Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Zāļu apraksts - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTamiflu
ATĶ kodsJ05AH02
Vielaoseltamivir
RažotājsRoche Registration Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tamiflu 30 mg cietās kapsulas

Tamiflu 45 mg cietās kapsulas

Tamiflu 75 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tamiflu 30 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur oseltamivīra fosfātu, kas atbilst 30 mg oseltamivīra (oseltamivir). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Tamiflu 45 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur oseltamivīra fosfātu, kas atbilst 45 mg oseltamivīra. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Tamiflu 75 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur oseltamivīra fosfātu, kas atbilst 75 mg oseltamivīra. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tamiflu 30 mg cietās kapsulas

Cietajai kapsulai ir gaiši dzeltens, necaurspīdīgs korpuss ar apzīmējumu “ROCHE” un gaiši dzeltens, necaurspīdīgs vāciņš ar apzīmējumu “30 mg”. Apzīmējumi ir zilā krāsā.

Tamiflu 45 mg cietās kapsulas

Cietajai kapsulai ir pelēks, necaurspīdīgs korpuss ar apzīmējumu “ROCHE” un pelēks, necaurspīdīgs vāciņš ar apzīmējumu “45 mg”. Apzīmējumi ir zilā krāsā.

Tamiflu 75 mg cietās kapsulas

Cietajai kapsulai ir pelēks, necaurspīdīgs korpuss ar apzīmējumu “ROCHE” un gaiši dzeltens, necaurspīdīgs vāciņš ar apzīmējumu “75 mg”. Apzīmējumi ir zilā krāsā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Gripas ārstēšana

Tamiflu indicēts pieaugušajiem un bērniem, tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem, kam ir tipiskie gripas simptomi laikā, kad sabiedrībā cirkulē gripas vīruss. Efektivitāte pierādīta, sākot ārstēšanu divu dienu laikā no pirmo simptomu parādīšanās brīža.

Gripas profilakse

-Gripas profilakse cilvēkiem no viena gada vecuma vai vecākiem pēc kontakta ar klīniski diagnosticētu gripas slimnieku laikā, kad sabiedrībā cirkulē gripas vīruss.

-Atbilstoša Tamiflu lietošana gripas profilaksei jānosaka katrā konkrētā gadījumā, ņemot vērā apstākļus un cilvēku grupu, kurai nepieciešama aizsardzība. Izņēmuma situācijā (piemēram, neatbilstība starp cirkulējošiem vīrusa celmiem un vakcīnas sastāvā esošiem celmiem un pandēmijas gadījumā) cilvēkiem no viena gada vecuma vai vecākiem var apsvērt sezonālu profilaksi.

-Tamiflu indicēts gripas profilaksei pēc kontakta ar gripas slimnieku zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pandēmiska gripas uzliesmojuma laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tamiflu neaizstāj pretgripas vakcināciju.

Pretvīrusu līdzekļu lietošana gripas ārstēšanai un profilaksei jānosaka, ievērojot oficiālos ieteikumus. Pieņemot lēmumu par oseltamivīra lietošanu terapijai un profilaksei, jāņem vērā informācija par cirkulējošo gripas vīrusu tipiem, pieejamā informācija par vīrusu jutību pret zālēm katrā sezonā un informācija par slimības ietekmi dažādos ģeogrāfiskos apvidos un pacientu grupās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Tamiflu cietās kapsulas un Tamiflu suspensija ir bioloģiski ekvivalentas zāļu formas. 75 mg devu var uzņemt ar

-vienu 75 mg kapsulu vai

-vienu 30 mg kapsulu un vienu 45 mg kapsulu vai

-vienu 30 mg devu un vienu 45 mg suspensijas devu.

Pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem, kam ieteicamais medikaments ir rūpnieciski ražots pagatavošanai (6 mg/ml).

ir grūti norīt kapsulas vai vajadzīga mazāka deva, Tamiflu pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas

Pieaugušie un pusaudži no 13 gadu vecuma

Ārstēšana: ieteicamā perorālā deva pusaudžiem (13 – 17 gadus veciem) un pieaugušajiem ir pa 75 mg oseltamivīra divreiz dienā 5 dienas.

Ķermeņa masa

Ieteicamā deva 5 dienas

> 40 kg

75 mg divreiz dienā

Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk pirmajās divās gripas simptomu parādīšanās dienās.

Profilakse pēc kontakta ar gripas slimnieku: ieteicamā deva gripas profilaksei pusaudžiem (13 – 17 gadus veciem) un pieaugušajiem pēc cieša kontakta ar inficētu cilvēku ir 75 mg oseltamivīra reizi dienā 10 dienas.

Ķermeņa masa

Ieteicamā deva 10 dienas

> 40 kg

75 mg reizi dienā

Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk divu dienu laikā pēc kontakta ar inficētu cilvēku.

Profilakse gripas epidēmijas laikā

Ieteicamā deva gripas profilaksei slimības uzliesmojuma laikā ir 75 mg oseltamivīra reizi dienā līdz 6 nedēļām ilgi.

Pediatriskā populācija

1 – 12 gadus veci bērni

Zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma pieejamas Tamiflu 30 mg, 45 mg un 75 mg kapsulas un suspensija iekšķīgai lietošanai.

Ārstēšana: zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma ieteicamas šādas ķermeņa masai pielāgotas dozēšanas shēmas.

Ķermeņa masa

Ieteicamā deva 5 dienas

10–15 kg

30 mg divreiz dienā

> 15 kg – 23 kg

45 mg divreiz dienā

> 23 kg – 40 kg

60 mg divreiz dienā

> 40 kg

75 mg divreiz dienā

Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk pirmajās divās gripas simptomu parādīšanās dienās.

Profilakse pēc kontakta ar gripas slimnieku: ieteicamā Tamiflu deva gripas profilaksei pēc kontakta ar gripas slimnieku ir šāda.

Ķermeņa masa

Ieteicamā deva 10 dienas

10–15 kg

30 mg reizi dienā

> 15 kg – 23 kg

45 mg reizi dienā

> 23 kg – 40 kg

60 mg reizi dienā

> 40 kg

75 mg reizi dienā

Profilakse gripas epidēmijas laikā: profilakse gripas epidēmijas laikā nav pētīta ar bērniem līdz 12 gadu vecumam.

Zīdaiņi vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem

Ārstēšana

Ieteicamā deva 0–12 mēnešus vecu zīdaiņu ārstēšanai ir 3 mg/kg divreiz dienā. Tas balstās uz farmakokinētikas un lietošanas drošuma datiem, kas liecina, ka šāda deva zīdaiņiem vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem nodrošina tādu priekšzāļu un aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā, kas ļauj sagaidīt klīnisku efektivitāti un līdzīgu drošuma profilu, kāds novērots vecākiem bērniem un pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šāda devu shēma ieteicama 0–12 mēnešus vecu zīdaiņu ārstēšanai:

Ķermeņa masa *

Ieteicamā deva 5 dienas

3 kg

9 mg divreiz dienā

4 kg

12 mg divreiz dienā

5 kg

15 mg divreiz dienā

6 kg

18 mg divreiz dienā

7 kg

21 mg divreiz dienā

8 kg

24 mg divreiz dienā

9 kg

27 mg divreiz dienā

10 kg

30 mg divreiz dienā

* Šajā tabulā nav iekļautas visas šajā pacientu grupā iespējamās ķermeņa masas vērtības. Lai noteiktu devu, visiem pacientiem vecumā līdz 1 gadam, neatkarīgi no pacienta ķermeņa masas, jālieto 3 mg/kg.

Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk pirmajās divās gripas simptomu parādīšanās dienās.

Šī ieteiktā deva neattiecas uz priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, proti, mazāk nekā 36 nedēļas pēc ieņemšanas brīža. Nav pieejams pietiekami daudz datu par šiem pacientiem, kam var būt nepieciešama citāda deva nenobriedušu fizioloģisko funkciju dēļ.

Profilakse pēc kontakta ar gripas slimnieku

Ieteicamā profilaktiskā deva zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pandēmiska gripas uzliesmojuma laikā ir puse no ārstēšanai paredzētās dienas devas. Tas balstās uz klīniskiem datiem par zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma, un pieaugušiem, kas liecina, ka profilaktiska deva, kas atbilst pusei no ārstēšanai paredzētas dienas devas, ir klīniski efektīva gripas profilaksei. Šāda vecumam pielāgota profilaktisku devu shēma ieteicama zīdaiņiem vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem (informāciju par kopējās iedarbības simulāciju skatīt 5.2. apakšpunktā):

Vecums

Ieteicamā deva 10 dienas

0– 12 mēneši

3 mg/kg reizi dienā

Šī ieteiktā deva neattiecas uz priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, proti, pirms 36 nedēļu vecuma no ieņemšanas brīža. Nav pieejams pietiekami daudz datu par šiem pacientiem, kam var būt nepieciešama citāda deva nenobriedušu fizioloģisko funkciju dēļ.

Ambulatora profilakse gripas epidēmijas laikā: profilakse gripas epidēmijas laikā bērniem vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem nav pētīta.

Norādījumus par ekstemporālo zāļu pagatavošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

Īpašas cilvēku grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama ne gripas ārstēšanai, ne profilaksei. Nav veikti pētījumi bērniem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Gripas ārstēšana: pieaugušajiem un 13–17 gadus veciem pusaudžiem ar mēreniem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot devu. Ieteicamās devas norādītas tabulā.

Kreatinīna klīrenss

Ieteicamā deva ārstēšanai

> 60 (ml/min)

75 mg divreiz dienā

> 30 līdz 60 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) divreiz dienā

> 10 līdz 30 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi dienā

≤ 10 (ml/min)

Lietot nav ieteicams (nav pieejami dati)

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

30 mg pēc katra hemodialīzes seansa

Pacienti, kuriem veic peritoneālu

30 mg (suspensija vai kapsulas) vienreizējas devas veidā

dialīzi*

 

*Dati iegūti pētījumos ar pacientiem, kuriem veic nepārtrauktu ambulatoru peritoneālu dialīzi jeb NAPD. Paredzams, ka automātiskas peritoneālas dialīzes jeb APD režīmā oseltamivīra karboksilāta klīrenss būs lielāks. Terapijas režīmu no APD uz NAPD iespējams pārslēgt, ja nefrologs to uzskata par nepieciešamu.

Gripas profilakse:pieaugušajiem un 13–17 gadus veciem pusaudžiem ar mēreniem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot devu kā norādīts tabulā.

Kreatinīna klīrenss

Ieteicamā deva profilaksei

> 60 (ml/min)

75 mg reizi dienā

> 30 līdz 60 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi dienā

> 10 līdz 30 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) katru otro dienu

≤ 10 (ml/min)

Lietot nav ieteicams (nav pieejami dati)

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

30 mg pēc katra otrā hemodialīzes seansa

Pacienti, kuriem veic peritoneālu

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi nedēļā

dialīzi*

 

*Dati iegūti pētījumos ar pacientiem, kuriem veic nepārtrauktu ambulatoru peritoneālu dialīzi jeb NAPD. Paredzams, ka automātiskas peritoneālas dialīzes jeb APD režīmā oseltamivīra karboksilāta klīrenss būs lielāks. Terapijas režīmu no APD uz NAPD iespējams pārslēgt, ja nefrologs to uzskata par nepieciešamu.

Nav pieejami pietiekami klīniskie dati par zīdaiņiem un bērniem (līdz 12 gadu vecumam) ar nieru darbības traucējumiem, lai varētu sniegt kādas devu rekomendācijas.

Gados vecāki cilvēki

Ja nav norādes par vidēji smagiem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem, deva nav jāpielāgo.

Pacienti ar pavājinātu imunitāti

Pacientiem ar pavājinātu imunitāti ir vērtēta ilgstošāka, līdz 12 nedēļas ilga sezonāla profilakse (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti, kuri nespēj norīt kapsulas, var saņemt atbilstošas Tamiflu suspensijas devas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oseltamivīrs darbojas tikai pret gripas vīrusu izraisītu slimību. Nav pierādījumu oseltamivīra efektivitātei pret citu vīrusu izraisītām slimībām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tamiflu neaizstāj pretgripas vakcināciju. Tamiflu lietošana nedrīkst ietekmēt cilvēku atlasi ikgadējai pretgripas vakcinācijai. Aizsardzība pret gripu turpinās tikai Tamiflu lietošanas laikā. Tamiflu gripas ārstēšanai un profilaksei drīkst izmantot tikai tad, kad droši epidemioloģiskie dati liecina par gripas vīrusa cirkulēšanu sabiedrībā.

Pierādīts, ka cirkulējošo gripas vīrusu tipu jutība pret oseltamivīru ir ļoti nepastāvīga (skatīt

5.1. apakšpunktu). Tādēļ ārstiem, kuri ordinē zāles, pieņemot lēmumu par Tamiflu lietošanu, jāņem vērā visjaunākā pieejamā informācija par attiecīgajā brīdī cirkulējošo vīrusu jutību pret oseltamivīru.

Smaga blakusslimība

Nav informācijas par oseltamivīra drošumu un efektivitāti pacientiem ar pietiekami smagu vai nestabilu stāvokli, kura dēļ var būt nepieciešama stacionēšana.

Pacienti ar imūnsistēmas traucējumiem

Oseltamivīra efektivitāte gripas ārstēšanai vai profilaksei pacientiem ar pavājinātu imunitāti nav droši pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirds/elpceļu slimība

Oseltamivīra efektivitāte, ārstējot pacientus ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību, nav pierādīta. Šai pacientu grupā nekonstatēja sarežģījumu sastopamības atšķirības starp ārstēšanas un placebo grupām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pašlaik nav pieejami dati, kas ļautu noteikt devas priekšlaicīgi dzimušiem bērniem (< 36 nedēļas pēc ieņemšanas brīža).

Izteikti nieru darbības traucējumi

13–17 gadus veciem pusaudžiem un pieaugušajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot gan ārstēšanai, gan profilaksei lietoto devu. Nav pieejami pietiekami dati par zīdaiņiem un bērniem no viena gada vecuma, kam ir nieru darbības traucējumi, lai varētu dot kādus ieteikumus par devām (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Neiropsihiatriski traucējumi

Pacientiem ar gripu (īpaši bērniem un pusaudžiem) Tamiflu lietošanas laikā ir ziņots par neiropsihiskiem traucējumiem. Šādi gadījumi ir bijuši arī pacientiem ar gripu, kuri oseltamivīru nelietoja. Pacienti stingri jānovēro, lai konstatētu iespējamas uzvedības pārmaiņas, un katra konkrētā

pacienta gadījumā rūpīgi jāvērtē ar terapijas turpināšanu saistītais ieguvums un risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oseltamivīra farmakokinētiskās īpašības, piemēram, zema saistīšanās pakāpe ar olbaltumiem un no CYP450 un glikuronidāzes sistēmas neatkarīgs metabolisms (skatīt 5.2. apakšpunktu) liecina, ka nav raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šo mehānismu starpniecību.

Probenecīds

Lietojot vienlaikus ar probenecīdu pacientiem ar normālu nieru darbību, deva nav jāpielāgo. Lietojot vienlaikus ar probenecīdu, spēcīgu nieru kanāliņu sekrēcijas anjonu ceļa inhibitoru, aptuveni 2 reizes palielinās oseltamivīra aktīvā metabolīta ietekme.

Amoksicilīns

Oseltamivīram nepiemīt kinētiska mijiedarbība ar amoksicilīnu, kas izdalās tādā pašā veidā, un tas norāda, ka oseltamivīra mijiedarbība ar šo izvadīšanas ceļu ir vāja.

Eliminācija caur nierēm

Ņemot vērā vairumu vielu drošuma intervālu, aktīvā metabolīta izvadīšanas īpašības (glomerulārā filtrācija un anjonu tubulārā sekrēcija) un šo ceļu izvadīšanas spēju, klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, konkurējoši ietekmējot sekrēciju nieru kanāliņos, nav raksturīga. Tomēr oseltamivīrs uzmanīgi jāordinē cilvēkiem, kas vienlaikus lieto līdzīgi izvadāmas zāles ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, hlorpropamīdu, metotreksātu, fenilbutazonu).

Papildinformācija

Lietojot oseltamivīru vienlaikus ar paracetamolu, acetilsalicilskābi, cimetidīnu, antacīdiem (magnija un alumīnija hidroksīdiem un kalcija karbonātu), rimantadīnu vai varfarīnu (pacientiem, kam ir stabila reakcija uz varfarīnu un nav gripas), starp šiem līdzekļiem un oseltamivīru vai tā galveno metabolītu farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lai gan nav veikti kontrolēti klīniski pētījumi par oseltamivīra lietošanu grūtniecēm, tomēr dati par tā lietošanu grūtniecības laikā ir iegūti pēcreģistrācijas pētījumos un zāļu lietošanas novērojumos (lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu „Gripas ārstēšana grūtniecēm”; datus par zāļu iedarbību grūtniecēm lūdzu skatīt 5.2. apakšpunktā). Šie dati, apvienojumā ar pētījumiem dzīvniekiem, neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu iedarbību uz grūtniecību, embrija/augļa vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtnieces drīkst saņemt Tamiflu, ņemot vērā pieejamo informāciju par lietošanas drošumu, cirkulējošā gripas vīrusa veida patogenitāti un grūtnieces vispārējo veselības stāvokli.

Barošana ar krūti

Žurku mātītēm oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts izdalās pienā. Ir ļoti maz informācijas par bērniem, kurus zīdījušas mātes, kas lietojušas oseltamivīru, kā arī par oseltamivīra izdalīšanos mātes pienā. Nelielais datu apjoms liecina, ka oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts ir atklāti mātes pienā, tomēr līmenis bija zems, kas zīdainim ievadītu subterapeitisku devu. Ņemot vērā šo informāciju, cirkulējošā gripas vīrusa veida patogenitāti un ar krūti barojošās sievietes vispārējo veselības stāvokli, var apsvērt oseltamivīra lietošanu, ja ar krūti barojošajai mātei ir skaidri paredzams iespējamais ieguvums.

Fertilitāte

Ņemot vērā pirmsklīniskos datus, nav nekādu pierādījumu, ka Tamiflu ietekmētu vīriešu vai sieviešu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tamiflu neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Vispārējo Tamiflu drošuma profilu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie dati par

6049 pieaugušajiem/pusaudžiem un 1473 bērniem, kuriem ārstēta gripa ar Tamiflu vai placebo, kā arī 3990 pieaugušiem/pusaudžiem un 253 bērnu vecuma pacientiem, kuri Tamiflu vai placebo ir saņēmuši gripas profilaksei (vai nav saņēmuši neko). Turklāt 475 pacienti (tostarp arī 18 bērni, no kuriem

10 saņēma Tamiflu un astoņi saņēma placebo) ar pavājinātu imunitāti Tamiflu vai placebo saņēma gripas profilaksei.

Pieaugušajiem/pusaudžiem terapijas pētījumu laikā visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības (NBP) bija slikta dūša un vemšana, bet profilakses pētījumu laikā – slikta dūša. Vairums šo NBP ir aprakstīts kā vienreizējs gadījums pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un tās spontāni izzuda 1 – 2 dienu laikā. Bērniem visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija vemšana. Vairumam pacientu šīs NBP nebija iemesls, lai pārtrauktu lietot Tamiflu.

Pēc oseltamivīra laišanas tirgū par šādām nopietnām blakusparādībām ziņots reti: anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas, aknu darbības traucējumi (zibensveida hepatīts, aknu darbības traucējumi un dzelte), angioneirotiska tūska, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze, kuņģa- zarnu trakta asiņošana un neiropsihiatriski traucējumi.

(Informāciju par neiropsihiatriskiem traucējumiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk tabulā uzskaitīto NBP biežums ir iedalīts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). NBP attiecīgajai kategorijai tabulās ir pievienotas saskaņā ar klīnisko pētījumu laikā iegūto datu analīzes rezultātiem.

Gripas ārstēšana un profilakse pieaugušajiem un pusaudžiem:

Pieaugušajiem/pusaudžiem terapijas un profilakses pētījumu laikā visbiežāk konstatētās NBP (1%), lietojot ieteikto devu (pa 75 mg divas reizes dienā 5 dienu terapijas laikā un 75 mg vienu reizi dienā līdz 6 nedēļām profilakses nolūkos), ir sniegtas 1. tabulā.

Tika ziņots, ka drošuma dati pētījuma dalībniekiem, kas lietoja ieteikto Tamiflu devu profilakses nolūkos (75 mg vienu reizi dienā līdz 6 nedēļām), bija kvalitatīvi līdzīgi tiem, kas tika konstatēti terapijas pētījumos, kaut gan profilakses pētījumos lietošanas periods bija ilgāks.

1. tabula

Gripas terapijas un profilakses pētījumu laikā pieaugušajiem un pusaudžiem vai

 

pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotās ar Tamiflu lietošanu saistītās

 

nevēlamās blakusparādības

 

 

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamas blakusparādības atbilstoši to biežumam

klases (OSK)

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

 

Bronhīts,

 

 

infestācijas

 

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

nazofaringīts,

 

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

 

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

 

sinusīts

 

 

Asins un

 

 

 

 

 

Trombocitopēnija

limfātiskās

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstinātas

Anafilaktiskas

traucējumi

 

 

 

 

jutības reakcija

reakcijas,

 

 

 

 

 

 

anafilaktoīdas

 

 

 

 

 

 

reakcijas

Psihiskie

 

 

 

 

 

Uzbudinājums,

traucējumi

 

 

 

 

 

patoloģiska uzvedība,

 

 

 

 

 

 

trauksme, apjukums,

 

 

 

 

 

 

murgi, delīrijs,

 

 

 

 

 

 

halucinācijas, nakts

 

 

 

 

 

 

murgi,

 

 

 

 

 

 

pašsavainošanās

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

Bezmiegs

Izmainīts apziņas

 

traucējumi

 

 

 

 

līmenis, krampji

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

Redzes traucējumi

Sirds funkcijas

 

 

 

Aritmija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

Klepus,

 

 

sistēmas

 

 

 

rīkles iekaisums,

 

 

traucējumi,

 

 

 

izdalījumi no

 

 

krūšu kurvja un

 

 

deguna

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

 

Vemšana, sāpes

 

Asiņošana kuņģa-

trakta

 

 

 

vēderā (tostarp

 

zarnu traktā,

traucējumi

 

 

 

sāpes vēdera

 

hemorāģisks kolīts

 

 

 

 

augšdaļā),

 

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

 

Aknu enzīmu

Zibensveida

žults izvades

 

 

 

līmeņa

hepatīts, aknu

sistēmas

 

 

 

 

paaugstināšanās

mazspēja, hepatīts

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

 

 

Ekzēma,

Angioneirotiska

zemādas audu

 

 

 

dermatīts,

tūska, erythema

bojājumi

 

 

 

 

izsitumi, nātrene

multiforme,

 

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

 

 

sindroms, toksiska

 

 

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

 

 

nekrolīze

Vispārēji

 

 

 

Sāpes, reibonis

 

 

traucējumi un

 

 

(tai skaitā

 

 

reakcijas

 

 

 

vertigo), nespēks,

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

pireksija, sāpes

 

 

 

 

 

 

ekstremitātē

 

 

Gripas ārstēšana un profilakse bērniem:

Klīniskajos pētījumos kopumā piedalījās 1473 bērni (tostarp arī veseli bērni 1 līdz 12 gadu vecumā un bērni ar bronhiālo astmu 6 līdz 12 gadu vecumā), kas lietoja oseltamivīru gripas saslimšanas ārstēšanai. No tiem 851 bērni tika ārstēti ar oseltamivīra suspensiju. Kopumā 158 bērni lietoja ieteikto Tamiflu devu vienu reizi dienā pēc kontakta ar gripas slimnieku profilakses pētījumā ar slimnieku ģimenes locekļiem (n = 99) un sešas nedēļas ilgā sezonālas profilakses pētījumā ar 49 bērniem un

12 nedēļas ilgā sezonālas profilakses pētījumā ar 10 bērniem, kam bija imūnsistēmas darbības traucējumi.

2.tabulā minētas biežākās NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos, kuros piedalās bērni.

2. tabula. Pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot Tamiflu gripas ārstēšanā un profilaksē bērniem (no vecuma/ķermeņa masas atkarīgs devas lielums [30 –

75 mg reizi dienā])

Orgānu sistēmu

Nevēlamas blakusparādības atbilstoši to biežumam

 

klases (OSK)

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Infekcijas un

 

Vidusauss

 

 

 

infestācijas

 

iekaisums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Konjunktivīts

 

 

 

 

 

(tostarp acu

 

 

 

 

 

apsarkums,

 

 

 

 

 

izdalījumi no acīm

 

 

 

 

 

un acu sāpes)

 

 

 

Ausu un labirinta

 

Ausu sāpes

Bungplēvītes

 

 

bojājumi

 

 

bojājums

 

 

Elpošanas sistēmas

Klepus,

Izdalījumi no

 

 

 

traucējumi, krūšu

aizlikts deguns

deguna

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Vemšana

Sāpes vēderā (arī

 

 

 

traucējumi

 

vēdera augšdaļā),

 

 

 

 

 

dispepsija, slikta

 

 

 

 

 

dūša c

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Dermatīts

 

 

audu bojājumi

 

 

(tostarp atopisks

 

 

 

 

 

un alerģisks

 

 

 

 

 

dermatīts)c

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts:

Psihiskie traucējumi un nervu sistēmas traucējumi

Gripa var būt saistīta ar dažādiem neiroloģiskiem un uzvedības simptomiem, kas var ietvert, piemēram, halucinācijas, delīriju un patoloģisku uzvedību, kas dažos gadījumos var beigties letāli. Šie gadījumi var rasties encefalīta vai encefalopātijas gadījumā, bet var rasties arī bez uzskatāmas smagas slimības.

Par pacientiem ar gripu, kas lietojuši Tamiflu, bijuši ziņojumi pēcreģistrācijas periodā par krampjiem un delīriju (arī simptomiem, kas ietekmē apziņas līmeni, apjukumu, patoloģisku uzvedību, murgiem, halucinācijām, uzbudinājumu, trauksmi, murgiem), kas tikai ļoti retos gadījumos saistīti ar pašsavainošanos vai letālu iznākumu. Šie gadījumi tika novēroti galvenokārt bērniem un pusaudžiem

un tiem bieži bija pēkšņs sākums un tie ātri izzuda. Tamiflu saistība ar šiem gadījumiem nav zināma. Šādi neiropsihiski gadījumi novēroti arī pacientiem ar gripu, kas nebija lietojuši Tamiflu.

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Aknu un žultsceļu sistēmas traucējumi, to vidū hepatīts un paaugstināts aknu enzīmu līmenis pacientiem ar gripai līdzīgu slimību. Šie gadījumi ietver letālu zibensveida hepatītu/aknu mazspēju.

Citas īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (par vienu gadu jaunāki zīdaiņi)

Divos pētījumos, kuru mērķis bija noskaidrot oseltamivīra terapijas farmakokinētiku, farmakodinamiku un drošuma profilu 135 bērniem ar gripas infekciju vecumā līdz vienam gadam, drošuma profils, analizējot pa vecuma grupām, bija līdzīgs: visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija vemšana, caureja un autiņdermatīts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieejamie dati par zīdaiņiem, kuru vecums ir mazāks par 36 nedēļām pēc ieņemšanas brīža, nav pietiekami.

Informācija par oseltamivīra lietošanas drošumu, kad tas lietots gripas ārstēšanai par vienu gadu jaunākiem zīdaiņiem, no prospektīviem un retrospektīviem novērošanas pētījumiem (kopā aptverot vairāk nekā 2400 šīs vecuma grupas zīdaiņu), epidemioloģisko datu bāzu izpētes un pēcreģistrācijas ziņojumiem liecina, ka lietošanas drošuma raksturojums par vienu gadu jaunākiem zīdaiņiem ir līdzīgs apstiprinātajam lietošanas drošuma raksturojumam vienu gadu veciem un vecākiem bērniem.

Gados vecāki cilvēki un pacienti ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību

Gripas terapijas pētījumos tika iekļauti citādi veseli pieaugušie/pusaudži un pacienti riska grupā (pacienti ar lielāku ar gripu saistītu simptomu rašanās risku, piemēram, gados vecāki cilvēki un pacienti ar hroniskām sirds un asinsvadu un elpošanas ceļu slimībām). Kopumā drošuma dati pacientiem riska grupā bija kvalitatīvi līdzīgi kā veseliem pieaugušajiem/pusaudžiem.

Pacienti ar pavājinātu imunitāti

12 nedēļu ilgā profilakses pētījumā, piedaloties 475 pacientiem ar pavājinātu imunitāti, arī 1 līdz 12 gadus veciem un vecākiem 18 bērniem, drošuma dati 238 pacientiem, kuri saņēma oseltamivīru, bija līdzvērtīgi, kā iepriekš novēroti Tamiflu profilakses klīniskos pētījumos.

Bērni, kuriem jau pirms slimības bija bronhiālā astma

Kopumā blakusparādību dati bērniem ar esošu bronhiālu astmu bija kvalitatīvi līdzvērtīgi tiem, kādi tika novēroti citādi veseliem bērniem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumi par Tamiflu pārdozēšanu saņemti no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas periodā. Vairumā gadījumu ziņojumos par pārdozēšanu nav ziņots par blakusparādībām.

Blakusparādības, par kurām ziņots pēc pārdozēšanas, gan pēc rakstura, gan smaguma pakāpes bija līdzīgas tām, kas novērotas pēc Tamiflu terapeitisku devu lietošanas un kas aprakstītas 4.8. apakšpunktā „Nevēlamās blakusparādības”.

Specifisks antidots nav zināms.

Pediatriskā populācija

Par pārdozēšanu bērniem ziņots biežāk nekā pieaugušajiem un pusaudžiem. Sagatavojot Tamiflu suspensiju iekšķīgai lietošanai un lietojot Tamiflu preparātus bērniem, jāievēro piesardzība.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, neiraminidāzes inhibitori. ATĶ kods: J05AH02

Oseltamivīra fosfāts ir aktīvā metabolīta (oseltamivīra karboksilāta) pamatsavienojums. Aktīvais metabolīts ir selektīvs gripas vīrusa neiraminidāzes enzīmu (uz viriona virsmas esošu glikoproteīnu) inhibitors. Vīrusa neiraminidāzes enzīma aktivitāte ir svarīga gan lai vīruss iekļūtu neinficētās šūnās, gan arī izveidojušos vīrusa daļiņu atbrīvošanai no inficētas šūnas un turpmākai vīrusinfekcijas izplatībai organismā.

Oseltamivīra karboksilāts in vitro nomāc A un B gripas vīrusu neiraminidāzes. Oseltamivīra fosfāts in vitro inaktivē gripas vīrusa infekciju un reprodukciju. Lietojot perorāli, oseltamivīrs nomāc A un B gripas vīrusu replikāciju un patogēniskumu in vivo gripas infekcijas dzīvnieku modeļos ar pretvīrusu iedarbību līdzīgu kā cilvēkam, lietojot 75 mg preparāta divreiz dienā.

Oseltamivīra pretvīrusu aktivitāte pret A un B gripas vīrusu tika apstiprināta eksperimentālos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem.

Oseltamivīra neiraminidāzes enzīma IK50 klīniski izolētam A gripas vīrusam bija 0,1-1,3 nM un B gripas vīrusam-2,6 nM. Publicētos pētījumos novērota augstāka IK50 B gripas vīrusam, vidēji līdz 8,5 nM.

Klīniskie pētījumi

Gripas infekcijas ārstēšana

Šī indikācija noteikta, pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem par dabiskiem gripas uzliesmojumiem, kad dominējošā bija A gripas infekcija.

Oseltamivīrs ir efektīvs tikai pret gripas vīrusa izraisītu slimību. Tādēļ statistiskā analīze veikta tikai ar gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem. Apvienotā ārstēšanas pētījuma grupā, kurā bija gan ar gripas vīrusu inficēti, gan neinficēti (ITT) cilvēki, primārā efektivitāte mazinājās proporcionāli gripas vīrusu neinficēto pacientu skaitam. Kopējā ārstēšanas grupā gripas infekcija tika apstiprināta

67 % (46 %-74 %) atlasīto pacientu. Gripas vīrusu konstatēja 64 % gados vecāku cilvēku un 62 % cilvēku ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību. Visos 3. fāzes ārstēšanas pētījumos pacientus atlasīja tikai laikā, kad vietējā sabiedrībā cirkulēja gripas vīruss.

Pieaugušie un 13 gadus veci vai vecāki pusaudži: Pacienti tika uzskatīti par piemērotiem pētījumam, ja par viņiem tika ziņots 36 h laikā no simptomu rašanās, viņiem bija paaugstināta ķermeņa temperatūra ≥ 37,8 °C, vismaz viens no elpceļu simptomiem (klepus, deguna simptomi vai kakla iekaisums) un vismaz viens sistēmisks simptoms (mialģija, drebuļi/svīšana, nogurums, nespēks vai galvassāpes). Veicot visu gripas vīrusa pozitīvo ārstēšanas pētījumos iesaistīto pieaugušo un pusaudžu (N = 2 413) apkopoto analīzi, konstatēja, ka 75 mg oseltamivīra lietošana divreiz dienā 5 dienas mazina vidējo gripas ilgumu aptuveni par 1 dienu-no 5,2 dienām (95% ticamības intervāls (TI) 4,9-5,5) placebo grupā līdz 4,2 dienām (95 % TI 4,0-4,4 dienas; p ≤ 0,0001).

Cilvēku daļa, kam attīstījās specifiski ar atibiotikām ārstējami dziļo elpceļu sarežģījumi (galvenokārt bronhīts), mazinājās no 12,7 % (135/1 063) placebo grupā līdz 8,6 % (116/1 350) ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā (p = 0,0012).

Gripas ārstēšana augsta riska grupas pacientiem: Vidējais gripas ilgums gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) un cilvēkiem ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību, lietojot 75 mg oseltamivīra divreiz dienā 5 dienas, būtiski nemazinājās. Kopējais drudža ilgums ar oseltamivīru ārstētās grupās mazinājās par 1 dienu. Gripas vīrusa pozitīviem gados vecākiem cilvēkiem oseltamivīrs ievērojami mazināja specifisko ar antibiotikām ārstējamo dziļo elpceļu sarežģījumu (galvenokārt bronhīta) sastopamību no 19 % (52/268) placebo grupā līdz 12 % (29/250) ar oseltamivīru ārstētu pacientu grupā (p = 0,0156).

Gripas vīrusa pozitīviem pacientiem ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību kombinētā ar antibiotikām ārstējamo dziļo elpceļu sarežģījumu (galvenokārt bronhīta) sastopamība bija

17 % (22/133) placebo grupā un 14 % (16/118) ar oseltamivīru ārstētu pacientu grupā (p = 0,5976).

Gripas ārstēšana grūtniecēm: Kontrolēti klīniski pētījumi par oseltamivīra lietošanu grūtniecēm nav veikti, tomēr pēcreģistrācijas pētījumi un retrospektīvi zāļu lietošanas novērojumi liecina par ieguvumu šajā pacientu populācijā, attiecībā uz zemāku saslimstību, mirstību, izmantojot pašreizējās lietošanas shēmas. Farmakokinētikas analīzes rezultāti liecina par mazāku aktīvā metabolīta ekspozīciju, tomēr grūtniecēm gripas ārstēšanai vai profilaksei devas nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu “Farmakokinētiskās īpašības”, “Īpašas pacientu grupas”).

Gripas ārstēšana bērniem: Pētījumā ar citādi veseliem (65 % gripas vīrusa pozitīvi) 1-12 gadus veciem (vidējais vecums 5,3 gadi) bērniem, kam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra (≥ 37,8 °C) un klepus vai iesnas, 67 % gripas vīrusa pozitīvo pacientu bija inficēti ar A gripas vīrusu un 33 % – ar

B gripas vīrusu. Ārstēšana ar oseltamivīru, to sākot 48 h laikā no simptomu parādīšanās, ievērojami paātrināja atveseļošanos (atveseļošanās definēta kā vienlaicīga normālas veselības un aktivitātes atjaunošanās un drudža, klepus un iesnu izzušana)-par 1,5 dienām (95 % TI 0,6 - 2,2 dienas;

p < 0,0001), salīdzinot ar placebo. Oseltamivīrs mazināja akūta vidusauss iekaisuma sastopamību no 26,5 % (53/200) placebo grupā līdz 16 % (29/183) ar oseltamivīru ārstētiem bērniem (p = 0,013).

Otrā pētījumā piedalījās 334 bērni vecumā no 6-12 gadiem ar bronhiālo astmu, no kuriem 53,6% bija gripas vīrusa pozitīvi. Ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā vidējais slimības ilgums būtiski nemazinājās. 6. dienā (pēdējā ārstēšanas dienā) FEV1 bija palielinājies par 10,8 % ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar 4,7 % placebo grupā (p = 0,0148).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Tamiflu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās gripas gadījumā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Indikācija zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam ir noteikta, pamatojoties uz datiem par efektivitāti vecākiem bērniem, un ieteicamā deva noteikta, pamatojoties uz farmakokinētikas modelēšanas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

B gripas vīrusa infekcijas ārstēšana: Kopumā 15 % no gripas vīrusa pozitīvās grupas bija inficēti ar B gripas vīrusu, atsevišķos pētījumos šī daļā bija no 1 % līdz 33 %. Vidējais slimības ilgums ar

B gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām dažādos pētījumos. Analizēšanai apkopoja datus no visiem pētījumiem par 504 ar B gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem. Oseltamivīrs mazināja laiku līdz visu simptomu izzušanai par 0,7 dienām (95 % TI 0,1-1,6 dienas;

p = 0,022) un paaugstinātas ķermeņa temperatūras (≥ 37,8 °C), klepus un iesnu ilgumu par vienu dienu (95 % TI 0,4- 1,7 dienas; p < 0,001), salīdzinot ar placebo.

Gripas profilakse

Oseltamivīra efektivitāte dabiskā ceļā iegūtas gripas profilaksē pierādīta pētījumā ar slimnieku ģimenes locekļiem pēc kontakta ar infekciju un divos sezonālos profilakses pētījumos. Primārais efektivitātes raksturlielums visos šajos pētījumos bija laboratoriski apstiprinātas gripas sastopamība. Gripas epidēmijas virulence iepriekš nav paredzama un ir atšķirīga dažādos reģionos un katrā sezonā, tādēļ mainās arī pacientu skaits, kas jāārstē, lai novērstu vienu gripas gadījumu (NNT).

Profilakse pēc kontakta ar slimnieku: Pētījumu ar kontaktpersonām (12,6 % vakcinēti pret gripu), lietojot 75 mg oseltamivīra reizi dienā, sāka 2 dienu laikā no simptomu parādīšanās slimajam cilvēkam un turpināja 7 dienas. Gripas diagnozi apstiprināja 163 no 377 slimības gadījumiem. Oseltamivīrs nozīmīgi mazināja klīnisku gripas gadījumu sastopamību cilvēkiem, kas kontaktējuši ar slimnieku, kam apstiprināta gripas diagnoze, no 24/200 (12 %) gadījumiem placebo grupā līdz

2/205 (1 %) gadījumiem oseltamivīra grupā (mazināšanās par 92 %, [95 % TI 6-16; p ≤ 0,0001]). Pacientu skaits, kas jāārstē (number needed to treat - NNT) kontaktpersonām ar slimniekiem, kam apstiprināta gripas diagnoze, bija 10 (95 % TI 9-12) un 16 (95 % TI 15-19) kopējā populācijā (ITT), neatkarīgi no infekcijas statusa slimajam cilvēkam.

Oseltamivīra efektivitāte dabiskā ceļā iegūtas gripas profilaksē ir pierādīta profilakses pētījumā pēc saskares ar infekciju mājas apstākļos, kurā bija iekļauti pieaugušie, pusaudži un 1 – 12 gadus veci bērni gan kā atsevišķi gadījumi, gan kā kontaktpersonas ar ģimenes locekļiem. Šī pētījuma primārais efektivitātes rezultāts bija laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība mājas apstākļos. Oseltamivīra profilaktiska lietošana turpinājās 10 dienas. Kopējā populācijā laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība mājas apstākļos samazinājās no 20% (27/136) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 7% (10/135) grupā, kas saņēma profilaksi (62,7% samazināšanās [95% TI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). Mājas apstākļos gripas inficēto gadījumu indeksa rādītājos novēroja gripas sastopamības samazināšanos no 26% (23/89) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 11% (9/84) grupā, kas saņēma profilaksi (58,5% samazināšanās [95% TI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Pēc apakšgrupu analīzes bērniem vecumā no 1 līdz 12 gadiem, laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība starp bērniem būtiski samazinājās no 19% (21/111) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 7% (7/104) grupā, kas saņēma profilaksi (64,4% samazināšanās [95% TI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). Starp bērniem, kas jau vairs neizdalīja vīrusu pētījuma sākumā, laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība samazinājās no 21 % (15/70) grupā, kas nesaņem profilaksi, līdz 4 % (2/47) grupā, kas saņēma profilaksi (80,1 % samazinājums [95 % TI 22,0 – 94,9; p = 0,0206]). Visas pediatriskās populācijas NNT bija 9 (95 % TI 7 - 24) un 8 (95 % TI 6, augšējais limits nav novērtēts) kopējā populācijā (ITT) un pediatriskie kontakti no inficēto gadījumu indeksa (ITTII) attiecīgi.

Gripas profilakse zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pēc kontakta ar slimnieku pandēmijas laikā:

Gripas profilakse pandēmijas laikā 0 – 12 mēnešus veciem zīdaiņiem kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta. Vairāk par kopējās iedarbības simulāciju skatīt 5.2. apakšpunktā.

Profilakse gripas epidēmijas laikā: Veicot apkopotu divu citu pētījumu analīzi, kas veikti ar nevakcinētiem citādi veseliem pieaugušajiem, konstatēja, ka 75 mg oseltamivīra lietošana reizi dienā 6 nedēļas nozīmīgi mazina klīniskas gripas sastopamību – no 25/519 (4,8 %) gadījumiem placebo grupā līdz 6/520 (1,2%) gadījumiem oseltamivīra grupā (mazināšanās par 76 % [95 % TI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) gripas uzliesmojuma laikā. NNT šajā pētījumā bija 28 (95 % TI 24-50).

Pētījumā ar gados vecākiem cilvēkiem aprūpes namos (80 % dalībnieku saņēma pretgripas vakcīnu pētījuma sezonā) 75 mg oseltamivīra lietošana reizi dienā 6 nedēļas nozīmīgi mazināja klīniskas gripas sastopamību – no 12/272 (4,4 %) gadījumiem placebo grupā līdz 1/276 (0,4 %) gadījumam oseltamivīra grupā (mazināšanās par 92 % [95 % TI 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). NNT šajā pētījumā bija 25 (95% TI 23 - 62).

Gripas profilakse pacientiem ar pavājinātu imunitāti: Dubultmaskētā, placebo kontrolētā randomizētā pētījumā par sezonālu gripas profilaksi piedalījās 475 pacienti ar pavājinātu imunitāti (388 pacienti pēc norobežota orgāna transplantācijas [195 pacienti saņēma placebo, bet 193 pacienti saņēma oseltamivīru], 87 pacienti pēc asinsrades cilmšūnu pārstādīšanas [43 pacienti saņēma placebo, bet

44 pacienti saņēma oseltamivīru], citu pacientu ar imūnās sistēmas nomākumu nebija), no kuriem 18 bija 1 - 12 gadus veci bērni. Šī pētījuma primārais vērtētais raksturlielums bija laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas, kas definēta pēc vīrusu uzsējuma un/vai četrkārtīgas HAI antivielu koncentrācijas palielināšanās, sastopamība. Laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība bija 2,9 % (7/238) placebo grupā un 2,1 % (5/237) oseltamivīra grupā (95 % TI -2,3 % – 4,1 %;

p = 0,772).

Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu sarežģījumu riska mazināšanos.

Rezistence pret oseltamivīru

Klīniskie pētījumi: gripas vīrusu ar samazinātu jutīgumu vai atklātu rezistenci pret oseltamivīru rašanās risks ir plaši pētīts Roche sponsorētos klīniskos pētījumos. Bērniem biežāk radās pret oseltamivīra rezistentie vīrusi nekā pieaugušajiem, diapazonā no mazāk par 1% pieaugušajiem līdz 18% zīdaiņiem līdz 1 gadam. Bērni, kuriem tika noskaidrots, ka viņi nēsā pret oseltamivīru nejutīgu vīrusu, pārsvarā izdalīja vīrusu ilgākā laika posmā, salīdzinot ar pacientiem ar pret oseltamivīra jutīgu vīrusu. Tomēr, ārstēšanas laikā pret oseltamivīru veidojusies rezistence neietekmēja atbildes reakciju uz ārstēšanu un nepagarināja gripas slimošanas laiku.

 

Pacienti ar rezistentām mutācijām (%)

Pacientu populācija

Fenotipizācija*

Geno- un

 

fenotipizācija*

Pieaugušie un pusaudži

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Bērni (1 – 12 gadu)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Zīdaiņi (< 1 gadu)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Pilnīga genotipēšana netika veikta visos pētījumos

Nav pierādījumu par zāļu rezistences rašanos, lietojot Tamiflu klīniskajos pētījumos, kas līdz šim veikti pēc saskares ar infekciju (7 dienas), pēc saskares ar infekciju mājas apstākļos (10 dienas) un sezonālai gripas profilaksei (42 dienas) pacientiem ar normālu imunitāti. 12 nedēļas ilgā profilakses pētījumā pacientiem ar pavājinātu imunitāti rezistenci nenovēroja.

Klīniskie un uzraudzības dati: in vitro ir konstatētas dabīgas A un B gripas vīrusu mutācijas ar samazinātu jutību pret oseltamivīru, kas izdalītas no oseltamivīru nesaņēmušiem pacientiem. Oseltamivīra lietošanas laikā izmeklētie rezistento vīrusu celmi izdalīti no pacientiem gan ar normālu, gan traucētu imūnsistēmas darbību. Pacientiem ar traucētu imūnsistēmas darbību un maziem bērniem vīrusu rezistences attīstības risks oseltamivīra lietošanas laikā ir lielāks.

Konstatēts, ka pret oseltamivīru rezistentie vīrusi, kas izdalīti no pacientiem, kuri ārstēti ar oseltamivīru, kā arī pret oseltamivīru rezistentie eksperimentālie gripas vīrusu celmi satur N1 un

N2 neiraminidāžu mutācijas. Rezistenci izraisošajām mutācijām ir raksturīga tendence būt specifiskām vīrusu apakštipiem. Kopš 2007. g. epizodiski atklāta dabiski izveidojusies rezistence, kas saistīta ar H275Y mutāciju sezonālajā H1N1 celmā. Šādu vīrusu jutība pret oseltamivīru un tā izplatība mainās atkarībā no sezonas un ģeogrāfiski. 2008. g. vairāk nekā 99% Eiropā izolēto cirkulējošo H1N1 gripas vīrusu tika konstatēts H275Y. 2009. g. H1N1 („cūku gripas”) vīrusi bija gandrīz vienādi jutīgi pret oseltamivīru, un tika saņemti tikai sporādiski ziņojumi par rezistenci terapeitisko un profilaktisko shēmu lietošanas laikā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vispārēja informācija

Uzsūkšanās

Pēc oseltamivīra fosfāta (pamatsavienojuma) perorālas lietošanas oseltamivīrs no kuņģa un zarnu trakta uzsūcas ātri un tiek plaši pārvērsts par aktīvu metabolītu (oseltamivīra karboksilātu), galvenokārt aknu esterāžu ietekmē. Vismaz 75 % perorālās devas sasniedz sistēmisko asinsriti aktīvā metabolīta veidā. Pamatsavienojuma iedarbība ir mazāka nekā 5 %, relatīvi salīdzinot ar aktīvo metabolītu. Gan pamatsavienojuma, gan aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai un to neietekmē lietošana vienlaikus ar ēdienu.

Izkliede

Oseltamivīra karboksilāta vidējais sadales tilpums līdzsvara apstākļos cilvēkam ir aptuveni 23 litri, kas atbilst ekstracelulārā šķidruma daudzumam organismā. Tā kā neiraminidāzes aktivitāte ir ekstracelulāra, oseltamivīra karboksilāts izplatās uz visām vietām, kur ir nokļuvis gripas vīruss.

Ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās nenozīmīgs oseltamivīra karboksilāta daudzums (aptuveni 3 %).

Biotransformācija

Galvenokārt aknās novietoto esterāžu ietekmē oseltamivīrs tiek plaši pārvērsts par oseltamivīra karboksilātu. In vitro pētījumos pierādīts, ka ne oseltamivīrs, ne tā aktīvais metabolīts nav galveno citohroma P450 izoformu substrāts vai inhibitors. In vivo nav konstatēts neviens savienojuma 2. fāzes konjugāts.

Eliminācija

Pēc uzsūkšanās oseltamivīrs galvenokārt (> 90 %) tiek izvadīts, pārvēršot to par oseltamivīra karboksilātu, kas netiek tālāk metabolizēts un izdalās ar urīnu. Oseltamivīra karboksilāta maksimālā koncentrācija plazmā vairumam cilvēku mazinās ar 6-10 h pusperiodu. Aktīvais metabolīts izdalās tikai nieru ekskrēcijas ceļā. Nieru klīrenss (18,8 l/h) pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu (7,5 l/h), kas norāda, ka papildus glomerulārai filtrācijai notiek arī sekrēcija kanāliņos. Mazāk nekā 20 % no radioloģiski iezīmētas perorāli lietotas devas izdalās ar izkārnījumiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Par 1 gadu jaunāki zīdaiņi: Tamiflu farmakokinētika, farmakodinamika un drošums vērtēti divos nekontrolētos, nemaskētos pētījumos, kuros piedalījās bērni vecumā līdz vienam gadam, kas bija inficējušies ar gripu (n=135). Vecumā līdz vienam gadam ir samazināts aktīvās vielas klīrensa ātrums, koriģējot atbilstoši ķermeņa masai. Jaunākajiem zīdaiņiem bija arī lielāka metabolītu kopējās iedarbības mainība. Pieejamie dati liecina, ka kopējā iedarbība pēc 3 mg/kg devas lietošanas zīdaiņiem vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem nodrošina tādu priekšzāļu un metabolītu iedarbību, kas varētu būt efektīva un ar tādu drošuma profilu, kāds novērots lielākiem bērniem un pieaugušajiem, kam lietota apstiprinātā deva (skatīt 4.1. un 4.2. apakšpunktu). Ziņotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas pierādītajam drošuma profilam lielākiem bērniem.

Nav datu par gripas profilaksi pēc saskares ar gripas vīrusu zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam. Pētījumi par profilaksi gripas epidēmijas laikā bērniem vecumā līdz 12 gadiem nav veikti.

Gripas profilakse zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pēc kontakta ar slimnieku pandēmijas laikā:

Zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam simulējot devu 3 mg/kg vienu reizi dienā, ieguva kopējo iedarbību, kas bija tādās pašās robežās vai augstāka, kā lietojot 75 mg devu reizi dienā pieaugušajiem. Kopējā iedarbība nav lielāka par iedarbību ārstējot zīdaiņus līdz 1 gada vecumam (3mg/kg divreiz dienā) un paredzams, ka būs ar līdzīgu drošuma profilu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nav veikti klīniski profilakses pētījumi zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam.

Zīdaiņi un bērni no viena gada vecuma: oseltamivīra farmakokinētika pētīta vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos ar 1–16 gadus veciem zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem. Vairāku devu farmakokinētiku pētīja nelielam skaitam bērnu, kas bija iesaistīti klīniskās efektivitātes pētījumā. Maziem bērniem gan pamatsavienojums, gan aktīvais metabolīts no organisma izdalījās ātrāk nekā pieaugušajiem, tāpēc lietotās devas (mg/kg) iedarbība bija mazāka. Lietojot 2 mg/kg, oseltamivīra karboksilāta iedarbība ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienreizēju 75 mg devu (aptuveni 1 mg/kg). Oseltamivīra farmakokinētika bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ir tāda pati kā pieaugušajiem.

Gados vecāki cilvēki

Lietojot salīdzināmas oseltamivīra devas, gados vecākiem cilvēkiem (65 – 78 g.v.) aktīvā metabolīta iedarbība līdzsvara apstākļos bija par 25 – 35 % lielāka nekā par 65 gadiem jaunākiem pieaugušajiem. Gados vecākiem cilvēkiem konstatētais pusperiods bija līdzīgs kā jauniem pieaugušajiem. Ņemot vērā zāļu iedarbību un panesamību, ja nav datu par mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min), gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Lietojot 100 mg oseltamivīra fosfāta divreiz dienā 5 dienas pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, konstatēja, ka oseltamivīra karboksilāta iedarbība ir apgriezti proporcionāla nieru darbības mazināšanās pakāpei. Devu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Aknu darbības traucējumi

In vitro pētījumos konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav paredzama ne oseltamivīra iedarbības ievērojama palielināšanās, ne aktīvā metabolīta iedarbības ievērojama mazināšanās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Grūtnieces

Apkopota populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka 4.2. apakšpunktā “Devas un lietošanas veids” aprakstītā lietošanas shēma nodrošina mazāku aktīvā metabolīta ekspozīciju grūtniecēm (vidēji par 30 % visos trimestros), salīdzinot ar sievietēm, kuras nav grūtnieces. Tomēr arī šāda mazāka prognozētā ekspozīcija saglabājas virs dažādu gripas vīrusa celmu inhibējošās koncentrācijas (IC95 vērtībām) un terapeitiskā līmenī. Turklāt novērojumos iegūti pierādījumi, kas liecina, ka pašreizējā lietošanas shēma rada ieguvumu šajā pacientu populācijā. Tāpēc grūtniecēm gripas ārstēšanai vai profilaksei devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.6. apakšpunktu “Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti”).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti par īpašu risku cilvēkam neliecina. Tradicionālie grauzēju kancerogenitātes pētījumi parādīja saistību ar devas atkarīgu dažu audzēju sastopamības biežuma pieaugumu, kas raksturīgi grauzēju sugai. Ņemot vērā ekspozīcijas robežas, salīdzinājumā ar paredzamo ekspozīciju cilvēkiem, atradne neizmainīja Tamiflu ieguvuma-riska attiecību pie apstprinātajām indikācijām.

Teratoloģijas pētījumus veica ar žurkām un trušiem, lietojot attiecīgi līdz 1500 mg/kg un

500 mg/kg preparāta dienā. Nenovēroja ietekmi uz augļa attīstību. Žurku auglības pētījumā, lietojot līdz 1500 mg/kg dienā, nekonstatēja nevēlamās blakusparādības nevienam dzimumam. Pētījumos ar žurkām pirms un pēc dzimšanas, lietojot 1500 mg/kg dienā, konstatēja pagarinātu dzemdību laiku: drošuma intervāls starp cilvēkam lietoto devu un lielāko devu žurkām bez iedarbības (500 mg/kg dienā) oseltamivīram ir 480 reizes lielāks un aktīvajam metabolītam ir 44 reizes lielāks. Iedarbība uz augli žurkām un trušiem bija aptuveni 15-20 % no iedarbības mātītei.

Žurkām zīdīšanas laikā oseltamivīrs un aktīvais metabolīts izdalās ar pienu. Ierobežots datu apjoms liecina, ka oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts izdalās mātes pienā. Dzīvnieku datu ekstrapolācija liecina, ka šie savienojumi dzīvniekiem izdalās attiecīgi 0,01 mg dienā un 0,3 mg dienā.

Oseltamivīra spēju izraisīt ādas sensitizāciju novēroja “maksimizēšanas” testā jūrascūciņām. Izmeklējot dzīvniekus, kas ārstēti ar aktīvo vielu nenoteiktā zāļu formā, aptuveni 50 % dzīvnieku konstatēja eritēmu. Trušiem novēroja pārejošu acu kairinājumu.

Lai gan ļoti lielas vienreizējas iekšķīgi lietotas oseltamivīra fosfāta sāls devas, līdz pat lielākām pārbaudītām devām (1310 mg/kg), neradīja blakusparādības pieaugušām žurkām, 7 dienas veciem žurku mazuļiem šādas devas izraisīja toksisku ietekmi, arī nāves gadījumus. Šādu ietekmi novēroja, lietojot 657 mg/kg un lielākas devas. Lietojot 500 mg/kg, nevēlamas blakusparādības nenovēroja, arī ilgstošas ārstēšanas gadījumā (500 mg/kg dienā no 7. līdz 21. dienai pēc dzimšanas).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tamiflu 30 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Preželatinēta ciete (kukurūzas cietes atvasinājums) Talks

Povidons

Kroskarmelozes nātrija sāls Nātrija stearilfumarāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Iespiedtinte

Šellaks

Titāna dioksīds (E171)

FD un C Blue 2 (indigokarmīns, E132)

Tamiflu 45 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Preželatinēta ciete (kukurūzas cietes atvasinājums) Talks

Povidons

Kroskarmelozes nātrija sāls Nātrija stearilfumarāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Melnais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Iespiedtinte

Šellaks

Titāna dioksīds (E171)

FD un C Blue 2 (indigokarmīns, E132)

Tamiflu 75 mg cietās kapsulas

Kapsulas saturs

Preželatinēta ciete (kukurūzas cietes atvasinājums) Talks

Povidons

Kroskarmelozes nātrija sāls Nātrija stearilfumarāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)

Titāna dioksīds (E171)

Iespiedtinte

Šellaks

Titāna dioksīds (E171)

FD un C Blue 2 (indigokarmīns, E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Tamiflu 30 mg cietās kapsulas 7 gadi

Tamiflu 45 mg cietās kapsulas 7 gadi

Tamiflu 75 mg cietās kapsulas 10 gadi

Ekstemporāli pagatavotas suspensijas uzglabāšana

Uzglabājot temperatūrā līdz 25 ºC, derīguma termiņš ir 10 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Aptiekā pagatavotās suspensijas uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Trīsslāņu blisteriepakojumi (PVH/PE/PVDH, pārklāts ar alumīnija foliju).

Kārbiņā ir 10 kapsulas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Ekstemporāla pagatavošana

Kad nav pieejams Tamiflu pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Pediatriskajiem un pieaugušiem pacientiem, kuriem ir grūti norīt kapsulas vai vajadzīga mazāka deva, ieteicamais medikaments ir rūpnieciski ražots Tamiflu pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai (6 mg/ml). Ja rūpnieciski ražots Tamiflu pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nav pieejams, farmaceits var pagatavot suspensiju (6 mg/ml) no Tamiflu kapsulām vai arī pacienti var pagatavot suspensiju no kapsulām mājās.

Labāk jādod aptiekā, nekā mājas apstākļos pagatavotas zāles. Sīkāka informācija par zāļu pagatavošanu mājas apstākļos pieejama Tamiflu kapsulu lietošanas instrukcijas sadaļā „Tamiflu šķidrās zāļu formas pagatavošana mājas apstākļos”.

Lai lietotu aptiekā pagatavotu suspensiju, kā arī lai pagatavotu zāles mājas apstākļos, nepieciešamas šļirces ar atbilstošu tilpumu un iedalījumu. Abos gadījumos vēlams, lai uz šļircēm būtu vajadzīgā tilpuma iedaļas.

Pagatavošana aptiekā

Aptiekā no kapsulām pagatavota 6 mg/ml suspensija

Pieaugušie, pusaudži, zīdaiņi un bērni no 1 gada vecuma, kas nevar norīt veselas kapsulas

Šī procedūra apraksta 6 mg/ml suspensijas pagatavošanu, kas ļauj apgādāt vienu pacientu ar zāļu daudzumu, kas pietiekams 5 dienu ārstēšanas vai 10 dienu profilakses kursam.

Farmaceits no Tamiflu 30 mg, 45 mg vai 75 mg kapsulām var pagatavot 6 mg/ml suspensiju, izmantojot ūdeni, kas satur 0,05 % masas/tilpuma attiecības nātrija benzoāta, kas pievienots kā konservants.

Pirmkārt, aprēķiniet nepieciešamo un katram pacientam izsniedzamo suspensijas kopējo tilpumu, kas vajadzīgs 5 dienu ārstēšanas kursam vai 10 dienu profilakses kursam. Nepieciešamais kopējais tilpums atkarīgs no pacienta ķermeņa masas, kā rekomendēts tabulā zemāk: Lai paņemtu pareizu tilpumu līdz 10 devām (2 ņemšanas reizes, lai nodrošinātu dienas devu 5 dienām), pagatavošanā jāņem vērā kolonna, kurā norādīts mērījuma zudums.

Ekstemporālās 6 mg/ml suspensijas tilpums atkarībā no pacienta ķermeņa masas

Ķermeņa

Kopējais suspensijas tilpums atkarībā

Kopējais suspensijas tilpums atkarībā

masa

no pacienta ķermeņa masas

no pacienta ķermeņa masas

(kg)

(ml)

(ml)

 

Mērījuma zudums nav ņemts vērā

Mērījuma zudums ņemts vērā

10 kg – 15 kg

50 ml

60 ml vai 75 ml*

> 15 kg - 23 kg

75 ml

90 ml vai 100 ml*

> 23 kg - 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (vai 150 ml)*

* Atkarībā no lietotās kapsulas stipruma.

Otrkārt, noskaidrojiet ekstemporālās 6 mg/ml suspensijas kopējā tilpuma (aprēķināt augstāk norādītā tabulā) iegūšanai nepieciešamo kapsulu skaitu un suspensijas pamata (ūdens, kas satur 0,05% masas/tilpuma attiecības nātrija benzoāta, kas pievienots kā konservants) daudzumu, kā norādīts tabulā zemāk:

Ekstemporālās 6 mg/ml suspensijas kopējā tilpuma iegūšanai nepieciešamais kapsulu skaits un pamata daudzums

Pagatavojamais

Nepieciešamais Tamiflu kapsulu skaits

Nepieciešamais

ekstemporālās

 

(mg oseltamivīra)

 

suspensijas

 

 

 

suspensijas pamata

kopējais tilpums

75 mg

45 mg

30 mg

tilpums

60 ml

Lūdzam lietot

8 kapsulas

12 kapsulas

59,5 ml

 

cita stipruma

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapsulu*

 

 

 

75 ml

6 kapsulas

10 kapsulas

15 kapsulas

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Lūdzam lietot

12 kapsulas

18 kapsulas

89 ml

 

cita stipruma

(540 mg)

(540 mg)

 

 

kapsulu*

 

 

 

100 ml

8 kapsulas

Lūdzam lietot

20 kapsulas

98,5 ml

 

(600 mg)

cita stipruma

(600 mg)

 

 

 

kapsulas*

 

 

125 ml

10 kapsulas

Lūdzam lietot

25 kapsulas

123,5 ml

 

(750 mg)

cita stipruma

(750 mg)

 

 

 

kapsulas*

 

 

137,5 ml

11 kapsulas

Lūdzam lietot

Lūdzam lietot

136 ml

 

(825 mg)

cita stipruma

cita stipruma

 

 

 

kapsulu*

kapsulu*

 

*Lai iegūtu nepieciešamās koncentrācijas suspensiju, neder šā stipruma kapsulu kombinācija, tādēļ lūdzam lietot cita stipruma kapsulas.

Treškārt, pagatavojiet 6 mg/ml suspensiju no Tamiflu kapsulām, ievērojot tālāk aprakstīto procedūru:

1.Piemērota lieluma stikla mērglāzē iepildiet nepieciešamo ūdens daudzumu, kuram par konservantu pievienots 0,05 % nātrija benzoāts.

2.Atveriet norādīto Tamiflu kapsulu skaitu un katras kapsulas saturu ieberiet tieši konservantu saturošā ūdenī stikla mērglāzē.

3.Ar piemērotu maisīšanas ierīci, maisiet šķīdumu 2 minūtes.

(Piezīme: aktīvā viela oseltamivīra fosfāts viegli šķīst ūdenī. Suspensiju veido dažas Tamiflu kapsulu palīgvielas, kas nav šķīstošas.)

4.Pārnesiet iegūto suspensiju dzintarkrāsas stikla vai dzintarkrāsas polietilēntereftalāta (PET) pudelē. Lai novērstu suspensijas zudumu, varat izmantot piltuvi.

5.Noslēdziet pudeli ar bērniem neatveramu vāciņu.

6.Uz pudeles uzlīmējiet papildetiķeti "Pirms lietošanas viegli saskalot".

(Piezīme: šī ekstemporālā suspensija pirms lietošanas ir viegli jāsaskalo, lai mazinātu noslieci saistīt gaisu.)

7.Informējiet vecāku vai aprūpes sniedzēju, ka neizlietotās zāles un materiāli pēc terapijas pabeigšanas ir jāiznīcina. Ieteicams šo informāciju vai nu pielīmēt pie pudeles ar papildetiķeti, vai atzīmēt to aptiekas etiķetē.

8.Uz etiķetes norādiet atbilstošu derīguma termiņu, saskaņā ar uzglabāšanas nosacījumiem (skatīt 6.3. apakšpunktā).

Uz pudeles uzlīmējiet aptiekas etiķeti, norādot pacienta vārdu, norādījumus par lietošanu, derīguma termiņu, zāļu nosaukumu un citu nepieciešamo informāciju atbilstoši vietējiem farmācijas normatīvajiem aktiem. Norādījumus par dozēšanu skatīt tabulā zemāk.

No Tamiflu kapsulām ekstemporāli pagatavotas 6 mg/ml suspensijas dozēšana zīdaiņiem un bērniem no viena gada vecuma

 

 

Vienas devas

 

 

Ķermeņa masa

Deva

tilpums

Terapeitiska deva

Profilaktiska deva

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(5 dienas)

(10 dienu)

10 kg - 15 kg

30 mg

5 ml

pa 5 ml divreiz dienā

pa 5 ml vienu reizi dienā

> 15 kg - 23 kg

45 mg

7,5 ml

pa 7,5 ml divreiz dienā

pa 7,5 ml vienu reizi

 

 

 

 

dienā

> 23 kg – 40 kg

60 mg

10 ml

pa 10 ml divreiz dienā

pa 10 ml vienu reizi

 

 

 

 

dienā

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

pa 12,5 ml divreiz dienā

pa 12,5 ml vienu reizi

 

 

 

 

dienā

Izsniedziet ekstemporāli pagatavoto suspensiju, pievienojot graduētu šļirci iekšķīgai ievadīšanai maza suspensijas daudzuma paņemšanai. Ja iespējams, katram pacientam uz šļirces iekšķīgai ievadīšanai atzīmējiet vai izceliet iedaļu, kas atbilst šī pacienta devai (atbilstoši augstāk sniegtajai dozēšanas tabulai).

Aprūpētājam vajadzīgā deva jāsamaisa ar tādu pašu daudzumu salda, šķidra ēdiena, piemēram, cukurūdeni, šokolādes sīrupu, ķiršu sīrupu, deserta garnējumu (piemēram, karameļu vai īrisu mērce), lai maskētu rūgto garšu.

Zīdaiņi līdz 1 gada vecumam

Šī procedūra apraksta 6 mg/ml suspensijas pagatavošanu, kas ļauj apgādāt vienu pacientu ar zāļu daudzumu, kas pietiekams 5 dienu ārstēšanas vai 10 dienu profilakses kursam.

Farmaceits no Tamiflu 30 mg, 45 mg vai 75 mg kapsulām var pagatavot 6 mg/ml suspensiju, izmantojot ūdeni, kas satur 0,05 % masas/tilpuma attiecības nātrija benzoāta, kas pievienots kā konservants.

Pirmkārt, aprēķiniet nepieciešamo un katram pacientam izsniedzamo suspensijas kopējo tilpumu. Nepieciešamais kopējais tilpums atkārīgs no pacienta ķermeņa masas kā rekomendēts zemāk esošajā tabulā: Lai paņemtu pareizu tilpumu līdz 10 devām (2 ņemšanas reizes, lai nodrošinātu dienas devu 5 dienām), pagatavošanā jāņem vērā kolonna, kurā norādīts mērījuma zudums.

Ekstemporālās 6 mg/ml suspensijas kopējā tilpuma pagatavošana aptiekā atkarībā no pacienta ķermeņa masas

 

Ekstemporālās suspensijas kopējais

Ekstemporālās suspensijas kopējais

 

tilpums atkarībā no pacienta

tilpums atkarībā no pacienta ķermeņa

Ķermeņa

ķermeņa masas

masas

masa

(ml)

(ml)

(kg)

Mērījuma zudums nav ņemts vērā

Mērījuma zudums ņemts vērā

<7 kg

līdz 40 ml

50 ml

>7 kg

50 ml

60 ml vai 75 ml*

līdz10 kg

 

 

* Atkarībā no lietotās kapsulas stipruma.

Otrkārt, noskaidrojiet ekstemporālās 6 mg/ml suspensijas pagatavošanai nepieciešamo kapsulu skaitu un suspensijas pamata (ūdens, kas satur 0,05 % masas/tilpuma attiecības nātrija benzoāta, kas pievienots kā konservants) daudzumu, kāds nepieciešams kopējā tilpuma iegūšanai (aprēķina pēc augstāk sniegtās tabulas), kā norādīts zemāk esošajā tabulā.

Ekstemporālās aptiekā pagatavotās 6 mg/ml suspensijas kopējā tilpuma iegūšanai nepieciešamais kapsulu skaits un pamata daudzums

Pagatavojamais

Nepieciešamais Tamiflu kapsulu skaits

Nepieciešamais

ekstemporālās

 

(mg oseltamivīra)

 

suspensijas

 

 

 

suspensijas pamata

kopējais tilpums

75 mg

45 mg

30 mg

tilpums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 ml

4 kapsulas

Lūdzam lietot

10 kapsulas

49,5 ml

 

(300 mg)

cita stipruma

(300 mg)

 

 

 

kapsulas*

 

 

60 ml

Lūdzam lietot

8 kapsulas

12 kapsulas

59,5 ml

 

cita stipruma

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapsulas*

 

 

 

75 ml

6 kapsulas

10 kapsulas

15 kapsulas

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Lai iegūtu nepieciešamās koncentrācijas suspensiju, neder šā stipruma kapsulu kombinācija, tādēļ lūdzam lietot cita stipruma kapsulas.

Treškārt, pagatavojiet 6 mg/ml suspensiju no Tamiflu kapsulām, ievērojot tālāk aprakstīto procedūru:

1.Piemērota lieluma stikla mērglāzē iepildiet nepieciešamo ūdens daudzumu, kuram par konservantu pievienots 0,05 % nātrija benzoāts.

2.Atveriet norādīto Tamiflu kapsulu skaitu un katras kapsulas saturu ieberiet tieši konservantu saturošā ūdenī stikla mērglāzē.

3.Ar piemērotu maisīšanas ierīci, maisiet šķīdumu 2 minūtes.

(Piezīme: aktīvā viela oseltamivīra fosfāts viegli šķīst ūdenī. Suspensiju veido dažas Tamiflu kapsulu palīgvielas, kas nav šķīstošas.)

4.Pārnesiet iegūto suspensiju dzintarkrāsas stikla vai dzintarkrāsas polietilēntereftalāta (PET) pudelē. Lai novērstu suspensijas zudumu, varat izmantot piltuvi.

5.Noslēdziet pudeli ar bērniem neatveramu vāciņu.

6.Uz pudeles uzlīmējiet papildetiķeti "Pirms lietošanas viegli saskalot".

(Piezīme: šī ekstemporālā suspensija pirms lietošanas ir viegli jāsaskalo, lai mazinātu noslieci saistīt gaisu.)

7.Informējiet vecāku vai aprūpes sniedzēju, ka neizlietotās zāles un materiāli pēc terapijas pabeigšanas ir jāiznīcina. Ieteicams šo informāciju pielīmēt pie pudeles vai nu ar papildetiķeti, vai atzīmēt to aptiekas etiķetē.

8.Uz etiķetes norādiet atbilstošu derīguma termiņu, saskaņā ar uzglabāšanas nosacījumiem (skatīt 6.3. apakšpunktā).

Uz pudeles uzlīmējiet aptiekas etiķeti, norādot pacienta vārdu, norādījumus par lietošanu, derīguma termiņu, zāļu nosaukumu un citu nepieciešamo informāciju atbilstoši vietējiem farmācijas normatīvajiem aktiem. Norādījumus par dozēšanu skatīt tabulā zemāk.

No Tamiflu kapsulām ekstemporāli pagatavotas 6 mg/ml suspensijas dozēšana zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam

Ķermeņa

 

 

 

 

 

masa

 

 

 

 

Izmantojamā

(noapaļojot

 

 

 

 

dozatora

līdz

 

Devas

 

 

lielums (ar

tuvākajiem

Deva

tilpums

Terapeitiskā deva

Profilaktiskā deva

0,1 ml

0,5 kg)

(mg)

(6 mg/ml)

(5 dienām)

(10 dienām)

iedaļām)

3 kg

9 mg

1,5 ml

1,5 ml divreiz dienā

1,5 ml vienu reizi dienā

2,0 ml vai

3,0 ml

 

 

 

 

 

3,5 kg

10,5 mg

1,8 ml

1,8 ml divreiz dienā

1,8 ml vienu reizi dienā

2,0 ml vai

3,0 ml

 

 

 

 

 

4 kg

12 mg

2,0 ml

2,0 ml divreiz dienā

2,0 ml vienu reizi dienā

3,0 ml

4,5 kg

13,5 mg

2,3 ml

2,3 ml divreiz dienā

2,3 ml vienu reizi dienā

3,0 ml

5 kg

15 mg

2,5 ml

2,5 ml divreiz dienā

2,5 ml vienu reizi dienā

3,0 ml

5,5 kg

16,5 mg

2,8 ml

2,8 ml divreiz dienā

2,8 ml vienu reizi dienā

3,0 ml

6 kg

18 mg

3,0 ml

3,0 ml divreiz dienā

3,0 ml vienu reizi dienā

3,0 ml ( vai

5,0 ml)

 

 

 

 

 

6,5 kg

19,5 mg

3,3 ml

3,3 ml divreiz dienā

3,3 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

7 kg

21 mg

3,5 ml

3,5ml divreiz dienā

3,5 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

7,5 kg

22,5 mg

3,8 ml

3,8 ml divreiz dienā

3,8 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

8 kg

24 mg

4,0 ml

4,0 ml divreiz dienā

4,0 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

8,5 kg

25,5 mg

4,3 ml

4,3 ml divreiz dienā

4,3 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

9 kg

27 mg

4,5 ml

4,5 ml divreiz dienā

4,5 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

4,8 ml divreiz dienā

4,8 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

10 kg

30 mg

5,0 ml

5,0 ml divreiz dienā

5,0 ml vienu reizi dienā

5,0 ml

Izsniedziet aptiekā pagatavoto suspensiju, pievienojot graduētu šlirci iekšķīgai ievadīšanai maza suspensijas daudzuma paņemšanai. Ja iespējams, katram pacientam uz šlirces iekšķīgai ievadīšanai atzīmējiet vai izceliet iedaļu, kas atbilst šī pacienta devai (atbilstoši augstāk norādītajām dozēšanas tabulām).

Aprūpētājam vajadzīgā deva jāsamaisa ar tādu pašu daudzumu salda, šķidra ēdiena, piemēram, cukurūdeni, šokolādes sīrupu, ķiršu sīrupu, deserta garnējumu (piemēram, karameļu vai īrisu mērce), lai maskētu rūgto garšu.

Pagatavošana mājās

Ja rūpnieciski ražota Tamiflu suspensija iekšķīgai lietošanai nav pieejama, jālieto no Tamiflu kapsulām aptiekā pagatavota suspensija (sīkākus norādījumus skatīt iepriekš). Ja rūpnieciski ražota Tamiflu suspensija iekšķīgai lietošanai nav pieejama un nav iespējams suspensiju pagatavot arī aptiekā, Tamiflu suspensiju var pagatavot mājas apstākļos.

Ja pieejamas atbilstošas devas kapsulas, kas nepieciešamas devas pagatavošanai, devu paņem, atverot kapsulu un tās saturu iemaisot ne vairāk kā vienā tējkarotē ar piemērotu saldinātu uzturproduktu. Rūgto garšu var maskēt šādi produkti: cukurūdens, šokolādes sīrups, ķiršu sīrups, deserta garnējums (karameļu vai īrisu mērce). Maisījums jāsamaisa un viss daudzums jādod pacientam. Maisījums jānorij uzreiz pēc tā pagatavošanas.

Ja pieejamas tikai 75 mg kapsulas, bet vajadzīgas 30 mg vai 45 mg devas, Tamiflu suspensijas pagatavošanā jāveic papildu darbības. Sīkāku informāciju skatīt Tamiflu kapsulu lietošanas instrukcijas sadaļā „Tamiflu šķidrās zāļu formas pagatavošana mājas apstākļos”.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Tamiflu 30 mg cietās kapsulas

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg cietās kapsulas

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg cietās kapsulas

EU/1/02/222/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 20. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tamiflu 6 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pēc pagatavošanas 1 ml suspensijas satur oseltamivīra fosfātu, kas atbilst 6 mg oseltamivīra (oseltamivir).

Viena pudele pagatavotās suspensijas (65 ml) satur 390 mg oseltamivīra.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

5 ml oseltamivīra suspensijas satur 0,9 g sorbīta. 7,5 ml oseltamivīra suspensijas satur 1,3 g sorbīta. 10 ml oseltamivīra suspensijas satur 1,7 g sorbīta. 12,5 ml oseltamivīra suspensijas satur 2,1 g sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai

Pulveris ir graudainas vai rupjgraudainas konsistences baltā vai viegli dzeltenā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Gripas ārstēšana

Tamiflu indicēts pieaugušajiem un bērniem, tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem, kam ir tipiskie gripas simptomi laikā, kad sabiedrībā cirkulē gripas vīruss. Efektivitāte pierādīta, sākot ārstēšanu divu dienu laikā no pirmo simptomu parādīšanās brīža.

Gripas profilakse

-Gripas profilakse cilvēkiem no viena gada vecuma vai vecākiem pusaudžiem pēc kontakta ar klīniski diagnosticētu gripas slimnieku laikā, kad sabiedrībā cirkulē gripas vīruss.

-Atbilstoša Tamiflu lietošana gripas profilaksei jānosaka katrā konkrētā gadījumā, ņemot vērā apstākļus un cilvēku grupu, kurai nepieciešama aizsardzība. Izņēmuma situācijā (piemēram, neatbilstība starp cirkulējošiem vīrusa celmiem un vakcīnas sastāvā esošiem celmiem un pandēmijas gadījumā) cilvēkiem no viena gada vecuma vai vecākiem var apsvērt sezonālu profilaksi.

-Tamiflu indicēts gripas profilaksei pēc kontakta ar gripas slimnieku zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pandēmiska gripas uzliesmojuma laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tamiflu neaizstāj pretgripas vakcināciju.

Pretvīrusu līdzekļu lietošana gripas ārstēšanai un profilaksei jānosaka, ievērojot oficiālos ieteikumus. Pieņemot lēmumu par oseltamivīra lietošanu terapijai un profilaksei, jāņem vērā informācija par cirkulējošo gripas vīrusu tipiem, pieejamā informācija par vīrusu jutību pret zālēm katrā sezonā un informācija par slimības ietekmi dažādos ģeogrāfiskos apvidos un pacientu grupās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Tamiflu cietās kapsulas un Tamiflu suspensija ir bioloģiski ekvivalentas zāļu formas. 75 mg devu var uzņemt ar

-vienu 75 mg kapsulu vai

-vienu 30 mg kapsulu un vienu 45 mg kapsulu vai

-vienu 30 mg devu un vienu 45 mg suspensijas devu.

Pieaugušie, pusaudži vai bērni (> 40 kg), kas var norīt kapsulas, var lietot atbilstošu devu Tamiflu kapsulu veidā.

Ārstēšana

Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk pirmo divu dienu laikā pēc gripas simptomu parādīšanās.

Pusaudžiem (no 13 līdz 17 gadu vecumam) un pieaugušajiem: ieteicamā iekšķīgi lietojamā deva ir 75 mg oseltamivīra divreiz dienā 5 dienas.

Pediatriskā populācija

Zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma: Tamiflu 6 mg/ml perorālās suspensijas devas minētas tabulā. Tamiflu 30 mg un 45 mg kapsulas ir pieejamas kā alternatīva ieteicamajai Tamiflu 6 mg/ml suspensijas devai.

Zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma ieteicamas šādas ķermeņa masai pielāgotas dozēšanas shēmas.

Ķermeņa masa

Ieteicamā deva 5 dienām

Perorālās suspensijas daudzums,

 

 

kas jāņem no pudeles

10–15 kg

30 mg divas reizes dienā

5 ml divas reizes dienā

> 15 kg līdz 23 kg

45 mg divas reizes dienā

7,5 ml divas reizes dienā

> 23 kg līdz 40 kg

60 mg divas reizes dienā

10 ml divas reizes dienā

> 40 kg

75 mg divas reizes dienā

12,5 ml divas reizes dienā

Bērnus, kuriem ķermeņa masa ir > 40 kg un kuri spēj norīt kapsulas, var ārstēt ar pieaugušo devu – pa 75 mg kapsulai divreiz dienā 5 dienas kā alternatīvu ieteiktai Tamiflu suspensijas devai.

Zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam: 0–12 mēnešus veciem zīdaiņiem ieteicamā terapeitiskā deva 3 mg/kg divas reizes dienā. To pamato farmakokinētikas un drošuma dati, kas liecina, ka šāda deva zīdaiņiem vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem nodrošina tādu priekšzāļu un aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā, kas ļauj sagaidīt klīnisku efektivitāti un līdzīgu drošuma profilu, kāds novērots vecākiem bērniem un pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dozēšanai 0–12 mēnešus veciem bērniem, kuriem nepieciešamais Tamiflu 6 mg/ml iekšķīgi lietojamās suspensijas daudzums ir no 1 ml līdz 3 ml, oseltamivīra jālieto pa 0,1 ml graduēts

3 ml tilpuma dozators iekšķīgi lietojamām zālēm. Lielākām devām jāizmanto 10 ml šļirce. Šāda devu shēma ieteicama līdz 1 gadu vecu zīdaiņu ārstēšanai:

Oseltamivīra dozēšanas tabula līdz 1 gadu veciem bērniem: 3 mg/kg divas reizes dienā

Ķermeņa

Ieteicamā deva 5 dienām

Perorālās suspensijas

Izmantojamā

masa

 

daudzums, kas jāņem no

dozatora lielums

 

 

pudeles

 

3 kg

9 mg divas reizes dienā

1,5 ml divas reizes dienā

3 ml

3,5 kg

10,5 mg divas reizes dienā

1,8 ml divas reizes dienā

3 ml

4 kg

12 mg divas reizes dienā

2,0 ml divas reizes dienā

3 ml

4,5 kg

13,5 mg divas reizes dienā

2,3 ml divas reizes dienā

3 ml

5 kg

15 mg divas reizes dienā

2,5 ml divas reizes dienā

3 ml

5,5 kg

16,5 mg divas reizes dienā

2,8 ml divas reizes dienā

3 ml

6 kg

18 mg divas reizes dienā

3,0 ml divas reizes dienā

3 ml

> 6 – 7 kg

21 mg divas reizes dienā

3,5 ml divas reizes dienā

10 ml

> 7 – 8 kg

24 mg divas reizes dienā

4,0 ml divas reizes dienā

10 ml

> 8 – 9 kg

27 mg divas reizes dienā

4,5 ml divas reizes dienā

10 ml

> 9 – 10 kg

30 mg divas reizes dienā

5,0 ml divas reizes dienā

10 ml

*Šajā tabulā nav iekļautas visas šajā pacientu grupā iespējamās ķermeņa masas vērtības.

Šie ieteikumi par devām neattiecas uz priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem, t. i., mazāk nekā 36 nedēļas pēc ieņemšanas brīža. Par šiem pacientiem, kam nenobriedušo fizioloģisko funkciju dēļ var būt nepieciešamas citādas devas, pieejamie dati ir ierobežoti.

Profilakse

Profilakse pēc kontakta ar gripas slimnieku

Pusaudžiem (no 13 līdz 17 gadu vecumam) un pieaugušajiem: ieteicamā deva gripas profilaksei pēc cieša kontakta ar inficētu cilvēku ir 75 mg oseltamivīra reizi dienā 10 dienas. Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk divu dienu laikā pēc kontakta ar inficētu cilvēku.

Zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma: Tamiflu 30 mg un 45 mg kapsulas ir pieejamas kā alternatīva ieteicamajai Tamiflu 6 mg/ml suspensijas devai.

Ieteicamā Tamiflu deva profilaksei pēc kontakta ar gripas slimnieku ir:

Ķermeņa masa

Ieteicamā deva 10 dienām

Perorālās suspensijas

 

 

daudzums, kas jāņem no

 

 

pudeles

10–15 kg

30 mg reizi dienā

5 ml vienu reizi dienā

> 15 kg līdz 23 kg

45 mg reizi dienā

7,5 ml vienu reizi dienā

> 23 kg līdz 40 kg

60 mg reizi dienā

10 ml vienu reizi dienā

> 40 kg

75 mg reizi dienā

12,5 ml vienu reizi dienā

Bērniem, kuriem ķermeņa masa ir > 40 kg un kuri spēj norīt kapsulas, profilaksei var ordinēt 75 mg kapsulu reizi dienā 10 dienas kā alternatīvu ieteiktai Tamiflu suspensijas devai.

Zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam: gripas pandēmijas uzliesmojuma laikā bērniem līdz 12 mēnešu vecumam ieteicamā profilaktiskā deva ir puse no terapeitiskās dienas devas. To pamato klīniskie dati par bērniem pēc viena gada vecuma un pieaugušajiem. Šie dati liecina, ka profilaktiska deva, kas atbilst pusei terapeitiskās dienas devas, ir klīniski efektīva gripas profilaksē (informāciju par kopējās iedarbības simulāciju skatīt 5.2. apakšpunktā).

Pandēmijas gadījumā dozēšanai bērniem līdz 1 gada vecumam, kuriem nepieciešamais oseltamivīraTamiflu 6 mg/ml iekšķīgi lietojamās suspensijas daudzums ir no 1 ml līdz 3 ml, jālieto pa

0,1 ml graduēts 3 ml tilpuma dozators iekšķīgi lietojamām zālēm. Lielākām devām jāizmanto 10 ml šļirce.

Bērniem līdz 1 gada vecumam ieteicama dozēšanas shēma.

Oseltamivīra dozēšanas tabula līdz 1 gadu veciem bērniem: 3 mg/kg vienu reizi dienā*

Ķermeņa

Ieteicamā deva 10 dienām

Perorālās suspensijas daudzums,

Izmantojamā

masa

 

kas jāņem no pudeles

dozatora lielums

3 kg

9 mg vienu reizi dienā

1,5 ml vienu reizi dienā

3 ml

3,5 kg

10,5 mg vienu reizi dienā

1,8 ml vienu reizi dienā

3 ml

4 kg

12 mg vienu reizi dienā

2,0 ml vienu reizi dienā

3 ml

4,5 kg

13,5 mg vienu reizi dienā

2,3 ml vienu reizi dienā

3 ml

5 kg

15 mg vienu reizi dienā

2,5 ml vienu reizi dienā

3 ml

5,5 kg

16,5 mg vienu reizi dienā

2,8 ml vienu reizi dienā

3 ml

6 kg

18 mg vienu reizi dienā

3,0 ml vienu reizi dienā

3 ml

> 6 – 7 kg

21 mg vienu reizi dienā

3,5 ml vienu reizi dienā

10 ml

> 7 – 8 kg

24 mg vienu reizi dienā

4,0 ml vienu reizi dienā

10 ml

> 8 – 9 kg

27 mg vienu reizi dienā

4,5 ml vienu reizi dienā

10 ml

> 9 – 10 kg

30 mg vienu reizi dienā

5,0 ml vienu reizi dienā

10 ml

* Šajā tabulā nav iekļautas visas šajā pacientu grupā iespējamās ķermeņa masas vērtības.

Šie ieteikumi par devām neattiecas uz priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem, t. i., mazāk nekā 36 nedēļas pēc ieņemšanas brīža. Par šiem pacientiem, kam nenobriedušo fizioloģisko funkciju dēļ var būt nepieciešamas citādas devas, pieejamie dati ir ierobežoti.

Profilakse gripas epidēmijas laikā

Profilakse gripas epidēmijas laikā nav pētīta ar bērniem līdz 12 gadu vecumam. Ieteicamā deva gripas profilaksei pieaugušajiem un pusaudžiem slimības uzliesmojuma laikā ir 75 mg oseltamivīra reizi dienā līdz 6 nedēļām ilgi.

Īpašas cilvēku grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama ne gripas ārstēšanai, ne profilaksei. Nav veikti pētījumi bērniem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Gripas ārstēšana: pieaugušajiem un 13–17 gadus veciem pusaudžiem ar mēreniem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot devu. Ieteicamās devas norādītas tabulā.

Kreatinīna klīrenss

Ieteicamā deva ārstēšanai

> 60 (ml/min)

75 mg divreiz dienā

> 30 līdz 60 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) divreiz dienā

> 10 līdz 30 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi dienā

≤ 10 (ml/min)

Lietot nav ieteicams (nav pieejami dati)

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

30 mg pēc katra hemodialīzes seansa

Pacienti, kuriem veic peritoneālu

30 mg (suspensija vai kapsulas) vienreizējas devas veidā

dialīzi*

 

*Dati iegūti pētījumos ar pacientiem, kuriem veic nepārtrauktu ambulatoru peritoneālu dialīzi jeb NAPD. Paredzams, ka automātiskas peritoneālas dialīzes jeb APD režīmā oseltamivīra karboksilāta klīrenss būs lielāks. Terapijas režīmu no APD uz NAPD iespējams pārslēgt, ja nefrologs to uzskata par nepieciešamu.

Gripas profilakse: pieaugušajiem un 13–17 gadus veciem pusaudžiem ar mēreniem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot devu kā norādīts tabulā.

Kreatinīna klīrenss

Ieteicamā deva profilaksei

> 60 (ml/min)

75 mg reizi dienā

> 30 līdz 60 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi dienā

> 10 līdz 30 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) katru otro dienu

≤ 10 (ml/min)

Lietot nav ieteicams (nav pieejami dati)

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

30 mg pēc katra otrā hemodialīzes seansa

Pacienti, kuriem veic peritoneālu

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi nedēļā

dialīzi*

 

*Dati iegūti pētījumos ar pacientiem, kuriem veic nepārtrauktu ambulatoru peritoneālu dialīzi jeb NAPD. Paredzams, ka automātiskas peritoneālas dialīzes jeb APD režīmā oseltamivīra karboksilāta klīrenss būs lielāks. Terapijas režīmu no APD uz NAPD iespējams pārslēgt, ja nefrologs to uzskata par nepieciešamu.

Nav pieejami pietiekami klīniskie dati par zīdaiņiem un līdz 12 gadus veciem bērniem ar nieru darbības traucējumiem, lai varētu dot kādus ieteikumus par devām.

Gados vecāki cilvēki

Ja nav norādes par vidēji smagiem izteiktiem nieru darbības traucējumiem, deva nav jāpielāgo.

Pacienti ar pavājinātu imunitāti

Pacientiem ar pavājinātu imunitāti ir vērtēta ilgstošāka, līdz 12 nedēļas ilga sezonāla profilakse (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iepakojumā ir 3 ml un 10 ml mērierīces iekšķīgai ievadīšanai dozēšanai.

Tamiflu pulveri iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai pirms izsniegšanas pacientam vēlams izšķīdināt farmaceitam (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oseltamivīrs darbojas tikai pret gripas vīrusu izraisītu slimību. Nav pierādījumu oseltamivīra efektivitātei pret citu vīrusu izraisītām slimībām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tamiflu neaizstāj pretgripas vakcināciju. Tamiflu lietošana nedrīkst ietekmēt cilvēku atlasi ikgadējai pretgripas vakcinācijai. Aizsardzība pret gripu turpinās tikai Tamiflu lietošanas laikā. Tamiflu gripas ārstēšanai un profilaksei drīkst izmantot tikai tad, kad droši epidemioloģiskie dati liecina par gripas vīrusa cirkulēšanu sabiedrībā.

Pierādīts, ka cirkulējošo gripas vīrusu tipu jutība pret oseltamivīru ir ļoti nepastāvīga (skatīt

5.1. apakšpunktu). Tādēļ ārstiem, kuri ordinē zāles, pieņemot lēmumu par Tamiflu lietošanu, jāņem vērā visjaunākā pieejamā informācija par attiecīgajā brīdī cirkulējošo vīrusu jutību pret oseltamivīru.

Smaga blakusslimība

Nav informācijas par oseltamivīra drošuma un efektivitāti pacientiem ar pietiekami smagu vai nestabilu stāvokli, kura dēļ var būt nepieciešama stacionēšana.

Pacienti ar imūnsistēmas traucējumiem

Oseltamivīra efektivitāte gripas ārstēšanai vai profilaksei pacientiem ar pavājinātu imunitāti nav droši pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirds/elpceļu slimība

Oseltamivīra efektivitāte, ārstējot pacientus ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību, nav pierādīta. Šai pacientu grupā nekonstatēja sarežģījumu sastopamības atšķirības starp ārstēšanas un placebo grupām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pašlaik nav pieejami dati, kas ļautu noteikt devas priekšlaicīgi dzimušiem bērniem (< 36 nedēļas pēc ieņemšanas brīža).

Izteikti nieru darbības traucējumi

13–17 gadus veciem pusaudžiem un pieaugušajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot gan ārstēšanai, gan profilaksei lietoto devu. Nav pieejami pietiekami klīniski dati par zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma, kam ir nieru darbības traucējumi, lai varētu dot kādus ieteikumus par devām (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Neiropsihiski traucējumi

Pacientiem ar gripu (īpaši bērniem un pusaudžiem) Tamiflu lietošanas laikā ir ziņots par neiropsihiatriskiem traucējumiem. Šādi gadījumi ir bijuši arī pacientiem ar gripu, kuri oseltamivīru nelietoja. Pacienti stingri jānovēro, lai konstatētu iespējamas uzvedības pārmaiņas, un katra konkrētā pacienta gadījumā rūpīgi jāvērtē ar terapijas turpināšanu saistītais ieguvums un risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Medikaments satur sorbītu. Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību nevajadzētu lietot šo medikamentu.

Sorbītam var būt viegla laksatīva darbība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oseltamivīra farmakokinētiskās īpašības, piemēram, zema saistīšanās pakāpe ar olbaltumiem un no CYP450 un glikuronidāzes sistēmas neatkarīgs metabolisms (skatīt 5.2. apakšpunktu) liecina, ka nav raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šo mehānismu starpniecību.

Probenecīds

Lietojot vienlaikus ar probenecīdu pacientiem ar normālu nieru darbību, deva nav jāpielāgo. Lietojot vienlaikus ar probenecīdu, spēcīgu nieru kanāliņu sekrēcijas anjonu ceļa inhibitoru, aptuveni 2 reizes palielinās oseltamivīra aktīvā metabolīta ietekme.

Amoksicilīns

Oseltamivīram nepiemīt kinētiska mijiedarbība ar amoksicilīnu, kas izdalās tādā pašā veidā, un tas norāda, ka oseltamivīra mijiedarbība ar šo izvadīšanas ceļu ir vāja.

Eliminācija caur nierēm

Ņemot vērā vairumu vielu drošuma intervālu, aktīvā metabolīta izvadīšanas īpašības (glomerulārā filtrācija un anjonu tubulārā sekrēcija) un šo ceļu izvadīšanas spēju, klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, konkurējoši ietekmējot sekrēciju nieru kanāliņos, nav raksturīga. Tomēr oseltamivīrs uzmanīgi jāordinē cilvēkiem, kas vienlaikus lieto līdzīgi izvadāmas zāles ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, hlorpropamīdu, metotreksātu, fenilbutazonu).

Papildinformācija

Lietojot oseltamivīru vienlaikus ar paracetamolu, acetilsalicilskābi, cimetidīnu vai antacīdiem (magnija un alumīnija hidroksīdiem un kalcija karbonātu), rimantadīnu vai varfarīnu (pacientiem, kam ir stabila reakcija uz varfarīnu un nav gripas), starp šiem līdzekļiem un oseltamivīru vai tā galveno metabolītu farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lai gan nav veikti kontrolēti klīniski pētījumi par oseltamivīra lietošanu grūtniecēm, tomēr dati par tā lietošanu grūtniecības laikā ir iegūti pēcreģistrācijas pētījumos un zāļu lietošanas novērojumos (lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu „Gripas ārstēšana grūtniecēm”; datus par zāļu iedarbību grūtniecēm lūdzu skatīt 5.2. apakšpunktā).

Šie dati, apvienojumā ar pētījumiem dzīvniekiem, neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu iedarbību uz grūtniecību, embrija/augļa vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtnieces drīkst saņemt Tamiflu, ņemot vērā pieejamo informāciju par lietošanas drošumu, cirkulējošā gripas vīrusa veida patogenitāti un grūtnieces vispārējo veselības stāvokli.

Barošana ar krūti

Žurku mātītēm oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts izdalās pienā. Ir ļoti maz informācijas par bērniem, kurus zīdījušas mātes, kas lietojušas oseltamivīru, kā arī par oseltamivīra izdalīšanos mātes pienā. Nelielais datu apjoms liecina, ka oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts ir atklāti mātes pienā, tomēr līmenis bija zems, kas zīdainim ievadītu subterapeitisku devu. Ņemot vērā šo informāciju, cirkulējošā gripas vīrusa veida patogenitāti un ar krūti barojošās sievietes vispārējo veselības stāvokli, var apsvērt oseltamivīra lietošanu, ja ar krūti barojošajai mātei irskaidri paredzams iespējamais ieguvums.

Fertilitāte

Ņemot vērā pirmsklīniskos datus, nav nekādu pierādījumu, ka Tamiflu ietekmētu vīriešu vai sieviešu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tamiflu nepiemīt zināma ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot iekārtas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Vispārējo Tamiflu drošuma profilu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie dati par

6049 pieaugušajiem/pusaudžiem un 1473 bērniem, kuriem ārstēta gripa ar Tamiflu vai placebo, kā arī 3990 pieaugušiem/pusaudžiem un 253 bērnu vecuma pacientiem, kuri Tamiflu vai placebo ir saņēmuši gripas profilaksei (vai nav saņēmuši neko). Turklāt 475 pacienti (tostarp arī 18 bērni, no kuriem

10 saņēma Tamiflu un astoņi saņēma placebo) ar pavājinātu imunitāti Tamiflu vai placebo saņēma gripas profilaksei.

Pieaugušajiem/pusaudžiem terapijas pētījumu laikā visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības (NBP) bija slikta dūša un vemšana, bet profilakses pētījumu laikā – slikta dūša. Vairums šo NBP ir aprakstīts kā vienreizējs gadījums pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un tās spontāni izzuda 1 - 2 dienu laikā. Bērniem visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija vemšana. Vairumam pacientu šīs blakusparādības nebija iemesls, lai pārtrauktu lietot Tamiflu.

Pēc oseltamivīra laišanas tirgū par šādām nopietnām blakusparādībām ziņots reti: anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas, aknu darbības traucējumi (zibensveida hepatīts, aknu darbības traucējumi un dzelte), angioneirotiska tūska, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze, kuņģa- zarnu trakta asiņošana un neiropsihiatriski traucējumi.

(Informāciju par neiropsihiatriskiem traucējumiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk tabulā uzskaitīto NBP biežums ir iedalīts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). NBP attiecīgajai kategorijai tabulās ir pievienotas saskaņā ar klīnisko pētījumu laikā iegūto datu analīzes rezultātiem.

Gripas ārstēšana un profilakse pieaugušajiem un pusaudžiem:

Pieaugušajiem/pusaudžiem terapijas un profilakses pētījumu laikā visbiežāk konstatētās NPB (≥ 1%), lietojot ieteikto devu (pa 75 mg divas reizes dienā 5 dienu terapijas laikā un 75 mg vienu reizi dienā līdz 6 nedēļām profilakses nolūkos) ir sniegtas 1. tabulā.

Tika ziņots, ka drošuma dati pētījuma dalībniekiem, kas lietoja ieteikto Tamiflu devu profilakses nolūkos (75 mg vienu reizi dienā līdz 6 nedēļām), bija kvalitatīvi līdzīgi tiem, kas tika konstatēti terapijas pētījumos, kaut gan profilakses pētījumos lietošanas periods bija ilgāks.

1. tabula. Gripas terapijas un profilakses pētījumu laikā pieaugušajiem un pusaudžiem vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotās ar Tamiflu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamas blakusparādības atbilstoši to biežumam

klases (OSK)

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

 

Bronhīts,

 

 

infestācijas

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

 

nazofaringīts,

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

sinusīts

 

 

Asins un

 

 

 

 

Trombocitopēnija

limfātiskās

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstinātas

Anafilaktiskas

traucējumi

 

 

 

jutības reakcija

reakcijas,

 

 

 

 

 

anafilaktoīdas

 

 

 

 

 

reakcijas

Psihiskie

 

 

 

 

Uzbudinājums,

traucējumi

 

 

 

 

patoloģiska uzvedība,

 

 

 

 

 

trauksme, apjukums,

 

 

 

 

 

murgi, delīrijs,

 

 

 

 

 

halucinācijas, nakts

 

 

 

 

 

murgi,

 

 

 

 

 

pašsavainošanās

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

Bezmiegs

Izmainīts apziņas

 

traucējumi

 

 

 

līmenis, krampji

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

Redzes traucējumi

Sirds funkcijas

 

 

 

Aritmija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

Klepus,

 

 

sistēmas

 

 

rīkles iekaisums,

 

 

traucējumi,

 

 

izdalījumi no

 

 

krūšu kurvja un

 

 

deguna

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

 

Vemšana, sāpes

 

Asiņošana kuņģa-

trakta

 

 

vēderā (tostarp

 

zarnu traktā,

traucējumi

 

 

sāpes vēdera

 

hemorāģisks kolīts

 

 

 

augšdaļā),

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

Aknu enzīmu

Zibensveida

žults izvades

 

 

 

līmeņa

hepatīts, aknu

sistēmas

 

 

 

paaugstināšanās

mazspēja, hepatīts

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

 

Ekzēma,

Angioneirotiska

zemādas audu

 

 

 

dermatīts,

tūska, erythema

bojājumi

 

 

 

izsitumi, nātrene

multiforme,

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms, toksiska

 

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

 

nekrolīze

Vispārēji

 

 

Sāpes, reibonis

 

 

traucējumi un

 

 

(tai skaitā

 

 

reakcijas

 

 

vertigo), nespēks,

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

pireksija, sāpes

 

 

 

 

 

ekstremitātē

 

 

Gripas ārstēšana un profilakse bērniem:

Klīniskajos pētījumos kopumā piedalījās 1473 bērni (tostarp arī veseli bērni 1 līdz 12 gadu vecumā un bērni ar bronhiālo astmu 6 līdz 12 gadu vecumā), kas lietoja oseltamivīru gripas saslimšanas ārstēšanai. No tiem 851 bērns tika ārstēts ar oseltamivīra suspensiju. Kopumā 158 bērni lietoja ieteikto Tamiflu devu vienu reizi dienā pēc kontakta ar gripas slimnieku profilakses pētījumā ar slimnieku ģimenes locekļiem (n = 99), sešas nedēļas ilgā sezonālas profilakses pētījumā ar 49 bērniem un

12nedēļas ilgā sezonālas profilakses pētījumā ar 10 bērniem, kam bija imūnsistēmas darbības traucējumi.

2.tabulā minētas biežākās NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos, kuros piedalās bērni.

2. tabula. Pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot Tamiflu gripas ārstēšanā un profilaksē bērniem (no vecuma/ķermeņa masas atkarīgs devas lielums [30 –

75 mg reizi dienā])

Orgānu sistēmu

Nevēlamas blakusparādības atbilstoši to biežumam

 

klases (OSK)

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Infekcijas un

 

Vidusauss

 

 

 

infestācijas

 

iekaisums,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Konjunktivīts

 

 

 

 

 

(tostarp acu

 

 

 

 

 

apsarkums,

 

 

 

 

 

izdalījumi no acīm

 

 

 

 

 

un acu sāpes)

 

 

 

Ausu un labirinta

 

Ausu sāpes

Bungplēvītes

 

 

bojājumi

 

 

bojājums

 

 

Elpošanas sistēmas

Klepus,

Izdalījumi no

 

 

 

traucējumi, krūšu

aizlikts deguns

deguna

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Vemšana

Sāpes vēderā (arī

 

 

 

traucējumi

 

vēdera augšdaļā),

 

 

 

 

 

dispepsija, slikta

 

 

 

 

 

dūša

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Dermatīts

 

 

audu bojājumi

 

 

(tostarp atopisks

 

 

 

 

 

un alerģisks

 

 

 

 

 

dermatīts)c,

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts:

Psihiskie un nervu sistēmas traucējumi

Gripa var būt saistīta ar dažādiem neiroloģiskiem un uzvedības simptomiem, kas var būt, piemēram, halucinācijas, delīrijs un patoloģiska uzvedība, kas dažos gadījumos var beigties letāli. Šie gadījumi var rasties encefalīta vai encefalopātijas gadījumā, bet var rasties arī bez uzskatāmas smagas slimības.

Par pacientiem ar gripu, kas lietojuši Tamiflu, pēcreģistrācijas periodā bijuši ziņojumi par krampjiem un delīriju (tostarp tādiem simptomiem, kā, piemēram, mainīts apziņas līmenis, apjukums, patoloģiska uzvedība, murgi, halucinācijas, uzbudinājums, trauksme, nakts murgi), kas tikai ļoti retos gadījumos saistīti ar pašsavainošanos vai letālu iznākumu. Šie gadījumi tika novēroti galvenokārt bērniem un pusaudžiem, un tie bieži sākās pēkšņi un ātri izzuda. Tamiflu saistība ar šiem gadījumiem nav zināma. Šādi neiropsihiski gadījumi novēroti arī pacientiem ar gripu, kas nebija lietojuši Tamiflu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi, to vidū hepatīts un paaugstināts aknu enzīmu līmenis pacientiem ar gripai līdzīgu slimību. Šie gadījumi ietver letālu zibensveida hepatītu/aknu mazspēju.

Citas īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (par vienu gadu jaunāki zīdaiņi)

Divos pētījumos, kuru mērķis bija noskaidrot oseltamivīra terapijas farmakokinētiku, farmakodinamiku un drošuma profilu 135 bērniem ar gripas infekciju vecumā līdz vienam gadam, drošuma profils analizējot pa vecuma grupām bija līdzīgs: visbiežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības bija vemšana, caureja un autiņdermatīts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieejamie dati par zīdaiņiem, kuru vecums ir mazāks par 36 nedēļām pēc ieņemšanas brīža, nav pietiekami.

Informācija par oseltamivīra lietošanas drošumu, kad tas lietots gripas ārstēšanai par vienu gadu jaunākiem zīdaiņiem, no prospektīviem un retrospektīviem novērošanas pētījumiem (kopā aptverot vairāk nekā 2400 šīs vecuma grupas zīdaiņu), epidemioloģisko datu bāzu izpētes un pēcreģistrācijas ziņojumiem liecina, ka lietošanas drošuma raksturojums par vienu gadu jaunākiem zīdaiņiem ir līdzīgs apstiprinātajam lietošanas drošuma raksturojumam vienu gadu veciem un vecākiem bērniem.

Gados vecāki cilvēki un pacienti ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību

Gripas terapijas pētījumos tika iekļauti citādi veseli pieaugušie/pusaudži un pacienti riska grupā (pacienti ar lielāku ar gripu saistītu simptomu rašanās risku, piemēram, gados vecāki cilvēki un pacienti ar hroniskām sirds un asinsvadu un elpošanas ceļu slimībām). Kopumā drošuma dati pacientiem riska grupā bija kvalitatīvi līdzīgi kā veseliem pieaugušajiem/pusaudžiem.

Pacienti ar pavājinātu imunitāti

12 nedēļu ilgā profilakses pētījumā, piedaloties 475 pacientiem ar pavājinātu imunitāti, arī 1 līdz 12 gadus veciem un vecākiem 18 bērniem, drošuma dati 238 pacientiem, kuri saņēma oseltamivīru, bija līdzvērtīgi, kā iepriekš novēroti Tamiflu profilakses klīniskos pētījumos.

Bērni, kuriem jau pirms slimības bija bronhiālā astma

Kopumā blakusparādību dati bērniem ar esošu bronhiālu astmu bija kvalitatīvi līdzvērtīgs tiem, kādi tika novēroti citādi veseliem bērniem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumi par Tamiflu pārdozēšanu saņemti no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas periodā. Vairumā gadījumu ziņojumos par pārdozēšanu nav ziņots par blakusparādībām.

Blakusparādības, par kurām ziņots pēc pārdozēšanas, gan pēc rakstura, gan smaguma pakāpes bija līdzīgas tām, kas novērotas pēc Tamiflu terapeitisku devu lietošanas un kas aprakstītas 4.8. apakšpunktā „Nevēlamās blakusparādības”.

Specifisks antidots nav zināms.

Pediatriskā populācija

Par pārdozēšanu bērniem ziņots biežāk nekā pieaugušajiem un pusaudžiem. Sagatavojot Tamiflu suspensiju iekšķīgai lietošanai un lietojot Tamiflu preparātus bērniem, jāievēro piesardzība.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, neiraminidāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AH02

Oseltamivīra fosfāts ir aktīvā metabolīta (oseltamivīra karboksilāta) pamatsavienojums. Aktīvais metabolīts ir selektīvs gripas vīrusa neiraminidāzes enzīmu (uz viriona virsmas esošu glikoproteīnu) inhibitors. Vīrusa neiraminidāzes enzīma aktivitāte ir svarīga gan lai vīruss iekļūtu neinficētās šūnās, gan arī izveidojušos vīrusa daļiņu atbrīvošanai no inficētas šūnas un turpmākai vīrusinfekcijas izplatībai organismā.

Oseltamivīra karboksilāts in vitro nomāc A un B gripas vīrusu neiraminidāzes. Oseltamivīra fosfāts in vitro inaktivē gripas vīrusa infekciju un reprodukciju Lietojot perorāli, oseltamivīrs nomāc A un B gripas vīrusu replikāciju un patogēniskumu in vivo gripas infekcijas dzīvnieku modeļos ar pretvīrusu iedarbību līdzīgu kā cilvēkam, lietojot 75 mg preparāta divreiz dienā.

Oseltamivīra pretvīrusu aktivitāte pret A un B gripas vīrusu tika apstiprināta eksperimentālos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem.

Oseltamivīra neiraminidāzes enzīma IK50 klīniski izolētam A gripas vīrusam bija 0,1 - 1,3 nM un

B gripas vīrusam - 2,6 nM. Publicētos pētījumos novērota augstāka IK50 B gripas vīrusam, vidēji līdz 8,5 nM.

Klīniskie pētījumi

Gripas infekcijas ārstēšana

Šī indikācija noteikta, pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem par dabiskiem gripas uzliesmojumiem, kad dominējošā bija A gripas infekcija.

Oseltamivīrs ir efektīvs tikai pret gripas vīrusa izraisītu slimību. Tādēļ statistiskā analīze veikta tikai ar gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem. Apvienotā ārstēšanas pētījuma grupā, kurā bija gan ar gripas vīrusu inficēti, gan neinficēti (ITT) cilvēki, primārā efektivitāte mazinājās proporcionāli gripas vīrusu neinficēto pacientu skaitam. Kopējā ārstēšanas grupā gripas infekcija tika apstiprināta

67 % (46 %-74 %) atlasīto pacientu. Gripas vīrusu konstatēja 64 % gados vecāku cilvēku un 62 % cilvēku ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību. Visos 3. fāzes ārstēšanas pētījumos pacientus atlasīja tikai laikā, kad vietējā sabiedrībā cirkulēja gripas vīruss.

Pieaugušie un 13 gadus veci un vecāki pusaudži: Pacienti tika uzskatīti par piemērotiem pētījumam, ja par viņiem tika ziņots 36 h laikā no simptomu rašanās, viņiem bija paaugstināta ķermeņa

temperatūra ≥ 37,8 °C, vismaz viens no elpceļu simptomiem (klepus, deguna simptomi vai kakla iekaisums) un vismaz viens sistēmisks simptoms (mialģija, drebuļi/svīšana, nogurums, nespēks vai galvassāpes). Veicot visu gripas vīrusa pozitīvo ārstēšanas pētījumos iesaistīto pieaugušo un pusaudžu (N = 2 413) apkopoto analīzi, konstatēja, ka 75 mg oseltamivīra lietošana divreiz dienā 5 dienas mazina vidējo gripas ilgumu aptuveni par 1 dienu-no 5,2 dienām (95 % ticamības intervāls

(TI) 4,9-5,5) placebo grupā līdz 4,2 dienām (95% TI 4,0-4,4 dienas; p ≤ 0,0001).

Cilvēku daļa, kam attīstījās specifiski ar atibiotikām ārstējami dziļo elpceļu sarežģījumi (galvenokārt bronhīts), mazinājās no 12,7% (135/1 063) placebo grupā līdz 8,6 % (116/1 350) ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā (p = 0,0012).

Gripas ārstēšana augsta riska grupas pacientiem: Vidējais gripas ilgums gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) un cilvēkiem ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību, lietojot 75 mg oseltamivīra divreiz dienā 5 dienas, būtiski nemazinājās. Kopējais drudža ilgums ar oseltamivīru ārstētās grupās mazinājās par 1 dienu. Gripas vīrusa pozitīviem gados vecākiem cilvēkiem oseltamivīrs ievērojami mazināja specifisko ar antibiotikām ārstējamo dziļo elpceļu sarežģījumu (galvenokārt bronhīta) sastopamību no 19 % (52/268) placebo grupā līdz 12 % (29/250) ar oseltamivīru ārstētu pacientu grupā (p = 0,0156).

Gripas vīrusa pozitīviem pacientiem ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību kombinētā ar antibiotikām ārstējamo dziļo elpceļu sarežģījumu (galvenokārt bronhīta) sastopamība bija

17 % (22/133) placebo grupā un 14% (16/118) ar oseltamivīru ārstētu pacientu grupā (p = 0,5976).

Gripas ārstēšana grūtniecēm: Kontrolēti klīniski pētījumi par oseltamivīra lietošanu grūtniecēm nav veikti, tomēr pēcreģistrācijas pētījumi un retrospektīvi zāļu lietošanas novērojumi liecina par ieguvumu šajā pacientu populācijā, attiecībā uz zemāku saslimstību, mirstību, izmantojot pašreizējās lietošanas shēmas. Farmakokinētikas analīzes rezultāti liecina par mazāku aktīvā metabolīta ekspozīciju, tomēr grūtniecēm gripas ārstēšanai vai profilaksei devas nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu “Farmakokinētiskās īpašības”, “Īpašas pacientu grupas”).

Gripas ārstēšana bērniem: Pētījumā ar citādi veseliem (65 % gripas vīrusa pozitīvi) 1-12 gadus veciem (vidējais vecums 5,3 gadi) bērniem, kam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra (≥ 37,8 °C) un klepus vai iesnas, 67 % gripas vīrusa pozitīvo pacientu bija inficēti ar A gripas vīrusu un 33 %-ar

B gripas vīrusu. Ārstēšana ar oseltamivīru, to sākot 48 h laikā no simptomu parādīšanās, ievērojami paātrināja atveseļošanos (atveseļošanās definēta kā vienlaicīga normālas veselības un aktivitātes atjaunošanās un drudža, klepus un iesnu izzušana) - par 1,5 dienām (95 % TI 0,6 - 2,2 dienas;

p < 0,0001), salīdzinot ar placebo. Oseltamivīrs mazināja akūta vidusauss iekaisuma sastopamību no 26,5 % (53/200) placebo grupā līdz 16 % (29/183) ar oseltamivīru ārstētiem bērniem (p = 0,013).

Otru pētījumu veica ar 334 6-12 gadus veciem bērniem ar bronhiālo astmu, no kuriem 53,6 % bija gripas vīrusa pozitīvi. Ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā vidējais slimības ilgums būtiski nemazinājās. 6. dienā (pēdējā ārstēšanas dienā) FEV1 bija palielinājies par 10,8 % ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar 4,7 % placebo grupā (p = 0,0148).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Tamiflu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās gripas gadījumā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Indikācija zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam ir noteikta, pamatojoties uz datiem par efektivitāti vecākiem bērniem, un ieteicamā deva noteikta, pamatojoties uz farmakokinētikas modelēšanas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

B gripas vīrusa infekcijas ārstēšana: Kopumā 15 % no gripas vīrusa pozitīvās grupas bija inficēti ar B gripas vīrusu, atsevišķos pētījumos šī daļā bija no 1 % līdz 33 %. Vidējais slimības ilgums ar

B gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām dažādos pētījumos. Analizēšanai apkopoja datus no visiem pētījumiem par 504 ar B gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem. Oseltamivīrs mazināja laiku līdz visu simptomu izzušanai par 0,7 dienām (95 % TI 0,1-1,6 dienas;

p = 0,022) un paaugstinātas ķermeņa temperatūras (≥ 37,8 °C), klepus un iesnu ilgumu par vienu dienu (95 % TI 0,4 - 1,7 dienas; p < 0,001), salīdzinot ar placebo.

Gripas profilakse

Oseltamivīra efektivitāte dabiskā ceļā iegūtas gripas profilaksē pierādīta pētījumā ar slimnieku ģimenes locekļiem pēc kontakta ar infekciju un divos sezonālos profilakses pētījumos. Primārais efektivitātes raksturlielums visos šajos pētījumos bija laboratoriski apstiprinātas gripas sastopamība. Gripas epidēmijas virulence iepriekš nav paredzama un ir atšķirīga dažādos reģionos un katrā sezonā, tādēļ mainās arī pacientu skaits, kas jāārstē, lai novērstu vienu gripas gadījumu (NNT).

Profilakse pēc kontakta ar slimnieku: Pētījumu ar kontaktpersonām (12,6 % vakcinēti pret gripu), lietojot 75 mg oseltamivīra reizi dienā, sāka 2 dienu laikā no simptomu parādīšanās slimajam cilvēkam un turpināja 7 dienas. Gripas diagnozi apstiprināja 163 no 377 slimības gadījumiem. Oseltamivīrs nozīmīgi mazināja klīnisku gripas gadījumu sastopamību cilvēkiem, kas kontaktējuši ar slimnieku, kam apstiprināta gripas diagnoze, no 24/200 (12 %) gadījumiem placebo grupā līdz 2/205 (1%) gadījumiem oseltamivīra grupā (mazināšanās par 92 % [95 % TI 6-16]; p ≤ 0,0001]). Pacientu skaits, kas jāārstē (number needed to treat -NNT) kontaktpersonām ar slimniekiem, kam apstiprināta gripas diagnoze, bija 10 (95 % TI 9 - 12) un 16 (95 % TI 15 - 19) kopējā populācijā (ITT), neatkarīgi no infekcijas statusa slimajam cilvēkam.

Oseltamivīra efektivitāte dabiskā ceļā iegūtas gripas profilaksē ir pierādīta profilakses pētījumā pēc saskares ar infekciju mājas apstākļos, kurā bija iekļauti pieaugušie, pusaudži un 1 – 12 gadus veci bērni gan kā atsevišķi gadījumi, gan kā kontaktpersonas ar ģimenes locekļiem. Šī pētījuma primārais efektivitātes rezultāts bija laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība mājas apstākļos. Oseltamivīra profilaktiska lietošana turpinājās 10 dienas. Kopējā populācijā laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība mājas apstākļos samazinājās no 20% (27/136) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 7% (10/135) grupā, kas saņēma profilaksi (62,7% samazināšanās [95% TI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). Mājas apstākļos gripas inficēto gadījumu indeksa rādītājos novēroja gripas sastopamības samazināšanos no 26% (23/89) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 11% (9/84) grupā, kas saņēma profilaksi (58,5% samazināšanās [95% TI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Pēc apakšgrupu analīzes bērniem vecumā no 1 līdz 12 gadiem, laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība starp bērniem būtiski samazinājās no 19% (21/111) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 7% (7/104) grupā, kas saņēma profilaksi (64,4% samazināšanās [95% TI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). Starp bērniem, kas jau vairs neizdalīja vīrusu pētījuma sākumā, laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība samazinājās no 21 % (15/70) grupā, kas nesaņem profilaksi, līdz 4 % (2/47) grupā, kas saņēma profilaksi (80,1 % samazinājums (95 % TI 22,0 – 94,9; p = 0,0206]). Visas pediatriskās populācijas NNT bija 9 (95 % TI 7 - 24) un 8 (95 % TI 6, augšējais limits nav novērtēts) kopējā populācijā (ITT) un pediatriskie kontakti no inficēto gadījumu indeksa (ITTII) attiecīgi.

Gripas profilakse zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pēc kontakta ar slimnieku pandēmijas laikā:

Gripas profilakse pandēmijas laikā 0 – 12 mēnešus veciem zīdaiņiem kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta. Vairāk par kopējās iedarbības simulāciju skatīt 5.2. apakšpunktā.

Profilakse gripas epidēmijas laikā: Veicot apkopotu divu citu pētījumu analīzi, kas veikti ar nevakcinētiem citādi veseliem pieaugušajiem, konstatēja, ka 75 mg oseltamivīra lietošana reizi dienā 6 nedēļas nozīmīgi mazina klīniskas gripas sastopamību-no 25/519 (4,8 %) gadījumiem placebo grupā līdz 6/520 (1,2 %) gadījumiem oseltamivīra grupā (mazināšanās par 76 % [95 % TI 1,6 – 5,7;

p = 0,0006]) gripas uzliesmojuma laikā. NNT šajā pētījumā bija 28 (95 % TI 24 – 50).

Pētījumā ar gados vecākiem cilvēkiem aprūpes namos (80 % dalībnieku saņēma pretgripas vakcīnu pētījuma sezonā) 75 mg oseltamivīra lietošana reizi dienā 6 nedēļas nozīmīgi mazināja klīniskas gripas sastopamību – no 12/272 (4,4 %) gadījumiem placebo grupā līdz 1/276 (0,4 %) gadījumam oseltamivīra grupā (mazināšanās par 92% [95 % TI 1,5-6,6; p = 0,0015]). NNT šajā pētījumā bija

25 (95 % TI 23 - 62).

Gripas profilakse pacientiem ar pavājinātu imunitāti: Dubultmaskētā, placebo kontrolētā randomizētā pētījumā par sezonālu gripas profilaksi piedalījās 475 pacienti ar pavājinātu imunitāti (388 pacienti pēc norobežota orgāna transplantācijas [195 pacienti saņēma placebo, bet 193 pacienti saņēma oseltamivīru], 87 pacienti pēc asinsrades cilmšūnu pārstādīšanas [43 pacienti saņēma placebo, bet

44 pacienti saņēma oseltamivīru], citu pacientu ar imūnās sistēmas nomākumu nebija), no kuriem 18 bija 1 līdz 12 gadus veci bērni. Šī pētījuma primārais vērtētais raksturlielums bija laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas, kas definēta pēc vīrusu uzsējuma un/vai četrkārtīgas HAI antivielu koncentrācijas palielināšanās, sastopamība. Laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība bija 2,9 % (7/238) placebo grupā un 2,1 % (5/237) oseltamivīra grupā (95 % TI -2,3 – 4,1; p = 0,772).

Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu sarežģījumu riska mazināšanos.

Rezistence pret oseltamivīru

Klīniskie pētījumi: gripas vīrusu ar samazinātu jutīgumu vai atklātu rezistenci pret oseltamivīru rašanās risks ir plaši pētīts Roche sponsorētos klīniskos pētījumos. Bērniem biežāk radās pret oseltamivīra rezistentie vīrusi nekā pieaugušajiem, diapozonā no mazāk par 1% pieaugušajiem līdz 18% zīdaiņiem līdz 1 gadam. Bērni, kuriem tika noskaidrots, ka viņi nēsā pret oseltamivīru nejutīgu vīrusu, pārsvarā izdalīja vīrusu ilgākā laika posmā salīdzinot ar pacientiem ar pret oseltamivīra jutīgu vīrusu. Tomēr, ārstēšanas laikā pret oseltamivīru veidojusies rezistence neietekmēja atbildes reakciju uz ārstēšanu un nepagarināja gripas slimošanas laiku.

 

Pacienti ar rezistentām mutācijām (%)

Pacientu populācija

Fenotipizācija*

Geno- un

 

fenotipizācija*

Pieaugušie un pusaudži

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Bērni (1 – 12 gadu)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Zīdaiņi (< 1 gadu)

18,31% (13/71)

18,31 (13/71)

* Pilnīga genotipēšana netika veikta visos pētījumos

Nav pierādījumu par zāļu rezistences rašanos, lietojot Tamiflu klīniskajos pētījumos, kas līdz šim veikti pēc saskares ar infekciju (7 dienas), pēc saskares ar infekciju mājas apstākļos (10 dienas) un sezonālai gripas profilaksei (42 dienas) pacientiem ar normālu imunitāti. 12 nedēļas ilgā profilakses pētījumā pacientiem ar pavājinātu imunitāti rezistenci nenovēroja.

Klīniskie un uzraudzības dati: in vitro ir konstatētas dabīgas A un B gripas vīrusu mutācijas ar samazinātu jutību pret oseltamivīru, kas izdalītas no oseltamivīru nesaņēmušiem pacientiem. Oseltamivīra lietošanas laikā izmeklētie rezistento vīrusu celmi izdalīti no pacientiem gan ar normālu, gan traucētu imūnsistēmas darbību. Pacientiem ar traucētu imūnsistēmas darbību un maziem bērniem vīrusu rezistences attīstības risks oseltamivīra lietošanas laikā ir lielāks.

Konstatēts, ka pret oseltamivīru rezistentie vīrusi, kas izdalīti no pacientiem, kuri ārstēti ar oseltamivīru, kā arī pret oseltamivīru rezistentie eksperimentālie gripas vīrusu celmi satur N1 un

N2 neiraminidāžu mutācijas. Rezistenci izraisošajām mutācijām ir raksturīga tendence būt specifiskām vīrusu apakštipiem. Kopš 2007. g. epizodiski atklāta dabiski izveidojusies rezistence, kas saistīta ar H275Y mutāciju sezonālajā H1N1 celmā. Šādu vīrusu jutība pret oseltamivīru un tā izplatība mainās atkarībā no sezonas un ģeogrāfiski. 2008. g. vairāk nekā 99% Eiropā izolēto cirkulējošo H1N1 gripas vīrusu tika konstatēts H275Y. 2009. g. H1N1 („cūku gripas”) vīrusi bija gandrīz vienādi jutīgi pret oseltamivīru, un tika saņemti tikai sporādiski ziņojumi par rezistenci terapeitisko un profilaktisko shēmu lietošanas laikā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vispārēja informācija

Uzsūkšanās

Pēc oseltamivīra fosfāta (pamatsavienojuma) perorālas lietošanas oseltamivīrs no kuņģa un zarnu trakta uzsūcas ātri un tiek plaši pārvērsts par aktīvu metabolītu (oseltamivīra karboksilātu), galvenokārt aknu esterāžu ietekmē. Vismaz 75 % perorālās devas sasniedz sistēmisko asinsriti aktīvā metabolīta veidā. Pamatsavienojuma iedarbība ir mazāka nekā 5 %, relatīvi salīdzinot ar aktīvo metabolītu. Gan pamatsavienojuma, gan aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai un to neietekmē lietošana vienlaikus ar ēdienu.

Izkliede

Oseltamivīra karboksilāta vidējais sadales tilpums līdzsvara apstākļos cilvēkam ir aptuveni 23 litri, kas atbilst ekstracelulārā šķidruma daudzumam organismā. Tā kā neiraminidāzes aktivitāte ir ekstracelulāra, oseltamivīra karboksilāts izplatās uz visām vietām, kur ir nokļuvis gripas vīruss.

Ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās nenozīmīgs oseltamivīra karboksilāta daudzums (aptuveni 3 %).

Biotransformācija

Galvenokārt aknās novietoto esterāžu ietekmē oseltamivīrs tiek plaši pārvērsts par oseltamivīra karboksilātu. In vitro pētījumos pierādīts, ka ne oseltamivīrs, ne tā aktīvais metabolīts nav galveno citohroma P450 izoformu substrāts vai inhibitors. In vivo nav konstatēts neviens savienojuma 2. fāzes konjugāts.

Eliminācija

Pēc uzsūkšanās oseltamivīrs galvenokārt (> 90 %) tiek izvadīts, pārvēršot to par oseltamivīra karboksilātu, kas netiek tālāk metabolizēts un izdalās ar urīnu. Oseltamivīra karboksilāta maksimālā koncentrācija plazmā vairumam cilvēku mazinās ar 6-10 h pusperiodu. Aktīvais metabolīts izdalās tikai nieru ekskrēcijas ceļā. Nieru klīrenss (18,8 l/h) pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu (7,5 l/h), kas norāda, ka papildus glomerulārai filtrācijai notiek arī sekrēcija kanāliņos. Mazāk nekā 20 % no radioloģiski iezīmētas perorāli lietotas devas izdalās ar izkārnījumiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija Par 1 gadu jaunāki zīdaiņi:

Tamiflu farmakokinētika, farmakodinamika un drošums vērtēti divos nekontrolētos, nemaskētos pētījumos, kuros piedalījās bērni vecumā līdz vienam gadam, kas bija inficējušies ar gripu (n=135). Vecumā līdz vienam gadam ir samazināts aktīvās vielas klīrensa ātrums, koriģējot atbilstoši ķermeņa masai. Jaunākajiem zīdaiņiem bija arī lielāka metabolītu kopējās iedarbības mainība. Pieejamie dati liecina, ka kopējā iedarbība pēc 3 mg/kg devas lietošanas zīdaiņiem vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem nodrošina tādu priekšzāļu un metabolītu iedarbību, kas varētu būt efektīva un ar tādu drošuma profilu, kāds novērots lielākiem bērniem un pieaugušajiem, kam lietota apstiprinātā deva (skatīt 4.1. un

4.2. apakšpunktu). Ziņotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas pierādītajam drošuma profilam lielākiem bērniem.

Nav datu par gripas profilaksi pēc saskares ar gripas vīrusu zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam. Pētījumi par profilaksi gripas epidēmijas laikā bērniem vecumā līdz 12 gadiem nav veikti.

Gripas profilakse zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pēc kontakta ar slimnieku pandēmijas laikā:

Zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam simulējot devu 3 mg/kg vienu reizi dienā ieguva kopējo iedarbību, kas bija tādās pašās robežās vai augstāka, kā lietojot 75 mg devu reizi dienā pieaugušajiem. Kopējā iedarbība nav lielāka par iedarbību ārstējot zīdaiņus līdz 1 gada vecumam (3mg/kg divreiz dienā) un paredzams, ka būs ar līdzīgu drošuma profilu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nav veikti klīniski profilakses pētījumi zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam.

Zīdaiņi un bērni no 1 gada vecuma: oseltamivīra farmakokinētika pētīta vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos ar 1–16 gadus veciem zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem. Vairāku devu farmakokinētiku pētīja nelielam skaitam bērnu, kas bija iesaistīti klīniskās efektivitātes pētījumā. Maziem bērniem gan pamatsavienojums, gan aktīvais metabolīts no organisma izdalījās ātrāk nekā pieaugušajiem, tāpēc lietotās devas (mg/kg) iedarbība bija mazāka. Lietojot 2 mg/kg, oseltamivīra karboksilāta iedarbība ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienreizēju 75 mg devu (aptuveni 1 mg/kg). Oseltamivīra farmakokinētika bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ir tāda pati kā pieaugušajiem.

Gados vecāki cilvēki

Lietojot salīdzināmas oseltamivīra devas, gados vecākiem cilvēkiem (65 – 78 g.v.) aktīvā metabolīta iedarbība līdzsvara apstākļos bija par 25 – 35 % lielāka nekā par 65 gadiem jaunākiem pieaugušajiem. Gados vecākiem cilvēkiem konstatētais pusperiods bija līdzīgs kā jauniem pieaugušajiem. Ņemot vērā zāļu iedarbību un panesamību, ja nav datu par mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min), gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Lietojot 100 mg oseltamivīra fosfāta divreiz dienā 5 dienas pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, konstatēja, ka oseltamivīra karboksilāta iedarbība ir apgriezti proporcionāla nieru darbības mazināšanās pakāpei. Devu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Aknu darbības traucējumi

In vitro pētījumos konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav paredzama ne oseltamivīra iedarbības ievērojama palielināšanās, ne aktīvā metabolīta iedarbības ievērojama mazināšanās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Grūtnieces

Apkopota populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka 4.2. apakšpunktā “Devas un lietošanas veids” aprakstītā lietošanas shēma nodrošina mazāku aktīvā metabolīta ekspozīciju grūtniecēm (vidēji par 30 % visos trimestros), salīdzinot ar sievietēm, kuras nav grūtnieces. Tomēr arī šāda mazāka prognozētā ekspozīcija saglabājas virs dažādu gripas vīrusa celmu inhibējošās koncentrācijas (IC95 vērtībām) un terapeitiskā līmenī. Turklāt novērojumos iegūti pierādījumi, kas liecina, ka pašreizējā lietošanas shēma rada ieguvumu šajā pacientu populācijā. Tāpēc grūtniecēm gripas ārstēšanai vai profilaksei devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.6. apakšpunktu “Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti”).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti par īpašu risku cilvēkam neliecina. Tradicionālie grauzēju kancerogenitātes pētījumi parādīja saistību ar devas atkarīgu dažu audzēju sastopamības biežuma pieaugumu, kas raksturīgi grauzēju sugai. Ņemot vērā ekspozīcijas robežas, salīdzinājumā ar paredzamo ekspozīciju cilvēkiem, atradne neizmainīja Tamiflu ieguvuma-riska attiecību pie apstprinātajām indikācijām.

Teratoloģijas pētījumus veica ar žurkām un trušiem, lietojot attiecīgi līdz 1500 mg/kg un

500 mg/kg preparāta dienā. Nenovēroja ietekmi uz augļa attīstību. Žurku auglības pētījumā, lietojot līdz 1500 mg/kg dienā, nekonstatēja nevēlamās blakusparādības nevienam dzimumam. Pētījumos ar žurkām pirms un pēc dzimšanas, lietojot 1500 mg/kg dienā, konstatēja pagarinātu dzemdību laiku: drošuma intervāls starp cilvēkam lietoto devu un lielāko devu žurkām bez iedarbības (500 mg/kg dienā) oseltamivīram ir 480 reizes lielāks un aktīvajam metabolītam ir 44 reizes lielāks. Iedarbība uz augli žurkām un trušiem bija aptuveni 15-20 % no iedarbības mātītei.

Žurkām zīdīšanas laikā oseltamivīrs un aktīvais metabolīts izdalās ar pienu. Ierobežots datu apjoms liecina, ka oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts izdalās mātes pienā. Dzīvnieku datu ekstrapolācija liecina, ka šie savienojumi dzīvniekiem izdalās attiecīgi 0,01 mg dienā un 0,3 mg dienā.

Oseltamivīra spēju izraisīt ādas sensitizāciju novēroja “maksimizēšanas” testā jūrascūciņām. Izmeklējot dzīvniekus, kas ārstēti ar aktīvo vielu nenoteiktā zāļu formā, aptuveni 50 % dzīvnieku konstatēja eritēmu. Trušiem novēroja pārejošu acu kairinājumu.

Lai gan ļoti lielas vienreizējas iekšķīgi lietotas oseltamivīra fosfāta sāls devas, līdz pat lielākām pārbaudītām devām (1310 mg/kg), neradīja blakusparādības pieaugušām žurkām, 7 dienas veciem žurku mazuļiem šādas devas izraisīja toksisku ietekmi, arī nāves gadījumus. Šādu ietekmi novēroja, lietojot 657 mg/kg un lielākas devas. Lietojot 500 mg/kg, nevēlamas blakusparādības nenovēroja, arī ilgstošas ārstēšanas gadījumā (500 mg/kg dienā no 7. līdz 21. dienai pēc dzimšanas).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E420)

Nātrija dihidrogēncitrāts (E331[a])

Ksantāna sveķi (E415)

Nātrija benzoāts (E211)

Saharīna nātrija sāls (E954)

Titāna dioksīds (E171)

Tutti frutti aromātviela (iekļauts maltodekstrīns [kukurūza], propilēnglikols, Arābijas gumija E414 un garšas uzlabotāji identiski dabiskajiem [parasti banānu, ananāsu un persiku garša])

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

Pēc pagatavošanas atļauts 10 dienas uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 oC.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

100 ml dzintarkrāsas pudele (ar bērniem neatveramu skrūvējamu polipropilēna vāciņu, ārējā daļa: polietilēns; iekšējā daļa: polipropilēns; starplika: polietilēns), kurā ir 13 g pulvera iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai, plastmasas adapteris (zema blīvuma polietilēns), 3 ml plastmasas mērierīce zāļu iekšķīgai lietošanai (ar 0,1 ml iedaļām) un 10 ml tilpuma plastmasas mērierīce zāļu iekšķīgai lietošanai (ar 0,5 ml iedaļām) (cilindrs un virzulis: polipropilēns, blīvējošais gredzens uz silikona bāzes) un plastmasas mērtrauks (polipropilēns).

Iepakojumā viena pudele.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms Tamiflu izsniegšanas pacientam atšķaidīšanu ieteicams veikt farmaceitam.

Pēc izšķīdināšanas ar 55 ml ūdens, iekšķīgi lietojamās suspensijas kopējam daudzumam jāatbilst 10 devām pa 30 mg oseltamivīra.

Iekšķīgi lietojāmās suspensijas pagatavošana

1.Uzsitiet vairākas reizes pa aizvērto pudeli, lai sakratītu pulveri.

2.Mērtraukā līdz norādītajai atzīmei ielejiet 55 ml ūdens (mērtrauks pievienots kastītē).

3.Ielejiet visus 55 ml ūdens pudelē, aizskrūvējiet to un 15 sekundes kratiet aizskrūvēto pudeli.

4.Atskrūvējiet pudeli un ievietojiet pudeles adapteri pudeles kakliņā.

5.Cieši aizskrūvējiet pudeli ar vāciņu (adapteri neizņemot). Tā Jūs varēsiet pārliecināties, ka adapteris pudelē ievietots pareizā stāvoklī.

Tamiflu pulveris suspensijai pēc atšķaidīšanas ir kā necaurspīdīga suspensija baltā līdz viegli dzeltenā krāsā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/222/005

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tamiflu 12 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pēc pagatavošanas 1 ml suspensijas satur oseltamivīra fosfātu, kas atbilst 12 mg oseltamivīra (oseltamivir).

Viena pudele pagatavotās suspensijas (75 ml) satur 900 mg oseltamivīra.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

30 mg oseltamivīra suspensijas satur 0,9 g sorbīta. 45 mg oseltamivīra suspensijas satur 1,3 g sorbīta. 60 mg oseltamivīra suspensijas satur 1,7 g sorbīta. 75 mg oseltamivīra suspensijas satur 2,1 g sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai

Pulveris ir graudainas vai rupjgraudainas konsistences baltā vai viegli dzeltenā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Gripas ārstēšana

Tamiflu indicēts pieaugušajiem un bērniem, tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem, kam ir tipiskie gripas simptomi laikā, kad sabiedrībā cirkulē gripas vīruss. Efektivitāte pierādīta, sākot ārstēšanu divu dienu laikā no pirmo simptomu parādīšanās brīža.

Gripas profilakse

-Gripas profilakse cilvēkiem no viena gada vecuma vai vecākiem pusaudžiem pēc kontakta ar klīniski diagnosticētu gripas slimnieku laikā, kad sabiedrībā cirkulē gripas vīruss.

-Atbilstoša Tamiflu lietošana gripas profilaksei jānosaka katrā konkrētā gadījumā, ņemot vērā apstākļus un cilvēku grupu, kurai nepieciešama aizsardzība. Izņēmuma situācijā (piemēram, neatbilstība starp cirkulējošiem vīrusa celmiem un vakcīnas sastāvā esošiem celmiem un pandēmijas gadījumā) cilvēkiem no viena gada vecuma vai vecākiem var apsvērt sezonālu profilaksi.

-Tamiflu indicēts gripas profilaksei pēc kontakta ar gripas slimnieku zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam pandēmiska gripas uzliesmojuma laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tamiflu neaizstāj pretgripas vakcināciju.

Pretvīrusu līdzekļu lietošana gripas ārstēšanai un profilaksei jānosaka, ievērojot oficiālos ieteikumus. Pieņemot lēmumu par oseltamivīra lietošanu terapijai un profilaksei, jāņem vērā informācija par cirkulējošo gripas vīrusu tipiem, pieejamā informācija par vīrusu jutību pret zālēm katrā sezonā un informācija par slimības ietekmi dažādos ģeogrāfiskos apvidos un pacientu grupās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Tamiflu cietās kapsulas un Tamiflu suspensija ir bioloģiski ekvivalentas zāļu formas. 75 mg devu var uzņemt ar

-vienu 75 mg kapsulu vai

-vienu 30 mg kapsulu un vienu 45 mg kapsulu vai

-vienu 30 mg devu un vienu 45 mg suspensijas devu.

Pieaugušie, pusaudži vai bērni (> 40 kg), kas var norīt kapsulas, var lietot atbilstošu devu Tamiflu kapsulu veidā.

Zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam: šī zāļu forma nav piemērota dozēšanai zīdaiņiem, kas jaunāki par 1 gadu. Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktos turpmāk.

Ārstēšana

Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk pirmo divu dienu laikā pēc gripas simptomu parādīšanās.

Pusaudžiem (no 13 līdz 17 gadu vecumam) un pieaugušajiem: ieteicamā iekšķīgi lietojamā deva ir 75 mg oseltamivīra divreiz dienā 5 dienas.

Pediatriskā populācija

Zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma: Tamiflu perorālās suspensijas devas minētas tabulā. Tamiflu 30 mg un 45 mg kapsulas ir pieejamas kā alternatīva ieteicamajai Tamiflu suspensijas devai.

Zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma ieteicamas šādas ķermeņa masai pielāgotas dozēšanas shēmas.

Kermeņa masa

Ieteicamā deva 5 dienām

10–15 kg

30 mg divas reizes dienā

> 15 kg līdz 23 kg

45 mg divas reizes dienā

> 23 kg līdz 40 kg

60 mg divas reizes dienā

> 40 kg

75 mg divas reizes dienā

Bērnus, kuriem ķermeņa masa ir > 40 kg un kuri spēj norīt kapsulas, var ārstēt ar pieaugušo devu – pa 75 mg kapsulai divreiz dienā 5 dienas kā alternatīvu ieteiktai Tamiflu suspensijas devai.

Zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam: šī zāļu forma (Tamiflu 12 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) nav piemērota, jo iepakojumam pievienotā šļirce (ar mg iedaļām) neļauj atbilstoši pielāgot devu, bet šļirču ar ml iedaļām lietošana var radīt nepieļaujamas devu novirzes. Ja nav pieejama 6 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai, labāk lietot aptiekā pagatavotas zāles. Lūdzam skatīt 30 mg, 45 mg un 75 mg kapsulu zāļu aprakstu (skatīt .6.6. apakšpunktu).

Profilakse

Profilakse pēc kontakta ar gripas slimnieku

Pusaudžiem (no 13 līdz 17 gadu vecumam) un pieaugušajiem: ieteicamā deva gripas profilaksei pēc cieša kontakta ar inficētu cilvēku ir 75 mg oseltamivīra reizi dienā 10 dienas. Ārstēšana jāsāk pēc iespējas ātrāk divu dienu laikā pēc kontakta ar inficētu cilvēku.

Zīdaiņiem un bērniem no 1 gada vecuma: Tamiflu 30 mg un 45 mg kapsulas ir pieejamas kā alternatīva ieteicamajai Tamiflu suspensijas devai.

Ieteicamā Tamiflu deva profilaksei pēc kontakta ar gripas slimnieku ir:

Kermeņa masa

Ieteicamā deva 10 dienām

10–15 kg

30 mg reizi dienā

> 15 kg līdz 23 kg

45 mg reizi dienā

> 23 kg līdz 40 kg

60 mg reizi dienā

> 40 kg

75 mg reizi dienā

Bērniem, kuriem ķermeņa masa ir > 40 kg un kuri spēj norīt kapsulas, profilaksei var ordinēt 75 mg kapsulu reizi dienā 10 dienas kā alternatīvu ieteiktai Tamiflu suspensijas devai.

Zīdaiņiem līdz 1 gada vecumam: šī zāļu forma (Tamiflu 12 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) nav piemērota, jo iepakojumam pievienotā šļirce (ar mg iedaļām) neļauj atbilstoši pielāgot devu, bet šļirču ar ml iedaļām lietošana var radīt nepieļaujamas devu novirzes. Ja nav piemērotas zāļu formas (6 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai), labāk lietot aptiekā pagatavotas zāles. Lūdzam skatīt 30 mg, 45 mg un 75 mg kapsulu zāļu aprakstu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Profilakse gripas epidēmijas laikā

Profilakse gripas epidēmijas laikā nav pētīta ar bērniem līdz 12 gadu vecumam. Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem gripas profilaksei slimības uzliesmojuma laikā ir 75 mg oseltamivīra reizi dienā līdz 6 nedēļām ilgi.

Īpašas cilvēku grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama ne gripas ārstēšanai, ne profilaksei. Nav veikti pētījumi bērniem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Gripas ārstēšana: pieaugušajiem un 13–17 gadus veciem pusaudžiem ar mēreniem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot devu. Ieteicamās devas norādītas tabulā.

Kreatinīna klīrenss

Ieteicamā deva ārstēšanai

> 60 (ml/min)

75 mg divreiz dienā

> 30 līdz 60 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) divreiz dienā

> 10 līdz 30 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi dienā

≤ 10 (ml/min)

Lietot nav ieteicams (nav pieejami dati)

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

30 mg pēc katra hemodialīzes seansa

Pacienti, kuriem veic peritoneālu

30 mg (suspensija vai kapsulas) vienreizējas devas veidā

dialīzi*

 

*Dati iegūti pētījumos ar pacientiem, kuriem veic nepārtrauktu ambulatoru peritoneālu dialīzi jeb NAPD. Paredzams, ka automātiskas peritoneālas dialīzes jeb APD režīmā oseltamivīra karboksilāta klīrenss būs lielāks. Terapijas režīmu no APD uz NAPD iespējams pārslēgt, ja nefrologs to uzskata par nepieciešamu.

Gripas profilakse: pieaugušajiem un 13–17 gadus veciem pusaudžiem ar mēreniem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot devu kā norādīts tabulā.

Kreatinīna klīrenss

Ieteicamā deva profilaksei

> 60 (ml/min)

75 mg reizi dienā

> 30 līdz 60 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi dienā

> 10 līdz 30 (ml/min)

30 mg (suspensija vai kapsulas) katru otro dienu

≤ 10 (ml/min)

Lietot nav ieteicams (nav pieejami dati)

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

30 mg pēc katra otrā hemodialīzes seansa

Pacienti, kuriem veic peritoneālu

30 mg (suspensija vai kapsulas) reizi nedēļā

dialīzi*

 

*Dati iegūti pētījumos ar pacientiem, kuriem veic nepārtrauktu ambulatoru peritoneālu dialīzi jeb NAPD. Paredzams, ka automātiskas peritoneālas dialīzes jeb APD režīmā oseltamivīra karboksilāta klīrenss būs lielāks. Terapijas režīmu no APD uz NAPD iespējams pārslēgt, ja nefrologs to uzskata par nepieciešamu.

Nav pieejami pietiekami klīniskie dati par zīdaiņiem un bērniem līdz 12 gadu vecumam, kam ir nieru darbības traucējumi, lai varētu dot kādus ieteikumus par devām.

Gados vecāki cilvēki

Ja nav norādes par vidēji smagiem vai izteiktiem nieru darbības traucējumiem, deva nav jāpielāgo.

Pacienti ar pavājinātu imunitāti

Pacientiem ar pavājinātu imunitāti ir vērtēta ilgstošāka, līdz 12 nedēļas ilga sezonāla profilakse (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iepakojumā ir mērierīce dozēšanai ar 30 mg, 45 mg un 60 mg iedaļām. Lai nomērītu precīzu devu, jāizmanto tikai mērierīce iekšķīgai ievadīšanai, kas ir iepakojumā (šļirci ar ml iedaļām nevar izmantot).

Tamiflu pulveri iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai pirms izsniegšanas pacientam vēlams izšķīdināt farmaceitam (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām, kas minētas 6.1. apakšpunktā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oseltamivīrs darbojas tikai pret gripas vīrusu izraisītu slimību. Nav pierādījumu oseltamivīra efektivitātei pret citu vīrusu izraisītām slimībām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tamiflu neaizstāj pretgripas vakcināciju. Tamiflu lietošana nedrīkst ietekmēt cilvēku atlasi ikgadējai pretgripas vakcinācijai. Aizsardzība pret gripu turpinās tikai Tamiflu lietošanas laikā. Tamiflu gripas ārstēšanai un profilaksei drīkst izmantot tikai tad, kad droši epidemioloģiskie dati liecina par gripas vīrusa cirkulēšanu sabiedrībā.

Pierādīts, ka cirkulējošo gripas vīrusu tipu jutība pret oseltamivīru ir ļoti nepastāvīga (skatīt

5.1. apakšpunktu). Tādēļ ārstiem, kuri ordinē zāles, pieņemot lēmumu par Tamiflu lietošanu, jāņem vērā visjaunākā pieejamā informācija par attiecīgajā brīdī cirkulējošo vīrusu jutību pret oseltamivīru.

Smaga blakusslimība

Nav informācijas par oseltamivīra drošumu un efektivitāti pacientiem ar pietiekami smagu vai nestabilu stāvokli, kura dēļ var būt nepieciešama stacionēšana.

Pacienti ar imūnsistēmas traucējumiem

Oseltamivīra efektivitāte gripas ārstēšanai vai profilaksei pacientiem ar pavājinātu imunitāti nav droši pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirds/elpceļu slimība

Oseltamivīra efektivitāte, ārstējot pacientus ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību, nav pierādīta. Šai pacientu grupā nekonstatēja sarežģījumu sastopamības atšķirības starp ārstēšanas un placebo grupām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pašlaik nav pieejami dati, kas ļautu noteikt devas priekšlaicīgi dzimušiem bērniem (< 36 nedēļas pēc ieņemšanas brīža).

Izteikti nieru darbības traucējumi

13–17 gadus veciem pusaudžiem un pieaugušajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot gan ārstēšanai, gan profilaksei lietoto devu. Nav pieejami pietiekami klīniski dati par zīdaiņiem un bērniem pēc 1 gada vecuma, kam ir nieru darbības traucējumi, lai varētu dot kādus ieteikumus par devām (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Neiropsihiatriski traucējumi

Pacientiem ar gripu (īpaši bērniem un pusaudžiem) Tamiflu lietošanas laikā ir ziņots par neiropsihiatriskiem traucējumiem. Šādi gadījumi ir bijuši arī pacientiem ar gripu, kuri oseltamivīru nelietoja. Pacienti stingri jānovēro, lai konstatētu iespējamas uzvedības pārmaiņas, un katra konkrētā pacienta gadījumā rūpīgi jāvērtē ar terapijas turpināšanu saistītais ieguvums un risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šīs zāles satur sorbītu. Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību nevajadzētu lietot šo medikamentu.

Sorbītam var būt viegla laksatīva darbība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oseltamivīra farmakokinētiskās īpašības, piemēram, zema saistīšanās pakāpe ar olbaltumiem un no CYP450 un glikuronidāzes sistēmas neatkarīgs metabolisms (skatīt 5.2. apakšpunktu) liecina, ka nav raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šo mehānismu starpniecību.

Probenecīds

Lietojot vienlaikus ar probenecīdu pacientiem ar normālu nieru darbību, deva nav jāpielāgo. Lietojot vienlaikus ar probenecīdu, spēcīgu nieru kanāliņu sekrēcijas anjonu ceļa inhibitoru, aptuveni 2 reizes palielinās oseltamivīra aktīvā metabolīta ietekme.

Amoksicilīns

Oseltamivīram nepiemīt kinētiska mijiedarbība ar amoksicilīnu, kas izdalās tādā pašā veidā, un tas norāda, ka oseltamivīra mijiedarbība ar šo izvadīšanas ceļu ir vāja.

Eliminācija caur nierēm

Ņemot vērā vairumu vielu drošuma intervālu, aktīvā metabolīta izvadīšanas īpašības (glomerulārā filtrācija un anjonu tubulārā sekrēcija) un šo ceļu izvadīšanas spēju, klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, konkurējoši ietekmējot sekrēciju nieru kanāliņos, nav raksturīga. Tomēr oseltamivīrs uzmanīgi jāordinē cilvēkiem, kas vienlaikus lieto līdzīgi izvadāmas zāles ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, hlorpropamīdu, metotreksātu, fenilbutazonu).

Papildinformācija

Lietojot oseltamivīru vienlaikus ar paracetamolu, acetilsalicilskābi, cimetidīnu, antacīdiem (magnija un alumīnija hidroksīdiem un kalcija karbonātu), rimantadīnu vai varfarīnu (pacientiem, kam ir stabila reakcija uz varfarīnu un nav gripas), starp šiem līdzekļiem un oseltamivīru vai tā galveno metabolītu farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lai gan nav veikti kontrolēti klīniski pētījumi par oseltamivīra lietošanu grūtniecēm, tomēr dati par tā lietošanu grūtniecības laikā ir iegūti pēcreģistrācijas pētījumos un zāļu lietošanas novērojumos (lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktu „Gripas ārstēšana grūtniecēm”; datus par zāļu iedarbību grūtniecēm lūdzu skatīt 5.2. apakšpunktā).

Šie dati, apvienojumā ar pētījumiem dzīvniekiem, neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu iedarbību uz grūtniecību, embrija/augļa vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtnieces drīkst saņemt Tamiflu, ņemot vērā pieejamo informāciju par lietošanas drošumu, cirkulējošā gripas vīrusa veida patogenitāti un grūtnieces vispārējo veselības stāvokli.

Barošana ar krūti

Žurku mātītēm oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts izdalās pienā. Ir ļoti maz informācijas par bērniem, kurus zīdījušas mātes, kas lietojušas oseltamivīru, kā arī par oseltamivīra izdalīšanos mātes pienā. Nelielais datu apjoms liecina, ka oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts ir atklāti mātes pienā, tomēr līmenis bija zems, kas zīdainim ievadītu subterapeitisku devu. Ņemot vērā šo informāciju,

cirkulējošā gripas vīrusa veida patogenitāti un ar krūti barojošās sievietes vispārējo veselības stāvokli, var apsvērt oseltamivīra lietošanu, ja ar krūti barojošajai mātei irskaidri paredzams iespējamais ieguvums.

Fertilitāte

Ņemot vērā pirmsklīniskos datus, nav nekādu pierādījumu, ka Tamiflu ietekmētu vīriešu vai sieviešu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tamiflu nepiemīt zināma ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot iekārtas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Vispārējo Tamiflu drošuma profilu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie dati par

6049 pieaugušajiem/pusaudžiem un 1473 bērniem, kuriem ārstēta gripa ar Tamiflu vai placebo, kā arī 3990 pieaugušiem/pusaudžiem un 253 bērnu vecuma pacientiem, kuri Tamiflu vai placebo ir saņēmuši gripas profilaksei (vai nav saņēmuši neko). Turklāt 475 pacienti (tostarp arī 18 bērni, no kuriem

10 saņēma Tamiflu un astoņi saņēma placebo) ar pavājinātu imunitāti Tamiflu vai placebo saņēma gripas profilaksei.

Pieaugušajiem/pusaudžiem terapijas pētījumu laikā visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības (NBP) bija slikta dūša un vemšana, bet profilakses pētījumu laikā – slikta dūša. Vairums šo NBP ir aprakstīts kā vienreizējs gadījums pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un tās spontāni izzuda 1 - 2 dienu laikā. Bērniem visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija vemšana. Vairumam pacientu šīs blakusparādības nebija iemesls, lai pārtrauktu lietot Tamiflu..

Pēc oseltamivīra laišanas tirgū par šādām nopietnām blakusparādībām ziņots reti: anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas, aknu darbības traucējumi (zibensveida hepatīts, aknu darbības traucējumi un dzelte), angioneirotiska tūska, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze, kuņģa- zarnu trakta asiņošana un neiropsihiatriski traucējumi.

(Informāciju par neiropsihiatriskiem traucējumiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk tabulā uzskaitīto NBP biežums ir iedalīts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). NBP attiecīgajai kategorijai tabulās ir pievienotas saskaņā ar klīnisko pētījumu laikā iegūto datu analīzes rezultātiem.

Gripas ārstēšana un profilakse pieaugušajiem un pusaudžiem:

Pieaugušajiem/pusaudžiem terapijas un profilakses pētījumu laikā visbiežāk konstatētās NPB (≥ 1%), lietojot ieteikto devu (pa 75 mg divas reizes dienā 5 dienu terapijas laikā un 75 mg vienu reizi dienā līdz 6 nedēļām profilakses nolūkos) ir sniegtas 1. tabulā.

Tika ziņots, ka drošuma dati pētījuma dalībniekiem, kas lietoja ieteikto Tamiflu devu profilakses nolūkos (75 mg vienu reizi dienā līdz 6 nedēļām), bija kvalitatīvi līdzīgi tiem, kas tika konstatēti terapijas pētījumos, kaut gan profilakses pētījumos lietošanas periods bija ilgāks.

1. tabula. Gripas terapijas un profilakses pētījumu laikā pieaugušajiem un pusaudžiem vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotās ar Tamiflu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamas blakusparādības atbilstoši to biežumam

klases (OSK)

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un

 

 

Bronhīts,

 

 

infestācijas

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

 

nazofaringīts,

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

 

 

 

 

 

infekcijas,

 

 

 

 

 

sinusīts

 

 

Asins un

 

 

 

 

Trombocitopēnija

limfātiskās

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstinātas

Anafilaktiskas

traucējumi

 

 

 

jutības reakcija

reakcijas,

 

 

 

 

 

anafilaktoīdas

 

 

 

 

 

reakcijas

Psihiskie

 

 

 

 

Uzbudinājums,

traucējumi

 

 

 

 

patoloģiska uzvedība,

 

 

 

 

 

trauksme, apjukums,

 

 

 

 

 

murgi, delīrijs,

 

 

 

 

 

halucinācijas, nakts

 

 

 

 

 

murgi,

 

 

 

 

 

pašsavainošanās

Nervu sistēmas

Galvassāpes

 

Bezmiegs

Izmainīts apziņas

 

traucējumi

 

 

 

līmenis, krampji

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

Redzes traucējumi

Sirds funkcijas

 

 

 

Aritmija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

Klepus,

 

 

sistēmas

 

 

kakla iekaisums,

 

 

traucējumi,

 

 

izdalījumi no

 

 

krūšu kurvja un

 

 

deguna

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

 

Vemšana, sāpes

 

Asiņošana kuņģa-

trakta

 

 

vēderā (tostarp

 

zarnu traktā,

traucējumi

 

 

sāpes vēdera

 

hemorāģisks kolīts

 

 

 

augšdaļā),

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

Aknu enzīmu

Zibensveida

žults izvades

 

 

 

līmeņa

hepatīts, aknu

sistēmas

 

 

 

paaugstināšanās

mazspēja, hepatīts

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

 

Ekzēma,

Angioneirotiska

zemādas audu

 

 

 

dermatīts,

tūska, erythema

bojājumi

 

 

 

izsitumia, nātrenea

multiforme,

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms, toksiska

 

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

 

nekrolīze

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamas blakusparādības atbilstoši to biežumam

klases (OSK)

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

Vispārēji

 

 

Sāpes, reibonis

 

 

traucējumi un

 

 

(tostarp vertigo),

 

 

reakcijas

 

 

nespēks,

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

pireksija,

 

 

 

 

 

sāpes rokās un

 

 

 

 

 

kājās

 

 

Gripas ārstēšana un profilakse bērniem:

Klīniskajos pētījumos kopumā piedalījās 1473 bērni (tostarp arī veseli bērni 1 līdz 12 gadu vecumā un bērni ar bronhiālo astmu 6 līdz 12 gadu vecumā), kas lietoja oseltamivīru gripas saslimšanas ārstēšanai. No tiem 851 bērns tika ārstēts ar oseltamivīra suspensiju. Kopumā 158 bērni lietoja ieteikto Tamiflu devu vienu reizi dienā pēc kontakta ar gripas slimnieku profilakses pētījumā ar slimnieku ģimenes locekļiem (n = 99), sešas nedēļas ilgā sezonālas profilakses pētījumā ar 49 bērniem un

12 nedēļas ilgā sezonālas profilakses pētījumā ar 10 bērniem, kam bija imūnsistēmas darbības traucējumi.

2.tabulā minētas biežākās NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos, kuros piedalās bērni.

2.tabula. Pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot Tamiflu gripas ārstēšanā un profilaksē bērniem (no vecuma/ķermeņa masas atkarīgs devas lielums [30 – 75 mg reizi dienā])

Orgānu sistēmu

Nevēlamas blakusparādības atbilstoši to biežumam

 

klases (OSK)

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Infekcijas un

 

Vidusauss iekaisums

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Konjunktivīts

 

 

 

 

 

(tostarp acu

 

 

 

 

 

apsarkums,

 

 

 

 

 

izdalījumi no acīm

 

 

 

 

 

un acu sāpes)

 

 

 

Ausu un labirinta

 

Ausu sāpes

Bungplēvītes

 

 

bojājumi

 

 

bojājums

 

 

Elpošanas sistēmas

Klepus,

Izdalījumi no

 

 

 

traucējumi, krūšu

aizlikts deguns

deguna

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Vemšana

Sāpes vēderā (arī

 

 

 

traucējumi

 

vēdera augšdaļā),

 

 

 

 

 

dispepsija, slikta

 

 

 

 

 

dūša

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

Dermatīts

 

 

audu bojājumi

 

 

(tostarp atopisks

 

 

 

 

 

un alerģisks

 

 

 

 

 

dermatīts)c

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts:

Psihiskie traucējumi un nervu sistēmas traucējumi

Gripa var būt saistīta ar dažādiem neiroloģiskiem un uzvedības simptomiem, kas var ietvert, piemēram, halucinācijas, delīriju un patoloģisku uzvedību, kas dažos gadījumos var beigties letāli. Šie gadījumi var rasties encefalīta vai encefalopātijas gadījumā, bet var rasties arī bez uzskatāmas smagas slimības.

Par pacientiem ar gripu, kas lietojuši Tamiflu, bijuši ziņojumi pēcreģistrācijas periodā par krampjiem un delīriju (arī simptomiem, kas ietekmē apziņas līmeni, apjukumu, patoloģisku uzvedību, murgiem, halucinācijām, uzbudinājumu, trauksmi, murgiem), kas tikai ļoti retos gadījumos saistīti ar pašsavainošanos vai letālu iznākumu. Šie gadījumi tika novēroti galvenokārt bērniem un pusaudžiem un tiem bieži bija pēkšņs sākums un tie ātri izzuda. Tamiflu saistība ar šiem gadījumiem nav zināma. Šādi neiropsihiatriski gadījumi novēroti arī pacientiem ar gripu, kas nebija lietojuši Tamiflu.

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Aknu un žultsceļu sistēmas traucējumi, to vidū hepatīts un paaugstināts aknu enzīmu līmenis pacientiem ar gripai līdzīgu slimību. Šie gadījumi ietver letālu zibensveida hepatītu/aknu mazspēju.

Citas īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (par vienu gadu jaunāki zīdaiņi)

Divos pētījumos, kuru mērķis bija noskaidrot oseltamivīra terapijas farmakokinētiku, farmakodinamiku un drošuma profilu 135 bērniem vecumā līdz vienam gadam ar gripas infekciju, drošuma profils analizējot pa vecuma grupām bija līdzīgs: visbiežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības bija vemšana, caureja un autiņdermatīts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieejamie dati par zīdaiņiem, kuru vecums ir mazāks par 36 nedēļām pēc ieņemšanas brīža, nav pietiekami.

Informācija par oseltamivīra lietošanas drošumu, kad tas lietots gripas ārstēšanai par vienu gadu jaunākiem zīdaiņiem, no prospektīviem un retrospektīviem novērošanas pētījumiem (kopā aptverot vairāk nekā 2400 šīs vecuma grupas zīdaiņu), epidemioloģisko datu bāzu izpētes un pēcreģistrācijas ziņojumiem liecina, ka lietošanas drošuma raksturojums par vienu gadu jaunākiem zīdaiņiem ir līdzīgs apstiprinātajam lietošanas drošuma raksturojumam vienu gadu veciem un vecākiem bērniem.

Gados vecāki cilvēki un pacienti ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību

Gripas terapijas pētījumos tika iekļauti citādi veseli pieaugušie/pusaudži un pacienti riska grupā (pacienti ar lielāku ar gripu saistītu simptomu rašanās risku, piemēram, gados vecāki cilvēki un pacienti ar hroniskām sirds un asinsvadu un elpošanas ceļu slimībām). Kopumā drošuma dati pacientiem riska grupā bija kvalitatīvi līdzīgi kā veseliem pieaugušajiem/pusaudžiem.

Pacienti ar pavājinātu imunitāti

12 nedēļu ilgā profilakses pētījumā, piedaloties 475 pacientiem ar pavājinātu imunitāti, arī 1 līdz 12 gadus veciem un vecākiem 18 bērniem, drošuma dati 238 pacientiem, kuri saņēma oseltamivīru, bija līdzvērtīgi, kā iepriekš novēroti Tamiflu profilakses klīniskos pētījumos.

Bērni, kuriem jau pirms slimības bija bronhiālā astma

Kopumā blakusparādību dati bērniem ar esošu bronhiālu astmu bija kvalitatīvi līdzvērtīgs tiem, kādi tika novēroti citādi veseliem bērniem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņojumi par Tamiflu pārdozēšanu saņemti no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas periodā. Vairumā gadījumu ziņojumos par pārdozēšanu nav ziņots par blakusparādībām.

Blakusparādības, par kurām ziņots pēc pārdozēšanas, gan pēc rakstura, gan smaguma pakāpes bija līdzīgas tām, kas novērotas pēc Tamiflu terapeitisku devu lietošanas un kas aprakstītas 4.8. apakšpunktā „Nevēlamās blakusparādības”.

Specifisks antidots nav zināms.

Pediatriskā populācija

Par pārdozēšanu bērniem ziņots biežāk nekā pieaugušajiem un pusaudžiem. Sagatavojot Tamiflu suspensiju iekšķīgai lietošanai un lietojot Tamiflu preparātus bērniem, jāievēro piesardzība.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, neiraminidāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AH02

Oseltamivīra fosfāts ir aktīvā metabolīta (oseltamivīra karboksilāta) pamatsavienojums. Aktīvais metabolīts ir selektīvs gripas vīrusa neiraminidāzes enzīmu (uz viriona virsmas esošu glikoproteīnu) inhibitors. Vīrusa neiraminidāzes enzīma aktivitāte ir svarīga gan lai vīruss iekļūtu neinficētās šūnās, gan arī izveidojušos vīrusa daļiņu atbrīvošanai no inficētas šūnas un turpmākai vīrusinfekcijas izplatībai organismā.

Oseltamivīra karboksilāts in vitro nomāc A un B gripas vīrusu neiraminidāzes. Oseltamivīra fosfāts in vitro inaktivē gripas vīrusa infekciju un reprodukciju Lietojot perorāli, oseltamivīrs nomāc A un B gripas vīrusu replikāciju un patogēniskumu in vivo gripas infekcijas dzīvnieku modeļos ar pretvīrusu iedarbību līdzīgu kā cilvēkam, lietojot 75 mg preparāta divreiz dienā.

Oseltamivīra pretvīrusu aktivitāte pret A un B gripas vīrusu tika apstiprināta eksperimentālos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem.

Oseltamivīra neiraminidāzes enzīma IK50 klīniski izolētam A gripas vīrusam bija 0,1 - 1,3 nM un

B gripas vīrusam - 2,6 nM. Publicētos pētījumos novērota augstāka IK50 B gripas vīrusam, vidēji līdz 8,5 nM.

Klīniskie pētījumi

Gripas infekcijas ārstēšana

Šī indikācija noteikta, pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem par dabiskiem gripas uzliesmojumiem, kad dominējošā bija A gripas infekcija.

Oseltamivīrs ir efektīvs tikai pret gripas vīrusa izraisītu slimību. Tādēļ statistiskā analīze veikta tikai ar gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem. Apvienotā ārstēšanas pētījuma grupā, kurā bija gan ar gripas vīrusu inficēti, gan neinficēti (ITT) cilvēki, primārā efektivitāte mazinājās proporcionāli gripas vīrusu neinficēto pacientu skaitam. Kopējā ārstēšanas grupā gripas infekcija tika apstiprināta

67 % (46 %-74 %) atlasīto pacientu. Gripas vīrusu konstatēja 64 % gados vecāku cilvēku un 62 % cilvēku ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību. Visos 3. fāzes ārstēšanas pētījumos pacientus atlasīja tikai laikā, kad vietējā sabiedrībā cirkulēja gripas vīruss.

Pieaugušie un 13 gadus veci un vecāki pusaudži: Pacienti tika uzskatīti par piemērotiem pētījumam, ja par viņiem tika ziņots 36 h laikā no simptomu rašanās, viņiem bija paaugstināta ķermeņa

temperatūra ≥ 37,8 °C, vismaz viens no elpceļu simptomiem (klepus, deguna simptomi vai kakla iekaisums) un vismaz viens sistēmisks simptoms (mialģija, drebuļi/svīšana, nogurums, nespēks vai galvassāpes). Veicot visu gripas vīrusa pozitīvo ārstēšanas pētījumos iesaistīto pieaugušo un pusaudžu (N = 2 413) apkopoto analīzi, konstatēja, ka 75 mg oseltamivīra lietošana divreiz dienā 5 dienas mazina vidējo gripas ilgumu aptuveni par 1 dienu-no 5,2 dienām (95 % ticamības intervāls

(TI) 4,9-5,5) placebo grupā līdz 4,2 dienām (95% TI 4,0-4,4 dienas; p ≤ 0,0001).

Cilvēku daļa, kam attīstījās specifiski ar atibiotikām ārstējami dziļo elpceļu sarežģījumi (galvenokārt bronhīts), mazinājās no 12,7% (135/1 063) placebo grupā līdz 8,6 % (116/1 350) ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā (p = 0,0012).

Gripas ārstēšana augsta riska grupas pacientiem: Vidējais gripas ilgums gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) un cilvēkiem ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību, lietojot 75 mg oseltamivīra divreiz dienā 5 dienas, būtiski nemazinājās. Kopējais drudža ilgums ar oseltamivīru ārstētās grupās mazinājās par 1 dienu. Gripas vīrusa pozitīviem gados vecākiem cilvēkiem oseltamivīrs ievērojami mazināja specifisko ar antibiotikām ārstējamo dziļo elpceļu sarežģījumu (galvenokārt bronhīta) sastopamību no 19 % (52/268) placebo grupā līdz 12 % (29/250) ar oseltamivīru ārstētu pacientu grupā (p = 0,0156).

Gripas vīrusa pozitīviem pacientiem ar hronisku sirds un/vai elpceļu slimību kombinētā ar antibiotikām ārstējamo dziļo elpceļu sarežģījumu (galvenokārt bronhīta) sastopamība bija

17 % (22/133) placebo grupā un 14% (16/118) ar oseltamivīru ārstētu pacientu grupā (p = 0,5976).

Gripas ārstēšana grūtniecēm: Kontrolēti klīniski pētījumi par oseltamivīra lietošanu grūtniecēm nav veikti, tomēr pēcreģistrācijas pētījumi un retrospektīvi zāļu lietošanas novērojumi liecina par ieguvumu šajā pacientu populācijā, attiecībā uz zemāku saslimstību, mirstību, izmantojot pašreizējās lietošanas shēmas. Farmakokinētikas analīzes rezultāti liecina par mazāku aktīvā metabolīta ekspozīciju, tomēr grūtniecēm gripas ārstēšanai vai profilaksei devas nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu “Farmakokinētiskās īpašības”, “Īpašas pacientu grupas”).

Gripas ārstēšana bērniem: Pētījumā ar citādi veseliem (65 % gripas vīrusa pozitīvi) 1-12 gadus veciem (vidējais vecums 5,3 gadi) bērniem, kam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra (≥ 37,8 °C) un klepus vai iesnas, 67 % gripas vīrusa pozitīvo pacientu bija inficēti ar A gripas vīrusu un 33 %-ar

B gripas vīrusu. Ārstēšana ar oseltamivīru, to sākot 48 h laikā no simptomu parādīšanās, ievērojami paātrināja atveseļošanos (atveseļošanās definēta kā vienlaicīga normālas veselības un aktivitātes atjaunošanās un drudža, klepus un iesnu izzušana)) - par 1,5 dienām (95 % TI 0,6 - 2,2 dienas;

p < 0,0001), salīdzinot ar placebo. Oseltamivīrs mazināja akūta vidusauss iekaisuma sastopamību no 26,5 % (53/200) placebo grupā līdz 16 % (29/183) ar oseltamivīru ārstētiem bērniem (p = 0,013).

Otru pētījumu veica ar 334 6-12 gadus veciem bērniem ar bronhiālo astmu, no kuriem 53,6 % bija gripas vīrusa pozitīvi. Ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā vidējais slimības ilgums būtiski nemazinājās. 6. dienā (pēdējā ārstēšanas dienā) FEV1 bija palielinājies par 10,8 % ar oseltamivīru ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar 4,7 % placebo grupā (p = 0,0148).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Tamiflu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās gripas gadījumā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Indikācija zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam ir noteikta, pamatojoties uz datiem par efektivitāti vecākiem bērniem, un ieteicamā deva noteikta, pamatojoties uz farmakokinētikas modelēšanas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

B gripas vīrusa infekcijas ārstēšana: Kopumā 15 % no gripas vīrusa pozitīvās grupas bija inficēti ar B gripas vīrusu, atsevišķos pētījumos šī daļā bija no 1 % līdz 33 %. Vidējais slimības ilgums ar

B gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām dažādos pētījumos. Analizēšanai apkopoja datus no visiem pētījumiem par 504 ar B gripas vīrusu inficētiem cilvēkiem. Oseltamivīrs mazināja laiku līdz visu simptomu izzušanai par 0,7 dienām (95 % TI 0,1-1,6 dienas;

p = 0,022) un paaugstinātas ķermeņa temperatūras (≥ 37,8 °C), klepus un iesnu ilgumu par vienu dienu (95 % TI 0,4 - 1,7 dienas; p < 0,001), salīdzinot ar placebo.

Gripas profilakse

Oseltamivīra efektivitāte dabiskā ceļā iegūtas gripas profilaksē pierādīta pētījumā ar slimnieku ģimenes locekļiem pēc kontakta ar infekciju un divos sezonālos profilakses pētījumos. Primārais efektivitātes raksturlielums visos šajos pētījumos bija laboratoriski apstiprinātas gripas sastopamība. Gripas epidēmijas virulence iepriekš nav paredzama un ir atšķirīga dažādos reģionos un katrā sezonā, tādēļ mainās arī pacientu skaits, kas jāārstē, lai novērstu vienu gripas gadījumu (NNT).

Profilakse pēc kontakta ar slimnieku: Pētījumu ar kontaktpersonām (12,6 % vakcinēti pret gripu), lietojot 75 mg oseltamivīra reizi dienā, sāka 2 dienu laikā no simptomu parādīšanās slimajam cilvēkam

un turpināja 7 dienas. Gripas diagnozi apstiprināja 163 no 377 slimības gadījumiem. Oseltamivīrs nozīmīgi mazināja klīnisku gripas gadījumu sastopamību cilvēkiem, kas kontaktējuši ar slimnieku, kam apstiprināta gripas diagnoze, no 24/200 (12 %) gadījumiem placebo grupā līdz 2/205 (1%) gadījumiem oseltamivīra grupā (mazināšanās par 92 % [95 % TI 6-16]; p ≤ 0,0001]). Pacientu skaits, kas jāārstē (number needed to treat -NNT) kontaktpersonām ar slimniekiem, kam apstiprināta gripas diagnoze, bija 10 (95 % TI 9 - 12) un 16 (95 % TI 15 - 19) kopējā populācijā (ITT), neatkarīgi no infekcijas statusa slimajam cilvēkam.

Oseltamivīra efektivitāte dabiskā ceļā iegūtas gripas profilaksē ir pierādīta profilakses pētījumā pēc saskares ar infekciju mājas apstākļos, kurā bija iekļauti pieaugušie, pusaudži un 1 – 12 gadus veci bērni gan kā atsevišķi gadījumi, gan kā kontaktpersonas ar ģimenes locekļiem. Šī pētījuma primārais efektivitātes rezultāts bija laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība mājas apstākļos. Oseltamivīra profilaktiska lietošana turpinājās 10 dienas. Kopējā populācijā laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība mājas apstākļos samazinājās no 20% (27/136) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 7% (10/135) grupā, kas saņēma profilaksi (62,7% samazināšanās [95% TI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). Mājas apstākļos gripas inficēto gadījumu indeksa rādītājos novēroja gripas sastopamības samazināšanos no 26% (23/89) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 11% (9/84) grupā, kas saņēma profilaksi (58,5% samazināšanās [95% TI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Pēc apakšgrupu analīzes bērniem vecumā no 1 līdz 12 gadiem, laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība starp bērniem būtiski samazinājās no 19% (21/111) grupā, kas nesaņēma profilaksi līdz 7% (7/104) grupā, kas saņēma profilaksi (64,4% samazināšanās [95% TI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). Starp bērniem, kas jau vairs neizdalīja vīrusu pētījuma sākumā, laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība samazinājās no 21 % (15/70) grupā, kas nesaņem profilaksi, līdz 4 % (2/47) grupā, kas saņēma profilaksi (80,1 % samazinājums (95 % TI 22,0 – 94,9; p = 0,0206]). Visas pediatriskās populācijas NNT bija 9 (95 % TI 7 - 24) un 8 (95 % TI 6, augšējais limits nav novērtēts) kopējā populācijā (ITT) un pediatriskie kontakti no inficēto gadījumu indeksa (ITTII) attiecīgi.

Profilakse gripas epidēmijas laikā: Veicot apkopotu divu citu pētījumu analīzi, kas veikti ar nevakcinētiem citādi veseliem pieaugušajiem, konstatēja, ka 75 mg oseltamivīra lietošana reizi dienā 6 nedēļas nozīmīgi mazina klīniskas gripas sastopamību-no 25/519 (4,8 %) gadījumiem placebo grupā līdz 6/520 (1,2 %) gadījumiem oseltamivīra grupā (mazināšanās par 76 % [95 % TI 1,6 – 5,7;

p = 0,0006]) gripas uzliesmojuma laikā. NNT šajā pētījumā bija 28 (95 % TI 24 – 50).

Pētījumā ar gados vecākiem cilvēkiem aprūpes namos (80 % dalībnieku saņēma pretgripas vakcīnu pētījuma sezonā) 75 mg oseltamivīra lietošana reizi dienā 6 nedēļas nozīmīgi mazināja klīniskas gripas sastopamību – no 12/272 (4,4 %) gadījumiem placebo grupā līdz 1/276 (0,4 %) gadījumam oseltamivīra grupā (mazināšanās par 92% [95 % TI 1,5-6,6; p = 0,0015]). NNT šajā pētījumā bija

25 (95 % TI 23 - 62).

Gripas profilakse pacientiem ar pavājinātu imunitāti: Dubultmaskētā, placebo kontrolētā randomizētā pētījumā par sezonālu gripas profilaksi piedalījās 475 pacienti ar pavājinātu imunitāti (388 pacienti pēc norobežota orgāna transplantācijas [195 pacienti saņēma placebo, bet 193 pacienti saņēma oseltamivīru], 87 pacienti pēc asinsrades cilmšūnu pārstādīšanas [43 pacienti saņēma placebo, bet

44 pacienti saņēma oseltamivīru], citu pacientu ar imūnās sistēmas nomākumu nebija), no kuriem 18 bija 1 līdz 12 gadus veci bērni. Šī pētījuma primārais vērtētais raksturlielums bija laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas, kas definēta pēc vīrusu uzsējuma un/vai četrkārtīgas HAI antivielu koncentrācijas palielināšanās, sastopamība. Laboratoriski apstiprinātas klīniskas gripas sastopamība bija 2,9 % (7/238) placebo grupā un 2,1 % (5/237) oseltamivīra grupā (95 % TI -2,3 – 4,1; p = 0,772).

Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu sarežģījumu riska mazināšanos.

Rezistence pret oseltamivīru

Klīniskie pētījumi: gripas vīrusu ar samazinātu jutīgumu vai atklātu rezistenci pret oseltamivīru rašanās risks ir plaši pētīts Roche sponsorētos klīniskos pētījumos. Bērniem biežāk radās pret oseltamivīra rezistentie vīrusi nekā pieaugušajiem, diapozonā no mazāk par 1% pieaugušajiem līdz 18% zīdaiņiem līdz 1 gadam. Bērni, kuriem tika noskaidrots, ka viņi nēsā pret oseltamivīru nejutīgu vīrusu, pārsvarā izdalīja vīrusu ilgākā laika posmā salīdzinot ar pacientiem ar pret oseltamivīra jutīgu vīrusu. Tomēr,

ārstēšanas laikā pret oseltamivīru veidojusies rezistence neietekmēja atbildes reakciju uz ārstēšanu un nepagarināja gripas slimošanas laiku.

 

Pacienti ar rezistentām mutācijām (%)

Pacientu populācija

Fenotipizācija*

Geno- un

 

fenotipizācija*

Pieaugušie un pusaudži

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Bērni (1 – 12 gadu)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Zīdaiņi (<1 gadu)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Pilnīga genotipēšana netika veikta visos pētījumos

Nav pierādījumu par zāļu rezistences rašanos, lietojot Tamiflu klīniskajos pētījumos, kas līdz šim veikti pēc saskares ar infekciju (7 dienas), pēc saskares ar infekciju mājas apstākļos (10 dienas) un sezonālai gripas profilaksei (42 dienas) pacientiem ar normālu imunitāti. 12 nedēļas ilgā profilakses pētījumā pacientiem ar pavājinātu imunitāti rezistenci nenovēroja.

Klīniskie un uzraudzības dati: in vitro ir konstatētas dabīgas A un B gripas vīrusu mutācijas ar samazinātu jutību pret oseltamivīru, kas izdalītas no oseltamivīru nesaņēmušiem pacientiem. Oseltamivīra lietošanas laikā izmeklētie rezistento vīrusu celmi izdalīti no pacientiem gan ar normālu, gan traucētu imūnsistēmas darbību. Pacientiem ar traucētu imūnsistēmas darbību un maziem bērniem vīrusu rezistences attīstības risks oseltamivīra lietošanas laikā ir lielāks.

Konstatēts, ka pret oseltamivīru rezistentie vīrusi, kas izdalīti no pacientiem, kuri ārstēti ar oseltamivīru, kā arī pret oseltamivīru rezistentie eksperimentālie gripas vīrusu celmi satur N1 un

N2 neiraminidāžu mutācijas. Rezistenci izraisošajām mutācijām ir raksturīga tendence būt specifiskām vīrusu apakštipiem. Kopš 2007. g.epizodiski atklāta dabiski izveidojusies rezistence, kas saistīta ar H275Y mutāciju sezonālajā H1N1 celmā. Šādu vīrusu jutība pret oseltamivīru un tā izplatība mainās atkarībā no sezonas un ģeogrāfiski. 2008. g. vairāk nekā 99% Eiropā izolēto cirkulējošo H1N1 gripas vīrusu tika konstatēts H275Y. 2009. g. H1N1 („cūku gripas”) vīrusi bija gandrīz vienādi jutīgi pret oseltamivīru, un tika saņemti tikai sporādiski ziņojumi par rezistenci terapeitisko un profilaktisko shēmu lietošanas laikā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Vispārēja informācija

Uzsūkšanās

Pēc oseltamivīra fosfāta (pamatsavienojuma) perorālas lietošanas oseltamivīrs no kuņģa un zarnu trakta uzsūcas ātri un tiek plaši pārvērsts par aktīvu metabolītu (oseltamivīra karboksilātu), galvenokārt aknu esterāžu ietekmē. Vismaz 75 % perorālās devas sasniedz sistēmisko asinsriti aktīvā metabolīta veidā. Pamatsavienojuma iedarbība ir mazāka nekā 5 %, relatīvi salīdzinot ar aktīvo metabolītu. Gan pamatsavienojuma, gan aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai un to neietekmē lietošana vienlaikus ar ēdienu.

Izkliede

Oseltamivīra karboksilāta vidējais sadales tilpums līdzsvara apstākļos cilvēkam ir aptuveni 23 litri, kas atbilst ekstracelulārā šķidruma daudzumam organismā. Tā kā neiraminidāzes aktivitāte ir ekstracelulāra, oseltamivīra karboksilāts izplatās uz visām vietām, kur ir nokļuvis gripas vīruss.

Ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās nenozīmīgs oseltamivīra karboksilāta daudzums (aptuveni 3 %).

Biotransformācija

Galvenokārt aknās novietoto esterāžu ietekmē oseltamivīrs tiek plaši pārvērsts par oseltamivīra karboksilātu. In vitro pētījumos pierādīts, ka ne oseltamivīrs, ne tā aktīvais metabolīts nav galveno citohroma P450 izoformu substrāts vai inhibitors. In vivo nav konstatēts neviens savienojuma 2. fāzes konjugāts.

Eliminācija

Pēc uzsūkšanās oseltamivīrs galvenokārt (> 90 %) tiek izvadīts, pārvēršot to par oseltamivīra karboksilātu, kas netiek tālāk metabolizēts un izdalās ar urīnu. Oseltamivīra karboksilāta maksimālā koncentrācija plazmā vairumam cilvēku mazinās ar 6-10 h pusperiodu. Aktīvais metabolīts izdalās tikai nieru ekskrēcijas ceļā. Nieru klīrenss (18,8 l/h) pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu (7,5 l/h), kas norāda, ka papildus glomerulārai filtrācijai notiek arī sekrēcija kanāliņos. Mazāk nekā 20 % no radioloģiski iezīmētas perorāli lietotas devas izdalās ar izkārnījumiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Par 1 gadu jaunāki zīdaiņi: Tamiflu farmakokinētika, farmakodinamika un drošums vērtēti divos nekontrolētos, nemaskētos pētījumos, kuros piedalījās bērni vecumā līdz vienam gadam, kas bija inficējušies ar gripu (n=135). Vecumā līdz vienam gadam ir samazināts aktīvās vielas klīrensa ātrums, koriģējot atbilstoši ķermeņa masai. Jaunākajiem zīdaiņiem bija arī lielāka metabolītu kopējās iedarbības mainība. Pieejamie dati liecina, ka kopējā iedarbība pēc 3 mg/kg devas lietošanas zīdaiņiem vecumā no 0 līdz 12 mēnešiem nodrošina tādu priekšzāļu un metabolītu iedarbību, kas varētu būt efektīva un un ar tādu drošuma profilu, kāds novērots lielākiem bērniem un pieaugušajiem, kam lietota apstiprinātā deva (skatīt 4.1. un 4.2. apakšpunktu). Ziņotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas pierādītajam drošuma profilam lielākiem bērniem.

Nav datu par gripas profilaksi pēc saskares ar gripas vīrusu zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam. Pētījumi par profilaksi gripas epidēmijas laikā bērniem vecumā līdz 12 gadiem nav veikti.

Zīdaiņi un bērni no viena gada vecuma: oseltamivīra farmakokinētika pētīta vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumos ar 1–16 gadus veciem zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem. Vairāku devu farmakokinētiku pētīja nelielam skaitam bērnu, kas bija iesaistīti klīniskās efektivitātes pētījumā. Maziem bērniem gan pamatsavienojums, gan aktīvais metabolīts no organisma izdalījās ātrāk nekā pieaugušajiem, tāpēc lietotās devas (mg/kg) iedarbība bija mazāka. Lietojot 2 mg/kg, oseltamivīra karboksilāta iedarbība ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienreizēju 75 mg devu (aptuveni 1 mg/kg). Oseltamivīra farmakokinētika bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ir tāda pati kā pieaugušajiem.

Gados vecāki cilvēki

Lietojot salīdzināmas oseltamivīra devas, gados vecākiem cilvēkiem (65 – 78 g.v.) aktīvā metabolīta iedarbība līdzsvara apstākļos bija par 25 – 35 % lielāka nekā par 65 gadiem jaunākiem pieaugušajiem. Gados vecākiem cilvēkiem konstatētais pusperiods bija līdzīgs kā jauniem pieaugušajiem. Ņemot vērā zāļu iedarbību un panesamību, ja nav datu par mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min), gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Lietojot 100 mg oseltamivīra fosfāta divreiz dienā 5 dienas pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, konstatēja, ka oseltamivīra karboksilāta iedarbība ir apgriezti proporcionāla nieru darbības mazināšanās pakāpei. Devu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Aknu darbības traucējumi

In vitro pētījumos konstatēts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav paredzama ne oseltamivīra iedarbības ievērojama palielināšanās, ne aktīvā metabolīta iedarbības ievērojama mazināšanās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Grūtnieces

Apkopota populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka 4.2. apakšpunktā “Devas un lietošanas veids” aprakstītā lietošanas shēma nodrošina mazāku aktīvā metabolīta ekspozīciju grūtniecēm (vidēji par 30 % visos trimestros), salīdzinot ar sievietēm, kuras nav grūtnieces. Tomēr arī šāda mazāka prognozētā ekspozīcija saglabājas virs dažādu gripas vīrusa celmu inhibējošās koncentrācijas (IC95

vērtībām) un terapeitiskā līmenī. Turklāt novērojumos iegūti pierādījumi, kas liecina, ka pašreizējā lietošanas shēma rada ieguvumu šajā pacientu populācijā. Tāpēc grūtniecēm gripas ārstēšanai vai profilaksei devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.6. apakšpunktu “Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti”).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti par īpašu risku cilvēkam neliecina. Tradicionālie grauzēju kancerogenitātes pētījumi parādīja saistību ar devas atkarīgu dažu audzēju sastopamības biežuma pieaugumu, kas raksturīgi grauzēju sugai. Ņemot vērā ekspozīcijas robežas, salīdzinājumā ar paredzamo ekspozīciju cilvēkiem, atradne neizmainīja Tamiflu ieguvuma-riska attiecību pie apstprinātajām indikācijām.

Teratoloģijas pētījumus veica ar žurkām un trušiem, lietojot attiecīgi līdz 1500 mg/kg un

500 mg/kg preparāta dienā. Nenovēroja ietekmi uz augļa attīstību. Žurku auglības pētījumā, lietojot līdz 1500 mg/kg dienā, nekonstatēja nevēlamās blakusparādības nevienam dzimumam. Pētījumos ar žurkām pirms un pēc dzimšanas, lietojot 1500 mg/kg dienā, konstatēja pagarinātu dzemdību laiku: drošuma intervāls starp cilvēkam lietoto devu un lielāko devu žurkām bez iedarbības (500 mg/kg dienā) oseltamivīram ir 480 reizes lielāks un aktīvajam metabolītam ir 44 reizes lielāks. Iedarbība uz augli žurkām un trušiem bija aptuveni 15-20 % no iedarbības mātītei.

Žurkām zīdīšanas laikā oseltamivīrs un aktīvais metabolīts izdalās ar pienu. Ierobežots datu apjoms liecina, ka oseltamivīrs un tā aktīvais metabolīts izdalās mātes pienā. Dzīvnieku datu ekstrapolācija liecina, ka šie savienojumi dzīvniekiem izdalās attiecīgi 0,01 mg dienā un 0,3 mg dienā.

Oseltamivīra spēju izraisīt ādas sensitizāciju novēroja “maksimizēšanas” testā jūrascūciņām. Izmeklējot dzīvniekus, kas ārstēti ar aktīvo vielu nenoteiktā zāļu formā, aptuveni 50 % dzīvnieku konstatēja eritēmu. Trušiem novēroja pārejošu acu kairinājumu.

Lai gan ļoti lielas vienreizējas iekšķīgi lietotas oseltamivīra fosfāta sāls devas, līdz pat lielākām pārbaudītām devām (1310 mg/kg), neradīja blakusparādības pieaugušām žurkām, 7 dienas veciem žurku mazuļiem šādas devas izraisīja toksisku ietekmi, arī nāves gadījumus. Šādu ietekmi novēroja, lietojot 657 mg/kg un lielākas devas. Lietojot 500 mg/kg, nevēlamas blakusparādības nenovēroja, arī ilgstošas ārstēšanas gadījumā (500 mg/kg dienā no 7. līdz 21. dienai pēc dzimšanas).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E420)

Nātrija dihidrogēncitrāts (E331[a]) Ksantāna sveķi (E415)

Nātrija benzoāts (E211) Saharīna nātrija sāls (E954) Titāna dioksīds (E171)

Tutti frutti aromātviela (iekļauts maltodekstrīns [kukurūza], propilēnglikols, Arābijas gumija E414 un garšas uzlabotāji identiski dabiskajiem [parasti banānu, ananāsu un persiku garša])

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pagatavošanas atļauts 10 dienas uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC vai 17 dienas uzglabāt ledusskapī (2 ºC –8 ºC temperatūrā).

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 oC.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

100 ml dzintarkrāsas pudele (ar bērniem neatveramu skrūvējamu polipropilēna vāciņu, ārējā daļa: polietilēns; iekšējā daļa: polipropilēns; starplika: polietilēns), kurā ir 30 g pulvera iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai, plastmasas adapteris (zema blīvuma polietilēns), plastmasas mērierīce zāļu iekšķīgai lietošanai (ar 30 mg, 45 mg un 60 mg iedaļām) (cilindrs un virzulis: polipropilēns; blīvējošais gredzens uz silikona bāzes) un plastmasas mērtrauks (polipropilēns).

Kastītē viena pudele.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms Tamiflu izsniegšanas pacientam atšķaidīšanu ieteicams veikt farmaceitam.

Pēc izšķīdināšanas ar 52 ml ūdens, iekšķīgi lietojamās suspensijas kopējam daudzumam jāatbilst 10 devām pa 75 mg oseltamivīra.

Jālieto tikai iepakojumam pievienotā šļirce ar mg norādītām devām. To nedrīkst aizstāt ar šļirci ar ml iedaļām.

Iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošana

1.Uzsitiet vairākas reizes pa aizvērto pudeli, lai sakratītu pulveri.

2.Mērtraukā līdz norādītajai atzīmei ielejiet 52 ml ūdens (mērtrauks pievienots kastītē).

3.Ielejiet visus 52 ml ūdens pudelē, aizskrūvējiet to un 15 sekundes kratiet aizskrūvēto pudeli.

4.Atskrūvējiet pudeli un ievietojiet pudeles adapteri pudeles kakliņā.

5.Cieši aizskrūvējiet pudeli ar vāciņu (adapteri neizņemot). Tā Jūs varēsiet pārliecināties, ka adapteris pudelē ievietots pareizā stāvoklī.

Tamiflu pulveris suspensijai pēc izšķīdināšanas ir kā necaurspīdīga suspensija baltā līdz viegli dzeltenā krāsā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/222/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 20. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas