Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Tadalafil Mylan (tadalafil) – Zāļu apraksts - G04BE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTadalafil Mylan
ATĶ kodsG04BE08
Vielatadalafil
RažotājsGenerics (UK) Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tadalafil Mylan 2,5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 2,5 mg tadalafila (tadalafil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katrā apvalkotajā tabletē ir 29,74 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši dzeltenas, apvalkotas, apaļas, abpusēji izliektas (5,1 ± 0,3 mm) tabletes ar iespiestu “M” vienā tabletes pusē un “TL over 1” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem.

Lai tadalafils darbotos, nepieciešama seksuālā stimulēšana.

Tadalafil Mylan nav indicēts sievietēm.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušiem vīriešiem

Vispārīgi ieteicamā deva ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta neatkarīgi no ēšanas. Pacientiem, kuriem 10 mg tadalafila nerada pietiekamu ietekmi, var mēģināt lietot 20 mg. To var lietot vēlākais 30 minūtes pirms dzimumakta.

Maksimālais lietošanas biežums ir vienu reizi dienā.

Tadalafila 10 mg un 20 mg tabletes ir paredzētas lietošanai pirms paredzētā dzimumakta, un tās nav ieteicams lietot regulāri katru dienu.

Pacientiem, kuri paredz lietot tadalafilu bieži (vismaz divas reizes nedēļā), var ieteikt lietot mazākās tadalafila devas vienu reizi dienā katru dienu; lēmums ir jāpieņem, ņemot vērā pacienta izvēli un ārsta slēdzienus.

Šiem pacientiem ieteicamā deva ir 5 mg vienu reizi dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Atkarībā no individuālās panesības devu var samazināt līdz 2,5 mg vienu reizi dienā.

Lietošanas katru dienu lietderība ir periodiski atkārtoti jāizvērtē.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma vīriešiem

Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Vīrieši ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 10 mg. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafila lietošana vienu reizi dienā katru dienu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Vīrieši ar aknu darbības traucējumiem

Ieteicamā tadalafila deva ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta neatkarīgi no ēšanas. Nav pietiekami daudz klīnisko datu par tadalafila drošību pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child- Pugh klase C); ordinējot ārstam rūpīgi jāizvērtē ieguvumu un risku attiecība katram konkrētajam pacientam. Nav informācijas par tadalafila lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devās, kuras pārsniedz 10 mg. Lietošana vienu reizi dienā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav vērtēta, un tāpēc, ja zāles tiek ordinētas, ārstam rūpīgi individuāli jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Vīrieši ar cukura diabētu

Pacientiem ar cukura diabētu nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Tadalafils nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Lietošanas veids

Tadalafils ir pieejams kā 2,5 mg, 5 mg, 10 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils palielina nitrātu hipotensīvo ietekmi. Tiek uzskatīts, ka to izraisa nitrātu un tadalafila kombinēta ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF metabolismu. Tādēļ tadalafils ir kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tadalafilu nedrīkst lietot vīrieši ar sirds slimību, kam nav ieteicama dzimumdzīve. Ārstam jāapsver iespējamo kardiālo risku, ko rada dzimumdzīve pacientiem ar iepriekš diagnosticētu kardiovaskulāru slimību.

Klīniskos pētījumos netika iekļautas turpmāk norādītās pacientu grupas ar kardiovaskulārām slimībām, tādēļ tām tadalafila lietošana ir kontrindicēta:

-pacienti ar miokarda infarktu, kas radies pēdējo 90 dienu laikā;

-pacienti ar nestabilu stenokardiju vai stenokardiju, kas rodas dzimumakta laikā;

-pacienti ar 2. pakāpes sirds mazspēju (pēc Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikācijas) vai smagākas pakāpes sirds mazspēju pēdējo 6 mēnešu laikā;

-pacienti ar nekontrolētu aritmiju, hipotensiju (< 90/50 mm Hg) vai nekontrolētu hipertensiju;

-pacienti ar insultu, kas radies pēdējo 6 mēnešu laikā.

Tadalafils ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar ne-arterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar FDE-5 (fosfodiesterāzes-5) inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā tadalafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iespējamība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms ārstēšanas ar Tadalafil Mylan

Pirms apsvērt farmakoterapijas uzsākšanu, jāapkopo medicīniskā anamnēze un jāveic fizikāla izmeklēšana erektilās disfunkcijas diagnosticēšanai un tās iespējamā iemesla noteikšanai.

Pirms jebkāda veida erektilās disfunkcijas terapijas uzsākšanas ārstam jānovērtē pacientu kardiovaskulārās sistēmas stāvoklis, jo dzimumdzīve rada zināmu risku sirds – asinsvadu sistēmai. Tadalafilam piemīt vazodilatatora īpašības, kas izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu) un šādi pastiprina nitrātu hipotensīvo darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Erektilās disfunkcijas vērtēšanā jāietver iespējamo iemeslu noteikšana un atbilstošas terapijas izvēle pēc attiecīgas medicīniskas izmeklēšanas. Nav zināms, vai tadalafils ir efektīvs pacientiem, kam veikta iegurņa operācija vai radikāla inervāciju nesaudzējoša prostatektomija.

Sirds un asinsvadu sistēma

Pēcreģistrācijas periodā un/vai klīniskajos pētījumos ir ziņots par nopietniem kardiovaskulāriem traucējumiem, piemēram, miokarda infarktu, pēkšņu sirds apstāšanos, nestabilu stenokardiju, kambaru aritmiju, insultu, pārejošiem smadzeņu asinsrites traucējumiem, sāpēm krūšu apvidū, sirdsklauvēm un paātrinātu sirdsdarbību. Lielākajai daļai pacientu, kuriem tika novēroti šie traucējumi, bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori. Tomēr nav iespējams precīzi noteikt, vai šie gadījumi ir tieši saistīti ar šiem riska faktoriem, ar tadalafilu, ar dzimumattiecībām, vai arī ar dažādām šo vai citu faktoru kombinācijām.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto antihipertensīvos medikamentus, tadalafils var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos. Uzsākot ikdienas terapiju ar tadalafilu, attiecīgi varētu būt jāapsver antihipertensīvās terapijas koriģēšana.

Lietojot alfa1 blokatorus vienlaikus ar tadalafilu, dažiem pacientiem iespējama simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav ieteicams kombinēt tadalafilu un doksazosīnu.

Redze

Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un ne-arterītisku priekšēju optisko neiropātiju (NAION), kas tika saistīta ar tadalafilu un citu FDE-5 inhibitoru lietošanu. Novērojumu datu analīze liecina par paaugstinātu akūtas NAION risku vīriešiem ar erektīlo disfunkciju pēc tadalafila vai citu FDE-5 inhibitoru lietošanas. Tā kā šī informācija var attiekties uz visiem pacientiem, kas lieto tadalafilu, pacientam jāpaskaidro, ka pēkšņa redzes defekta gadījumā jāpārtrauc Tadalafil Mylan lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Dzirdes pasliktināšanās vai pēkšņs kurlums

Pēc tadalafila lietošanas ir ziņots par pēkšņa kurluma gadījumiem. Lai gan dažos gadījumos pastāvēja arī citi riska faktori (piemēram, vecums, diabēts, hipertensija un kurlums anamnēzē), pacientiem jāpaskaidro, ka pēkšņas dzirdes pasliktināšanās vai kurluma gadījumā jāpārtrauc tadalafila lietošana un nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Intensīvākas tadalafila iedarbības (AUC), ierobežotas klīniskās pieredzes un nespējas ietekmēt klīrensu ar dialīzi dēļ tadalafila lietošana vienu reizi dienā nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Ir maz klīnisko datu par vienas tadalafila devas lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Lietošana vienu reizi dienā nav vērtēta pacientiem ar aknu mazspēju. Ja Tadalafil Mylan tiek ordinēts, ārstam rūpīgi jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība konkrētam pacientam.

Priapisms un dzimumlocekļa anatomiska deformācija

Pacientiem, kam erekcija ilgst 4 stundas vai vairāk, jāiesaka nekavējoties meklēt ārsta palīdzību. Ja priapisms netiek ārstēts nekavējoties, var rasties dzimumlocekļa audu bojājums un paliekoša dzimumnespēja.

Tadalafilu piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomisku dzimumlocekļa deformāciju (piemēram, angulācija, kavernozo ķermeņu fibroze vai Peirona slimība) vai pacientiem ar klīniskiem stāvokļiem, kas var veicināt priapisma rašanos (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Lietošana kopā ar CYP3A4 inhibitoriem

Jāievēro piesardzība, ordinējot tadalafilu pacientiem, kas lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (ritonavīru, sakvinavīru, ketokonazolu, itrakonazolu un eritromicīnu), jo šo zāļu kombinētas lietošanas gadījumā novērota palielināta tadalafila iedarbība (AUC) (skatīt apakšpunktu 4.5.).

Tadalafils un citi līdzekļi erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Tadalafila lietošanas drošums un efektivitāte kombinētā terapijā ar citiem FDE-5 inhibitoriem vai citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka Tadalafil Mylan nedrīkst lietot šādu kombināciju veidā.

Laktoze

Tadalafil Mylan sastāvā ir laktoze. Šo medikamentu nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti ar 10 mg un/vai 20 mg tadalafila, kā norādīts tālāk. Apskatot mijiedarbības pētījumus, kur tika lietota tikai 10 mg tadalafila deva, nevar pilnīgi izslēgt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar lielāku devu.

Citu vielu ietekme uz tadalafilu

Citohroma P450 inhibitori

Tadalafils tiek metabolizēts ar galvenokārt CYP3A4. Selektīvs CYP3A4 inhibitors ketokonazols

(200 mg dienā) palielināja tadalafila (10 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi un Cmax par 15%, salīdzinot ar AUC un Cmax, lietojot tikai tadalafilu. Ketokonazols (400 mg dienā) palielināja tadalafila (20 mg)

iedarbību (AUC) četrkārtīgi un Cmax par 22%. Ritonavirs – proteāzes inhibitors (200 mg divreiz dienā), kas ir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibitors – palielināja tadalafila (20 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi, nemainoties Cmax. Lai gan nav pētīta specifiska mijiedarbība, citi proteāzes inhibitori, piemēram, sahinavīrs, un citi CYP3A4 inhibitori, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns, itrakonazols un greipfrūtu sula, vienlaikus jālieto piesardzīgi, jo iespējama tadalafila koncentrācijas palielināšanās plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Līdz ar to var palielināties 4.8. apakšpunktā norādīto blakusparādību rašanās biežums.

Nesējvielas

Nav zināma nesējvielu (piemēram, p–glikoproteīna) nozīme tadalafila sadalē. Tādēļ pastāv zāļu mijiedarbības iespēja, ko izraisa nesējvielu inhibēšana.

Citohroma P450 induktori

CYP3A4 induktors rifampicīns mazināja tadalafila AUC par 88%, salīdzinot ar AUC pēc tadalafila (10 mg) lietošanas monoterapijā. Šī samazinātā iedarbība var mazināt tadalafila efektivitāti;

samazinātās efektivitātes apjoms nav zināms. Citu CYP3A4 induktoru, piemēram, fenobarbitāla, fenitoīna un karbamazepīna, lietošana arī var samazināt tadalafila koncentrāciju plazmā.

Tadalafila ietekme uz citām zālēm

Nitrāti

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils (5 mg, 10 mg un 20 mg) palielina nitrātu hipotensīvo iedarbību. Tādējādi tadalafils kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ņemot vērā klīniskā pētījuma, kurā 150 dalībnieki saņēma tadalafila 20 mg dienas devu 7 dienas un 0,4 mg sublingvāli nitroglicerīnu dažādā laikā, rezultātus, šī mijiedarbība ilga vairāk nekā 24 stundas un 48 stundas pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas nebija vairs nosakāma. Tāpēc pacientiem, kam tiek izrakstīta jebkāda tadalafila deva (no 2,5 mg līdz 20 mg), dzīvību apdraudošā situācijā, kad nitrātu lietošana tiek uzskatīta par medicīniski pamatotu, jābūt pagājušām vismaz 48 stundām pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas, lai varētu lietot nitrātus. Šādā gadījumā nitrātus drīkst lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu hemodinamikas kontroli.

Antihipertensīvās zāles (tostarp kalcija kanālu blokatori)

Vienlaikus lietojot doksazosīnu (4 un 8 mg dienā) un tadalafilu (5 mg dienas devu un 20 mg vienreizējas devas veidā) ievērojami pastiprinās šī alfa blokatora asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Šī ietekme saglabājas vismaz divpadsmit stundas, un tā var būt ar simptomiem, tostarp samaņas zudumu. Tādēļ šāda kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbības pētījumos, kuros piedalījies ierobežots skaits veselu brīvprātīgo, saistībā ar alfuzosīna vai tamsulosīna lietošanu šāda ietekme nav novērota. Tomēr, lietojot tadalafilu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa blokatoriem, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja pacienti ir gados vecāki. Ārstēšana jāsāk ar minimālo devu, ko pakāpeniski pielāgo.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tika vērtēta tadalafila spēja pastiprināt antihipertensīvo zāļu hipotensīvo ietekmi. Tika pētītas galvenās antihipertensīvo zāļu grupas, piemēram, kalcija kanālu blokatori (amlodipīns), angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (enalaprils), beta adrenerģisko receptoru blokatori (metoprolols), tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi (bendrofluazīds) un angiotensīna II receptoru blokatori (dažādi veidi un devas, monoterapijā vai kombinētā terapijā ar tiazīdiem, kalcija kanālu blokatoriem, beta blokatoriem un/vai alfa blokatoriem). Tadalafilam (10 mg devai, izņemot pētījumos ar angiotensīna II receptoru blokatoriem un amlodipīnu, kuros lietoja 20 mg devu) neradās klīniski nozīmīga mijiedarbība ne ar vienu no šīm grupām. Citā klīniskā farmakoloģijas pētījumā tadalafils (20 mg) tika pētīts kombinācijā ar 4 grupu antihipertensīviem līdzekļiem. Indivīdiem, kas lietoja vairākus antihipertensīvos līdzekļus, ambulatorās asinsspiediena pārmaiņas atbilda asinsspiediena kontroles pakāpei. Šai ziņā pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens bija labi kontrolēts, pazemināšanās bija niecīga un līdzīga tai, kāda novērota veseliem indivīdiem. Pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens nebija kontrolēts, pazemināšanās bija izteiktāka, kaut gan vairumam pacientu tā nebija saistīta ar hipotensīviem simptomiem. Pacientiem, kas vienlaikus lieto citus antihipertensīvus medikamentus, 20 mg tadalafila var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas (izņemot alfa blokatoru lietošanas gadījumus – skatīt iepriekš) parasti ir neliela un nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. 3. fāzes klīniskā pētījuma rezultāti liecināja, ka pacientiem, kas lietoja tadalafilu kopā ar antihipertensīviem medikamentiem vai atsevišķi, blakusparādību biežums neatšķiras. Tomēr pacienti atbilstoši jābrīdina par iespējamu asinsspiediena pazemināšanos, ja viņi lieto antihipertensīvus medikamentus.

Riociguāts

Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos, riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā, tadalafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

5-alfa reduktāzes inhibitori

Klīniskā pētījumā, kura laikā tika salīdzināta vienlaicīga 5 mg tadalafila un 5 mg finasterīda devu lietošana ar placebo plus 5 mg finasterīda lietošanu, lai atvieglotu LPH simptomus, jaunas nevēlamas blakusparādības netika novērotas. Tomēr oficiāls zāļu mijiedarbības pētījums, lai novērtētu tadalafila un 5-alfa reduktāzes inhibitoru (5-ARI) iedarbību, nav veikts, tādēļ, vienlaikus lietojot tadalafilu un 5- ARI, jāievēro piesardzība.

CYP1A2 substrāti (piemēram, teofilīns)

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā 10 mg tadalafila lietojot kopā ar teofilīnu (neselektīvais fosfodiesterāzes inhibitors), farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja. Vienīgā farmakodinamiskā ietekme bija neliels sirdsdarbības ātruma pieaugums (par 3,5 sitieniem minūtē). Lai gan šī ietekme ir nebūtiska un šajā pētījumā nebija klīniski nozīmīga, šādu zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā tā jāņem vērā.

Etinilestradiols un terbutalīns

Ir pierādīts, ka tadalafils palielina perorāli lietota etinilestradiola biopieejamību; līdzīgs palielinājums paredzams terbutalīna perorālas lietošanas gadījumā, lai gan klīniskās sekas ir neskaidras.

Alkohols

Vienlaicīga tadalafila (10 mg un 20 mg) lietošana neietekmēja alkohola koncentrāciju (maksimālā koncentrācija asinīs vidēji 0,08%). Turklāt 3 stundas pēc vienlaikus tadalafila un alkohola lietošanas tadalafila koncentrācijas pārmaiņas netika novērotas. Alkohols tika lietots tā, lai maksimāli pastiprinātu tā uzsūkšanos (badošanās visu nakti un vēl 2 stundas pēc alkohola lietošanas). Tadalafils (20 mg) nepastiprināja vidējo alkohola (0,7 g/kg vai aptuveni 180 ml 40% etilspirta [degvīna] 80 kg smagam vīrietim) izraisīto asinsspiediena pazemināšanos, bet dažiem pētījuma dalībniekiem novēroja ortostatisku hipotensiju un reiboni. Lietojot tadalafilu kopā ar mazākām alkohola devām (0,6 g/kg), hipotensiju nenovēroja un reibonis radās tikpat bieži kā lietojot alkoholu vienu pašu. Tadalafils

(10 mg) nepastiprināja alkohola ietekmi uz kognitīvajām funkcijām.

Zāles, ko metabolizē citohroms P450

Nav paredzams, ka tadalafils izraisīs klīniski nozīmīgu zāļu, ko metabolizē CYP450 izoformas, klīrensa inhibīciju vai indukciju. Pētījumos apstiprināts, ka tadalafils neinhibē un neinducē CYP450 izoformas, piemēram, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 un CYP2C19.

CYP2C9 substrāti (piemēram, R-varfarīns)

Tadalafilam (10 mg un 20 mg) netika noteikta klīniski nozīmīga ietekme uz S–varfarīna vai R– varfarīna (CYP2C9 substrāts) iedarbību (AUC), tas neietekmēja arī varfarīna izraisītās protrombīna laika pārmaiņas.

Aspirīns

Tadalafils (10 mg un 20 mg) nepastiprina tecēšanas laika palielināšanos, ko izraisa acetilsalicilskābe.

Zāles diabēta ārstēšanai

Nav veikti specifiski mijiedarbības pētījumi ar pretdiabēta zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Tadalafil Mylan nav indicēts sievietēm.

Grūtniecība

Dati par tadalafila lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā grūtniecības laikā no Tadalafil Mylan lietošanas vēlams izvairīties.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati no dzīvniekiem liecina, ka tadalafils izdalās pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Tadalafil Mylan nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.

Fertilitāte

Suņiem ir novērota ietekme, kas varētu izraisīt fertilitātes traucējumus. Divi vēlāk veikti klīniskie pētījumi ļauj domāt, ka cilvēkiem šāda ietekme ir maz ticama, tomēr dažiem vīriešiem ir novērota samazināta spermatozoīdu koncentrācija (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tadalafils nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan klīniskos pētījumos novērotais reiboņu rašanās biežums placebo un tadalafila grupās bija līdzīgs, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāpārliecinās par tadalafila ietekmi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pacientiem, kuri tadalafilu lieto erektilās disfunkcijas vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, visbiežāk aprakstītās blakusparādības ir galvassāpes, dispepsija, muguras sāpes un muskuļu sāpes. To sastopamība palielinās līdz ar tadalafila devas palielināšanu. Blakusparādības bija pārejošas un visumā vāji vai vidēji izteiktas. Lietojot tadalafilu vienu reizi dienā, vairumā gadījumu galvassāpes ir bijušas pirmajās 10–30 dienās pēc ārstēšanas sākšanas.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Zemāk esošajā tabulā minētas blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi un kas novērotas ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (pavisam 8022 pacientiem, kuri saņēma tadalafilu, un 4422 pacientiem, kuri saņēma placebo), lietojot pēc nepieciešamības vai vienu reizi dienā erektilās disfunkcijas ārstēšanai vai lietojot vienu reizi dienā, lai ārstētu labdabīgu prostatas hiperplāziju.

Biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

Paaugstinātas jutības

Angioedēma2

 

 

reakcijas

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Galvassāpes

Reibonis

Insults1 (tostarp, asiņošanas

 

 

 

gadījumi), ģībonis, pārejoši

 

 

 

smadzeņu asinsrites traucējumi1,

 

 

 

migrēna2, krampji2, pārejoša

 

 

 

amnēzija

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Redzes miglošanās,

Redzes lauka defekts, plakstiņu

 

 

sajūtas, kuras

pietūkums, konjunktīvas

 

 

raksturotas kā acu

hiperēmija, nearterītiska priekšēja

 

 

sāpes

išēmiska optiskā neiropātija

 

 

 

(NAION)2, tīklenes asinsvada

 

 

 

nosprostojums2

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

Tinnīts

Pēkšņs kurlums

Sirds funkcijas traucējumi1

Tahikardija,

Miokarda infarkts, nestabila

sirdsklauves

stenokardija2, kambaru aritmija2

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums Hipotensija3, hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizlikts deguns Dispnoja, deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Dispepsija

Sāpes vēderā,

 

 

 

vemšana, slikta dūša,

 

 

 

gastroezofageāls

 

 

 

reflukss

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Nātrene, Stīvensa-Džonsona

 

 

 

sindroms2, eksfoliatīvais

 

 

 

dermatīts2, hiperhidroze (svīšana)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Sāpes mugurā,

 

 

 

mialģija, sāpes

 

 

 

ekstremitātēs

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Hematūrija

 

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Paildzināta erekcija

Priapisms, dzimumlocekļa

 

 

 

asiņošana, hematospermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Sāpes krūtīs1, perifērā Sejas tūska2, pēkšņa kardiāla

 

 

tūska, nogurums

nāve1, 2

(1)Lielākajai daļai pacientu bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(2)Nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet kuras nav novērotas placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.

(3)Biežāk ziņots, kad tadalafils lietots pacientiem, kuri jau lieto antihipertensīvās zāles.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem, kuri lietoja tadalafilu vienu reizi dienā, nedaudz biežāk ziņots par EKG izmaiņām, galvenokārt sinusa bradikardiju. Vairums šo EKG izmaiņu nebija saistītas ar blakusparādībām.

Citas īpašas populācijas

Dati par pacientiem pēc 65 gadu vecuma, kuri tadalafilu klīnisko pētījumu laikā saņēmuši vai nu erektilās disfunkcijas, vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, ir ierobežoti. Klīniskajos pētījumos, pēc vajadzības lietojot tadalafilu erektilās disfunkcijas ārstēšanai, par caureju biežāk ziņots pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Klīniskajos pētījumos pacientiem pēc 75 gadu vecuma pēc 5 mg

tadalafila devu lietošanas labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai biežāk novērots reibonis un caureja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Veselām personām tika ordinētas vienreizējas devas līdz 500 mg, un daudzkārtējas devas līdz 100 mg dienā. Blakusparādību biežums bija līdzīgs tam, kādu novēroja, lietojot mazākas devas. Pārdozēšanas gadījumā jāizmanto parastie uzturošas terapijas pasākumi, kad tas nepieciešams. Hemodialīze tadalafila izvadīšanai ir maz noderīga.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Uroloģiski līdzekļi; zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai; ATĶ kods: G04BE08.

Darbības mehānisms

Tadalafils ir selektīvs, atgriezenisks cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMF) – specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE5) – inhibitors. Laikā, kad seksuālā stimulācija izraisa vietēju slāpekļa oksīda atbrīvošanos, tadalafils inhibē FDE-5, radot palielinātu cGMF koncentrāciju kavernozajā ķermenī. Tas izraisa gludo muskuļu atslābināšanu un asins ieplūšanu dzimumlocekļa audos, līdz ar to izraisot erekciju. Tadalafils nedarbojas bez seksuālās stimulācijas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro pierādīts, ka tadalafils ir selektīvs FDE5 inhibitors. FDE5 ir ferments, ko atrod kavernozā ķermeņa gludajā muskulatūrā, asinsvadu un viscerālo audu gludajā muskulatūrā, skeleta muskulatūrā, trombocītos, nierēs, plaušās un smadzenītēs. Tadalafilam piemīt daudz spēcīgāka ietekme uz FDE5 nekā uz citām fosfodiesterāzēm. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu spēcīgāk ietekmē FDE5 nekā fermentus FDE1, FDE2 un FDE4, kas atrodas sirdī, smadzenēs, asinsvados, aknās un citos orgānos. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5 nekā FDE3 – fermentu, kas atrodas sirdī un asinsvados. Šīs selektīvās ietekmes uz FDE5 pārsvars salīdzinājumā ar FDE3 ir būtisks, jo ferments FDE3 piedalās sirds kontraktilitātes funkcijā. Turklāt tadalafilam ir aptuveni 700 reižu stiprāka ietekme uz FDE5 nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un atbild par gaismas uztveršanu un pārvadi. Tadalafils arī vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5, salīdzinot ar FDE7 ar FDE10 starpniecību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tika veikti trīs klīniskie pētījumi ar 1054 pacientiem mājas apstākļos, lai noteiktu organisma atbildes reakcijas rašanās laiku pret tadalafilu. Lietojot tadalafilu, pierādīta statistiski nozīmīga erektilās spējas uzlabošana un veiksmīga dzimumakta iespēja līdz 36 stundu laikā pēc zāļu lietošanas, kā arī pacienta spēja sasniegt un saglabāt erekciju veiksmīgam dzimumaktam jau 16 minūtes pēc lietošanas, salīdzinot ar placebo.

Lietojot tadalafilu veselām personām, netika novērotas nozīmīgas sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena atšķirības guļus stāvoklī (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 1,6/0,8 mm Hg) un stāvus (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 0,2/4,6 mm Hg), salīdzinot ar placebo, kā arī netika izraisītas nozīmīgas sirdsdarbības ātruma pārmaiņas.

Pētījumā, kas vērtē tadalafila ietekmi uz redzi, netika novēroti krāsu (zilas/zaļas) izšķiršanas traucējumi, izmantojot Farnsworth–Munsell 100 toņu testu. Šī atrade atbilst tadalafila zemajai afinitātei pret FDE6, salīdzinot ar FDE5. Kopumā visos klīniskos pētījumos krāsu redzes pārmaiņas tika novērotas reti (<0,1%).

Vīriešiem tika veikti trīs pētījumi, lai noteiktu tadalafila 10 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums) un 20 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums un viens deviņus mēnešus ilgs pētījums) iespējamo ietekmi uz spermatoģenēzi, lietojot zāles katru dienu. Divos no šiem pētījumiem saistībā ar tadalafila lietošanu novēroja spermatozoīdu skaita un koncentrācijas samazināšanos bez klīniskas nozīmes. Šī ietekme nebija saistīta ar citu raksturlielumu, piemēram, kustīguma, morfoloģijas un FSH, pārmaiņām.

Tadalafila 2,5, 5 un 10 mg devu lietošana vienu reizi dienā sākotnēji vērtēta 3 klīniskajos pētījumos ar 853 dažādu vecumu (21-82 gadi) un etniskās izcelsmes pacientiem ar dažādu pakāpju (nelieli, vidēji, smagi) un etioloģijas erekcijas traucējumiem. Divos primārās efektivitātes pētījumos vispārīgās populācijās vidējā sekmīgu dzimumakta mēģinājumu attiecība uz vienu indivīdu bija 57 un 67%, lietojot tadalafilu 5 mg, 50%, lietojot tadalafilu 2,5 mg, salīdzinot ar 31 un 37%, lietojot placebo. Pētījumā ar pacientiem, kuriem erekcijas traucējumi bija sekundāri diabēta dēļ, vidējā sekmīgo mēģinājumu attiecība uz vienu indivīdu bija 41 un 46%, lietojot attiecīgi tadalafilu 5 mg un 2,5 mg, salīdzinot ar 28% placebo grupā. Vairums pacientu šajos trīs pētījumos bija atbildes reakcija pret iepriekš veiktu ārstēšanu ar FDE5 inhibitoriem pēc nepieciešamības. Turpmākā pētījumā 217 pacienti, kas nebija iepriekš ārstēti ar FDE5 inhibitoriem, tika randomizēti 5 mg tadalafila lietošanai reizi dienā vai placebo lietošanai. Vidējā sekmīgu dzimumakta mēģinājumu attiecība vienam indivīdam bija 68% tadalafila lietotājiem, salīdzinot ar 52% pacientiem, kas saņēma placebo.

12 nedēļu ilgā pētījumā 186 pacientiem (142 tadalafila grupā un 44 placebo grupā) ar sekundāriem erekcijas traucējumiem pēc muguras smadzeņu traumas, tadalafils būtiski uzlaboja erekciju, un, rēķinot uz vienu indivīdu, vidējais sekmīgo mēģinājumu īpatsvars pacientiem, kuri tika ārstēti ar 10 vai 20 mg tadalafila (elastīga deva, pēc nepieciešamības), bija 48%, salīdzinot ar 17% placebo grupā.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajiem pacientiem ar Dišēna muskuļu distrofiju (DMD) tika veikts viens pētījums, kura laikā efektivitāte netika novērota. Randomizētais, dubultmaskētais, ar placebo kontrolētais, paralēlais tadalafila iedarbības 3 grupu pētījums tika veikts 331 zēnam vecumā no 7 līdz 14 gadiem ar DMD, kuri vienlaikus saņēma kortikosteroīdu terapiju. Pētījumā tikai ietverts 48 nedēļas ilgs dubultmaskētais periods, kura laikā pacienti randomizēti katru dienu saņēma 0,3 mg/kg tadalafila, 0,6 mg/kg tadalafila vai placebo. Netika novērota tadalafila efektivitāte pārvietošanās spēju samazinājuma novēršanā saskaņā ar primāro 6 minūšu staigāšanas attāluma (6MWD) rezultātu: mazāko kvadrātu (MK) vidējās vērtības izmaiņas 6MWD rādītājā 48. nedēļā bija -51,0 metri (m) placebo grupā salīdzinājumā

ar -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafila grupā (p = 0,307) un -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafila grupā (p = 0,538). Turklāt efektivitāte netika novērota arī nevienā sekundārajā analīzē, kas tika veikta šī pētījuma ietvaros. Kopējie drošuma rezultāti šajā pētījumā atbilst zināmajam tadalafila drošuma profilam un nevēlamajām blakusparādībām (NB), kas paredzamas pediatriskajā populācijā ar DMD, ja tiek lietoti kortikosteroīdi.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanas gadījumā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Tadalafils viegli uzsūcas pēc perorālas lietošanas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) vidēji 2 stundas pēc lietošanas. Nav noteikta tadalafila absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas.

Uzturs neietekmē tadalafila uzsūkšanās ātrumu un apjomu, tādēļ tadalafilu var lietot neatkarīgi no ēšanas. Lietošanas laikam (no rīta vai vakarā) nebija klīniski nozīmīga ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums ir aptuveni 63 l, kas liecina, ka tadalafils izplatās audos. Terapeitiskā koncentrācijā ar plazmas olbaltumiem saistās 94% tadalafila. Nieru darbības traucējumi neietekmē saistīšanos ar olbaltumiem.

Veselām personām spermā nokļuva mazāk par 0,0005% devas.

Biotransformācija

Tadalafilu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) 3A4 izoforma. Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts ir metilkateholglikuronīds. Šim metabolītam ir vismaz 13 000 reižu mazāka ietekme uz FDE5 nekā tadalafilam. Tādēļ nav gaidāms, ka tas novērotā metabolīta koncentrācijā būtu klīniski aktīvs.

Eliminācija

Veselām personām vidējais tadalafila klīrenss pēc perorālas lietošanas ir 2,5 l/h un vidējais eliminācijas pusperiods ir 17,5 stundas. Tadalafils galvenokārt izdalās neaktīvu metabolītu veidā, lielākoties ar izkārnījumiem (aptuveni 61% devas) un mazākā daudzumā ar urīnu (aptuveni 36% devas).

Linearitāte/nelinearitāte

Tadalafila farmakokinētika veselām personām ir lineāra attiecībā pret laiku un devu. Lietojot 2,5 – 20 mg devu, zāļu ietekme (AUC) palielinās proporcionāli devai. Lietojot zāles reizi dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 5 dienām.

Farmakokinētikas raksturlielumi, kas noteikti pacientiem ar erektilo disfunkciju, ir līdzīgi tiem, kādus noteica pacientiem bez šiem traucējumiem.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Veseliem gados veciem vīriešiem (≥ 65 g.v.) pēc perorālas lietošanas bija mazāks tadalafila klīrenss, radot par 25% lielāku zāļu ietekmi (AUC), salīdzinot ar veseliem vīriešiem 19-45 gadu vecumā. Šī vecuma ietekme nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot vienu tadalafila devu (5-20 mg), personām ar vieglas pakāpes (kreatinīna klīrenss 51-80 ml/min) vai vidēji smagas pakāpes (kreatinīna klīrenss 31-

50 ml/min) nieru mazspēju, kā arī pacientiem ar terminālu nieru slimību, kam tiek veikta dialīze, tadalafila ietekme (AUC) bija aptuveni divreiz lielāka. Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, Cmax bija par 41% lielāka nekā veseliem indivīdiem. Hemodialīzē tadalafils tiek izvadīts nenozīmīgā daudzumā.

Aknu mazspēja

Tadalafila ietekme (AUC) pēc 10 mg devas lietošanas personām ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (A vai B pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) bija līdzīga tai, kādu novēro veselām personām. Ir maz klīnisko datu par tadalafila lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas). Nav pieejama informācija par tadalafila lietošanu vienu reizi dienā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Ja tadalafils tiek ordinēts lietošanai vienu reizi dienā, ārstam rūpīgi jāizvērtē katra pacienta ieguvuma un riska attiecība.

Pacienti ar cukura diabētu

Tadalafila ietekme (AUC) pacientiem ar cukura diabētu bija par aptuveni 19% mazāka nekā AUC veselām personām. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Žurkām un pelēm, kas saņēma līdz 1000 mg/kg tadalafila dienā, netika novērota teratogēna, embriotoksiska vai fetotoksiska ietekme. Pētījumos par žurku prenatālu un postnatālu attīstību, traucējumus nenovēroja, lietojot 30 mg/kg devu dienā. Grūsnām žurkām šai devai aprēķināto nesaistīto zāļu AUC bija aptuveni par 18 reizēm lielāks nekā cilvēkam pēc 20 mg lietošanas.

Žurku tēviņiem un mātītēm netika novēroti auglības traucējumi. Suņiem, kas saņēma tadalafilu katru dienu 6-12 mēnešus pa 25 mg/kg dienā (kas izraisīja vismaz 3 reizes lielāku zāļu ietekmi (AUC) [3,7- 18,6 robežās] nekā pēc 20 mg reizes devas lietošanas cilvēkam) un lielākas devas, radās sēklinieku kanāliņu epitēlija regresija, kas dažiem suņiem izraisīja spermatoģenēzes mazināšanos.

Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Bezūdens laktoze

Poloksamērs 188

Mikrokristāliskā celuloze (pH101)

Povidons (K-25)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Nātrija laurilsulfāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks:

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Triacetīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVdH-Al blisteri.

Iepakojuma lielumi pa 28 un 56 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/961/008

EU/1/14/961/009

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014.11.21.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

<{MM/GGGG}>

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tadalafil Mylan 5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 5 mg tadalafila (tadalafil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katrā apvalkotajā tabletē ir 59,48 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši dzeltenas, apvalkotas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (6,3 ± 0,3 mm) ar iespiestu “M” vienā tabletes pusē un “TL over 2” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem.

Lai tadalafils darbotos erektilās disfunkcijas ārstēšanai, nepieciešama seksuālā stimulēšana.

Labdabīgas prostatas hiperplāzijas pazīmju un simptomu ārstēšana pieaugušiem vīriešiem.

Tadalafil Mylan nav indicēts sievietēm.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Erektilā disfunkcija pieaugušiem vīriešiem

Vispārīgi ieteicamā deva ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta neatkarīgi no ēšanas. Pacientiem, kuriem 10 mg tadalafila nerada pietiekamu ietekmi, var mēģināt lietot 20 mg. To var lietot vēlākais 30 minūtes pirms dzimumakta.

Maksimālais lietošanas biežums ir vienu reizi dienā.

Tadalafila 10 mg un 20 mg tabletes ir paredzētas lietošanai pirms paredzētā dzimumakta, un tās nav ieteicams lietot regulāri katru dienu.

Pacientiem, kuri paredz lietot tadalafilu bieži (vismaz divas reizes nedēļā), var ieteikt lietot mazākās tadalafila devas vienu reizi dienā katru dienu; lēmums ir jāpieņem, ņemot vērā pacienta izvēli un ārsta slēdzienus.

Šiem pacientiem ieteicamā deva ir 5 mg vienu reizi dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Atkarībā no individuālās panesības, devu var samazināt līdz 2,5 mg vienu reizi dienā.

Lietošanas katru dienu lietderība ir periodiski atkārtoti jāizvērtē.

Labdabīga prostatas hiperplāzija pieaugušiem vīriešiem

Ieteicamā deva ir 5 mg, kas katru dienu jāieņem aptuveni vienā un tajā pašā laikā kopā ar ēdienu vai bez tā. Pieaugušiem vīriešiem, kam tiek ārstēta gan labdabīga prostatas hiperplāzija, gan erektilā disfunkcija, ieteicamā deva ir 5 mg, kas katru dienu jāieņem aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Attiecībā uz pacientiem, kas nepanes 5 mg lielas tadalafila devas labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, jāapsver alternatīva terapijas metode, jo 2,5 mg lielu tadalafila devu efektivitāte labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai nav pierādīta.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma vīrieši

Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Vīrieši ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 10 mg ārstēšanai pēc nepieciešamības.

Gan erektilās disfunkcijas, gan labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafila lietošana pa 2,5 mg vai 5 mg vienu reizi dienā katru dienu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Vīrieši ar aknu darbības traucējumiem

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai, lietojot tadalafilu pēc nepieciešamības, ieteicamā tadalafila deva ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta neatkarīgi no ēšanas. Nav pietiekami daudz klīnisko datu par tadalafila drošību pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C); ordinējot ārstam rūpīgi jāizvērtē ieguvumu un risku attiecība katram konkrētajam pacientam. Nav informācijas par tadalafila lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devās, kuras pārsniedz 10 mg.

Tadalafila lietošana vienu reizi dienā gan erektilās disfunkcijas, gan labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav vērtēta, un tāpēc, ja zāles tiek ordinētas, ārstam rūpīgi individuāli jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Vīrieši ar cukura diabētu

Pacientiem ar cukura diabētu nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Tadalafils nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

Lietošanas veids

Tadalafil Mylan ir pieejams kā 2,5 mg, 5 mg, 10 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils palielina nitrātu hipotensīvo ietekmi. Tiek uzskatīts, ka to izraisa nitrātu un tadalafila kombinēta ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF metabolismu. Tādēļ tadalafila lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Tadalafilu nedrīkst lietot vīriešiem ar sirds slimību, kam nav ieteicama dzimumdzīve. Ārstam jāapsver iespējamo kardiālo risku, ko rada dzimumdzīve pacientiem ar iepriekš diagnosticētu kardiovaskulāru slimību.

Klīniskos pētījumos netika iekļautas turpmāk norādītās pacientu grupas ar kardiovaskulārām slimībām, tādēļ tām tadalafila lietošana ir kontrindicēta:

-pacienti ar miokarda infarktu, kas radies pēdējo 90 dienu laikā;

-pacienti ar nestabilu stenokardiju vai stenokardiju, kas rodas dzimumakta laikā;

-pacienti ar 2. pakāpes sirds mazspēju (pēc Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikācijas) vai smagākas pakāpes sirds mazspēju pēdējo 6 mēnešu laikā;

-pacienti ar nekontrolētu aritmiju, hipotensiju (< 90/50 mm Hg) vai nekontrolētu hipertensiju;

-pacienti ar insultu, kas radies pēdējo 6 mēnešu laikā.

Tadalafils ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar ne-arterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar FDE-5 (fosfodiesterāzes-5) inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā tadalafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iespējamība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms ārstēšanas ar Tadalafil Mylan

Pirms apsvērt farmakoterapijas uzsākšanu, jāapkopo medicīniskā anamnēze un jāveic fizikāla izmeklēšana erektilās disfunkcijas vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas diagnosticēšanai un tās iespējamā iemesla noteikšanai.

Pirms jebkāda veida erektilās disfunkcijas terapijas uzsākšanas ārstam jānovērtē pacientu kardiovaskulārās sistēmas stāvoklis, jo dzimumdzīve rada zināmu risku sirds – asinsvadu sistēmai. Tadalafilam piemīt vazodilatatora īpašības, kas izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu) un šādi pastiprina nitrātu hipotensīvo darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pirms sākt labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanu ar tadalafilu, pacienti jāizmeklē, lai izslēgtu prostatas karcinomas iespējamību, turklāt pacienti rūpīgi jāizmeklē attiecībā uz sirds-asinsvadu sistēmas slimībām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Erektilās disfunkcijas vērtēšanā jāietver iespējamo iemeslu noteikšana un atbilstošas terapijas izvēle pēc attiecīgas medicīniskas izmeklēšanas. Nav zināms, vai tadalafils ir efektīvs pacientiem, kam veikta iegurņa operācija vai radikāla inervāciju nesaudzējoša prostatektomija.

Sirds un asinsvadu sistēma

Pēcreģistrācijas periodā un/vai klīniskajos pētījumos ir ziņots par nopietniem kardiovaskulāriem traucējumiem, piemēram, miokarda infarktu, pēkšņu sirds apstāšanos, nestabilu stenokardiju, kambaru aritmiju, insultu, pārejošiem smadzeņu asinsrites traucējumiem, sāpēm krūšu apvidū, sirdsklauvēm un paātrinātu sirdsdarbību. Lielākajai daļai pacientu, kuriem tika novēroti šie traucējumi, bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori. Tomēr nav iespējams precīzi noteikt, vai šie gadījumi ir tieši saistīti ar šiem riska faktoriem, ar tadalafilu, ar dzimumattiecībām, vai arī ar dažādām šo vai citu faktoru kombinācijām.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto antihipertensīvos medikamentus, tadalafils var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos. Uzsākot ikdienas terapiju ar tadalafilu, attiecīgi varētu būt jāapsver antihipertensīvās terapijas koriģēšana.

Lietojot alfa1 blokatorus vienlaikus ar tadalafilu, dažiem pacientiem iespējama simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav ieteicams kombinēt tadalafilu un doksazosīnu.

Redze

Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un ne-arterītisku priekšēju optisko neiropātiju (NAION), kas tika saistīta ar tadalafilun citu FDE-5 inhibitoru lietošanu. Novērojumu datu analīze liecina par paaugstinātu akūtas NAION risku vīriešiem ar erektīlo disfunkciju pēc tadalafila vai citu FDE-5 inhibitoru lietošanas. Tā kā šī informācija var attiekties uz visiem pacientiem, kas lieto tadalafilu, pacientam jāpaskaidro, ka piepeša redzes defekta gadījumā jāpārtrauc Tadalafil Mylan lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Dzirdes pasliktināšanās vai pēkšņs kurlums

Pēc tadalafila lietošanas ir ziņots par pēkšņa kurluma gadījumiem. Lai gan dažos gadījumos pastāvēja arī citi riska faktori (piemēram, vecums, diabēts, hipertensija un kurlums anamnēzē), pacientiem jāpaskaidro, ka pēkšņas dzirdes pasliktināšanās vai kurluma gadījumā jāpārtrauc tadalafila lietošana un nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Intensīvākas tadalafila iedarbības (AUC), ierobežotas klīniskās pieredzes un nespējas ietekmēt klīrensu ar dialīzi dēļ tadalafila lietošana vienu reizi dienā nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Ir maz klīnisko datu par vienas tadalafila devas lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Lietošana vienu reizi dienā vai nu erektilās disfunkcijas, vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai nav vērtēta pacientiem ar aknu mazspēju. Ja Tadalafil Mylan tiek ordinēts, ārstam rūpīgi jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība konkrētam pacientam.

Priapisms un dzimumlocekļa anatomiska deformācija

Pacientiem, kam erekcija ilgst 4 stundas vai vairāk, jāiesaka nekavējoties meklēt ārsta palīdzību. Ja priapisms netiek ārstēts nekavējoties, var rasties dzimumlocekļa audu bojājums un paliekoša dzimumnespēja.

Tadalafilu piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomisku dzimumlocekļa deformāciju (piemēram, angulācija, kavernozo ķermeņu fibroze vai Peirona slimība) vai pacientiem ar klīniskiem stāvokļiem, kas var veicināt priapisma rašanos (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Lietošana kopā ar CYP3A4 inhibitoriem

Jāievēro piesardzība, ordinējot tadalafilu pacientiem, kas lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (ritonavīru, sakvinavīru, ketokonazolu, itrakonazolu un eritromicīnu), jo šo zāļu kombinētas lietošanas gadījumā novērota palielināta tadalafila iedarbība (AUC) (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Tadalafils un citi līdzekļi erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Tadalafla lietošanas drošība un efektivitāte kombinētā terapijā ar citiem FDE-5 inhibitoriem vai citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai nav pētīta. Pacienti ir jāinformē, ka Tadalafil Mylan nedrīkst lietot šādu kombināciju veidā.

Laktoze

Tadalafil Mylan sastāvā ir laktoze. Šo medikamentu nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti ar 10 mg un/vai 20 mg tadalafila, kā norādīts tālāk. Apskatot mijiedarbības pētījumus, kur tika lietota tikai 10 mg tadalafila deva, nevar pilnīgi izslēgt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar lielāku devu.

Citu vielu ietekme uz tadalafilu

Citohroma P450 inhibitori

Tadalafils tiek metabolizēts ar galvenokārt CYP3A4. Selektīvs CYP3A4 inhibitors ketokonazols

(200 mg dienā) palielināja tadalafila (10 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi un Cmax par 15%, salīdzinot ar AUC un Cmax, lietojot tikai tadalafilu. Ketokonazols ( 400 mg dienā) palielināja tadalafila (20 mg)

iedarbību (AUC) četrkārtīgi un Cmax par 22%. Ritonavirs – proteāzes inhibitors ( 200 mg divreiz dienā), kas ir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibitors – palielināja tadalafila (20 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi, nemainoties Cmax. Lai gan nav pētīta specifiska mijiedarbība, citi proteāzes inhibitori, piemēram, sahinavīrs, un citi CYP3A4 inhibitori, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns, itrakonazols un greipfrūtu sula, vienlaikus jālieto piesardzīgi, jo iespējama tadalafila koncentrācijas palielināšanās plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Līdz ar to var palielināties 4.8. apakšpunktā norādīto blakusparādību rašanās biežums.

Nesējvielas

Nav zināma nesējvielu (piemēram, p–glikoproteīna) nozīme tadalafila sadalē. Tādēļ pastāv zāļu mijiedarbības iespēja, ko izraisa nesējvielu inhibēšana.

Citohroma P450 induktori

CYP3A4 induktors rifampicīns mazināja tadalafila AUC par 88%, salīdzinot ar AUC pēc tadalafila (10 mg) lietošanas monoterapijā. Šī samazinātā iedarbība var mazināt tadalafila efektivitāti; samazinātās efektivitātes apjoms nav zināms. Citu CYP3A4 induktoru, piemēram, fenobarbitāla, fenitoīna un karbamazepīna, lietošana arī var samazināt tadalafila koncentrāciju plazmā.

Tadalafila ietekme uz citām zālēm

Nitrāti

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils (5 mg, 10 mg un 20 mg) palielina nitrātu hipotensīvo iedarbību. Tādējādi tadalafils kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ņemot vērā klīniskā pētījuma, kurā 150 dalībnieki saņēma tadalafila 20 mg dienas devu 7 dienas un 0,4 mg sublingvāli nitroglicerīnu dažādā laikā, rezultātus, šī mijiedarbība ilga vairāk nekā 24 stundas un 48 stundas pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas nebija vairs nosakāma. Tāpēc pacientiem, kam tiek izrakstīta jebkāda tadalafila deva (no 2,5 mg līdz 20 mg), dzīvību apdraudošā situācijā, kad nitrātu lietošana tiek uzskatīta par medicīniski pamatotu, jābūt pagājušām vismaz 48 stundām pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas, lai varētu lietot nitrātus. Šādā gadījumā nitrātus drīkst lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu hemodinamikas kontroli.

Antihipertensīvās zāles (tostarp kalcija kanālu blokatori)

Vienlaikus lietojot doksazosīnu (4 un 8 mg dienā) un tadalafilu (5 mg dienas devu un 20 mg vienreizējas devas veidā) ievērojami pastiprinās šī alfa blokatora asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Šī ietekme saglabājas vismaz divpadsmit stundas, un tā var būt ar simptomiem, tostarp samaņas zudumu. Tādēļ šāda kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbības pētījumos, kuros piedalījies ierobežots skaits veselu brīvprātīgo, saistībā ar alfuzosīna vai tamsulosīna lietošanu šāda ietekme nav novērota. Tomēr, lietojot tadalafilu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa blokatoriem, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja pacienti ir gados vecāki. Ārstēšana jāsāk ar minimālo devu, ko pakāpeniski pielāgo.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tika vērtēta tadalafila spēja pastiprināt antihipertensīvo zāļu hipotensīvo ietekmi. Tika pētītas galvenās antihipertensīvo zāļu grupas, piemēram, kalcija kanālu

blokatori (amlodipīns), angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (enalaprils), beta adrenerģisko receptoru blokatori (metoprolols), tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi (bendrofluazīds) un angiotensīna II receptoru blokatori (dažādi veidi un devas, monoterapijā vai kombinētā terapijā ar tiazīdiem, kalcija kanālu blokatoriem, beta blokatoriem un/vai alfa blokatoriem). Tadalafilam (10 mg devai, izņemot pētījumos ar angiotensīna II receptoru blokatoriem un amlodipīnu, kuros lietoja 20 mg devu) neradās klīniski nozīmīga mijiedarbība ne ar vienu no šīm grupām. Citā klīniskā farmakoloģijas pētījumā tadalafils (20 mg) tika pētīts kombinācijā ar 4 grupu antihipertensīviem līdzekļiem. Indivīdiem, kas lietoja vairākus antihipertensīvos līdzekļus, ambulatorās asinsspiediena pārmaiņas atbilda asinsspiediena kontroles pakāpei. Šai ziņā pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens bija labi kontrolēts, pazemināšanās bija niecīga un līdzīga tai, kāda novērota veseliem indivīdiem. Pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens nebija kontrolēts, pazemināšanās bija izteiktāka, kaut gan vairumam pacientu tā nebija saistīta ar hipotensīviem simptomiem. Pacientiem, kas vienlaikus lieto citus antihipertensīvus medikamentus, 20 mg tadalafila var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas (izņemot alfa blokatoru lietošanas gadījumus – skatīt iepriekš) parasti ir neliela un nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. 3. fāzes klīniskā pētījuma rezultāti liecināja, ka pacientiem, kas lietoja tadalafilu kopā ar antihipertensīviem medikamentiem vai atsevišķi, blakusparādību biežums neatšķiras. Tomēr pacienti atbilstoši jābrīdina par iespējamu asinsspiediena pazemināšanos, ja viņi lieto antihipertensīvus medikamentus.

Riociguāts

Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos, riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā, tadalafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

5-alfa reduktāzes inhibitori

Klīniskā pētījumā, kura laikā tika salīdzināta vienlaicīga 5 mg tadalafila un 5 mg finasterīda devu lietošana ar placebo plus 5mg finasterīda lietošanu, lai atvieglotu LPH simptomus, jaunas nevēlamas blakusparādības netika novērotas. Tomēr oficiāls zāļu mijiedarbības pētījums, lai novērtētu tadalafila un 5-alfa reduktāzes inhibitoru (5-ARI) iedarbību, nav veikts, tādēļ, vienlaikus lietojot tadalafilu un 5- ARI, jāievēro piesardzība.

CYP1A2 substrāti (piemēram, teofilīns)

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā 10 mg tadalafila lietojot kopā ar teofilīnu (neselektīvais fosfodiesterāzes inhibitors), farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja. Vienīgā farmakodinamiskā ietekme bija neliels sirdsdarbības ātruma pieaugums (par 3,5 sitieniem minūtē). Lai gan šī ietekme ir nebūtiska un šajā pētījumā nebija klīniski nozīmīga, šādu zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā tā jāņem vērā.

Etinilestradiols un terbutalīns

Ir pierādīts, ka tadalafils palielina perorāli lietota etinilestradiola biopieejamību; līdzīgs palielinājums paredzams terbutalīna perorālas lietošanas gadījumā, lai gan klīniskās sekas ir neskaidras.

Alkohols

Vienlaicīga tadalafila (10 mg un 20 mg) lietošana neietekmēja alkohola koncentrāciju (maksimālā koncentrācija asinīs vidēji 0,08%). Turklāt 3 stundas pēc vienlaikus tadalafila un alkohola lietošanas tadalafila koncentrācijas pārmaiņas netika novērotas. Alkohols tika lietots tā, lai maksimāli pastiprinātu tā uzsūkšanos (badošanās visu nakti un vēl 2 stundas pēc alkohola lietošanas). Tadalafils (20 mg) nepastiprināja vidējo alkohola (0,7 g/kg vai aptuveni 180 ml 40% etilspirta [degvīna] 80 kg smagam vīrietim) izraisīto asinsspiediena pazemināšanos, bet dažiem pētījuma dalībniekiem novēroja ortostatisku hipotensiju un reiboni. Lietojot tadalafilu kopā ar mazākām alkohola devām (0,6 g/kg), hipotensiju nenovēroja un reibonis radās tikpat bieži kā lietojot alkoholu vienu pašu. Tadalafils

(10 mg) nepastiprināja alkohola ietekmi uz kognitīvajām funkcijām.

Zāles, ko metabolizē citohroms P450

Nav paredzams, ka tadalafils izraisīs klīniski nozīmīgu zāļu, ko metabolizē CYP450 izoformas, klīrensa inhibīciju vai indukciju. Pētījumos apstiprināts, ka tadalafils neinhibē un neinducē CYP450 izoformas, piemēram, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 un CYP2C19.

CYP2C9 substrāti (piemēram, R-varfarīns)

Tadalafilam (10 mg un 20 mg) netika noteikta klīniski nozīmīga ietekme uz S–varfarīna vai R– varfarīna (CYP2C9 substrāts) iedarbību (AUC), tas neietekmēja arī varfarīna izraisītās protrombīna laika pārmaiņas.

Aspirīns

Tadalafils (10 mg un 20 mg) nepastiprina tecēšanas laika palielināšanos, ko izraisa acetilsalicilskābe.

Zāles diabēta ārstēšanai

Nav veikti specifiski mijiedarbības pētījumi ar pretdiabēta zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Tadalafil Mylan nav indicēts sievietēm.

Grūtniecība

Dati par tadalafila lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā grūtniecības laikā no Tadalafil Mylan lietošanas vēlams izvairīties.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati no dzīvniekiem liecina, ka tadalafils izdalās pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Tadalafil Mylan nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.

Fertilitāte

Suņiem ir novērota ietekme, kas varētu izraisīt fertilitātes traucējumus. Divi vēlāk veikti klīniskie pētījumi ļauj domāt, ka cilvēkiem šāda ietekme ir maz ticama, tomēr dažiem vīriešiem ir novērota samazināta spermatozoīdu koncentrācija (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tadalafils nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan klīniskos pētījumos novērotais reiboņu rašanās biežums placebo un tadalafila grupās bija līdzīgs, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāpārliecinās par tadalafila ietekmi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pacientiem, kas tadalafilu lieto erektilās disfunkcijas vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, visbiežāk aprakstītās blakusparādības ir galvassāpes, dispepsija, muguras sāpes un muskuļu sāpes. To sastopamība palielinās līdz ar tadalafila devas palielināšanu. Blakusparādības bija pārejošas un visumā vāji vai vidēji izteiktas. Lietojot tadalafilu vienu reizi dienā, vairumā gadījumu galvassāpes ir bijušas pirmajās 10–30 dienās pēc ārstēšanas sākšanas.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Zemāk esošajā tabulā minētas blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi un kas novērotas ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (pavisam 8022 pacientiem, kuri saņēma tadalafilu, un 4422 pacientiem, kuri saņēma placebo), lietojot pēc nepieciešamības vai vienu reizi dienā erektilās disfunkcijas ārstēšanai vai lietojot vienu reizi dienā, lai ārstētu labdabīgu prostatas hiperplāziju.

Biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

Paaugstinātas jutības

Angioedēma2

 

 

reakcijas

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Galvassāpes

Reibonis

Insults1 (tostarp, asiņošanas

 

 

 

gadījumi), ģībonis, pārejoši

 

 

 

smadzeņu asinsrites traucējumi1,

 

 

 

migrēna2, krampji2, pārejoša

 

 

 

amnēzija

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Redzes miglošanās,

Redzes lauka defekts, plakstiņu

 

 

sajūtas, kuras

pietūkums, konjunktīvas

 

 

raksturotas kā acu

hiperēmija, nearterītiska priekšēja

 

 

sāpes

išēmiska optiskā neiropātija

 

 

 

(NAION)2, tīklenes asinsvada

 

 

 

nosprostojums2

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

Tinnīts

Pēkšņs kurlums

Sirds funkcijas

traucējumi1

 

 

 

 

Tahikardija,

Miokarda infarkts, nestabila

 

 

sirdsklauves

stenokardija2, kambaru aritmija2

Asinsvadu sistē

mas traucējumi

 

 

 

Pietvīkums

Hipotensija3,

 

 

 

hipertensija

 

Elpošanas sistē

mas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Aizlikts deguns

Dispnoja, deguna

 

 

 

asiņošana

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Dispepsija

Sāpes vēderā,

 

 

 

vemšana, slikta dūša,

 

 

 

gastroezofageāls

 

 

 

reflukss

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Nātrene, Stīvensa-Džonsona

 

 

 

sindroms2, eksfoliatīvais

 

 

 

dermatīts2, hiperhidroze (svīšana)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Sāpes mugurā,

 

 

 

mialģija, sāpes

 

 

ekstremitātēs

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

Paildzināta erekcija

Priapisms, dzimumlocekļa

 

 

 

asiņošana, hematospermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Sāpes krūtīs1, perifērā Sejas tūska2, pēkšņa kardiāla

 

 

tūska, nogurums

nāve1, 2

(1)Lielākajai daļai pacientu bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(2)Nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet kuras nav novērotas placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.

(3)Biežāk ziņots, kad tadalafils lietots pacientiem, kuri jau lieto antihipertensīvās zāles.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem, kuri lietoja tadalafilu vienu reizi dienā, nedaudz biežāk ziņots par EKG izmaiņām, galvenokārt sinusa bradikardiju. Vairums šo EKG izmaiņu nebija saistītas ar blakusparādībām.

Citas īpašas populācijas

Dati par pacientiem pēc 65 gadu vecuma, kuri tadalafilu klīnisko pētījumu laikā saņēmuši vai nu erektilās disfunkcijas, vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, ir ierobežoti. Klīniskajos pētījumos, pēc vajadzības lietojot tadalafilu erektilās disfunkcijas ārstēšanai, par caureju biežāk ziņots pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Klīniskajos pētījumos pacientiem pēc 75 gadu vecuma pēc 5 mg tadalafila devu lietošanas labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai biežāk novērots reibonis un caureja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9.Pārdozēšana

Veselām personām tika ordinētas vienreizējas devas līdz 500 mg, un daudzkārtējas devas līdz 100 mg dienā. Blakusparādību biežums bija līdzīgs tam, kādu novēro lietojot mazākas devas.

Pārdozēšanas gadījumā jāizmanto parastie uzturošas terapijas pasākumi, kad tas nepieciešams. Hemodialīze tadalafila izvadīšanai ir maz noderīga.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Uroloģiski līdzekļi; zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai; ATĶ kods: G04BE08.

Darbības mehānisms

Tadalafils ir selektīvs, atgriezenisks cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMF) – specifiskās 5. Tipa fosfodiesterāzes (FDE5) – inhibitors. Laikā, kad seksuālā stimulācija izraisa vietēju slāpekļa oksīda atbrīvošanos, tadalafils inhibē FDE-5, radot palielinātu cGMF koncentrāciju kavernozajā ķermenī. Tas

izraisa gludo muskuļu atslābināšanu un asins ieplūšanu dzimumlocekļa audos, līdz ar to izraisot erekciju. Ārstējot erektilo disfunkciju, tadalafils nedarbojas bez seksuālās stimulācijas.

Ietekme, ko FDE-5 inhibīcija rada uz cGMF koncentrāciju kavernozajā ķermenī, ir novērota arī prostatas gludajā muskulatūrā, urīnpūslī un šo orgānu asinsvados. Izraisītā asinsvadu atslābināšanās palielina asins caurplūdi, un tas var būt mehānisms, kas mazina labdabīgas prostatas hiperplāzijas simptomus. Šo iedarbību uz asinsvadiem var papildināt urīnpūšļa aferento nervu aktivitātes nomākums un prostatas un urīnpūšļa gludās muskulatūras atslābināšanās.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro pierādīts, ka tadalafils ir selektīvs FDE5 inhibitors. FDE5 ir ferments, ko atrod kavernozā ķermeņa gludajā muskulatūrā, asinsvadu un viscerālo audu gludajā muskulatūrā, skeleta muskulatūrā, trombocītos, nierēs, plaušās un smadzenītēs. Tadalafilam piemīt daudz spēcīgāka ietekme uz FDE5 nekā uz citām fosfodiesterāzēm. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu spēcīgāk ietekmē FDE5 nekā fermentus FDE1, FDE2 un FDE4, kas atrodas sirdī, smadzenēs, asinsvados, aknās un citos orgānos. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5 nekā FDE3 – fermentu, kas atrodas sirdī un asinsvados. Šīs selektīvās ietekmes uz FDE5 pārsvars salīdzinājumā ar FDE3 ir būtisks, jo ferments FDE3 piedalās sirds kontraktilitātes funkcijā. Turklāt tadalafilam ir aptuveni 700 reižu stiprāka ietekme uz FDE5 nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un atbild par gaismas uztveršanu un pārvadi. Tadalafils ir arī > 10 000reižu iedarbīgāks uz PDF5 nekā uz PDE7–PDE10.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lietojot tadalafilu veselām personām, netika novērotas nozīmīgas sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena atšķirības guļus stāvoklī (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 1,6/0,8 mm Hg) un stāvus (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 0,2/4,6 mm Hg), salīdzinot ar placebo, kā arī netika izraisītas nozīmīgas sirdsdarbības ātruma pārmaiņas.

Pētījumā, kas vērtē tadalafila ietekmi uz redzi, netika novēroti krāsu (zilas/zaļas) izšķiršanas traucējumi, izmantojot Farnsworth–Munsell 100 toņu testu. Šī atrade atbilst tadalafila zemajai afinitātei pret FDE6, salīdzinot ar FDE5. Kopumā visos klīniskos pētījumos krāsu redzes pārmaiņas tika novērotas reti (< 0,1%).

Vīriešiem tika veikti trīs pētījumi, lai noteiktu tadalafila 10 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums) un 20 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums un viens deviņus mēnešus ilgs pētījums) iespējamo ietekmi uz spermatoģenēzi, lietojot zāles katru dienu. Divos no šiem pētījumiem saistībā ar tadalafila lietošanu novēroja spermatozoīdu skaita un koncentrācijas samazināšanos bez klīniskas nozīmes. Šī ietekme nebija saistīta ar citu raksturlielumu, piemēram, kustīguma, morfoloģijas un FSH, pārmaiņām.

Erektilā disfunkcija

Par tadalafila lietošanu pēc nepieciešamības ir veikti trīs klīniskie pētījumi ar 1054 pacientiem mājas apstākļos, lai noteiktu atbildreakcijas ilgumu. Salīdzinājumā ar placebo tadalafils izraisīja statistiski nozīmīgu erektilās disfunkcijas mazināšanos un spēju veikt sekmīgu dzimumaktu 36 stundas pēc devas ieņemšanas, kā arī pacienta spēju sasniegt un uzturēt sekmīgam dzimumaktam nepieciešamo erekciju jau 16 minūtes pēc devas ieņemšanas.

12 nedēļu ilgā pētījumā ar 186 pacientiem (142 pacienti saņēma tadalafilu un 44 pacienti – placebo), kam bija erektilā disfunkcija pēc muguras smadzeņu traumas, tadalafils ievērojami uzlaboja erektilo funkciju, lielākai daļai (48%) ar tadalafila 10 mg vai 20 mg devām (elastīgām, ieņemot pēc nepieciešamības) ārstēto pacientu nodrošinot sekmīgus dzimumakta mēģinājumus salīdzinājumā ar placebo lietotājiem (17%).

Lai novērtētu tadalafila lietošanu pa 2,5, 5 un 10 mg vienu reizi dienā, sākotnēji tika veikti trīs klīniski pētījumi ar 853 dažādu vecumu (21–82 gadi) un etniskās izcelsmes pacientiem ar dažādu pakāpju (nelieli, vidēji, smagi) un etioloģijas erekcijas traucējumiem. Divos primārās efektivitātes pētījumos vispārīgās populācijās vidējā sekmīgu dzimumakta mēģinājumu attiecība uz vienu indivīdu bija 57 un

67%, lietojot tadalafilu 5 mg, 50%, lietojot tadalafilu 2,5 mg, salīdzinot ar 31 un 37%, lietojot placebo. Pētījumā ar pacientiem, kuriem erekcijas traucējumi bija sekundāri diabēta dēl, vidējā sekmīgo mēģinājumu attiecība uz vienu indivīdu bija 41 un 46%, lietojot attiecīgi tadalafilu 5 mg un 2,5 mg, salīdzinot ar 28% placebo grupā. Vairums pacientu šajos trīs pētījumos bija atbildes reakcija pret iepriekš veiktu ārstēšanu ar FDE5 inhibitoriem pēc nepieciešamības. Turpmākā pētījumā 217 pacienti, kas nebija iepriekš ārstēti ar FDE5 inhibitoriem, tika randomizēti 5 mg tadalafila lietošanai reizi dienā vai placebo lietošanai. Vidējā sekmīgu dzimumakta mēģinājumu attiecība vienam indivīdam bija 68% tadalafila lietotājiem, salīdzinot ar 52% pacientiem, kas saņēma placebo.

Labdabīga prostatas hiperplāzija

Ir veikti četri 12 nedēļu ilgi tadalafila klīniskie pētījumi, iesaistot vairāk nekā 1500 pacientu, kam ir labdabīgas prostatas hiperplāzijas pazīmes un simptomi. Lietojot 5 mg lielas tadalafila devas, kopējais vērtējumpunktu skaits pēc starptautiskās prostatas simptomu vērtēšanas skalas samazinājās par 4,8, 5,6, 6,1 un 6,3 salīdzinājumā ar samazinājumu par 2,2, 3,6, 3,8 un 4,2 punktiem pēc placebo lietošanas. Kopējais vērtējumpunktu skaits pēc starptautiskās prostatas simptomu vērtēšanas skalas samazinājās jau pēc vienas nedēļas. Vienā no šiem pētījumiem, kura laikā tika lietotas arī 0,4 mg lielas tamsulosīna kā aktīva salīdzināmā preparāta devas, kopējais vērtējumpunktu skaits pēc starptautiskās prostatas simptomu vērtēšanas skalas, lietojot 5 mg lielas tadalafila devas, tamsulosīnu vai placebo, samazinājās par attiecīgi 6,3, 5,7 un 4,2.

Vienā no šiem pētījumiem tika vērtēta erektilās disfunkcijas un labdabīgas prostatas hiperplāzijas pazīmju un simptomu mazināšanās pacientiem, kam ir abas minētās patoloģijas. Šajā pētījumā, lietojot 5 mg lielas tadalafila devas, erektilās funkcijas indekss pēc starptautiskās skalas un kopējais vērtējumpunktu skaits pēc starptautiskās prostatas simptomu vērtēšanas skalas bija attiecīgi 6,5 un – 6,1 salīdzinājumā ar attiecīgi 1,8 un –3,8 pēc placebo lietošanas. Vidējā pētāmo personu daļa, kam izdevās sekmīgs dzimumakts, pēc 5 mg lielu tadalafila devu lietošanas bija 71,9% salīdzinājumā ar 48,3% pēc placebo lietošanas.

Iedarbības saglabāšanās tika vērtēta viena pētījuma nemaskētajā pagarinājuma fāzē, un tika novērots, ka 12. nedēļā konstatētā kopējā starptautiskās prostatas simptomu vērtēšanas skalas vērtējumpunktu skaita uzlabošanās saglabājās vēl līdz vienam gadam, lietojot 5 mg lielas tadalafila devas.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajiem pacientiem ar Dišēna muskuļu distrofiju (DMD) tika veikts viens pētījums, kura laikā efektivitāte netika novērota. Randomizētais, dubultmaskētais, ar placebo kontrolētais, paralēlais tadalafila iedarbības 3 grupu pētījums tika veikts 331 zēnam vecumā no 7 līdz 14 gadiem ar DMD, kuri vienlaikus saņēma kortikosteroīdu terapiju. Pētījumā tikai ietverts 48 nedēļas ilgs dubultmaskētais periods, kura laikā pacienti randomizēti katru dienu saņēma 0,3 mg/kg tadalafila, 0,6 mg/kg tadalafila vai placebo. Netika novērota tadalafila efektivitāte pārvietošanās spēju samazinājuma novēršanā saskaņā ar primāro 6 minūšu staigāšanas attāluma (6MWD) rezultātu: mazāko kvadrātu (MK) vidējās vērtības izmaiņas 6MWD rādītājā 48. nedēļā bija -51,0 metri (m) placebo grupā salīdzinājumā

ar -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafila grupā (p = 0,307) un -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafila grupā (p = 0,538). Turklāt efektivitāte netika novērota arī nevienā sekundārajā analīzē, kas tika veikta šī pētījuma ietvaros. Kopējie drošuma rezultāti šajā pētījumā atbilst zināmajam tadalafila drošuma profilam un nevēlamajām blakusparādībām (NB), kas paredzamas pediatriskajā populācijā ar DMD, ja tiek lietoti kortikosteroīdi.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanas gadījumā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Tadalafils viegli uzsūcas pēc perorālas lietošanas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) vidēji 2 stundas pēc lietošanas. Nav noteikta tadalafila absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas.

Uzturs neietekmē tadalafila uzsūkšanās ātrumu un apjomu, tādēļ tadalafilu var lietot neatkarīgi no ēšanas. Lietošanas laikam (no rīta vai vakarā) nebija klīniski nozīmīga ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums ir aptuveni 63 l, kas liecina, ka tadalafils izplatās audos. Terapeitiskā koncentrācijā ar plazmas olbaltumiem saistās 94% tadalafila. Nieru darbības traucējumi neietekmē saistīšanos ar olbaltumiem.

Veselām personām spermā nokļuva mazāk par 0,0005% devas.

Biotransformācija

Tadalafilu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) 3A4 izoforma. Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts ir metilkateholglikuronīds. Šim metabolītam ir vismaz 13 000 reižu mazāka ietekme uz FDE5 nekā tadalafilam. Tādēļ nav gaidāms, ka tas novērotā metabolīta koncentrācijā būtu klīniski aktīvs.

Eliminācija

Veselām personām vidējais tadalafila klīrenss pēc perorālas lietošanas ir 2,5 l/h un vidējais eliminācijas pusperiods ir 17,5 stundas. Tadalafils galvenokārt izdalās neaktīvu metabolītu veidā, lielākoties ar izkārnījumiem (aptuveni 61% devas) un mazākā daudzumā ar urīnu (aptuveni 36% devas).

Linearitāte/nelinearitāte

Tadalafila farmakokinētika veselām personām ir lineāra attiecībā pret laiku un devu. Lietojot 2,5- 20 mg devu, zāļu ietekme (AUC) palielinās proporcionāli devai. Lietojot zāles reizi dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 5 dienām.

Farmakokinētikas raksturlielumi, kas noteikti pacientiem ar erektilo disfunkciju, ir līdzīgi tiem, kādus noteica pacientiem bez šiem traucējumiem.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Veseliem gados veciem vīriešiem (≥ 65 g.v.) pēc perorālas lietošanas bija mazāks tadalafila klīrenss, radot par 25% lielāku zāļu ietekmi (AUC), salīdzinot ar veseliem vīriešiem 19-45 gadu vecumā. Šī vecuma ietekme nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot vienu tadalafila devu (5 mg-20 mg), personām ar vieglas pakāpes (kreatinīna klīrenss 51-80 ml/min) vai vidēji smagas pakāpes (kreatinīna klīrenss 31-

50 ml/min) nieru mazspēju, kā arī pacientiem ar terminālu nieru slimību, kam tiek veikta dialīze, tadalafila ietekme (AUC) bija aptuveni divreiz lielāka. Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, Cmax bija par 41% lielāka nekā veseliem indivīdiem. Hemodialīzē tadalafils tiek izvadīts nenozīmīgā daudzumā.

Aknu mazspēja

Tadalafila ietekme (AUC) pēc 10 mg devas lietošanas personām ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (A vai B pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) bija līdzīga tai, kādu novēro veselām personām. Ir maz klīnisko datu par tadalafila lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas). Nav pieejama informācija par tadalafila lietošanu vienu

reizi dienā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Ja tadalafils tiek ordinēts lietošanai vienu reizi dienā, ārstam rūpīgi jāizvērtē katra pacienta ieguvuma un riska attiecība.

Pacienti ar cukura diabētu

Tadalafila ietekme (AUC) pacientiem ar cukura diabētu bija par aptuveni 19% mazāka nekā AUC veselām personām. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām un pelēm, kas saņēma līdz 1000 mg/kg tadalafila dienā, netika novērota teratogēna, embriotoksiska vai fetotoksiska ietekme. Pētījumos par žurku prenatālu un postnatālu attīstību, traucējumus nenovēroja, lietojot 30 mg/kg devu dienā. Grūsnām žurkām šai devai aprēķināto nesaistīto zāļu AUC bija aptuveni 18 reizes lielāks nekā cilvēkam pēc 20 mg lietošanas.

Žurku tēviņiem un mātītēm netika novēroti auglības traucējumi. Suņiem, kas saņēma tadalafilu katru dienu 6-12 mēnešus pa 25 mg/kg dienā (kas izraisīja vismaz 3 reizes lielāku zāļu ietekmi (AUC) [3,7- 18,6 robežās] nekā pēc 20 mg reizes devas lietošanas cilvēkam) un lielākas devas, radās sēklinieku kanāliņu epitēlija regresija, kas dažiem suņiem izraisīja spermatoģenēzes mazināšanos.

Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Bezūdens laktoze

Poloksamērs 188

Mikrokristāliskā celuloze (pH101)

Povidons (K-25)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Nātrija laurilsulfāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks:

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Triacetīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVdH-Al blisteri.

Iepakojuma lielumi pa 14, 28, 30, 56, 84 un 98 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/961/012

EU/1/14/961/013

EU/1/14/961/014

EU/1/14/961/015

EU/1/14/961/016

EU/1/14/961/017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014.11.21.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

<{MM/GGGG}>

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tadalafil Mylan 10 mg apvalkotās tabletes

Tadalafil Mylan 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tadalafil Mylan 10 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 10 mg tadalafila (tadalafil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katrā apvalkotajā tabletē ir 118,96 mg laktozes.

Tadalafil Mylan 20 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 20 mg tadalafila (tadalafil).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katrā apvalkotajā tabletē ir 237,92 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Tadalafil Mylan 10 mg apvalkotās tabletes

Gaiši dzeltenas, apvalkotas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (8,1 ± 0,3 mm) ar iespiestu “M” vienā tabletes pusē un “TL3” otrā pusē.

Tadalafil Mylan 20 mg apvalkotās tabletes

Gaiši dzeltenas, apvalkotas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes (10,7 ± 0,3 mm) ar iespiestu “M” vienā tabletes pusē un “TL4” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem.

Lai tadalafils darbotos, nepieciešama seksuālā stimulēšana.

Tadalafil Mylan nav indicēts lietot sievietēm.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušiem vīriešiem

Vispārīgi ieteicamā deva ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta neatkarīgi no ēšanas. Pacientiem, kam 10 mg tadalafila nerada pietiekamu ietekmi, var mēģināt lietot 20 mg. To var lietot vēlākais 30 minūtes pirms dzimumakta.

Maksimālais lietošanas biežums ir vienu reizi dienā.

Tadalafila 10 mg un 20 mg tabletes ir paredzētas lietošanai pirms paredzētā dzimumakta, un tās nav ieteicams lietot regulāri katru dienu.

Pacientiem, kuri paredz lietot tadalafilu bieži (vismaz divas reizes nedēļā), var ieteikt lietot mazākās tadalafila devas vienu reizi dienā katru dienu; lēmums ir jāpieņem, ņemot vērā pacienta izvēli un ārsta slēdzienus.

Šiem pacientiem ieteicamā deva ir 5 mg vienu reizi dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Atkarībā no individuālās panesības devu var samazināt līdz 2,5 mg vienu reizi dienā.

Lietošanas katru dienu lietderība ir periodiski atkārtoti jāizvērtē.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma vīrieši

Gados veciem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Vīrieši ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 10 mg . Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tadalafila lietošana vienu reizi dienā katru dienu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Vīrieši ar aknu darbības traucējumiem

Ieteicamā tadalafila deva ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta neatkarīgi no ēšanas. Nav pietiekami daudz klīnisko datu par tadalafiladrošību pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child- Pugh klase C); ordinējot ārstam rūpīgi jāizvērtē ieguvumu un risku attiecība katram konkrētajam pacientam. Nav informācijas par tadalafila lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem devās, kuras pārsniedz 10 mg. Lietošana vienu reizi dienā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav vērtēta, un tāpēc, ja zāles tiek ordinētas, ārstam rūpīgi individuāli jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

Vīrieši ar cukura diabētu

Pacientiem ar cukura diabētu nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Tadalafils nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

Lietošanas veids

Tadalafil Mylan ir pieejams kā 2,5 mg, 5 mg, 10 mg vai 20 mg apvalkotās tabletes iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils palielina nitrātu hipotensīvo ietekmi. Tiek uzskatīts, ka to izraisa nitrātu un tadalafila kombinēta ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF metabolismu. Tādēļ tadalafils ir kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tadalafilu nedrīkst lietot vīriešiem ar sirds slimību, kam nav ieteicama dzimumdzīve. Ārstam jāapsver iespējamo kardiālo risku, ko rada dzimumdzīve pacientiem ar iepriekš diagnosticētu kardiovaskulāru slimību.

Klīniskos pētījumos netika iekļautas turpmāk norādītās pacientu grupas ar kardiovaskulārām slimībām, tādēļ tām tadalafila lietošana ir kontrindicēta:

-pacienti ar miokarda infarktu, kas radies pēdējo 90 dienu laikā;

-pacienti ar nestabilu stenokardiju vai stenokardiju, kas rodas dzimumakta laikā;

-pacienti ar 2. pakāpes sirds mazspēju (pēc Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikācijas) vai smagākas pakāpes sirds mazspēju pēdējo 6 mēnešu laikā;

-pacienti ar nekontrolētu aritmiju, hipotensiju (< 90/50 mm Hg) vai nekontrolētu hipertensiju;

-pacienti ar insultu, kas radies pēdējo 6 mēnešu laikā.

Tadalafils ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar ne-arterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju, ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar FDE-5 (fosfodiesterāzes-5) inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā tadalafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iespējamība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms ārstēšanas ar Tadalafil Mylan

Pirms apsvērt farmakoterapijas uzsākšanu, jāapkopo medicīniskā anamnēze un jāveic fizikāla izmeklēšana erektilās disfunkcijas diagnosticēšanai un tās iespējamā iemesla noteikšanai.

Pirms jebkāda veida erektilās disfunkcijas terapijas uzsākšanas ārstam jānovērtē pacientu kardiovaskulārās sistēmas stāvoklis, jo dzimumdzīve rada zināmu risku sirds – asinsvadu sistēmai. Tadalafilam piemīt vazodilatatora īpašības, kas izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu) un šādi pastiprina nitrātu hipotensīvo darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Erektilās disfunkcijas vērtēšanā jāietver iespējamo iemeslu noteikšana un atbilstošas terapijas izvēle pēc attiecīgas medicīniskas izmeklēšanas. Nav zināms, vai tadalafils ir efektīvs pacientiem, kam veikta iegurņa operācija vai radikāla inervāciju nesaudzējoša prostatektomija.

Sirds un asinsvadu sistēma

Pēcreģistrācijas periodā un/vai klīniskajos pētījumos ir ziņots par nopietniem kardiovaskulāriem traucējumiem, piemēram, miokarda infarktu, pēkšņu sirds apstāšanos, nestabilu stenokardiju, kambaru aritmiju, insultu, pārejošiem smadzeņu asinsrites traucējumiem, sāpēm krūšu apvidū, sirdsklauvēm un paātrinātu sirdsdarbību. Lielākajai daļai pacientu, kuriem tika novēroti šie traucējumi, bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori. Tomēr nav iespējams precīzi noteikt, vai šie gadījumi ir tieši saistīti ar šiem riska faktoriem, ar tadalafilu, ar dzimumattiecībām, vai arī ar dažādām šo vai citu faktoru kombinācijām.

Lietojot alfa1 blokatorus vienlaikus ar tadalafilu, dažiem pacientiem iespējama simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav ieteicams kombinēt tadalafilu un doksazosīnu.

Redze

Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un ne-arterītisku priekšēju optisko neiropātiju (NAION), kas tika saistīta ar tadalafila un citu FDE-5 inhibitoru lietošanu. Novērojumu datu analīze liecina par paaugstinātu akūtas NAION risku vīriešiem ar erektīlo disfunkciju pēc tadalafila vai citu FDE-5 inhibitoru lietošanas. Tā kā šī informācija var attiekties uz visiem pacientiem, kas lieto tadalafilu, pacientam jāpaskaidro, ka piepeša redzes defekta gadījumā jāpārtrauc Tadalafil Mylan lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Dzirdes pasliktināšanās vai pēkšņs kurlums

Pēc tadalafila lietošanas ir ziņots par pēkšņa kurluma gadījumiem. Lai gan dažos gadījumos pastāvēja arī citi riska faktori (piemēram, vecums, diabēts, hipertensija un kurlums anamnēzē), pacientiem jāpaskaidro, ka pēkšņas dzirdes pasliktināšanās vai kurluma gadījumā jāpārtrauc tadalafila lietošana un nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība.

Aknu darbības traucējumi

Ir maz klīnisko datu par vienas tadalafila devas lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ja Tadalafil Mylan tiek ordinētas, ārstam rūpīgi jāvērtē ieguvumu un riska attiecība konkrētam pacientam.

Priapisms un dzimumlocekļa anatomiska deformācija

Pacientiem, kam erekcija ilgst 4 stundas vai vairāk, jāiesaka nekavējoties meklēt ārsta palīdzību. Ja priapisms netiek ārstēts nekavējoties, var rasties dzimumlocekļa audu bojājums un paliekoša dzimumnespēja.

Tadalafilu piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomisku dzimumlocekļa deformāciju (piemēram, angulācija, kavernozo ķermeņu fibroze vai Peirona slimība) vai pacientiem ar klīniskiem stāvokļiem, kas var veicināt priapisma rašanos (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Lietošana kopā ar CYP3A4 inhibitoriem

Jāievēro piesardzība, ordinējot tadalafilu pacientiem, kas lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (ritonavīru, sakvinavīru, ketokonazolu, itrakonazolu un eritromicīnu), jo šo zāļu kombinētas lietošanas gadījumā novērota palielināta tadalafila iedarbība (AUC) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tadalafila un citi līdzekļi erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Tadalafila lietošanas drošums un efektivitāte kombinētā terapijā ar citiem FDE-5 inhibitoriem vai citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka Tadalafil Mylan nedrīkst lietot šādu kombināciju veidā.

Laktoze

Tadalafil Mylan sastāvā ir laktoze. Šo medikamentu nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti ar 10 un/vai 20 mg tadalafila, kā norādīts tālāk. Apskatot mijiedarbības pētījumus, kur tika lietota tikai 10 mg tadalafila deva, nevar pilnīgi izslēgt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar lielāku devu.

Citu vielu ietekme uz tadalafilu

Citohroma P450 inhibitori

Tadalafils tiek metabolizēts ar galvenokārt CYP3A4. Selektīvs CYP3A4 inhibitors ketokonazols

(200 mg dienā) palielināja tadalafila (10 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi un Cmax par 15%, salīdzinot ar AUC un Cmax, lietojot tikai tadalafilu. Ketokonazols (400 mg dienā) palielināja tadalafila (20 mg)

iedarbību (AUC) četrkārtīgi un Cmax par 22%. Ritonavirs – proteāzes inhibitors (200 mg divreiz dienā), kas ir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibitors – palielināja tadalafila (20 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi, nemainoties Cmax. Lai gan nav pētīta specifiska mijiedarbība, citi proteāzes inhibitori, piemēram, sahinavīrs, un citi CYP3A4 inhibitori, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns, itrakonazols un greipfrūtu sula, vienlaikus jālieto piesardzīgi, jo iespējama tadalafila koncentrācijas palielināšanās plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Līdz ar to var palielināties 4.8. apakšpunktā norādīto blakusparādību rašanās biežums.

Nesējvielas

Nav zināma nesējvielu (piemēram, p–glikoproteīna) nozīme tadalafila sadalē. Tādēļ pastāv zāļu mijiedarbības iespēja, ko izraisa nesējvielu inhibēšana.

Citohroma P450 induktori

CYP3A4 induktors rifampicīns mazināja tadalafila AUC par 88%, salīdzinot ar AUC pēc tadalafila (10 mg) lietošanas monoterapijā. Šī samazinātā iedarbība var mazināt tadalafila efektivitāti; samazinātās efektivitātes apjoms nav zināms. Citu CYP3A4 induktoru, piemēram, fenobarbitāla, fenitoīna un karbamazepīna, lietošana arī var samazināt tadalafila koncentrāciju plazmā.

Tadalafila ietekme uz citām zālēm

Nitrāti

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils (5 mg, 10 mg un 20 mg) palielina nitrātu hipotensīvo iedarbību. Tādējādi tadagafils kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ņemot vērā klīniskā pētījuma, kurā 150 dalībnieki saņēma tadalafila 20 mg dienas devu 7 dienas un 0,4 mg sublingvāli nitroglicerīnu dažādā laikā, rezultātus, šī mijiedarbība ilga vairāk nekā 24 stundas un 48 stundas pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas nebija vairs nosakāma. Tāpēc pacientiem, kam tiek izrakstīta jebkāda tadalafila deva (no 2,5 mg līdz 20 mg), dzīvību apdraudošā situācijā, kad nitrātu lietošana tiek uzskatīta par medicīniski pamatotu, jābūt pagājušām vismaz 48 stundām pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas, lai varētu lietot nitrātus. Šādā gadījumā nitrātus drīkst lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu hemodinamikas kontroli.

Antihipertensīvās zāles (tostarp kalcija kanālu blokatori)

Vienlaikus lietojot doksazosīnu (4 un 8 mg dienā) un tadalafilu (5 mg dienas devu un 20 mg vienreizējas devas veidā) ievērojami pastiprinās šī alfa blokatora asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Šī ietekme saglabājas vismaz divpadsmit stundas, un tā var būt ar simptomiem, tostarp samaņas zudumu. Tādēļ šāda kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbības pētījumos, kuros piedalījies ierobežots skaits veselu brīvprātīgo, saistībā ar alfuzosīna vai tamsulosīna lietošanu šāda ietekme nav novērota. Tomēr, lietojot tadalafilu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa blokatoriem, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja pacienti ir gados vecāki. Ārstēšana jāsāk ar minimālo devu, ko pakāpeniski pielāgo.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tika vērtēta tadalafila spēja pastiprināt antihipertensīvo zāļu hipotensīvo ietekmi. Tika pētītas galvenās antihipertensīvo zāļu grupas, piemēram, kalcija kanālu blokatori (amlodipīns), angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (enalaprils), beta adrenerģisko receptoru blokatori (metoprolols), tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi (bendrofluazīds) un angiotensīna II receptoru blokatori (dažādi veidi un devas, monoterapijā vai kombinētā terapijā ar tiazīdiem, kalcija kanālu blokatoriem, beta blokatoriem un/vai alfa blokatoriem). Tadalafilam (10 mg devai, izņemot pētījumos ar angiotensīna II receptoru blokatoriem un amlodipīnu, kuros lietoja 20 mg devu) neradās klīniski nozīmīga mijiedarbība ne ar vienu no šīm grupām. Citā klīniskā farmakoloģijas pētījumā tadalafils (20 mg) tika pētīts kombinācijā ar 4 grupu antihipertensīviem līdzekļiem. Indivīdiem, kas lietoja vairākus antihipertensīvos līdzekļus, ambulatorās asinsspiediena pārmaiņas atbilda asinsspiediena kontroles pakāpei. Šai ziņā pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens bija labi kontrolēts, pazemināšanās bija niecīga un līdzīga tai, kāda novērota veseliem indivīdiem. Pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens nebija kontrolēts, pazemināšanās bija izteiktāka, kaut gan vairumam pacientu tā nebija saistīta ar hipotensīviem simptomiem. Pacientiem, kas vienlaikus lieto citus antihipertensīvus līdzekļus, 20 mg tadalafila var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas (izņemot alfa blokatoru lietošanas gadījumus – skatīt iepriekš) parasti ir neliela un nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. 3. fāzes klīniskā pētījuma rezultāti liecināja, ka pacientiem, kas lietoja tadalafilu kopā ar antihipertensīviem medikamentiem vai atsevišķi, blakusparādību biežums neatšķiras. Tomēr pacienti atbilstoši jābrīdina par iespējamu asinsspiediena pazemināšanos, ja viņi lieto antihipertensīvus medikamentus.

Riociguāts

Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos, riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā, tadalafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

5-alfa reduktāzes inhibitori

Klīniskā pētījumā, kura laikā tika salīdzināta vienlaicīga 5 mg tadalafila un 5 mg finasterīda devu lietošana ar placebo plus finasterīda lietošanu, lai atvieglotu LPH simptomus, jaunas nevēlamas blakusparādības netika novērotas. Tomēr oficiāls zāļu mijiedarbības pētījums, lai novērtētu tadalafila un 5-alfa reduktāzes inhibitoru (5-ARI) iedarbību, nav veikts, tādēļ, vienlaikus lietojot tadalafilu un 5- ARI, jāievēro piesardzība.

CYP1A2 substrāti (piemēram, teofilīns)

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā 10 mg tadalafila lietojot kopā ar teofilīnu (neselektīvais fosfodiesterāzes inhibitors), farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja. Vienīgā farmakodinamiskā ietekme bija neliels sirdsdarbības ātruma pieaugums (par 3,5 sitieniem minūtē). Lai gan šī ietekme ir nebūtiska un šajā pētījumā nebija klīniski nozīmīga, šādu zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā tā jāņem vērā.

Etinilestradiols un terbutalīns

Ir pierādīts, ka tadalafils palielina perorāli lietota etinilestradiola biopieejamību; līdzīgs palielinājums paredzams terbutalīna perorālas lietošanas gadījumā, lai gan klīniskās sekas ir neskaidras.

Alkohols

Vienlaicīga tadalafila (10 mg un 20 mg) lietošana neietekmēja alkohola koncentrāciju (maksimālā koncentrācija asinīs vidēji 0,08%). Turklāt 3 stundas pēc vienlaikus tadalafila un alkohola lietošanas tadalafila koncentrācijas pārmaiņas netika novērotas. Alkohols tika lietots tā, lai maksimāli pastiprinātu tā uzsūkšanos (badošanās visu nakti un vēl 2 stundas pēc alkohola lietošanas). Tadalafils (20 mg) nepastiprināja vidējo alkohola (0,7 g/kg vai aptuveni 180 ml 40% etilspirta [degvīna] 80 kg smagam vīrietim) izraisīto asinsspiediena pazemināšanos, bet dažiem pētījuma dalībniekiem novēroja ortostatisku hipotensiju un reiboni. Lietojot tadalafilu kopā ar mazākām alkohola devām (0,6 g/kg), hipotensiju nenovēroja un reibonis radās tikpat bieži kā lietojot alkoholu vienu pašu. Tadalafils

(10 mg) nepastiprināja alkohola ietekmi uz kognitīvajām funkcijām.

Zāles, ko metabolizē citohroms P450

Nav paredzams, ka tadalafils izraisīs klīniski nozīmīgu zāļu, ko metabolizē CYP450 izoformas, klīrensa inhibīciju vai indukciju. Pētījumos apstiprināts, ka tadalafils neinhibē un neinducē CYP450 izoformas, piemēram, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 un CYP2C19.

CYP2C9 substrāti (piemēram, R-varfarīns)

Tadalafilam (10 mg un 20 mg) netika noteikta klīniski nozīmīga ietekme uz S–varfarīna vai R– varfarīna (CYP2C9 substrāts) iedarbību (AUC), tas neietekmēja arī varfarīna izraisītās protrombīna laika pārmaiņas.

Aspirīns

Tadalafils (10 mg un 20 mg) nepastiprina tecēšanas laika palielināšanos, ko izraisa acetilsalicilskābe.

Zāles diabēta ārstēšanai

Nav veikti specifiski mijiedarbības pētījumi ar pretdiabēta zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Tadalafil Mylan nav indicēts sievietēm.

Grūtniecība

Dati par tadalafila lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā grūtniecības laikā no Tadalafil Mylan lietošanas vēlams izvairīties.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati no dzīvniekiem liecina, ka tadalafils izdalās pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Tadalafil Mylan nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.

Fertilitāte

Suņiem ir novērota ietekme, kas varētu izraisīt fertilitātes traucējumus. Divi vēlāk veikti klīniskie pētījumi ļauj domāt, ka cilvēkiem šāda ietekme ir maz ticama, tomēr dažiem vīriešiem ir novērota samazināta spermatozoīdu koncentrācija (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tadalafils nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan klīniskos pētījumos novērotais reiboņu rašanās biežums placebo un tadalafila grupās bija līdzīgs, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāpārliecinās par tadalafila ietekmi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pacientiem, kuri tadalafilu lieto erektilās disfunkcijas vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, visbiežāk aprakstītās blakusparādības ir galvassāpes, dispepsija, muguras sāpes un muskuļu sāpes. To sastopamība palielinās līdz ar tadalafila devas palielināšanu.. Blakusparādības bija pārejošas un visumā vāji vai vidēji izteiktas. Lietojot tadalafilu vienu reizi dienā, vairumā gadījumu galvassāpes ir bijušas pirmajās 10–30 dienās pēc ārstēšanas sākšanas.

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Zemāk esošajā tabulā minētas blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi un kas novērotas ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (pavisam 8022 pacientiem, kuri saņēma tadalafilu, un 4422 pacientiem, kuri saņēma placebo), lietojot pēc nepieciešamības vai vienu reizi dienā erektilās disfunkcijas ārstēšanai vai lietojot vienu reizi dienā, lai ārstētu labdabīgu prostatas hiperplāziju.

Biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

Paaugstinātas jutības

Angioedēma2

 

 

reakcijas

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Galvassāpes

Reibonis

Insults1 (tostarp, asiņošanas

 

 

 

gadījumi), ģībonis, pārejoši

 

 

 

smadzeņu asinsrites traucējumi1,

 

 

 

migrēna2, krampji2, pārejoša

 

 

 

amnēzija

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Redzes miglošanās,

Redzes lauka defekts, plakstiņu

 

 

sajūtas, kuras

pietūkums, konjunktīvas

 

 

 

 

 

raksturotas kā acu

hiperēmija, nearterītiska priekšēja

 

 

sāpes

išēmiska optiskā neiropātija

 

 

 

(NAION)2, tīklenes asinsvada

 

 

 

nosprostojums2

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

Tinnīts

Pēkšņs kurlums

Sirds funkcijas

traucējumi1

 

 

 

 

Tahikardija,

Miokarda infarkts, nestabila

 

 

sirdsklauves

stenokardija2, kambaru aritmija2

Asinsvadu sistē

mas traucējumi

 

 

 

Pietvīkums

Hipotensija3,

 

 

 

hipertensija

 

Elpošanas sistē

mas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Aizlikts deguns

Dispnoja, deguna

 

 

 

asiņošana

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Dispepsija

Sāpes vēderā,

 

 

 

vemšana, slikta dūša,

 

 

 

gastroezofageāls

 

 

 

reflukss

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Nātrene, Stīvensa-Džonsona

 

 

 

sindroms2, eksfoliatīvais

 

 

 

dermatīts2, hiperhidroze (svīšana)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Sāpes mugurā,

 

 

 

mialģija, sāpes

 

 

 

ekstremitātēs

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Hematūrija

 

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Paildzināta erekcija

Priapisms, dzimumlocekļa

 

 

 

asiņošana, hematospermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Sāpes krūtīs1, perifērā Sejas tūska2, pēkšņa kardiāla

 

 

tūska, nogurums

nāve1, 2

(1)Lielākajai daļai pacientu bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(2)Nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet kuras nav novērotas placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.

(3)Biežāk ziņots, kad tadalafils lietots pacientiem, kuri jau lieto antihipertensīvās zāles.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem, kuri lietoja tadalafilu vienu reizi dienā, nedaudz biežāk ziņots par EKG izmaiņām, galvenokārt sinusa bradikardiju. Vairums šo EKG izmaiņu nebija saistītas ar blakusparādībām.

Citas īpašas populācijas

Dati par pacientiem pēc 65 gadu vecuma, kuri tadalafilu klīnisko pētījumu laikā saņēmuši vai nu erektilās disfunkcijas, vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, ir ierobežoti. Klīniskajos pētījumos, pēc vajadzības lietojot tadalafilu erektilās disfunkcijas ārstēšanai, par caureju biežāk ziņots pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Klīniskajos pētījumos pacientiem pēc 75 gadu vecuma pēc 5 mg tadalafila devu lietošanas labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai biežāk novērots reibonis un caureja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Veselām personām tika ordinētas vienreizējas devas līdz 500 mg, un daudzkārtējas devas līdz 100 mg dienā. Blakusparādību biežums bija līdzīgs tam, kādu novēro lietojot mazākas devas.

Pārdozēšanas gadījumā jāizmanto parastie uzturošas terapijas pasākumi, kad tas nepieciešams. Hemodialīze tadalafila izvadīšanai ir maz noderīga.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Uroloģiski līdzekļi; zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai. ATĶ kods: G04BE08.

Darbības mehānisms

Tadalafils ir selektīvs, atgriezenisks cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMF) – specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE5) – inhibitors. Laikā, kad seksuālā stimulācija izraisa vietēju slāpekļa oksīda atbrīvošanos, tadalafils inhibē FDE-5, radot palielinātu cGMF koncentrāciju kavernozajā ķermenī. Tas izraisa gludo muskuļu atslābināšanu un asins ieplūšanu dzimumlocekļa audos, līdz ar to izraisot erekciju. Tadalafils nedarbojas bez seksuālās stimulācijas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro pierādīts, ka tadalafils ir selektīvs FDE5 inhibitors. FDE5 ir ferments, ko atrod kavernozā ķermeņa gludajā muskulatūrā, asinsvadu un viscerālo audu gludajā muskulatūrā, skeleta muskulatūrā, trombocītos, nierēs, plaušās un smadzenītēs. Tadalafilam piemīt daudz spēcīgāka ietekme uz FDE5 nekā uz citām fosfodiesterāzēm. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu spēcīgāk ietekmē FDE5 nekā fermentus FDE1, FDE2 un FDE4, kas atrodas sirdī, smadzenēs, asinsvados, aknās un citos orgānos. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5 nekā FDE3 – fermentu, kas atrodas sirdī un asinsvados.

Šīs selektīvās ietekmes uz FDE5 pārsvars salīdzinājumā ar FDE3 ir būtisks, jo ferments FDE3 piedalās sirds kontraktilitātes funkcijā. Turklāt tadalafilam ir aptuveni 700 reižu stiprāka ietekme uz FDE5 nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un atbild par gaismas uztveršanu un pārvadi. Tadalafils arī vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5, salīdzinot ar FDE7 ar FDE10 starpniecību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Trīs klīniski pētījumi tika veikti ar 1054 pacientiem mājas apstākļos, lai noteiktu organisma atbildes reakcijas rašanās laiku pret tadalafilu. Lietojot tadalafilu, pierādīta statistiski nozīmīga erektilās spējas uzlabošana un veiksmīga dzimumakta iespēja līdz 36 stundu laikā pēc zāļu lietošanas, kā arī pacienta

spēja sasniegt un saglabāt erekciju veiksmīgam dzimumaktam jau 16 minūtes pēc lietošanas, salīdzinot ar placebo.

Lietojot tadalafilu veselām personām, netika novērotas nozīmīgas sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena atšķirības guļus stāvoklī (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 1,6/0,8 mm Hg) un stāvus (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 0,2/4,6 mm Hg), salīdzinot ar placebo, kā arī netika izraisītas nozīmīgas sirdsdarbības ātruma pārmaiņas.

Pētījumā, kas vērtē tadalafila ietekmi uz redzi, netika novēroti krāsu (zilas/zaļas) izšķiršanas traucējumi, izmantojot Farnsworth–Munsell 100 toņu testu. Šī atrade atbilst tadalafila zemajai afinitātei pret FDE6, salīdzinot ar FDE5. Kopumā visos klīniskos pētījumos krāsu redzes pārmaiņas tika novērotas reti (< 0,1%).

Vīriešiem tika veikti trīs pētījumi, lai noteiktu tadalafila 10 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums) un 20 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums un viens deviņus mēnešus ilgs pētījums) iespējamo ietekmi uz spermatoģenēzi, lietojot zāles katru dienu. Divos no šiem pētījumiem saistībā ar tadalafila lietošanu novēroja spermatozoīdu skaita un koncentrācijas samazināšanos bez klīniskas nozīmes. Šī ietekme nebija saistīta ar citu raksturlielumu, piemēram, kustīguma, morfoloģijas un FSH, pārmaiņām.

2-100 mg tadalafila devas vērtētas 16 klīniskos pētījumos ar 3250 pacientiem, arī pacientiem ar dažādas smaguma pakāpes (vieglas, vidēji smagas, smagas) erektilo disfunkciju, atšķirīgu etioloģiju, vecumu (21 − 86 g.v.) un etnisko piederību. Vairumam pacientu erektilās disfunkcijas bija vismaz gadu ilgi. Primārās efektivitātes pētījumos kopējai populācijai 81% pacientu pēc tadalafila lietošanas novēroja erektilās spējas uzlabošanos, salīdzinot ar 35% placebo grupā. Līdzīgi tam, pēc tadalafila lietošanas pacientiem ar erektilās disfunkcijas jebkurā smaguma pakāpē novēroja erekcijas uzlabošanos (par 86%, 83% un 72% attiecīgi vieglas, vidēji smagas un smagas pakāpes gadījumā, salīdzinot ar 45%, 42% un 19% placebo grupā). Primārās efektivitātes pētījumos pacientiem, kas lietoja tadalafilu, 75% dzimumakta mēģinājumu bija veiksmīgi, salīdzinot ar 32% placebo grupā.

12 nedēļu ilgā pētījumā 186 pacientiem (142 tadalafila grupā un 44 placebo grupā) ar sekundāriem erekcijas traucējumiem pēc muguras smadzeņu traumas, tadalafils būtiski uzlaboja erekciju, un, rēķinot uz vienu indivīdu, vidējais sekmīgo mēģinājumu īpatsvars pacientiem, kuri tika ārstēti ar 10 vai 20 mg tadalafila (elastīga deva, pēc nepieciešamības), bija 48%, salīdzinot ar 17% placebo grupā.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajiem pacientiem ar Dišēna muskuļu distrofiju (DMD) tika veikts viens pētījums, kura laikā efektivitāte netika novērota. Randomizētais, dubultmaskētais, ar placebo kontrolētais, paralēlais tadalafila iedarbības 3 grupu pētījums tika veikts 331 zēnam vecumā no 7 līdz 14 gadiem ar DMD, kuri vienlaikus saņēma kortikosteroīdu terapiju. Pētījumā tikai ietverts 48 nedēļas ilgs dubultmaskētais periods, kura laikā pacienti randomizēti katru dienu saņēma 0,3 mg/kg tadalafila, 0,6 mg/kg tadalafila vai placebo. Netika novērota tadalafila efektivitāte pārvietošanās spēju samazinājuma novēršanā saskaņā ar primāro 6 minūšu staigāšanas attāluma (6MWD) rezultātu: mazāko kvadrātu (MK) vidējās vērtības izmaiņas 6MWD rādītājā 48. nedēļā bija -51,0 metri (m) placebo grupā salīdzinājumā

ar -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafila grupā (p = 0,307) un -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafila grupā (p = 0,538). Turklāt efektivitāte netika novērota arī nevienā sekundārajā analīzē, kas tika veikta šī pētījuma ietvaros. Kopējie drošuma rezultāti šajā pētījumā atbilst zināmajam tadalafila drošuma profilam un nevēlamajām blakusparādībām (NB), kas paredzamas pediatriskajā populācijā ar DMD, ja tiek lietoti kortikosteroīdi.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanas gadījumā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Tadalafils viegli uzsūcas pēc perorālas lietošanas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) vidēji 2 stundas pēc lietošanas. Nav noteikta tadalafila absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas.

Uzturs neietekmē tadalafila uzsūkšanās ātrumu un apjomu, tādēļ tadalafilu var lietot neatkarīgi no ēšanas. Lietošanas laikam (no rīta vai vakarā) nebija klīniski nozīmīga ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums ir aptuveni 63 l, kas liecina, ka tadalafils izplatās audos. Terapeitiskā koncentrācijā ar plazmas olbaltumiem saistās 94% tadalafila. Nieru darbības traucējumi neietekmē saistīšanos ar olbaltumiem.

Veselām personām spermā nokļuva mazāk par 0,0005% devas.

Biotransformācija

Tadalafilu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) 3A4 izoforma. Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts ir metilkateholglikuronīds. Šim metabolītam ir vismaz 13 000 reižu mazāka ietekme uz FDE5 nekā tadalafilam. Tādēļ nav gaidāms, ka tas novērotā metabolīta koncentrācijā būtu klīniski aktīvs.

Eliminācija

Veselām personām vidējais tadalafila klīrenss pēc perorālas lietošanas ir 2,5 l/h un vidējais eliminācijas pusperiods ir 17,5 stundas. Tadalafils galvenokārt izdalās neaktīvu metabolītu veidā, lielākoties ar izkārnījumiem (aptuveni 61% devas) un mazākā daudzumā ar urīnu (aptuveni 36% devas).

Linearitāte/nelinearitāte

Tadalafila farmakokinētika veselām personām ir lineāra attiecībā pret laiku un devu. Lietojot 2,5- 20 mg devu, zāļu ietekme (AUC) palielinās proporcionāli devai. Lietojot zāles reizi dienā, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 5 dienām.

Farmakokinētikas raksturlielumi, kas noteikti pacientiem ar erektilo disfunkciju, ir līdzīgi tiem, kādus noteica pacientiem bez šiem traucējumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki vīrieši

Veseliem gados veciem vīriešiem (≥ 65 g.v.) pēc perorālas lietošanas bija mazāks tadalafila klīrenss, radot par 25% lielāku zāļu ietekmi (AUC), salīdzinot ar veseliem vīriešiem 19-45 gadu vecumā. Šī vecuma ietekme nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot vienu tadalafila devu (5 mg-20 mg), personām ar vieglas pakāpes (kreatinīna klīrenss 51-80 ml/min) vai vidēji smagas pakāpes (kreatinīna klīrenss 31-

50 ml/min) nieru mazspēju, kā arī pacientiem ar terminālu nieru slimību, kam tiek veikta dialīze, tadalafila ietekme (AUC) bija aptuveni divreiz lielāka. Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, Cmax bija par 41% lielāka nekā veseliem indivīdiem. Hemodialīzē tadalafils tiek izvadīts nenozīmīgā daudzumā.

Aknu mazspēja

Tadalafila ietekme (AUC) pēc 10 mg devas lietošanas personām ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (A vai B pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) bija līdzīga tai, kādu novēro veselām personām. Ir maz klīnisko datu par tadalafila lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas). Ja tadalafilu ordinē, ārstam rūpīgi jāizvērtē individuālais

ieguvums un risks pacientam. Nav pieejami dati par tadalafila devu, kas pārsniedz 10 mg, lietošanu pacientiem ar aknu bojājumu.

Pacienti ar cukura diabētu

Tadalafila ietekme (AUC) pacientiem ar cukura diabētu bija par aptuveni 19% mazāka nekā AUC veselām personām. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Žurkām un pelēm, kas saņēma līdz 1000 mg/kg tadalafila dienā, netika novērota teratogēna, embriotoksiska vai fetotoksiska ietekme. Pētījumos par žurku prenatālu un postnatālu attīstību, traucējumus nenovēroja, lietojot 30 mg/kg devu dienā. Grūsnām žurkām šai devai aprēķināto nesaistīto zāļu AUC bija aptuveni 18 reizes lielāks nekā cilvēkam pēc 20 mg lietošanas.

Žurku tēviņiem un mātītēm netika novēroti auglības traucējumi. Suņiem, kas saņēma tadalafilu katru dienu 6-12 mēnešus pa 25 mg/kg dienā (kas izraisīja vismaz 3 reizes lielāku zāļu ietekmi (AUC) [3,7- 18,6 robežās] nekā pēc 20 mg reizes devas lietošanas cilvēkam) un lielākas devas, radās sēklinieku kanāliņu epitēlija regresija, kas dažiem suņiem izraisīja spermatoģenēzes mazināšanos.

Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Bezūdens laktoze

Poloksamērs 188

Mikrokristāliskā celuloze (pH101)

Povidons (K-25)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Nātrija laurilsulfāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks:

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Triacetīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVdH-Al blisteri.

Tadalafil Mylan 10 mg apvalkotās tabletes

Iepakojuma lielumi pa 4, 12 un 24 tabletēm.

Tadalafil Mylan 20 mg apvalkotās tabletes

Iepakojuma lielumi pa 2, 4, 8, 12 un 24 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Tadalafil Mylan 10 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/961/001

EU/1/14/961/010

EU/1/14/961/011

Tadalafil Mylan 20 mg apvalkotās tabletes

EU/1/14/961/002

EU/1/14/961/003

EU/1/14/961/004

EU/1/14/961/005

EU/1/14/961/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014.11.21.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

<{MM/GGGG}>

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas