Turpinot terapiju, šie simptomi mazinās. Terapijas laikā var attīstīties hipotireoze. Hematoloģiski traucējumi (piem., neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija) ietilpst visbiežāk novērotajās nevēlamajās blakusparādībās.

Bez 4.4. un 4.8. apakšpunktā minētiem letāliem gadījumiem, kas varētu būt saistīti ar sunitiniba lietošanu, novērota arī daudzu sistēmu orgānu funkciju mazspēja, diseminēta intravaskulāra koagulācija, peritoneāla asiņošana, virsnieru mazspēja, pneimotorakss, šoks un pēkšņa nāve.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Zemāk uzskaitītas blakusparādības, par kurām ziņots 7115 pacientiem ar GISA, MNŠK un ADNEA apvienoto datu kopā. Tās sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmām, biežumam un smaguma pakāpei (NCI- CTCAE). Ir iekļautas arī nevēlamās blakusparādības, kas atklātas pēcreģistrācijas periodā, klīniskajos pētījumos. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz >1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Klīniskajos pētījumos novērotās blakusparādības

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu klase

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Vīrusu infekcijasa

Nekrotizējošs

 

infestācijas

 

Elpceļu infekcijasb,*

fasciīts*

 

 

 

Abscessc,*

Baktēriju

 

 

 

Sēnīšu infekcijasd

infekcijasg

 

 

 

Urīnceļu infekcijas

 

 

 

 

Ādas infekcijase

 

 

 

 

Sepsef,*

 

 

Asins un

Neitropēnija

Limfopēnija

Pancitopēnija

Trombotiska

limfātiskās

Trombocitopēnija

 

 

mikroangiopātijah,*

sistēmas

Anēmija

 

 

 

traucējumi

Leikopēnija

 

 

 

Imūnās

 

 

Paaugstināta

Angioedēma

sistēmas

 

 

jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

Hipotireoze

 

Hipertireoze

Tireoidīts

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Ēstgribas

Dehidratācija

 

Audzēja

uztures

samazināšanāsi

Hipoglikēmija

 

sabrukšanas

traucējumi

 

 

 

sindroms*

Psihiskie

Bezmiegs

Depresija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Perifērā neiropātija

Cerebrāla

Atgriezenisks

traucējumi

Galvassāpes

Parestēzija

hemorāģija*

mugurējās

 

Garšas uztveres

Hipoestēzija

Cerebrovaskulāri

encefalopātijas

 

traucējumij

Hiperestēzija

notikumi*

sindroms*

 

 

 

Pārejoša išēmiska

 

 

 

 

lēkme

 

Acu bojājumi

 

Periorbitāla tūska

 

 

 

 

Acu plakstiņu tūska

 

 

 

 

Pastiprināta asarošana

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmijak,*

Sastrēguma sirds

Kreisā kambara

traucējumi

 

Izsviedes frakcijas

mazspēja

mazspēja*

 

 

samazināšanās1

Miokarda

Torsade de pointes

 

 

 

infarktsm,*

 

 

 

 

Sirds mazspēja*

 

 

 

 

Kardiomiopātija*

 

 

 

 

Izsvīdums

 

 

 

 

perikardā

 

 

 

 

Elektrokardiogra

 

 

 

 

mmas

 

 

 

 

QT intervāla

 

 

 

 

pagarināšanās

 

Asinsvadu

Hipertensija

Dziļo vēnu tromboze

Audzēja

 

sistēmas

 

Karstuma viļņi

asiņošana*

 

traucējumi

 

Pietvīkums

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu klase

 

 

 

 

Elpošanas

Elpas trūkums

Plaušu embolija*

Plaušu asiņošana*

 

sistēmas

Deguna asiņošana

Izsvīdums pleiras

Elpošanas

 

traucējumi,

Klepus

dobumā*

mazspēja*

 

krūšu kurvja

 

Asins spļaušana

 

 

un videnes

 

Elpas trūkums slodzes

 

 

slimības

 

laikā

 

 

 

 

Sāpes mutē un rīklēn

 

 

 

 

Aizlikts deguns

 

 

 

 

Deguna sausums

 

 

Kuņģa-zarnu

Stomatītso

Gastroezofageālā

Kuņģa-zarnu

 

trakta

Sāpes vēderāp

refluksa slimība

trakta

 

traucējumi

Vemšana

Disfāgija

perforācijaq,*

 

 

Caureja

Asiņošana no kuņģa-

Pankreatīts

 

 

Dispepsija

zarnu trakta*

Anālās atveres

 

 

Slikta dūša

Barības vada iekaisums*

fistulas

 

 

Aizcietējums

Vēdera pūšanās

 

 

 

 

Diskomforta sajūta

 

 

 

 

vēderā

 

 

 

 

Asiņošana no taisnās

 

 

 

 

zarnas

 

 

 

 

Smaganu asiņošana

 

 

 

 

Čūlas mutes gļotādā

 

 

 

 

Sāpes taisnajā zarnā

 

 

 

 

Lūpu kaktiņu iekaisums

 

 

 

 

Hemoroīdi

 

 

 

 

Sāpes mēlē

 

 

 

 

Sāpes mutē

 

 

 

 

Mutes sausums

 

 

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

Diskomforta sajūta mutē

 

 

 

 

Atraugas

 

 

Aknu un/vai

 

 

Aknu mazspēja*

Hepatīts

žults izvades

 

 

Holecistītsr,*

 

sistēmas

 

 

Aknu darbības

 

traucējumi

 

 

traucējumi

 

Ādas un

Ādas krāsas

Ādas lobīšanās

 

Erythema

zemādas audu

pārmaiņass

Ādas reakcijasu

 

multiforme*

bojājumi

Palmāri-plantāras

Ekzēma

 

Stīvensa-Džonsona

 

eritrodizestēzijas

Pūšļi

 

sindroms*

 

sindroms

Eritēma

 

Pyoderma

 

Izsitumit

Matu izkrišana

 

gangrenosum

 

Matu krāsas

Pinnes

 

Toksiskā

 

izmaiņas

Nieze

 

epidermas

 

Sausa āda

Ādas hiperpigmentācija

 

nekrolīze*

 

 

Ādas bojājums

 

 

 

 

Hiperkeratoze

 

 

 

 

Dermatīts

 

 

 

 

Nagu bojājumiv

 

 

Skeleta-

Sāpes ekstremitātēs

Skeleta muskuļu sāpes

Žokļa kaula

Rabdomiolīze*

muskuļu un

Locītavu sāpes

Muskuļu spazmas

osteonekroze

Miopātija

saistaudu

Muguras sāpes

Sāpes muskuļos

Fistulas*

 

sistēmas

 

Muskuļu vājums

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu klase

 

 

 

 

Nieru un

 

Nieru mazspēja*

Asiņošana no

Nefrotiskais

urīnizvades

 

Akūta nieru mazspēja*

urīnceļiem

sindroms

sistēmas

 

Hromatūrija

 

 

traucējumi

 

Proteinūrija

 

 

Vispārēji

Gļotādas iekaisums

Sāpes krūtīs

Traucēta brūču

 

traucējumi un

Nogurumsw

Sāpes

dzīšana

 

reakcijas

Tūskax

Gripai līdzīga slimība

 

 

ievadīšanas

Drudzis

Drebuļi

 

 

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

Paaugstināts

 

 

 

samazināšanās

kreatīnfosfokinā-

 

 

 

Samazināts balto asins

zes līmenis asinīs

 

 

 

šūnu skaits

Paaugstināts

 

 

 

Paaugstināts lipāzes

vairogdziedzeri

 

 

 

līmenis

stimulējošā

 

 

 

Samazināts trombocītu

hormona (TSH)

 

 

 

skaits

līmenis asinīs

 

 

 

Pazemināts

 

 

 

 

hemoglobīna līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts amilāzes

 

 

 

 

līmenisy

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

aspartātaminotransfe-

 

 

 

 

rāzes līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

alanīnaminotransferāzes

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

asinsspiediens

 

 

 

 

Paaugstināts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Kombinēti šādi

termini:

 

 

 

anazofaringīts un mutes herpes;

bbronhīts, dziļo elpceļu infekcijas, pneimonija un elpceļu infekcijas;

cabscesi, arī ekstremitāšu, anālās atveres, smaganu, aknu, aizkuņģa dziedzera, starpenes, perirektāls, rektāls, zemādas vai zobu abscess;

dbarības vada un mutes kandidoze;

ecelulīts un ādas infekcija;

fsepse un septisks šoks;

gvēdera dobuma abscess, vēdera dobuma sepse, divertikulīts un osteomielīts;

htrombotiska mikroangiopātija, trombotiska trombocitopēniska purpura, hemolītiski urēmiskais sindroms;

iēstgribas samazināšanās un anoreksija;

jdisgeizija, ageizija un garšas sajūtas traucējumi;

kakūts koronārais sindroms, stenokardija, nestabila stenokardija, koronāro artēriju aizsprostošanās un miokarda išēmija;

lsamazināta/izmainīta sirds izsviedes frakcija;

makūts miokarda infarkts, miokarda infarkts un asimptomātisks miokarda infarkts;

nsāpes mutē un rīklē vai balsenē un rīklē;

ostomatīts un aftozs stomatīts;

psāpes vēderā, sāpes vēdera apakšdaļā un sāpes vēdera augšdaļā;

qperforācija kuņģa-zarnu traktā un zarnu perforācija;

rholecistīts un akalkulozs holecistīts;

sādas dzelte, ādas krāsas izmaiņas un pigmentācijas traucējumi;

tpsoriātisks dermatīts, eksfoliatīvi izsitumi, izsitumi, eritematozi izsitumi, folikulāri izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi un niezoši izsitumi;

uādas reakcijas un ādas bojājumi;

vnagu patoloģijas un krāsas izmaiņas;

wnogurums un astēnija;

xsejas tūska, tūska, perifēra tūska;

yamilāze un amilāzes paaugstināšanās;

*ieskaitot letālus gadījumus.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas un infestācijas

Tika saņemti ziņojumi par nopietnām infekcijām (ar vai bez neitropēnijas), ieskaitot gadījumus ar letālu iznākumu. Tika ziņots par nekrotizējošā fascīta, ieskaitot starpenes, gadījumiem, daži no tiem bija letāli (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ziņots par trombotiskas mikroangiopātijas gadījumiem, dažkārt ar letālu iznākumu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas traucējumi

Tika saņemti ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot angioedēmu.

Nervu sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem, tai skaitā letāliem, gadījumiem par pacientiem ar krampjiem un radioloģiski pierādītu atgriezenisku mugurējo leikoencefalopātijas sindromu (AMLS) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Pacientiem ar ADNEA tika ziņota lielāka hipoglikēmijas gadījumu sastopamība salīdzinājumā ar pacientiem ar GISA un MNŠK. Tomēr lielākā daļa šo klīniskajos pētījumos novēroto nevēlamo blakusparādību netika uzskatītas par saistītām ar pētījuma terapiju.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Saņemti ziņojumi par aknu darbības traucējumiem, kas var ietvert aknu funkcijas testu novirzes, hepatītu vai aknu mazspēju.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ziņots par pyoderma gangrenosum gadījumiem, parasti atgriezeniskiem pēc sunitiniba lietošanas pārtraukšanas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Tika saņemti ziņojumi par miopātijas un/vai rabdomiolīzes gadījumiem, dažos gadījumos kopā ar akūtu nieru mazspēju. Pacienti ar muskuļu toksicitātes pazīmēm vai simptomiem jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei.

Tika saņemti ziņojumi par fistulas veidošanos, kas dažreiz saistīta ar audzēju nekrozi un regresiju, un dažos gadījumos beidzās letāli.

Terapijas ar SUTENT laikā saņemti ziņojumi par žokļa kaula nekrozes (ŽKN) gadījumiem. Vairumā gadījumu to novēroja pacientiem, kuriem ŽKN bija identificēts riska faktors, piemēram, bifosfonātu intravenoza ievadīšana un/vai ar zobu problēmām saistīta invazīva procedūra (skatīt arī

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ir veikts I fāzes devas palielināšanas pētījums ar iekšķīgi ievadītu sunitinibu, kurā piedalījās 35 pediatriskie un jauni pieaugušie pacienti (2–21 gada vecumā) ar refraktāriem norobežotiem

audzējiem, no kuriem lielākajai daļai primārā diagnoze bija smadzeņu audzējs. Visiem pētījuma dalībniekiem tika novērotas nevēlamas zāļu blakusparādības, un tiem pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši antraciklīnus vai sirds apstarošanu, vairums no blakusparādībām bija smagas (toksicitātes pakāpe ≥3) un ietvēra kardiotoksicitāti. Nevēlamu sirds blakusparādību risks, domājams, ir augstāks pediatriskiem pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši sirds apstarošanu un antraciklīnu, salīdzinot ar pediatriskiem pacientiem, kuri tos iepriekš nav saņēmuši. Šai pacientu populācijai ierobežojošās toksicitātes dēļ nav identificēta maksimālā panesamā sunitiniba deva (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pediatriskiem pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši antraciklīnus vai sirds apstarošanu, visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības bija KZT toksicitāte, neitropēnija, nogurums un ALAT paaugstināšanās.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiku (FK) un farmakokinētisko/farmakodinamisko (FK/FD) analīzi, prognozējams, ka sunitiniba deva 25 mg/m2/dienā atbilstoši shēmai 4/2 pediatriskiem pacientiem (6–11 gadu vecumā un 12–17 gadu vecumā) ar GISA nodrošina līdzvērtīgu sunitiniba koncentrāciju plazmā un līdz ar to drošuma un efektivitātes profilus, kādi novēroti pieaugušiem pacientiem ar GISA, kuri tiek ārstēti ar 50 mg/dienā atbilstoši shēmai 4/2.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

SUTENT pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota, pārdozēšanas terapija sastāv no vispārīgiem uzturošiem pasākumiem. Ja nepieciešams, neabsorbētās aktīvās vielas izvadīšanu var panākt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Ir saņemti ziņojumi par pārdozēšanu; dažos gadījumos novēroja sunitinibam raksturīgās blakusparādības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: LO1XE04

Darbības mehānisms

Sunitinibs inhibē daudzas receptoru tirozīnkināzes (RTKs), kas iesaistītas audzēja augšanas, patoloģiskas neoangioneoģenēzes un vēža metastātiskas progresēšanas procesā. Sunitinibs inhibē trombocītu augšanas faktora receptorus (PDGFRα un PDGFR), vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptorus (VEGFR1, VEGFR2 un VEGFR3), cilmes šūnu faktora receptorus (KIT), Fms-veida tirozīnkināzi-3 (FLT3), kolonijas stimulējošā faktora receptorus (CSF-1R) un glijas šūnu neirotropā faktora receptorus (RET). Bioķīmiskajos un šūnu testos primārajam metabolītam novēro tādu pašu aktivitāti kā sunitinibam.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Sunitiniba klīniskais drošums un efektivitāte pētīti, ārstējot pacientus ar GISA, kuri bija rezistenti pret terapiju ar imatinibu (tādi, kuriem slimība progresēja imatiniba terapijas laikā vai uzreiz pēc tās) vai kuriem novēroja imatiniba nepanesamību (tādi, kuriem imatiniba terapijas laikā novēroja būtisku toksicitāti, kuras dēļ terapiju nevarēja turpināt), kā arī pacientus ar MNŠK un pacientus ar neoperējamu ADNEA.

Efektivitātes kritēriji bija laiks līdz audzēja progresēšanai (TTP) un dzīvildzes pagarināšanās pacientiem ar GISA; dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar iepriekš neārstētu MNŠK un objektīvie atbildes reakcijas rādītāji pacientiem ar citokīnrefraktāru MNŠK; dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem ar ADNEA.

Gastrointestināli stromas audzēji

Pacientiem ar GISA pēc neveiksmīgas terapijas ar imatinibu (mediānā maksimālā dienas deva

800 mg), kuriem neveiksmīgas terapijas cēlonis bija efektivitātes trūkums vai zāļu nepanesamība, tika veikts iniciāls, atklāts, devu palielināšanas pētījums. Pētījumā tika iekļauti deviņdesmit septiņi pacienti, kuriem piemēroja dažādas devas un dažādas terapijas shēmas; 55 pacienti saņēma 50 mg sunitiniba atbilstoši ieteicamajai terapijas shēmai: “4 nedēļas lieto/2 nedēļas nelieto” (shēma 4/2).

Šajā pētījumā TTP mediāna bija 34,0 nedēļas (95% TI = 22,0–46,0 nedēļas).

3. fāzes randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā tika iesaistīti pacienti ar GISA, kuri nepanesa terapiju ar imatinibu vai kuriem terapijas laikā vai uzreiz pēc tās slimība progresēja (mediānā maksimālā dienas deva 800 mg). Šajā pētījumā 312 pacienti tika randomizēti (2:1) terapijai ar sunitinibu 50 mg vai placebo: 207 pacienti saņēma sunitinibu iekšķīgi vienreiz dienā atbilstoši shēmai 4/2 līdz slimības progresēšanai vai dalības pētījumā pārtraukšanai cita iemesla dēļ, 105 pacienti saņēma placebo. Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, kas definēts kā laiks no randomizācijas līdz pirmajai dokumentētai objektīvai audzēja progresēšanai. Analizējot iepriekš noteikta starpposma rezultātus, pētnieka noteiktā TTP mediāna sunitinibam terapijas laikā bija 28,9 nedēļas (95% TI = 21,3 34,1 nedēļas) un 27,3 nedēļas (95% TI = 16 - 32,1 nedēļa) pēc neatkarīgi veiktas analīzes, un tas bija statistiski ticami garāks par TTP placebo terapijas laikā – 5,1 nedēļa (95% TI = 4,4 10,1 nedēļa) pēc pētnieka veiktās analīzes un 6,4 nedēļas (95% TI = 4,4 - 10 nedēļas) pēc neatkarīgi veiktas analīzes. Kopējā dzīvildze (OS) sunitiniba terapijas grupā bija statistiski ticami garāka [riska attiecība: 0,491 (95% TI: 0,290–0,831)]; placebo grupā nāves risks bija divas reizes lielāks nekā sunitiniba grupā.

Pēc drošuma un efektivitātes rezultātu starpposma analīzes, un vadoties pēc neatkarīga DSMB rekomendācijām, pētījums tika atklāts, un pacientiem placebo grupā tika piedāvāta sunitiniba terapija.

Kopumā 255 pacienti saņēma sunitiniba terapiju pētījuma atklātajā fāzē, ieskaitot 99 pacientus, kuri sākotnēji saņēma terapiju ar placebo.

Analizējot primāros un sekundāros mērķa kritērijus pētījuma atklātajā fāzē, vēlreiz tika apstiprināti iepriekš starpposma analīzē iegūtie rezultāti, kas parādīti tabulā.

2. tabula. Efektivitātes mērķa kritēriju apkopojums (ITT (Intention To Treat) pacientu grupā)

Dubultmaskēta terapijaa

 

 

 

 

 

Sākotnēji

 

 

 

 

 

placebo

 

Mediāna (95% TI)

Riska attiecība

 

terapiju

 

 

 

 

 

saņēmušo

Mērķa kritērijs

 

 

 

 

grupab

SUTENT

Placebo

(95% TI)

p

 

Primārais: TTP

 

 

 

 

 

(nedēļas)

 

 

 

 

 

Starpposma

27,3 (16-32,1)

6,4 (4,4-10)

0,329 (0,233-0,466)

<0,001

---

Galīgā

26,6 (16-32,1)

6,4 (4,4-10)

0,339 (0,244-0,472)

<0,001

10,4 (4,3-22)

Sekundārais

 

 

 

 

 

PFS (nedēļas)c

24,1 (11,1-28,3)

6 (4,4-9,9)

0,333 (0,238-0,467)

<0,001

---

Starpposma

Galīgā

22,9 (10,9-28)

6 (4,4-9,7)

0,347 (0,253-0,475)

<0,001

---

ORR (%)d

6,8 (3,7-11,1)

0 (-)

Nav piemērojams

0,006

---

Starpposma

Galīgā

6,6 (3,8-10,5)

0 (-)

Nav piemērojams

0,004

10,1 (5-17,8)

OS (nedēļas)e

---

---

0,491 (0,290-0,831)

0,007

---

Starpposma

Galīgā

72,7 (61,3-83)

64,9 (45,7-

0,876 (0,679-1,129)

0,306

---

 

 

96)

 

 

 

adubultmaskētā pētījuma rezultāti ITT pacientu grupā, izmantojot atbilstošus vispārējus radiologu mērījumus.

bEfektivitātes rādītāji 99 iepriekš placebo saņēmušajiem pacientiem, kuri pētījuma atklātajā fāzē tika iekļauti SUTENT grupā. Sākotnējie rādītāji tika ņemti terapijas maiņas brīdī un efektivitāte tika analizēta par pamatu ņemot pētnieka novērtējumu.

cStarpposma dzīvildze bez slimības progresēšanas – PFS (Progression Free Survival) tika pārskatīts, pamatojoties uz sākotnējo rezultātu pārrēķinu.

dObjektīvās atbildes reakcijas rādītājs – ORR (Objective Response Rate) ir dots procentuāli kā subjektu īpatsvars ar apstiprinātu atbildes reakciju un 95% TI.

eMediāna nav sasniegta, jo rezultāti vēl nebija izvērtēti.

OS mediāna ITT pacientu grupā bija 72,7 nedēļas un 64,9 nedēļas (RA 0,876; 95% TI: 0,679-1,129, p = 0,306) attiecīgi sunitiniba un placebo grupās. Šajos rezultātos placebo grupā iekļauti arī tie pacienti, kuri pētījuma atklātajā fāzē tika iekļauti sunitiniba terapijas grupā.

Iepriekš neārstēta metastātiska nieru šūnu karcinoma

3. fāzes randomizētā, daudzcentru, starptautiskā pētījumā sunitiniba drošums un efektivitāte salīdzinājumā ar IFN- vērtēti pacientiem ar iepriekš neārstētu MNŠK. Septiņsimt piecdesmit pacienti tika randomizēti 1:1 terapijas grupās; viņi saņēma atkārtotus, 6 nedēļu ilgus sunitiniba kursus, kas sastāvēja no 4 nedēļu ilgas ārstēšanās ar 50 mg iekšķīgi lietojamu devu dienā, kam sekoja 2 nedēļu ilgs pārtraukums (shēma 4/2), vai IFN-α, kas tika ievadīts subkutānas injekcijas veidā – 3 miljoni vienību (MV) pirmajā nedēļā, 6 MV - otrajā nedēļā un 9 MV trešajā nedēļā, un pēc tam 3 reizes nedēļā pārdienās.

Ārstēšanās ilguma mediāna bija 11,1 mēneši (no 0,4 līdz 46,1) pacientiem, kuri saņēma sunitinibu, un 4,1 mēnesis (no 0,1 līdz 45,6) pacientiem, kuri saņēma IFN- . Ar terapiju saistītas nopietnas blakusparādības (TRSAEs-treatment related serious adverse events) novērotas 23,7% ar sunitinibu ārstēto pacientu un 6,9% IFN-α saņēmušo pacientu. Tomēr nevēlamo blakusparādību dēļ ārstēšanos pārtrauca tikai 20% šo pacientu sunitiniba grupā un 23% IFN-α grupā. Pārtraukumi ārstēšanā radās 202 ar sunitinibu ārstētiem pacientiem (54%) un 141 ar IFN-α ārstētam pacientam (39%). Deva tika samazināta 194 pacientiem (52%) sunitiniba grupā un 98 pacientiem (27%) IFN-α grupā. Pacientus

ārstēja līdz slimības progresēšanai vai kamēr tie izstājās no pētījuma. Primārais efektivitātes kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival). Pētījuma starpposmu analīzē konstatēts statistiski nozīmīgs sunitiniba pārākums pār IFN-α: šajā pētījumā PFS mediāna ar sunitinibu ārstēto grupā bija 47,3 nedēļas, bet IFN-α grupā – 22 nedēļas; riska attiecība bija 0,415 (95% TI: 0,320 – 0,539; p<0,001). Pārējie mērķa kritēriji bija objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR), OS un terapijas drošums. Centralizēta radioloģiska izvērtēšana tika pārtraukta pēc primārā mērķa kritērija sasniegšanas. Pētījuma beigu analīzē ORR pēc pētnieka novērtējumiem bija 46% (95% TI: 41 51) sunitiniba grupā un 12,0% (95% TI: 9 16) IFN-α grupā (p<0,001).

Sunitiniba terapija bija saistīta ar garāku dzīvildzi nekā IFN-α terapija. OS mediāna bija 114,6 nedēļas sunitiniba grupā (95% TI: 100,1 142,9 nedēļas) un 94,9 nedēļas IFN-α grupā (95% TI: 77,7 117,0) ar riska koeficientu 0,821 (95% TI: 0,673 1,001; nestratificēta log-rank testa p = 0,0510).

ITT populācijā novērotā kopējā PFS un OS, kas noteikta saskaņā ar centralizētās radioloģijas laboratorijas vērtējumu, norādīta tālāk esošajā tabulā:

3. tabula. Efektivitātes mērķa kritēriju apkopojums (ITT pacientu grupā)

Kopsavilkums par dzīvildzi bez slimības

Sunitinibs

IFN-α

progresēšanas

(N = 375)

(N = 375)

Pacienti bez slimības progresēšanas vai

161 (42,9)

176 (46,9)

letāla iznākuma [n(%)]

 

 

Pacienti, kuriem novērota slimības

214 (57,1)

199 (53,1)

progresēšana vai kuri miruši [n(%)]

 

 

PFS (nedēļas)

 

 

Kvartile (95% TI)

 

 

25%

22,7 (no 18,0 līdz 34,0)

10,0 (no 7,3 līdz 10,3)

50%

48,3 (no 46,4 līdz 58,3)

22,1 (no 17,1 līdz 24,0)

75%

84,3 (no 72,9 līdz 95,1)

58,1 (no 45,6 līdz 82,1)

Nestratificēta analīze

 

 

Riska attiecība (sunitinibs vs IFN-α)

0,5268

Riska attiecības 95% TI

(no 0,4316 līdz 0,6430)

p vērtībaa

<0,0001

a

Pēc 2-pusēja log-rank testa

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopsavilkums par kopējo dzīvildzi

Sunitinibs

IFN-α

 

 

(N=375)

(N=375)

Pacienti, kuriem nav konstatēts letāls

185 (49,3)

175 (46,7)

iznākums [n(%)]

 

 

Pacienti, kuri ir miruši [n(%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (nedēļas)

 

 

Kvartile (95% TI)

 

 

25%

 

56,6 (no 48,7 līdz 68,4)

41,7 (no 32,6 līdz 51,6)

50%

 

114,6 (no 100,1 līdz 142,9)

94,9 (no 77,7 līdz 117,0)

75%

 

NP (no NP līdz NP)

NP (no NP līdz NP)

Nestratificēta analīze

 

 

Riska attiecība (sunitinibs vs IFN-α)

0,8209

Riska attiecības 95% TI

(no 0,6730 līdz 1,0013)

p vērtībaa

<0,0510

a

Pēc 2-pusēja log-rank testa.

 

 

 

 

 

NP: nav pieejams (nav sasniegts).

Pret citokīniem refraktāra metastātiska nieru šūnu karcinoma

Sunitiniba 2. fāzes pētījumā tika iesaistīti pacienti, kuri iepriekš bija refraktāri pret terapiju ar citokīniem – interleikīnu-2 vai IFN-α. Sešdesmit trīs pacienti iekšķīgi lietoja sunitiniba sākuma devu 50 mg vienu reizi dienā 4 nedēļas pēc kārtas ar sekojošu 2 nedēļu pārtraukumu, kas kopā veido vienu

6 nedēļu ciklu (shēma 4/2). Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ORR, pamatojoties uz norobežota vēža atbildes reakcijas izvērtēšanas kritērijiem (RECIST).

Šajā pētījumā objektīvas atbildes reakcijas rādītājs bija 36,5% (95% TI: 24,7%– 49,6%), bet laika mediāna līdz slimības progresēšanai (TTP) – 37,7 nedēļas (95% TI: 24,0–46,4 nedēļas).

Atklātā, vienas grupas, daudzcentru pētījumā izvērtēja sunitiniba drošumu un efektivitāti pacientiem ar MNŠK, kuri iepriekš bija refraktāri pret terapiju ar citokīniem. Simtu seši pacienti saņēma vismaz vienu 50 mg sunitiniba devu atbilstoši shēmai 4/2.

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ORR. Sekundārie mērķa kritēriji bija TTP, atbildes reakcijas ilgums (DR) un OS.

Šajā pētījumā ORR bija 35,8% (95% TI: 26,8%– 47,5%). DR un OS mediāna šobrīd vēl nav sasniegta.

Aizkuņģa dziedzera neiroendokrīnie audzēji

Monoterapijā lietotā sunitiniba drošums un efektivitāte pacientiem ar neoperējamu ADNEA tika izvērtēti 2. fāzes atbalstošā, atklātā, daudzcentru pētījumā. Pacienti saņēma 50 mg sunitiniba dienā terapijas shēmā 4/2 [4 nedēļu laikā, kam sekoja 2 nedēļu ilgs pārtraukums]. 66 pacientu grupā ar aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu audzēju primārais mērķa kritērijs – atbildes reakcijas rādītājs bija 17%.

Pacientiem ar neoperējamu ADNEA, kuri monoterapijā saņēma sunitinibu, tika veikts 3. fāzes pivotāls, daudzcentru, starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums.

Pacientiem bija jābūt dokumentētai slimības progresēšanai pēdējo 12 mēnešu laikā (pamatojoties uz RECIST), un viņi tika randomizēti (1:1), lai saņemtu 37,5 mg sunitiniba vienu reizi dienā bez pārtraukuma (n = 86) vai placebo (n = 85).

Pētījuma primārais mērķis bija salīdzināt PFS sunitiniba pacientu grupā un placebo pacientu grupā. Pārējie mērķa kritēriji bija OS, ORR, pacientu aptaujās iegūtie dati (PRO) un drošums.

Demogrāfiskie dati sunitiniba un placebo pacientu grupās bija salīdzināmi. 49% sunitiniba grupas pacientu un 52% placebo grupas pacientu bija nefunkcionējoši audzēji, bet 92% pacientu abās grupās bija metastāzes aknās.

Pētījuma laikā tika atļauta somatostatīna analogu lietošana.

Kopā 66% pacientu sunitiniba grupā iepriekš bija saņēmuši sistēmisko terapiju, salīdzinot ar 72% pacientu placebo grupā. Turklāt 24% sunitiniba grupas pacientu saņēma somatostatīna analogus, salīdzinot ar 22% pacientu placebo grupā.

Pētnieka veiktajā PFS analīzē sunitinibam tika novērots klīniski nozīmīgs pārākums, salīdzinot ar placebo. PFS mediāna sunitiniba pacientu grupā bija 11,4 mēneši, bet placebo grupā – 5,5 mēneši [riska attiecība: 0,418 (95% TI: 0,263; 0,662), p = 0,0001]. Līdzīgi rezultāti tika novēroti, izvērtējot audzēja atbildes kritērijus (pamatojoties uz RECIST), kas ņemti par pamatu pētnieka veiktajai audzēja analīzei, lai noteiktu slimības progresiju (skatīt 4. tabulu). Sunitinibam labvēlīga riska attiecība tika novērota visās izvērtēto pamatrādītāju apakšgrupās, tajā skaitā tika analizēts iepriekšējo sistēmisko terapiju skaits. 29 pacienti sunitiniba grupā un 24 pacienti placebo grupā iepriekš nesaņēma sistēmisko terapiju. Starp šiem pacientiem PFS riska attiecība bija 0,365 (95% TI: 0,156; 0,857), p = 0,0156. Līdzīgi, starp 57 pacientiem sunitiniba grupā (ieskaitot 28 pacientus, kuri iepriekš saņēma 1 sistēmiskās terapijas kursu, un 29 pacientus, kuri iepriekš saņēma 2 vai vairākus sistēmiskās terapijas kursus) un 61 pacientu placebo grupā (ieskaitot 25 pacientus, kuri iepriekš saņēma 1 sistēmiskās terapijas kursu, un 36 pacientus, kuri iepriekš saņēma 2 vai vairākus sistēmiskās terapijas kursus) PFS riska attiecība bija 0,456 (95% TI: 0,264; 0,787), p = 0,0036.

PFS jutības analīze tika veikta gadījumos, ja, pamatojoties uz pētnieka veikto audzēja novērtējumu, tika noteikta slimības progresēšana, un visi gadījumi, kad pacienti pārtrauca dalību pētījumā, izņemot

pētījuma izbeigšanas dēļ, tika uzskatīti par PFS gadījumiem. Šīs analīzes laikā tika izvērtēts ārstēšanas efekts ar sunitinibu, kā arī apstiprināti primārajā analīzē iegūtie dati, parādot riska attiecību 0,507 (95% TI: 0,350; 0,733), p = 0,000193. ADNEA pivotāls pētījums tika pārtraukts priekšlaicīgi (pēc neatkarīgās zāļu uzraudzības komitejas ieteikuma), un pētījuma primārais mērķa kritērijs pamatojās uz pētnieka novērtējumu, kas var ietekmēt ārstēšanas efekta vērtējumu.

Lai izslēgtu pētnieka kļūdu PFS novērtēšanā, tika veikta centralizēta, neatkarīga, maskēta ievadīto datu pārbaude; šī pārbaude apstiprināja pētnieka novērtējumu, kas apkopots 4. tabulā.

4. tabula. 3. fāzes pētījuma rezultāti attiecībā uz ADNEA efektivitāti

Efektivitātes kritērijs

SUTENT

Placebo

HR (95% TI)

p vērtība

 

(n = 86)

(n = 85)

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

11,4

5,5

0,418

0,0001a

[mediāna, mēneši (95%TI)] pēc

(0,263; 0,662)

pētnieka novērtējuma

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

 

[mediāna, mēneši (95%TI)], izvērtējot

 

 

 

 

audzēja atbildes kritērijus

12,6

5,4

0,401

0,000066a

(pamatojoties uz RECIST), kas ņemti

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

(0,252; 0,640)

 

par pamatu pētnieka veiktajai audzēju

 

 

 

 

analīzei

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

12,6

 

 

 

[mediāna, mēneši (95%TI)], kas

5,8

0,315

0,000015 a

(11,1;

noteikta veicot centralizētu, neatkarīgu,

20,6)

(3,8; 7,2)

(0,181; 0,546)

 

maskētu audzēju analīzes pārbaudi

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze [5 gadu novērošana]

38,6

29,1

0,730

0,0940a

[mediāna, mēneši (95% TI)]

(25,6; 56,4)

(16,4; 36,8)

(0,504; 1,057)

 

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

9,3

NP

0,0066b

[%, (95% TI)]

(3,2; 15,4)

 

 

 

TI = ticamības intervāls, HR = riska attiecība, NP = nav piemērojams.

apēc divpusēja long-rank testa.

bFišera precīzais tests.

1. attēls. 3. fāzes ADNEA pētījuma PFS Kaplana-Meijera līkne

Progression Free Survival Probability (%)

100

Hazard Ratio = 0.42 10 95% CI (0.26 - 0.66)

p = 0.0001

SUTENT (N=86) Median 11.4 months

Placebo (N=85)

Median 5.5 months

 

Number of subjects at risk

 

Time (Months)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SUTENT

 

Placebo

 

x ass = Laiks (mēneši);

y ass = Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS %); ── Sutent (N=86) vidēji 11,4 mēneši

------ Placebo (N=85) vidēji 5,5 mēneši;

Riska attiecība = 0,42 (95% TI 0,26 – 0,66) p = 0,0001 Pacientu skaits riska grupā

OS dati vēl nebija pieejami pētījuma slēgšanas laikā [20,6 mēneši (95% TI 20,6; NS (nav sasniegts)) sunitiniba grupā, salīdzinot ar NS (95% TI 15,5; NS) placebo grupu, riska attiecība: 0,409 (95% TI: 0,187; 0,894), p vērtība = 0,0204]. Sunitiniba grupā tika novēroti 9 nāves gadījumi un 21 nāves gadījums placebo grupā.

Slimībai progresējot, pētījums tika atklāts, un pacientiem placebo grupā tika piedāvāta sunitiniba terapija atsevišķā pētījuma pagarinājumā. Priekšlaicīgās pārtraukšanas rezultātā pētījums tika atklāts, un atlikušajiem pacientiem tika piedāvāta sunitiniba terapija. Kopā 59 no 85 (69,4%) iepriekš placebo saņēmušajiem pacientiem pētījuma atklātajā fāzē tika iekļauti sunitiniba grupā pēc slimības progresēšanas vai terapijas maskēšanas atcelšanas pētījuma slēgšanas laikā. OS riska attiecība pēc

5 gadu novērošanas pētījuma pagarinājumā bija 0,730 (95% TI 0,504; 1,057).

Eiropas Vēža pētniecības un ārstēšanas organizācijas Dzīves kvalitātes aptaujas (EORTC QLQ-C30) rezultāti liecināja, ka ar veselību saistītie vispārējie dzīves kvalitātes rādītāji un piecas darbības sfēras (fiziskā, lomas, izziņas, emocionālā un sociālā) saglabājās ar sunitinibu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo grupas pacientiem, ar atsevišķām simptomātiskām blakusparādībām.

4. fāzes daudznacionālajā, daudzcentru, vienas grupas, atklātajā pētījumā tika novērtēta sunitiniba efektivitāte un drošums pacientiem ar progresējošu, progresējošu/metastātisku, augsti diferencētu neoperējamu ADNEA.

Simtu seši pacienti (61 pacients iepriekš neārstētā grupā un 45 pacienti turpmākās ārstēšanas grupā) saņēma ārstēšanu ar sunitinibu iekšķīgi 37,5 mg reizi dienā saskaņā ar pastāvīgas dienas devas (PDD) grafiku.

Pētnieku novērtētā PFS mediāna bija 13,2 mēneši gan kopējā populācijā (95% TI: 10,9; 16,7) gan iepriekš neārstēto pacientu grupā (95% TI: 7,4; 16,8).

Pediatriskā populācija

Sunitiniba lietošanas pieredze pediatriskiem pacientiem ir ierobežota (skatīt 4.2. apakšpunktu – Pediatriskā populācija).

Ir veikts I. fāzes devas palielināšanas pētījums ar iekšķīgi lietotu sunitinibu, kurā piedalījās pediatriskie un jauni pieaugušie pacienti (2–21 gada vecumā) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem, no kuriem lielākajai daļai pacientu primārā diagnoze bija smadzeņu audzējs. Pētījuma pirmajā daļā tika novērota devu ierobežojoša kardiotoksicitāte, tādēļ tajā tika veikti grozījumi, lai izslēgtu pacientus, kuri iepriekš saņēmuši potenciāli kardiotoksisku ārstēšanu (tajā skaitā antraciklīnus) vai sirds apstarošanu. Otrajā pētījuma daļā, kurā piedalījās pacienti, kuri iepriekš saņēmuši pretvēža ārstēšanu, bet kuriem nebija kardiotoksicitātes riska faktori, kopumā tika konstatēta sunitiniba panesamība, un toksicitāte bija klīniski kontrolējama, lietojot devu 15 mg/m2/dienā atbilstoši shēmai 4/2. Nevienai no pētāmajām personām netika sasniegta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija.

6 pacientiem (17%) tika novērota stabila slimība. Viens GISA pacients tika iesaistīts 15 mg/m2 devas līmenī bez pierādījumiem par ieguvumu. Novērotās nevēlamās zāļu blakusparādības kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tika veikta populācijas FK un FK/FD analīze ar mērķi ekstrapolēt sunitiniba FK un galvenos drošuma un efektivitātes mērķa kritērijus pediatriskiem pacientiem ar GISA (vecuma grupā 6–17 gadi). Šī analīze pamatojās uz datiem, kas iegūti no pieaugušajiem ar GISA vai ar norobežotiem audzējiem, un no pediatriskiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem. Pamatojoties uz modelēšanas analīzēm, jaunāks vecums un mazāks ķermeņa izmērs negatīvi neietekmēja drošuma un efektivitātes atbildes reakcijas uz sunitiba koncentrāciju plazmā. Jaunāks vecums vai mazāks ķermeņa izmērs negatīvi neietekmēja sunitiniba ieguvumu/risku, un to galvenokārt ietekmēja tā koncentrācija plazmā.

Pamatojoties uz FK un drošuma un efektivitātes pētījumu simulācijas rezultātiem, prognozējams, ka sākotnējā sunitiniba deva aptuveni 25 mg/m2/dienā atbilstoši shēmai 4/2 pediatriskiem pacientiem ar GISA (6–11 gadu vecumā un 12–17 gadu vecumā) nodrošina līdzvērtīgu sunitiba koncentrāciju plazmā un pēc tam arī drošuma un efektivitātes rādītājus, kādi novēroti pieaugušiem pacientiem ar GISA, kuri tiek ārstēti ar 50 mg/dienā atbilstoši shēmai 4/2.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt SUTENT pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās GISA pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu – Pediatriskā populācija).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt SUTENT pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nieru un nieru bļodiņu karcinomas ārstēšanai (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, gaišo šūnu karcinomu, mezoblastisko nefromu, nieru medulārās daļas karcinomu un nieru rabdoīdo audzēju) (informāciju par lietošanu pediatriskajā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt SUTENT pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās gastroenteropankreatisku neiroendokrīno audzēju ārstēšanai (izņemot neiroblastomu, neiroganglioblastomu, feohromacitomu) (informāciju par lietošanu pediatriskajā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Sunitiniba farmakokinētiku izvērtēja 135 veseliem brīvprātīgajiem un 266 norobežota vēža pacientiem. Farmakokinētika bija līdzīga visiem pārbaudītajiem pacientiem ar norobežotu audzēju un veseliem brīvprātīgajiem.

Devu robežās no 25 līdz 100 mg plazmas koncentrācijas zemlīknes laukums (AUC) un Cmax palielinājās proporcionāli devai. Pēc atkārtotām dienas devām novēro 3-4-kārtīgu sunitiniba un 7-10-

kārtīgu primārā aktīvā metabolīta uzkrāšanos. Sunitiniba un tā primārā aktīvā metabolīta stabila līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 10 līdz 14 dienu laikā. 14. dienā sunitiniba un tā primārā aktīvā metabolīta kopējā plazmas koncentrācija ir 62,9-101 ng/ml, kas atbilst preklīniskajos pētījumos noteiktajai mērķa koncentrācijai, kas inhibē receptoru fosforilēšanu in vitro un nodrošina audzēja apstāšanos/augšanas samazināšanos in vivo. Primārais aktīvais metabolīts sastāda 23-37% no kopējās iedarbības. Turpinot lietot atkārtotas dienas devas vai atkārtojot ciklus, lietojot pārbaudītās devu shēmas, netika novērotas būtiskas izmaiņas sunitiniba un tā primārā, aktīvā metabolīta farmakokinētikā.

Uzsūkšanās

Lietojot sunitinibu iekšķīgi, maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta 6–12 stundas (tmax) pēc lietošanas.

Ēdiens neietekmē sunitiniba biopieejamību.

Izkliede

Sunitiniba un tā primārā aktīvā metabolīta saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām testos in vitro bija attiecīgi 95% un 90% bez redzamas atkarības no koncentrācijas. Sunitiniba izkliedes tilpums (Vd) bija liels – 2230 l, kas liecina par izplatību audos.

Metaboliska mijiedarbība

Visu testēto citohroma (CYP) izoformu (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 un CYP4A9/11) in vitro aprēķinātie Ki rādītāji liecina, ka sunitinibs un tā primārais aktīvais metabolīts nevarētu ierosināt šo enzīmu metabolizēto citu aktīvo vielu metabolismu līdz klīniski nozīmīgai pakāpei.

Biotransformācija

Sunitinibs metabolizējas galvenokārt ar citohroma P450 izoformu CYP3A4 starpniecību, rezultātā veidojas primārais aktīvais metabolīts, desetilsunitinibs, kas ar tā paša izoenzīma starpniecību metabolizējas tālāk.

Jāizvairās no sunitiniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem vai inhibitoriem, jo šādas vielas var izmainīt sunitiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Ekskrēcija notiek galvenokārt ar izkārnījumiem (61%), caur nierēm izdalās 16% no ievadītās devas neizmainītas aktīvās vielas un tās metabolītu veidā. Sunitinibs un tā primārais aktīvais metabolīts bija galvenās vielas, ko identificēja plazmā, urīnā un izkārnījumos. Kopējos paraugos konstatēja, attiecīgi 91,5%, 86,4% un 73,8% iezīmētās radioaktīvās vielas. Mazāk nozīmīgus metabolītus identificēja urīnā un izkārnījumos, taču plazmā tie parasti netika konstatēti. Kopējais plazmas klīrenss (CL/F) bija 34 62 l/h. Pēc iekšķīgi lietotas devas veseliem brīvprātīgajiem, sunitiniba un tā primārā aktīvā desetil metabolīta eliminācijas pusperiods attiecīgi bija apmēram 40-60 stundas un 80-110 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Sunitinibs un tā primārie metabolīti galvenokārt metabolizējas aknās. Sistēmiskā iedarbība pēc vienas sunitiniba devas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un B klase) bija tādi pati kā pacientiem bez aknu darbības traucējumiem. Klīniskie pētījumi par SUTENT lietošanu pacientiem ar smagiem (Child-Pugh C klases) aknu darbības traucējumiem nav veikti.

Pētījumos ar vēža pacientiem netika iekļauti pacienti ar ALAT vai ASAT > 2,5 x ULN (augšējā normas robeža), vai >5,0 x ULN, ja ir metastāzes aknās.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētiskā analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss vērtētajā diapazonā (42– 347 ml/min) sunitiniba šķietamo klīrensu (CL/F) neietekmēja. Sistēmiskā iedarbība pēc vienas

sunitiniba devas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min) bija tāda pati kā pacientiem bez nieru darbības traucējumiem (CLcr >80 ml/min). Neskatoties uz to, ka sunitinibs un tā primārie metabolīti netiek izvadīti hemodialīzes ceļā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem terminālā stadijā, kopējā sistēmiskā iedarbība bija zemāka – 47% sunitinibam un 31% tā primārajiem metabolītiem, salīdzinot ar pacientiem bez nieru darbības traucējumiem.

Ķermeņa masa un vispārējais stāvoklis

Populācijas demogrāfisko datu farmakokinētiskā analīze liecina, ka nav nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši ķermeņa masai vai Austrumu Sadarbības onkoloģijas grupas (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG) skalai.

Dzimums

Pieejamie dati liecina, ka sievietēm var būt par 30% zemāks sunitiniba klīrenss nekā vīriešiem; tomēr šīs starpības dēļ deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Sunitiniba lietošanas pieredze pediatriskiem pacientiem ir ierobežota (skatīt 4.2. apakšpunktu – Pediatriskā populācija). Tika pabeigtas populācijas FK analīzes, izmantojot apvienoto datu kopu no pieaugušiem pacientiem ar GISA un ar norobežotiem audzējiem, kā arī no pediatriskiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem. Tika veiktas pakāpeniskas kovarianšu modelēšanas analīzes, lai novērtētu vecuma un ķermeņa izmēra (kopējās ķermeņa masas vai ķermeņa virsmas laukuma) ietekmi, kā arī citas svarīgu FK parametru kovariantes sunitinibam un tā aktīvajam metabolītam. Pārbaudītajām vecuma un ķermeņa izmēra kovariantēm vecums bija būtiska sunitiniba šķietamā klīrensa kovariante (jo mazāks pediatriskā pacienta vecums, jo zemāks šķietamais klīrenss). Līdzīgā veidā ķermeņa virsmas laukums bija būtiska aktīvā metabolīta šķietamā klīrensa kovariante (jo mazāks ķermeņa virsmas laukums, jo zemāks šķietamais klīrenss). Pamatojoties uz galīgajiem FK modeļa pētījumu simulācijas rezultātiem un ņemot vērā visu kovarianšu ietekmi, prognozējams, ka sunitiniba deva

25 mg/m2/dienā pediatriskiem pacientiem (6–11 gadu vecumā un 12–17 gadu vecumā) ar GISA nodrošina līdzvērtīgu sunitiniba koncentrāciju plazmā, kāda novērota pieaugušiem pacientiem ar GISA, kuri tiek ārstēti ar 50 mg/dienā atbilstoši shēmai 4/2.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Žurkām un pērtiķiem līdz 9 mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēja iedarbību uz primāriem mērķa orgāniem: kuņģa un zarnu traktu (vemšana un caureja pērtiķiem); virsnierēm (kortikāls sastrēgums un/vai asiņošana žurkām un pērtiķiem, ar nekrozi un tai sekojošu fibrozi žurkām); hemolimfopoētisko sistēmu (kaula smadzeņu hipocelularitāte un limfoīdo audu zudums aizkrūts dziedzerī, liesā un limfmezglos); aizkuņģa dziedzera eksokrīno daļu (acināro šūnu degranulācija ar atsevišķu šūnu nekrozi); siekalu dziedzeriem (acināra hipertrofija); locītavām (augšanas zonas sabiezināšanās); dzemdi (atrofija) un olnīcām (samazināta folikulu veidošanās). Visa šī atrade bija novērota klīniski nozīmīgas sunitiniba plazmas koncentrācijas gadījumā. Citos pētījumos bez tam novērota QTc intervāla pagarināšanās, kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās, sēklinieku tubulāra atrofija, mezangiālo šūnu savairošanās nierēs, kuņģa-zarnu trakta un mutes gļotādas asiņošana, hipofīzes priekšējās daļas šūnu hipertrofija. Domājams, ka izmaiņas dzemdē (endometrija atrofija) un kaulu augšanas zonā (skrimšļa fizeāls sabiezējums vai displāzija) ir saistītas ar sunitiniba farmakoloģisko darbību. Vairums šo izmaiņu bija atgriezeniskas, tās izzuda 2–6 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas.

Genotoksicitāte

Sunitiniba genotoksisko potenciālu noteica in vitro un in vivo. Baktēriju testos, izmantojot metabolisko aktivāciju žurku aknu šūnās, sunitinibam mutagēnu iedarbību nekonstatēja. Sunitinibs neierosināja strukturālas hromosomu aberācijas cilvēka perifēro asiņu limfocītos in vitro. Cilvēka perifēro asiņu limfocītos in vitro novēroja poliploīdus (skaitliskas hromosomu aberācijas) ar metabolisko aktivāciju

un bez tās. Žurku kaulu smadzenēs in vivo sunitinibam nekonstatēja klastogēnu iedarbību. Galvenā aktīvā metabolīta genotoksiskais potenciāls nav izvērtēts.

Kancerogenitāte

1 mēnesi ilgā mākslīgi iebarotas perorālas devas diapazona noteikšanas pētījumā (0, 10, 25, 75 vai 200 mg/kg/dienā) ar pastāvīgu diennakts devu (PDD) rasH2 transgēniskām pelēm, karcinomu un divpadsmitpirkstu zarnas Brunnera dziedzeru hiperplāziju novēroja, lietojot augstākās

(200 mg/kg/dienā) pārbaudītās devas.

RasH2 transgēniskām pelēm tika veikts 6 mēnešu ilgs mākslīgi iebarotas devas kancerogenitātes pētījums, lietojot diennakts devu (0, 8, 25, 75 [samazināta līdz 50] mg/kg/dienā). Lietojot devās

≥25 mg/kg/dienā 1 vai 6 mēnešus (šīs devas ≥7,3 reizes pārsniedz zemlīknes laukumu pacientiem, kuri lietoja ieteicamo diennakts devu), novēroja kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas karcinomas, hemangiosarkomu sastopamības palielināšanos un/vai kuņģa gļotādas hiperplāziju.

2 gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar žurkām (0; 0,33, 1 vai 3 mg/kg/dienā), cikliski lietojot sunitinibu 28 dienas ar sekojošu 7 dienu periodu bez terapijas, konstatēja palielinātu feohromacitomas un virsnieru serdes hiperplāzijas sastopamību žurku tēviņiem, lietojot devu 3 mg/kg/dienā ilgāk nekā gadu (≥7,8 reizes pārsniedz zemlīknes laukumu (AUC) pacientiem, kuri lietoja ieteicamo diennakts devu). Brunnera dziedzeru karcinomu divpadsmitpirkstu zarnā novēroja mātītēm, lietojot devu

≥1 mg/kg/dienā un tēviņiem, lietojot devu 3 mg/kg/dienā. Gļotādas šūnu hiperplāzija tika konstatēta kuņģa dziedzeros tēviņiem, lietojot devu 3 mg/kg/dienā. To novēroja attiecīgi pie ≥0,9; 7,8 un 7,8 reizes pārsniedzot AUC pacientiem, kuri lietoja ieteicamo diennakts devu. Sunitiniba kancerogenitātes pētījumos ar rasH2 transgēniskām pelēm un žurkām konstatētās neoplastiskās atrades nozīme cilvēkam nav skaidra.

Reproduktīvā un attīstības toksicitāte

Ietekmi uz mātīšu un tēviņu reproduktīvo funkciju reproduktīvas toksicitātes pētījumos nekonstatēja. Tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem klīniski nozīmīgas sistēmiskas iedarbības līmenī novēroja ietekmi uz mātīšu fertilitāti, kas izpaudās ar folikulu atrēziju, dzeltenā ķermeņa deģenerāciju, endometrija pārmaiņām dzemdē un samazinātu dzemdes un olnīcu svaru. Žurku tēviņiem ietekme uz auglību izpaudās ar tubulāru sēklinieku atrofiju, spermatozoīdu skaita samazināšanos sēklinieku piedēkļos, koloīda samazināšanos priekšdziedzerī un sēklas pūslīšos, plazmas koncentrācijai 25 reizes pārsniedzot sistēmisko iedarbību cilvēkiem.

Žurkām embriofetāla mirstība izpaudās kā būtiska dzīvu augļu skaita samazināšanās, lielāka skaita embriju resorbēšanās, lielāka skaita augļu bojāeja pēc implantācijas un visa metiena zaudējums astoņām no 28 grūsnām žurku mātītēm pie sunitiniba koncentrācijas plazmā, kas 5,5 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkiem. Trušiem pie sunitiniba koncentrācijas plazmā, kas 3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkiem, gravīdas dzemdes svara un dzīvu augļu skaita samazināšanos izraisīja resorbciju skaita palielināšanos, augļu bojāejas palielināšanos pēc implantācijas un visa metiena zaudējums 4 no 6 grūsnām trušu mātītēm. Žurkām organoģenēzes periodā terapija ar sunitinibu devā 5 mg/kg/dienā izraisīja attīstības traucējumus, kas izpaudās ar palielinātu augļa skeleta anomāliju sastopamību, galvenokārt torakālo/lumbālo skriemeļu osifikācijas kavējumu, ko novēroja pie sunitiniba koncentrācijas plazmā, kas 5,5 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkiem. Trušiem attīstības traucējumi pie sunitiniba koncentrācijas plazmā, kas bija aptuveni tāda pati kā klīniskos apstākļos, bija lūpas šķeltnes sastopamības palielināšanās, bet pie sunitiniba koncentrācijas plazmā, kas 2,7 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkiem, –lūpas un aukslēju šķeltnes sastopamības palielināšanās.

Sunitibs (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dienā) tika izvērtēts pre- un postnatālās attīstības pētījumā ar grūsnām žurkām. Mātīšu ķermeņa masas pieaugums samazinājās grūsnības un zīdīšanas periodā, lietojot devu > 1 mg/kg/dienā, bet reproduktīvā toksicitāte netika konstatēta, lietojot devu līdz 3 mg/kg/dienā (aptuvenā iedarbība >2,3 reizes pārsniedz AUC pacientiem, kuri lietoja ieteicamo diennakts devu). Samazināta pēcnācēju ķermeņa masa tika novērota zīdīšanas periodā un pēc zīdīšanas pārtraukšanas, lietojot devu 3 mg/kg/dienā. Lietojot devu 1 mg/kg/dienā, netika novērota attīstības toksicitāte

(aptuvenā iedarbība ≥ 0,9 reizes no zemlīknes laukuma pacientiem, kuri lietoja ieteicamo diennakts devu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

12,5 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs

Mannīts (E421) Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons (K-25)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Apdrukas tinte

Šellaka

Propilēnglikols Nātrija hidroksīds Povidons

Titāna dioksīds (E171)

25 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs

Mannīts (E421) Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons (K-25)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte

Šellaka

Propilēnglikols Nātrija hidroksīds Povidons

Titāna dioksīds (E171)

37,5 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs

Mannīts (E421) Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons (K-25)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte

Šellaka

Propilēnglikols Nātrija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172)

50 mg cietās kapsulas

Kapsulas sastāvs

Mannīts (E421) Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons (K-25)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte

Šellaka

Propilēnglikols Nātrija hidroksīds Povidons

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelīte ar polipropilēna vāciņu, kas satur 30 cietās kapsulas.

Poli(hlortrifluoretilēns)/PVH caurspīdīgs, perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā un aizvalcētu alumīnija pārklājumu. Blisteris satur 28 x 1 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

SUTENT 12,5 mg cietās kapsulas

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

SUTENT 25 mg cietās kapsulas

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

SUTENT 37,5 mg cietās kapsulas

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

SUTENT 50 mg cietās kapsulas

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 19. jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 9. novembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas