Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – Zāļu apraksts - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTarceva
ATĶ kodsL01XE03
Vielaerlotinib
RažotājsRoche Registration Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tarceva 25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā apvalkotajā tabletē ir 25 mg erlotiniba (Erlotinib) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena apvalkotā tablete satur 27,43 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Baltas vai iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar iegravētu ‘T 25’ vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Tarceva indicēts kā pirmās rindas terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar EGFR aktivācijas mutācijām.

Tarceva indicēts arī kā balstterapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuriem ir stabila slimība pēc pirmās rindas ķīmijterapijas saņemšanas.

Tarceva indicēts arī pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ārstēšanai pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa.

Ordinējot Tarceva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar dzīvildzes pieaugumu.

Pacientiem ar epidermas augšanas faktora receptoru (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)-IHC negatīviem audzējiem ieguvums attiecībā uz dzīvildzi vai citi klīniski nozīmīgi efekti nav pierādīti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Tarceva kombinācijā ar gemcitabīnu indicēts pacientu ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi ārstēšanai.

Ordinējot Tarceva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar palielinātu dzīvildzi (skatīt 4.2. un 5..1 apakšpunktu).

Pacientiem ar lokāli progresējošu slimību labāku dzīvildzi nevar pierādīt.

4.2.Devas un lietošanas veids

Tarceva terapija jākontrolē ārstam ar pretvēža terapijas pieredzi.

Pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi

Pirms Tarceva terapijas uzsākšanas pacientiem ar progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju, jānosaka EGFR mutācijas.

Ieteicamā Tarceva dienas deva ir 150 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.

Pacienti ar aizkuņģa dziedzera vēzi

Ieteicamā Tarceva dienas deva ir 100 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas kombinācijā ar gemcitabīnu (skatīt gemcitabīna zāļu aprakstu par aizkuņģa dziedzera vēža indikāciju). Pacientiem, kuriem pirmo 4 – 8 terapijas nedēļu laikā nerodas izsitumi, turpmākā ārstēšana ar Tarceva jāpārvērtē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā pakāpeniski jāsamazina pa 50 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tarceva ir pieejams pa 25 mg, 100 mg un 150 mg.

Vienlaicīgas CYP3A4 substrātu un modulatoru lietošanas gadījumā var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: erlotinibs tiek eliminēts aknu metabolisma ceļā un izvadīts ar žulti. Lai arī erlotiniba iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem

(7-9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un pacientiem ar adekvātām aknu funkcijām bija līdzīga, lietojot Tarceva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ja rodas smagas blakusparādības, jāapsver Tarceva devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar smagu aknu disfunkciju (AsAT un AlAT > 5 x ANR) nav pētīta. Tarceva nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu aknu disfunkciju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (seruma kreatinīna koncentrācija >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) nav pētīta. Ņemot vērā farmakokinētikas datus, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tarceva lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija: erlotiniba drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Tarceva lietošana bērniem nav ieteicama.

Smēķētāji: pierādīts, ka smēķēšana samazina erlotiniba iedarbību par 50 – 60%. Maksimālā panesamā Tarceva deva smēķētājiem ar NSŠPV bija 300 mg. Pacientiem, kuri turpina smēķēt, nav noskaidrota devu, kas lielākas par ieteiktām sākumdevām, efektivitāte un ilgtermiņa drošums (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ cilvēkiem, kas pašlaik smēķē, jāiesaka atmest smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka nekā nesmēķētājiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret erlotinibu vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

EGFR mutāciju statusa noteikšana

Nosakot pacientam EGFR statusu, svarīgi izvēlēties labi validētu un pārliecinošu metodoloģiju, lai izvairītos no viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanas.

Smēķētāji

Smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir mazāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Samazinājuma pakāpe ir klīniski nozīmīga (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pacientiem, kuri saņēmuši Tarceva nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV), aizkuņģa dziedzera vēža vai citu progresējušu norobežotu audzēju ārstēšanai, reti ziņots par intersticiālai plaušu slimībai (IPS) līdzīgiem gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu. Pivotālā pētījumā BR.21 par NSŠPV IPS sastopamība (0,8%) placebo un Tarceva grupās bija vienāda. Randomizētu, kontrolētu NSŠPV klīnisko pētījumu meta analīzē (izņemot I fāzes un vienas grupas II fāzes pētījumus, sakarā ar

kontroles grupu neesamību) IPS līdzīgu gadījumu sastopamība ar Tarceva ārstētiem pacientiem bija 0,9% salīdzinājumā ar 0,4% kontroles grupas pacientiem. Aizkuņģa dziedzera vēža pētījumā kombinācijā ar gemcitabīnu IPS līdzīgu gadījumu sastopamība bija 2,5% Tarceva un gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar 0,4% ar placebo un gemcitabīnu ārstēto grupā. Pacientiem, kuriem bija aizdomas par IPS līdzīgiem gadījumiem, atklātās diagnozes bija pneimonīts, apstarojuma pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, intersticiāla plaušu slimība, obliterējošs bronhiolīts, plaušu fibroze, akūts respirators distresa sindroms (ARDS), alveolīts un plaušu infiltrācija. Simptomi sākās dažas dienas vai pat vairākus mēnešus pēc Tarceva terapijas uzsākšanas. Bieži bija blakusfaktori vai veicinoši faktori, piemēram, vienlaikus vai iepriekš veikta ķīmijterapija, iepriekš veikta apstarošana, jau iepriekš diagnosticēta parenhimatoza plaušu slimība, metastazējoša plaušu slimība un plaušu infekcijas. Japānā veiktos pētījumos pacientiem IPS konstatē biežāk (aptuveni 5% ar mirstības biežumu 1,5%).

Pacientiem, kuriem pēkšņi rodas jauni un/vai progresējoši neizskaidrojami plaušu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, Tarceva terapija jāpārtrauc uz laiku, kamēr tiek noskaidrota diagnoze. Pacientus, kas tiek vienlaikus ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu, rūpīgi jānovēro, jo var attīstīties IPS līdzīga toksicitāte. Ja tiek atklāta IPS, Tarceva lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk nepieciešamā atbilstošā ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Caureja, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja

Caureja radusies aptuveni 50% pacientu, kuri lietojuši Tarceva (ietverot ļoti retus gadījumus ar letālu iznākumu). Vidēji smaga vai smaga caureja ārstējama, piemēram, ar loperamīdu. Dažos gadījumos var būt jāsamazina deva. Klīniskajos pētījumos devu samazināja ik pa 50 mg. Devas samazināšana ik pa 25 mg nav pētīta. Ja rodas smaga vai nepārejoša caureja, slikta dūša, anoreksija vai vemšana, kas saistīta ar dehidratāciju, Tarceva terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoša ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reti saņemti ziņojumi par hipokaliēmiju un nieru mazspēju (arī letāliem gadījumiem). Daži gadījumi bija sekundāri smagai dehidratācijai caurejas, vemšanas un/vai anoreksijas dēļ, bet citus bija izraisījusi arī vienlaicīga ķīmijterapija. Smagākas vai ilgstošākas caurejas gadījumā vai gadījumos, kad rodas dehidratācija, īpaši pacientu grupās ar pastiprinošiem riska faktoriem (īpaši – vienlaikus ķīmijterapija un citu zāļu lietošana, simptomi vai slimības vai citi predisponējoši stāvokļi, tostarp liels vecums), Tarceva terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoši pasākumi, lai intensīvi nodrošinātu pacienta intravenozu rehidratāciju. Pacientiem, kuriem pastāv dehidratācijas risks, jākontrolē arī nieru funkcija un elektrolītu, tostarp kālija līmenis serumā.

Hepatīts, aknu mazspēja

Tarceva lietošanas laikā ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem (tostarp letāliem). Veicinošie faktori bija jau pastāvoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana. Tāpēc šādiem pacientiem jāapsver periodisku aknu darbības pārbaužu nepieciešamība. Ja aknu darbības pārmaiņas ir smagas, Tarceva lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tarceva lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagu aknu disfunkciju.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Lietojot Tarceva, pacientiem ir palielināts retāk sastopamas kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks (ietverot dažus gadījumus ar letālu iznākumu). Pacientiem, kas vienlaikus lieto antiangiogēniskus līdzekļus, kortikosteroīdus, NPL un/vai ķīmijterapiju ar taksānu, vai kam anamnēzē ir peptiska čūla vai divertikulīta slimība, ir palielināts risks. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Tarceva lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pūšļveida un eksfoliatīvi ādas bojājumi

Ziņots par pūšļveida, erozīviem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem, tai skaitā arī ļoti retiem gadījumiem ar aizdomām par Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisku epidermālo nekrolīzi, dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas smagi pūšļveida, erozīvi vai eksfoliatīvi ādas bojājumi, ārstēšana ar Tarceva jāpārtrauc uz laiku vai pavisam. Pacientiem ar buloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem jāpārbauda ādas infekcijas esamība un jāveic ārstēšana atbilstoši vietējām ārstēšanas vadlīnijām.

Acu bojājumi

Pacientus, kuriem ir akūtas pazīmes vai simptomi, kas varētu liecināt par keratītu - acu iekaisums, asarošana, jutīgums pret gaismu, redzes dubultošanās, sāpes acī un/vai acu apsārtums, nekavējoties jāsūta pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšanu ar Tarceva jāpārtrauc uz laiku vai pavisam. Diagnosticējot keratītu, rūpīgi jāapsver ieguvumi no turpmākās ārstēšanas un tās riski. Tarceva piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē bijis keratīts, čūlainais keratīts vai smagas pakāpes acu sausums. Arī kontaktlēcu lietošana ir keratīta un čūlu rašanās riska faktors. Ziņots par ļoti retiem radzenes perforācijas vai čūlas rašanās gadījumiem Tarceva lietošanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Spēcīgi CYP3A4 induktori var pavājināt erlotiniba iedarbību, turpretim spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt paaugstinātu toksicitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar šāda veida līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšējās daļas pH, piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti un antacīdi līdzekļi, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Tarceva devas palielināšana, lietojot to vienlaikus ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības vājināšanos. Nav vēlams nozīmēt vienlaikus erlotinibu un protonu sūkņa inhibitorus. Vienlaicīgas erlotiniba un H2 antagonistu vai antacīdu līdzekļu lietošanas ietekme nav zināma, tomēr ir iespējams, ka biopieejamība ir samazināta. Tādēļ šo līdzekļu vienlaicīga lietošana nav vēlama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Tarceva lietošanas laikā ir nepieciešama antacīdu līdzekļu lietošana, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tarceva dienas devas lietošanas.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Erlotinibs un citi CYP substrāti

Erlotinibs ir spēcīgs CYP1A1 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 un CYP2C8 inhibitors, kā arī spēcīgs UGT1A1 pastarpinātās glikuronizācijas inhibitors in vitro.

Spēcīgas CYP1A1 inhibīcijas fizioloģiskā nozīme nav zināma, jo cilvēka audos ir ļoti ierobežota CYP1A1 ekspresija.

Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu, vidēji izteiktu CYP1A2 inhibitoru, erlotiniba iedarbība [AUC] būtiski palielinājās par 39%, bet statistiski nozīmīgas Cmax pārmaiņas netika novērotas. Līdzīgi attiecīgi par 60% un 48% palielinājās aktīvā metabolīta iedarbība attiecībā uz AUC un Cmax. Šā pieauguma klīniskā nozīme nav noteikta. Kombinējot erlotinibu ar ciprofloksacīnu vai spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu), jāievēro piesardzība. Ja novēro ar erlotiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakus reakcijas, erlotiniba devu var samazināt.

Iepriekšēja vai vienlaicīga ārstēšana ar Tarceva nemainīja prototipisku CYP3A4 substrātu, midazolāma un eritromicīna klīrensu, bet samazināja midazolāma perorālo bioloģisko pieejamību līdz 24%. Citā klīniskā pētījumā novērots, ka erlotinibs neietekmē vienlaikus lietota CYP3A4/2C8 substrāta paklitaksela farmakokinētiku. Tāpēc maza ir nozīmīgas mijiedarbības iespējamība ar citu CYP3A4 substrātu metabolismu.

Glikuronizācijas nomākums var izraisīt mijiedarbību ar zālēm, kas ir UGT1A1 substrāti un tiek izvadīti tikai šajā ceļā. Pacientiem, kuriem ir zems UGT1A1 ekspresijas līmenis vai ģenētiski glikuronizācijas traucējumi (piemēram, Žilbēra slimība), serumā var paaugstināties bilirubīna koncentrācija, tāpēc viņi ir jāārstē piesardzīgi.

Erlotinibu cilvēka organismā aknās metabolizē aknu citohromi, galvenokārt CYP3A4, mazākā apjomā CYP1A2. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 pastarpinātais metabolisms zarnās, CYP1A1 pastarpinātais metabolisms plaušās un CYP1B1 pastarpinātais metabolisms audzēja audos. Iespējama mijiedarbība ar aktīvām vielām, ko metabolizē šie enzīmi vai kuras ir šo enzīmu inhibitori vai induktori.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori samazina erlotiniba metabolismu un paaugstina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un ketokonazola lietošana (pa 200 mg perorāli divreiz dienā 5 dienas), kas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, izraisīja erlotiniba kopējās

iedarbības palielināšanos (par 86% AUC un par 69% Cmax). Tāpēc, kombinējot erlotinibu ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, piemēram, azolu pretsēnīšu līdzekļiem (t. i., ketokonazolu, itrakonazolu,

vorikonazolu), proteāzes inhibitoriem, eritromicīnu vai klaritromicīnu, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, erlotiniba deva ir jāsamazina, īpaši ja vērojama toksiska ietekme.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes induktori pastiprina erlotiniba metabolismu un nozīmīgi samazina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un rifampicīna lietošana (pa 600 mg perorāli reizi dienā 7 dienas), kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, izraisīja erlotiniba AUC samazināšanos vidēji par 69%. Vienlaicīga rifampicīna lietošana kopā ar vienreizēju 450 mg Tarceva devu izraisīja vidējo kopējo erlotiniba iedarbību (AUC), kas bija 57,5% no tās, ko novēroja pēc vienreizējas 150 mg Tarceva devas lietošanas, ja netika veikta ārstēšana ar rifampicīnu. Tāpēc jāizvairās no Tarceva lietošanas vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem. Pacientiem, kuriem nepieciešama vienlaicīga ārstēšana ar Tarceva un spēcīgu CYP3A4 induktoru, piemēram, rifampicīnu, jāapsver devas palielināšana līdz 300 mg, stingri kontrolējot drošumu (tostarp nieru un aknu darbību un seruma elektrolītu līmeni) un, ja panesamība ir laba ilgāk nekā 2 nedēļas, var apsvērt devas palielināšanu līdz 450 mg, stingri kontrolējot drošumu. Kopējās iedarbības samazināšanās iespējama arī tad, ja vienlaikus lieto citus induktorus, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, barbiturātus vai asinszāli (Hypericum perforatum). Jāievēro piesardzība, lietojot šīs aktīvās vielas apvienojumā ar erlotinibu. Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas ar zālēm, kurām nepiemīt spēcīga CYP3A4 induktora darbība.

Erlotinibs un kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Ziņots, ka pacientiem, kuri lieto Tarceva, un kuriem ir novērota mijiedarbība ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, arī varfarīnu, kā rezultātā pacientiem palielinājies starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalized Ratio - INR) un asiņošanas gadījumu biežumus. Daži no gadījumiem bija letāli. Pacientiem, kuri lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jākontrolē visas protrombīna laika vai INR izmaiņas.

Erlotinibs un statīni

Tarceva kombinācija ar statīniem var palielināt statīnu izraisītās miopātijas, kā arī reti novērotās rabdomiolīzes, rašanās iespēju.

Erlotinibs un smēķētāji

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina par nozīmīgu AUCinf, Cmax un koncentrācijas plazmā samazināšanos pēc 24 stundām attiecīgi 2,8, 1,5 un 9 reizes pēc Tarceva

lietošanas smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuri vēl arvien smēķē, jāmudina pārtraukt smēķēšanu pēc iespējas ātrāk pirms Tarceva lietošanas sākšanas, jo citādi var pazemināties erlotiniba koncentrācija plazmā. Samazinātas iedarbības klīniskais efekts nav formāli novērtēts, bet tas varētu būt klīniski nozīmīgs.

Erlotinibs un P-glikoproteīna inhibitori

Erlotinibs ir P-glikoproteīna aktīvās vielas transportvielas substrāts. Lietojot kombinācijā ar P- glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu un verapamilu, var mainīties erlotiniba sadalījums un/vai eliminācija. Šīs mijiedarbības sekas, piemēram, attiecībā uz CNS toksicitāti, nav noteiktas. Šādās situācijās jāievēro piesardzība.

Erlotinibs un zāļu izmainīts pH

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšdaļas pH, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un, tādējādi, tā biopieejamību. Erlotiniba vienlaicīga lietošana ar omeprazolu, protonu sūkņa inhibitoru (PSI), samazināja erlotiniba iedarbību

[AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 46% un 61%. Tmax vai pusperiods nemainījās. Vienlaicīga Tarceva lietošana ar 300 mg H2 receptoru antagonista ranitidīna samazināja erlotiniba

iedarbību [AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 33% un 54%. Tarceva devas palielināšana, lietojot to vienlaikus ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības vājināšanos. Tomēr, lietojot Tarceva pārmaiņus 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna pa 150 mg divas reizes dienā, erlotiniba iedarbība [AUC] un maksimālā koncentrācija [Cmax] samazinājās tikai par attiecīgi 15% un 17%. Antacīdu ietekme uz erlotiniba uzsūkšanos nav pētīta, taču iespējama samazināta uzsūkšanās, radot zemāku koncentrāciju plazmā. Kopumā nav vēlama erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru kombinācijas lietošana. Ja Tarceva lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tarceva dienas devas lietošanas. Ja apsver ranitidīna lietošanas nepieciešamību, to jālieto pārmaiņus, proti, Tarceva jālieto vismaz 2 stundas pirms vai

10 stundas pēc ranitidīna lietošanas.

Erlotinibs un gemcitabīns

Ib fāzes pētījumā nekonstatēja nozīmīgu gemcitabīna ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku, nebija arī nozīmīgas erlotiniba ietekmes uz gemcitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un karboplatīns/paklitaksels

Erlotinibs palielina platīna koncentrāciju. Klīniskā pētījumā erlotiniba lietošana vienlaikus ar karboplatīnu un paklitakselu izraisīja kopējā platīna AUC0-48 palielināšanos pa 10,6%. Lai gan statistiski nozīmīgs, šīs atšķirības apmērs netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Klīniskajā praksē var būt citi blakusfaktori, kas izraisa palielinātu karboplatīna kopējo iedarbību, piemēram, nieru darbības traucējumi. Nozīmīgu karboplatīna vai paklitaksela ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku nekonstatēja.

Erlotinibs un kapecitabīns

Kapecitabīns var palielināt erlotiniba koncentrāciju. Kad erlotinibs tika lietots kombinācijā ar kapecitabīnu, konstatēja statistiski nozīmīgu erlotiniba AUC palielināšanos un Cmax palielināšanos, kas tuvs normas augšējai robežai, salīdzinot ar raksturlielumiem, kas novēroti citā pētījumā, kurā erlotinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis. Erlotinibs nozīmīgi neietekmēja kapecitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un proteasomu inhibitori

Darbības mehānisma dēļ proteasomu inhibitori, arī bortezomibs, varētu ietekmēt EGFR inhibitoru, arī erlotiniba, iedarbību. Šādu ietekmi apstiprina neliels klīnisko datu un preklīnisko pētījumu datu apjoms, kas parāda proteasomu izraisītu EGFR sabrukšanu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekošu datu par erlotiniba lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta teratogēniska ietekme vai patoloģisku dzemdību izraisīšana. Tomēr nevar izslēgt nevēlamas ietekmes iespējamību uz grūtniecību, jo pētījumos ar žurkām un trušiem palielinājās embrija/augļa mirstība, (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm Tarceva terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ārstēšanas laikā, kā arī vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas jāizmanto piemēroti pretapaugļošanās līdzekļi. Grūtniecei ārstēšanu drīkst turpināt tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei ir lielāks nekā risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai erlotinibs izdalās mātes pienā. Iespējamā kaitējuma dēļ zīdainim Tarceva lietošanas laikā mātei jāiesaka nebarot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta kaitīga ietekme uz auglību. Tomēr nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz auglību, jo pētījumos ar dzīvniekiem parādījās ietekme uz reproduktīvajiem rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr erlotiniba lietošanas laikā nav novēroti garīgo spēju traucējumi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Nesīkšūnu plaušu vēzis (Tarceva lietots monoterapijā)

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (BR.21; Tarceva lietojot otrās rindas terapijai) izsitumi (75 %) un caureja (54 %) bija visbiežāk novērotās blakusparādības (BP). Vairums bija 1./2. smaguma pakāpes un izzuda bez ārstēšanas. 3./4. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9 % un 6 % ar Tarceva ārstēto pacientu, 1 % pacientu to dēļ pārtrauca pētījumu. Devas samazināšana izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 6 % un 1 % pacientu. BR.21 pētījumā vidējais laiks līdz izsitumu parādīšanās brīdim bija 8 dienas, vidējais laiks līdz caurejas rašanās brīdim bija 12 dienas.

Parasti izsitumi ir vieglu vai vidēji smagu eritematozu un papulopustulāru elementu veidā, un var rasties vai pastiprināties saules starojumam pakļautos ādas apvidos. Pacientiem, kas uzturas saulē, var ieteikt aizsargājošu apģērbu un/vai krēmu ar saules aizsargfiltru (piemēram, minerālus saturošu līdzekļu) lietošanu.

Blakusparādības, kas biežāk (≥3%) nekā placebo grupās radās ar Tarceva ārstētajiem pacientiem pivotālajā BR.21 pētījumā un vismaz 10% pacientu Tarceva grupā, pēc Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (NCI-CTC) pakāpes apkopotas 1. tabulā.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

BR.21 pētījumā ļoti bieži novērotās BP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibs

 

 

Placebo

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkuras

 

 

Jebkuras

 

 

NCI-CTC pakāpe

pakāpes

3.

4.

pakāpes

3.

4.

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA ieteicamais termins

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais pacientu skaits ar BP

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Keratoconjunctivitis sicca

Konjunktivīts

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Aizdusa

 

Klepus

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Caureja**

 

<1

<1

Slikta dūša

Vemšana

 

<1

Stomatīts

 

<1

Vēdera sāpes

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Izsitumi***

<1

Nieze

 

<1

Sausa āda

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās: pneimonija, sepse un celulīts.

**Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

***Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Divos citos dubultmaskētos, randomizētos, ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos – BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) – Tarceva tika lietots balstterapijā pēc pirmās rindas ķīmijterapijas. Šajos pētījumos piedalījās pavisam 1532 pacienti ar progresējošu, recidivējušu vai

metastātisku NSŠPV pēc pirmās rindas, platīna līdzekli saturošas standartterapijas, un šiem pacientiem jauni drošuma signāli netika atklāti.

BO18192 un BO25460 pētījumā ar Tarceva ārstētiem pacientiem biežākās blakusparādības bija izsitumi un caureja (skatīt 2. tabulu). Nevienā no pētījumiem netika novēroti 4. pakāpes izsitumi vai caureja. BO18192 pētījumā Tarceva lietošana izsitumu vai caurejas dēļ bija jāpārtrauc attiecīgi 1 % un < 1 % pacientu, bet BO25460 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ šo zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam. BO18192 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ Tarceva devas maiņa (lietošanas pārtraukšana uz laiku vai devas samazināšana) bija nepieciešama attiecīgi 8,3 % un 3 % pacientu, bet BO25460 pētījumā – attiecīgi 5,6 % un 2,8 % pacientu.

2. tabula. Biežākās BP BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) pētījumā

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Izsitumi, visas

49,2

5,8

39,4

 

10,0

smaguma pakāpes

 

 

 

 

 

3. pakāpe

6,0

5,0

 

1,6

Caureja, visas

20,3

4,5

24,2

 

4,4

smaguma pakāpes

 

 

 

 

 

3. pakāpe

1,8

2,5

 

0,3

*Populācija, kurā tika analizēts drošums

Atklātā, randomizētā III fāzes pētījumā ML20650, kurā piedalījās 154 pacienti, Tarceva kā pirmās rindas terapijas pacientiem ar NSŠPV, kuriem ir EGFR aktivējošas mutācijas, drošums tika novērtēts 75 pacientiem, un šiem pacientiem netika novēroti nekādi jauni signāli saistībā ar drošumu.

Visbiežāk novērotās blakusparādības ar Tarceva ārstētajiem pacientiem pētījumā ML20650 bija izsitumi un caureja (jebkādas pakāpes — attiecīgi 80% un 57% pacientu); vairumā gadījumu tās bija 1./2. smaguma pakāpes un ārstējamas bez terapeitiskas iejaukšanās. 3. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9% un 4% pacientu. 4. pakāpes izsitumi vai caureja netika novēroti. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ Tarceva lietošana bija jāpārtrauc 1% pacientu. Devas mainīšana (lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana) izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 11% un 7% pacientu.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (Tarceva lietots vienlaikus ar gemcitabīnu)

Biežāk novērotās blakusparādības pivotālā pētījumā PA.3 pacientiem ar aizkuņģa dziedzera vēzi, kas saņēma Tarceva 100 mg un gemcitabīnu, bija nogurums, izsitumi un caureja. Tarceva un gemcitabīna grupā par 3./4. pakāpes izsitumiem un caureju ziņoja 5% pacientu (par katru blakusparādību). Vidējais laiks līdz izsitumu un caurejas parādīšanās brīdim bija attiecīgi 10 dienas un 15 dienas. Izsitumu un caurejas dēļ (atsevišķi) 2% pacientu bija jāsamazina deva un līdz 1 % pacientu, kas saņēma Tarceva un gemcitabīnu, bija jāpārtrauc pētījums.

Blakusparādības, kas biežāk (≥3%) radās ar Tarceva 100 mg un gemcitabīnu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo un gemcitabīna grupu, pivotālajā pētījumā PA.3, un vismaz 10% pacientu Tarceva 100 mg un gemcitabīna grupā, 3. tabulā apkopotas atbilstoši Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) pakāpei.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula.

Ļoti bieži sastopamas BP pētījumā PA.3 (100 mg grupa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibs

 

 

Placebo

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkuras

 

 

Jebkuras

 

 

NCI-CTC pakāpe

pakāpes

 

3.

4.

pakāpes

3.

4.

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA ieteiktais termins

%

 

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais pacientu skaits ar jebkuru BP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes

 

<1

Neiropātija

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

Klepus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Caureja**

 

 

<1

Stomatīts

 

 

<1

Dispepsija

 

 

<1

<1

Meteorisms

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Izsitumi***

 

Matu izkrišana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

Pireksija

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez bija pneimonija, sepse un cellulīts.

**Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

***Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Citi novērojumi

Tarceva lietošanas drošuma novērtējums pamatojas uz datiem par vairāk nekā 1500 pacientiem, kas tika ārstēti vismaz ar vienu 150 mg Tarceva devu monoterapijas veidā, kā arī vairāk nekā

300 pacientiem, kuri saņēma Tarceva 100 vai 150 mg kombinācijā ar gemcitabīnu.

Pacientiem, kuri saņēma Tarceva monoterapiju, kā arī pacientiem, kuri saņēma Tarceva vienlaikus ar ķīmijterapiju, novērotas tālāk minētās blakusparādības.

Ļoti bieži vērojamās BP no BR21 un PA 3 pētījumiem norādītas 1. un 3. tabulā, bet citas BP, ieskaitot tās no citiem pētījumiem, apkopotas 4. tabulā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula.

BP apkopojums pēc sastopamības kategorijām

 

 

 

 

 

 

 

 

Organisma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk (≥ 1/1000

Reti

Ļoti reti

sistēma

(1/10)

(1/100 līdz

līdz <1/100)

(≥ 1/10 000 līdz

(< 1/10 000)

 

 

<1/10)

 

< 1/1000)

 

Acu

 

- Keratīts

- Skropstu

 

- Radzenes

bojājumi

 

-

pārmaiņas 2

 

perforācijas

 

 

Konjunktivīts

 

 

- Radzenes čūlas

 

 

 

 

- Uveīts

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

- Asiņošana

- Intersticiāla

 

 

sistēmas

 

no deguna

plaušu slimība

 

 

traucējumi,

 

 

(IPS)3

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-

- Caureja7

-Kuņģa-

- Kuņģa- zarnu

 

 

zarnu trakta

 

zarnu trakta

trakta

 

 

traucējumi

 

asiņošana 4,7

perforācijas7

 

 

Aknu

- Aknu

 

 

- Aknu

 

un/vai žults

funkcionālo

 

 

mazspēja 6

 

izvades

testu

 

 

 

 

sistēmas

novirzes 5

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

- Alopēcija.

- Hirsutisms

- Palmārs/

- Stīvensa-

zemādas

 

- Sausa āda 1

- Uzacu

plantārs

Džonsona

audu

 

- Paronīhija

pārmaiņas

eritrodizestēzijas

sindroms/toksiska

bojājumi

 

-Folikulīts

- Trausli un irdeni

sindroms

epidermāla

 

 

- Akne/

nagi.

 

nekrolīze 7

 

 

aknes veida

- Vieglas ādas

 

 

 

 

dermatīts

reakcijas,

 

 

 

 

- Ādas

piemēram,

 

 

 

 

fisūras

hiperpigmentācija.

 

 

Nieru un

 

- Nieru

- Nefrīts1

 

 

urīnizvades

 

mazspēja1

- Proteinūrija1

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

1Klīniskajā pētījumā PA.3.

2Tostarp arī skropstu ieaugšana, pārmērīga skropstu augšana un biezuma palielināšanās.

3Tostarp arī nāves gadījumi pacientiem, kuri Tarceva saņēmuši NSŠPV vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Japānā pacientiem novērots biežāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4Klīnisko pētījumu laikā daži gadījumi bija saistīti ar vienlaicīgu varfarīna lietošanu un daži – ar vienlaicīgu NPL lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5Tostarp arī paaugstināta alanīnaminotransferāzes [AlAT], aspartātaminotransferāzes [AsAT] un bilirubīna koncentrācija. Šī parādība klīniskajā pētījumā PA.3 ir novērota ļoti bieži, bet klīniskajā pētījumā BR.21 – bieži. Lielākajā daļā gadījumi bija viegli vai vidēji smagi, pārejoši vai saistīti ar metastāzēm aknās.

6Tostarp arī nāves gadījumi. Veicinošie faktori bija jau iepriekš esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

7Tostarp arī nāves gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Bez sekām lietotas atsevišķas Tarceva devas līdz 1000 mg erlotiniba veseliem cilvēkiem un līdz 1600 mg vēža slimniekiem. Atkārtotām 200 mg devām divreiz dienā veseliem cilvēkiem bija slikta panesamība jau tikai pēc dažu dienu lietošanas. Ņemot vērā šo pētījumu datus, lietojot par ieteikto lielāku devu, iespējamas smagas nevēlamas reakcijas, piemēram, caureja, izsitumi un varbūt arī aknu aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās.

Ārstēšana

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, Tarceva lietošana uz brīdi jāpārtrauc un jāsāk simptomātiska ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE03

Darbības mehānisms

Erlotinibs ir epidermas augšanas faktora receptoru/cilvēka epidermas augšanas faktora 1. tipa receptoru (EGFR, pazīstams arī kā HER1) tirozīnkināzes inhibitors. Erlotinibs spēcīgi kavē intracellulāro EGFR fosforilēšanos. EGFR ir ekspresēts uz veselu šūnu un vēža šūnu virsmas. Neklīniskajos modeļos EGFR fosfotirozīna inhibīcija izraisa šūnu stāzi un/vai bojāeju.

EGFR mutācijas var izraisīt būtisku antiapoptotisko un proliferācijas signālceļu aktivāciju. Erlotiniba izteiktā spēja bloķēt EGFR-mediēto signālceļu šādos audzējos ar EGFR mutācijām ir saistīta ar erlotiniba ciešo saistīšanos pie ATF piesaistīšanās vietas mutējušajā EGFR kināzes domēnā. Tā kā tiek bloķēta lejupejošā signālu kaskāde, tiek pārtraukta šūnu proliferācija un inducēta to bojāeja, realizējoties iekšējiem apoptozes ceļiem. Audzēju regresija ir novērota modeļos ar pelēm, kurām ir forsēta šādu EGFR aktivējošu mutāciju ekspresija.

Klīniskā efektivitāte

- Pirmās rindas nesīkšūnu plaušu vēža terapija pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām (Tarceva lietots monoterapijā):

Tarceva efektivitāte, lietojot to kā pirmās rindas terapiju pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām NSŠPV gadījumā, tika pierādīta randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā (ML20650, EURTAC). Šajā pētījumā piedalījās baltās rases pacienti ar metastātisku vai lokāli progresējošu NSŠPV (IIIB vai

IV stadija), kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju vai jebkāda veida sistēmisku pretaudzēju terapiju progresējošās slimības ārstēšanai un kuriem bija mutācijas EGFR tirozīnkināzes domēnā (19. eksona delēcija vai 21. eksona mutācija). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 150 mg Tarceva dienā vai līdz pat 4 platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas ciklus.

Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka novērtētā PFS. Efektivitātes rezultāti apkopoti 5.tabulā.

1.attēls. Kaplan-Meier līkne pētnieku novērtētā PFS pētījumā ML20650 (EURTAC) (2012. gada aprīlis - pārtraukšanas datums)

5. tabula. Tarceva efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju pētījumā ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Ķīmijterapija

Riska

p-vērtība

 

 

 

 

attiecība

 

 

 

 

 

(Hazard

 

 

 

 

 

Ratio- HR

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Iepriekš

 

n=77

n=76

 

 

plānotā

 

 

 

 

 

Primārais mērķa kritērijs:

 

 

 

 

starpposma

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

 

analīze (35%

 

 

 

 

progresēšanas (Progression

 

 

 

 

OS periods)

 

 

 

 

Free Survival PFS, vidēji

 

 

 

 

(n=153)

 

 

 

 

mēnešos)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukšanas

Pētnieka vērtējums **

9.4

5.2

0.42

p<0.0001

 

 

 

[0.27-0.64]

 

datums:

 

 

 

 

Neatkarīgs pārskats **

10.4

5.4

0.47

p=0.003

2010.gada

 

 

 

[0.27-0.78]

 

augusts

 

 

 

 

Labākā objektīvā

54.5%

10.5%

 

p<0.0001

 

 

 

atbildreakcija (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Overall Survival (OS)

22.9

18.8

0.80

p=0.4170

 

(months)

[0.47-1.37]

 

 

 

 

Papildu

 

n=86

n=87

 

 

pētnieciskā

 

 

 

 

 

 

 

 

analīze (40%

PFS (vidēji mēnešos),

9.7

5.2

0.37

p<0.0001

OS periods)

Pētnieka vērtējums

[0.27-0.54]

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Labākā objektīvā

58.1%

14.9%

 

p<0.0001

 

atbildreakcija (CR/PR)

 

Pārtraukšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

datums:

OS (mēneši)

19.3

19.5

1.04

p=0.8702

2011.gada

[0.65-1.68]

 

 

 

 

janvāris

 

 

 

 

 

Atjaunotā

 

n=86

n=87

 

 

analīze

 

 

 

 

 

 

 

 

(62% OS

PFS (vidēji mēnešos)

10.4

5.1

0.34

p<0.0001

periods)

[0.23-0.49]

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Pārtraukšanas

OS*** (mēneši)

22.9

20.8

0.93

p=0.7149

datums:

[0.64-1.36]

2012.gada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aprīlis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=galīgā atbilde (complete response); PR=daļēja atbilde (partial response)

*A 58% novērota slimības progresēšanas vai mirstības riska samazināšanās

**atbilstība starp pētnieku veikto un netakarīgo novērtējumu bija 70%

***Augstu pāreju uz citu terapiju kopumā novēroja 82% pacientu ķīmijterpijas grupā, kuri saņēma sekojošu terapiju ar EGFR tirozīnkināzes inhibitoru, bet 2 no šiem pacientiem saņēma sekojošu ārstēšanu ar Tarceva.

-NSŠPV balstterapija pēc pirmās rindas ķīmijterapijas (Tarceva lietots monoterapijā):

Tarceva efektivitāte un drošums NSŠPV balstterapijā pēc pirmās rindas ķīmijterapijas tika pētīts randomizētā, dubulmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (BO18192, SATURN). Tajā piedalījās 889 pacienti ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV, kuru slimība nebija progresējusi pēc platīna līdzekli saturošas dupleta ķīmijterapijas shēmas 4 cikliem. Pacienti attiecībā 1:1 nejaušināti tika iedalīti šādās grupās: Tarceva 150 mg vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārais mērķa parametrs iekļāva dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS) visiem pacientiem. Pēc demogrāfiskajiem datiem un slimības raksturojuma pētījuma sākumā abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas. Šajā pētījumā netika iekļauti pacienti ar ECOG PS > 1, kā arī ar vienlaicīgām nozīmīgām aknu vai nieru slimībām.

Visā šī pētījuma populācijā tika novērots ieguvums, vērtējot gan primāro mērķa kritēriju PFS

(RA = 0,71; p < 0,0001), gan sekundāro mērķa kritēriju OS (RA = 0,81; p = 0,0088). Tomēr lielākais ieguvums tika novērots iepriekš ieplānotā pētnieciskā analīzē par pacientiem ar EGFR aktivizējošām mutācijām (n = 49). Šiem pacientiem tika pierādīts nozīmīgs PFS ieguvums (RA = 0,10; 95 % TI, no

0,04 līdz 0,25; p < 0,0001) un kopējās dzīvildzes RA bija 0,83 (95 % TI, no 0,34 līdz 2,02). 67 % placebo grupas pacientu no apakšgrupas ar EGFR aktivizējošu mutāciju saņēma otrās vai nākamās rindas terapiju ar EGFR-TKI.

BO25460 (IUNO) pētījumā piedalījās 643 pacienti, kuriem bija NSŠPV bez EGFR aktivizējošas mutācijas (19. eksona delēcijas vai L858R mutācijas 21. eksonā) un slimība nebija progresējusi pēc četriem platīna līdzekli saturošas ķīmijterapijas cikliem.

Pētījuma mērķis bija kopējo dzīvildzi pēc pirmās rindas terapijas ar erlotinibu salīdzināt ar dzīvildzi, erlotinibu lietojot slimības progresēšanas laikā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs netika sasniegts. Pacientiem ar audzēju bez EGFR aktivizējošas mutācijas OS pēc Tarceva lietošanas pirmās rindas balstterapijā nebija pārāka par OS pēc Tarceva lietošanas otrās rindas terapijā (RA = 1,02; 95 % TI, no 0,85 līdz 1,22; p = 0,82). Sekundārais mērķa kritērijs PFS Tarceva un placebo balstterapijas grupās neatšķīrās (RA = 0,94; 95 % TI, no 0,80 līdz 1,11; p = 0,48).

Pamatojoties uz BO25460 (IUNO) pētījuma datiem, Tarceva lietošana pacientiem bez EGFR aktivizējošas mutācijas pirmās rindas balstterapijā nav ieteicama.

- NSŠPV terapija pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar vismaz vienu agrāk izmantotu ķīmijterapijas shēmu (Tarceva lietots monoterapijā)

Tarceva efektivitāte un drošums otrās/ trešās rindas terapijā tika pierādīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BR.21) 731 pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Pacienti tika nejaušināti iedalīti 2:1, lai saņemtu 150 mg Tarceva vai placebo iekšķīgi reizi dienā. Pētījumā vērtētie raksturlielumi bija kopējā dzīvildze, dzīvildze līdz slimības progresēšanai (PFS), reakcijas pakāpe, reakcijas ilgums, laiks līdz simptomu, kas saistīti ar plaušu vēzi (klepus, aizdusa un sāpes), pastiprināšanās brīdim un drošums. Primārais vērtētais raksturlielums bija dzīvildze.

Demogrāfiskais raksturojums abās terapijas grupās bija labi līdzsvarots. Aptuveni divas trešdaļas pacientu bija vīrieši un aptuveni vienai trešdaļai sākotnējais ECOG rīcības spēju raksturojums (PS) bija 2 un 9% sākotnējais ECOG PS bija 3. Attiecīgi 93 un 92% visu pacientu Tarceva un placebo grupā bija iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ārstēšanas shēmu un attiecīgi 36% un 37% visu pacientu bija iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar taksānu.

Koriģētais nāves riska koeficients (Hazard ratio - HR) Tarceva grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 0,73 (95 % TI, 0,60, salīdzinot ar 0,87), (p=0,001). Izdzīvojušo pacientu procentuālā daļa pēc 12 mēnešiem bija 31,2 % un 21,5 % attiecīgi Tarceva un placebo grupās. Tarceva grupā vidējā kopējā dzīvildze bija 6,7 mēneši (95% TI, 5,5-7,8 mēneši) salīdzinājumā ar 4,7 mēnešiem placebo grupā (95% TI, 4,1-6,3 mēneši).

Ietekmi uz kopējo dzīvildzi novēroja atšķirīgās pacientu apakšgrupās. Tarceva ietekme uz kopējo dzīvildzi bija līdzīga pacientiem ar sākotnējo PS (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, 95% TI 0,6-1,0) un 0-1 (HR = 0,73, 95% TI 0,6-0,9), vīriešu (HR = 0,76, 95% TI 0,6-0,9) un sieviešu dzimuma pacientiem (HR = 0,80, 95% TI 0,6-1,1), pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (HR = 0,75, 95% TI 0,6-0,9) un vecākiem pacientiem (HR = 0,79, 95% TI 0,6-1,0), pacientiem ar vienu iepriekšēju shēmu (HR = 0,76, 95% TI 0,6-1,0) vai vairāk kā vienu iepriekšēju shēmu (HR = 0,75, 95% TI 0,6-1,0), baltās rases pacientiem (HR = 0,79, 95% TI 0,6-1,0) vai aziātu rases pacientiem (HR = 0,61, 95% TI 0,4-1,0), pacientiem ar adenokarcinomu (HR = 0,71, 95% TI 0,6-0,9) vai plakano šūnu karcinomu HR = 0,67, 95% TI 0,5-0,9), bet ne pacientiem ar citām histoloģiskām atradēm (HR 1,04, 95% TI 0,7-1,5), pacientiem ar slimības IV stadiju diagnosticēšanas brīdī (HR = 0,92, 95% TI 0,7-1,2) un ar slimības agrīnāku stadiju par IV diagnosticēšanas brīdī (HR = 0,65, 95% TI 0,5-0,8). Daudz lielāks ieguvums no erlotiniba terapijas bija pacientiem, kas nekad nav smēķējuši (dzīvildzes HR = 0,42, 95%

TI 0,28-0,64), salīdzinot ar smēķētājiem vai cilvēkiem, kas smēķēšanu atmetuši (HR = 0,87, 95% TI 0,71-1,05).

45% pacientu ar zināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska koeficients bija 0,68 (95% TI 0,49-0,94) pacientiem ar EGFR pozitīviem audzējiem un 0,93 (95% TI 0,63-1,36) pacientiem ar EGFR negatīviem audzējiem (definēti kā IHC, izmantojot EGFR pharmDx testu, EGFR-negativitāte ir mazāk kā 10 % iekrāsotu audzēja šūnu). Atlikušajiem 55% pacientu ar nezināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska koeficients bija 0,77 (95% TI 0,61-0,98).

Tarceva grupā vidējais PFS bija 9,7 nedēļas (95 % TI, 8,4 līdz 12,4 nedēļas), salīdzinot ar 8,0 nedēļām placebo grupā (95 % TI, 7,9 līdz 8,1 nedēļas).

Objektīvā reakcijas pakāpe pēc RECIST Tarceva grupā bija 8,9 % (95 % TI, 6,4 līdz 12,0). Pirmos 330 pacientus vērtēja centralizēti (reakcijas pakāpe – 6,2 %); 401 pacientu vērtēja pētnieki (reakcijas pakāpe – 11,2 %).

Vidējais reakcijas ilgums bija 34,3 nedēļas, robežās no 9,7 līdz 57,6 un vairāk nedēļām. Pacientu proporcija, kuriem novēroja pilnīgu reakciju, daļēju reakciju vai slimības stabilizāciju Tarceva un placebo grupās bija attiecīgi 44,0 % un 27,5 % (p=0,004).

Tarceva sniegtā pozitīvā ietekme uz dzīvildzi bija vērojama arī pacientiem, kuri nesasniedza objektīvu audzēja atbildes reakciju (pēc RECIST). Par to liecināja riska koeficients nāvei 0,82 (95 % TI, 0,68 līdz 0,99) pacientiem, kuru labākā atbildes reakcija bija stabila slimība vai progresējoša slimība.

Tarceva lietošana mazināja simptomus, nozīmīgi palielinot laiku līdz klepus, aizdusas un sāpju pastiprināšanās brīdim salīdzinājumā ar placebo.

- Aizkuņģa dziedzera vēzis (Tarceva lietots vienlaikus ar gemcitabīnu PA.3 pētījumā)

Tarceva lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar gemcitabīnu kā sākotnējā ārstēšana tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar lokāli progresējušu, nerezecējamu vai metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi. Pacienti tika iedalīti, lai saņemtu Tarceva vai placebo reizi dienā nepārtrauktā shēmā un gemcitabīnu i/v (1000 mg/m2, 1. cikls – 1., 8., 15., 22., 29., 36. un 43. dienā 8 nedēļu cikla laikā; 2. un turpmākie cikli – 1., 8. un 15. dienā 4 nedēļu cikla laikā [apstiprināto devu un lietošanas shēmu aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai skatīt gemcitabīna zāļu aprakstā]). Tarceva vai placebo tika lietots iekšķīgi reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Primārais kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Pacientu sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums abās ārstēšanas grupās – 100 mg Tarceva un gemcitabīns un placebo un gemcitabīns – bija vienāds, izņemot nedaudz lielāku sieviešu daļu erlotiniba/gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar placebo/gemcitabīna grupu:

Sākumstāvoklis

Tarceva

Placebo

Sievietes

51%

44%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 0

31%

32%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 1

51%

51%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 2

17%

17%

Metastātiska slimība sākumstāvoklī

77%

76%

Dzīvildze tika vērtēta ārstēšanai paredzētā populācijā, pamatojoties uz dzīvildzes novērošanas datiem. Rezultāti redzami turpmāk sniegtā tabulā (rezultāti no grupas ar metastātisku un lokāli progresējošu audzēju iegūti no pētījuma apakšgrupas analīzes).

 

Tarceva

Placebo

 

 

Riska

 

P-

 

(mēneši)

 

attiecība

 

Iznākums

(mēneši)

(mēneši)

TI

(RA)

RA TI

vērtība

 

 

Kopējā populācija

 

 

 

Mediānā kopējā

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

 

 

dzīvildze

0,82

0,69-0,98

0,028

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

Populācija ar metastāzēm

 

 

 

Mediānā kopējā

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

 

 

dzīvildze

0,80

0,66-0,98

0,029

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

Populācija ar vietēju progresēšanu

 

 

 

Mediānā kopējā

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

 

 

dzīvildze

0,93

0,65-1,35

0,713

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

Post-hoc analīzēs noteikts, ka pacientiem ar labvēlīgu klīnisko stāvokli sākotnējā līmenī (zema sāpju intensitāte, laba dzīves kvalitāte un labs PS) var rasties lielāks ieguvums no Tarceva. Ieguvums pārsvarā rodas zema sāpju intensitātes līmeņa gadījumā.

Post-hoc analīzēs pacientiem, kas lietoja Tarceva, un kam radās izsitumi, bija lielāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kam neradās izsitumi (mediānā OS 7,2, salīdzinot ar 5 mēnešiem, RA:0,61). 90% pacientu Tarceva terapijas grupā pirmo 44 dienu laikā radās izsitumi. Vidējais laiks līdz izsitumu sākumam bija 10 dienas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Tarceva visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža un aizkuņģa dziedzera vēža indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā erlotiniba koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni pēc 4 stundām. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika noskaidrots, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 59%. Kopējo iedarbību pēc iekšķīgas lietošanas var palielināt uzturs.

Izkliede: erlotiniba vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 232 l, un cilvēka organismā tas izplatās audzēja audos. Pētījumā ar 4 pacientiem (3 ar nesīkšūnu plaušu vēzi [NSŠPV] un 1 ar balsenes vēzi), kuri iekšķīgi saņēma 150 mg Tarceva dienas devas, 9. dienā ķirurģiski izgrieztajos audzēja paraugos atklāja, ka erlotiniba koncentrācija vidēji ir 1185 ng/g audu. Tas atbilst vidēji 63% (no 5 līdz 161% robežās) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Primāro aktīvo metabolītu koncentrācija audzējā bija vidēji 160 ng/g audu, kas atbilst vidēji 113% (no 88 līdz 130% robežās) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 95%. Erlotinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu (AAG).

Biotransformācija: erlotinibs cilvēka organismā metabolizējas aknās ar aknu citohromu, galvenokārt CYP3A4 starpniecību, mazākā mērā ar CYP1A2 starpniecību. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 pastarpinātais metabolisms zarnās, CYP1A1 pastarpinātais metabolisms plaušās un 1B1 pastarpinātais metabolisms audzēja audos.

Atklāti trīs galvenie metabolisma ceļi: 1) vai nu vienas, vai abu sānu ķēžu O-demetilācija un pēc tam oksidācija līdz karboksilskābēm; 2) acetilēna grupas oksidācija un pēc tam hidrolīze līdz arilkarboksilskābei un 3) fenil-acetilēna grupas aromātiskā hidroksilācija. Primārajiem erlotiniba metabolītiem OSI-420 un OSI-413, kas veidojas vienas no abu sānu ķēžu O-demetilācijā, neklīniskajās in vitro pārbaudēs un in vivo audzēju modeļos ir erlotinibam līdzīga spēcīga iedarbība. Plazmā tie ir <10% erlotiniba daudzuma un tiem var būt erlotinibam līdzīga farmakokinētika.

Eliminācija: Erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā izkārnījumos (>90%), nieru eliminācijai veidojot tikai nelielu daļu (aptuveni 9%) no perorālās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti sākotnējās vielas veidā. Grupas farmakokinētikas analīze 591 pacientam, kas saņēma tikai Tarceva, parādīja, ka vidējais šķietamais klīrenss ir 4,47 l/h ar 36,2 stundu vidējo pusperiodu. Tāpēc paredzams, ka laiks līdz līdzsvara plazmas koncentrācijas sasniegšanai būs aptuveni 7-8 dienas.

Farmakokinētika īpašās pacientu populācijās

Ņemot vērā grupas farmakokinētikas analīzi, netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp šķietamo klīrensu un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu un etnisko piederību. Pacienta faktori, kas korelēja ar erlotiniba farmakokinētiku, bija kopējais bilirubīns serumā, AAG un smēķēšana pašreiz. Paaugstināta seruma kopējā bilirubīna un AAG koncentrācija bija saistīta ar samazinātu erlotiniba klīrensu. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav skaidra. Taču smēķētājiem bija palielināts erlotiniba klīrenss. Tas tika apstiprināts farmakokinētikas pētījumā nesmēķētājiem un smēķējošiem veseliem indivīdiem, kas lietoja vienreizēju perorālu erlotiniba 150 mg devu. Cmax ģeometriskā vidējā vērtība bija 1056 ng/ml nesmēķētajiem un 689 ng/ml smēķētājiem ar vidējo

attiecību smēķētājiem un nesmēķētājiem 65,2 % (95 % TI: 44,3 – 95,9, p = 0,031). AUC0-inf ģeometriskā vidējā vērtība bija 18726 ng•h/ml nesmēķētajiem un 6718 ng•h/ml smēķētājiem ar vidējo

attiecību 35,9 % (95 % TI: 23,7 – 54,3, p < 0,0001). C24h ģeometriskā vidējā vērtība bija 288 ng/ml nesmēķētajiem un 34,8 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 12,1 % (95 % TI: 4,82 – 30,2,

p = 0,0001).

Pivotālā III fāzes NSŠPV pētījumā smēķētājiem erlotiniba līdzsvara stāvoklis iestājās pie 0,65 µg/ml koncentrācijas plazmā (n=16), kas bija apmēram 2 reizes mazāk nekā bijušiem smēķētājiem vai pacientiem, kas nekad nebija smēķējuši (1,28 µg/ml, n=108). Vienlaikus par 24% palielinājās šķietamais erlotiniba plazmas klīrenss. I fāzes devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās smēķētāji ar NSŠPV, farmakokinētikas analīzes līdzsvara stāvoklī liecināja, ka erlotiniba iedarbība pastiprinājās proporcionāli devai, ja Tarceva deva tika palielināta no 150 mg līdz maksimālai panesamai devai – 300 mg. Līdzsvara stāvoklis, lietojot 300 mg devu, smēķētājiem šajā pētījumā bija pie 1,22 µg/ml (n=17) koncentrācijas plazmā.

Ņemot vērā farmakokinētikas pētījumu rezultātus, smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu Tarceva lietošanas laikā, jo citādi var samazināties tā koncentrācija plazmā.

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, opioīda klātbūtne palielināja iedarbību par aptuveni 11%.

Tika veikta otra populācijas farmakokinētikas analīze, kas ietvēra datus par erlotinibu no 204 aizkuņģa dziedzera vēža slimniekiem, kuri saņēma erlotinibu un gemcitabīnu. Šī analīze parādīja, ka kovarianti, kas ietekmēja erlotiniba klīrensu pacientiem aizkuņģa dziedzera pētījumā, bija ļoti līdzīgi tiem, ko konstatēja iepriekšējā viena līdzekļa farmakokinētikas analīzē. Nekādi jauni kovariantu efekti netika atklāti. Vienlaicīga gemcitabīna lietošana neietekmēja erlotiniba plazmas klīrensu.

Pediatriskā populācija: nav veikti īpaši pētījumi bērniem.

Gados vecāki cilvēki: nav veikti īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi: erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh

skalas) ģeometriski vidējais erlotiniba AUC0-t un Cmax bija attiecīgi 27000 ng•h/ml un 805 ng/ml, salīdzinot ar 29300 ng•h/ml un 1090 ng/ml pacientiem ar normālu aknu darbību, arī pacientiem ar

primāru aknu vēzi vai metastāzēm aknās. Lai gan Cmax bija statistiski nozīmīgi mazāka pacientiem ar vidēji smagu aknu bojājumu, šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Nav pieejami dati par

smagu aknu darbības traucējumu ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku. Grupas farmakokinētikas analīzē paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija plazmā bija saistīta ar lēnāku erlotiniba izvadīšanu.

Nieru darbības traucējumi: erlotinibs un tā metabolīti netiek nozīmīgi izvadīti caur nierēm, mazāk nekā 9% atsevišķas devas tiek izvadīti urīnā. Grupas farmakokinētikas analīzē netika novērota nekāda klīniski nozīmīga sakarība starp erlotiniba klīrensu un kreatinīna klīrensu, taču par pacientiem ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min dati nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ilgstošas lietošanas iedarbība, kas tika novērota vismaz vienai dzīvnieku sugai vai vienā pētījumā, bija ietekme uz radzeni (atrofija, izčūlojumi), ādu (folikulāra deģenerācija un iekaisums, apsārtums un alopēcija), olnīcām (atrofija), aknām (aknu nekroze), nierēm (nieru papillārā nekroze un kanāliņu paplašināšanās) un kuņģa-zarnu traktu (aizkavēta kuņģa iztukšošanās un caureja). Pazeminājās eritrocītu raksturlielumi un leikocītu, galvenokārt neitrofilo, raksturlielumi palielinājās. Novēroja ar ārstēšanu saistītu ALAT, ASAT un bilirubīna palielināšanos. Šīs pārmaiņas novēroja, lietojot devas, kas bija ievērojami mazākas nekā atbilstoši klīnikā lietojamās.

Ņemot vērā darbības veidu, erlotinibs varētu būt teratogēns. Žurku un trušu reproduktīvās toksikoloģijas pārbaužu dati, lietojot devas, kas gandrīz sasniedza maksimālo panesamo devu un/vai mātītei toksiskas devas, liecināja par reproduktīvu (embriotoksicitāti žurkām, embriju uzsūkšanos un fetotoksicitāti trušiem) un attīstības (pavājināta mazuļu augšana un samazināta dzīvildze žurkām) toksicitāti, bet nebija teratogēnas un neietekmēja negatīvi auglību. Šo ietekmi novēroja, lietojot devas, kas bija atbilstošas klīnikā lietojamajām devām.

Erlotiniba rezultāti standarta genotoksicitātes pētījumos bija negatīvi. Divus gadus ilgos erlotiniba kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, kuru laikā dzīvnieki bija pakļauti tādai vielas iedarbībai, kas pārsniedz terapeitisko iedarbību cilvēkam (līdz pat 2 reizes un 10 reizes, attiecīgi, pamatojoties uz Cmax un/vai AUC), iegūtie rezultāti bija negatīvi.

Žurkām pēc UV apstarošanas novēroja vieglu fototoksisku ādas reakciju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

A tipa nātrija cietes glikolāts

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Hidroksipropilceluloze (E463)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Hipromeloze (E464)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH blisteri, kas pārklāti ar alumīnija foliju, ar 30 tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/311/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 19. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 2. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tarceva 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā apvalkotajā tabletē ir 100 mg erlotiniba (Erlotinib) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena apvalkotā tablete satur 69,21 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Baltas vai iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar iegravētu ‘T 100’ vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Tarceva indicēts kā pirmās rindas terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar EGFR aktivācijas mutācijām.

Tarceva indicēts arī kā balstterapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuriem ir stabila slimība pēc pirmās rindas ķīmijterapijas saņemšanas.

Tarceva indicēts arī pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ārstēšanai pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa.

Ordinējot Tarceva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar dzīvildzes pieaugumu.

Pacientiem ar epidermas augšanas faktora receptoru (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)-IHC negatīviem audzējiem ieguvums attiecībā uz dzīvildzi vai citi klīniski nozīmīgi efekti nav pierādīti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Tarceva kombinācijā ar gemcitabīnu indicēts pacientu ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi ārstēšanai.

Ordinējot Tarceva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar palielinātu dzīvildzi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar lokāli progresējošu slimību labāku dzīvildzi nevar pierādīt.

4.2.Devas un lietošanas veids

Tarceva terapija jākontrolē ārstam ar pretvēža terapijas pieredzi.

Pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi

Pirms Tarceva terapijas uzsākšanas pacientiem ar progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju, jānosaka EGFR mutācijas.

Tarceva dienas deva ir 150 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.

Pacienti ar aizkuņģa dziedzera vēzi

Ieteicamā Tarceva dienas deva ir 100 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas kombinācijā ar gemcitabīnu (skatīt gemcitabīna zāļu aprakstu par aizkuņģa dziedzera vēža indikāciju). Pacientiem, kuriem pirmo 4 – 8 terapijas nedēļu laikā nerodas izsitumi, turpmākā ārstēšana ar Tarceva jāpārvērtē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā pakāpeniski jāsamazina pa 50 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tarceva ir pieejams pa 25 mg, 100 mg un 150 mg.

Vienlaicīgas CYP3A4 substrātu un modulatoru lietošanas gadījumā var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: erlotinibs tiek eliminēts aknu metabolisma ceļā un izvadīts ar žulti. Lai arī erlotiniba iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem

(7-9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un pacientiem ar adekvātām aknu funkcijām bija līdzīga, lietojot Tarceva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ja rodas smagas blakusparādības, jāapsver Tarceva devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar smagu aknu disfunkciju (AsAT/ un AlAT/ > 5 x ANR) nav pētīta. Tarceva nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu aknu disfunkciju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (seruma kreatinīna koncentrācija >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) nav pētīta. Ņemot vērā farmakokinētikas datus, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tarceva lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija: erlotiniba drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Tarceva lietošana bērniem nav ieteicama.

Smēķētāji: pierādīts, ka smēķēšana samazina erlotiniba darbību par 50 – 60%. Maksimālā panesamā Tarceva deva smēķētājiem ar NSŠPV bija 300 mg. Pacientiem, kas turpina smēķēt, nav noskaidrota devu, kas lielākas par ieteiktām sākumdevām, efektivitāte un ilgtermiņa drošums (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ cilvēkiem, kas pašlaik smēķē, jāiesaka atmest smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka nekā nesmēķētājiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret erlotinibu vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

EGFR mutāciju statusa noteikšana

Nosakot pacientam EGFR statusu, svarīgi izvēlēties labi validētu un pārliecinošu metodoloģiju, lai izvairītos no viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanas.

Smēķētāji

Smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir mazāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Samazinājuma pakāpe ir klīniski nozīmīga (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pacientiem, kuri saņēmuši Tarceva nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV), aizkuņģa dziedzera vēža vai citu progresējušu norobežotu audzēju ārstēšanai, reti ziņots par intersticiālai plaušu slimībai (IPS) līdzīgiem gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu. Pivotālā pētījumā BR.21 par NSŠPV IPS sastopamība (0,8%) placebo un Tarceva grupās bija vienāda. Randomizētu, kontrolētu klīnisko pētījumu meta analīzē (izņemot I fāzes un vienas grupas II fāzes pētījumus, sakarā ar kontroles grupu neesamību) IPS līdzīgu gadījumu sastopamība ar Tarceva ārstētiem pacientiem bija 0,9%

salīdzinājumā ar 0,4% kontroles grupas pacientiem. Aizkuņģa dziedzera vēža pētījumā kombinācijā ar gemcitabīnu IPS līdzīgu gadījumu sastopamība bija 2,5% Tarceva un gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar 0,4% ar placebo un gemcitabīnu ārstēto grupā. Pacientiem, kuriem bija aizdomas par IPS līdzīgiem gadījumiem, atklātās diagnozes bija pneimonīts, apstarojuma pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, intersticiāla plaušu slimība, obliterējošs bronhiolīts, plaušu fibroze, akūts respirators distresa sindroms (ARDS), alveolīts un plaušu infiltrācija. Simptomi sākās dažas dienas vai pat vairākus mēnešus pēc Tarceva terapijas uzsākšanas. Bieži bija blakusfaktori vai veicinoši faktori, piemēram, vienlaikus vai iepriekš veikta ķīmijterapija, iepriekš veikta apstarošana, jau iepriekš diagnosticēta parenhimatoza plaušu slimība, metastātiska plaušu slimība un plaušu infekcijas. Japānā veiktos pētījumos pacientiem IPS konstatē biežāk (aptuveni 5% ar mirstības biežumu 1,5%).

Pacientiem, kuriem pēkšņi rodas jauni un/vai progresējoši neizskaidrojami plaušu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, Tarceva terapija jāpārtrauc uz laiku, kamēr tiek noskaidrota diagnoze. Pacientus, kas tiek vienlaikus ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu, rūpīgi jānovēro, jo var attīstīties IPS līdzīga toksicitāte. Ja tiek atklāta IPS, Tarceva lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk nepieciešamā atbilstošā ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Caureja, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja

Caureja radusies aptuveni 50% pacientu, kas lietojuši Tarceva (ietverot ļoti retus gadījumus ar letālu iznākumu). Vidēji smaga vai smaga caureja ārstējama, piemēram, ar loperamīdu. Dažos gadījumos var būt jāsamazina deva. Klīniskajos pētījumos devu samazināja ik pa 50 mg. Devas samazināšana ik pa 25 mg nav pētīta. Ja rodas smaga vai nepārejoša caureja, slikta dūša, anoreksija vai vemšana, kas saistīta ar dehidratāciju, Tarceva terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoša ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reti saņemti ziņojumi par hipokaliēmiju un nieru mazspēju (arī letāliem gadījumiem). Daži gadījumi bija sekundāri smagai dehidratācijai caurejas, vemšanas un/vai anoreksijas dēļ, bet citus bija izraisījusi arī vienlaicīga ķīmijterapija. Smagākas vai ilgstošākas caurejas gadījumā vai gadījumos, kad rodas dehidratācija, īpaši pacientu grupās ar pastiprinošiem riska faktoriem (īpaši – vienlaikus ķīmijterapija un citu zāļu lietošana, simptomi vai slimības vai citi predisponējoši stāvokļi, tostarp liels vecums), Tarceva terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoši pasākumi, lai intensīvi nodrošinātu pacienta intravenozu rehidratāciju. Pacientiem, kuriem pastāv dehidratācijas risks, jākontrolē arī nieru funkcija un elektrolītu, tostarp kālija līmenis serumā.

Hepatīts, aknu mazspēja

Tarceva lietošanas laikā ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem (tostarp letāliem). Veicinošie faktori bija jau pastāvoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana. Tāpēc šādiem pacientiem jāapsver periodisku aknu darbības pārbaužu nepieciešamība. Ja aknu darbības pārmaiņas ir smagas, Tarceva lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tarceva lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagu aknu disfunkciju.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Lietojot Tarceva, pacientiem ir palielināts retāk sastopamas kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks (ietverot dažus gadījumus ar letālu iznākumu). Pacientiem, kas vienlaikus lieto antiangiogēniskus līdzekļus, kortikosteroīdus, NPL un/vai ķīmijterapiju ar taksānu, vai kam anamnēzē ir peptiska čūla vai divertikulīta slimība, ir palielināts risks. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Tarceva lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pūšļveida un eksfoliatīvi ādas bojājumi

Ziņots par pūšļveida, erozīviem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem, arī ļoti retiem gadījumiem ar aizdomām par Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisku epidermālo nekrolīzi, dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas smagi pūšļveida, erozīvi vai eksfoliatīvi ādas bojājumi, ārstēšana ar Tarceva jāpārtrauc uz laiku vai pavisam. Pacientiem ar buloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem jāpārbauda ādas infekcijas esamība un jāveic ārstēšana atbilstoši vietējām ārstēšanas vadlīnijām.

Acu bojājumi

Pacientus, kuriem ir akūtas pazīmes vai simptomi, kas varētu liecināt par keratītu - acu iekaisums, asarošana, jutīgums pret gaismu, redzes dubultošanās, sāpes acī un/vai acu apsārtums, nekavējoties jāsūta pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšanu ar Tarceva jāpārtrauc uz laiku vai pavisam. Diagnosticējot keratītu, rūpīgi jāapsver ieguvumi no turpmākās ārstēšanas un tās riski. Tarceva piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē bijis keratīts, čūlainais keratīts vai smagas pakāpes acu sausums. Arī kontaktlēcu lietošana ir keratīta un čūlu rašanās riska faktors. Ziņots par ļoti retiem radzenes perforācijas vai čūlas rašanās gadījumiem Tarceva lietošanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Spēcīgi CYP3A4 induktori var pavājināt erlotiniba iedarbību, turpretim spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt paaugstinātu toksicitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar šāda veida līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšējās daļas pH, piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti un antacīdi līdzekļi, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Tarceva devas palielināšana, lietojot to vienlaikus ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības vājināšanos. Nav vēlams nozīmēt vienlaikus erlotinibu un protonu sūkņa inhibitorus. Erlotiniba un H2 antagonistu vai antacīdu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas ietekme nav zināma, tomēr ir iespējams, ka biopieejamība ir samazināta. Tādēļ šo līdzekļu vienlaicīga lietošana nav vēlama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Tarceva lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tarceva dienas devas lietošanas.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Erlotinibs un citi CYP substrāti

Erlotinibs ir spēcīgs CYP1A1 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 un CYP2C8 inhibitors, kā arī spēcīgs UGT1A1 pastarpinātās glikuronizācijas inhibitors in vitro.

Spēcīgas CYP1A1 inhibīcijas fizioloģiskā nozīme nav zināma, jo cilvēka audos ir ļoti ierobežota CYP1A1 ekspresija.

Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu, vidēji izteiktu CYP1A2 inhibitoru, erlotiniba

iedarbība [AUC] būtiski palielinājās par 39 %, bet statistiski nozīmīgas Cmax pārmaiņas netika novērotas. Līdzīgi attiecīgi par 60 % un 48 % palielinājās aktīvā metabolīta iedarbība attiecībā uz

AUC un Cmax. Šā pieauguma klīniskā nozīme nav noteikta. Kombinējot erlotinibu ar ciprofloksacīnu vai spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu), jāievēro piesardzība. Ja novēro ar erlotiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakus reakcijas, erlotiniba devu var samazināt.

Iepriekšēja vai vienlaicīga ārstēšana ar Tarceva nemainīja prototipisku CYP3A4 substrātu, midazolāma un eritromicīna klīrensu, bet samazināja midazolāma perorālo bioloģisko pieejamību līdz 24%. Citā klīniskā pētījumā novērots, ka erlotinibs neietekmē vienlaikus lietota CYP3A4/2C8 substrāta paklitaksela farmakokinētiku. Tāpēc maza ir nozīmīgas mijiedarbības iespējamība ar citu CYP3A4 substrātu metabolismu.

Glikuronizācijas nomākums var izraisīt mijiedarbību ar zālēm, kas ir UGT1A1 substrāti un tiek izvadīti tikai šajā ceļā. Pacientiem, kuriem ir zems UGT1A1 ekspresijas līmenis vai ģenētiski glikuronizācijas traucējumi (piemēram, Žilbēra slimība), serumā var paaugstināties bilirubīna koncentrācija, tāpēc viņi ir jāārstē piesardzīgi.

Erlotinibu cilvēka organismā aknās metabolizē aknu citohromi, galvenokārt CYP3A4, mazākā apjomā CYP1A2. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 pastarpinātais metabolisms zarnās, CYP1A1 pastarpinātais metabolisms plaušās un CYP1B1 pastarpinātais metabolisms audzēja audos. Iespējama mijiedarbība ar aktīvām vielām, ko metabolizē šie enzīmi vai kuras ir šo enzīmu inhibitori vai induktori.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori samazina erlotiniba metabolismu un paaugstina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un ketokonazola lietošana (pa 200 mg perorāli divreiz dienā 5 dienas), kas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, izraisīja erlotiniba kopējās

iedarbības palielināšanos (par 86 % AUC un par 69 % Cmax). Tāpēc, kombinējot erlotinibu ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, piemēram, azolu pretsēnīšu līdzekļiem (t. i., ketokonazolu, itrakonazolu,

vorikonazolu), proteāzes inhibitoriem, eritromicīnu vai klaritromicīnu, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, erlotiniba deva ir jāsamazina, īpaši ja vērojama toksiska ietekme.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes induktori pastiprina erlotiniba metabolismu un nozīmīgi samazina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un rifampicīna lietošana (pa 600 mg perorāli reizi dienā 7 dienas), kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, izraisīja erlotiniba AUC samazināšanos vidēji par 69 %. Vienlaicīga rifampicīna lietošana kopā ar vienreizēju 450 mg Tarceva devu izraisīja vidējo kopējo erlotiniba iedarbību (AUC), kas bija 57,5 % no tās, ko novēroja pēc vienreizējas 150 mg Tarceva devas lietošanas, ja netika veikta ārstēšana ar rifampicīnu. Tāpēc jāizvairās no Tarceva lietošanas vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem. Pacientiem, kuriem nepieciešama vienlaicīga ārstēšana ar Tarceva un spēcīgu CYP3A4 induktoru, piemēram, rifampicīnu, jāapsver devas palielināšana līdz 300 mg, stingri kontrolējot drošumu (tostarp nieru un aknu darbību un seruma elektrolītu līmeni) un, ja panesamība ir laba ilgāk nekā 2 nedēļas, var apsvērt devas palielināšanu līdz 450 mg, stingri kontrolējot drošumu. Kopējās iedarbības samazināšanās iespējama arī tad, ja vienlaikus lieto citus induktorus, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, barbiturātus vai asinszāli (Hypericum perforatum). Jāievēro piesardzība, lietojot šīs aktīvās vielas apvienojumā ar erlotinibu. Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas ar zālēm, kurām nepiemīt spēcīga CYP3A4 induktora darbība.

Erlotinibs un kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Ziņots, ka pacientiem, kuri lieto Tarceva, un kuriem ir novērota mijiedarbība ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, arī varfarīnu, kā rezultātā pacientiem palielinājies Starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalized Ratio - INR) un asiņošanas gadījumu biežums. Daži no gadījumiem bija letāli. Pacientiem, kuri lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jākontrolē visas protrombīna laika vai INR izmaiņas.

Erlotinibs un statīni

Tarceva kombinācija ar statīniem var palielināt statīnu izraisītās miopātijas, kā arī reti novērotās rabdomiolīzes, rašanās iespēju.

Erlotinibs un smēķētāji

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina par nozīmīgu AUCinf, Cmax un koncentrācijas plazmā samazināšanos pēc 24 stundām attiecīgi 2,8, 1,5 un 9 reizes pēc Tarceva

lietošanas smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuri vēl arvien smēķē, jāmudina pārtraukt smēķēšanu pēc iespējas ātrāk pirms Tarceva lietošanas sākšanas, jo citādi var pazemināties erlotiniba koncentrācija plazmā. Samazinātas iedarbības klīniskais efekts nav formāli novērtēts, bet tas varētu būt klīniski nozīmīgs.

Erlotinibs un P-glikoproteīna inhibitori

Erlotinibs ir P-glikoproteīna aktīvās vielas transportvielas substrāts. Lietojot kombinācijā ar P- glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu un verapamilu, var mainīties erlotiniba sadalījums un/vai eliminācija. Šīs mijiedarbības sekas, piemēram, attiecībā uz CNS toksicitāti, nav noteiktas. Šādās situācijās jāievēro piesardzība.

Erlotinibs un zāļu izmainīts pH

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšdaļas pH, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Erlotiniba vienlaicīga lietošana ar omeprazolu, protonu sūkņa inhibitoru (PSI), samazināja erlotiniba iedarbību

[AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 46 % un 61 %. Tmax vai pusperiods nemainījās. Vienlaicīga Tarceva lietošana ar 300 mg H2 receptoru antagonista ranitidīna samazināja erlotiniba

iedarbību [AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 33% un 54%. Tarceva devas palielināšana, lietojot to vienlaikus ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības vājināšanos. Tomēr, lietojot Tarceva pārmaiņus 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna pa 150 mg divas reizes dienā, erlotiniba iedarbība [AUC] un maksimālā koncentrācija [Cmax] samazinājās tikai par attiecīgi 15% un 17%. Antacīdu ietekme uz erlotiniba uzsūkšanos nav pētīta, taču iespējama samazināta uzsūkšanās, radot zemāku koncentrāciju plazmā. Kopumā nav vēlama erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru kombinācijas lietošanas. Ja Tarceva lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tarceva dienas devas lietošanas. Ja apsver ranitidīna lietošanas nepieciešamību, to jālieto pārmaiņus, proti, Tarceva jālieto vismaz 2 stundas pirms vai

10 stundas pēc ranitidīna lietošanas

Erlotinibs un gemcitabīns

Ib fāzes pētījumā nekonstatēja nozīmīgu gemcitabīna ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku, nebija arī nozīmīgas erlotiniba ietekmes uz gemcitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un karboplatīns/paklitaksels

Erlotinibs palielina platīna koncentrāciju. Klīniskā pētījumā erlotiniba lietošana vienlaikus ar karboplatīnu un paklitakselu izraisīja kopējā platīna AUC0-48 palielināšanos pa 10,6%. Lai gan statistiski nozīmīgs, šīs atšķirības apmērs netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Klīniskajā praksē var būt citi blakusfaktori, kas izraisa palielinātu karboplatīna kopējo iedarbību, piemēram, nieru darbības traucējumi. Nozīmīgu karboplatīna vai paklitaksela ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku nekonstatēja.

Erlotinibs un kapecitabīns

Kapecitabīns var palielināt erlotiniba koncentrāciju. Kad erlotinibs tika lietots kombinācijā ar kapecitabīnu, konstatēja statistiski nozīmīgu erlotiniba AUC palielināšanos un Cmax palielināšanos, kas tuvs normas augšējai robežai, salīdzinot ar raksturlielumiem, kas novēroti citā pētījumā, kurā erlotinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis. Erlotinibs nozīmīgi neietekmēja kapecitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un proteasomu inhibitori

Darbības mehānisma dēļ proteasomu inhibitori, arī bortezomibs, varētu ietekmēt EGFR inhibitoru, arī erlotiniba, iedarbību. Šādu ietekmi apstiprina neliels klīnisko datu un preklīnisko pētījumu datu apjoms, kas parāda proteasomu izraisītu EGFR sabrukšanu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekošu datu par erlotiniba lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta teratogēniska ietekme vai patoloģisku dzemdību izraisīšana. Tomēr nevar izslēgt nevēlamas ietekmes iespējamību uz grūtniecību, jo pētījumos ar žurkām un trušiem palielinājās embrija/augļa mirstība, (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm Tarceva terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ārstēšanas laikā, kā arī vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas jāizmanto piemēroti pretapaugļošanās līdzekļi. Grūtniecei ārstēšanu drīkst turpināt tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei ir lielāks nekā risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai erlotinibs izdalās mātes pienā. Iespējamā kaitējuma dēļ zīdainim Tarceva lietošanas laikā mātei jāiesaka nebarot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta kaitīga ietekme uz auglību. Tomēr nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz auglību, jo pētījumos ar dzīvniekiem parādījās ietekme uz reproduktīvajiem rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr erlotiniba lietošanas laikā nav novēroti garīgo spēju traucējumi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Nesīkšūnu plaušu vēzis (Tarceva lietots monoterapijā)

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (BR.21; Tarceva lietojot otrās rindas terapijai) izsitumi (75 %) un caureja (54 %) bija visbiežāk novērotās blakusparādības (BP). Vairums bija 1./2. smaguma pakāpes un izzuda bez ārstēšanas. 3./4. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9 % un 6 % ar Tarceva ārstēto pacientu, 1 % pacientu to dēļ pārtrauca pētījumu. Devas samazināšana izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 6 % un 1% pacientu. BR.21 pētījumā vidējais laiks līdz izsitumu parādīšanās brīdim bija 8 dienas, vidējais laiks līdz caurejas rašanās brīdim bija 12 dienas.

Parasti izsitumi ir vieglu vai vidēji smagu eritematozu un papulopustulāru elementu veidā, un var rasties vai pastiprināties saules starojumam pakļautos ādas apvidos. Pacientiem, kas uzturas saulē, var ieteikt aizsargājošu apģērbu un/vai krēmu ar saules aizsargfiltru (piemēram, minerālus saturošu līdzekļu) lietošanu.

Blakusparādības, kas biežāk (≥3 %) nekā placebo grupās radās ar Tarceva ārstētajiem pacientiem pivotālajā BR.21 pētījumā un vismaz 10% pacientu Tarceva grupā, pēc Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (NCI-CTC) pakāpes apkopotas 1. tabulā.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

BR.21 pētījumā ļoti bieži novērotās BP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibs

 

 

Placebo

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkuras

 

 

Jebkuras

 

 

NCI-CTC pakāpe

pakāpes

3.

4.

pakāpes

3.

4.

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA ieteicamais termins

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais pacientu skaits ar BP

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Keratoconjunctivitis sicca

Konjunktivīts

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Aizdusa

 

Klepus

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Caureja**

 

<1

<1

Slikta dūša

Vemšana

 

<1

Stomatīts

 

<1

Vēdera sāpes

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Izsitumi***

<1

Nieze

 

<1

Sausa āda

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās: pneimonija, sepse un celulīts.

**Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

***Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Divos citos dubultmaskētos, randomizētos, ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos – BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) – Tarceva tika lietots balstterapijā pēc pirmās rindas ķīmijterapijas. Šajos pētījumos piedalījās pavisam 1532 pacienti ar progresējošu, recidivējušu vai

metastātisku NSŠPV pēc pirmās rindas, platīna līdzekli saturošas standartterapijas, un šiem pacientiem jauni drošuma signāli netika atklāti.

BO18192 un BO25460 pētījumā ar Tarceva ārstētiem pacientiem biežākās blakusparādības bija izsitumi un caureja (skatīt 2. tabulu). Nevienā no pētījumiem netika novēroti 4. pakāpes izsitumi vai caureja. BO18192 pētījumā Tarceva lietošana izsitumu vai caurejas dēļ bija jāpārtrauc attiecīgi 1 % un < 1 % pacientu, bet BO25460 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ šo zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam. BO18192 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ Tarceva devas maiņa (lietošanas pārtraukšana uz laiku vai devas samazināšana) bija nepieciešama attiecīgi 8,3 % un 3 % pacientu, bet BO25460 pētījumā – attiecīgi 5,6 % un 2,8 % pacientu.

2. tabula. Biežākās BP BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) pētījumā

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Izsitumi, visas

49,2

5,8

39,4

 

10,0

smaguma pakāpes

 

 

 

 

 

3. pakāpe

6,0

5,0

 

1,6

Caureja, visas

20,3

4,5

24,2

 

4,4

smaguma pakāpes

 

 

 

 

 

3. pakāpe

1,8

2,5

 

0,3

*Populācija, kurā tika analizēts drošums

Atklātā, randomizētā III fāzes pētījumā ML20650, kurā piedalījās 154 pacienti, Tarceva kā pirmās rindas terapijas pacientiem ar NSŠPV, kuriem ir EGFR aktivējošas mutācijas, drošums tika novērtēts 75 pacientiem, un šiem pacientiem netika novēroti nekādi jauni signāli saistībā ar drošumu.

Visbiežāk novērotās blakusparādības ar Tarceva ārstētajiem pacientiem pētījumā ML20650 bija izsitumi un caureja (jebkādas pakāpes — attiecīgi 80% un 57% pacientu); vairumā gadījumu tās bija 1./2. smaguma pakāpes un ārstējamas bez terapeitiskas iejaukšanās. 3. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9% un 4% pacientu. 4. pakāpes izsitumi vai caureja netika novēroti. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ Tarceva lietošana bija jāpārtrauc 1% pacientu. Devas mainīšana (lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana) izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 11% un 7% pacientu.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (Tarceva lietots vienlaikus ar gemcitabīnu)

Biežāk novērotās blakusparādības pivotālā pētījumā PA.3 pacientiem ar aizkuņģa dziedzera vēzi, kas saņēma Tarceva 100 mg un gemcitabīnu, bija nogurums, izsitumi un caureja. Tarceva un gemcitabīna grupā par 3./4. pakāpes izsitumiem un caureju ziņoja 5 % pacientu (par katru blakusparādību).

Vidējais laiks līdz izsitumu un caurejas parādīšanās brīdim bija attiecīgi 10 dienas un 15 dienas. Izsitumu un caurejas dēļ (atsevišķi) 2% pacientu bija jāsamazina deva un līdz 1% pacientu, kas saņēma Tarceva un gemcitabīnu, bija jāpārtrauc pētījums.

Blakusparādības, kas biežāk (≥3%) radās ar Tarceva 100 mg un gemcitabīnu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo un gemcitabīna grupu, pivotālajā pētījumā PA.3, un vismaz 10% pacientu Tarceva 100 mg un gemcitabīna grupā, 3. tabulā apkopotas atbilstoši Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) pakāpei.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula.

Ļoti bieži sastopamas BP pētījumā PA.3 (100 mg grupa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibs

 

 

Placebo

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkuras

 

 

Jebkuras

 

 

NCI-CTC pakāpe

pakāpes

 

3.

4.

pakāpes

3.

4.

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA ieteiktais termins

%

 

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais pacientu skaits ar jebkuru BP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

<1

<1

Neiropātija

 

Galvassāpes

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

Klepus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Caureja**

 

 

<1

Stomatīts

 

 

<1

Dispepsija

 

 

<1

<1

Meteorisms

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Izsitumi***

 

Matu izkrišana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

Pireksija

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez bija pneimonija, sepse un celulīts.

**Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

***Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Citi novērojumi

Tarceva lietošanas drošuma novērtējums pamatojas uz datiem par vairāk nekā 1500 pacientiem, kas tika ārstēti vismaz ar vienu 150 mg Tarceva devu monoterapijas veidā, kā arī vairāk nekā

300 pacientiem, kuri saņēma Tarceva 100 vai 150 mg kombinācijā ar gemcitabīnu.

Pacientiem, kuri saņēma Tarceva monoterapiju, kā arī pacientiem, kuri saņēma Tarceva vienlaikus ar ķīmijterapiju, novērotas tālāk minētās blakusparādības.

Ļoti bieži vērojamās BP no BR21 un PA 3 pētījumiem norādītas 1. un 3. tabulā, bet citas BP, ieskaitot tās no citiem pētījumiem, apkopotas 4. tabulā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula.

BP apkopojums pēc sastopamības kategorijām

 

 

 

 

 

 

 

 

Organisma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk (≥ 1/1000

Reti (≥ 1/10 000

Ļoti reti (<

sistēma

(1/10)

(1/100 līdz

līdz <1/100)

līdz < 1/1000)

1/10 000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Acu

 

- Keratīts

- Skropstu

 

- Radzenes

bojājumi

 

-

pārmaiņas 2

 

perforācijas

 

 

Konjunktivīts

 

 

- Radzenes čūlas

 

 

 

 

- Uveīts

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

- Asiņošana

- Intersticiāla

 

 

sistēmas

 

no deguna

plaušu slimība

 

 

traucējumi,

 

 

(IPS)3

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-

-Caureja7

- Kuņģa-

- Kuņģa-zarnu

 

 

zarnu trakta

 

zarnu trakta

trakta

 

 

traucējumi

 

asiņošana 4, 7

perforācijas7

 

 

Aknu

- Aknu

 

 

Aknu mazspēja 6

 

un/vai žults

funkcionālo

 

 

 

 

izvades

testu

 

 

 

 

sistēmas

novirzes 5

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

- Alopēcija.

- Hirsutisms -

- Palmārs/

- Stīvensa-

zemādas

 

- Sausa āda 1

Uzacu pārmaiņas

plantārs

Džonsona

audu

 

- Paronīhija

- Trausli un

eritrodizestēzijas

sindroms/toksiska

bojājumi

 

-Folikulīts

irdeni nagi.

sindroms

epidermāla

 

 

- Akne/

- Vieglas ādas

 

nekrolīze 7

 

 

aknes veida

reakcijas,

 

 

 

 

dermatīts

piemēram,

 

 

 

 

-Ādas fisūras

hiperpigmentācija

 

 

Nieru un

 

- Nieru

- Nefrīts1

 

 

urīnizvades

 

mazspēja1

- Proteinūrija1

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

1Klīniskajā pētījumā PA.3.

2Tostarp arī skropstu ieaugšana, pārmērīga skropstu augšana un biezuma palielināšanās.

3Tostarp arī nāves gadījumi pacientiem, kuri Tarceva saņēmuši NSŠPV vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Japānā pacientiem novērots biežāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4Klīnisko pētījumu laikā daži gadījumi bija saistīti ar vienlaicīgu varfarīna lietošanu un daži – ar vienlaicīgu NPL lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5Tostarp arī paaugstināta alanīnaminotransferāzes [AlAT], aspartātaminotransferāzes [AsAT] un bilirubīna koncentrācija. Šī parādība klīniskajā pētījumā PA.3 ir novērota ļoti bieži, bet klīniskajā pētījumā BR.21 – bieži. Lielākajā daļā gadījumi bija viegli vai vidēji smagi, pārejoši vai saistīti ar metastāzēm aknās.

6Tostarp arī nāves gadījumi. Veicinošie faktori bija jau iepriekš esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

7Tostarp arī nāves gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Bez sekām lietotas atsevišķas Tarceva devas līdz 1000 mg erlotiniba veseliem cilvēkiem un līdz 1600 mg vēža slimniekiem. Atkārtotām 200 mg devām divreiz dienā veseliem cilvēkiem bija slikta panesamība jau tikai pēc dažu dienu lietošanas. Ņemot vērā šo pētījumu datus, lietojot par ieteikto lielāku devu, iespējamas smagas nevēlamas reakcijas, piemēram, caureja, izsitumi un varbūt arī aknu aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās.

Ārstēšana

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, Tarceva lietošana uz brīdi jāpārtrauc un jāsāk simptomātiska ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE03

Darbības mehānisms

Erlotinibs ir epidermas augšanas faktora receptoru/cilvēka epidermas augšanas faktora 1. tipa receptoru (EGFR, pazīstams arī kā HER1) tirozīnkināzes inhibitors. Erlotinibs spēcīgi kavē intracellulāro EGFR fosforilēšanos. EGFR ir ekspresēts uz veselu šūnu un vēža šūnu virsmas. Neklīniskajos modeļos EGFR fosfotirozīna inhibīcija izraisa šūnu stāzi un/vai bojāeju.

EGFR mutācijas var izraisīt būtisku antiapoptotisko un proliferācijas signālceļu aktivāciju. Erlotiniba izteiktā spēja bloķēt EGFR-mediēto signālceļu šādos audzējos ar EGFR mutācijām ir saistīta ar erlotiniba ciešo saistīšanos pie ATF piesaistīšanās vietas mutējušajā EGFR kināzes domēnā. Tā kā tiek bloķēta lejupejošā signālu kaskāde, tiek pārtraukta šūnu proliferācija un inducēta to bojāeja, realizējoties iekšējiem apoptozes ceļiem. Audzēju regresija ir novērota modeļos ar pelēm, kurām ir forsēta šādu EGFR aktivējošu mutāciju ekspresija.

Klīniskā efektivitāte

Pirmās rindas nesīkšūnu plaušu vēža terapija pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām (Tarceva lietots monoterapijā):

Tarceva efektivitāte, lietojot to kā pirmās rindas terapiju pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām NSŠPV gadījumā, tika pierādīta randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā (ML20650, EURTAC). Šajā pētījumā piedalījās baltās rases pacienti ar metastātisku vai lokāli progresējošu NSŠPV (IIIB vai

IV stadija), kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju vai jebkāda veida sistēmisku pretaudzēju terapiju progresējošās slimības ārstēšanai un kuriem bija mutācijas EGFR tirozīnkināzes domēnā (19. eksona delēcija vai 21. eksona mutācija). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 150 mg Tarceva dienā vai līdz pat 4 platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas ciklus.

Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka novērtētā PFS. Efektivitātes rezultāti apkopoti 5.tabulā.

1.attēls. Kaplan-Meier līkne pētnieku novērtētā PFS pētījumā ML20650 (EURTAC) (2012.gada aprīlis - pārtraukšanas datums)

5. tabula. Tarceva efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju pētījumā ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Ķīmijterap

Riska

p-vērtība

 

 

 

ija

attiecība

 

 

 

 

 

(Hazard

 

 

 

 

 

Ratio- HR

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Iepriekš

 

n=77

n=76

 

 

plānotā

 

 

 

 

 

Primārais mērķa

 

 

 

 

starpposma

kritērijs:

 

 

 

 

analīze

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

 

(35% OS

 

 

 

 

progresēšanas

 

 

 

 

periods)

(Progression Free

 

 

 

 

(n=153)

Survival PFS, vidēji

 

 

 

 

Pārtraukša

mēnešos)*

9.4

5.2

0.42

p<0.0001

Pētnieka vērtējums **

nas

 

 

 

[0.27-0.64]

 

datums:

Neatkarīgs pārskats **

10.4

5.4

0.47

p=0.003

2010.gada

 

 

 

[0.27-0.78]

 

augusts

 

 

 

 

 

Labākā objektīvā

54.5%

10.5%

 

p<0.0001

 

 

 

atbildreakcija (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Overall Survival (OS)

22.9

18.8

0.80

p=0.4170

 

(months)

[0.47-1.37]

 

 

 

 

Papildu

 

n=86

n=87

 

 

pētnieciskā

 

 

 

 

 

PFS (vidēji mēnešos),

 

 

0.37

 

analīze

9.7

5.2

p<0.0001

Pētnieka vērtējums

[0.27-0.54]

(40% OS

 

 

 

Labākā objektīvā

 

 

 

 

periods)

58.1%

14.9%

 

p<0.0001

atbildreakcija (CR/PR)

 

(n=173)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukša

 

 

 

1.04

 

nas

OS (mēneši)

19.3

19.5

p=0.8702

datums:

[0.65-1.68]

 

 

 

 

2011.gada

 

 

 

 

 

janvāris

 

 

 

 

 

Atjaunotā

 

n=86

n=87

 

 

analīze

 

 

 

 

 

PFS (vidēji mēnešos)

10.4

5.1

0.34

p<0.0001

(62% OS

[0.23-0.49]

periods)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Pārtraukša

 

 

 

0.93

 

nas

OS*** (mēneši)

22.9

20.8

p=0.7149

datums:

 

 

 

[0.64-1.36]

 

2012.gada

 

 

 

 

 

aprīlis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=galīgā atbilde (complete response); PR=daļēja atbilde (partial response)

*A 58% novērota slimības progresēšanas vai mirstības riska samazināšanās.

**atbilstība starp pētnieku veikto un netakarīgo novērtējumu bija 70%.

***Augstu pāreju uz citu terapiju kopumā novēroja 82% pacientu ķīmijterpijas grupā, kuri saņēma sekojošu terapiju ar EGFR tirozīnkināzes inhibitoru, bet 2 no šiem pacientiem saņēma sekojošu ārstēšanu ar Tarceva.

NSŠPV balstterapija pēc pirmās rindas ķīmijterapijas (Tarceva lietots monoterapijā):

Tarceva efektivitāte un drošums NSŠPV balstterapijā pēc pirmās rindas ķīmijterapijas tika pētīts randomizētā, dubulmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (BO18192, SATURN). Tajā

piedalījās 889 pacienti ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV, kuru slimība nebija progresējusi pēc platīna līdzekli saturošas dupleta ķīmijterapijas shēmas 4 cikliem. Pacienti attiecībā 1:1 nejaušināti tika iedalīti šādās grupās: Tarceva 150 mg vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārais mērķa parametrs iekļāva dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS) visiem pacientiem. Pēc demogrāfiskajiem datiem un slimības raksturojuma pētījuma sākumā abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas. Šajā pētījumā netika iekļauti pacienti ar ECOG PS > 1, kā arī ar vienlaicīgām nozīmīgām aknu vai nieru slimībām.

Visā šī pētījuma populācijā tika novērots ieguvums, vērtējot gan primāro mērķa kritēriju PFS

(RA = 0,71; p < 0,0001), gan sekundāro mērķa kritēriju OS (RA = 0,81; p = 0,0088). Tomēr lielākais ieguvums tika novērots iepriekš ieplānotā pētnieciskā analīzē par pacientiem ar EGFR aktivizējošām mutācijām (n = 49). Šiem pacientiem tika pierādīts nozīmīgs PFS ieguvums (RA = 0,10; 95 % TI, no 0,04 līdz 0,25; p < 0,0001) un kopējās dzīvildzes RA bija 0,83 (95 % TI, no 0,34 līdz 2,02).

67 % placebo grupas pacientu no apakšgrupas ar EGFR aktivizējošu mutāciju saņēma otrās vai nākamās rindas terapiju ar EGFR-TKI.

BO25460 (IUNO) pētījumā piedalījās 643 pacienti, kuriem bija NSŠPV bez EGFR aktivizējošas mutācijas (19. eksona delēcijas vai L858R mutācijas 21. eksonā) un slimība nebija progresējusi pēc četriem platīna līdzekli saturošas ķīmijterapijas cikliem.

Pētījuma mērķis bija kopējo dzīvildzi pēc pirmās rindas terapijas ar erlotinibu salīdzināt ar dzīvildzi, erlotinibu lietojot slimības progresēšanas laikā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs netika sasniegts. Pacientiem ar audzēju bez EGFR aktivizējošas mutācijas OS pēc Tarceva lietošanas pirmās rindas balstterapijā nebija pārāka par OS pēc Tarceva lietošanas otrās rindas terapijā (RA = 1,02; 95 % TI, no 0,85 līdz 1,22; p = 0,82). Sekundārais mērķa kritērijs PFS Tarceva un placebo balstterapijas grupās neatšķīrās (RA = 0,94; 95 % TI, no 0,80 līdz 1,11; p = 0,48).

Pamatojoties uz BO25460 (IUNO) pētījuma datiem, Tarceva lietošana pacientiem bez EGFR aktivizējošas mutācijas pirmās rindas balstterapijā nav ieteicama.

NSŠPV terapija pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar vismaz vienu agrāk izmantotu ķīmijterapijas shēmu (Tarceva lietots monoterapijā):

Tarceva efektivitāte un drošums otrās/ trešās rindas terapijā tika pierādīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BR.21) 731 pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Pacienti tika nejaušināti iedalīti 2:1, lai saņemtu 150 mg Tarceva vai placebo iekšķīgi reizi dienā. Pētījumā vērtētie raksturlielumi bija kopējā dzīvildze, dzīvildze līdz slimības progresēšanai (PFS), reakcijas pakāpe, reakcijas ilgums, laiks līdz simptomu, kas saistīti ar plaušu vēzi (klepus, aizdusa un sāpes), pastiprināšanās brīdim un drošums. Primārais vērtētais raksturlielums bija dzīvildze.

Demogrāfiskais raksturojums abās terapijas grupās bija labi līdzsvarots. Aptuveni divas trešdaļas pacientu bija vīrieši un aptuveni vienai trešdaļai sākotnējais ECOG rīcības spēju raksturojums (PS) bija 2 un 9 % sākotnējais ECOG PS bija 3. Attiecīgi 93 un 92 % visu pacientu Tarceva un placebo grupā bija iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ārstēšanas shēmu un attiecīgi 36 % un 37 % visu pacientu bija iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar taksānu.

Koriģētais nāves riska koeficients (Hazard ratio - HR) Tarceva grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 0,73 (95 % TI, 0,60, salīdzinot ar 0,87), (p=0,001). Izdzīvojušo pacientu procentuālā daļa pēc 12 mēnešiem bija 31,2 % un 21,5 % attiecīgi Tarceva un placebo grupās. Tarceva grupā vidējā kopējā dzīvildze bija 6,7 mēneši (95 % TI, 5,5-7,8 mēneši) salīdzinājumā ar 4,7 mēnešiem placebo grupā (95% TI, 4,1-6,3 mēneši).

Ietekmi uz kopējo dzīvildzi novēroja atšķirīgās pacientu apakšgrupās. Tarceva ietekme uz kopējo dzīvildzi bija līdzīga pacientiem ar sākotnējo PS (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, 95% TI 0,6-1,0) un 0-1 (HR = 0,73, 95% TI 0,6-0,9), vīriešu (HR = 0,76, 95% TI 0,6-0,9) un sieviešu dzimuma pacientiem (HR = 0,80, 95% TI 0,6-1,1), pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (HR = 0,75, 95% TI 0,6-0,9) un

vecākiem pacientiem (HR = 0,79, 95% TI 0,6-1,0), pacientiem ar vienu iepriekšēju shēmu (HR = 0,76, 95% TI 0,6-1,0) vai vairāk kā vienu iepriekšēju shēmu (HR = 0,75, 95% TI 0,6-1,0), baltās rases pacientiem (HR = 0,79, 95% TI 0,6-1,0) vai aziātu rases pacientiem (HR = 0,61, 95% TI 0,4-1,0), pacientiem ar adenokarcinomu (HR = 0,71, 95% TI 0,6-0,9) vai plakano šūnu karcinomu RA = 0,67, 95% TI 0,5-0,9), bet ne pacientiem ar citām histoloģiskām atradēm (RA 1,04, 95% TI 0,7-1,5), pacientiem ar slimības IV stadiju diagnosticēšanas brīdī (HR = 0,92, 95% TI 0,7-1,2) un ar slimības agrīnāku stadiju par IV diagnosticēšanas brīdī (HR = 0,65, 95% TI 0,5-0,8). Daudz lielāks ieguvums no erlotiniba terapijas bija pacientiem, kas nekad nav smēķējuši (dzīvildzes HR = 0,42, 95%

TI 0,28-0,64), salīdzinot ar smēķētājiem vai cilvēkiem, kas smēķēšanu atmetuši (HR = 0,87, 95% TI 0,71-1,05).

45% pacientu ar zināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska koeficients bija 0,68 (95% TI 0,49-0,94) pacientiem ar EGFR pozitīviem audzējiem un 0,93 (95% TI 0,63-1,36) pacientiem ar EGFR negatīviem audzējiem (definēti kā IHC, izmantojot EGFR pharmDx testu, EGFR-negativitāte ir mazāk kā 10 % iekrāsotu audzēja šūnu). Atlikušajiem 55% pacientu ar nezināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska koeficients bija 0,77 (95% TI 0,61-0,98).

Tarceva grupā vidējais PFS bija 9,7 nedēļas (95 % TI, 8,4 līdz 12,4 nedēļas), salīdzinot ar 8,0 nedēļām placebo grupā (95 % TI, 7,9 līdz 8,1 nedēļas).

Objektīvā reakcijas pakāpe pēc RECIST Tarceva grupā bija 8,9 % (95 % TI, 6,4 līdz 12,0). Pirmos 330 pacientus vērtēja centralizēti (reakcijas pakāpe – 6,2 %); 401 pacientu vērtēja pētnieki (reakcijas pakāpe – 11,2 %).

Vidējais reakcijas ilgums bija 34,3 nedēļas, robežās no 9,7 līdz 57,6 un vairāk nedēļām. Pacientu proporcija, kuriem novēroja pilnīgu reakciju, daļēju reakciju vai slimības stabilizāciju Tarceva un placebo grupās bija attiecīgi 44,0 % un 27,5 % (p=0,004).

Tarceva sniegtā pozitīvā ietekme uz dzīvildzi bija vērojama arī pacientiem, kuri nesasniedza objektīvu audzēja atbildes reakciju (pēc RECIST). Par to liecināja riska koeficients nāvei 0,82 (95 % TI, 0,68 līdz 0,99) pacientiem, kuru labākā atbildes reakcija bija stabila slimība vai progresējoša slimība.

Tarceva lietošana mazināja simptomus, nozīmīgi palielinot laiku līdz klepus, aizdusas un sāpju pastiprināšanās brīdim salīdzinājumā ar placebo.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (Tarceva lietots vienlaikus ar gemcitabīnu PA.3 pētījumā)

Tarceva lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar gemcitabīnu kā sākotnējā ārstēšana tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar lokāli progresējušu, nerezecējamu vai metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi. Pacienti tika iedalīti, lai saņemtu Tarceva vai placebo reizi dienā nepārtrauktā shēmā un gemcitabīnu i/v (1000 mg/m2, 1. cikls – 1., 8., 15., 22., 29., 36. un 43.dienā 8 nedēļu cikla laikā; 2. un turpmākie cikli – 1., 8. un 15. dienā 4 nedēļu cikla laikā [apstiprināto devu un lietošanas shēmu aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai skatīt gemcitabīna zāļu aprakstā]). Tarceva vai placebo tika lietots iekšķīgi reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Primārais kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Pacientu sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums abās ārstēšanas grupās – 100 mg Tarceva un gemcitabīns un placebo un gemcitabīns – bija vienāds, izņemot nedaudz lielāku sieviešu daļu erlotiniba/gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar placebo/gemcitabīna grupu:

Sākumstāvoklis

Tarceva

Placebo

Sievietes

51%

44%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 0

31%

32%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 1

51%

51%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 2

17%

17%

Metastātiska slimība sākumstāvoklī

77%

76%

Dzīvildze tika vērtēta ārstēšanai paredzētā populācijā, pamatojoties uz dzīvildzes novērošanas datiem. Rezultāti redzami turpmāk sniegtā tabulā (rezultāti no grupas ar metastātisku un lokāli progresējošu audzēju iegūti no pētījuma apakšgrupas analīzes).

 

Tarceva

Placebo

 

 

Riska

 

P-

 

(mēneši)

 

attiecība

 

Iznākums

(mēneši)

(mēneši)

TI

(RA)

RA TI

vērtība

 

 

Kopējā populācija

 

 

 

Mediānā kopējā

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

 

 

dzīvildze

0,82

0,69-0,98

0,028

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

Populācija ar metastāzēm

 

 

 

Mediānā kopējā

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

 

 

dzīvildze

0,80

0,66-0,98

0,029

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

Populācija ar vietēju progresēšanu

 

 

 

Mediānā kopējā

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

 

 

dzīvildze

0,93

0,65-1,35

0,713

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

Post-hoc analīzēs noteikts, ka pacientiem ar labvēlīgu klīnisko stāvokli sākotnējā līmenī (zema sāpju intensitāte, laba dzīves kvalitāte un labs PS) var rasties lielāks ieguvums no Tarceva. Ieguvums pārsvarā rodas zema sāpju intensitātes līmeņa gadījumā.

Post-hoc analīzēs pacientiem, kas lietoja Tarceva, un kam radās izsitumi, bija lielāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kam neradās izsitumi (mediānā OS 7,2, salīdzinot ar 5 mēnešiem, RA:0,61). 90% pacientu Tarceva terapijas grupā pirmo 44 dienu laikā radās izsitumi. Vidējais laiks līdz izsitumu sākumam bija 10 dienas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Tarceva visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža un aizkuņģa dziedzera vēža indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā erlotiniba koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni pēc 4 stundām. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika noskaidrots, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 59%. Kopējo iedarbību pēc iekšķīgas lietošanas var palielināt uzturs.

Izkliede: erlotiniba vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 232 l, un cilvēka organismā tas izplatās audzēja audos. Pētījumā ar 4 pacientiem (3 ar nesīkšūnu plaušu vēzi [NSŠPV] un 1 ar balsenes vēzi), kuri iekšķīgi saņēma 150 mg Tarceva dienas devas, 9. dienā ķirurģiski izgrieztajos audzēja paraugos atklāja, ka erlotiniba koncentrācija vidēji ir 1185 ng/g audu. Tas atbilst vidēji 63% (no 5 līdz 161% robežās) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Primāro aktīvo metabolītu koncentrācija audzējā bija vidēji 160 ng/g audu, kas atbilst vidēji 113% (no 88 līdz 130% robežās) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 95%. Erlotinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu (AAG).

Biotransformācija: erlotinibs cilvēka organismā metabolizējas aknās ar aknu citohromu, galvenokārt CYP3A4 starpniecību, mazākā mērā ar CYP1A2 starpniecību. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 pastarpinātais metabolisms zarnās, CYP1A1 pastarpinātais metabolisms plaušās un 1B1 pastarpinātais metabolisms audzēja audos.

Atklāti trīs galvenie metabolisma ceļi: 1) vai nu vienas, vai abu sānu ķēžu O-demetilācija un pēc tam oksidācija līdz karboksilskābēm; 2) acetilēna grupas oksidācija un pēc tam hidrolīze līdz arilkarboksilskābei un 3) fenil-acetilēna grupas aromātiskā hidroksilācija. Primārajiem erlotiniba metabolītiem OSI-420 un OSI-413, kas veidojas vienas no abu sānu ķēžu O-demetilācijā, neklīniskajās in vitro pārbaudēs un in vivo audzēju modeļos ir erlotinibam līdzīga spēcīga iedarbība. Plazmā tie ir <10% erlotiniba daudzuma un tiem var būt erlotinibam līdzīga farmakokinētika.

Eliminācija: Erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā izkārnījumos (>90%), nieru eliminācijai veidojot tikai nelielu daļu (aptuveni 9%) no perorālās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti sākotnējās vielas veidā. Grupas farmakokinētikas analīze 591 pacientam, kas saņēma tikai Tarceva, parādīja, ka vidējais šķietamais klīrenss ir 4,47 l/h ar 36,2 stundu vidējo pusperiodu. Tāpēc paredzams, ka laiks līdz līdzsvara plazmas koncentrācijas sasniegšanai būs aptuveni 7-8 dienas.

Farmakokinētika īpašās pacientu populācijās

Ņemot vērā grupas farmakokinētikas analīzi, netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp šķietamo klīrensu un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu un etnisko piederību. Pacienta faktori, kas korelēja ar erlotiniba farmakokinētiku, bija kopējais bilirubīns serumā, AAG un smēķēšana pašreiz. Paaugstināta seruma kopējā bilirubīna un AAG koncentrācija bija saistīta ar samazinātu erlotiniba klīrensu. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav skaidra. Taču smēķētājiem bija palielināts erlotiniba klīrenss. Tas tika apstiprināts farmakokinētikas pētījumā nesmēķētājiem un cigaretes smēķējošiem veseliem indivīdiem, kas lietoja vienreizēju perorālu erlotiniba 150 mg devu.

Cmax ģeometriskā vidējā vērtība bija 1056 ng/ml nesmēķētajiem un 689 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību smēķētājiem un nesmēķētājiem 65,2 % (95 % TI: 44,3 – 95,9, p = 0,031). AUC0-inf ģeometriskā vidējā vērtība bija 18726 ng•h/ml nesmēķētajiem un 6718 ng•h/ml smēķētājiem ar vidējo

attiecību 35,9 % (95 % TI: 23,7 – 54,3, p < 0,0001). C24h ģeometriskā vidējā vērtība bija 288 ng/ml nesmēķētajiem un 34,8 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 12,1 % (95 % TI: 4,82 – 30,2,

p = 0,0001).

Pivotālā III fāzes NSŠPV pētījumā smēķētājiem erlotiniba līdzsvara stāvoklis iestājās pie 0,65 µg/ml koncentrācijas plazmā (n=16), kas bija apmēram 2 reizes mazāk nekā bijušiem smēķētājiem vai pacientiem, kas nekad nebija smēķējuši (1,28 µg/ml, n=108). Vienlaikus par 24% palielinājās šķietamais erlotiniba plazmas klīrenss. I fāzes devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās smēķētāji ar NSŠPV, farmakokinētikas analīzes līdzsvara stāvoklī liecināja, ka erlotiniba iedarbība pastiprinājās proporcionāli devai, ja Tarceva deva tika palielināta no 150 mg līdz maksimālai panesamai devai – 300 mg. Līdzsvara stāvoklis, lietojot 300 mg devu, smēķētājiem šajā pētījumā bija pie 1,22 µg/ml (n=17) koncentrācijas plazmā.

Ņemot vērā farmakokinētikas pētījumu rezultātus, smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu Tarceva lietošanas laikā, jo citādi var samazināties tā koncentrācija plazmā.

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, opioīda klātbūtne palielināja iedarbību par aptuveni 11%.

Tika veikta otra populācijas farmakokinētikas analīze, kas ietvēra datus par erlotinibu no 204 aizkuņģa dziedzera vēža slimniekiem, kuri saņēma erlotinibu un gemcitabīnu. Šī analīze parādīja, ka kovarianti, kas ietekmēja erlotiniba klīrensu pacientiem aizkuņģa dziedzera pētījumā, bija ļoti līdzīgi tiem, ko konstatēja iepriekšējā viena līdzekļa farmakokinētikas analīzē. Nekādi jauni kovariantu efekti netika atklāti. Vienlaicīga gemcitabīna lietošana neietekmēja erlotiniba plazmas klīrensu.

Pediatriskā populācija: nav veikti īpaši pētījumi bērniem.

Gados vecāki cilvēki: nav veikti īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi: erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) ģeometriski vidējais erlotiniba AUC0-t un Cmax bija attiecīgi 27000 ng•h/ml un 805 ng/ml, salīdzinot ar 29300 ng•h/ml un 1090 ng/ml pacientiem ar normālu aknu darbību, arī pacientiem ar

primāru aknu vēzi vai metastāzēm aknās. Lai gan Cmax bija statistiski nozīmīgi mazāka pacientiem ar vidēji smagu aknu bojājumu, šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Nav pieejami dati par

smagu aknu darbības traucējumu ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku. Grupas farmakokinētikas analīzē paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija plazmā bija saistīta ar lēnāku erlotiniba izvadīšanu.

Nieru darbības traucējumi: erlotinibs un tā metabolīti netiek nozīmīgi izvadīti caur nierēm, mazāk nekā 9% atsevišķas devas tiek izvadīti urīnā. Grupas farmakokinētikas analīzē netika novērota nekāda klīniski nozīmīga sakarība starp erlotiniba klīrensu un kreatinīna klīrensu, bet par pacientiem ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min dati nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ilgstošas lietošanas iedarbība, kas tika novērota vismaz vienai dzīvnieku sugai vai vienā pētījumā, bija ietekme uz radzeni (atrofija, izčūlojumi), ādu (folikulāra deģenerācija un iekaisums, apsārtums un alopēcija), olnīcām (atrofija), aknām (aknu nekroze), nierēm (nieru papillārā nekroze un kanāliņu paplašināšanās) un kuņģa-zarnu traktu (aizkavēta kuņģa iztukšošanās un caureja). Pazeminājās eritrocītu raksturlielumi un leikocītu, galvenokārt neitrofilo raksturlielumi palielinājās. Novēroja ar ārstēšanu saistītu ALAT, ASAT un bilirubīna palielināšanos. Šīs pārmaiņas novēroja, lietojot devas, kas bija ievērojami mazākas nekā atbilstoši klīnikā lietojamās.

Ņemot vērā darbības veidu, erlotinibs varētu būt teratogēnisks. Žurku un trušu reproduktīvās toksikoloģijas pārbaužu dati, lietojot devas, kas gandrīz sasniedza maksimālo panesamo devu un/vai mātītei toksiskas devas, liecināja par reproduktīvu (embriotoksicitāti žurkām, embriju uzsūkšanos un fetotoksicitāti trušiem) un attīstības (pavājināta mazuļu augšana un samazināta dzīvildze žurkām) toksicitāti, bet nebija teratogēniskas un neietekmēja negatīvi auglību. Šo ietekmi novēroja, lietojot devas, kas bija atbilstošas klīnikā lietojamajām devām.

Erlotiniba rezultāti standarta genotoksicitātes pētījumos bija negatīvi. Divus gadus ilgos erlotiniba kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, kuru laikā dzīvnieki bija pakļauti tādai vielas iedarbībai, kas pārsniedz terapeitisko iedarbību (līdz pat 2 reizes un 10 reizes, attiecīgi, pamatojoties uz Cmax un/vai AUC), iegūtie rezultāti bija negatīvi.

Žurkām pēc UV apstarošanas novēroja vieglu fototoksisku ādas reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

A tipa nātrija cietes glikolāts

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Hidroksipropilceluloze (E463)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Hipromeloze (E464)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH blisteri, kas pārklāti ar alumīnija foliju, ar 30 tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/311/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 19. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 2. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tarceva 150 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā apvalkotajā tabletē ir 150 mg erlotiniba (Erlotinib) (erlotiniba hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena apvalkotā tablete satur 103,82 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Baltas vai iedzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar iegravētu ‘T 150’ vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Tarceva indicēts kā pirmās rindas terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar EGFR aktivācijas mutācijām.

Tarceva indicēts arī kā balstterapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuriem ir stabila slimība pēc pirmās rindas ķīmijterapijas saņemšanas.

Tarceva indicēts arī pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ārstēšanai pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa.

Ordinējot Tarceva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar dzīvildzes pieaugumu.

Pacientiem ar epidermas augšanas faktora receptoru (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)-IHC negatīviem audzējiem ieguvums attiecībā uz dzīvildzi vai citi klīniski nozīmīgi efekti nav pierādīti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Tarceva kombinācijā ar gemcitabīnu indicēts pacientu ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi ārstēšanai.

Ordinējot Tarceva, jāņem vērā faktori, kas saistīti ar palielinātu dzīvildzi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar lokāli progresējošu slimību labāku dzīvildzi nevar pierādīt.

4.2.Devas un lietošanas veids

Tarceva terapija jākontrolē ārstam ar pretvēža terapijas pieredzi.

Pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi

Pirms Tarceva terapijas uzsākšanas pacientiem ar progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju, jānosaka EGFR mutācijas.

Ieteicamā Tarceva dienas deva ir 150 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.

Pacienti ar aizkuņģa dziedzera vēzi

Ieteicamā Tarceva dienas deva ir 100 mg, ko lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas kombinācijā ar gemcitabīnu (skatīt gemcitabīna zāļu aprakstu par aizkuņģa dziedzera vēža indikāciju). Pacientiem, kuriem pirmo 4 – 8 terapijas nedēļu laikā nerodas izsitumi, turpmākā ārstēšana ar Tarceva jāpārvērtē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā pakāpeniski jāsamazina pa 50 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tarceva ir pieejams pa 25 mg, 100 mg un 150 mg.

Vienlaicīgas CYP3A4 substrātu un modulatoru lietošanas gadījumā var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: erlotinibs tiek eliminēts aknu metabolisma ceļā un izvadīts ar žulti. Lai arī erlotiniba iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem

(7-9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un pacientiem ar adekvātām aknu funkcijām bija līdzīga, lietojot Tarceva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ja rodas smagas blakusparādības, jāapsver Tarceva devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar smagu aknu disfunkciju (AsAT/ un AlAT/ > 5 x ANR) nav pētīta. Tarceva nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu aknu disfunkciju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (seruma kreatinīna koncentrācija >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) nav pētīta. Ņemot vērā farmakokinētikas datus, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tarceva lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama.

Pediatriskā populācija: erlotiniba lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav noskaidrota. Tarceva lietošana bērniem nav ieteicama.

Smēķētāji: pierādīts, ka smēķēšana samazina erlotiniba darbību par 50 – 60%. Maksimālā panesamā Tarceva deva smēķētājiem ar NSŠPV bija 300 mg. Pacientiem, kas turpina smēķēt, nav noskaidrota devu, kas lielākas par ieteiktām sākumdevām, efektivitāte un ilgtermiņa drošums (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ cilvēkiem, kas pašlaik smēķē, jāiesaka atmest smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir zemāka nekā nesmēķētājiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret erlotinibu vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

EGFR mutāciju statusa noteikšana

Nosakot pacientam EGFR statusu, svarīgi izvēlēties labi validētu un pārliecinošu metodoloģiju, lai izvairītos no viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanas.

Smēķētāji

Smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu, jo erlotiniba koncentrācija plazmā smēķētājiem ir mazāka, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Samazinājuma pakāpe ir klīniski nozīmīga (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pacientiem, kuri saņēmuši Tarceva nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV), aizkuņģa dziedzera vēža vai citu progresējušu norobežotu audzēju ārstēšanai, reti ziņots par intersticiālai plaušu slimībai (IPS) līdzīgiem gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu. Pivotālā pētījumā BR.21 par NSŠPV IPS sastopamība (0,8%) placebo un Tarceva grupās bija vienāda. Randomizētu, kontrolētu klīnisko pētījumu meta analīzē (izņemot I fāzes un vienas grupas II fāzes pētījumus, sakarā ar kontroles grupu

neesamību) IPS līdzīgu gadījumu sastopamība ar Tarceva ārstētiem pacientiem bija 0,9% salīdzinājumā ar 0,4% kontroles grupas pacientiem. Aizkuņģa dziedzera vēža pētījumā kombinācijā ar gemcitabīnu IPS līdzīgu gadījumu sastopamība bija 2,5% Tarceva un gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar 0,4% ar placebo un gemcitabīnu ārstēto grupā. Pacientiem, kuriem bija aizdomas par IPS līdzīgiem gadījumiem, atklātās diagnozes bija pneimonīts, apstarojuma pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, intersticiāla plaušu slimība, obliterējošs bronhiolīts, plaušu fibroze, akūts respirators distresa sindroms (ARDS), alveolīts un plaušu infiltrācija. Simptomi sākās dažas dienas vai pat vairākus mēnešus pēc Tarceva terapijas uzsākšanas. Bieži bija blakusfaktori vai veicinoši faktori, piemēram, vienlaikus vai iepriekš veikta ķīmijterapija, iepriekš veikta apstarošana, jau iepriekš diagnosticēta parenhimatoza plaušu slimība, metastātiska plaušu slimība un plaušu infekcijas. Japānā veiktos pētījumos pacientiem IPS konstatē biežāk (aptuveni 5% ar mirstības biežumu 1,5%).

Pacientiem, kuriem pēkšņi rodas jauni un/vai progresējoši neizskaidrojami plaušu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, Tarceva terapija jāpārtrauc uz laiku, kamēr tiek noskaidrota diagnoze. Pacientus, kas tiek vienlaikus ārstēti ar erlotinibu un gemcitabīnu, rūpīgi jānovēro, jo var attīstīties IPS līdzīga toksicitāte. Ja tiek atklāta IPS, Tarceva lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk nepieciešamā atbilstošā ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Caureja, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja

Caureja radusies aptuveni 50% pacientu, kas lietojuši Tarceva (ietverot ļoti retus gadījumus ar letālu iznākumu). Vidēji smaga vai smaga caureja ārstējama, piemēram, ar loperamīdu. Dažos gadījumos var būt jāsamazina deva. Klīniskajos pētījumos devu samazināja ik pa 50 mg. Devas samazināšana ik pa 25 mg nav pētīta. Ja rodas smaga vai nepārejoša caureja, slikta dūša, anoreksija vai vemšana, kas saistīta ar dehidratāciju, Tarceva terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoša ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reti saņemti ziņojumi par hipokaliēmiju un nieru mazspēju (arī letāliem gadījumiem). Daži gadījumi bija sekundāri smagai dehidratācijai caurejas, vemšanas un/vai anoreksijas dēļ, bet citus bija izraisījusi arī vienlaicīga ķīmijterapija Smagākas vai ilgstošākas caurejas gadījumā vai gadījumos, kad rodas dehidratācija, īpaši pacientu grupās ar pastiprinošiem riska faktoriem (īpaši – vienlaikus ķīmijterapija un citu zāļu lietošana, simptomi vai slimības vai citi predisponējoši stāvokļi, tostarp liels vecums), Tarceva terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoši pasākumi, lai intensīvi nodrošinātu pacienta intravenozu rehidratāciju. Pacientiem, kuriem pastāv dehidratācijas risks, jākontrolē arī nieru funkcija un elektrolītu, tostarp kālija līmenis serumā.

Hepatīts, aknu mazspēja

Tarceva lietošanas laikā ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem (tostarp letāliem). Veicinošie faktori bija jau pastāvoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana. Tāpēc šādiem pacientiem jāapsver periodisku aknu darbības pārbaužu nepieciešamība. Ja aknu darbības pārmaiņas ir smagas, Tarceva lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tarceva lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagu aknu disfunkciju.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Lietojot Tarceva, pacientiem ir palielināts retāk sastopamas kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks (ietverot dažus gadījumus ar letālu iznākumu). Pacientiem, kas vienlaikus lieto antiangiogēniskus līdzekļus, kortikosteroīdus, NPL un/vai ķīmijterapiju ar taksānu, vai kam anamnēzē ir peptiska čūla vai divertikulīta slimība, ir palielināts risks. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Tarceva lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pūšļveida un eksfoliatīvi ādas bojājumi

Ziņots par pūšļveida, erozīviem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem, arī ļoti retiem gadījumiem ar aizdomām par Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisku epidermālo nekrolīzi, dažos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas smagi pūšļveida, erozīvi vai eksfoliatīvi ādas bojājumi, ārstēšana ar Tarceva jāpārtrauc uz laiku vai pavisam. Pacientiem ar buloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem jāpārbauda ādas infekcijas esamība un jāveic ārstēšana atbilstoši vietējām ārstēšanas vadlīnijām.

Acu bojājumi

Pacientus, kuriem ir akūtas pazīmes vai simptomi, kas varētu liecināt par keratītu - acu iekaisums, asarošana, jutīgums pret gaismu, redzes dubultošanās, sāpes acī un/vai acu apsārtums, nekavējoties jāsūta pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšanu ar Tarceva jāpārtrauc uz laiku vai pavisam. Diagnosticējot keratītu, rūpīgi jāapsver ieguvumi no turpmākās ārstēšanas un tās riski. Tarceva piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē bijis keratīts, čūlainais keratīts vai smagas pakāpes acu sausums. Arī kontaktlēcu lietošana ir keratīta un čūlu rašanās riska faktors. Ziņots par ļoti retiem radzenes perforācijas vai čūlas rašanās gadījumiem Tarceva lietošanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Spēcīgi CYP3A4 induktori var pavājināt erlotiniba iedarbību, turpretim spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt paaugstinātu toksicitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar šāda veida līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšējās daļas pH, piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti un antacīdi līdzekļi, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Tarceva devas palielināšana, lietojot to vienlaikus ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības vājināšanos. Nav vēlams nozīmēt vienlaikus erlotinibu un protonu sūkņa inhibitorus. Vienlaicīgas Erlotiniba un H2 antagonistu vai antacīdu līdzekļu lietošanas ietekme nav zināma, tomēr ir iespējams, ka biopieejamība ir samazināta. Tādēļ šo līdzekļu vienlaicīga lietošana nav vēlama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Tarceva lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tarceva dienas devas lietošanas.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Erlotinibs un citi CYP substrāti

Erlotinibs ir spēcīgs CYP1A1 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 un CYP2C8 inhibitors, kā arī spēcīgs UGT1A1 pastarpinātās glikuronizācijas inhibitors in vitro.

Spēcīgas CYP1A1 inhibīcijas fizioloģiskā nozīme nav zināma, jo cilvēka audos ir ļoti ierobežota CYP1A1 ekspresija.

Lietojot erlotinibu vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu, vidēji izteiktu CYP1A2 inhibitoru, erlotiniba iedarbība [AUC] būtiski palielinājās par 39%, bet statistiski nozīmīgas Cmax pārmaiņas netika novērotas. Līdzīgi attiecīgi par 60% un 48% palielinājās aktīvā metabolīta iedarbība attiecībā uz AUC un Cmax. Šā pieauguma klīniskā nozīme nav noteikta. Kombinējot erlotinibu ar ciprofloksacīnu vai spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu), jāievēro piesardzība. Ja novēro ar erlotiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakus reakcijas, erlotiniba devu var samazināt.

Iepriekšēja vai vienlaicīga ārstēšana ar Tarceva nemainīja prototipisku CYP3A4 substrātu, midazolāma un eritromicīna klīrensu, bet samazināja midazolāma perorālo bioloģisko pieejamību līdz 24%. Citā klīniskā pētījumā novērots, ka erlotinibs neietekmē vienlaikus lietota CYP3A4/2C8 substrāta paklitaksela farmakokinētiku. Tāpēc maza ir nozīmīgas mijiedarbības iespējamība ar citu CYP3A4 substrātu metabolismu.

Glikuronizācijas nomākums var izraisīt mijiedarbību ar zālēm, kas ir UGT1A1 substrāti un tiek izvadīti tikai šajā ceļā. Pacientiem, kuriem ir zems UGT1A1 ekspresijas līmenis vai ģenētiski glikuronizācijas traucējumi (piemēram, Žilbēra slimība), serumā var paaugstināties bilirubīna koncentrācija, tāpēc viņi ir jāārstē piesardzīgi.

Erlotinibu cilvēka organismā aknās metabolizē aknu citohromi, galvenokārt CYP3A4, mazākā apjomā CYP1A2. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 pastarpinātais metabolisms zarnās, CYP1A1 pastarpinātais metabolisms plaušās un CYP1B1 pastarpinātais metabolisms audzēja audos. Iespējama mijiedarbība ar aktīvām vielām, ko metabolizē šie enzīmi vai kuras ir šo enzīmu inhibitori vai induktori.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori samazina erlotiniba metabolismu un paaugstina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un ketokonazola lietošana (pa 200 mg perorāli divreiz dienā 5 dienas), kas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, izraisīja erlotiniba kopējās

iedarbības palielināšanos (par 86% AUC un par 69% Cmax). Tāpēc, kombinējot erlotinibu ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, piemēram, azolu pretsēnīšu līdzekļiem (t. i., ketokonazolu, itrakonazolu,

vorikonazolu), proteāzes inhibitoriem, eritromicīnu vai klaritromicīnu, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, erlotiniba deva ir jāsamazina, īpaši ja vērojama toksiska ietekme.

Spēcīgi CYP3A4 aktivitātes induktori pastiprina erlotiniba metabolismu un nozīmīgi samazina erlotiniba koncentrāciju plazmā. Klīniskā pētījumā vienlaicīga erlotiniba un rifampicīna lietošana (pa 600 mg perorāli reizi dienā 7 dienas), kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, izraisīja erlotiniba AUC samazināšanos vidēji par 69%. Vienlaicīga rifampicīna lietošana kopā ar vienreizēju 450 mg Tarceva devu izraisīja vidējo kopējo erlotiniba iedarbību (AUC), kas bija 57,5% no tās, ko novēroja pēc vienreizējas 150 mg Tarceva devas lietošanas, ja netika veikta ārstēšana ar rifampicīnu. Tāpēc jāizvairās no Tarceva lietošanas vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem. Pacientiem, kuriem nepieciešama vienlaicīga ārstēšana ar Tarceva un spēcīgu CYP3A4 induktoru, piemēram, rifampicīnu, jāapsver devas palielināšana līdz 300 mg, stingri kontrolējot drošumu (tostarp nieru un aknu darbību un seruma elektrolītu līmeni) un, ja panesamība ir laba ilgāk nekā 2 nedēļas, var apsvērt devas palielināšanu līdz 450 mg, stingri kontrolējot drošumu. Kopējās iedarbības samazināšanās iespējama arī tad, ja vienlaikus lieto citus induktorus, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, barbiturātus vai asinszāli (Hypericum perforatum). Jāievēro piesardzība, lietojot šīs aktīvās vielas apvienojumā ar erlotinibu. Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas ar zālēm, kurām nepiemīt spēcīga CYP3A4 induktora darbība.

Erlotinibs un kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Ziņots, ka pacientiem, kas lieto Tarceva, un kuriem ir novērota mijiedarbība ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantiem, arī varfarīnu, kā rezultātā pacientiem palielinājies starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalized Ratio - INR) un asiņošanas gadījumu biežums. Daži no gadījumiem bija letāli. Pacientiem, kuri lieto kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, regulāri jākontrolē visas protrombīna laika vai INR izmaiņas.

Erlotinibs un statīni

Tarceva kombinācija ar statīniem var palielināt statīnu izraisītās miopātijas, kā arī reti novērotās rabdomiolīzes, rašanās iespēju.

Erlotinibs un smēķētāji

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina par nozīmīgu AUCinf, Cmax un koncentrācijas plazmā samazināšanos pēc 24 stundām attiecīgi 2,8, 1,5 un 9 reizes pēc Tarceva

lietošanas smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuri vēl arvien smēķē, jāmudina pārtraukt smēķēšanu pēc iespējas ātrāk pirms Tarceva lietošanas sākšanas, jo citādi var pazemināties erlotiniba koncentrācija plazmā. Samazinātas iedarbības klīniskais efekts nav formāli novērtēts, bet tas varētu būt klīniski nozīmīgs.

Erlotinibs un P-glikoproteīna inhibitori

Erlotinibs ir P-glikoproteīna aktīvās vielas transportvielas substrāts. Lietojot kombinācijā ar P- glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu un verapamilu, var mainīties erlotiniba sadalījums un/vai eliminācija. Šīs mijiedarbības sekas, piemēram, attiecībā uz CNS toksicitāti, nav noteiktas. Šādās situācijās jāievēro piesardzība.

Erlotinibs un zāļu izmainīts pH

Erlotinibam raksturīga samazināta šķīdība, ja pH ir augstāks par 5. Zāles, kas ietekmē kuņģa un zarnu trakta (KZT) augšdaļas pH, var ietekmēt erlotiniba šķīdību un tādējādi tā biopieejamību. Erlotiniba vienlaicīga lietošana ar omeprazolu, protonu sūkņa inhibitoru (PSI), samazināja erlotiniba iedarbību

[AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 46% un 61%. Tmax vai pusperiods nemainījās. Vienlaicīga Tarceva lietošana ar 300 mg H2 receptoru antagonista ranitidīna samazināja erlotiniba

iedarbību [AUC] un maksimālo koncentrāciju [Cmax] attiecīgi par 33% un 54%. Tarceva devas palielināšana, lietojot to vienlaikus ar šiem līdzekļiem, nekompensēs iedarbības vājināšanos. Tomēr, lietojot Tarceva pārmaiņus 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc ranitidīna pa 150 mg divas reizes dienā, erlotiniba iedarbība [AUC] un maksimālā koncentrācija [Cmax] samazinājās tikai par attiecīgi 15% un 17%. Antacīdu ietekme uz erlotiniba uzsūkšanos nav pētīta, taču iespējama samazināta uzsūkšanās, radot zemāku koncentrāciju plazmā. Kopumā nav vēlama erlotiniba un protonu sūkņa inhibitoru kombinācijas lietošanas. Ja Tarceva lietošanas laikā antacīdu līdzekļu lietošana ir nepieciešama, tie jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tarceva dienas devas lietošanas. Ja apsver ranitidīna lietošanas nepieciešamību, to jālieto pārmaiņus, proti, Tarceva jālieto vismaz 2 stundas pirms vai

10 stundas pēc ranitidīna lietošanas

Erlotinibs un gemcitabīns

Ib fāzes pētījumā nekonstatēja nozīmīgu gemcitabīna ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku, nebija arī nozīmīgas erlotiniba ietekmes uz gemcitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un karboplatīns/paklitaksels

Erlotinibs palielina platīna koncentrāciju. Klīniskā pētījumā erlotiniba lietošana vienlaikus ar karboplatīnu un paklitakselu izraisīja kopējā platīna AUC0-48 palielināšanos pa 10,6%. Lai gan statistiski nozīmīgs, šīs atšķirības apmērs netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Klīniskajā praksē var būt citi blakusfaktori, kas izraisa palielinātu karboplatīna kopējo iedarbību, piemēram, nieru darbības traucējumi. Nozīmīgu karboplatīna vai paklitaksela ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku nekonstatēja.

Erlotinibs un kapecitabīns

Kapecitabīns var palielināt erlotiniba koncentrāciju. Kad erlotinibs tika lietots kombinācijā ar kapecitabīnu, konstatēja statistiski nozīmīgu erlotiniba AUC palielināšanos un Cmax palielināšanos, kas tuvs normas augšējai robežai, salīdzinot ar raksturlielumiem, kas novēroti citā pētījumā, kurā erlotinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis. Erlotinibs nozīmīgi neietekmēja kapecitabīna farmakokinētiku.

Erlotinibs un proteasomu inhibitori

Darbības mehānisma dēļ proteasomu inhibitori, arī bortezomibs, varētu ietekmēt EGFR inhibitoru, arī erlotiniba, iedarbību. Šādu ietekmi apstiprina neliels klīnisko datu un preklīnisko pētījumu datu apjoms, kas parāda proteasomu izraisītu EGFR sabrukšanu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekošu datu par erlotiniba lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta teratogēniska ietekme vai patoloģisku dzemdību izraisīšana. Tomēr nevar izslēgt nevēlamas ietekmes iespējamību uz grūtniecību, jo pētījumos ar žurkām un trušiem palielinājās embrija/augļa mirstība, (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Reproduktīvā vecuma sievietēm Tarceva terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības. Ārstēšanas laikā, kā arī vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas jāizmanto piemēroti pretapaugļošanās līdzekļi. Grūtniecei ārstēšanu drīkst turpināt tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei ir lielāks nekā risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai erlotinibs izdalās mātes pienā. Iespējamā kaitējuma dēļ zīdainim Tarceva lietošanas laikā mātei jāiesaka nebarot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nav pierādīta kaitīga ietekme uz auglību. Tomēr nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz auglību, jo pētījumos ar dzīvniekiem parādījās ietekme uz reproduktīvajiem rādītājiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr erlotiniba lietošanas laikā nav novēroti garīgo spēju traucējumi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Nesīkšūnu plaušu vēzis (Tarceva lietots monoterapijā)

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (BR.21; Tarceva lietojot otrās rindas terapijai) izsitumi (75 %) un caureja (54 %) bija visbiežāk novērotās blakusparādības (BP). Vairums bija 1./2. smaguma pakāpes un izzuda bez ārstēšanas. 3./4. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9 % un 6 % ar Tarceva ārstēto pacientu, 1% pacientu to dēļ pārtrauca pētījumu. Devas samazināšana izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 6% un 1% pacientu. BR.21 pētījumā vidējais laiks līdz izsitumu parādīšanās brīdim bija 8 dienas, vidējais laiks līdz caurejas rašanās brīdim bija 12 dienas.

Parasti izsitumi ir vieglu vai vidēji smagu eritematozu un papulopustulāru elementu veidā, un var rasties vai pastiprināties saules starojumam pakļautos ādas apvidos. Pacientiem, kas uzturas saulē, var ieteikt aizsargājošu apģērbu un/vai krēmu ar aizsargfiltru (piemēram, minerālus saturošu līdzekļu) lietošanu.

Blakusparādības, kas biežāk (≥3 %) nekā placebo grupās radās ar Tarceva ārstētajiem pacientiem pivotālajā BR.21 pētījumā un vismaz 10% pacientu Tarceva grupā, pēc Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (NCI-CTC) pakāpes apkopotas 1. tabulā.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā

1. tabula.

BR.21 pētījumā ļoti bieži novērotās BP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibs

 

 

Placebo

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkuras

 

 

Jebkuras

 

 

NCI-CTC pakāpe

pakāpes

3.

4.

pakāpes

3.

4.

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA ieteicamais termins

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais pacientu skaits ar BP

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Keratoconjunctivitis sicca

Konjunktivīts

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Aizdusa

 

Klepus

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Caureja**

 

<1

<1

Slikta dūša

Vemšana

 

<1

Stomatīts

 

<1

Vēdera sāpes

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Izsitumi***

<1

Nieze

 

<1

Sausa āda

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez tās: pneimonija, sepse un celulīts.

**Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

***Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Divos citos dubultmaskētos, randomizētos, ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos – BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) – Tarceva tika lietots balstterapijā pēc pirmās rindas ķīmijterapijas. Šajos pētījumos piedalījās pavisam 1532 pacienti ar progresējošu, recidivējušu vai

metastātisku NSŠPV pēc pirmās rindas, platīna līdzekli saturošas standartterapijas, un šiem pacientiem jauni drošuma signāli netika atklāti.

BO18192 un BO25460 pētījumā ar Tarceva ārstētiem pacientiem biežākās blakusparādības bija izsitumi un caureja (skatīt 2. tabulu). Nevienā no pētījumiem netika novēroti 4. pakāpes izsitumi vai caureja. BO18192 pētījumā Tarceva lietošana izsitumu vai caurejas dēļ bija jāpārtrauc attiecīgi 1 % un < 1 % pacientu, bet BO25460 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ šo zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam. BO18192 pētījumā izsitumu vai caurejas dēļ Tarceva devas maiņa (lietošanas pārtraukšana uz laiku vai devas samazināšana) bija nepieciešama attiecīgi 8,3 % un 3 % pacientu, bet BO25460 pētījumā – attiecīgi 5,6 % un 2,8 % pacientu.

2. tabula. Biežākās BP BO18192 (SATURN) un BO25460 (IUNO) pētījumā

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Izsitumi, visas

49,2

5,8

39,4

 

10,0

smaguma pakāpes

 

 

 

 

 

3. pakāpe

6,0

5,0

 

1,6

Caureja, visas

20,3

4,5

24,2

 

4,4

smaguma pakāpes

 

 

 

 

 

3. pakāpe

1,8

2,5

 

0,3

*Populācija, kurā tika analizēts drošums

Atklātā, randomizētā III fāzes pētījumā ML20650, kurā piedalījās 154 pacienti, Tarceva kā pirmās rindas terapijas pacientiem ar NSŠPV, kuriem ir EGFR aktivējošas mutācijas, drošums tika novērtēts 75 pacientiem, un šiem pacientiem netika novēroti nekādi jauni signāli saistībā ar drošumu. Visbiežāk novērotās blakusparādības ar Tarceva ārstētajiem pacientiem pētījumā ML20650 bija izsitumi un caureja (jebkādas pakāpes — attiecīgi 80% un 57% pacientu); vairumā gadījumu tās bija 1./2. smaguma pakāpes un ārstējamas bez terapeitiskas iejaukšanās. 3. pakāpes izsitumi un caureja radās attiecīgi 9% un 4% pacientu. 4. pakāpes izsitumi vai caureja netika novēroti. Gan izsitumu, gan caurejas dēļ Tarceva lietošana bija jāpārtrauc 1% pacientu. Devas mainīšana (lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana) izsitumu un caurejas dēļ bija nepieciešama attiecīgi 11% un 7% pacientu.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (Tarceva lietots vienlaikus ar gemcitabīnu)

Biežāk novērotās blakusparādības pivotālā pētījumā PA.3 pacientiem ar aizkuņģa dziedzera vēzi, kas saņēma Tarceva 100 mg un gemcitabīnu, bija nogurums, izsitumi un caureja. Tarceva un gemcitabīna grupā par 3./4. pakāpes izsitumiem un caureju ziņoja 5 % pacientu (par katru blakusparādību).

Vidējais laiks līdz izsitumu un caurejas parādīšanās brīdim bija attiecīgi 10 dienas un 15 dienas. Izsitumu un caurejas dēļ (atsevišķi) 2 % pacientu bija jāsamazina deva un līdz 1% pacientu, kas saņēma Tarceva un gemcitabīnu, bija jāpārtrauc pētījums.

Blakusparādības, kas biežāk (≥3 %) radās ar Tarceva 100 mg un gemcitabīnu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo un gemcitabīna grupu, pivotālajā pētījumā PA.3, un vismaz 10 % pacientu Tarceva 100 mg un gemcitabīna grupā, 3. tabulā apkopotas atbilstoši Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria; NCI-CTC) pakāpei.

Blakusparādību sastopamības iedalījumam izmantoti šādi termini: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus gadījumus.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula.

Ļoti bieži sastopamas BP pētījumā PA.3 (100 mg grupa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibs

 

 

Placebo

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkuras

 

 

Jebkuras

 

 

NCI-CTC pakāpe

pakāpes

 

3.

4.

pakāpes

3.

4.

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA ieteiktais termins

%

 

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējais pacientu skaits ar jebkuru BP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

<1

<1

Neiropātija

 

<1

Galvassāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

Klepus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Caureja**

 

 

<1

Stomatīts

 

 

<1

Dispepsija

 

 

<1

<1

Meteorisms

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Izsitumi***

 

Matu izkrišana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

Nogurums

 

 

Pireksija

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Smagas infekcijas ar neitropēniju vai bez bija pneimonija, sepse un celulīts.

**Var izraisīt dehidratāciju, hipokaliēmiju un nieru mazspēju.

***Izsitumi bija aknes veida dermatīts.

Citi novērojumi

Tarceva lietošanas drošuma novērtējums pamatojas uz datiem par vairāk nekā 1500 pacientiem, kas tika ārstēti vismaz ar vienu 150 mg Tarceva devu monoterapijas veidā, kā arī vairāk nekā

300 pacientiem, kuri saņēma Tarceva 100 vai 150 mg kombinācijā ar gemcitabīnu.

Pacientiem, kuri saņēma Tarceva monoterapiju, kā arī pacientiem, kuri saņēma Tarceva vienlaikus ar ķīmijterapiju, novērotas tālāk minētās blakusparādības.

Ļoti bieži vērojamās BP no BR 21 un PA 3 pētījumiem norādītas 1. un 3. tabulā, bet citas BP, ieskaitot tās no citiem pētījumiem, apkopotas 4. tabulā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula.

BP apkopojums pēc sastopamības kategorijām

 

 

 

 

 

 

 

 

Organisma

Ļoti bieži

Bieži

Retāk (≥ 1/1000

Reti (≥ 1/10 000

Ļoti reti (<

sistēma

(1/10)

(1/100 līdz

līdz <1/100)

līdz < 1/1000)

1/10 000)

 

 

<1/10)

 

 

 

Acu

 

- Keratīts

- Skropstu

 

- Radzenes

bojājumi

 

-

pārmaiņas 2

 

perforācijas

 

 

Konjunktivīts

 

 

- Radzenes čūlas

 

 

 

 

- Uveīts

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

- Asiņošana

- Intersticiāla

 

 

sistēmas

 

no deguna

plaušu slimība

 

 

traucējumi,

 

 

(IPS)3

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-

-Caureja7

- Kuņģa-

- Kuņģa-zarnu

 

 

zarnu trakta

 

zarnu trakta

trakta

 

 

traucējumi

 

asiņošana 4,7

perforācijas7

 

 

Aknu

- Aknu

 

 

Aknu mazspēja 6

 

un/vai žults

funkcionālo

 

 

 

 

izvades

testu

 

 

 

 

sistēmas

novirzes 5

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

- Alopēcija.

- Hirsutisms

- Palmārs/

- Stīvensa-

zemādas

 

- Sausa āda 1

- Uzacu

plantārs

Džonsona

audu

 

- Paronīhija

pārmaiņas

eritrodizestēzijas

sindroms/toksiska

bojājumi

 

-Folikulīts

- Trausli un

sindroms

epidermāla

 

 

- Akne/

irdeni nagi.

 

nekrolīze 7

 

 

aknes veida

- Vieglas ādas

 

 

 

 

dermatīts

reakcijas,

 

 

 

 

-Ādas fisūras

piemēram,

 

 

 

 

 

hiperpigmentācija

 

 

Nieru un

 

- Nieru

- Nefrīts1

 

 

urīnizvades

 

mazspēja1

- Proteinūrija1

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

1Klīniskajā pētījumā PA.3.

2Tostarp arī skropstu ieaugšana, pārmērīga skropstu augšana un biezuma palielināšanās.

3Tostarp arī nāves gadījumi pacientiem, kuri Tarceva saņēmuši NSŠPV vai citu progresējošu norobežotu audzēju ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Japānā pacientiem novērots biežāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4Klīnisko pētījumu laikā daži gadījumi bija saistīti ar vienlaicīgu varfarīna lietošanu un daži – ar vienlaicīgu NPL lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5Tostarp arī paaugstināta alanīnaminotransferāzes [AlAT], aspartātaminotransferāzes [AsAT] un bilirubīna koncentrācija. Šī parādība klīniskajā pētījumā PA.3 ir novērota ļoti bieži, bet klīniskajā pētījumā BR.21 – bieži. Lielākajā daļā gadījumi bija viegli vai vidēji smagi, pārejoši vai saistīti ar metastāzēm aknās.

6Tostarp arī nāves gadījumi. Veicinošie faktori bija jau iepriekš esoša aknu slimība vai vienlaicīga hepatotoksisku zāļu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

7Tostarp arī nāves gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Bez sekām lietotas atsevišķas Tarceva devas līdz 1000 mg erlotiniba veseliem cilvēkiem un līdz 1600 mg vēža slimniekiem. Atkārtotām 200 mg devām divreiz dienā veseliem cilvēkiem bija slikta panesamība jau tikai pēc dažu dienu lietošanas. Ņemot vērā šo pētījumu datus, lietojot par ieteikto lielāku devu, iespējamas smagas nevēlamas reakcijas, piemēram, caureja, izsitumi un varbūt arī aknu aminotransferāžu aktivitātes paaugstināšanās.

Ārstēšana

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, Tarceva lietošana uz brīdi jāpārtrauc un jāsāk simptomātiska ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE03

Darbības mehānisms

Erlotinibs ir epidermas augšanas faktora receptoru/cilvēka epidermas augšanas faktora 1. tipa receptoru (EGFR, pazīstams arī kā HER1) tirozīnkināzes inhibitors. Erlotinibs spēcīgi kavē intracellulāro EGFR fosforilēšanos. EGFR ir ekspresēts uz veselu šūnu un vēža šūnu virsmas. Neklīniskajos modeļos EGFR fosfotirozīna inhibīcija izraisa šūnu stāzi un/vai bojāeju.

EGFR mutācijas var izraisīt būtisku antiapoptotisko un proliferācijas signālceļu aktivāciju. Erlotiniba izteiktā spēja bloķēt EGFR-mediēto signālceļu šādos audzējos ar EGFR mutācijām ir saistīta ar erlotiniba ciešo saistīšanos pie ATF piesaistīšanās vietas mutējušajā EGFR kināzes domēnā. Tā kā tiek bloķēta lejupejošā signālu kaskāde, tiek pārtraukta šūnu proliferācija un inducēta to bojāeja, realizējoties iekšējiem apoptozes ceļiem. Audzēju regresija ir novērota modeļos ar pelēm, kurām ir forsēta šādu EGFR aktivējošu mutāciju ekspresija.

Klīniskā efektivitāte

Pirmās rindas nesīkšūnu plaušu vēža terapija pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām (Tarceva lietots monoterapijā):

Tarceva efektivitāte, lietojot to kā pirmās rindas terapiju pacientiem ar EGFR aktivācijas mutācijām NSŠPV gadījumā, tika pierādīta randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā (ML20650, EURTAC). Šajā pētījumā piedalījās baltās rases pacienti ar metastātisku vai lokāli progresējošu NSŠPV (IIIB vai

IV stadija), kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju vai jebkāda veida sistēmisku pretaudzēju terapiju progresējošās slimības ārstēšanai un kuriem bija mutācijas EGFR tirozīnkināzes domēnā (19. eksona delēcija vai 21. eksona mutācija). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 150 mg Tarceva dienā vai līdz pat 4 platīnu saturošas dupleta ķīmijterapijas ciklus.

Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka novērtētā PFS. Efektivitātes rezultāti apkopoti 5.tabulā.

1.attēls. Kaplan-Meier līkne pētnieku novērtētā PFS pētījumā ML20650 (EURTAC) (2012.gada aprīlis - pārtraukšanas datums)

5. tabula. Tarceva efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju pētījumā

ML20650

(EURTAC)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tarceva

Ķīmijterap

Riska

 

p-vērtība

 

 

 

ija

attiecība

 

 

 

 

 

 

(Hazard

 

 

 

 

 

 

Ratio- HR

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

Iepriekš

 

n=77

n=76

 

 

 

plānotā

 

 

 

 

 

 

Primārais mērķa

 

 

 

 

 

starpposma

kritērijs:

 

 

 

 

 

analīze

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

 

 

(35% OS

progresēšanas

 

 

 

 

 

periods)

(Progression Free

 

 

 

 

 

(n=153)

Survival PFS, vidēji

 

 

 

 

 

Pārtraukša

mēnešos)*

 

 

 

 

 

Pētnieka vērtējums **

9.4

5.2

0.42

 

p<0.0001

nas

 

 

 

[0.27-0.64]

 

datums:

Neatkarīgs pārskats **

10.4

5.4

0.47

 

p=0.003

2010.gada

 

 

 

[0.27-0.78]

 

augusts

 

 

 

 

 

 

Labākā objektīvā

54.5%

10.5%

 

 

p<0.0001

 

 

 

 

atbildreakcija (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overall Survival (OS)

22.9

18.8

0.80

 

p=0.4170

 

(months)

[0.47-1.37]

 

 

 

 

Papildu

 

n=86

n=87

 

 

 

pētnieciskā

 

 

 

 

 

 

PFS (vidēji mēnešos),

 

 

0.37

 

 

analīze

9.7

5.2

 

p<0.0001

Pētnieka vērtējums

[0.27-0.54]

(40% OS

 

 

 

Labākā objektīvā

 

 

 

 

 

periods)

58.1%

14.9%

 

 

p<0.0001

atbildreakcija (CR/PR)

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukša

 

 

 

1.04

 

 

nas

OS (mēneši)

19.3

19.5

 

p=0.8702

datums:

[0.65-1.68]

 

 

 

 

2011.gada

 

 

 

 

 

 

janvāris

 

 

 

 

 

 

Atjaunotā

 

n=86

n=87

 

 

 

analīze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.34

 

p<0.0001

(62% OS

PFS (vidēji mēnešos)

10.4

5.1

 

[0.23-0.49]

periods)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

 

Pārtraukša

 

 

 

0.93

 

 

nas

OS*** (mēneši)

22.9

20.8

 

p=0.7149

datums:

 

 

 

[0.64-1.36]

 

2012.gada

 

 

 

 

 

 

aprīlis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=galīgā atbilde (complete response); PR=daļēja atbilde (partial response)

*A 58% novērota slimības progresēšanas vai mirstības riska samazināšanās.

**atbilstība starp pētnieku veikto un netakarīgo novērtējumu bija 70%.

***Augstu pāreju uz citu terapiju kopumā novēroja 82% pacientu ķīmijterpijas grupā, kuri saņēma sekojošu terapiju ar EGFR tirozīnkināzes inhibitoru, bet 2 no šiem pacientiem saņēma sekojošu ārstēšanu ar Tarceva.

NSŠPV balstterapija pēc pirmās rindas ķīmijterapijas (Tarceva lietots monoterapijā):

Tarceva efektivitāte un drošums NSŠPV balstterapijā pēc pirmās rindas ķīmijterapijas tika pētīts randomizētā, dubulmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (BO18192, SATURN). Tajā piedalījās 889 pacienti ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV, kuru slimība nebija progresējusi pēc platīna līdzekli saturošas dupleta ķīmijterapijas shēmas 4 cikliem. Pacienti attiecībā 1:1 nejaušināti tika iedalīti šādās grupās: Tarceva 150 mg vai placebo iekšķīgi vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārais mērķa parametrs iekļāva dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS) visiem pacientiem. Pēc demogrāfiskajiem datiem un slimības raksturojuma pētījuma sākumā abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas. Šajā pētījumā netika iekļauti pacienti ar ECOG PS > 1, kā arī ar vienlaicīgām nozīmīgām aknu vai nieru slimībām.

Visā šī pētījuma populācijā tika novērots ieguvums, vērtējot gan primāro mērķa kritēriju PFS

(RA = 0,71; p < 0,0001), gan sekundāro mērķa kritēriju OS (RA = 0,81; p = 0,0088). Tomēr lielākais ieguvums tika novērots iepriekš ieplānotā pētnieciskā analīzē par pacientiem ar EGFR aktivizējošām mutācijām (n = 49). Šiem pacientiem tika pierādīts nozīmīgs PFS ieguvums (RA = 0,10; 95 % TI, no 0,04 līdz 0,25; p < 0,0001) un kopējās dzīvildzes RA bija 0,83 (95 % TI, no 0,34 līdz 2,02).

67 % placebo grupas pacientu no apakšgrupas ar EGFR aktivizējošu mutāciju saņēma otrās vai nākamās rindas terapiju ar EGFR-TKI.

BO25460 (IUNO) pētījumā piedalījās 643 pacienti, kuriem bija NSŠPV bez EGFR aktivizējošas mutācijas (19. eksona delēcijas vai L858R mutācijas 21. eksonā) un slimība nebija progresējusi pēc četriem platīna līdzekli saturošas ķīmijterapijas cikliem.

Pētījuma mērķis bija kopējo dzīvildzi pēc pirmās rindas terapijas ar erlotinibu salīdzināt ar dzīvildzi, erlotinibu lietojot slimības progresēšanas laikā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs netika sasniegts. Pacientiem ar audzēju bez EGFR aktivizējošas mutācijas OS pēc Tarceva lietošanas pirmās rindas balstterapijā nebija pārāka par OS pēc Tarceva lietošanas otrās rindas terapijā (RA = 1,02; 95 % TI, no 0,85 līdz 1,22; p = 0,82). Sekundārais mērķa kritērijs PFS Tarceva un placebo balstterapijas grupās neatšķīrās (RA = 0,94; 95 % TI, no 0,80 līdz 1,11; p = 0,48).

Pamatojoties uz BO25460 (IUNO) pētījuma datiem, Tarceva lietošana pacientiem bez EGFR aktivizējošas mutācijas pirmās rindas balstterapijā nav ieteicama.

NSŠPV terapija pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar vismaz vienu agrāk izmantotu ķīmijterapijas shēmu (Tarceva lietots monoterapijā)

Tarceva efektivitāte un drošums otrās/ trešās rindas terapijā tika pierādīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (BR.21) 731 pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV pēc vismaz viena neveiksmīga ķīmijterapijas kursa. Pacienti tika nejaušināti iedalīti 2:1, lai saņemtu 150 mg Tarceva vai placebo iekšķīgi reizi dienā. Pētījumā vērtētie raksturlielumi bija kopējā dzīvildze, dzīvildze līdz slimības progresēšanai (PFS), reakcijas pakāpe, reakcijas ilgums, laiks līdz simptomu, kas saistīti ar plaušu vēzi (klepus, aizdusa un sāpes), pastiprināšanās brīdim un drošums. Primārais vērtētais raksturlielums bija dzīvildze.

Demogrāfiskais raksturojums abās terapijas grupās bija labi līdzsvarots. Aptuveni divas trešdaļas pacientu bija vīrieši un aptuveni vienai trešdaļai sākotnējais ECOG rīcības spēju raksturojums (PS) bija 2 un 9 % sākotnējais ECOG PS bija 3. Attiecīgi 93 un 92 % visu pacientu Tarceva un placebo grupā bija iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ārstēšanas shēmu un attiecīgi 36 % un 37 % visu pacientu bija iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar taksānu.

Koriģētais nāves riska koeficients (Hazard ratio - HR) Tarceva grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 0,73 (95 % TI, 0,60 pret 0,87), (p=0,001). Izdzīvojušo pacientu procentuālā daļa pēc 12 mēnešiem bija 31,2 % un 21,5 % attiecīgi Tarceva un placebo grupās. Tarceva grupā vidējā kopējā dzīvildze palielinājās par 42,5% un bija 6,7 mēneši (95% TI, 5,5-7,8 mēneši) salīdzinājumā ar 4,7 mēnešiem placebo grupā (95 % TI, 4,1-6,3 mēneši).

Ietekmi uz kopējo dzīvildzi novēroja atšķirīgās pacientu apakšgrupās. Tarceva ietekme uz kopējo dzīvildzi bija līdzīga pacientiem ar sākotnējo PS (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, 95% TI 0,6-1,0) un 0-1 (HR = 0,73, 95% TI 0,6-0,9), vīriešu (HR = 0,76, 95% TI 0,6-0,9) un sieviešu dzimuma pacientiem (HR = 0,80, 95% TI 0,6-1,1), pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (HR = 0,75, 95% TI 0,6-0,9) un vecākiem pacientiem (HR = 0,79, 95% TI 0,6-1,0), pacientiem ar vienu iepriekšēju shēmu (HR = 0,76, 95% TI 0,6-1,0) vai vairāk kā vienu iepriekšēju shēmu (HR = 0,75, 95% TI 0,6-1,0), baltās rases pacientiem (HR = 0,79, 95% TI 0,6-1,0) vai aziātu rases pacientiem (HR = 0,61, 95% TI 0,4-1,0), pacientiem ar adenokarcinomu (HR = 0,71, 95% TI 0,6-0,9) vai plakano šūnu karcinomu HR = 0,67, 95% TI 0,5-0,9), bet ne pacientiem ar citām histoloģiskām atradēm (HR 1,04, 95% TI 0,7-1,5), pacientiem ar slimības IV stadiju diagnosticēšanas brīdī (HR = 0,92, 95% TI 0,7-1,2) un ar slimības agrīnāku stadiju par IV diagnosticēšanas brīdī (HR = 0,65, 95% TI 0,5-0,8). Daudz lielāks ieguvums no erlotiniba terapijas bija pacientiem, kas nekad nav smēķējuši (dzīvildzes HR = 0,42, 95%

TI 0,28-0,64), salīdzinot ar smēķētājiem vai cilvēkiem, kas smēķēšanu atmetuši (HR = 0,87, 95% TI 0,71-1,05).

45 % pacientu ar zināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska koeficients bija 0,68 (95% TI 0,49-0,94) pacientiem ar EGFR pozitīviem audzējiem un 0,93 (95% TI 0,63-1,36) pacientiem ar EGFR negatīviem audzējiem. (definēti kā IHC, izmantojot EGFR pharmDx testu, EGFR-negativitāte ir mazāk kā 10 % iekrāsotu audzēja šūnu). Atlikušajiem 55% pacientu ar nezināmu EGFR ekspresijas stāvokli riska koeficients bija 0,77 (95% TI 0,61-0,98).

Tarceva grupā vidējais PFS bija 9,7 nedēļas (95 % TI, 8,4 līdz 12,4 nedēļas), salīdzinot ar 8,0 nedēļām placebo grupā (95 % TI, 7,9 līdz 8,1 nedēļas).

Objektīvā reakcijas pakāpe pēc RECIST Tarceva grupā bija 8,9 % (95 % TI, 6,4 līdz 12,0). Pirmos 330 pacientus vērtēja centralizēti (reakcijas pakāpe – 6,2 %); 401 pacientu vērtēja pētnieki (reakcijas pakāpe – 11,2 %).

Vidējais reakcijas ilgums bija 34,3 nedēļas, robežās no 9,7 līdz 57,6 un vairāk nedēļām. Pacientu proporcija, kuriem novēroja pilnīgu reakciju, daļēju reakciju vai slimības stabilizāciju Tarceva un placebo grupās bija attiecīgi 44,0 % un 27,5 % (p=0,004).

Tarceva sniegtā pozitīvā ietekme uz dzīvildzi bija vērojama arī pacientiem, kuri nesasniedza objektīvu audzēja atbildes reakciju (pēc RECIST). Par to liecināja riska koeficients nāvei 0,82 (95% TI, 0,68 līdz 0,99) pacientiem, kuru labākā atbildes reakcija bija stabila slimība vai progresējoša slimība.

Tarceva lietošana mazināja simptomus, nozīmīgi palielinot laiku līdz klepus, aizdusas un sāpju pastiprināšanās brīdim salīdzinājumā ar placebo.

Aizkuņģa dziedzera vēzis (Tarceva lietots vienlaikus ar gemcitabīnu PA.3 pētījumā)

Tarceva lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar gemcitabīnu kā sākotnējā ārstēšana tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar lokāli progresējušu, nerezecējamu vai metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi. Pacienti tika iedalīti lai saņemtu Tarceva vai placebo reizi dienā nepārtrauktā shēmā un gemcitabīnu i/v (1000 mg/m2, 1. cikls – 1., 8., 15., 22., 29., 36. un 43. dienā 8 nedēļu cikla laikā; 2. un turpmākie cikli – 1., 8. un 15. dienā 4 nedēļu cikla laikā [apstiprināto devu un lietošanas shēmu aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai skatīt gemcitabīna zāļu aprakstā]). Tarceva vai placebo tika lietots iekšķīgi reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Primārais kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Pacientu sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums abās ārstēšanas grupās – 100 mg Tarceva un gemcitabīns un placebo un gemcitabīns – bija vienāds, izņemot nedaudz lielāku sieviešu daļu erlotiniba/gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar placebo/gemcitabīna grupu:

Sākumstāvoklis

Tarceva

Placebo

Sievietes

51%

44%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 0

31%

32%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 1

51%

51%

Sākotnējais ECOG rīcības spēju stāvoklis (PS) = 2

17%

17%

Metastātiska slimība sākumstāvoklī

77%

76%

Dzīvildze tika vērtēta ārstēšanai paredzētā populācijā, pamatojoties uz dzīvildzes novērošanas datiem. Rezultāti redzami turpmāk sniegtā tabulā (rezultāti no grupas ar metastātisku un lokāli progresējošu audzēju iegūti no pētījuma apakšgrupas analīzes).

 

 

 

 

 

Riska

 

P-

 

Tarceva

Placebo

 

 

attiecība

 

Iznākums

(mēneši)

(mēneši)

(mēneši)

TI

(RA)

RA TI

vērtība

 

 

Kopējā populācija

 

 

 

Mediānā kopējā

6,4

6,0

0,41

-0,54-1,64

 

 

 

dzīvildze

0,82

0,69-0,98

0,028

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

8,8

7,6

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

Populācija ar metastāzēm

 

 

 

Mediānā kopējā

5,9

5,1

0,87

-0,26-1,56

 

 

 

dzīvildze

0,80

0,66-0,98

0,029

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

8,1

6,7

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

Populācija ar vietēju progresēšanu

 

 

 

Mediānā kopējā

8,5

8,2

0,36

-2,43-2,96

 

 

 

dzīvildze

0,93

0,65-1,35

0,713

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

Post-hoc analīzēs noteikts, ka pacientiem ar labvēlīgu klīnisko stāvokli sākotnējā līmenī (zema sāpju intensitāte, laba dzīves kvalitāte un labs PS) var rasties lielāks ieguvums no Tarceva. Ieguvums pārsvarā rodas zema sāpju intensitātes līmeņa gadījumā.

Post-hoc analīzēs pacientiem, kas lietoja Tarceva, un kam radās izsitumi, bija lielāka kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kam neradās izsitumi (mediānā OS 7,2, salīdzinot ar 5 mēnešiem, RA:0,61). 90% pacientu Tarceva terapijas grupā pirmo 44 dienu laikā radās izsitumi. Vidējais laiks līdz izsitumu sākumam bija 10 dienas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Tarceva visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža un aizkuņģa dziedzera vēža indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: pēc iekšķīgas lietošanas maksimālā erlotiniba koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni pēc 4 stundām. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika noskaidrots, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 59%. Kopējo iedarbību pēc iekšķīgas lietošanas var palielināt uzturs.

Izkliede: erlotiniba vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 232 l, un cilvēka organismā tas izplatās audzēja audos. Pētījumā ar 4 pacientiem (3 ar nesīkšūnu plaušu vēzi [NSŠPV] un 1 ar balsenes vēzi), kuri saņēma iekšķīgi 150 mg Tarceva dienas devas, 9. dienā ķirurģiski izgrieztajos audzēja paraugos atklāja, ka erlotiniba koncentrācija vidēji ir 1185 ng/g audu. Tas atbilst vidēji 63% (no 5 līdz 161% robežās) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Primāro aktīvo metabolītu koncentrācija audzējā bija vidēji 160 ng/g audu, kas atbilst vidēji 113% (no 88 līdz 130% robežās) maksimālās līdzsvara koncentrācijas plazmā. Ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 95%. Erlotinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu (AAG).

Biotransformācija: erlotinibs cilvēka organismā metabolizējas aknās ar aknu citohromu, galvenokārt CYP3A4 starpniecību, mazākā mērā ar CYP1A2 starpniecību. Erlotiniba metabolisko klīrensu, iespējams, papildina arī ārpusaknu CYP3A4 pastarpinātais metabolisms zarnās, CYP1A1 pastarpinātais metabolisms plaušās un 1B1 pastarpinātais metabolisms audzēja audos.

Atklāti trīs galvenie metabolisma ceļi: 1) vai nu vienas, vai abu sānu ķēžu O-demetilācija un pēc tam oksidācija līdz karboksilskābēm; 2) acetilēna grupas oksidācija un pēc tam hidrolīze līdz arilkarboksilskābei un 3) fenil-acetilēna grupas aromātiskā hidroksilācija. Primārajiem erlotiniba metabolītiem OSI-420 un OSI-413, kas veidojas vienas no abu sānu ķēžu O-demetilācijā, neklīniskajās in vitro pārbaudēs un in vivo audzēju modeļos ir erlotinibam līdzīga spēcīga iedarbība. Plazmā tie ir <10% erlotiniba daudzuma un tiem var būt erlotinibam līdzīga farmakokinētika.

Eliminācija: erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā izkārnījumos (>90%), nieru eliminācijai veidojot tikai nelielu daļu (aptuveni 9%) no perorālās devas. Mazāk nekā 2% iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti sākotnējās vielas veidā. Grupas farmakokinētikas analīze 591 pacientam, kas saņēma tikai Tarceva, parādīja, ka vidējais šķietamais klīrenss ir 4,47 l/h ar 36,2 stundu vidējo pusperiodu. Tāpēc paredzams, ka laiks līdz līdzsvara plazmas koncentrācijas sasniegšanai būs aptuveni 7-8 dienas.

Farmakokinētika īpašās pacientu populācijās

Ņemot vērā grupas farmakokinētikas analīzi, netika novērota klīniski nozīmīga sakarība starp šķietamo klīrensu un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu un etnisko piederību. Pacienta faktori, kas korelēja ar erlotiniba farmakokinētiku, bija kopējais bilirubīns serumā, AAG un smēķēšana pašreiz. Paaugstināta seruma kopējā bilirubīna un AAG koncentrācija bija saistīta ar samazinātu erlotiniba klīrensu. Šo atšķirību klīniskā nozīme nav skaidra. Taču smēķētājiem bija palielināts erlotiniba klīrenss Tas tika apstiprināts farmakokinētikas pētījumā nesmēķētājiem un cigaretes smēķējošiem veseliem indivīdiem, kas lietoja vienreizēju perorālu erlotiniba 150 mg devu.

Cmax ģeometriskā vidējā vērtība bija 1056 ng/ml nesmēķētajiem un 689 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību smēķētājiem un nesmēķētājiem 65,2 % (95 % TI: 44,3 – 95,9, p = 0,031). AUC0-inf ģeometriskā vidējā vērtība bija 18726 ng•h/ml nesmēķētajiem un 6718 ng•h/ml smēķētājiem ar vidējo

attiecību 35,9 % (95 % TI: 23,7 – 54,3, p < 0,0001). C24h ģeometriskā vidējā vērtība bija 288 ng/ml nesmēķētajiem un 34,8 ng/ml smēķētājiem ar vidējo attiecību 12,1 % (95 % CI: 4,82 – 30,2,

p = 0,0001).

Pivotālā III fāzes NSŠPV pētījumā smēķētājiem erlotiniba līdzsvara stāvoklis iestājās pie 0,65 µg/ml koncentrācijas plazmā (n=16), kas bija apmēram 2 reizes mazāk nekā bijušiem smēķētājiem vai pacientiem, kas nekad nebija smēķējuši (1,28 µg/ml, n=108). Vienlaikus par 24% palielinājās šķietamais erlotiniba plazmas klīrenss. I fāzes devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās smēķētāji ar NSŠPV, farmakokinētikas analīzes līdzsvara stāvoklī liecināja, ka erlotiniba iedarbība pastiprinājās proporcionāli devai, ja Tarceva deva tika palielināta no 150 mg līdz maksimālai panesamai devai – 300 mg. Līdzsvara stāvoklis, lietojot 300 mg devu, smēķētājiem šajā pētījumā bija pie 1,22 µg/ml (n=17) koncentrācijas plazmā.

Ņemot vērā farmakokinētikas pētījumu rezultātus, smēķētājiem jāiesaka pārtraukt smēķēšanu Tarceva lietošanas laikā, jo citādi var samazināties tā koncentrācija plazmā.

Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, opioīda klātbūtne palielināja iedarbību par aptuveni 11%.

Tika veikta otra populācijas farmakokinētikas analīze, kas ietvēra datus par erlotinibu no 204 aizkuņģa dziedzera vēža slimniekiem, kuri saņēma erlotinibu un gemcitabīnu. Šī analīze parādīja, ka kovarianti, kas ietekmēja erlotiniba klīrensu pacientiem aizkuņģa dziedzera pētījumā, bija ļoti līdzīgi tiem, ko konstatēja iepriekšējā viena līdzekļa farmakokinētikas analīzē. Nekādi jauni kovariantu efekti netika atklāti. Vienlaicīga gemcitabīna lietošana neietekmēja erlotiniba plazmas klīrensu.

Pediatriskā populācija: nav veikti īpaši pētījumi bērniem.

Gados vecāki cilvēki: nav veikti īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi: erlotinibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) ģeometriski vidējais erlotiniba AUC0-t un Cmax bija attiecīgi 27000 ng•h/ml un 805 ng/ml, salīdzinot ar 29300 ng•h/ml un 1090 ng/ml pacientiem ar normālu aknu darbību, arī pacientiem ar

primāru aknu vēzi vai metastāzēm aknās. Lai gan Cmax bija statistiski nozīmīgi mazāka pacientiem ar vidēji smagu aknu bojājumu, šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu Nav pieejami dati par

smagu aknu darbības traucējumu ietekmi uz erlotiniba farmakokinētiku. Grupas farmakokinētikas analīzē paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija plazmā bija saistīta ar lēnāku erlotiniba izvadīšanu.

Nieru darbības traucējumi: erlotinibs un tā metabolīti netiek nozīmīgi izvadīti caur nierēm, mazāk nekā 9% atsevišķas devas tiek izvadīti urīnā. Grupas farmakokinētikas analīzē netika novērota nekāda klīniski nozīmīga sakarība starp erlotiniba klīrensu un kreatinīna klīrensu, bet par pacientiem ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min dati nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ilgstošas lietošanas iedarbība, kas tika novērota vismaz vienai dzīvnieku sugai vai vienā pētījumā, bija ietekme uz radzeni (atrofija, izčūlojumi), ādu (folikulāra deģenerācija un iekaisums, apsārtums un alopēcija), olnīcām (atrofija), aknām (aknu nekroze), nierēm (nieru papillārā nekroze un kanāliņu paplašināšanās) un kuņģa-zarnu traktu (aizkavēta kuņģa iztukšošanās un caureja). Pazeminājās eritrocītu raksturlielumi un leikocītu, galvenokārt neitrofilo raksturlielumi palielinājās. Novēroja ar ārstēšanu saistītu ALAT, ASAT un bilirubīna palielināšanos. Šīs pārmaiņas novēroja, lietojot devas, kas bija ievērojami mazākas nekā atbilstoši klīnikā lietojamās.

Ņemot vērā darbības veidu, erlotinibs varētu būt teratogēnisks. Žurku un trušu reproduktīvās toksikoloģijas pārbaužu dati, lietojot devas, kas gandrīz sasniedza maksimālo panesamo devu un/vai mātītei toksiskas devas, liecināja par reproduktīvu (embriotoksicitāti žurkām, embriju uzsūkšanos un fetotoksicitāti trušiem) un attīstības (pavājināta mazuļu augšana un samazināta dzīvildze žurkām) toksicitāti, bet nebija teratogēniskas un neietekmēja negatīvi auglību. Šo ietekmi novēroja, lietojot devas, kas bija atbilstošas klīnikā lietojamajām devām.

Erlotiniba rezultāti standarta genotoksicitātes pētījumos bija negatīvi. Divus gadus ilgos erlotiniba kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, kuru laikā dzīvnieki bija pakļauti tādai vielas iedarbībai, kas pārsniedz terapeitisko iedarbību cilvēkam (līdz pat 2 reizes un 10 reizes, attiecīgi, pamatojoties uz Cmax un/vai AUC), iegūtie rezultāti bija negatīvi.

Žurkām pēc UV apstarošanas novēroja vieglu fototoksisku ādas reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

A tipa nātrija cietes glikolāts

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts (E470 b)

Tabletes apvalks:

Hidroksipropilceluloze (E463)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Hipromeloze (E464)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH blisteri, kas pārklāti ar alumīnija foliju, ar 30 tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/05/311/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 19. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 2. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas