Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Zāļu apraksts - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTafinlar
ATĶ kodsL01XE23
Vieladabrafenib mesylate
RažotājsNovartis Europharm Limited

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tafinlar 50 mg cietās kapsulas

Tafinlar 75 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tafinlar 50 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 50 mg dabrafeniba (Dabrafenibum).

Tafinlar 75 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 75 mg dabrafeniba (Dabrafenibum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Tafinlar 50 mg cietās kapsulas

Necaurspīdīgas kapsulas tumši sarkanā krāsā, aptuveni 18 mm garas, uz kapsulas apvalka uzdruka

“GS TEW” un “50 mg”.

Tafinlar 75 mg cietās kapsulas

Necaurspīdīgas kapsulas tumši rozā krāsā, aptuveni 19 mm garas, uz kapsulas apvalka uzdruka

“GS LHF” un “75 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Melanoma

Dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu).

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC – non-small cell lung cancer)

Dabrafenibs, lietojot kombinācijā ar trametinibu, indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir progresējošs nesīkšūnu plaušu vēzis ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar dabrafenibu jāuzsāk un jāuzrauga kvalificētam ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

Pirms dabrafeniba lietošanas, izmantojot apstiprinātu testa metodi, ir jānosaka, vai audzējam ir BRAF V600 mutācija.

Dabrafeniba efektivitāte un drošums pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC nav pierādīts, tādēļ dabrafenibu nedrīkst lietot pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamā dabrafeniba deva, lietojot vai nu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu ir 150 mg (divas 75 mg kapsulas) divas reizes dienā (kas atbilst kopējai dienas devai 300 mg). Ieteicamā trametiniba deva, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ir 2 mg vienu reizi dienā.

Ārstēšanas ilgums

Ārstēšana jāturpina, līdz pacients vairs negūst labumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte (skatīt

2. tabulu).

Izlaistas devas

Ja dabrafeniba deva ir izlaista, to nedrīkst lietot, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 6 stundām.

Ja trametiniba deva ir izlaista, dabrafenibu lietojot kombinācijā ar trametinibu, trametiniba devu drīkst lietot tikai tad, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam ir vairāk nekā 12 stundas.

Devas pielāgošana

Lai efektīvi pielāgotu devas, ir pieejami divi dabrafeniba kapsulu stiprumi - 50 mg un 75 mg.

Saistībā ar nevēlamām blakusparādībām var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, devas samazināšana vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 1. un 2. tabulu).

Ja pacientam rodas tādas nevēlamas blakusparādības kā ādas plakanšūnu vēzis (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) vai jauna primāra melanoma, devas maiņa vai zāļu lietošanas pārtraukšana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapija jāpārtrauc, ja pacienta ķermeņa temperatūra ir ≥ 38,5ºC. Jānovērtē, vai pacientiem nav infekcijas pazīmju un simptomu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana uveīta gadījumā nav nepieciešama tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīts nereaģē uz lokālu okulāru terapiju, dabrafeniba lietošana jāpārtrauc līdz acu iekaisuma izzušanai. Tad dabrafenibu atsāk lietot, samazinot devu par vienu devas līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Informācija par ieteicamajiem devu līmeņu pazeminājumiem un ieteikumi par devas pielāgošanu ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulā.

1. tabula

Ieteicamie devu līmeņu pazeminājumi

 

 

 

 

Devas līmenis

Dabrafeniba deva,

Trametiniba deva,*

 

 

lietojot monoterapijā vai

tikai lietojot kombinācijā ar

 

 

kombinācijā ar trametinibu

dabrafenibu

Sākumdeva

 

150 mg divas reizes dienā

2 mg vienu reizi dienā

Pirmā devas

 

100 mg divas reizes dienā

 

samazināšana

1,5 mg vienu reizi dienā

 

Otrās devas samazināšana

75 mg divas reizes dienā

1 mg vienu reizi dienā

Trešās devas

 

50 mg divas reizes dienā

1 mg vienu reizi dienā

samazināšana

 

 

Dabrafeniba devas pielāgošana zem 50 mg divas reizes dienā nav ieteicama, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu. Trametiniba devas pielāgošana zem 1 mg vienu reizi dienā nav ieteicama, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu.

* Devu lietošanas norādījumus, ārstējot ar trametinibu monoterapijā, lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā - devas un lietošanas veids

2. tabula

Devas pielāgošanas shēma, pamatojoties uz jebkādu nevēlamo blakusparādību (NBP)

 

pakāpi

 

 

 

Pakāpe (CTC-AE)*

Ieteicamā dabrafeniba devas pielāgošana

 

 

Lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu

 

 

1. pakāpe vai 2. pakāpe

Turpināt ārstēšanu un novērot atbilstoši klīniskajām indikācijām.

(panesama)

 

 

 

 

2. pakāpe (nepanesama)

Pārtraukt ārstēšanu, līdz sasniegta 0.–1. toksicitātes pakāpe; atsākot

vai 3. pakāpe

terapiju, pazemināt devu par vienu līmeni.

 

 

 

4. pakāpe

 

Izbeigt ārstēšanu pavisam vai pārtraukt, līdz sasniegta 0.–1. toksicitātes

 

 

pakāpe; atsākot terapiju, pazemināt devu par vienu līmeni.

*Klīnisko nevēlamo blakusparādību intensitāte, klasificējot pēc Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), 4.0 red.

Ja personas nevēlamās blakusparādības tiek efektīvi kontrolētas, var apsvērt devas atkārtotu kāpināšanu ar tādiem pašiem dozēšanas soļiem kā devas samazināšanas gadījumā. Dabrafeniba deva nedrīkst pārsniegt 150 mg divas reizes dienā.

Ja rodas ar ārstēšanu saistīta toksicitāte, dabrafenibu lietojot kombinācijā ar trametinibu, abos terapijas virzienos var būt nepieciešama devas samazināšana, ārstēšanas pārtraukšana vai ārstēšanas izbeigšana. Izņēmumi, kad ir nepieciešamas devu izmaiņas tikai vienā no šiem abiem terapijas virzieniem, ir sīkāk aprakstīti turpmāk saistībā ar drudzi, uveītu, ar RAS mutāciju pozitīviem ne-ādas ļaundabīgiem audzējiem (galvenokārt saistītu ar dabrafeniba lietošanu), kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) samazināšanos, tīklenes vēnu oklūziju (TVO), tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanos (TPEA) un intersticiālu plaušu slimību (IPS)/pneimonītu (galvenokārt saistītu ar trametiniba lietošanu).

Devas izmaiņu izņēmumi (ja tikai vienā no abiem terapijas virzieniem tiek samazināta deva) atsevišķu blakusparādību gadījumā

Drudzis

Ja dabrafenibu lieto monoterapijā, vai kombinācijā ar trametinibu, terapija ar dabrafenibu jāpārtrauc, ja pacienta temperatūra ir ≥ 38,5oC (skatīt 2. tabulā devas pielāgošanas norādījumus). Trametiniba lietošana jāturpina tādā pašā devā. Jāuzsāk ārstēšana ar antipirētiskiem līdzekļiem, piemēram, ibuprofēnu vai acetaminofēnu/paracetamolu. Perorālo kortikosteroīdu lietošana jāapsver tajos gadījumos, kad antipirētiskie līdzekļi nav efektīvi. Jānovērtē, vai pacientiem nav infekcijas pazīmju un simptomu, ja nepieciešams, jāveic ārstēšana saskaņā ar vietējo praksi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc drudža novēršanas. dabrafeniba lietošana jāatsāk ar atbilstošu pretdrudža profilaksi, vai nu 1) tajā pašā devas līmenī, vai 2) samazinātā par vienu devas līmeni, ja drudzis atkārtojas un/vai pievienojas citi smagi simptomi, tostarp dehidratācija, hipotensija vai nieru mazspēja.

Uveīts

Devu izmaiņas uveīta gadījumā nav nepieciešamas tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīta gadījumā nav atbildes reakcijas pret lokālu acu terapiju, jāpārtrauc dabrafeniba lietošana līdz acu iekaisuma simptomu izzušanai un pēc tam jāatsāk dabrafeniba lietošana, to samazinot par vienu devas līmeni. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

RAS mutāciju pozitīvi ne-ādas ļaundabīgi audzēji

Pirms turpināt ārstēšanu ar dabrafenibu pacientiem, kuriem ir ne-ādas ļaundabīgi audzēji ar RAS mutāciju, jāapsver priekšrocības un riski. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.

Kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija

Ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu un absolūtā KKIF samazināšanās par > 10 % salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem un izsviedes frakcija ir mazāka par iestādē noteikto normas apakšējo robežu (NAR), lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.2. apakšpunktu) trametiniba devas pielāgošanas norādījumus. Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, ja to lieto kopā ar dabrafenibu.

Tīklenes vēnas oklūzija (TVO) un tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanās (TPEA)

Ja pacienti jebkurā brīdī trametiniba un dabrafeniba kombinētās terapijas laikā ziņo par jauniem redzes traucējumiem, piemēram, samazinātu centrālo redzi, neskaidru redzi vai redzes zudumu, lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.2. apakšpunktu) trametiniba devas pielāgošanas norādījumus. Dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, ja to lieto kopā ar trametinibu apstiprinātos RVO un RPED gadījumos.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Pacientiem, kas ārstēti ar dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, un par kuriem ir aizdomas, ka varētu būt IPS vai pneimonīts, , tai skaitā pacientiem, kuriem ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai, lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstā (skatīt

4.2. apakšpunktu) trametiniba devas pielāgošanas norādījumus. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas IPS vai pneimonīta gadījumā nav nepieciešamas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie dati par indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami, un iespējamo nepieciešamību pēc devas pielāgošanas nevar noteikt (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, jālieto piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie dati par indivīdiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami, un iespējamo nepieciešamību pēc devas pielāgošanas nevar noteikt (skatīt 5.2. apakšpunktu). Metabolisms aknās un izdalīšanās ar žulti ir primārais dabrafeniba un tā metabolītu eliminācijas ceļš, un pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var būt pastiprināta šo zāļu iedarbība. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, jālieto piesardzīgi.

Pacienti, kuri nepieder baltajai rasei

Dabrafeniba drošuma un efektivitātes dati pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, ir ierobežoti.

Populācijas farmakokinētikas analīze uzrādīja, ka aziātu un baltās rases pacientiem dabrafeniba farmakokinētikas atšķirības nav nozīmīgas. Aziātu izcelsmes pacientiem dabrafeniba devas pielāgošana nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Dabrafeniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (< 18 gadi), līdz šim nav pierādīta. Klīniskie dati nav pieejami. Pētījumos ar jauniem dzīvniekiem ir novērotas dabrafeniba nevēlamās blakusparādības, kādas nav novērotas pieaugušiem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Dabrafeniba kapsulas jānorij veselas kopā ar ūdeni. Dabrafeniba ķīmiskās nestabilitātes dēļ šīs kapsulas nedrīkst košļāt vai sasmalcināt, kā arī nedrīkst sajaukt ar ēdienu vai šķidrumiem.

Dabrafeniba devu ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā, starp devām ieturot aptuveni 12 stundu intervālu. Dabrafenibu un trametinibu lietojot kombinācijā, trametiniba deva jālieto vienu reizi dienā vienā un tajā pašā laikā vienlaicīgi ar dabrafeniba rīta devu vai vakara devu.

Dabrafenibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēdienreizes.

Ja pacientam pēc dabrafeniba lietošanas ir vemšana, zāļu devu nedrīkst lietot atkārtoti, un jālieto nākamā plānotā deva.

Lūdzam, skatīt trametiniba zāļu aprakstu par lietošanas veidu, parakstot to kombinācijā ar dabrafenibu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dabrafenibu lietojot kombinācijā ar trametinibu, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizlasa informācija trametiniba zāļu aprakstā. Lai iegūtu papildu informāciju par brīdinājumiem un piesardzību lietošanā, kas saistīta ar trametiniba terapiju, lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu.

BRAF V600 noteikšana

Dabrafeniba efektivitāte un drošums pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC nav pierādīta, tādēļ dabrafenibu nedrīkst lietot pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Dabrafeniba un trametiniba kombinācija pacientiem ar melanomu, kuriem slimība ir progresējusi BRAF inhibitoru terapijas laikā

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šie dati uzrāda, ka šiem pacientiem kombinācijas efektivitāte būs zemāka (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi pirms terapijas ar šo iepriekšējo BRAF inhibitoru kombināciju ārstētajā populācijā jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Ārstēšanas secība pēc slimības progresēšanas iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas nav noteikta.

Trametiniba un dabrafeniba kombinācija pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs

Dabrafeniba un trametiniba kombinācijas drošums un efektivitāte nav izvērtēta pacientiem ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kam ir metastāzes galvas smadzenēs.

Jauni ļaundabīgie audzēji

Dabrafenibu lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametnibu, var rasties jauni ļaundabīgie audzēji - gan ādas, gan ne-ādas audzēji.

Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC)

Ir ziņots par ādas plakanšūnu karcinomas (cuSCC) gadījumiem (ieskaitot keratoakantomu) pacientiem, kuri ārstēti ar dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

III fāzes pētījumos MEK115306 un MEK116513 pacientiem ar metastātisku melanomu cuSCC novērots 10 % (22/211) pacientu, kas saņēma dabrafenibu monoterapijā un attiecīgi 18 % (63/349) pacientu, kas saņēma vemurafenibu monoterapijā. Integrētajā drošuma populācijā, ko veidoja pacienti ar metastātisku melanomu un progresējošu NSCLC, cuSCC radās 2 % (13/641) pacientu, kas saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Vidējais laiks līdz pirmā cuSCC rašanās diagnozei MEK115306 pētījumā bija 223 dienas (robežās no 56 līdz 510 dienām) kombinētās terapijas grupā un 60 dienas (robežās no 9 līdz 653 dienām) dabrafeniba monoterapijas grupā.

Pirms dabrafeniba terapijas uzsākšanas, kā arī reizi mēnesī visā ārstēšanas laikā un vēl līdz sešiem mēnešiem pēc ārstēšanas, ieteicams veikt ādas izmeklēšanu, lai konstatētu, vai nav radies cuSCC. Kontrole jāturpina vēl 6 mēnešus pēc dabrafeniba lietošanas beigām vai līdz citas pretaudzēju terapijas uzsākšanai.

cuSCC gadījumā jāveic dermatoloģiska ekscīzija, un dabrafeniba terapija vai, ja tiek lietota dabrafeniba un trametiniba kombinācija, jāturpina bez devas pielāgošanas. Pacientiem jādod norādījumi nekavējoties informēt ārstu, ja rodas jebkādi jauni bojājumi.

Jauna primāra melanoma

Klīniskajos pētījumos ziņots par jaunas primāras melanomas gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar dabrafenibu. Metastātiskas melanomas klīniskajos pētījumos šie gadījumi tika identificēti pirmo

5 terapijas mēnešu laikā, lietojot dabrafenibu monoterapijā. Jaunas primārās melanomas gadījumos var veikt ekscīziju, un nav nepieciešama ārstēšanas pielāgošana. Ādas bojājumi jākontrolē, kā aprakstīts iepriekš apakšpunktā par cuSCC.

Ļaundabīgs audzējs (ne ādas)

In vitro eksperimentos pierādīta paradoksāla mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAP kināzes) signālceļa aktivācija BRAF savvaļas tipa šūnās ar RAS mutācijām, kad tās tika pakļautas BRAF inhibitoru iedarbībai. Tas var būt par iemeslu paaugstinātam ļaundabīgu slimību (ne ādas) riskam dabrafeniba iedarbības gadījumā personām ar RAS mutācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ir novēroti ar RAS saistīti ļaundabīgi audzēji, lietojot gan citu BRAF inhibitoru (hroniska mielomonoleikoze un galvas un kakla (ne ādas) SCC), gan dabrafenibu monoterapijā (aizkuņģa dziedzera adenokarcinoma, žultsvadu adenokarcinoma), gan dabrafenibu kombinācijā ar MEK inhibitoru trametinibu (kolorektāls vēzis, aizkuņģa dziedzera vēzis).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem jāizmeklē galva un kakls, vismaz vizuāli apskatot mutes gļotādu un izpalpējot limfmezglus, kā arī veicot krūšu kurvja/vēdera dobuma datortomogrāfisku (DT) skenēšanu. Ārstēšanas laikā pacienti jākontrolē klīniski atbilstošā veidā, kas var ietvert galvas un kakla izmeklēšanu ik pēc trīs mēnešiem un krūšu kurvja/vēdera dobuma DT skenēšanu ik pēc sešiem mēnešiem. Taisnās zarnas un iegurņa izmeklēšana (sievietēm) ieteicama pirms ārstēšanas un tās beigās vai tad, kad klīniski nepieciešams. Atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāpārbauda pilna asins aina.

Ieguvumi un riski ir jāapsver pirms dabrafeniba lietošanas pacientiem ar iepriekšēju vai esošu audzēju, kas saistīts ar RAS mutācijām. Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kopā ar dabrafenibu.

Pēc dabrafeniba lietošanas pārtraukšanas pārbaudes (ne ādas) sekundāru/recidivējošu ļaundabīgu audzēju atklāšanai jāturpina līdz sešiem mēnešiem ilgi vai līdz citas pretaudzēju terapijas uzsākšanai. Patoloģiskās atrades gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskai praksei.

Asiņošana

Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, ir radušies pacientiem, kuri lietojuši trametiniba un dabrafeniba kombinēto terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lūdzam papildu informāciju skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Redzes traucējumi

Klīniskajos pētījumos ir ziņots par oftalmoloģiskām reakcijām, tai skaitā uveītu, iridociklītu un irītu pacientiem, kas ārstēti ar dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu. Regulāri jākontrolē, vai pacientiem terapijas laikā nerodas ar redzi saistītas pazīmes un simptomi (piemēram, redzes pārmaiņas, fotofobija un sāpes acīs).

Devas pielāgošana uveīta gadījumā nav nepieciešama tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīts nereaģē uz lokālu okulāru terapiju, dabrafeniba lietošana jāpārtrauc līdz acu iekaisuma izzušanai. Tad dabrafenibu atsāk lietot, samazinot devu par vienu devas līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu). Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ja diagnosticēts uveīts.

Lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu var rasties TPEA un TVO. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar trametinibu, ja diagnosticētas TVO vai TPEA.

Drudzis

Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot dabrafenibu monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos 1 % pacientu, kas lietoja dabrafenibu monoterapijā konstatēti būtiska neinfekcioza drudža gadījumi, ko definēja kā drudzi, kuru pavadīja stipri drebuļi, dehidratācija, hipotensija un/vai akūta prerenālas izcelsmes nieru mazspēja indivīdiem ar normāliem sākotnējiem nieru darbības rādītājiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi būtiska neinfekcioza drudža gadījumi parasti sākās pirmā dabrafeniba monoterapijas lietošanas mēneša laikā. Pacienti, kuriem bija būtisks neinfekciozs drudzis, labi reaģēja uz zāļu lietošanas pārtraukšanu un/vai devas samazināšanu un atbalsta aprūpi.

Drudža biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā. MEK115306 pētījumā pacientiem ar metastātisku melanomu, kombinētās terapijas grupā par drudzi tika ziņots 57 % (119/209) pacientu ar 7 % 3. pakāpes, salīdzinot ar dabrafeniba monoterapijas grupu, kurā par drudzi ziņots 33 % (69/211) pacientu, 2 % 3. pakāpes. II fāzes pētījumā BRF113928 pacientiem ar progresējošu NSCLC drudža sastopamība un smaguma pakāpe nedaudz palielinājās, kad dabrafenibu lietoja kombinācijā ar trametinibu (48 %, 3 % 3. pakāpes), salīdzinot ar dabrafeniba monoterapiju

(39 %, 2 % 3. pakāpes).

Pacientiem ar metastātisku melanomu, kuri saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem parādījās drudzis, aptuveni puse no pirmreizējā drudža gadījumiem bija pirmā terapijas mēneša laikā, un aptuveni vienai trešdaļai pacientu bija 3 vai vairāk gadījumu.

Terapija ar dabrafenibu jāpārtrauc, ja pacienta temperatūra ir ≥ 38,5ºC (skatīt 2. tabulā devas pielāgošanas norādījumus). Jānovērtē vai pacientiem nav infekcijas pazīmju un simptomu. Pēc drudža izzušanas, dabrafeniba lietošanu var atsākt, nodrošinot atbilstošu profilaksi ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai paracetamolu. Perorālo kortikosteroīdu lietošana jāapsver tajos gadījumos, kad antipirētisko līdzekļu lietošana ir neefektīva. Ja drudzis ir saistīts ar citām smagām pazīmēm vai simptomiem, dabrafenibs pēc drudža izzušanas un atbilstoši klīniskajiem apstākļiem jāatsāk lietot samazinātā devā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.

KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija

Ziņots, ka dabrafenibs kombinācijā ar trametinibu samazina KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dabrafeniba devas pielāgošana, ja to lieto kopā ar trametinibu, nav nepieciešama.

Nieru mazspēja

Pacientiem, kuri lietoja dabrafenibu monoterapijā, nieru mazspēja ir identificēta < 1 % pacientu, un ≤ 1 % pacientu, kuri lietoja dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Novērotie gadījumi parasti bija saistīti ar drudzi un dehidratāciju un pacientiem bija laba atbildes reakcija uz devas pārtraukšanu un vispārējiem atbalsta pasākumiem. Ir ziņots par granulomatozo nefrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Terapijas laikā pacientiem regulāri jākontrolē kreatinīna līmenis serumā. Ja kreatinīna līmenis paaugstinās, dabrafeniba lietošana atbilstoši klīniskajiem apstākļiem jāpārtrauc. Dabrafeniba lietošana pacientiem ar nieru mazspēju (kreatinīns noteikts > 1,5 x ANR) nav pētīta, tāpēc lietojot šajos gadījumos jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ar aknām saistītas blakusparādības

Dabrafeniba klīniskajos pētījumos, lietojot to monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu), ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām. Pacientiem, kurus ārstē ar dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, pirmos 6 trametiniba terapijas mēnešus

ieteicams ik pēc četrām nedēļām noteikt aknu darbības rādītājus. Atkarībā no klīniskajām indikācijām aknu rādītāju kontroli var turpināt arī vēlāk. Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā.

Hipertensija

Saistībā ar dabrafeniba lietošanu kombinācijā ar trametinibu, ir ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar iepriekš bijušu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Klīniskajos pētījumos, kuros pētīta dabrafeniba lietošana kombinācijā ar trametinibu, ir ziņots par IPS vai pneimonītu. Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā. Ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu, tad terapiju ar dabrafenibu var turpināt tādā pašā devā.

Izsitumi

Izsitumi novēroti aptuveni 25 % pacientu klīniskajos pētījumos, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā.

Rabdomiolīze

Ziņots, ka pacientiem, kuri lietoja dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, ir radusies rabdomiolīze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu apraksta

4.4. apakšpunktā.

Pankreatīts

Ir ziņots par pankreatītu, kas radies metastātiskas melanomas klīniskajos pētījumos < 1 % pacientu, kurus ārstēja ar dabrafenibu, lietojot to monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, un apmēram 4 % pacientu, kurus ārstēja ar dabrafenibu, to lietojot kombinācijā ar trametinibu, NSCLC klīniskajos pētījumos. Viens no šiem gadījumiem radās pirmajā dabrafeniba lietošanas dienā melanomas pacientam un recidivēja, uzsākot atkārtotu zāļu lietošanu samazinātā devā. Neizskaidrojamu vēdersāpju gadījumā steidzami jāveic izmeklēšana, iekļaujot amilāzes un lipāzes koncentrācijas serumā mērījumus. Atsākot dabrafeniba lietošanu pēc pankreatīta epizodes, pacienti rūpīgi jānovēro.

Dziļo vēnu tromboze (DVT)/Plaušu embolija (PE)

Plaušu embolija vai dziļo vēnu tromboze var rasties, ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu.

Ja pacientiem attīstās plaušu embolijas vai dziļo vēnu trombozes simptomi, piemēram, elpas trūkums, sāpes krūškurvī, roku vai kāju tūska, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Dzīvību apdraudošas plaušu embolijas gadījumā trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuri lieto trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par kolītu un kuņģa-zarnu trakta perforāciju, tajā skaitā letāliem iznākumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lūdzam papildu informāciju skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citu zāļu ietekme uz dabrafenibu

Dabrafenibs ir CYP2C8 un CYP3A4 substrāts. Kad vien iespējams, jāizvairās no spēcīgu šo enzīmu inducētāju lietošanas, jo tie var samazināt dabrafeniba efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Līdzekļi, kas paaugstina kuņģa pH, var samazināt dabrafeniba biopieejamību, un, kad vien iespējams, no tādu līdzekļu lietošanas jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dabrafeniba ietekme uz citām zālēm

Dabrafenibs ir metabolizējošo enzīmu inducētājs, kā rezultātā var zust daudzu tradicionāli lietotu zāļu efektivitāte (piemērus skatīt 4.5. apakšpunktā). Tādēļ, uzsākot ārstēšanu ar dabrafenibu, ieteicams pārskatīt lietotās zāles. Ja vien nav iespējama efektivitātes kontrole un devu pielāgošana, no dabrafeniba un tādu zāļu, kuras ir jutīgi noteikto metabolizējošo enzīmu vai transportētāju substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu), vienlaicīgas lietošanas parasti ir jāizvairās.

Lietojot dabrafenibu vienlaicīgi ar varfarīnu, samazinās varfarīna iedarbība. Lietojot dabrafenibu vienlaicīgi ar varfarīnu un pārtraucot dabrafeniba lietošanu, jāievēro piesardzība, un ieteicams papildus kontrolēt Starptautisko standartizēto koeficientu (International Normalized Ratio, INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot dabrafenibu vienlaicīgi ar digoksīnu, var samazināties digoksīna iedarbība. Lietojot digoksīnu (transportvielas substrātu) vienlaicīgi ar dabrafenibu un pārtraucot dabrafeniba lietošanu, jāievēro piesardzība, un ieteicama digoksīna papildus kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz dabrafenibu

Dabrafenibs ir metabolizējošo enzīmu CYP2C8 un CYP3A4 substrāts, savukārt aktīvie metabolīti hidroksidabrafenibs un demetildabrafenibs ir CYP3A4 substrāti. Tādēļ zāles, kuras ir spēcīgi CYP2C8 vai CYP3A4 inhibitori vai inducētāji, varētu attiecīgi paaugstināt vai pazemināt dabrafeniba koncentrāciju. Kad vien iespējams, dabrafeniba lietošanas laikā jāapsver alternatīvu līdzekļu izmantošana. Ja vienlaicīgi ar dabrafenibu tiek lietoti spēcīgi inhibitori (piemēram, ketokonazols, gemfibrozils, nefazodons, klaritromicīns, ritonavīrs, sakvinavīrs, telitromicīns, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols, atazanavīrs), jāievēro piesardzība. Jāizvairās no dabrafeniba un spēcīgu CYP2C8 vai CYP3A4 inducētāju (piemēram, rifampicīna, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum)) vienlaicīgas lietošanas.

Ketokonazola (CYP3A4 inhibitora) lietošana pa 400 mg reizi dienā kopā ar dabrafenibu pa 75 mg divas reizes dienā izraisīja dabrafeniba AUC palielināšanos par 71% un dabrafeniba Cmax palielināšanos par 33 %, salīdzinot ar dabrafeniba viena paša lietošanu pa 75 mg divas reizes dienā. Vienlaicīga lietošana izraisīja hidroksi- un dezmetil-dabrafeniba AUC palielināšanos (palielinājums par attiecīgi 82 % un 68 %). Tika konstatēta arī karboksi-dabrafeniba AUC samazināšanās par 16 %.

Gemfibrozila (CYP2C8 inhibitora) lietošana pa 600 mg divas reizes dienā kopā ar dabrafenibu pa 75 mg divas reizes dienā izraisīja dabrafeniba AUC palielināšanos par 47 %, bet nemainīja dabrafeniba Cmax, salīdzinot ar dabrafeniba viena paša lietošanu pa 75 mg divas reizes dienā. Gemfibrozilam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dabrafeniba metabolītu sistēmisko kopējo iedarbību (≤ 13 %).

Rifampīna (CYP3A4/CYP2C8 induktors) lietošana pa 600 mg vienu reizi dienā kopā ar dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā izraisīja dabrafeniba atkārtotu devu Cmax (27%) un AUC (34%) pazemināšanos. Atbilstošas izmaiņas hidroksidabrafeniba AUC nenovēroja. Bija karboksidabrafeniba

AUC paaugstināšanās par 73% un desmetildabrafeniba AUC pazemināšanās par 30%.

Atkārtota dabrafeniba lietošana pa 150 mg divas reizes dienā vienlaicīgi ar pH paaugstinošām zālēm rabeprazolu pa 40 mg vienu reizi dienā, izraisīja AUC pazemināšanos par 3% un dabrafeniba Cmax pazemināšanos par 12%. Uzskata, ka šīs dabrafeniba AUC un Cmax izmaiņas nav klīniski nozīmīgas. Nav sagaidāms, ka augšējā kuņģa-zarnu trakta pH līmeni ietekmējošas zāles (piem., protonu sūkņa inhibitori, H2 receptoru antagonisti, antacīdi) samazinātu dabrafeniba biopieejamību.

Dabrafeniba ietekme uz citām zālēm

Dabrafenibs ir enzīmu inducētājs un pastiprina zāles metabolizējošo enzīmu, tai skaitā CYP3A4, CYP2Cs un CYP2B6, sintēzi, un var pastiprināt transportētāju sintēzi. Tā rezultātā pazeminās šo enzīmu metabolizēto zāļu koncentrācija plazmā un var tikt ietekmētas dažas transportētās zāļu vielas. Koncentrācijas plazmā pazemināšanās var izraisīt arī šo zāļu klīniskās iedarbības zudumu vai samazināšanos. Ir arī risks, ka varētu pastiprināti veidoties šādu zāļu aktīvie metabolīti. Varētu tikt inducēti tādi enzīmi kā CYP3A aknās un zarnu traktā, kā arī CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un UGT (enzīmi, kas katalizē konjugāciju ar glikuronīdu). Var tikt inducēts arī transporta proteīns Pgp un arī citi transportētāji, piemēram, MRP-2, BCRP un OATP1B1/1B3.

In vitro dabrafenibs izraisīja no devas atkarīgu CYP2B6 un CYP3A4 daudzuma pieaugumu. Klīniskajā zāļu mijiedarbības pētījumā, ja vienlaicīgi lietoja atkārtotas dabrafeniba devas, iekšķīgi lietota midazolāma (CYP3A4 substrāts) Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 61 % un 74 %, izmantojot tādu zāļu formu, kurai ir mazāka biopieejamība nekā dabrafeniba zāļu formai.

Lietojot dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā un varfarīnu, S- un R-varfarīna AUC samazinājās par 37 % un 33 %, attiecīgi salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. S- un R-varfarīna Cmax palielinājās par 18 % un 19 %.

Paredzama mijiedarbība ar daudzām zālēm, kuras tiek eliminētas metabolisma vai aktīva transporta ceļā. Ja to radītais terapeitiskais efekts pacientam ir nozīmīgs un nav iespējams vienkārši veikt devu pielāgošanu, pamatojoties uz efektivitātes vai koncentrācijas plazmā kontrolēšanu, no šādu zāļu lietošanas jāizvairās vai tās jālieto piesardzīgi. Ir aizdomas par lielāku aknu bojājuma risku pēc paracetamola lietošanas tādiem pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar enzīmu inducētājiem.

Paredzams, ka tas attiecināms uz daudzām zālēm, taču mijiedarbības apmērs var būt atšķirīgs. Zāļu grupas, uz ko tas varētu būt attiecināms, ir šādas, bet ne tikai:

pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils, metadons);

antibiotikas (piemēram, klaritromicīns, doksiciklīns);

pretvēža līdzekļi (piemēram, kabazitaksels);

antikoagulanti (piemēram, acenokumarols, varfarīns (skatīt 4.4. apakšpunktu));

pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, primidons, valproiskābe);

antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, haloperidols);

kalcija kanālu blokatori (piemēram, diltiazems, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, verapamils);

sirds glikozīdi (piemēram, digoksīns, skatīt 4.4. apakšpunktu);

kortikosteroīdi (piemēram, deksametazons, metilprednizolons);

pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, amprenavīrs, atazanavīrs, darunavīrs, delavirdīns, efavirenzs, fosamprenavīrs, indinavīrs, lopinavīrs, nelfinavīrs, sakvinavīrs, tipranavīrs);

hormonālie kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu);

miega līdzekļi (piemēram, diazepāms, midazolāms, zolpidems);

imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims);

statīni, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, atorvastatīns, simvastatīns).

Inducēšana varētu sākties pēc atkārtotu dabrafeniba devu lietošanas 3 dienas. Pēc dabrafeniba lietošanas izbeigšanas inducēšana pakāpeniski samazinās un ir iespējama jutīgo CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) un transportētāju substrātu koncentrācijas paaugstināšanās; ir jākontrolē iespējamā toksicitāte, un var būt nepieciešama šo līdzekļu devas pielāgošana.

In vitro dabrafenibs ir CYP3A4 inhibitors, ko nosaka darbības mehānisms. Tādēļ pirmajās ārstēšanas dienās var novērot pārejošu CYP3A4 inhibīciju.

Dabrafeniba ietekme uz vielu transporta sistēmām

In vitro dabrafenibs ir cilvēka organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) 1B1 (OATP1B1) un OATP1B3 inhibitors, un nevar izslēgt klīnisku nozīmīgumu. Tādēļ, lietojot dabrafenibu vienlaicīgi ar OATP1B1 vai OATP1B3 substrātiem, piemēram, statīniem, ieteicams ievērot piesardzību.

Kombinācija ar trametinibu

Vienlaicīga atkārtota trametiniba 2 mg vienu reizi dienā devas un dabrafeniba 150 mg divas reizes dienā lietošana neradīja klīniski nozīmīgas trametiniba vai dabrafeniba Cmax un AUC izmaiņas ar attiecīgi dabrafeniba Cmax un AUC 16 un 23 % pieaugumu. Neliels trametiniba biopieejamības samazinājums bija atbilstošs AUC 12 % samazinājumam, kas tika aprēķināts, trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, CYP3A4 induktoru, izmantojot farmakokinētikas populācijas analīzi.

Ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu, skatiet norādījumus par zāļu mijiedarbību dabrafeniba un trametiniba zāļu apraksta 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Uztura ietekme uz dabrafenibu

Pacientiem dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas, jo uzturs ietekmē dabrafeniba uzsūkšanos (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un līdz 4 nedēļas pēc dabrafeniba ārstēšanas beigām un 4 mēnešus pēc pēdējās trametiniba devas, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Dabrafenibs var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti; jāizmanto cita kontracepcijas metode, piemēram, barjeras metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par dabrafeniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti un embriofetālās attīstības toksicitāti, ieskaitot teratogēnu ietekmi (skatīt

5.3. apakšpunktu). Dabrafenibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien paredzamais ieguvums mātei neatsver iespējamo risku auglim. Ja pacientei dabrafeniba lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu (skatīt 4.6. apakšpunktu), ja to lieto kombinācijā ar trametinibu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dabrafenibs izdalās cilvēka pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās cilvēka pienā, nevar izslēgt risku bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Izvērtējot krūts barošanas radīto ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt dabrafeniba lietošanu.

Fertilitāte

Dati par dabrafeniba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu cilvēkiem nav pieejami. Dabrafenibs var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti, jo dzīvniekiem ir novērotas nevēlamas blakusparādības, kas skar vīrišķos un sievišķos vairošanās orgānus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lietojot dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, vīriešu dzimuma pacienti jāinformē par iespējamu spermatoģenēzes traucējumu risku; šādi traucējumi var būt neatgriezeniski.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dabrafenibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, motorās vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un dabrafeniba nevēlamo blakusparādību spektrs. Pacienti jāinformē par iespējamu nogurumu vai redzes traucējumiem, kas varētu ietekmēt šāda veida darbības.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Dabrafeniba monoterapijas drošums pamatojas uz integrēto drošuma populāciju no pieciem klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 578 pacienti, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, un kurus ārstēja ar dabrafenibu 150 mg divas reizes dienā. Biežākās zāļu nevēlamās blakusparādības (ZNB) (sastopamība 15 %), par kurām ziņots saistībā ar dabrafenibu, bija hiperkeratoze, galvassāpes, drudzis, artralģija, nogurums, slikta dūša, papiloma, matu izkrišana, izsitumi un vemšana.

Dabrafeniba drošums, lietojot kombinācijā ar trametinibu, tika izvērtēts integrētajā drošuma populācijā, ko veidoja 641 pacients, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju un progresējošs NSCLC un kuri tika ārstēti ar dabrafenibu 150 mg divas reizes dienā un trametinibu 2 mg vienu reizi dienā. 559 no šiem pacientiem lietoja kombināciju melanomai ar BRAF V600 mutāciju divos nejaušinātos III fāzes pētījumos - MEK115306(COMBI-d) un MEK116513 (COMBI-v), un 82 lietoja kombināciju NSCLC ar BRAF V600 mutāciju vairāku grupu nerandomizētā II fāzes pētījumā BRF113928 (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība≥ 20 %), trametinibu kombinējot ar dabrafenibu, bija drudzis, slikta dūša, caureja, nogurums, drebuļi, galvassāpes, vemšana, artralģija, hipertensija, izsitumi un klepus.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

ZNB, par kurām ziņots, ir sakārtotas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Blakusparādību biežuma klasifikācijai izmantoti šādi apzīmējumi:

ļoti bieži

1/10;

bieži

1/100 līdz < 1/10;

retāk

1/100 līdz < 1/100;

reti

1/10 000 līdz < 1/1 000;

nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā, lietojot dabrafenibu monoterapijā (n = 578)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums (visas

Nevēlamās blakusparādības

 

pakāpes)

 

 

Ļoti bieži

Papilomaa

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Ādas plakanšūnu vēzisb

Bieži

Seborejiskā keratoze

neprecizēti audzēji (ieskaitot

Akrohordons (ādas izaugumi)

cistas un polipus)

 

 

Bazālo šūnu karcinoma*

 

 

 

 

 

 

Retāk

Jauna primāra melanoma

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Hipofosfatēmija

traucējumi

Hiperglikēmija

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Acu bojājumi

Retāk

Uveīts

Elpošanas sistēmas

 

 

traucējumi, krūškurvja un

Ļoti bieži

Klepus

videnes slimības

 

 

 

 

Slikta dūša

Kuņģa un zarnu trakta

Ļoti bieži

Vemšana

 

Caureja

traucējumi

 

Bieži

Aizcietējums

 

 

Retāk

Pankreatīts

 

 

Hiperkeratoze

 

 

Alopēcija

 

Ļoti bieži

Izsitumi

 

 

Palmāri–plantāras

 

 

eritrodizestēzijas sindroms

Ādas un zemādas audu

 

Sausa āda

bojājumi

 

Nieze

 

Bieži

Aktīniskā keratoze

 

Ādas bojājums

 

 

 

 

Eritēma

 

 

Fotosensitivitātes reakcija

 

Retāk

Panikulīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija

Ļoti bieži

Muskuļu sāpes

sistēmas bojājumi

 

Sāpes ekstremitātēs

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Nieru mazspēja, akūta nieru

mazspēja

traucējumi

 

Retāk

Nefrīts

 

 

 

 

 

 

Drudzis

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Nespēks

Drebuļi

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Astēnija

 

 

 

Bieži

Gripai līdzīga saslimšana

4. tabula

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā, lietojot

 

dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu (n = 641)

 

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums (visas pakāpes)

Nevēlamās blakusparādības

 

 

Ļoti bieži

Urīnizvades sistēmas infekcija

 

 

Nazofaringīts

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Celulīts

Bieži

Folikulīts

 

 

 

 

Paronīhija

 

 

 

 

 

 

Pustulozi izsitumi

 

 

 

Ādas plakanšūnu karcinomaa

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži

Papilomab

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

Seborejiskā keratoze

cistas un polipus)

 

 

Retāk

Jauna primāra melanoma

 

 

Akrohordons (ādas izaugumi)

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Neitropēnija

Asins un limfātiskās sistēmas

 

Anēmija

traucējumi

 

Bieži

Trombocitopēnija

 

 

 

Leikopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

 

 

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Vielmaiņas un uztures

 

Dehidratācija

 

Hiponatriēmija

traucējumi

 

Bieži

 

Hipofosfatēmija

 

 

 

 

 

 

Hiperglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Reibonis

 

 

 

 

 

Bieži

Neskaidra redze

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

Acu bojājumi

 

Horioretinopātija

Retāk

Uveīts

 

 

 

 

Tīklenes atslāņošanās

 

 

 

 

 

 

Periorbitāla tūska

 

 

Bieži

Samazināta izsviedes frakcija

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk

Bradikardija

 

 

Nav zināmi

Miokardīts

 

 

Ļoti bieži

Hipertensija

Asinsvadu sistēmas

Asiņošanad

 

traucējumi

 

Bieži

Hipotensija

 

 

Limfedēma

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

Klepus

traucējumi, krūšu kurvja un

Bieži

Aizdusa

videnes slimības

Pneimonīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Ļoti bieži

Caureja

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša

 

Vemšana

traucējumi

 

 

 

Bieži

Sausa mute

 

 

 

 

Stomatīts

 

 

 

 

 

Retāk

Pankreatīts

 

 

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

 

 

 

 

 

Kolīts

 

 

Sausa āda

 

Ļoti bieži

Nieze

 

Izsitumi

 

 

 

 

Eritēma

 

 

Aknes tipa dermatīts

 

 

Aktīniskā keratoze

 

 

Svīšana naktī

Ādas un zemādas audu

 

Hiperkeratoze

bojājumi

 

Alopēcija

 

Bieži

Palmāri–plantāras eritrodizestēzijas

 

sindroms

 

 

 

 

Ādas bojājumi

 

 

Hiperhidroze

 

 

Panikulīts

 

 

Ādas plīsumi

 

 

Fotosensitivitātes reakcija

 

 

Artralģija

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Mialģija

saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātēs

 

 

 

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Bieži

Nieru mazspēja

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

Retāk

Nefrīts

 

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

Drebuļi

 

Ļoti bieži

Astēnija

Vispārēji traucējumi un

 

Perifēra tūska

reakcijas ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

Gļotādas iekaisums

 

Bieži

Gripai līdzīga slimība

 

 

Sejas tūska

 

 

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

Ļoti bieži

līmenis

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

Izmeklējumi

 

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

līmenis asinīs

 

 

 

Bieži

Paaugstināts gamma-

 

glutamiltransferāzes līmenis

 

 

 

 

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes

 

 

līmenis asinīs

a cuSCC: SCC, ādas SCC, SCC in situ (Bouena slimība) un keratoakantoma. b Papiloma, ādas papiloma.

c Ietver paaugstinātu jutību pret zālēm.

d Asiņošana dažādās ķermeņa vietās, tai skaitā intrakraniāla asiņošana un asiņošana ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ādas plakanšūnu karcinoma

Pētījumā MEK115306 ādas plakanšūnu vēzis (ieskaitot gadījumus, kas klasificēti kā keratoakantoma vai jauktas keratoakantomas apakštips) radās 10 % pacientu, kurus ārstēja ar dabrafenibu monoterapijā, un aptuveni 70 % gadījumu radās pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā, un laika mediāna līdz rašanās sākumam bija 8 nedēļas. Integrētajā drošuma populācijā cuSCC radās 2 % pacientu, kuri lietoja dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, un šie gadījumi radās vēlāk, kā lietojot dabrafenibu monoterapijā, un laika mediāna līdz rašanās sākumam bija 31 nedēļas. Visi pacienti, kuri saņēma dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu un kuriem radās cuSCC, ārstēšanu turpināja bez devas pielāgošanas.

Jauna primāra melanoma

Melanomas klīniskajos pētījumos ziņots par jaunas primāras melanomas gadījumiem saistībā ar dabrafeniba lietošanu monoterapijas veidā un kombinācijā ar trametinibu. Šajos gadījumos tika veikta ārstēšana, izdarot ekscīziju, un izmaiņas terapijā nebija vajadzīgas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nebija ziņots par jaunu primāru melanomu II fāzes NSCLC pētījumā (BRF113928).

Ļaundabīgs audzējs (ne ādas)

MAP kināžu signālceļa aktivēšana šūnās ar savvaļas tipa BRAF, kuras ir pakļautas BRAF inhibitoru iedarbībai, var paaugstināt ļaundabīgu audzēju (ne ādas), tai skaitā ar RAS mutācijām saistītu audzēju risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par ne-ādas ļaundabīgiem audzējiem ziņots 1 % (6/586) pacientu integrētajā drošuma populācijā, lietojot dabrafenibu monoterapijas veidā, un 1 % (7/641) pacientu integrētajā drošuma populācijā, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Lietojot dabrafenibu monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu, konstatēti ar RAS saistīti ļaundabīgi audzēji. Jābūt nodrošinātai pacientu uzraudzībai atbilstoši klīniskajiem apstākļiem.

Asiņošana

Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, ir radušies pacientiem, kuri lietojuši dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu.

KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija

KKIF samazinājums integrētajā drošuma populācijā ziņots 8 % (54/641) pacientu, kuri tika ārstēti ar dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Vairums gadījumu bija asimptomātiski un atgriezeniski. Dabrafeniba klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem KKIF vērtība bija zemāka par iestādes noteikto normas apakšējo robežvērtību. Dabrafenibs kombinācijā ar trametinibu piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir traucējumi, kas varētu negatīvi ietekmēt kreisā kambara darbību. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu.

Drudzis

Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot dabrafenibu monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu; drudža gadījumu biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem radās drudzis, aptuveni puse no pirmreizējā drudža gadījumiem bija pirmā terapijas mēneša laikā, un aptuveni vienai trešdaļai pacientu bija 3 vai vairāk gadījumu. Integrētajā drošuma vērtēšanas populācijā 1 % pacientu, kas lietoja dabrafenibu monoterapijā konstatēti būtiska neinfekcioza drudža gadījumi, ko definēja kā drudzi, kuru pavadīja stipri drebuļi, dehidratācija, hipotensija un/vai akūta prerenālas izcelsmes nieru mazspēja indivīdiem ar normāliem sākotnējiem nieru darbības rādītājiem. Šādi būtiska neinfekcioza drudža gadījumi parasti sākās pirmā dabrafeniba monoterapijas lietošanas mēneša laikā. Pacienti, kuriem bija būtisks neinfekciozs drudzis, labi reaģēja uz zāļu lietošanas pārtraukšanu un/vai devas samazināšanu un atbalstošu aprūpi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Dabrafeniba klīniskajos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar trametinibu, ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām, lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstu.

Hipertensija

Saistībā ar dabrafeniba lietošanu kombinācijā ar trametinibu, ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar iepriekš bijušu hipertensiju vai bez tās. Uzsākot ārstēšanu, jāmēra asinsspiediens, un tas jāpārbauda arī ārstēšanas laikā; hipertensija vajadzības gadījumā jākontrolē, izmantojot standarta terapiju.

Artralģija

Ļoti bieži integrētajā drošuma populācijā tika ziņots par artralģiju, lietojot dabrafenibu monoterapijā (25 %) un kombinācijā ar trametinibu (26 %), taču galvenokārt tai bija 1. vai 2. smaguma pakāpe; 3. pakāpe radās retāk (< 1 %), bet par 4. pakāpes gadījumiem nav ziņots vispār.

Hipofosfatēmija

integrētajā drošuma vērtēšanas populācijā bieži ziņots par hipofosfatēmiju, lietojot dabrafenibu monoterapijā (7 %) un lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu (4 %). Jāņem vērā, ka aptuveni pusei gadījumu, lietojot dabrafenibu monoterapijas veidā (4 %) un 1 % gadījumu, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu bija 3. smaguma pakāpe.

Pankreatīts

Ir ziņots par pankreatītu, kas radies saistībā ar dabrafenibu, lietojot monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu. Neizskaidrojamu vēdersāpju gadījumā pacients steidzami jāizmeklē, iekļaujot amilāzes un lipāzes koncentrācijas serumā mērījumus. Pēc pankreatīta epizodes atsākot dabrafeniba lietošanu, pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru mazspēja

Nieru mazspēja ar drudzi saistītas prerenālas azotēmijas vai granulomatoza nefrīta dēļ novērota retāk, tomēr dabrafenibs nav pētīts pacientiem ar nieru mazspēju (definēta kā kreatinīna līmenis

> 1,5 x ANR). Šādā gadījumā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

No kopējā pacientu skaita integrētajā drošuma populācijā (n = 578), kas lietoja dabrafenibu monoterapijā, 22 % bija 65 gadus veci vai vecāki, un 6 % bija 75 gadus veci vai vecāki. Salīdzinot ar jaunākiem indivīdiem (< 65 gadi), lielākam skaitam indivīdu, kuru vecums bija 65 gadi, bija tādas nevēlamās blakusparādības, kuru rezultātā vajadzēja samazināt pētījuma zāļu devu (22 %, salīdzinot ar 12 %) vai pārtraukt to lietošanu (39 %, salīdzinot ar 27 %). Turklāt vecākiem pacientiem bija vairāk būtisku nevēlamo blakusparādību nekā gados jaunākiem pacientiem (41 %, salīdzinot ar 22 %). Efektivitātes atšķirības starp šiem indivīdiem un gados jaunākiem indivīdiem kopumā nav novērotas.

Dabrafeniba un trametiniba kombinācijas integrētajā drošuma populācijā (n = 641) 180 pacientiem (28 %) vecums bija ≥ 65 gadi; 50 pacientiem (8 %) bija ≥ 75 gadi. Tādu pacientu proporcionālais daudzums, kuriem radās nevēlamās blakusparādības (NBP), starp pētāmajām personām, kuru vecums bija < 65 gadi, un starp pētāmajām personām, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija līdzīgs visos pētījumos. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija lielāka tādu NBP un būtisku nevēlamu blakusparādību (BNBP) varbūtība, kuru rezultātā tika pilnībā izbeigta zāļu lietošana, samazināta deva un pārtraukta zāļu lietošana, salīdzinot ar pacientiem, kuru vecums bija < 65 gadiem.

4.9.Pārdozēšana

Nav specifiskas terapijas dabrafeniba pārdozēšanas gadījumā. Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jānodrošina atbalstoša ārstēšana ar atbilstošu kontroli pēc vajadzības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE23.

Darbības mehānisms

Dabrafenibs ir RAF kināžu inhibitors. Onkogēnas BRAF mutācijas izraisa būtisku RAS/RAF/MEK/ERK ceļa aktivāciju. Noteiktu vēža veidu gadījumā BRAF mutācijas konstatē bieži, tajā skaitā aptuveni 50 % melanomas gadījumu. Visbiežāk novērotā BRAF mutācija ir V600E, kas veido aptuveni 90 % BRAF mutāciju, ko novēro melanomas gadījumā.

Bioķīmiskajos testos iegūtie preklīniskie dati liecina, ka dabrafenibs inhibē BRAF kināzes ar aktivējošām 600. kodona mutācijām (5. tabula).

5. tabula Kināzes inhibējošā dabrafeniba aktivitāte pret RAF kināzēm

Kināze

Inhibējošā koncentrācija 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

In vitro un dzīvnieku modeļos dabrafenibs nomāca lejupejošo farmakodinamisko biomarķieri (fosforilēto ERK) un inhibēja šūnu augšanu melanomas šūnu līnijās ar BRAF V600 mutāciju.

Indivīdiem, kuriem ir melanoma ar pozitīvu BRAF V600 mutācijas statusu, dabrafeniba lietošanas rezultātā tika inhibēta audzēja fosforilētā ERK, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem.

Kombinācija ar trametinibu

Trametinibs ir atgriezenisks, izteikti selektīvs, allostērisks mitogēnu aktivētās ekstracelulāro signālu regulētās kināzes 1 (MEK1) un MEK2 aktivācijas un kināžu aktivitātes inhibitors. MEK proteīni ir daļa no ekstracelulāro signālu regulētās kināzes (ERK) ceļa. Tādējādi trametinibs un dabrafenibs šajā ceļā inhibē divas kināzes, MEK un RAF, un tāpēc kombinācija nodrošina kopīgu kināžu ceļa inhibīciju. Dabrafeniba un trametiniba kombinācija in vitro uzrādīja pretaudzēju aktivitāti BRAF V600 mutāciju pozitīvām melanomas šūnu līnijām un paildzina laiku līdz rezistences rašanos in vivo BRAF V600 pozitīvu melanomas ksenotransplantātos.

BRAF mutācijas statusa noteikšana

Pirms dabrafeniba vai kombinācijā ar trametinibu lietošanas pacientiem jābūt apstiprinātam pozitīvam BRAF V600 mutācijas statusam audzējā, izmantojot validētu testa metodi. II un III fāzes klīniskajos pētījumos pacientu piemērotības skrīningā bija nepieciešama centralizēta BRAF V600 mutācijas testēšana, izmantojot BRAF mutāciju testu, kurā izmantoja jaunāko pieejamo audzēja paraugu. Tika pārbaudīts primārais audzējs vai audzējs no metastāzes vietas, izmantojot tikai eksperimentāli izmantojamu (investigational use only assay, IUO) testu. IUO ir alēles specifisks polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) tests, ko veica ar DNS, kas bija izdalīta no audzēja audu ieslēguma parafīnā (FFPE), kurš bija fiksēts ar formalīnu. Tests bija īpaši izstrādāts tā, lai atšķirtu V600E un V600K mutācijas. Par piemērotiem dalībai pētījumā atzina tikai tādus indivīdus, kuriem bija audzējs ar pozitīvu BRAF V600E vai V600K mutāciju statusu.

Pēc tam visi pacientu paraugi tika pārbaudīti atkārtoti, izmantojot apstiprinātu testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, kuram ir piešķirts CE marķējums. Tests bMx THxID BRAF ir alēles specifisks PĶR tests, ko veic ar DNS, kura izdalīta no FFPE audzēja audu parauga. Šis tests ir izstrādāts tā, lai ar augstu jutīguma pakāpi noteiktu BRAF V600E un V600K mutācijas (līdz 5 % V600E un V600K sekvenču uz savvaļas sekvenču fona, izmantojot no FFPE audiem izdalītu DNS). Neklīniskajos un klīniskajos pētījumos, veicot retrospektīvas divvirzienu Sanger sekvencēšanas analīzes, ir pierādīts, ka ar šo testu var noteikt arī retāk sastopamās BRAF V600D mutācijas un V600E/K601E, taču ar zemāku jutīguma pakāpi. Testa specifiskums bija 94 %, ko noteica pēc preklīniskajos un klīniskajos pētījumos izmantotajiem paraugiem (n = 876), kuriem bija noteikts pozitīvs mutācijas statuss ar testu THxID BRAF un kuri vēlāk tika sekvencēti, izmantojot references metodi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Melanoma

Dabrafeniba kombinācija ar trametinibu

Iepriekš neārstētu pacientu ārstēšana

Trametiniba ieteicamās devas (2 mg vienu reizi dienā) efektivitāte un drošums, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu (150 mg divas reizes dienā) pieaugušiem pacientiem, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, tika pētītas divos III fāzes pētījumos un vienā

I/II fāzes papildpētījumā.

Pētījums MEK115306 (COMBI-d)

Pētījums MEK115306 bija bija nejaušināts, dubultmaskēts III fāzes pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombināciju ar dabrafenibu un placebo pirmās kārtas terapijā pacientiem ar nerezecējamu (IIIC stadijas) vai metastātisku (IV stadijas) BRAF V600E/K mutācijas pozitīvu ādas melanomu. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival), ar galveno sekundāro mērķa kritēriju - kopējo dzīvildzi (OS – overall survival). Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus V600K).

Kopumā 423 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju

(n = 211) vai dabrafenibu (n = 212). Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 99 %), un tie bija vīrieši (53 %), kuru vecuma mediāna bija 56 gadi (28 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija. Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija

≤ ANR (65 %), Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (72 %) un iekšējo orgānu slimība (73 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (85 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā.

Galīgā OS analīze (2015. gada 12. janvārī) pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombinēto terapiju salīdzinājumā ar dabrafeniba monoterapiju (1. attēls). 1 gada (74 %) un 2 gadu (51 %) ilga OS novērtējuma rādītāji kombinētās terapijas grupā pārsniedza šos rādītājus dabrafeniba monoterapijas grupā (attiecīgi 68 % un 42 %).

1. attēls

Pētījuma MEK115306 Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

 

 

Dabrafenibs +

 

 

Dabrafenibs +

 

 

trametinibs

 

 

placebo (n = 212)

 

 

(n = 211)

 

 

 

Kopējā dzīvildze 2015 gada 12. janvārī

 

 

 

 

Gadījumu skaits (%)

 

99 (47 %)

 

 

123 (58 %)

OS mediāna (mēneši)

 

25,1

 

 

18,7

Pielīdzinātā riska attiecība (95 %

 

0,71 (0,55, 0,92)

TI)

 

 

 

 

 

Stratificētā log-rank testa

 

 

0,011

 

p vērtība

 

 

 

 

 

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti attiecībā uz primāro mērķa kritēriju - PFS un sekundāro mērķa kritēriju – kopējo atbildes reakcijas rādītāju (overall response rate – ORR). Novērota arī ilgāka atbildes reakcija (duration of response - DoR) (6. tabula).

6. tabula

Pētījuma MEK115306 (COMBI-d) efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mērķa kritērijs

Dabrafenibs +

 

Dabrafenibs +

Dabrafenibs +

 

Dabrafenibs +

 

 

Trametinibs

 

Placebo

Trametinibs

 

Placebo

 

 

(n = 211)

 

(n = 212)

(n = 211)

 

(n = 212)

Datu apkopošanas

2013. gada 26. augustā

2015. gada 12. janvārī

datums

 

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

 

Slimības progresēšana

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

vai nāve, n (%)

 

 

 

 

 

 

PFS mediāna

9,3

 

8,8

11.0

 

8,8

(mēneši)

 

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

0,75

 

 

0,67

(95 % TI)

 

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

p vērtība

0,035

 

<0,001

ORRb

 

 

 

(95 % TI)

 

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

 

(46,3, 60,2)

ORR starpība

15e

 

 

15e

(95 % TI)

 

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

p vērtība

0,0015

0,0014

DoRc (mēneši)

 

 

 

 

 

 

mediāna

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95 % TI)

 

(7,4, NS)

 

(7,5, NS)

(9,4,19,5)

 

(9,1, 13,8)

a – Dzīvildze bez slimības progresēšanas (pētnieka vērtējumā).

b – Vispārējais atbildes reakcijas rādītājs = pilnīga atbildes reakcija + daļēja atbildes reakcija. c – Atbildes reakcijas ilgums.

d - Ziņošanas laikā, kad lielākā daļa (≥ 59 %) pētnieka vērtētu atbildes reakciju joprojām turpinājās. e – ORR atšķirība, kas aprēķināta, pamatojoties uz ORR rezultātu, un nav noapaļota.

NS = nav sasniegts.

Pētījums MEK116513 (COMBI-v):

MEK115306 pētījums bija nejaušināts, atklāts, III fāzes 2 terapijas grupu pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombinēto terapiju ar vemurafenibu monoterapijā BRAF V600 mutācijas pozitīvas metastātiskas melanomas gadījumā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija OS ar galveno sekundāro mērķa kritēriju – PFS. Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus

V600K).

Kopumā 704 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju vai vemurafenibu. Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 96 %), un tie bija vīrieši (55 %), kuru vecuma mediāna bija 55 gadi (24 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija (kopumā 61 %). Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija ≤ ANR (67 %), ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (70 %) un iekšējo orgānu slimība (78 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (89 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā.

Aktualizētās OS analīzes (2015. gada 13. martā) dati pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar vemurafeniba monoterpiju (2. attēls). 12 mēnešu ilgs OS novērtējums bija 72 % kombinētai terapijai, un 65 % vemurafeniba terapijai.

2. attēls Pētījuma MEK116513 aktualizētā Kaplana-Meijer vispārējās dzīvildzes līkne

 

Dabrafenibs +

 

Vemurafenibs

 

trametinibs (n = 352)

 

(n = 352)

Kopējā dzīvildze 2015. gada 12. janvārī

 

 

 

Gadījumu skaits (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

OS mediāna (mēneši)

25,6

 

18,0

Pielīdzinātā riska attiecība (95 % TI)

0,66 (0,53, 0,81)

Stratificētā log-rank testa p vērtība

<0,001

 

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti sekundārajiem mērķa kritērijiem - PFS un ORR. Novērota arī ilgāka DoR (7. tabula).

7. tabula Pētījuma MEK115306 (COMBI-v) efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Dabrafenibs +

 

Vemurafenibs

 

Trametinibs

 

(n = 352)

 

(n = 352)

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Slimības progresēšana vai nāve,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

PFS mediāna (mēneši)

11,4

 

7,3

(95 % TI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Riska attiecība

 

0,56

(95 % TI)

 

(0,46, 0,69)

p vērtība

 

<0,001

 

 

 

ORRb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % TI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

ORR atšķirība

 

(95 % TI)

 

(5,7, 20,2)

p vērtība

 

0,0005

 

 

 

 

DoR (mēneši)

 

 

 

mediāna

13,8

 

7,5

(95 % TI)

(11,0, NS)

 

(7,3, 9,3)

Iepriekšēja BRAF inhibitoru terapija

Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā.

Pētījuma BRF113220 B daļā iekļauta tādu 26 pacientu kohorta, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā. Lietojot trametinibu devā pa 2 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā, pierādīta ierobežota klīniskā aktivitāte pacientiem, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā. Pētnieka novērtētais apstiprinātais atbildes reakcijas rādītājs bija 15 % (95 % TI: 4,4; 34,9) un PFS mediāna bija 3,6 mēneši (95 % TI: 1,9; 5,2). Līdzīgus rezultātus novēroja 45 pacientiem, kuriem dabrafeniba monoterapija nomainīta uz trametiniba pa 2 mg vienu reizi dienā un dabrafeniba pa 150 mg divas reizes dienā kombināciju šā pētījuma C daļā. Šiem pacientiem tika novērots apstiprināts atbildes reakcijas ātrums 13 % (95 % TI: 5,0; 27,0) ar PFS mediānu 3,6 mēneši (95 % TI: 2,4).

Dabrafeniba monoterapija

Dabrafeniba efektivitāte, ārstējot pieaugušus pacientus ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu ar pozitīvu BRAF V600 mutāciju statusu, vērtēta 3 pētījumos (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] un BRF113710 [BREAK-2]), kuros piedalījās pacienti ar BRAF V600E un/vai V600K mutācijām.

Kopumā šajos pētījumos piedalījušies 402 indivīdi ar BRAF V600E un 49 indivīdi ar BRAF V600K mutācijām. Pacientus ar melanomu, kas saistīta ar citām BRAF mutācijām, nevis V600E, izslēdza no apstiprinošā pētījuma, un attiecībā uz pacientiem ar V600K mutāciju vienas grupas pētījumos aktivitāte ir mazāka nekā V600E audzēju gadījumā.

Dati par melanomas pacientiem ar citām BRAF V600 mutācijām, neskaitot V600E un V600K, nav pieejami. Dabrafeniba efektivitāte indivīdiem, kuri iepriekš ārstēti ar proteīnkināžu inhibitoriem, nav pētīta.

Iepriekš neārstēti pacienti (III fāzes pētījuma [BREAK-3] rezultāti)

Dabrafeniba efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā [BREAK 3], kurā dabrafenibs tika salīdzināts ar dakarbazīnu (DTIC) iepriekš neārstētiem pacientiem ar progresējošu (nerezecējamu III stadijas) vai metastātisku (IV stadijas) melanomu, kurai ir pozitīvs V600E mutācijas statuss. Pacientus ar melanomu, kas saistīta ar citām BRAF mutācijām, nevis V600E, izslēdza no pētījuma.

Pētījuma primārais mērķis bija novērtēt dabrafeniba efektivitāti salīdzinājumā ar DTIC attiecībā uz PFS pētnieka vērtējumā. Pēc tam, kad bija neatkarīgi rentgenoloģiski apstiprināta sākotnēja progresēšana, DTIC grupas pacientiem bija atļauts pāriet uz dabrafeniba lietošanu. Abu terapijas grupu sākotnējais raksturojums bija līdzsvarots. Sešdesmit procenti pacientu bija vīrieši, un 99,6 % bija baltās rases pārstāvji; vecuma mediāna bija 52 gadi, un 21 % pacientu bija ≥ 65 gadi, 98,4 % ECOG statuss bija 0 vai 1, un 97 % pacientu bija slimība ar metastāzēm.

Iepriekš noteiktajā analīzē par laika posmu līdz 2011. gada 19. decembrim tika konstatēts, ka ir sasniegta būtiska primārā mērķa kritērija — PFS uzlabošanās (RA = 0,30; 95 % TI 0,18, 0,51;

p < 0,0001). Efektivitātes rezultāti no primārās analīzes un post-hoc analīzes ar papildu 6 mēnešu novērošanu ir apkopoti 8. tabulā. Dati par OS, kas iegūti papildu post-hoc analīzē, pamatojoties uz datiem par laika posmu līdz 2012. gada 18. decembrim, ir parādīti 3. attēlā.

8. tabula

Efektivitāte iepriekš neārstētiem pacientiem (BREAK-3 pētījums, 2012. gada 25. jūnijs)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dati

Dati

 

 

 

 

2011. gada 19. decembrī

2012. gada 25. jūnijā

 

 

 

Dabrafenibs

 

DTIC

Dabrafenibs

 

DTIC

 

 

 

n = 187

 

n = 63

n = 187

 

n = 63

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediāna, mēneši

5,1 (4,9, 6,9)

 

2,7 (1,5, 3,2)

6,9 (5,2, 9,0)

 

2,7 (1,5, 3,2)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

RA (95 % TI)

0,30 (0,18, 0,51)

0,37 (0,24, 0,58)

 

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēja atbildes reakcijaa

 

 

 

 

 

 

% (95 % TI)

53 (45,5, 60,3)

 

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

 

24 (14, 36,2)

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

 

 

Mediāna, mēneši

n = 99

 

n = 12

n = 110

 

n = 15

(95 % TI)

 

5,6 (4,8, NS)

 

NS (5,0, NS)

8,0 (6,6, 11,5)

 

7,6 (5,0, 9,7)

Saīsinājumi: TI: ticamības intervāls; DTIC: dakarbazīns; RA: riska attiecība; NS: nav sasniegts.

 

a

Definēta kā apstiprināta pilnīga + daļēja atbildes reakcija.

 

 

 

2012. gada 25. jūnijā trīsdesmit pieci indivīdi (55,6 %) no 63 DTIC grupā randomizētajiem pacientiem bija pārgājuši uz dabrafeniba lietošanu, un 63 % indivīdu, kuri bija randomizēti dabrafeniba grupā, un 79 % indivīdu, kuri bija randomizēti DTIC grupā, bija progresējusi slimība vai iestājusies nāve.

Mediānā PFS pēc terapijas maiņas bija 4,4 mēneši.

9. tabula

Primārās un post-hoc analīzes dati par dzīvildzi

 

 

 

 

 

Datu apkopošanas datums

Ārstēšana

Nāves gadījumu

Riska attiecība (95 % TI)

 

 

 

skaits (%)

 

 

 

 

 

2011. gada 19. decembris

DTIC

9 (14 %)

0,61 (0,25, 1,48) (a)

 

 

dabrafenibs

21 (11 %)

 

 

 

 

 

2012. gada 25. jūnijs

DTIC

21 (33 %)

0,75 (0,44, 1,29) (a)

 

 

dabrafenibs

55 (29 %)

 

2012. gada 18. decembris

DTIC

28 (44 %)

0,76 (0,48, 1,21) (a)

 

 

dabrafenibs

78 (42 %)

 

(a) Pacienti netika cenzēti terapijas maiņas laikā.

Dati par OS no vēlāk veiktas post-hoc analīzes, pamatojoties uz datiem par laika posmu līdz

2012. gada 18. decembrim, liecina, ka OS rādītājs pēc 12 mēnešiem DTIC un dabrafeniba terapijas gadījumā ir attiecīgi 63 % un 70 %.

3. attēls Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes (BREAK-3) (2012. gada 18. decembris)

Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs (II fāzes pētījuma (BREAK-MB) rezultāti)

BREAK-MB bija daudzcentru, atklāts, divu kohortu II fāzes pētījums, kas bija plānots, lai novērtētu intrakraniālo atbildes reakciju uz dabrafenibu indivīdiem ar histoloģiski apstiprinātu (IV stadijas) melanomu ar metastāzēm galvas smadzenēs un pozitīvu BRAF mutāciju (V600E vai V600K) statusu. Pētāmās personas tika iesaistītas A kohortā (personas, kas iepriekš nebija saņēmušas lokālu terapiju metastāžu galvas smadzenēs ārstēšanai) vai B kohortā (personas, kas iepriekš bija saņēmušas lokālu terapiju metastāžu galvas smadzenēs ārstēšanai).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējais intrakraniālas atbildes reakcijas rādītājs (OIRR - overall intracranial response rate) V600E pacientu populācijā pētnieku vērtējumā. Apstiprinātie OIRR un citi efektivitātes rezultāti pētnieka vērtējumā ir sniegti10. tabulā.

10. tabula Dati par efektivitāti pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs (pētījums BREAK-MB)

 

Visa ārstēto pētāmo personu populācija

 

 

BRAF V600E (primāri)

BRAF V600K

 

A kohorta

B kohorta

A kohorta

B kohorta

 

n = 74

n = 65

n = 15

n = 18

Kopējais intrakraniālas atbildes reakcijas rādītājs, % (95 % TI)a

 

 

39 % (28,0, 51,2)

31 % (19,9, 43,4)

7 % (0,2, 31,9)

22 % (6,4, 47,6)

 

P < 0,001b

P < 0,001b

 

 

Intrakraniālas atbildes reakcijas ilgums, mediāna, mēneši (95 % TI)

 

 

n = 29

n = 20

n = 1

n = 4

 

4,6 (2,8, NS)

6,5 (4,6, 6,5)

2,9 (NS, NS)

3,8 (NS, NS)

Vispārējā atbildes reakcija, % (95 % TI)a

 

 

 

 

38 % (26,8, 49,9)

31 % (19,9, 43,4)

0 (0, 21,8)

28 % (9,7, 53,5)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums, mediāna, mēneši (95 % TI)

 

 

 

n = 28

n = 20

NP

n = 5

 

5,1 (3,7, NS)

4,6 (4,6, 6,5)

 

3,1 (2,8, NS)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mediāna, mēneši (95 % TI)

 

 

3,7 (3,6, 5,0)

3,8 (3,6, 5,5)

1,9 (0,7, 3,7)

3,6 (1,8, 5,2)

 

 

 

 

 

Vispārējā dzīvildze, mediāna, mēneši (95% TI)

 

 

Mediāna, mēneši

7,6 (5,9, NS)

7,2 (5,9, NS)

3,7 (1,6, 5,2)

5,0 (3,5, NS)

Saīsinājumi: TI: ticamības intervāls; NS: nav sasniegts; NP: nav piemērojams. a – apstiprināta atbildes reakcija.

b – pētījuma plānojums bija tāds, lai apstiprinātu vai noraidītu nulles hipotēzi par OIRR ≤ 10 % (pamatojoties uz vēsturiski iegūtiem rezultātiem) par labu alternatīvajai hipotēzei par OIRR ≥ 30% pētāmajām personām ar pozitīvu BRAF V600E mutāciju statusu.

Iepriekš neārstēti pacienti vai pacienti, kuriem iepriekš bijusi vismaz viena nesekmīga sistēmiska terapija (II fāzes pētījuma [BREAK-2]rezultāti).

BRF113710 (BREAK-2) bija daudzcentru, vienas grupas pētījums, kurā tika iesaistītas 92 pētāmās personas ar metastātisku melanomu (IV stadija), ja bija apstiprināts, ka melanomai ir pozitīvs BRAF V600E vai V600K mutāciju statuss.

Pētnieka vērtējumā apstiprinātais atbildes reakcijas rādītājs pacientiem ar BRAF V600E metastātisku melanomu (n = 76) bija 59 % (95 % TI: 48,2, 70,3), un DoR mediāna bija 5,2 mēneši (95 % TI: 3,9, nav aprēķināms), pamatojoties uz 6,5 mēnešu novērošanas laika mediānu. Pacientiem ar metastātisku melanomu, kurai bija pozitīvs BRAF V600K mutāciju statuss (n = 16), atbildes reakcijas rādītājs bija

13 % (95 % TI: 0,0, 28,7), un DoR mediāna bija 5,3 mēneši (95 % TI: 3.7, 6.8). Lai gan nelielais pacientu skaits bija ierobežojošs faktors, OS mediāna bija atbilstoša datiem, kuri iegūti pacientiem ar pozitīvu BRAF V600E statusu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pētījums BRF113928

Efektivitāte un drošums, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, bija pētīts II fāzes trīs kohortu, daudzcentru, nerandomizētā un atvērta tipa pētījumā, kurā iekļāva pacientus ar IV pakāpes NSCLC ar BRAF V600E mutāciju. Primārais mērķa kritērijs bija ORR saskaņā ar norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1) pēc pētnieka vērtējuma. Sekundārie mērķa kritērija ietvēra DoR, PFS, OS, drošumu un populācijas farmakokinētiku. ORR, DoR un PFS kā jutīguma analīzes rādītāju vērtēja arī Neatkarīga izvērtēšanas komiteja (Independent Review Committee – IRC).

Kohortas pētījumā tiek iekļautas secīgi:

A kohorta: monoterapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā), iekļauti 84 pacienti. 78 pacienti iepriekš saņēmuši sistēmisku ārstēšanu metastātiskai slimībai;

B kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reiz dienā), iekļauti 59 pacienti. 57 pacienti iepriekš saņēmuši 1-3 sistēmiskas ārstēšanas kursus metastātiskai slimībai. 2 pacientiem nav iepriekš bijusi sistēmiska ārstēšana un viņi bija iekļauti C kohortā iesaistīto pacientu analīzei;

C kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reiz dienā), 34 pacienti. Visi pacienti metastātiskas slimības ārstēšanai saņēma pētījuma zāles kā pirmo izvēles līdzekli.

No visiem 93 pacientiem, kuri bija iekļauti B un C kohortā, lai saņemtu kombinētu terapiju, vairums bija baltās rases pārstāvji (>90%), līdzīgā daudzumā sievietes un vīrieši (54% pret 46%), ar vecuma mediānu 64 gadi pacientiem, kuri saņēma otro vai tālāku ārstēšanas kursu, un 68 gadi pacientiem, kuri saņēma pirmo ārstēšanas kursu. Vairums pacientu (94%), kurus iekļāva kohortās kombinētas terapijas saņemšanai, ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 vai 1. 26 (28%) nekad nav smēķējuši. Vairumam pacientu bija ne-plakanšūnu histoloģiska atrade. Populācijā, kura iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, 38 pacientiem (67%) bijis viens sistēmisks pretaudzēju ārstēšanas kurss metastātiskai slimībai.

No pētnieka vērtētā ORR primāram mērķa kritērijam populācijā, kas saņēma pirmo ārstēšanas kursu, ORR bija 61,1% (95% TI, 43,5; 76,9%) un populācijā, kas iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, ORR bija 66,7% (95% TI, 52,9; 78,6%). Šie rezultāti sasniedza statistisku ticamību, lai noraidītu nulles hipotēzi, ka šajā NSCLC populācijā, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, ORR bija mazāks vai vienāds ar 30%. IRC vērtētie ORR rezultāti bija atbilstoši pētnieka vērtējumam. Atbildes reakcija bija noturīga, pētnieka vērtējumā iepriekš ārstētajā populācijā DoR mediāna sasniedza 9,8 mēnešus (95% TI, 6,9; 16,0). Populācijā, kurā saņēma pirmo ārstēšanas kursu, 68% pacientu pēc 9 mēnešiem slimība nebija progresējusi. DoR un PFS mediānas pagaidām nebija nosakāmas (11. tabula). Kombinācijas ar trametinibu efektivitāte bija pārāka, netieši salīdzinot ar dabrafenibu monoterapijā A kohortā.

11. tabula Efektivitātes kopsavilkums kombinētu terapiju saņēmušām kohortām, pamatojoties uz pētnieka un neatkarīga radiologa pārskatu

Mērķa kritērijs

Vērtētājs

Kombinētas terapijas

Kombinētas terapijas otrs

 

 

pirmais kurss

un tālāks kurss

 

 

N=361

N=571

Kopējā apstiprinātā

Pētnieks

22 (61,1%)

38 (66,7%)

atbildes reakcija n

 

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

(%)

 

 

 

(95% TI)

IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

 

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

DoR mediāna

Pētnieks

NI2 (8,3; NI)

9,8 (6,9; 16,0)

Mēneši (95% TI)

IRC

NI (6,9; NI)

12,6 (5,8; NI)

 

 

 

 

PFS mediāna

Pētnieks

-3

10,2 (6,9; 16,7)

Mēneši (95% TI)

IRC

-3

8,6 (5,2; 16,8)

 

 

 

 

OS mediāna

-

24,6 (11,7; NI)4

18,2 (14,3; NI)

Mēneši (95% TI)

 

 

 

1 Datu vākšanas beigu datums: 2016. gada8. augusts. 2 NI: nav izvērtējams.

3 PFS mediāna pagaidām nav nosakāma.

4 Notikumu biežums OS aprēķināšanai bija 28% un tādējādi definētajai mediānas vērtībai vēl ir jāpalielinās.

QT intervāla pagarināšanās

Visnopietnākā QTc pagarināšanās par > 60 milisekundēm (ms) novērota 3 % ar dabrafenibu ārstēto indivīdu (vienam — > 500 ms integrētajā drošuma vērtēšanas populācijā). III fāzes MEK115306 pētījumā nevienam no pacientiem, kas ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, nebija QTcB pagarināšanās līdz > 500 ms; QTcB palielināšanās vairāk nekā 60 ms no sākotnējiem rādītājiem bija 1 % (3/209) pacientu. III fāzes MEK116513 pētījumā četriem pacientiem (1 %), kas tika ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu bija 3. pakāpes QTcB palielināšanās (> 500 ms). Diviem no šiem pacientiem bija 3. pakāpes QTcB pieaugums (> 500 ms), kas arī bija> 60 ms pieaugums no sākotnējiem rādītājiem.

Iespējamā dabrafeniba ietekme uz QT intervāla pagarināšanos bija vērtēta īpašā daudzdevu QT intervāla pētījumā. 32 pētāmās personas ar pozitīvu BRAF V600E mutācijas statusu divas reizes dienā lietoja supraterapeitiskas dabrafeniba 300 mg devas. Netika novērota klīniski nozīmīga dabrafeniba vai tā metabolītu ietekme uz QTc intervālu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par dabrafenibu melanomas un ļaundabīgu audzēju ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas dabrafenibs uzsūcas, un laika mediāna, kādā tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā, ir 2 stundas pēc devas lietošanas. Iekšķīgi lietota dabrafeniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 95 % (90 % TI: 81, 110 %). Dabrafeniba iedarbība (Cmax un AUC) pieauga proporcionāli devai robežās no 12 līdz 300 mg, pēc vienreizējas devas lietošanas, taču, lietojot atkārtotu devu veidā divas reizes dienā, pieaugums bija mazāks nekā proporcionāli devai. Atkārtotas lietošanas gadījumā novēroja iedarbības samazināšanos, iespējams, pašām zālēm inducējot savu metabolismu. Vidējais akumulācijas AUC, vērtējot 18. dienu pret 1. dienu, bija 0,73. Pēc 150 mg devas lietošanas divas reizes dienā Cmax, AUC(0- ) un koncentrācija pirms zāļu devas lietošanas (C ) vidējā ģeometriskā vērtība bija attiecīgi 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml un 26 ng/ml.

Dabrafeniba lietošana kopā ar uzturu samazināja biopieejamību (Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 51 % un 31 %) un kavēja dabrafeniba kapsulu uzsūkšanos, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.

Izkliede

Dabrafenibs saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, un piesaiste ir 99,7 %. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā pēc intravenozas mikrodevas ievadīšanas ir 46 l.

Biotransformācija

Dabrafeniba metabolismu galvenokārt mediē CYP2C8 un CYP3A4, veidojoties hidroksidabrafenibam, kurš tālāk ar CYP3A4 starpniecību tiek oksidēts līdz karboksidabrafenibam. Karboksidabrafenibs var tikt neenzimātiski dekarboksilēts līdz demetildabrafenibam. Karboksidabrafenibs tiek izvadīts no organisma ar žulti un urīnu. Demetildabrafenibs var veidoties arī zarnās un tikt reabsorbēts. Demetildabrafenibs ar CYP3A4 starpniecību tiek metabolizēts līdz oksidatīviem metabolītiem. Hidroksidabrafeniba terminālais eliminācijas pusperiods ir līdzīgs kā sākotnējam savienojumam, kura eliminācijas pusperiods ir 10 stundas, savukārt karboksi- un demetilmetabolītiem ir garāks eliminācijas pusperiods (21–22 stundas). Vidējā metabolītu AUC attiecība pret sākotnējās vielas AUC pēc atkārtotu devu lietošanas hidroksi-, karboksi- un dezmetildabrafenibam bija attiecīgi 0,9, 11 un 0,7. Pamatojoties uz iedarbību, relatīvo stiprumu un farmakokinētiskajām īpašībām, gan hidroksi-, gan demetildabrafenibs varētu ietekmēt dabrafeniba klīnisko aktivitāti, savukārt karboksidabrafeniba aktivitāte nav uzskatāma par nozīmīgu.

In vitro dabrafenibs ir cilvēka P-glikoproteīna (Pgp) un peles BCRP substrāts. Tomēr šiem transportētājiem ir minimāla ietekme uz iekšķīgi lietota dabrafeniba biopieejamību un elimināciju, un klīniski nozīmīgas zāļu savstarpējās mijiedarbības risks ar Pgp vai BCRP (krūts vēža rezistences proteīns - breast cancer resistance protein) inhibitoriem ir zems. Ne dabrafenibs, ne kāds no tā

3 galvenajiem metabolītiem nav Pgp inhibitors in vitro. Dabrafenibs un desmetildabrafenibs ir arī vidēji spēcīgs krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitors; tomēr, pamatojoties uz klīnisko iedarbību, zāļu mijiedarbības risks ir minimāls.

Kaut arī dabrafenibs un tā metabolīti (hidroksidabrafenibs, karboksidabrafenibs un desmetildabrafenibs) in vitro bija organisko anjonu transportētāju (OAT) 1 un OAT3 inhibitori, pamatojoties uz klīnisko iedarbību, zāļu mijiedarbības risks ir minimāls.

Eliminācija

Terminālais dabrafeniba eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas intravenozas mikrodevas lietošanas ir 2,6 stundas. Dabrafeniba terminālais eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas ir 8 stundas, jo pēc iekšķīgas lietošanas rodas absorbcijas ierobežota eliminācija (flip-flop farmakokinētika). Intravenozi ievadītu zāļu plazmas klīrenss ir 12 l/h.

Pēc iekšķīgas devas lietošanas galvenais dabrafeniba eliminācijas ceļš ir metabolisms, kuru mediē CYP3A4 un CYP2C8. Ar dabrafenibu saistītie savienojumi tiek izvadīti galvenokārt ar fēcēm: fēcēs konstatē 71 % no iekšķīgi lietotās devas; 23 % konstatē urīnā metabolītu veidā.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka nedaudz paaugstināts bilirubīna un/vai AsAT līmenis (pēc Nacionālā Vēža institūta [National Cancer Institute, NCI] klasifikācijas) būtiski neietekmē iekšķīgi lietota dabrafeniba klīrensu. Turklāt viegli aknu darbības traucējumi, ko definē pēc bilirubīna un AsAT vērtības, būtiski neietekmēja dabrafeniba metabolītu koncentrāciju plazmā. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Tā kā metabolisms aknās un izdalīšanās ar žulti ir galvenie dabrafeniba un tā metabolītu eliminācijas ceļi, dabrafenibs jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka viegli nieru darbības traucējumi neietekmē iekšķīgi lietota dabrafeniba klīrensu. Lai gan dati par vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti, tie varētu liecināt, ka klīniski nozīmīgas ietekmes nav. Dati par indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums būtiski neietekmē dabrafeniba farmakokinētiku. Vecums lielāks par 75 gadiem bija nozīmīgs karboksi- un demetildabrafeniba koncentrācijas plazmā prognostiskais faktors, un indivīdiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadiem, iedarbība bija par 40 % lielāka nekā indivīdiem, kuru vecums bija < 75 gadiem.

Ķermeņa masa un dzimums

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, dzimums un ķermeņa masa ietekmē iekšķīgi lietota dabrafeniba klīrensu; ķermeņa masa ietekmēja arī izkliedes tilpumu un izkliedes klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas. Šīs farmakokinētiskās atšķirības netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Rase

Populācijas farmakokinētikas analīze uzrādīja, ka aziātu un baltās rases pacientiem dabrafeniba farmakokinētikas atšķirības nav nozīmīgas. Dati, lai novērtētu citas rases piederības iespējamo ietekmi uz dabrafeniba farmakokinētiku, nav pietiekami.

Pediatriskā populācija

Pētījumi, lai izpētītu dabrafeniba farmakokinētiku pediatriskajiem pacientiem, nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Dabrafeniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Dabrafenibs nebija mutagēns vai klastogēns, izmantojot in vitro testus ar baktērijām un zīdītāju šūnu kultūrām, kā arī grauzēju mikrokodoliņu testā in vivo.

Kombinētajos mātīšu fertilitātes un agrīnās embrionālās un embriofetālās attīstības pētījumos ar žurkām grūsnām mātītēm, lietojot 300 mg/kg dienā (kas aptuveni 3 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību cilvēkam, rēķinot pēc AUC), samazinājās dzelteno ķermeņu skaits olnīcās, taču konstatēja ietekmi uz seksuālās aktivitātes ciklu, pārošanos vai fertilitātes rādītājiem. Lietojot devu 300 mg/kg dienā, novēroja attīstības toksicitāte, ieskaitot embrioletalitāti, kambaru starpsienas defektus un aizkrūts dziedzera formas izmaiņās, savukārt, lietojot devu ≥ 20 mg/kg dienā (≥ 0,5 reizes no klīniskās iedarbības cilvēkam, rēķinot pēc AUC), novēroja aizkavētu skeleta veidošanos un samazinātu augļa svars.

Tēviņu fertilitātes pētījumi ar dabrafenibu nav veikti. Tomēr atkārtotu devu pētījumos žurkām un suņiem novēroja sēklinieku deģenerāciju/nomākumu (≥ 0,2 reizes no klīniskās iedarbības cilvēkam, rēķinot pēc AUC). Pēc 4 nedēļu atveseļošanās perioda žurkām un suņiem joprojām bija vērojamas izmaiņas sēkliniekos (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Suņiem (≥ 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību, rēķinot pēc AUC) novēroja ietekmi uz sirdi un asinsvadiem, ieskaitot vainagartēriju deģenerāciju/nekrozi un/vai asiņošanu, sirds atrioventrikulārā vārstuļa hipertrofiju/asiņošanu un priekškambaru fibrovaskulāru proliferāciju. Pelēm novēroja artēriju/perivaskulāru lokālu iekaisumu dažādos audos un žurkām novēroja palielinātu aknu artēriju deģenerācijas un spontānas kardiomiocītu deģenerācijas sastopamību ar iekaisumu (spontāna kardiomiopātija) (žurkām un pelēm klīniskā iedarbība bija pārsniegta attiecīgi ≥ 0,5 reizes un

0,6 reizes). Pelēm novēroja ietekmi uz aknām, tai skaitā hepatocelulāru nekrozi un iekaisumu (≥ 0,6 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību). Vairākiem suņiem, lietojot devu ≥ 20 mg/kg dienā

(≥ 9 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem, rēķinot pēc AUC), novēroja bronhoalveolāru plaušu iekaisumu, un tas bija saistīts ar seklu un/vai apgrūtinātu elpošanu.

Suņiem un žurkām, kam lietoja dabrafenibu, novēroja atgriezenisku ietekmi uz hematoloģiskajiem rādītājiem. Līdz 13 nedēļas ilgos pētījumos suņiem un žurkām (attiecīgi ≥ 10 un 1,4 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību), novēroja samazinātu retikulocītu skaitu un/vai eritrocītu masu.

Juvenilās toksicitātes pētījumos ar žurkām (≥ 0,2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem, rēķinot pēc AUC) novēroja ietekmi uz augšanu (mazāks garo kaulu garums), renālu toksicitāti (nogulsnes kanāliņos, palielināta kortikālu cistu sastopamība un tubulāra bazofīlija, kā arī atgriezeniska paaugstināta urīnvielas un/vai kreatinīna koncentrācija) un testikulāru toksicitāti (deģenerācija un kanāliņu paplašināšanās).

Dabrafenibs bija fototoksisks in vitro peļu fibroblastu 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) testā un in vivo fototoksicitātes pētījumā, pelēm bez apmatojuma iekšķīgi lietojot ≥ 100 mg/kg devas (> 44 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību, rēķinot pēc Cmax).

Kombinācija ar trametinibu

Pētījumā suņiem, kurā trametinibs un dabrafenibs kombinācijā tika lietots 4 nedēļas, kuņģa-zarnu trakta toksicitātes pazīmes un samazināta aizkrūts dziedzera limfoīdo šūnu veidošanās tika novērota pie mazākām devām, nekā lietojot trametinibu vienu pašu. Citādi, tika novērotas līdzīgas toksicitātes kā salīdzināmos monoterapijas pētījumos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulu saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Koloidāls silīcija dioksīds

Kapsulas apvalks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Titāna dioksīds (E171)

Hipromeloze (E464)

Apdrukas tinte

Melnais dzelzs oksīds (E172) Šellaka

Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Balta, necaurspīdīga augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu un silikagela desikantu.

Katra pudele satur 28 vai 120 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Tafinlar 50 mg cietās kapsulas

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg cietās kapsulas

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2013. gada 26. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas