Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Zāļu apraksts - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTargretin
ATĶ kodsL01XX25
Vielabexarotene
RažotājsEisai Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Targretin 75 mg mīkstās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 75 mg beksarotīna (bexarotene)

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: sorbīts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Mīkstās kapsulas.

Bālgana kapsula, kura satur šķidru suspensiju un uz kuras ir uzraksts “Targretin”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Targretin ir paredzēts ādas T šūnu limfomas (CTCL) progresējošā stadijā ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem vismaz viena veida sistēmiska terapija bijusi neefektīva.

4.2Devas un lietošanas veids

Beksarotīna terapiju drīkst sākt un turpināt tikai ārsti ar pieredzi CTCL slimnieku ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākuma deva ir 300 mg/m2/dienā. Sākotnējās devas aprēķins atbilstoši ķermeņa virsmai ir šāds:

Sākotnējās devas līmenis (300

 

mg/m2/dienā)

Targretin 75 mg

Ķermeņa virsmas

Kopējā dienas deva

kapsulu skaits

laukums (m2)

(mg/dienā)

 

0,88 – 1,12

1,13 – 1,37

1,38 – 1,62

1,63 – 1,87

1,88 – 2,12

2,13 – 2,37

2,38 – 2,62

 

 

 

Devas modificēšanas vadlīnijas:–300 mg/m2/dienā devas līmeni var pielāgot līdz 200 mg/m2/dienā, pēc tam līdz 100 mg/m2/dienā vai uz laiku atlikt, ja tas vajadzīgs toksicitātes dēļ. Kad toksicitāte ir kontrolējama, devas atkal var uzmanīgi palielināt. Pastāvot atbilstošam klīniskajam monitoringam, atsevišķi pacienti var izmantot devas virs 300 mg/m2/dienā. Devas, kas ir lielākas par

650 mg/m2/dienā, CTCL pacientiem nav novērtētas. Klīniskajos pētījumos beksarotīnu CTCL

pacientiem nozīmēja līdz pat 118 nedēļām. Ārstēšana ir jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacients no tās gūst labumu.

Pediatriskā populācija

Beksarotīna drošība un efektivitāte, lietojot bērniem (līdz 18 gadu vecumam), nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

No kopējā CTCL pacientu skaita klīniskajos pētījumos 61% bija 60 gadu veci vai vecāki, bet 30% – 70 gadu veci vai vecāki. 70 gadu veciem vai vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem nav novērotas vispārējas atšķirības, tomēr nav izslēdzama dažu vecāku cilvēku lielāka jutība pret beksarotīnu. Gados vecākiem cilvēkiem ir jālieto standarta deva.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem, kuriem ir nieru mazspēja, formāli pētījumi nav veikti. Klīniskie farmakokinētiskie dati norāda, ka beksarotīna un tā metabolītu izvadīšana ar urīnu ir nenozīmīgs beksarotīna izvadīšanas ceļš. Visiem novērtētajiem pacientiem beksarotīna aptuvenais nieru klīrenss bija mazāk par 1 ml/minūtē. Ņemot vērā ierobežotos datus, beksarotīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir nieru mazspēja.

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Targretin kapsulas jālieto kā viena perorāla dienas deva maltītes laikā. Kapsula nav jākošļā.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Grūtniecība un zīdīšana.

Sievietes, kurām ir iespējama grūtniecība un kuras neizmanto efektīvu kontracepciju. Pankreatīts anamnēzē.

Nekontrolēta hiperholesterinēmija. Nekontrolēta hipertrigliceridēmija. A hipervitaminoze.

Nekontrolēta vairogdziedzera slimība. Aknu mazspēja.

Akūta sistēmiska infekcija.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi: pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret retinoīdiem Targretin kapsulas jālieto piesardzīgi. Savstarpējas reaģētspējas klīniski gadījumi nav novēroti. Pacienti, kas saņem beksarotīnu, nedrīkst dot asinis pārliešanai. Targretin sastāvdaļa butilētais hidroksianizols var izraisīt gļotādu kairinājumu, tādēļ kapsulas ir jānorij veselas un nesakošļātas.

Lipīdi: kā ietekme, kas saistīta ar beksarotīna lietošanu, klīniskajos pētījumos ir konstatēta hiperlipidēmija. Lipīdu (triglicerīdu un holesterīna) līmenis asinīs tukšā dūšā ir jānosakac pirms beksarotīna terapijas uzsākšanas un ik pēc nedēļas, līdz ir noteikta lipīdu atbildes reakcija uz beksarotīnu (tas parasti notiek divu līdz četru nedēļu laikā), un pēc tam ne retāk kā reizi mēnesī. Triglicerīdu līmenim tukšā dūšā ir jābūt normas robežās, vai arī tas pirms beksarotīna terapijas jānormalizē ar piemērotu iejaukšanos. Ar visiem līdzekļiem jācenšas noturēt triglicerīdu līmeni zem 4,52 mmol/l, lai samazinātu klīnisko sarežģījumu risku. Ja triglicerīdu līmenis tuksā dūšā ir paaugstināts vai paaugstinās ārstēšanas laikā, ir ieteicama pretlipidēmijas terapija, un vajadzības gadījumā devu samazināšana (no 300 mg/m2 beksarotīna dienā līdz 200 mg/m2 dienā un nepieciešamības gadījumā līdz 100 mg/m2 dienā) vai ārstēšanas pārtraukšana. Klīnisko pētījumu dati rāda, ka atorvastatīna paralēla nozīmēšana neietekmē beksarotīna koncentrāciju. Savukārt gemfibrozila

paralēla nozīmēšana radīja nozīmīgu beksarotīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, un tādēļ gemfibrozila nozīmēšana līdztekus beksarotīnam nav ieteicama (skatīt 4.5 apakšpunktu). Holesterīna paaugstināšanās serumā jāārstē saskaņā ar pašreizējo medicīnas praksi.

Pankreatīts: klīniskajos pētījumos ir ziņots par akūtu pankreatītu, kas saistīts ar triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos serumā tukšā dūšā. CTCL pacientus, kam ir riska faktori attiecībā uz pankreatītu (piem., iepriekšēji pankreatīta gadījumi, nekontrolēta hiperlipidēmija, pārmērīga alkohola lietošana, nekontrolēts cukura diabēts, žults ceļu slimība un medikamentoza ārstēšana, par kuru ir zināms, ka tā palielina triglicerīdu līmeni vai ir saistīta ar toksicitāti aizkuņģa dziedzerim), nedrīkst ārstēt ar beksarotīnu, ja vien iespējamais labums nav lielāks par risku.

Aknu funkcijas testa (LFT) novirzes no normas: ir ziņots par LFT paaugstināšanos, kas ir saistīts ar beksarotīna lietošanu. Pašlaik notiekošie klīniskie pētījumi liecina, ka 80% pacientu LFT palielinājums izbeidzas viena mēneša laikā pēc devas samazināšanas vai terapijas izbeigšanas. Ir jāiegūst LFT pirms ārstēšanas uzsākšanas un LFT rūpīgi jākontrolē pirmā mēneša laikā katru nedēļu un pēc tam reizi mēnesī. Ja testa rezultāti vairāk nekā trīsreiz pārsniedz SGOT/ASAT, SGPT/ALAT vai bilirubīna normas augšējo robežu, ir jāapsver beksarotīna terapijas atlikšana vai izbeigšana.

Vairogdziedzera funkcijas testa pārmaiņas: pacientiem, kas saņem beksarotīnu, ir novērotas pārmaiņas vairogdziedzera funkcijas testā, visbiežāk ir ievērota vairogdziedzera hormona (kopējā tiroksīna [kopējā T4]) un vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeņu atgriezeniska samazināšanās. Izejas līmeņa vairogdziedzera funkcijas testi jāveic pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam ārstēšanas laikā jākontrolē vismaz reizi mēnesī un atkarībā no hipotireozes simptomu parādīšanās. Pacientiem, kuriem ir simptomātiska hipotireoze un kuri saņēma beksarotīna terapiju, pēc ārstēšanas ar vairogdziedzera hormonu aizvietotājterapiju simptomi ir izzuduši.

Leikopēnija: klīniskajos pētījumos ir ziņots par leikopēniju, kas saistīta ar beksarotīna terapiju. Vairumā gadījumu tā izzuda pēc devas samazināšanas vai ārstēšanas pārtraukšanas. Ir jānosaka leikocītu skaits un leikocitārā formula pirms ārstēšanas uzsākšanas, pirmā mēneša laikā katru nedēļu un pēc tam reizi mēnesī.

Anēmija: klīniskajos pētījumos ir ziņots par anēmiju, kas saistīta ar beksarotīna terapiju. Hemoglobīna analīze ir jāizdara pirms ārstēšanas uzsākšanas, pirmā mēneša laikā katru nedēļu un pēc tam reizi mēnesī. Hemoglobīna samazināšanās gadījumā ir jārīkojas saskaņā ar pašreizējo medicīnas praksi.

Lēcu apduļķošanās: dažiem pacientiem pēc beksarotīna terapijas ir novērota iepriekš nekonstatēta lēcu apduļķošanās vai iepriekš bijuša lēcu apduļķojuma pārmaiņas, kas nav saistītas ar ārstēšanas ilgumu vai iedarbības līmeni. Ņemot vērā kataraktas lielo izplatību un dabīgo saslimstību vecākiem pacientiem, kas pārstāvēti klīniskajos pētījumos, nav skaidri redzamas saistības starp lēcu apduļķojuma veidošanās biežumu un beksarotīna nozīmēšanu. Tomēr nav izslēgts, ka ilga ārstēšana ar beksarotīnu negatīvi ietekmē lēcu apduļķojuma veidošanos cilvēkiem. Pacienti, ko ārstē ar beksarotīnu un kuriem ir redzes traucējumus, ir jāizmeklē oftalmologam.

A vitamīna papildināšana:sakarā ar beksarotīna saistību ar A vitamīnu ir jāiesaka pacientiem ierobežot A vitamīna papildinājumus līdz 15 000 SV/dienā, lai izvairītos no iespējamām papildu toksiskām ietekmēm.

Pacienti, kuriem ir cukura diabēts: ir jābūt piesardzīgiem, nozīmējot beksarotīnu pacientiem, kas lieto insulīnu, insulīna sekrēciju veicinošas zāles (piem., sulfonilurīnvielas atvasinājumus) vai insulīna sensibilizatorus (piem., tiazolidīndionus). Pamatojoties uz zināmo darbības mehānismu, ir iespējams, ka beksarotīns var veicināt šo zāļu darbību, izraisot hipoglikēmiju. Par hipoglikēmijas gadījumiem, kas saistīti ar beksarotīna lietošanu monoterapijā, ziņu nav.

Gaismas jutība: dažu retinoīdu lietošana ir saistīta ar gaismas jutību. Pacientiem ir jāiesaka līdz minimumam samazināt saules gaismas iedarbību un neizmantot solārijus beksarotīna terapijas laikā, jo in vitro dati liecina, ka beksarotīnam potenciāli varētu būt fotosensibilizējoša ietekme.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi: beksarotīns potenciāli var ierosināt metaboliskus fermentus un ar to teorētiski samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Tādēļ, ja ir paredzēts ar beksarotīnu ārstēt sievieti, kurai varētu iestāties grūtniecība, ir nepieciešams arī drošs nehormonāls kontracepcijas līdzeklis, jo beksarotīns pieder terapijas līdzekļu klasei, kurai ir augsts cilvēka iedzimto kroplību veidošanās risks.

Pediatriskā populācija

Targretin lietošana netiek ieteikta bērniem (līdz 18 gadu vecumam).

Tā kā Targretin sastāvā ir nedaudz sorbīta, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu vielu ietekme uz beksarotīnu: nav veikti formāli pētījumi, lai novērtētu zāļu mijiedarbību ar beksarotīnu. Pamatojoties uz beksarotīna oksidēšanas mehānismu ar citohromu P450 3A4 (CYP3A4), tā nozīmēšana kopā ar citām CYP3A4 vielām, tādām kā ketokonazols, itrakonazols, proteāzes inhibitori, klaritromicīns un eritromicīns, teorētiski var palielināt beksarotīna koncentrāciju plazmā. Turklāt nozīmēšana kopā ar CYP3A4 inducētājiem, tādiem kā rifampicīns, fenitoīns, deksametazons vai fenobarbitāls, teorētiski var samazināt beksarotīna koncentrāciju plazmā.

Jāievēro piesardzība gadījumā, ja CYP3A4 vielas kombinē ar tādiem šauras terapeitiskās iedarbības līdzekļiem kā imūnsupresīvie aģenti (ciklosporīns, takrolīms, sirolīms), kā arī ar CYP3A4 metabolizētajiem citotoksiskajiem līdzekļiem, piemēram, ciklofosfamīdu, etoposīdu, finasterīdu, ifosfamīdu, tamoksifēnu, vinka alkaloīdiem.

Beksarotīna koncentrācijas analīze plazmā CTCL pacientu grupai rāda, ka paralēla gemfibrozila nozīmēšana rada nozīmīgu beksarotīna koncentrācijas palielinājumu plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs. Līdzīgu nosacījumu gadījumā paralēla atorvastatīna vai levotiroksīna nozīmēšana beksarotīna koncentrāciju neietekmē. Nav ieteicams gemfibrozilu nozīmēt paralēli beksarotīnam.

Beksarotīna ietekme uz citām vielām: ir norādes, ka beksarotīns var inducēt CYP3A4. Tādēļ atkārtota beksarotīna nozīmēšana var izraisīt tā metabolisma autoindukciju un jo īpaši tādiem devu līmeņiem, kas ir lielāki par 300 mg/m2 dienā, var palielināt metabolisma ātrumu un samazināt citu P450 3A4 metabolizēto vielu, piemēram, tamoksifēna, koncentrāciju plazmā. Piemēram, beksarotīns var samazināt perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktu).

Beksarotīns var potenciāli pastiprināt insulīna, insulīna sekrēciju pastiprinošu zāļlīdzekļu (piemēram, sulfonilurīnvielas) vai insulīna sensibilizatoru (piemēram, tiazolidinedionu) darbību, izraisot hipoglikēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorijas testu mijiedarbība: olnīcu vēža pacientēm beksarotīna terapija var akcentēt CA125 testa izmaiņas.

Mijiedarbība ar pārtiku: visos klīniskajos pētījumos pacientiem norādīja lietot Targretin kapsulas

ēdienreizes laikā vai tūlīt pēc tās. Vienā klīniskajā pētījumā beksarotīna AUC un Cmaks. lielumi bija krietni augstāki pēc taukus saturoša ēdiena, salīdzinot ar attiecīgajiem lielumiem pēc glikozes šķīduma

saņemšanas. Tā kā klīnisko pētījumu drošuma un efektivitātes dati pamatojas uz zāļu lietošanu ar ēdienu, ir ieteicams Targretin kapsulas lietot ēšanas laikā.

Pamatojoties uz beksarotīna oksidācijas mehānismu ar citohromu P450 3A4, greipfrūtu sula teorētiski var palielināt beksarotīna koncentrāciju plazmā.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība: nav pietiekamu datu par beksarotīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Pamatojoties uz beksarotīna iedarbības salīdzinājumu dzīvniekiem un cilvēkam, cilvēka teratogenitātes drošības robeža nav parādīta (skatīt 5.3 apakšpunktu). Beksarotīns grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Ja šīs zāles netīši ir lietotas grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo kaitējumu auglim.

Kontracepcijas pasākumi vīriešiem un sievietēm: sievietēm reproduktīvajā vecumā beksarotīna lietošanas laikā ir jāizmanto atbilstoši kontracepcijas līdzekļi. Vienu nedēļu pirms beksarotīna terapijas jāsaņem negatīvs jutīga grūtniecības testa (piem., seruma beta-cilvēka horiongonadotropīna, beta- CHG) rezultāts. No negatīvā grūtniecības testa līdz terapijas sākšanai, terapijas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc terapijas izbeigšanas ir jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ir nepieciešama kontracepcija, ieteicams vienlaikus lietot divus drošus kontracepcijas veidus. Beksarotīns potenciāli var stimulēt metaboliskos fermentus un tādējādi teorētiski samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5 apakšpunktu). Tāpēc gadījumā, ja ārstēšana ar beksarotīnu ir paredzēta sievietei, kam var iestāties grūtniecība, ieteicams izmantot arī drošu nehormonālu kontracepcijas metodi. Pacientiem vīriešiem ar seksuālajām partnerēm, kuras ir vai var būt grūtniecības stāvoklī vai kurām varētu iestāties grūtniecība, visu beksarotīna terapijas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc pēdējās devas seksuālo attiecību laikā jālieto prezervatīvi.

Barošana ar krūti: nav zināms, vai beksarotīns izdalās cilvēka pienā. Sievietes, kas baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot beksarotīnu.

Fertilitāte: dati par beksarotīna iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Ir dokumentēti dati par iedarbību suņu tēviņiem (skatīt 5.3 apakšpunktu). Nevar izslēgt ietekmi uz fertilitāti.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots par pacientiem, kam, lietojot Targretin, novēroti reiboņi un redzes traucējumi. Pacientiem, kuriem terapijas laikā ir reibonis vai redzes traucējumi, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

a.Drošuma profila kopsavilkums

Beksarotīna drošība ir pārbaudīta klīniskajos pētījumos 193 CTCL pacientiem, kas saņēma beksarotīnu līdz 118 nedēļām, un 420 pacientiem, kuriem nebija konstatēts CTCL vēzis, citos pētījumos.

109 CTCL pacientiem, lietojot ieteikto sākotnējo devu – 300 mg/m2 dienā, visbiežāk konstatētās nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar Targretin bija: hiperlipidēmija (galvenokārt paaugstināts triglicerīdu līmenis — 74%), hipotireoze (29%), hiperholesterinēmija (28%), galvassāpes (27%), leikopēnija (20%), nieze (20%), astēnija (19%), izsitumi (16%), eksfoliatīvais dermatīts (15%) un sāpes (12%).

b.Tabulā sakārtots nevēlamo blakusparādību saraksts

Tabulā norādītās ar zālēm saistītas nevēlamās blakusparādības konstatētas klīniskajos pētījumos CTCL pacientiem (N=109), kuru ārstēšanā izmantoja ieteikto sākotnējo devu 300 mg/m2 dienā. Nevēlamo blakusparādību biežums klasificēts šādi: ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100, <1/10), retāk

(>1/1000, <1/100), reti (>1/10 000, <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

leikopēnija

Bieži :

limfomai līdzīga reakcija, limfadenopātija, hipohromā anēmija1,2,3

Retāk:

asins diskrāzija, purpura, koagulācijas traucējumi, palielināts koagulācijas

 

laiks2,3, anēmija1, trombocitopēnija3, trombocitēmija, eozinofīlija1, leikocitoze2,

 

limfocitoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hipotireoze

Bieži:

vairogdziedzera funkcijas traucējumi

Retāk:

hipertireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

hiperlipidēmija, hiperholesterinēmija

Bieži:

svara pieaugums, paaugstināts ALAT līmenis serumā, paaugstināts ASAT

 

līmenis serumā, paaugstināts laktatdehidrogenāzes līmenis serumā, paaugstināts

 

kreatinīna līmenis, hipoproteinēmija,

Retāk:

podagra, bilirubinēmija1,3, paaugstināts urīnvielas slāpeklis asinīs1, samazināts

 

augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis serumā

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

reibonis, hipostēzija, bezmiegs

Retāk:

ataksija, neiropātija, reibonis, hiperestēzija, depresija1,2,3, uzbudinājums

Acu bojājumi

 

Bieži:

sausums acīs, redzes traucējumi

Retāk:

katarakta1,2,3, ambliopija3, redzeslauka patoloģiskās izmaiņas, radzenes bojājumi,

 

redzes traucējumi 1,2,3, blefarīts, konjunktivīts3

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

kurlums

Retāk:

dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk:

tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

periferā tūska

Retāk:

asiņošana, hipertensija, tūska3, vazodilatācija1,2,3, varikozas vēnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

vemšana, caureja1,3, slikta dūša3, anoreksija1, izmainīti aknu funkcijas testi, lūpu

 

iekaisums2, sausums mutē2,3, aizcietējums, meteorisms

Retāk:

pankreatīts1,3, aknu mazspēja, gastrointestināli traucējumi1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

eksfoliatīvais dermatīts, nieze, izsitumi

Bieži:

ādas čūlas, alopēcija1, ādas hipertrofija, ādas mezgliņi, pinnes, svīšana, sausa

 

āda2,3, ādas bojājumi

Retāk:

serozi izdalījumi1, herpes simplex, strutojoši izsitumi, ādas krāsas izmaiņas3,

 

matu bojājumi1, nagu bojājumi1,3

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

sāpes kaulos, artralģija, mialģija

Retāk:

miastēnija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

albuminūrija1,3, nieru funkcijas traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

sāpes, galvassāpes, astēnija

Bieži:

alerģiska reakcija, infekcija, drebuļi1, sāpes vēderā, mainīts hormonu līmenis1

Retāk:

jaunveidojumi, drudzis1,2,3, celulīts, parazitāras infekcijas, gļotādas izmaiņas3,

 

sāpes1,2,3 mugurā, izmainīti laboratorijas testi

1 – nevēlamas blakusparādības, kuru konstatēšanas biežums pieauga, ievadot beksarotīna devu >300 mg/m2/dienā.

2 – nevēlamas blakusparādības, kuru konstatēšanas biežums pieauga, ievadot 300 mg beksarotīna/m2/dienā pacientiem, kas neslimoja ar CTCL vēzi.

3 – nevēlamas blakusparādības, kuru konstatēšanas biežums pieauga, ievadot >300 mg beksarotīna/m2/dienā pacientiem, kas neslimoja ar CTCL vēzi (salīdzinot ar 300 mg/m2/dienā pacientiem, kas slimoja ar CTCL vēzi)

Papildu nevēlamās blakusparādības, ko novēroja, ja preparāta lietošanā netika ievērotas ieteicamās devas un indikācijas (t.i., CTCL pacientiem, kam nozīmēta sākotnējā deva >300 mg/m2 dienā, vai pacientiem, kam nav konstatēts CTCL vēzis):

Jaunas novērotās nevēlamās blakusparādības: ekhimoze, punktveida asinsizplūdumi, izmainītas baltās asins šūnas, samazināts tromboplastīna līmenis asinīs, izmainīti eritrocīti, dehidratācija, palielināts gonadotropa luteinizējoša hormona līmenis asinīs, svara zudums, palielināts sārmainas fosfatāzes līmenis, palielināts kreatīn - fosfokināzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, hiperkalcēmija, migrēna, perifērais neirīts, parestēzija, hipertonija, apjukums, nemiers, emocionāla labilitāte, miegainība, samazināts libido, nervozitāte, nistagms, lakrimācijas traucējumi, trokšņi ausīs, garšas parmaiņas, sāpes krūtīs, aritmija, perifēro asinsvadu traucējumi, vispārēja tūska, asins spļaušana, aizdusa, pastiprināts klepus, sinusīts, faringīts, disfāgija, čūlas mutē, mutes monilioze, stomatīts, caureja, slāpes, vēdera izejas traucējumi, atraugas, strutojoši izsitumi, makulopapulozi izsitumi, krampji kājās, hematūrija, ARVI sindroms, sāpes iegurnī un ķermeņa smaka.

Atsevišķi novērojumi: kaulu smadzeņu depresija, samazināts protrombīns, samazināts gonadotropais luteinizējošais hormons, paaugstināta amilāze, hiponatrēmija, hipokalēmija, hiperurikēmija, hipoholesterinēmija, hipolipidēmija, hipomagniēmija, gaitas traucējumi, samulsums, apziņas traucējumi, periorālā parestēzija, domāšanas traucējumi, sāpes acīs, hipovolēmija, subdurālas hematomas, sastrēguma sirds mazspēja, sirdsklauves, asiņošana, asinsvadu patoloģija, asinsvadu traucējumi, bālums, pneimonija, elpošanas traucējumi, plaušu funkcijas traucējumi, pleiras bojājumi, holecistīts, aknu bojājumi, dzelte, holestatiskā dzelte, melena, vemšana, laringospazmas, tenesms, rinīts, paaugstināta ēstgriba, gingivīts, herpes zoster, psoriāze, furunkuloze, kontaktdermatīts, seboreja, lihenoīds dermatīts, artrīts, locītavu traucējumi, urīna aizture, pavājināta urinēšana, poliūrija, niktūrija, impotence, urinācijas traucējumi, krūšu palielināšanās, karcinoma, fotosensibilizācijas reakcija, sejas tūska, slikta pašsajūta, vīrusu infekcijas, palielināts vēders.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību tika bieži novērotas, ja devas pārsniedza 300 mg/m2 dienā. Parasti tās izzuda bez sekām pēc devu samazināšanas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas. Tomēr no 810 pacientiem, ieskaitot tos, kuriem nebija ļaundabīgu jaunveidojumu un kuru ārstēšanā tika izmantots beksarotīns, bija trīs nopietnas negatīvas reakcijas ar letālu iznākumu (akūts pankreatīts, subdurāla hematoma un aknu mazspēja). No tiem aknu mazspēja, ko vēlāk konstatēja kā nesaistītu ar beksarotīnu, bija vienīgais gadījums, kas novērots CTCL pacientam.

Hipotireoze parasti rodas 4–8 nedēļas pēc terapijas sākšanas. Tā var būt bez simptomiem, pozitīvi reaģē uz ārstēšanu ar tiroksīnu un izzūd pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Beksarotīna nevēlamo blakusparādību profils atšķiras no citiem perorālajiem neretinoīdu X receptoriem (RXR) — selektīvām retinoīdu zālēm. Galvenokārt beksarotīna RXR saistīšanās aktivitātes dēļ ir maz ticams, ka tas radīs gļotādas un ādas, nagu un matu bojājumi, locītavu sāpes un muskuļu sāpes, par kurām bieži ir ziņots attiecībā uz retīnskābes receptorus (RAR) saistošajiem aģentiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Nav ziņots par Targretin pārdozēšanas gadījumiem. Jebkurā pārdozēšanas gadījumā ar atbalstošas terapijas palīdzību pacientam jāārstē radušās pazīmes un simptomi.

Klīniskajos pētījumos ir nozīmētas beksarotīna devas līdz 1000 mg/m2 dienā bez akūtas toksiskās iedarbības. Žurkas un suņi attiecīgi panesa atsevišķas devas 500 mg/kg (9000 mg/m2) un 720 mg/kg (14 400 mg/m2) bez ievērojamas toksicitātes.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas pretaudzēju vielas, ATĶ kods: L01XX25

Darbības mehānisms

Beksarotīns ir sintētisks savienojums, kas uzrāda bioloģisko iedarbību, selektīvi saistoties ar trim RXR: , un , un tos aktivējot. Pēc aktivācijas receptori funkcionē kā transkripcijas faktori, kas regulē tādus procesus kā šūnu diferenciācija un vairošanās, apoptoze un insulīna sensibilizācija. RXR spēja veidot heterodimērus ar dažādiem receptoru partneriem, kas ir svarīga spēja šūnas funkcijām un fizioloģijai, norāda, ka beksarotīna bioloģiskās aktivitātes ir daudzveidīgākas nekā tiem savienojumiem, kas aktivizē RAR.

In vitro beksarotīns kavē asinsrades un skvamozo šūnu izcelsmes audzēja šūnu augšanu. In vivo beksarotīns izraisa audzēja regresiju dažiem dzīvnieku modeļiem un citiem kavē audzēja rašanos. Tomēr precīzs beksarotīna darbības mehānisms ādas T-šūnu limfomas (CTCL) ārstēšanā nav zināms.

Klīniskās izpētes rezultāti

Beksarotīna kapsulas tika novērtētas klīniskajos pētījumos 193 CTCL pacientiem, no kuriem 93 bija iepriekšējai sistēmiskai terapijai nepakļāvīga slimība progresējušā stadijā. No 61 pacienta, kas ārstēts ar sākotnējo devu – 300 mg/m2 dienā, vispārējās atbildes reakcijas daļa saskaņā ar ārsta vispārējo novērtējumu bija 51% (31/61) un klīniski pabeigtas atbildes reakcijas daļa 3%. Atbildes reakciju noteica arī pēc piecu klīnisko pazīmju (virsmas laukuma, apsārtuma, plankuma pacelšanās, zvīņošanās un hipopigmentācijas/hiperpigmentācijas) kopējā vērtējuma, ietverot arī visas CTCL izpausmes ārpus ādas. Vispārējās atbildes reakcijas daļa saskaņā ar šo kopējo vērtējumu bija 31% (19/61) un klīniski pabeigtas atbildes reakcijas daļa 7% (4/61).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Absorbcija/devas proporcionalitāte: farmakokinētika bija lineāra līdz devai – 650 mg/m2. Terminālais pusizvadīšanas periods parasti bija no vienas līdz trim stundām. Pēc atkārtotas devas nozīmēšanas vienreiz dienā devu līmeņos 230 mg/m2 Cmax un AUC dažiem pacientiem bija mazāks par attiecīgajiem vienas devas lielumiem. Ilgstošas uzkrāšanās pierādījumi nav novēroti. Ieteicamā sākotnējās devas līmeņa (300 mg/m2) izmantošanas gadījumā beksarotīna vienas devas un atkārtotas dienas devas farmakokinētiskie parametri bija līdzīgi.

Sadalījums

Piesaiste olbaltumvielām/sadalījums: beksarotīns lielā mērā (>99%) saistās ar plazmas olbaltumvielām. Beksarotīna absorbcija orgānos un audos nav novērtēta.

Biotransformācija

Metabolisms: beksarotīna metabolīti plazmā iekļauj 6- hidroksibeksarotīnu un 7-hidroksibeksarotīnu un 6- oksobeksarotīnu un 7-oksobeksarotīnu. In vitro pētījumi liek domāt, ka metabolisma ceļš ir glikuronēšana, un citohroms P450 3A4 ir galvenais citohroma P450 izozīms, kas izraisa oksidēšanās metabolītu veidošanos. Pamatojoties uz metabolītu in vitro saistību un retinoīdu receptoru aktivēšanas profilu un uz atsevišķo metabolītu relatīvajiem daudzumiem plazmā, metabolītiem ir maza ietekme uz beksarotīna aktivēto retinoīdu receptoru farmakoloģisko profilu.

Eliminācija

Izdalīšanās: beksarotīns un tā metabolīti nozīmīgos daudzumos ar urīnu neizdalās. Novērtētais beksarotīna nieru klīrenss ir mazāks par 1 ml/minūtē. Izdalīšanās caur nierēm nav nozīmīgs beksarotīna izdalīšanās ceļš.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Vecums: ņemot vērā grupas datu, kas iegūti par 232 ≥ 65 gadus veciem pacientiem un 343 < 65 gadus veciem pacientiem, farmakokinētikas analīzes rezultātus, vecums beksarotīna farmakokinētiku statistiski nozīmīgi neietekmē.

Ķermeņa svars un dzimums: ņemot vērā grupas datu, kas iegūti par 614 pacientiem ar svaru no 26 līdz 145 kg, farmakokinētikas analīzes rezultātus – jo lielāks ķermeņa svars, jo lielāks beksarotīna šķietamais klīrenss. Dzimums beksarotīna farmakokinētiku statistiski nozīmīgi neietekmē.

Rase: ņemot vērā grupas datu, kas iegūti par 540 baltās rases un 44 melnās rases pacientiem, farmakokinētikas analīzes rezultātus, beksarotīna farmakokinētika melnajai un baltajai rasei ir līdzīga. Nav pietiekami daudz datu, lai novērtētu iespējamās beksarotīna farmakokinētikas atšķirības citām rasēm.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Beksarotīns nav genotoksisks. Kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Auglības pētījumi nav veikti; tomēr seksuāli nenobriedušiem vīriešu dzimuma suņiem ir novērota atgriezeniska aspermatoģenēze (28 dienu pētījumā) un sēklinieku deģenerācija (91 dienas pētījumā). Beksarotīnu dodot seksuāli nobriedušiem suņiem sešus mēnešus, ietekme uz sēkliniekiem nav novērota. Ietekmi uz auglību nevar izslēgt. Beksarotīns, tāpat kā vairums retinoīdu, testos ar dzīvnieku sugām bija teratogēns un embriotoksisks pie sistēmiskas iedarbības, kas ir klīniski sasniedzama cilvēkiem. Neatgriezeniskas kataraktas, kas iekļauj lēcas aizmugures pusi, bija sastopamas žurkām un suņiem, kas saņēma beksarotīna sistēmisku iedarbību, kura ir klīniski sasniedzama cilvēkiem. Šo rezultātu etioloģija nav zināma. Nav izslēgta negatīva ietekme uz kataraktas veidošanos cilvēkam pēc ilglaicīgas ārstēšanas ar beksarotīnu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: makrogols polisorbāts povidons

butilēts hidroksianizols

Kapsulas apvalks: želatīns

sorbīta īpašs glicerīna maisījums (glicerīns, sorbīts, sorbīta anhidrīdi (1,4-sorbitāns), mannīts un ūdens)

titāna dioksīds (E171)

drukas krāsa (SDA 35A spirts (etanola un etilacetāta), propilēnglikols (E1520), melnais dzelzs oksīds (E172), polivinilacetātftalāts, attīrīts ūdens, izopropilspirts, makrogols 400, amonija hidroksīds 28%).

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu noslēgu, satur 100 kapsulu.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Lielbritānija

tel.: +44 (0)208 600 1400 fakss: +44 (0)208 600 1401 e-pasts: EUmedinfo@eisai.net

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/01/178/001

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 29. marts 2001.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 29. marts 2006.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas