Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Zāļu apraksts - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTagrisso
ATĶ kodsL01XE
Vielaosimertinib mesylate
RažotājsAstraZeneca AB

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

TAGRISSO 40 mg apvalkotās tabletes

TAGRISSO 80 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

TAGRISSO 40 mg tabletes

Katra tablete satur 40 mg osimertiniba (osimertinibum) (mesilāta veidā).

TAGRISSO 80 mg tabletes

Katra tablete satur 80 mg osimertiniba (osimertinibum) (mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes (tabletes).

TAGRISSO 40 mg tabletes

Smilškrāsas, 9 mm, apaļa, abpusēji izliekta tablete, vienā pusē ar iespiedumu “AZ” un “40”, bet no otras puses gluda.

TAGRISSO 80 mg tabletes

Smilškrāsas, 7,25 x 14,5 mm, ovāla, abpusēji izliekta tablete, vienā pusē ar iespiedumu “AZ” un “80”, bet no otras puses gluda.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

TAGRISSO indicēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar epidermālā augšanas faktora receptora (epidermal growth factor receptor - EGFR) pozitīvu T790M mutāciju.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar TAGRISSO jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža terapijas lietošanā.

Apsverot iespēju lietot TAGRISSO lokāli progresējoša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai, jānosaka EGFR T790M mutācijas statuss. EGFR T790M mutācijas statuss jānosaka klīniskajā laboratorijā, izmantojot validētu testēšanas metodi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamā deva ir 80 mg osimertiniba vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja osimertiniba deva tiek izlaista, tā jāizlieto, ja vien 12 stundu laikā nav jālieto nākamā deva.

TAGRISSO var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm, un tas jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

Devas pielāgošana

Atkarībā no individuālā drošuma un panesamības var būt nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu un/vai samazināt devu. Ja nepieciešams samazināt devu, deva jāsamazina līdz 40 mg dienā, ko lieto vienu reizi dienā.

1. tabulā sniegti norādījumi par devas samazināšanu, ja rodas nevēlamas blakusparādības (toksicitāte).

1. tabula. Ieteikumi par TAGRISSO devas pielāgošanu

Mērķorgāni

 

Nevēlamā blakusparādībaa

Devas mainīšana

Plaušas

 

IPS/pneimonīts

Pilnībā jāpārtrauc TAGRISSO lietošana

Sirds

 

QTc intervāls garāks par 500 ms

TAGRISSO lietošana jāatliek, līdz QTc

 

 

vismaz divās atsevišķās EKG

intervāls ir īsāks par 481 ms vai līdz

 

 

 

atjaunojušās sākotnējās vērtības, ja QTc

 

 

 

sākumstāvoklī bija garāks par vai vienāds ar

 

 

 

481 ms; pēc tam zāļu lietošana jāatsāk, lietojot

 

 

 

mazāku devu (40 mg)

 

 

QTc intervāla pagarināšanās ar

Pilnībā jāpārtrauc TAGRISSO lietošana

 

 

nopietnas aritmijas

 

 

 

pazīmēm/simptomiem

 

Citi

 

3. vai augstākas pakāpes nevēlama

TAGRISSO lietošana jāatliek uz laiku līdz

 

 

blakusparādība

3 nedēļām

 

 

Ja pēc TAGRISSO lietošanas

TAGRISSO lietošanu var atsākt, lietojot tādu

 

 

pārtraukšanas uz laiku līdz

pašu (80 mg) vai mazāku devu (40 mg)

 

 

trim nedēļām 3. vai augstākas

 

 

 

pakāpes nevēlamā blakusparādība

 

 

 

mazinās līdz 0.–2. pakāpei

 

 

 

Ja pēc zāļu lietošanas

Pilnībā jāpārtrauc TAGRISSO lietošana

 

 

pārtraukšanas uz laiku līdz

 

 

 

trim nedēļām 3. vai augstākas

 

 

 

pakāpes nevēlamās

 

 

 

blakusparādība nemazinās līdz 0.–

 

 

 

2. pakāpei

 

a Piezīme. Klīnisko blakusparādību intensitāte klasificēta pēc Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute, NCI) Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), 4.0 red.

EKG:elektrokardiogrammas; QTc: pēc sirdsdarbības ātruma koriģēts QT intervāls

Īpašas pacientu grupas

Atkarībā no pacienta vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, etniskās piederības un smēķēšanas statusa deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Klīniski pētījumi, lai specifiski vērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz osimertiniba farmakokinētiku, nav veikti. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna

līmenis ≤ normas augšējo robežu (NAR) un aspartāta aminotransferāze (AsAT) ≥NAR, vai kopējais bilirubīna līmenis no 1,0 līdz 1,5x NAR un jebkāda AsAT vērtība) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis no 1,5 līdz 3 x NAR un jebkāds AsAT līmenis) devas pielāgošana nav ieteicama, taču, lietojot TAGRISSO šādiem pacientiem, jāievēro piesardzība. Zāļu drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pierādīta. Kamēr vēl nav pieejami papildu dati, šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Klīniski pētījumi, lai specifiski vērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz osimertiniba farmakokinētiku, nav veikti. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Pieejamie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti. Zāļu drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā [kreatinīna klīrenss (CLcr) <15 ml/min, aprēķinot pēc Kokrofta un Golta formulas] vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav pierādīti. Ārstējot pacientus ar smagiem vai terminālās stadijas nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

TAGRISSO drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Šīs zāles paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tablete jānorij vesela kopā ar ūdeni un to nedrīkst sasmalcināt, dalīt vai košļāt.

Ja pacients nespēj norīt tableti, tablete vispirms jāizšķīdina 50 ml negāzēta ūdens. Tā nesadalīta jāiemet ūdenī un ūdens jāmaisa, līdz tablete izšķīdusi, un tad nekavējoties jāiedzer. Lai nepaliktu nosēdumi, jāpielej vēl viena pusglāze ūdens, un šķīdums nekavējoties jāiedzer. Nekādi citi šķidrumi nav jāpievieno.

Ja nepieciešama ievadīšana caur nazogastrālo zondi, procedūra ir tāda pati, kā aprakstīts iepriekš, tikai sākotnējai izšķīdināšanai izmantojamais tilpums ir 15 ml, un atlikumu izskalošanai izmantojamais tilpums arī ir 15 ml. Iegūtie 30 ml šķidruma jāievada caur nazogastrālo zondi saskaņā ar ražotāja norādījumiem, atbilstoši skalojot ar ūdeni. Dispersija un atlikušais daudzums jālieto 30 minūšu laikā pēc tabletes ievietošanas ūdenī.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Daudzšķautņu asinszāli nedrīkst lietot kopā ar TAGRISSO (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

EGFR T790M mutāciju statusa novērtēšana

Apsverot iespēju lietot TAGRISSO lokāli progresējoša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai, ir svarīgi, lai būtu noteikts T790M mutācijas statuss. Jāveic validēts tests klīniskajā laboratorijā, izmantojot vai nu no audu parauga iegūtu audzēja DNS, vai no plazmas parauga iegūtu cirkulējošo audzēja DNS (caDNS).

Jāizmanto tikai droši, uzticami un jutīgi testi ar pierādītu lietderību T790M mutācijas statusa noteikšanai audzēja DNS (no audu vai plazmas parauga).

Pozitīvs T790M mutācijas statuss izmantojot vai nu audu, vai plazmas testu, norāda uz to, ka pacientam ir piemērota ārstēšana ar TAGRISSO. Taču, ja izmanto plazmas caDNS testu un rezultāts

ir negatīvs, ieteicams veikt arī audu testu, ja tas ir iespējams, jo, izmantojot plazmas testu, var iegūt kļūdaini negatīvu rezultātu.

Intersticiālā plaušu slimība (IPS)

Klīniskajos pētījumos ar TAGRISSO ārstētiem pacientiem novēroja dzīvībai bīstamu vai letālu intersticiālo plaušu slimību (IPS) vai IPS līdzīgas blakusparādības (piemēram, pneimonīts). Lielākajā daļā gadījumu stāvoklis uzlabojās vai traucējumi izzuda, pārtraucot ārstēšanu. Pacientus, kuriem anamnēzē bija IPS, zāļu izraisīta IPS, starojuma izraisīts pneimonīts, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana ar steroīdiem, vai jebkādi pierādījumi par klīniski aktīvu IPS, izslēdza no klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Par intersticiālo plaušu slimību (IPS) vai IPS līdzīgām blakusparādībām (piemēram, pneimonītu) ziņoja 3,5%, un tās bija letālas 0,6% no 833 pacientiem, kas saņēma TAGRISSO AURA pētījumos. IPS sastopamība Japānas izcelsmes pacientiem bija 8,2%, Āzijas izcelsmes pacientiem – 1,9%, un tādiem pacientiem, kuri nebija Āzijas izcelsmes – 2,9% (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Visi pacienti ar respiratoro simptomu (aizdusas, klepus un drudža) akūtu sākumu vai pastiprināšanos ir rūpīgi jāizmeklē, lai izslēgtu IPS. Gaidot simptomu izmeklējumu rezultātus, ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja diagnosticē IPS, TAGRISSO lietošana pilnīgi jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

QT intervāla pagarināšanās

Ar TAGRISSO ārstētiem pacientiem pagarinājās QTc intervāls. QTc intervāla pagarināšanās var izraisīt paaugstinātu ventrikulāras tahiaritmijas (piemēram, torsade de pointes) vai pēkšņas nāves risku. AURAex vai AURA2 netika ziņots par aritmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar klīniski nozīmīgiem sirds ritma un vadīšanas traucējumiem, par ko liecina elektrokardiogramma (EKG) miera stāvoklī (piemēram, QTc intervāls garāks par 470 ms) no šiem pētījumiem tika izslēgti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kad vien iespējams, jāizvairās no osimertiniba lietošanas pacientiem ar iedzimtu gara QT intervāla sindromu. Pacientam ar sastrēguma sirds mazspēju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem vai ja pacients lieto zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, periodiski jāapsver nepieciešamība kontrolēt elektrokardiogrammu (EKG) un elektrolītu līmeni. Pacientiem, kuru QTc intervāls vismaz divās atsevišķās EKG ir garāks par 500 ms, ārstēšana jāatliek līdz brīdim, kad QTc intervāls atkal ir kļuvis īsāks par 481 ms, vai līdz brīdim, kad atjaunojusies sākotnējā vērtība, ja QTc intervāls ir bijis lielāks par vai vienāds ar 481 msec; pēc tam jāatsāk TAGRISSO lietošana, mazākā devā, kā aprakstīts 1. tabulā. Osimertiniba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem, kuriem QTc intervāla pagarināšanās rodas kombinācijā ar jebkuru no tālāk minētajiem traucējumiem: torsade de pointes, polimorfa ventrikulāra tahikardija, nopietnas aritmijas pazīmes/simptomi.

Sirds kontraktilitātes pārmaiņas

Visos klīniskajos pētījumos ar TAGRISSO ārstētajiem pacientiem, kam pētījumā sākumā un novērošanas laikā vismaz vienu reizi bija noteikta sirds kreisā kambara izsviedes frakcija (LVEF), tā samazinājās par ≥ 10 %, un 4,0 % pacientu (26 no 655) tā samazinājās līdz < 50 %. Pamatojoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu datiem, cēloņsakarība starp ietekmi uz sirds kontraktilitātes pārmaiņām un TAGRISSO lietošanu nav konstatēta. Pacientiem ar sirds riska faktoriem un patoloģijām, kas var ietekmēt LVEF, jāapsver nepieciešamība kontrolēt sirdsdarbību, arī noteikt LVEF pirms terapijas uzsākšanas un terapijas laikā. Pacientiem, kam terapijas laikā attīstās atbilstīgas ar sirdi saistītas pazīmes un simptomi, jāapsver nepieciešamība kontrolēt sirdsdarbību un arī LVEF.

Keratīts

Ziņots, ka pētījumos AURA 0,7 % (6 no 833) ar TAGRISSO ārstēto pacientu ir bijis keratīts. Pacienti, kam ir tādas pazīmes un simptomi, kas liecina par keratītu, piemēram, akūts vai saasinājies acu

iekaisums, acu asarošana, jutība pret gaismu, redzes miglošanās, acu sāpes un vai acu apsārtums, nekavējoties jānosūta pie oftalmoloģijas speciālista (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Spēcīgi CYP3A4 inducētāji var samazināt osimertiniba iedarbību. Osimertinibs var pastiprināt BCRP substrātu iedarbību.

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt osimertiniba koncentrāciju plazmā

In vitro pētījumos pierādīts, ka osimertiniba I fāzes metabolismā dominējošā nozīme ir CYP3A4 un CYP3A5. Klīniskās farmakokinētikas pētījumā lietošana kopā ar 200 mg itrakonazola divas reizes dienā (spēcīgs CYP3A4 inhibitors), klīniski nozīmīgi neitekmēja osimertiniba iedarbību pacientiem (zemlīknes laukums (AUC) palielinājās par 24 % , un Cmax pazeminājās par 20 % . Tāpēc maz ticams, ka CYP3A4 inhibitori varētu ietekmēt osimertiniba iedarbību. Citi katalizējošie enzīmi nav atklāti.

Aktīvās vielas, kas var pazemināt osimertiniba koncentrāciju plazmā

Klīniskās farmakokinētikas pētījumā pacientiem, lietojot kopā ar rifampicīnu (600 mg dienā 21 dienu), osimertiniba AUC līdzsvara koncentrācijā samazinājās par 78 % mazāks. Līdzīgi ar metabolīta AZ5104 iedarbība samazinājās par 82% AUC un 78% Cmax. Ieteicams izvairīties no spēcīgu CYP3A inducētāju (piemēram, fenitoīna, rifampicīna, karbamazepīna, divšķautņu asinszāles) lietošanas vienlaicīgi ar TAGRISSO. Vidēji spēcīgi CYP3A4 inducētāji (piem., bosentāns, efavirenzs, etravirīns, modafinils) arī var samazināt osimertiniba iedarbību un tos jālieto piesardzīgi, vai, ja iespējams, no to lietošanas ir jāizvairās. Klīniskie dati, lai ieteiktu TAGRISSO devas pielāgošanu, nav pieejami. Vienlaicīga lietošana ar divšķautņu asinszāli ir kontrindicēta (skatīti 4.3. apakšpunktu).

Kuņģa skābumu samazinošu aktīvo vielu ietekme uz osimertinibu

Klīniskās farmakokinētikas pētījumā lietošana kopā ar omeprazolu neizraisīja klīniski nozīmīgas osimertinibaiedarbības izmaiņas. Kuņģa pH vērtību mainošus līdzekļus var lietot vienlaicīgi ar TAGRISSO bez jebkādiem ierobežojumiem.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt TAGRISSO

Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs ir konkurējošs BCRP transporta olbaltumvielu inhibitors.

Klīniskās FK pētījumā, TAGRISSO lietojot kopā ar rosuvastatīnu (jutīgs BCRP substrāts) rosuvastatīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 35 % un 72 % . Pacienti, kas TAGRISSO lietošanas laikā vienlaicīgi lieto zāles, kuru izkliede ir atkarīga no BCRP un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss, rūpīgi jānovēro, vai nerodas vienlaicīgi lietotu zāļu panesamības izmaiņu pazīmes pastiprinātas iedarbības rezultātā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskās FK pētījumā, TAGRISSO lietojot kopā ar simvastatīnu (jutīgs CYP3A4 substrāts), simvastatīna AUC un Cmax samazinājās attiecīgi par 9 % un par 23 % Šīs pārmaiņas bija nelielas un maz ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas. Klīniska FK mijiedarbība ar CYP3A4 substrātiem ir maz ticama. Citu pregnāna X receptora (PXR) regulēto enzīmu, izņemot CYP3A4, mijiedarbība nav pētīta. Nevar izslēgt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbības samazināšanās risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietes jāinformē, ka TAGRISSO lietošanas laikā nav pieļaujama grūtniecības iestāšanās. Pacienti arī jāinformē, ka efektīva kontracepcija jālieto vēl šādu laika posmu

pēc tam, kad ārstēšana ar šīm zālēm ir pabeigta: vismaz 2 mēnešus sievietēm un 4 mēnešus vīriešiem. Nevar izslēgt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbības samazināšanās risku.

Grūtniecība

Dati par osimertiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami vai ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (embrioletalitāte, palēnināta augļa augšana un neonatālā nāve, skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz osimertiniba darbības mehānismu un preklīniskajiem datiem, tas var radīt kaitējumu auglim, ja to lieto grūtniecības laikā. TAGRISSO nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšanu ar osimertinibu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai osimertinibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Informācija par osimertiniba vai tā metabolītu izdalīšanos dzīvnieku pienā nav pietiekama. Tomēr, osimertinibu un tā metabolītus noteica zīdītiem kucēniem, un un biaj nevēlama ietekme uz kucēnu augšanu un izdzīvošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku zīdainim. TAGRISSO terapijas laikā barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par TAGRISSO ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav. Pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka osimertinibs ietekmē vīriešu un sieviešu reproduktīvos orgānus un var negatīvi ietekmēt fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TAGRISSO neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pētījumi par NSŠPV slimniekiem ar EGFR T790M mutāciju, kuri iepriekš ir ārstēti ar EGFR TKI.

Tālāk aprakstītie dati attiecas TAGRISSO iedarbību 690 pacientiem, kam bija attiecībā uz

EGFR T790M mutāciju pozitīvs un iepriekš ar EGFR TKI ārstēts nesīkšūnu plaušu vēzis. Šie pacienti 80 mg lielas TAGRISSO dienas devas saņēma vienā randomizētā 3. fāzes pētījumā (AURA3, tikai otrās līnijas terapijai) divos pētījumos ar vienu grupu (AURAex un AURA2 – otrās vai vēlākas līnijas terapijai; skatīt 5.1. apakšpunktu). Pētījumā AURA3 pētāmo zāļu lietošanas ilguma mediāna bija

8,1 mēnesis TAGRISSO grupas pacientiem (n = 279) un 4,2 mēneši ķīmijterapijas grupas pacientiem (n = 136). Abos 2. fāzes pētījumos vairums pacientu jau bija saņēmuši intensīvu terapiju – 68 % pacientu jau bija saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas un 46 % pacientu bija saņēmuši vismaz trīs terapijas shēmas. Aptuveni divas trešdaļas (63 %) pacientu papildu ārstēšanai ar EGFR TKI bija saņēmuši ķīmijterapiju uz platīnu saturošu zāļu bāzes. Pētījumos AURAex un AURA2 kopējā pētāmo zāļu lietošanas ilguma mediāna bija 13 mēneši (n = 411). Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpes blakusparādības. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) bija caureja (44 %) un izsitumi (41 %). 3. un 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības abos pētījumos bija attiecīgi 26 % un 2 %. Pacientiem, kurus ārstēja ar TAGRISSO 80 mg vienu reizi dienā, devu nevēlamo blakusparādību dēļ samazināja 2,3 %. Nevēlamo blakusparādību vai laboratorisko vērtību noviržu dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 6,5 % pacientu.

No klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kam anamnēzē bija IPS, zāļu izraisīta IPS, radiācijas izraisīts pneimonīts, kas bijis jāārstē ar steroīdiem, vai jebkādi klīniski aktīvas IPS simptomi. No šiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar klīniski nozīmīgām sirds ritma un impulsu pārvades anomālijām, kas atklātas ar elektrokardiogrammu (EKG) miera stāvoklī (piemēram, pacienti, kam QTc intervāls ir ilgāks par 470 ms). Skrīninga laikā un vēlāk ik pēc 12 nedēļām tika vērtēta

pacientu LVEF.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā nevēlamajām blakusparādībām piešķirtās sastopamības kategorijas vienmēr, kad tas bijis iespējams, ir pamatotas ar ziņojumiem par līdzīgu blakusparādību sastopamību atbilstoši datu kopai par 690 agrāk ārstētiem pacientiem ar EGFR T790M mutāciju, kuri pētījumos AURA3, AURAex un AURA2 bija saņēmuši 80 mg lielas TAGRISSO dienas devas.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK). Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamās blakusparādības grupētas pēc biežuma; vipirms norādot visbiežākās. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt katras nevēlamās blakusparādības attiecīgā biežuma kategorija pamatojas uz CIOMS III klasifikāciju, un ir definēta šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas 2. fāzes pētījumā AURAex, kā arī pētījumos AURA2 un AURA3 novērotas vismaz vienu TAGRISSO devu saņēmušiem pacientiem.

2. tabula. Pētījumos AURA novērotās nevēlamās blakusparādībasa

MedDRA OSK

MedDRA termins

CIOMS aprakstošais

Vismaz 3. pakāpes

 

 

termins/ vispārējais

blakusparādību

 

 

biežums (jebkura

biežums pēc CTCAE

 

 

CTCAE pakāpe)b

kritērijiem

Elpošanas sistēmas

Intersticiālā plaušu

Bieži (3,2 %)d

1,3 %

traucējumi, krūšu

slimībac

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Ļoti bieži (44 %)

1,0 %

traucējumi

 

 

 

Stomatīts

Ļoti bieži (15 %)

0 %

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

Keratītse

Retāk (0,9 %)

0 %

Ādas un zemādas

Izsitumif

Ļoti bieži (41 %)

0,7 %

audu bojājumi

 

 

 

 

Sausa ādag

Ļoti bieži (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

Paronīhijah

Ļoti bieži (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

Niezei

Ļoti bieži (15 %)

0 %

 

 

 

 

Izmeklējumi

QTc intervāla

Retāk (0.7%)

 

 

pagarināšanāsj

 

 

 

 

 

 

(Atrades pamatojas

Samazināts trombocītu

Ļoti bieži (54 %)

2,1 %

uz izmeklējumu

skaitsk

 

 

rezultātiem, kas

 

 

 

raksturoti kā CTCAE

 

 

 

pakāpes izmaiņas)

 

 

 

 

Samazināts leikocītu

Ļoti bieži (66 %)

2,4 %

 

skaitsk

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts neitrofilo

Ļoti bieži (32 %)

4,3 %

 

leikocītu skaitsk

 

 

a3. fāzes pētījumā AURA3 un 2. fāzes pētījumos AURA un AURA2 iegūtie kopējie dati. Ir apkopoti tikai tie gadījumi, kas novēroti pacientiem, kuri bija saņēmuši vismaz vienu TAGRISSO devu.

bNacionālā Vēža institūta Vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji, 4.0 redakcija.

cIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts.

dZiņots par četrām 5. pakāpes blakusparādībām pēc (ar letālu iznākumi) CTCAE kritērijiem (ar letālu iznākumu).

eIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: keratīts, punktveida keratīts, radzenes erozija, radzenes epitēlija bojājumi, radzenes bojājumi.

fIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējā termina "Izsitumi" ietvaros: izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, eritematozi izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi, pustulozi izsitumi, eritēma, folikulīts, akne, dermatīts un aknes tipa dermatīts.

gIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: sausa āda, ādas plīsumi, kseroze, ekzēma.

hIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: nagu bojājumi, naga pamatnes bojājumi, naga pamatnes iekaisums, naga pamatnes jutīgums, naga krāsas izmaiņas, nagu bojājumi, toksiska ietekme uz nagiem, nagu distrofija, nagu infekcija, grubuļaini nagi, onihoklāze, oniholīze, onihomadēze, paronīhija.

iIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: nieze, ģeneralizēta nieze, plakstiņu nieze.

jAttiecas uz sastopamību pacientiem, kam QTc intervāls ir pagarinājies līdz > 500 ms.

kAtspoguļo laboratorisko atražu sastopamību, nevis ziņoto nevēlamo blakusparādību sastopamību.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības pētījumā AURA3a

MedDRA OSK

TAGRISSO lietošanas laikā

Kopējā sastopamība ķīmijterapijas

 

novērotā kopējā sastopamība

(pemetrekseda/cisplatīna vai

 

 

(n = 279)

pemetrekseda/karboplatīna)

 

 

 

 

lietošanas laikā

 

 

 

 

 

(n = 136)

NCI definētā

Jebkura

 

≥ 3. (%)

Jebkura

 

≥ 3. (%)

pakāpe

(%)

 

 

(%)

 

 

MedDRA termini

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Intersticiāla

3,6

 

0,4

0,7

 

0,7

plaušu slimībab, c

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Keratītsd

1,1

 

0,7

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

Caureja

 

1,1

 

1,5

Stomatīts

 

 

1,5

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izsitumie

 

0,7

5,9

 

Ādas sausumsf

 

4,4

 

Paronīhijag

 

1,5

 

Niezeh

 

5,1

 

Izmeklējumi

1,4

 

0,7

 

QTc intervāla

 

 

 

 

 

 

pagarināšanāsi

 

 

 

 

 

 

(Atrades pamatojas uz izmeklējumu rezultātiem, kas raksturoti kā CTCAE pakāpes izmaiņas)

Trombocītu skaita

0,7

7,4

samazināšanāsj

 

 

 

 

Leikocītu skaita

1,1

5,3

samazināšanāsj

 

 

 

 

Neitrofilo

2,2

leikocītu skaita

 

 

 

 

samazināšanāsj

 

 

 

 

aKopējie pētījumā AURA3 iegūtie dati. Dati apkopoti tikai par tiem pacientiem, kuri saņēmuši vismaz vienu TAGRISSO devu.

bIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts.

cZiņots par vienu 5. pakāpes blakusparādību (ar letālu iznākumu) atbilstoši CTCAE kritērijiem.

dIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: keratīts, punktveida keratīts, radzenes erozija, radzenes epitēlija bojājumi, radzenes bojājumi.

eIetver gadījumus, par kuriem saistībā ar izsitumiem ziņots kopējo terminu ietvaros: izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, eritematozi izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, papulāri izsitumi, pustulozi izsitumi, eritēma, folikulīts, akne, dermatīts un aknei līdzīgs dermatīts.

fIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: ādas sausums, ādas plaisāšana, kseroze un ekzēma.

gIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: nagu patoloģijas, naga pamatnes patoloģijas, naga pamatnes iekaisums, naga pamatnes jutīgums, nagu krāsas pārmaiņas, nagu patoloģijas, nagu distrofija, nagu infekcijas, nagu krokošanās, nagu drupšana, oniholīze, onihomadēze un paronīhija.

hIetver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: nieze, ģeneralizēta nieze, plakstiņu nieze.

iAttiecas uz sastopamību pacientiem, kam QTc intervāls ir pagarinājies līdz > 500 ms.

jAttiecas uz laboratoriskajām atradēm, nevis ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām.

Drošumu raksturojošās parādības 2. fāzes pētījumos AURAex un AURA2 kopumā atbilda tām, kas pētījumā AURA3 tika novērotas TAGRISSO grupā. Negaidīta papildu toksicitāte nav novērota, un nevēlamo blakusparādību veids, smaguma pakāpe un sastopamība bija līdzīgas.

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Intersticiālā plaušu slimība (IPS)

AURA pētījumos IPS sastopamība bija 8,2 % Japānas izcelsmes pacientu vidū, 1,9 % citu Āzijas, bet ne Japānas, izcelsmes pacientu vidū un 2,9 % tādu pacientu vidū, kas nebija aziāti. Laika mediāna līdz IPS vai IPS līdzīgas nevēlamās blakusparādības sākumam bija 2,8 mēneši (skatīt 4.4. apakšpunktu).

QTc intervāla pagarināšanās

No 833 pacientiem, kas AURA pētījumos tika ārstēti ar 80 mg lielām TAGRISSO devām, 0,7 % pacientu (n = 6) QTc bija ilgāks par 500 ms, un 2,9 % pacientu (n = 24) QTc salīdzinājumā ar sākumstāvokli pagarinājās par vairāk nekā 60 ms. TAGRISSO farmakokinētikas analīzē tika prognozēta no koncentrācijas atkarīga QTc intervāla pagarinājuma pastiprināšanās. AURA pētījumos nav ziņots par QTc intervāla izraisītām aritmijām (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kunģa- zarnu trakta traucējumi

AURA pētījumos par caureju tika ziņots 43,5 % pacientu, no kuriem 36,8 % bija 1. pakāpes nevēlamās blakusparādības, 5,5 % bija 2. pakāpes un 1,0 % bija 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības, netika ziņots par 4. un 5. pakāpes nevēlamajām blakusparādībām. Devas samazināšana bija nepieciešama 0,3% pacientu un zāļu devas pārtraukšana – 0,7% pacientu. Vienā gadījumā (0,1 %) bija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana. Laika mediāna līdz nevēlamās blakusparādības sākumam bija 22 dienas un laika mediāna 2. pakāpes nevēlamajām blakusparādībām bija 5,5 dienas AURA pētījumos.

Gados vecāki cilvēki

Pētījumā AURA3 (n = 279) 41 % pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki, un no šiem pacientiem 15% bija 75 gadus veci vai vecāki. Salīdzinot ar jaunākām pētāmām personām (<65), lielākam skaitam pētāmo personu, kuru vecums bija ≥65 gadi, bija tādas nevēlamās blakusparādības, kuru rezultātā vajadzēja mainīt pētījuma zāļu lietošanu (pārtraukt zāļu lietošanu vai samazināt to devu (5,3 pret

4,2 %). Nevēlamo blakusparādību veidi bija līdzīgi neatkarīgi no vecuma. Gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, bija vairāk 3. vai augstākas pakāpes nevēlamo blakusparādību (5,3 pret 2,4 %). Efektivitātes atšķirības starp šiem indivīdiem un gados jaunākiem indivīdiem kopumā nav novērotas. Analizējot 2. fāzes pētījumus AURA, tika iegūti līdzīgi drošumu un efektivitāti raksturojoši rezultāti.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

TAGRISSO klīniskajos pētījumos ierobežotu skaitu pacientu ārstēja ar TAGRISSO dienas devām līdz 240 mg, nenovērojot devu ierobežojošu toksicitāti. Šajos pētījumos pacientiem, kurus ārstēja ar TAGRISSO dienas devām 160 mg un 240 mg, salīdzinot ar 80 mg devu, biežāk novēroja raksturīgās EGFR TKI ierosinātās blakusparādības (galvenokārt, caureju un ādas izsitumus), un tās arī bija smagākas. Pieredze par nejaušu pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Visi gadījumi bija atsevišķi starpgadījumi, kad pacienti kļūdaini bija lietojuši papildu TAGRISSO dienas devu, taču nekādas klīniskas sekas neradās.

Specifiskās ārstēšanas TAGRISSO pārdozēšanas gadījumā nav. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, TAGRISSO terapija jāpārtrauc un jāuzsāk simptomātiskā ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE35.

Darbības mehānisms

Osimertinibs ir tirozīnkināzes inhibitors (TKI). Tas neatgriezeniski inhibē epidermālā augšanas faktora receptorus (Epidermal Growth Factor Receptors, EGFR), kuriem ir jutīgumu uzlabojošas mutācijas (EGFRm) un rezistences pret TKI mutācija T790M.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro pētījumos pierādīts, ka osimertinibam ir augsts iedarbīgums un spēja inhibēt EGFR visās klīniski nozīmīgajās nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) šūnu līnijās ar EGFR jutīgumu uzlabojošo mutāciju un T790M mutāciju (šķietamā IK50 pret fosfo-EGFR no 6 nM līdz 54 nM). Rezultātā tiek inhibēta šūnu augšana, vienlaikus uzrādot būtiski mazāku aktivitāti pret EGFR savvaļas tipa šūnu līnijās (šķietamā IK50 pret fosfo-EGFR no 480 nM līdz 1,8 μM). In vivo osimertiniba perorāla lietošana izraisīja audzēja izmēru samazināšanos gan pelēm ar EGFRm un T790M NSŠPV ksenotransplantātu, gan transgēnām pelēm, ko izmantoja kā plaušu audzēja modeļus.

Sirds elektrofizioloģija

TAGRISSO spēju pagarināt QTc intervālu vērtēja 210 pacientiem, kuri pētījumā AURA2 saņēma 80 mg osimertaniba dienā. Pēc vienreizējas devas lietošanas un līdzsvara koncentrācijā tika veikti sērijveida EKG izmeklējumi, lai vērtētu osimertinibs ietekmi uz QTc intervālu. Farmakokinētikas analīzē tika prognozēts ar zālēm (80 mg devā) saistīta QTc intervāla pagarināšanās par 14 ms, ar augšējo robežvērtību 16 ms (90 % TI).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Jau ārstēti attiecībā uz T790M pozitīvi NSŠPV slimnieki – pētījums AURA3

TAGRISSO efektivitāte un drošums, ārstējot lokāli progresējošu vai metastātisku attiecībā uz T790M pozitīvu NSŠPV pacientiem, kam slimība ir progresējusi pēc ārstēšanas ar EGFR TKI vai tās laikā, ir pierādīta randomizētā, nemaskētā, ar aktīvo vielu kontrolētā 3. fāzes pētījumā AURA3. Visiem pacientiem bija jābūt attiecībā uz T790M pozitīvam NSŠPV, kas pirms randomizācijas ar Cobas EGFR mutācijas testa palīdzību ir atklāts centrālajā laboratorijā. T790M mutācijas statuss tika vērtēts, izmantojot arī no skrīninga laikā ņemtajiem plazmas paraugiem ekstrahētu ctDNS. Primārais efektivitāti raksturojošais vērtēšanas kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar pētnieka novērtējumu. Citi efektivitāti raksturojošie rādītāji bija ORR, DoR un kopējā

dzīvildze (OS) saskaņā ar pētnieka novērtējumu.

Pacienti attiecībā 2:1 tika randomizēti (TAGRISSO: dubulta ķīmijterapija uz platīnu saturošu zāļu bāzes), lai saņemtu TAGRISSO (n = 279) vai dubultu ķīmijterapiju uz platīnu saturošu zāļu bāzes (n = 140). Randomizācija paredzēja nošķiršanu pēc etniskās piederības (aziāti un neaziāti). TAGRISSO grupas pacienti vienreiz dienā perorāli saņēma 80 mg lielas TAGRISSO devas, līdz parādījās zāļu nepanesība vai pētnieks konstatēja, ka pacienti vairs nesaņem klīnisku ieguvumu.

Ķīmijterapijai tika izmantotas 500 mg/m2 lielas pemetrekseda devas kopā ar karboplatīnu AUC5 vai 500 mg/m2 lielas pemetrekseda devas kopā ar 75 mg/m2 lielām cisplatīna devām, zāles ne vairāk kā sešu ciklu veidā ievadot 21 dienu ilga cikla 1. dienā. Pacienti, kam slimība nebija progresējusi pēc četriem uz platīnu saturošām zālēm bāzētiem ķīmijterapijas cikliem, varēja saņemt pemetrekseda

balstterapiju (pa 500 mg/m2 pemetrekseda katra 21. dienu ilgā cikla 1. dienā). Ķīmijterapijas grupas pacienti, kam nebija rentgenoloģiski atklātas objektīvas slimības progresēšanas (saskaņā ar pētnieka novērtējumu, kas apstiprināts ar neatkarīgas centrālas attēlu analīzes rezultātiem), tika dota iespēja sākt ārstēšanu ar TAGRISSO.

Sākotnējie demogrāfiskie un slimību raksturojošie rādītāji pētījuma kopējā populācijā bija šādi: vecuma mediāna 62 gadi, 15 % vismaz 75 gadus vecu pacientu, 64 % sieviešu, 32 % baltādaino, 65 % aziātu, 68 % nekad nesmēķējušu pacientu, visu pacientu funkcionālais stāvoklis pēc

PVO kritērijiem “0” vai “1”. 54 % pacientu bija ekstratorakālas metastāzes iekšējos orgānos, tostarp 34 % pacientu bija metastāzes CNS (identificētas pēc CNS bojājuma vietas pētījuma sākumā, anamnēzes un (vai) agrāk veiktas operācijas laikā, un (vai) agrāk bijušas CNS metastāžu staru terapijas laikā), un 23 % pacientu bija metastāzes aknās. 41 % pacientu bija metastātiska kaulu slimība.

Pētījumā AURA3 salīdzinājumā ar ķīmijterapiju TAGRISSO saņēmušajiem pacientiem tika novērota statistiski nozīmīga PFS uzlabošanās. Pētījumā AURA3 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti saskaņā ar pētnieka novērtējumu ir apkopoti 4. tabulā, un PFS raksturojošā Kaplana-Meijera līkne ir parādīta 1. attēlā Kopējā dzīvildze šīs OS pirmās analīzes laikā vēl nebija precīzi noteikta.

4. tabula. Pētījumā AURA3 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti saskaņā ar pētnieka novērtējumu

Efektivitāti raksturojošais parametrs

TAGRISSO

 

Ķīmijterapija

 

(n = 279)

 

(n = 140)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

 

Gadījumu skaits (apkopoto datu % apjoms)

140 (50)

110 (79)

Mediāna, mēneši (95 % TI)

10,1 (8,3–12)

 

4,4 (4,2–5,6)

RA (95 % TI); p vērtība

0,30 (0,23–0,41); p vērtība < 0,001

Kopējā dzīvildze1

 

 

 

Nāves gadījumu skaits (apkopoto datu % apjoms)

69 (24,7)

40 (28,6)

OS mediāna, mēneši (95 % TI)

NA (20,5, NA)

 

NA (20,5, NA)

RA (95 % TI); p vērtība

0,72 (0,48–1,09); p vērtība < 0,121

Objektīvas atbildreakcijas sastopamība2

 

 

 

Atbildreakcijas gadījumu skaits, atbildreakcijas

 

sastopamība (95 % TI)

71 % (65–76)

 

31 % (24–40)

Riska attiecība (95 % TI); p vērtība

5,4 (3,5–8,5); p vērtība < 0,001

Atbildreakcijas ilgums (DoR)2

 

 

 

Mediāna, mēneši (95 % TI)

9,7 (8,3–1,16)

 

4,1 (3,0–5,6)

RA – riska attiecība; TI – ticamības intervāls; NA – nav aprēķināms

 

 

 

Visus efektivitāti raksturojošos rezultātus pamato pētnieka novērtējums pēc RECIST.

1Pirmā OS analīze notika aptuveni četrus mēnešus pēc pirmās PFS analīzes. OS analīzes rezultāti netika koriģēti, ņemot vērā iespējamos maldinošos faktorus vai citu zāļu lietošanas sākšanu (96 pacienti jeb 67 % ķīmijterapijas grupā iekļauto pacientu vēlāk tika ārstēti ar osimertinibu).

2ORR un DoR raksturojošie rezultāti saskaņā ar pētnieka novērtējumu atbilda tiem, kas tika ziņoti saskaņā ar maskētajiem centrālā novērtējuma (BICR) rezultātiem. Saskaņā ar BICR novērtējuma rezultātiem ORR bija 64,9 % (95 % TI 59,0–70,5), lietojot osimertinibu, un 34,3 % (95 % TI 26,5–42,8), izmantojot ķīmijterapiju. DoR saskaņā ar BICR novērtējumu bija 11,2 mēneši (95 % TI 8,3–NA), lietojot osimertinibu, un 3,1 mēnesis (95% TI 2,9–4,3), izmantojot ķīmijterapiju.

1. attēls. Pētījumā AURA3 novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas raksturojošās Kaplana-Meijera līknes saskaņā ar pētnieka novērtējumu

PFS jutības analīzei tika izmantots maskēts neatkarīgs centrālais pārskats (BICR), un tas parādīja, ka, lietojot TAGRISSO, PFS mediāna ir 11,0 mēneši salīdzinājumā ar 4,2 mēnešiem, izmantojot ķīmijterapiju. Šīs analīzes rezultāti ir pierādījuši pastāvīgu terapijas efektivitāti (RA = 0,28, 95 % TI 0,20–0,38) saskaņā ar pētnieka novērtējumu.

Visās definētajās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc etniskās piederības, vecuma, dzimuma, smēķēšanas anamnēzes un EGFR mutācijas (19. eksona delēcijas un L858R), salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem tika pastāvīgi novērota klīniski nozīmīga PFS uzlabošanās par labu TAGRISSO saņēmušajiem pacientiem, un šiem pacientiem RA bija < 0,50.

Pētījumā AURA3 iegūtie dati par efektivitāti pacientiem ar metastāzēm CNS

Šajā pētījumā randomizēšanai bija piemēroti pacienti ar stabilām asimptomātiskām smadzeņu metastāzēm, kuru dēļ vismaz četras nedēļas pirms pētījuma sākuma nebija jālieto steroīdi. BICR novērtējums par efektivitāti (saskaņā ar RECIST v1.1) to pacientu apakšgrupā (116 pacientiem no 419 jeb 28 % pacientu), kuriem pirmās skenēšanas laikā bija atklātas metastāzes CNS, ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Pētījumā AURA3 saskaņā ar BICR novērotā efektivitāte to pacientu CNS, kuriem pirmajā skenēšanā ir atklātas metastāzes CNS

Efektivitāti raksturojošais

 

TAGRISSO

 

Ķīmijterapija

parametrs

 

 

 

 

CNS objektīvās atbildreakcijas sastopamība1

 

 

 

CNS atbildreakcijas % sastopamība

 

70 % (21/30)

 

31 % (5/16)

(n/N)

 

(51–85)

 

(11–59 %)

(95 % TI)

 

 

 

 

Riska attiecība (95 % TI); p vērtība

 

5,1 (1,4–21); 0,015

Atbildreakcijas ilgums CNS2

 

 

 

Mediāna, mēneši (95 % TI)

 

8,9 (4,3, NA)

 

5,7 (NA, NA)

CNS slimības kontroles sastopamība

 

 

 

Skaitli, kas raksturo slimības

87 % (65/75)

 

68 % (28/41)

kontroles sastopamību CNS

(77–93)

 

(52–82)

Riska attiecība (95 % TI); p vērtība

 

3 (1,2–7,9); 0,021

Dzīvildze bez slimības

n = 75

 

n = 41

progresēšanas CNS

 

 

 

 

Gadījumu skaits (apkopoto

19 (25)

 

16 (39)

datu % apjoms)

 

 

 

Mediāna, mēneši (95 % TI)

11,7 (10, NA)

 

5,6 (4,2–9,7)

RA (95 % TI); p vērtība

0,32 (0,15–0,69); 0,004

1CNS objektīvās atbildreakcijas sastopamība un atbildreakcijas ilgums noteikts saskaņā ar RECIST v1.1, izmantojot CNS BICR par atbildreakcijas vērtēšanai piemēroto populāciju (ar BICR palīdzību kvantitatīvi vērtējamiem CNS bojājumiem), n = 30 TAGRISSO grupā, un n = 16 ķīmijterapijas grupā.

2Pamatojoties tikai uz tiem pacientiem, kam bija atbildreakcija. DoR definēta kā laiks no pirmās dokumentētās pilnīgās vai daļējās atbildreakcijas datuma līdz slimības progresēšanai vai pacienta nāvei. Slimības kontroles sastopamība (DCR) ir definēta kā to pacientu daļa, kuriem vismaz sešas nedēļas ir bijusi pilnīga vai daļēja atbildreakcija vai slimības stabilizēšanās.

3Dzīvildze bez slimības progresēšanas CNS noteikta saskaņā ar RECIST v1.1, izmantojot pilnu analīzi par kopējo populāciju (ar BICR palīdzību kvantitatīvi vērtējamiem vai kvantitatīvi nevērtējamiem

CNS bojājumiem pētījuma sākumā), n = 75 TAGRISSO grupā, un n = 41 ķīmijterapijas grupā. RA < 1 liecina par labu TAGRISSO.

AURA3 apakšgrupa PFS vērtēšanai tika definēta pēc CNS metastāžu statusa pētījuma sākumā, un tās vērtēšanas rezultāti ir parādīti 2. attēlā.

2. attēls. AURA3 pētnieka vērtētā PFS atkarībā no CNS metastāžu statusa pētījuma sākumā, Kaplana-Meijera diagramma par visu analizējamo kopu

Pētījumā AURA3 ir novērots, ka neatkarīgi no CNS metastāžu statusa pētījuma sākumā salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem TAGRISSO saņēmušajiem pacientiem statistiski nozīmīgi uzlabojās PFS.

No pacientiem saņemtā informācija par rezultātiem

Pacientu sniegtā informācija par simptomiem un ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti (HRQL) tika apkopota elektroniski, izmantojot EORTC QLQ-C30 anketu un tās moduli par plaušu vēzi (EORTC QLQ-LC13). LC13 anketa pirmajās sešās nedēļās tika aizpildīta reizi nedēļā un vēlāk ik pēc trim nedēļām pirms un pēc progresēšanas. C30 anketa pirms un pēc progresēšanas tika vērtēta ik pēc sešām nedēļām.

Plaušu vēža galveno simptomu analīze

Kā parādīts 6. tabulā, salīdzinājumā ar ķīmijterapiju TAGRISSO vājināja pacientu ziņotos plaušu vēža simptomus, un salīdzinājumā ar ķīmijterapiju visā periodā no randomizācijas līdz sešiem mēnešiem pirms piecu definēto PRO simptomu (ēstgribas zuduma, klepus, krūšu sāpju, dispnojas un nespēka) parādīšanās tika novērota statistiski nozīmīga sākotnējā stāvokļa pārmaiņu vidējā atšķirība.

6. tabula. Atkārtotu mērījumu jauktais modelis – Plaušu vēža galvenie simptomi – Ar TAGRISSO ārstēto pacientu sākotnējā stāvokļa vidējās pārmaiņas salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem

 

Ēstgribas zudums

Klepus

Sāpes krūtīs

Dispnoja

Nespēks

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupas

TAGRIS

Ķīmijterap

TAGRIS

Ķīmijterap

TAGRIS

Ķīmijterap

TAGRIS

Ķīmijterap

TAGRIS

Ķīmijterap

 

SO

ija

SO

ija

SO

ija

SO

ija

SO

ija

 

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kor. vid.

–5,51

2,73

–12,22

–6,69

–5,15

0,22

–5,61

1,48

–5,68

4,71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aprēķin

–8,24

 

–5,53

 

–5,36

 

–7,09

 

–10,39

 

ātā

(–12,88, – 3,60)

(–8,89,–2,17)

(–8,20,– -2,53)

(–9,86,–4,33)

(-14,55,–6,23)

atšķirība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

p < 0,001

 

p = 0,001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētās vidējās vērtības un aprēķinātās atšķirības ir iegūtas no atkārtotu mērījumu jauktā modeļa (MMRM) analīzes rezultātiem. Modelī tika iekļauti pacienti, ārstēšanas veids, vizītes, mijiedarbība ar ārstēšanas faktoru atkarībā no vizītes sākotnējo simptomu novērtējums pēc vizītes mijiedarbības, un tam tika piemērota nestrukturēta kovariātu matrica.

HRQL un fizisko funkciju uzlabošanās analīze

Salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem ar TAGRISSO ārstētajiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka iespējamība sasniegt klīniski nozīmīgu vispārējā veselības stāvokļa un fizisko funkciju uzlabošanos par vismaz 10 vērtējumpunktiem, vērtējot pēc EORTC-C30 anketas, un visā pētījuma periodā ar vispārējo veselības stāvokli saistītā riska attiecība (RA) bija 2,11 (95 % TI 1,24– 3.67; p = 0,007), un ar fiziskajām funkcijām saistītā RA bija 2,79 (95 % TI 1,50–5,46; p = 0,002).

Jau ārstēti attiecībā uz T790M pozitīvi NSŠPV slimnieki – pētījums AURAex un AURA2

Divos vienas grupas atklātos klīniskajos pētījumos AURAex (2. fāzes pētījuma pagarinājuma kohorta, (n=201)) un AURA2 (n=210) piedalījās pacienti ar EGFR T970M mutācijas pozitīvu plaušu vēzi, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas vismaz vienas sistēmiskas terapijas, tajā skaitā ar EGFR TKI aktīvo vielu, laikā. Pirms ārstēšanas visiem pacientiem bija jābūt noteiktam NSŠPV ar EGFR T790M mutāciju, kas konstatēta centrālā laboratorijā veiktā cobas EGFR mutāciju testā. Retrospektīvi tika vērtēts arī T790M mutācijas statuss, izmantojot no skrīninga laikā ņemtajiem plazmas paraugiem ekstrahētu ctDNS. Visi pacienti saņēma 80 mgTAGRISSO vienu reizi dienā. Galvenais efektivitātes mērķa kritērijs šajos divos pētījumos bija ORR (objective response rate) atbilstoši RECIST v1.1 kritērijiem maskētas neatkarīgās centrālās padomes (MNCP) vērtējumā. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji ietvēra atbildes reakcijas ilgumu (Duration of Response, DoR un dzīvildzi bez slimības progresēšanas (Progression-Free Survival, PFS).

Kopējās pētījumu (AURAex un AURA2) populācijas sākotnējie raksturlielumi bija šādi: vecuma mediāna 63 gadi, 13 % pacientu bija ≥75 gadus veci, sievietes (68 %), baltās rases pārstāvji (36 %), Āzijas izcelsmes pacienti (60 %). Visi pacienti bija saņēmuši vienu iepriekšējās izvēles terapiju. 31 % pacientu (N=129) bija saņēmuši vienu iepriekšējās izvēles terapiju (tikai EGFR-TKI), 69 % pacientu (N=282) bija saņēmuši divas vai vairāk iepriekšējās izvēles terapijas. 72 % pacientu nekad nebija bijuši smēķētāji, 100 % pacientu funkcionālais stāvoklis pēc Pasaules Veselības organizācijas (PVO) kritērijiem bija 0 vai 1. 59 % pacientu bija ekstratorakālas metastāzes iekšējos orgānos, tostarp 39 % pacientu bija metastāzes CNS (identificētas pēc CNS bojājuma vietas pētījuma sākumā, anamnēzes un (vai) agrāk veiktas operācijas laikā, un (vai) agrāk bijušas CNS metastāžu staru terapijas laikā), un 29 % pacientu bija metastāzes aknās. 47% pacientu bija metastātiska kaulu slimība. Novērošanas ilguma mediāna attiecībā uz PFS bija 12,6 mēneši.

411 jau ārstētiem, attiecībā uz EGFR T790M mutāciju pozitīviem pacientiem saskaņā ar maskēta neatkarīgā centrālā pārskata (BICR) rezultātiem ORR bija 66 % (95 % TI 61,71). Pacientiem ar BICR apstiprinātu atbildreakciju DoR mediāna bija 12,5 mēneši (95 % TI 1,1, NA). Pētījumā AURAex ORR saskaņā ar BICR bija 62 % (95 % TI 55,68), un 70 % (95 % TI 63,77)

pētījumā AURA2. PFS mediāna bija 11,0 mēnešu (95 % TI 9,6,12,4).

Visās iepriekš noteiktajās analizētajās apakšgrupās, tajā skaita pēc izvēles terapijas, etniskās izcelsmes, vecuma un reģiona, objektīvas atbildes reakcijas rādītāji saskaņā ar BICR bija lielāki par 50 %.

Populācijā, kurā bija vērtējama atbildreakcija, 85 % pacientu (223/262) bija dokumentēta atbildes reakcija pirmās skenēšanas laikā (6 nedēļas); 94 % (247/262) bija dokumentēta atbildes reakcija otrās skenēšanas laikā (12 nedēļas).

2. fāzes pētījumos AURAex un AURA2 novērotā efektivitāte attiecībā uz metastāzēm CNS

BICR novērtējums par efektivitāti saistībā ar CNS (saskaņā ar RECIST v1.1) notika 50 pacientu

(no 411) apakšgrupā, kam pirmās smadzeņu skenēšanas laikā tika atklātas kvantitatīvi raksturojamas metastāzes CNS. Ar CNS saistītā novērotā ORR bija 54 % (27 no 50 pacientiem), 95 % TI 39,3, 68,2, un 12 % gadījumu tika novērota pilnīga atbildes reakcija.

Pacientiem ar iepriekš neārstētu EGFR T790M mutācijas pozitīvo NSŠPV klīniskie pētījumi nav veikti.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par TAGRISSO NSŠPV ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Osimertiniba farmakokinētiskie rādītaji noteikti veselām pētāmajām personām un pacientiem ar NSŠPV. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, osimertiniba šķietamais klīrenss plazmā ir 14,2 l/h, šķietamais izkliedes tilpums ir 997 l un terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 48 stundas. Devu diapazonā no 20 līdz 240 mg AUC un Cmax palielinājās proporcionāli devai. Osimertiniba lietošana vienu reizi dienā izraisa aptuveni trīskārtēju uzkrāšanos, un līdzsvara stāvokļa iedarbība tiek sasniegta līdz zāļu lietošanas 15 dienai. Līdzsvara stāvoklī cirkulējošā koncentrācija plazmā 24 stundu dozēšanas intervālā parasti saglabājas 1,6-kārtīgā diapazonā.

Uzsūkšanās

Pēc TAGRISSO iekšķīgas lietošanas osimertiniba maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta mediāni (min.-maks.) pēc tmax 6 (3–24) stundām, un dažiem pacientiem pirmo 24 stundu laikā novērotas vairākas maksimālās vērtības. TAGRISSO absolūtā biopieejamība nav noteikta. Pamatojoties uz klīniskās farmakokinētikas pētījumu pacientiem, kuri lietoja 80 mg, uzturs klīniski nozīmīgi neietekmēja osimertiniba biopieejamību. (AUC palielinājās par 6 % (90 % TI -5, 19), un Cmax pazeminājās par 7 % (90 % TI -19, 6)). Veseliem brīvprātīgajiem, kuriem ordinēja 80 mg tableti un kuriem bija palielināta kuņģa pH vērtība, jo piecas dienas bija lietots omeprazols, osimertiniba iedarbība nemainījās (AUC un Cmax bija palielinājās attiecīgi par 7 % un 2 %), un iedarbības attiecības 90 % TI bija 80–125 % robežās.

Izkliede

Populācijā noteiktais osimertiniba vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss/F) ir 997 l, kas liecina par plašu izkliedi audos. Saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām nestabilitātes dēļ nevarēja noteikt, taču, pamatojoties uz osimertiniba fizikāli-ķīmiskajām īpašībām, tam ir iespējama izteikta spēja saistīties ar plazmas olbaltumvielām. Turklāt pierādīts, ka osimertinibs kovalenti saistās pie žurkas un cilvēka plazmas olbaltumvielām, cilvēka seruma albumīniem un žurkas un cilvēka hepatocītiem.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka osimertinibu metabolizē galvenokārt CYP3A4 un CYP3A5. CYP3A4 mediētais metabolisms ir mazāk svarīgs metabolisma ceļš. Iespējami alternatīvi metabolisma ceļi, kas nav pilnībā raksturoti. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, pēc tam preklīniskajos pētījumos izmantoto dzīvnieku sugu un cilvēku plazmā pēc osimertiniba iekšķīgas lietošanas atklāti 2 farmakoloģiski aktīvi metabolīti (AZ7550 un AZ5104); AZ7550 farmakoloģiskās īpašības bija līdzīgas kā TAGRISSO, bet AZ5104 uzrādīja spēcīgāku iedarbību pret mutāciju saturošu un savvaļas tipa EGFR. Pēc TAGRISSO lietošanas pacientiem abi metabolīti plazmā parādījās lēni; tmax mediāna (min.-maks.) bija attiecīgi 24 (4-72) un 24 (6-72) stundas. Cilvēka plazmā sākotnējais savienojums osimertinibs veidoja 0,8 %, un divi metabolīti veidoja attiecīgi 0,08% un 0,07% no kopējās radioaktivitātes, turklāt lielākā daļa radioaktivitātes bija kovalenti saistīta ar plazmas olbaltumvielām. AZ5104 un AZ7550 ģeometriskā vidējā iedarbība, pamatojoties uz AUC, katram savienojumam bija aptuveni 10% no osimertiniba iedarbības līdzsvara stāvoklī.

Galvenais osimertiniba metabolisma ceļš bija oksidācija un dealkilācija. Apvienotajos cilvēka urīna un fēču paraugos novēroja vismaz 12 komponentus, no kuriem pieci komponenti veidoja >1% no devas: neizmainīts osimertinibs, AZ5104 un AZ7550 veidoja attiecīgi aptuveni 1,9%, 6,6% un 2,7 % devas, bet cisteinila atvasinājums (M21) un nezināms metabolīts (M25) veidoja attiecīgi 1,5 % un 1,9 % no devas.

Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs klīniski nozīmīgās koncentrācijās ir konkurējošs CYP 3A4/5, bet ne CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 un 2E1 inhibitors. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs klīniski nozīmīgās koncentrācijās nav UGT1A1 un UGT2B7 inhibitors aknās. Iespējama UGT1A1 inhibīcija zarnās, taču tās klīniskā ietekme nav zināma.

Eliminācija

Pēc vienreizējas perorālas 20 mg devas lietošanas 67,8 % no devas atklāja fēcēs (1,2 % sākotnējā savienojuma veidā), bet 14,2 % no lietotās devas atklāja urīnā (0,8 % sākotnējā savienojuma veidā) parauga paņemšanas 84 dienā.Neizmainīts osimertinibs veidoja aptuveni 2 % no eliminācijas, un 0,8 % tika izvadīti ar urīnu, bet 1,2 % — ar fēcēm.

Mijiedarbība ar transporta olbaltumvielām

In vitro pētījumos pierādīts, ka osimertinibs nav OATP1B1 un OATP1B3 substrāts. In vitro osimertinibs klīniski nozīmīgās koncentrācijās neinhibē, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, un MATE2K. Taču mijiedarbību ar MATE1 un OCT2 substrātiem izslēgt nevar.

Osimertiniba ietekme uz P-gp un BCRP

Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs ir P-glikoproteīna un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistant protein, BCRP) substrāts, taču maz ticams, ka, lietojot osimertinibu klīniskās devās, varētu rasties klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība ar aktīvajām vielām. Pamatojoties uz in vitro datiem, osimertinibs ir BCRP inhibitors un P-gp inhibitors. Citu PXR regulēto enzīmu, izņemot CYP3A4, mijiedarbība nav pētīta (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīzēs (n=1088) neatklāja klīniski nozīmīgu sakarību starp prognozējamo iedarbību līdzsvara koncentrācijā (AUCss) un pacientu vecumu (diapazons: no 25 līdz 91 gadam), dzimumu (65% sieviešu), etnisko izcelsmi (iekļauti baltās rases pacienti, aziāti, japāņi, ķīnieši un ne-baltās rases pacienti, kuri nav aziāti) vai smēķēšanas statusu (n=27 pašreizēji smēķētāji, n=329 agrāk bijuši smēķētāji). Populācijas FK analīze liecināja, ka būtiska kovariāta bija ķermeņa masa: osimertiniba AUCss paredzamās izmaiņas < 20 % ķermeņa masa robežās no 89 līdz 43 kg (no 95% līdz 5% kvantilēm), bija attiecīgi no -20 % līdz +30 % , salīdzinot ar AUCss, ja ķermeņa masas mediāna bija 60 kg. Ņemot vērā galējas ķermeņa masas vērtības, proti, no <43 kg līdz >89 kg, AZ5104 metabolīta attiecība bija robežās no 11,8 % līdz 9,6 %, bet AZ7550 metabolīta attiecība bija robežās no 12,8 % līdz 8,1 %. Pamatojoties uz FK analīzi populācijā, albumīnu līmenis serumā tika identificēts kā būtiska kovariāta, kuras dēļ paredzamais osimertiniba AUCss gadījumā, ja albumīnu līmenis ir 29–46 g/l diapazonā, var attiecīgi samazināties par 15 % vai palielināties par 30 % (salīdzinājumā ar AUCss, kad albumīnu līmeņa sākotnējā mediāna ir 39 g/l). Šādas iedarbības izmaiņas ķermeņa masas vai albumīnu sākotnējā līmeņa atšķirību dēļ neuzskata par klīniski nozīmīgām.

Aknu darbības traucējumi

Osimertinibs galvenokārt tiek eliminēts caur aknām, tāpēc pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var būt palielināta iedarbība. Farmakokinētikas pētījums pacientiem aknu darbības traucējumiem nav veikts. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, nebija saistības starp aknu darbības marķieriem (AlAT, AsAT, bilirubīnu) un osimertinibaiedarbību. Aknu darbības traucējumu marķieris albumīnu koncentrācija serumā liecināja par ietekmi uz osimertiniba FK. Veiktajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem AsAT vai AlAT >2,5x pārsniedza normas augšējo robežu (NAR) vai, ja

iemesls tam bija pamatā esošā ļaundabīgā slimība, >5,0x NAR, vai kopējais bilirubīna līmenis >1,5x pārsniedza NAR. Ņemot vērā farmakokinētikas analīzi 104 pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, astoņiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 972 pacientiem ar normālu aknu darbību, osimertiniba iedarbība bija līdzīga. Pieejamie dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi par 471 pacientu ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 60 līdz mazāk kā 90 ml/min), 208 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 30 līdz 60 ml/min), pieciem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 15 līdz 30 ml/min) un 402 pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CLcr ≥90 ml/min), osimertiniba iedarbība bija līdzīga. Smagi nieru darbības traucējumi var ietekmēt hepātiski eliminētu zāļu elimināciju. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem CLcr bija mazāks par

15 ml/min.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Galvenās atrades, kas novērotas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem, bija atrofiskas, iekaisīgas un/vai deģeneratīvas izmaiņas, kas skāra radzenes epitēliju (ar radzenes saduļķošanos un caurspīdīgumu suņiem oftalmoloģiskajā pārbaudē), kuņģa un zarnu traktu (tajā skaitā mēli), ādu un dzīvnieku tēviņu un mātīšu reproduktīvo sistēmu ar sekundārām izmaiņām liesā. Šīs atrades radās, ja koncentrācija plazmā bija zemāka nekā pacientiem, kuri lietoja 80 mg terapeitisko devu. Atrades, ko novēroja pēc šo zāļu lietošanas vienu mēnesi, lielā mērā bija atgriezeniskas viena mēneša laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, izņemot dažas izmaiņas radzenē, ka bija daļēji atgriezeniskas.

Neklīniskie dati liecina, ka osimertinibs un tā metabolīts (AZ5140) inhibē h-ERG kanālu, un nevar izslēgt arī QT intervālu pagarinošu iedarbību.

Kancerogenitāte un mutagenitāte

Osimertiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Osimertinibs neizraisīja ģenētiskas pārmaiņas in vitro un in vivo testos.

Reproduktīvā toksicitāte

Žurkām un suņiem, kuri ≥1 mēnesi bija pakļauti osimertiniba iedarbībai, novēroja deģeneratīvas izmaiņas sēkliniekos, un pēc osimertiniba iedarbības trīs mēnešusžurku tēviņiem samazinājās fertilitāte. Šīs atradnes novēroja, ja koncentrācija plazmā bija klīniski nozīmīga. Patoloģiskās atrades sēkliniekos, ko žurkām novēroja pēc šo zāļu lietošanas 1 mēnesi, bija atgriezeniskas, taču nevar viennozīmīgi apstiprināt šo bojājumu atgriezeniskumu suņiem.

Pamatojoties uz pētījumu datiem ar dzīvniekiem, osimertiniba terapija var pavājināt sieviešu fertilitāti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, kuras ≥1 mēnesi bija pakļautas klīniski nozīmīgu osimertiniba koncentrācija plazmā iedarbībai , novēroja palielinātu anoestrus, dzeltenā ķermeņa deģenerācijas olnīcās un dzemdes un maksts epitēlija biezuma samazināšanās sastopamību. Atrades olnīcās, kas novērotas pēc zāļu lietošanas 1 mēnesi, bija atgriezeniskas. Sieviešu fertilitātes pētījumos ar žurkām, osimertiniba lietošana 20 mg/kg/dienā (aptuveni līdzīga ieteicamajai klīniskajai devai 80 mg) neietekmēja estrus ciklu vai dzīvnieku skaitu, kuriem iestājās grūtniecība, taču tas izraisīja agrīnu embriju nāvi. Atrades pierādīja efekta atgriezeniskumu 1 mēnesi pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Modificētā embriofetālās attīstības pētījumā ar žurkām osimertinibs izraisīja embrioletalitāti, ja to lietoja grūsnām žurkām pirms embriju ieligzdošanās. Šādu ietekmi novēroja, lietojot mātītei panesamu devu 20 mg/kg, kadiedarbība bija līdzvērtīga iedarbībai cilvēkam, lietojot ieteicamo devu 80 mg dienā (pamatojoties uz kopējo AUC). Iedarbība, lietojot 20 mg/kg vai lielāku devu organoģenēzes laikā, izraisīja samazinātu augļa svaru, taču neradīja nevēlamu ietekmi uz augļa ārējo

vai viscerālo morfoloģiju. Lietojot osimertinibu grūsnām žurku mātītēm visā grūsnības laikā un pēc tam agrīnā laktācijas posmā, bija pierādāma osimertiniba un tā metabolītu ietekme uz zīdītiem mazuļiem, kā arī samazināta mazuļu dzīvotspēja un neapmierinoši mazuļu augšanas rādītāji (lietojot 20 mg/kg vai lielāku devu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Al/Al perforēti vienas devas blisteri. Kartona kastītes pa 30x1 tabletēm (trīs blisteru plāksnītes).

Al/Al perforēti vienas devas blisteri. Kartona kastītes pa 28x1 tabletēm (trīs blisteru plāksnītes).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 2. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 12. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas