Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Zāļu apraksts - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTasigna
ATĶ kodsL01XE08
Vielanilotinib
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tasigna 150 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 117,08 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Balts vai iedzeltens pulveris sarkanās necaurspīdīgās cietās 1 izmēra želatīna kapsulās ar melnu uzrakstu „NVR/BCR” aksiālā virzienā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tasigna indicēts pieaugušiem pacientiem nesen diagnosticētas Filadelfijas hromosomas pozitīvas hroniskas mieloleikozes hroniskā fāzē (HML-HF) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Tasigna deva ir 300 mg divas reizes dienā. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Lai lietotu 400 mg devu vienu reizi dienā (skatīt zemāk „Devas pielāgošana”), pieejamas 200 mg cietās kapsulas.

Ja pacients ir aizmirsis iedzert devu, papildu devu nedrīkst lietot – jālieto parastā parakstītā nākamā deva.

Pacienti ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar Tasigna kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

(MR4.5)

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar Tasigna 300 mg divas reizes dienā vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Tasigna terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar Tasigna, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā, un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Pacientiem, kuriem no terapijas brīvajā fāzē MR4.0 zūd (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), bet MMR saglabājas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē ik pēc 2 nedēļām, kamēr BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis atgriežas diapazonā starp MR4 un MR4.5. Pacienti, kuriem BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis saglabājas diapazonā starp MMR un MR4 vismaz 4 secīgos mērījumos, var atgriezties pie sākotnējās uzraudzības shēmas.

Pacientiem, kuriem zūd MMR no terapijas brīvajā fāzē, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Tasigna terapiju jāatsāk ar 300 mg divas reizes dienā vai ar samazinātu devu – 400 mg vienu reizi dienā, ja pirms terapijas pārtraukšanas pacientam ir bijusi devas samazināšana. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar Tasigna, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē katru mēnesi līdz MMR atjaunojas un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana vai korekcija

Hematoloģiskas toksicitātes (neitropēnijas, trombocitopēnijas) gadījumā, kas nav saistīta ar esošo leikozi, Tasigna lietošana iespējams uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina deva (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

Nesen diagnosticētas

ANC* <1,0 x 109/l un/vai

1.

Ārstēšana ar Tasigna jāpārtrauc un

HML hroniskā fāze,

trombocītu skaits <50 x 109/l

 

jāpārbauda asinsaina.

lietojot 300 mg divas

 

2.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

reizes dienā

 

 

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 109/l un/vai

 

 

 

trombocīti >50 x 109/l.

 

 

3.

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

 

 

 

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

 

 

 

400 mg reizi dienā.

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofīlu skaits

 

Ja attīstās klīniski nozīmīga vidēji smaga vai smaga nehematoloģiska toksicitāte, zāļu lietošana ir jāpārtrauc un to var atsākt ar 400 mg devu reizi dienā, kad toksicitāte ir izzudusi. Ja tas ir klīniski pieņemams, jāapsver atkārtota devas palielināšana līdz 300 mg divas reizes dienā.

Paaugstināts lipāzes līmenis serumā: 3./4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumā devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. Lipāzes līmenis serumā jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināts bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs: 3./4. pakāpes bilirubīna un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. Bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām.

Īpašas populācijas Gados vecāki cilvēki

Aptuveni 12% dalībnieku klīniskajā pētījumā bija 65 gadus veci vai vecāki. Salīdzinājumā ar

18-65 gadus veciem pieaugušajiem, pacientiem vecumā ≥65 gadu netika novērotas nozīmīgas drošības un efektivitātes atšķirības.

Nieru darbības traucējumi

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Nilotinibs un tā metabolīti netiek izvadīti caur nierēm, tāpēc nav paredzams, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem samazināsies kopējais organisma klīrenss.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirdsdarbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (piemēram, nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju). Pacientiem ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas ar Tasigna laikā ziņots par holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā.

Ārstēšanas ar Tasigna laikā ziņots par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (skatīt

4.4. apakšpunktu). Glikozes līmenis asinīs jānosaka pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un jākontrolē ārstēšanas laikā.

Pediatriskā populācija

Tasigna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ šo zāļu lietošana pediatriskiem pacientiem nav ieteicama, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

Tasigna jālieto divreiz dienā ar aptuveni 12 stundu starplaiku, un to nedrīkst lietot kopā ar uzturu. Cietās kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni. 2 stundas pirms devas lietošanas, kā arī vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst.

Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa vai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kaulu smadzeņu nomākums

Ārstēšana ar Tasigna izraisa (3.-4. pakāpes pēc Nacionālā vēža institūta Vispārpieņemtajiem toksicitātes kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Pirmo 2 mēnešu laikā ik pa divām nedēļām un pēc tam reizi mēnesī vai atbilstoši klīniskajām indikācijām jāpārbauda pilna asinsaina. Kaulu smadzeņu nomākums parasti bija atgriezenisks un ārstējams bez Tasigna lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

Nosakot QT intervālu elektrokardiogrammā konstatēts, ka Tasigna pagarina sirds kambaru repolarizāciju atkarībā no koncentrācijas.

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms. Nevienam dalībniekam nebija QTcF >480 ms. Netika novērota neviena torsade de pointes epizode.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā kopējā iedarbība bija līdzīga kopējai iedarbībai, kas novērota pacientiem, pēc laika izlīdzinātā vidējā, no placebo atskaitītā QTcF intervāla pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 7 ms (TI ± 4 ms). Nevienam dalībniekam nebija QTcF >450 ms. Turklāt šī pētījuma laikā klīniski nozīmīgas aritmijas netika novērotas. Konkrēti, netika novērota neviena torsade de pointes epizode (ne pārejoša, ne ilgstoša).

Nozīmīga QT intervāla pagarināšanās var rasties, ja nilotinibs tiek neatbilstoši lietots kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai zālēm ar zināmu QT intervāla pagarinājuma potenciālu un/vai pārtiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Hipokaliēmija un hipomagniēmija var pastiprināt šo efektu. QT intervāla pagarināšanās var pakļaut pacientu letāla iznākuma riskam.

Tasigna ir jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir pagarināts QT intervāls vai kuriem ir QTc intervāla pagarināšanās risks, piemēram:

-ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanos;

-ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

-kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tasigna un, ja klīniski indicēts, ieteicams rūpīgi izvērtēt ietekmi uz QT intervālu un veikt sākotnēju EKG. Hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju jākoriģē pirms Tasigna lietošanas un ārstēšanas laikā jāveic periodiska pārbaude.

Pēkšņa nāve

Pacientiem ar HML hroniskā (HML-HF) vai akcelerācijas fāzē (HML-AF), kuriem bija imatiniba nepanesamība vai rezistence pret imatinibu un kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai nozīmīgi sirdsdarbības traucējumu riska faktori, retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi. Lietošana kopā ar citām zālēm ir saistīta ar mirstības biežuma palielināšanos paralēli diagnosticētā ļaundabīgā audzēja mirstības biežumam. Kā veicinošs faktors var būt sirds kambara repolarizācijas traucējumi. Nav ziņojumu par pēkšņas nāves gadījumiem III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē.

Šķidruma aizture un tūska

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos novēroja smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleiras dobumā, plaušu tūsku un izsvīdumu perikardā. Līdzīgi notikumi novēroti pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē. Ja ārstēšanas laikā ar nilotinibu attīstās smaga šķidruma aizture, jāizvērtē etioloģija un pacients atbilstoši jāārstē (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

Sirds-asinsvadu notikumi

III fāzes randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML ziņots par sirds- asinsvadu notikumiem un tie novēroti arī pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Šajā klīniskajā pētījumā ar vidējo ārstēšanas ilgumu 60,5 mēneši, 3.-4. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu notikumi ietvēra: perifēro artēriju oklūziju (1,4% un 1,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā), sirds išēmisko slimību (2,2% un 6,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā), išēmiskus cerebrovaskulārus notikumus (1,1% un 2,2%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā). Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sirds-asinsvadu traucējumu akūtas pazīmes vai simptomi, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Saskaņā ar standarta vadlīnijām, ārstēšanas laikā ar Tasigna jāizvērtē pacienta sirds- asinsvadu sistēmas stāvoklis, un jāmonitorē un aktīvi jākontrolē sirds-asinsvadu sistēmas riska faktori. Lai kontrolētu sirds-asinsvadu riska faktorus, jānozīmē atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Tasigna, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientu ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju, īpaša uzraudzība

Atbilstība ārstēšanas pārtraukšanai

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem, kuriem ir apstiprināta tipisko BCR-ABL kopiju - e13a2/b2a2 vai e14a2/b3a2 izpausme. Pacientiem ir jābūt tipiskām BCR-ABL kopijām, lai noteiktu kvantitatīvo BCR-ABL kopiju apjomu, izvērtētu molekulārās atbildes reakcijas apjomu un noteiktu iespējamo molekulārās atbildes reakcijas zudumu pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas.

Pacientu, kuri pārtraukuši terapiju, uzraudzība

Pacientiem, kuri atbilst terapijas pārtraukšanai, bieži jākontrolē BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (MR4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jānosaka pirms terapijas pārtraukšanas un tās laikā (skatīt 4.2.un

5.1. apakšpunktu).

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums vai apstiprināts MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) zudums (divi secīgi mērījumi ar vismaz 4 nedēļu intervālu uzrāda MR4.0 zudumu) ir iemesls atsākt ārstēšanu 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Molekulārais recidīvs var rasties no terapijas brīvā fāzē, un dati par ilgtermiņa rezultātiem pagaidām nav pieejami. Tādēļ ir svarīgi bieži kontrolēt BCR-ABL kopiju daudzuma līmeni un pilnu asins ainu ar leikocitāro formulu, lai noteiktu iespējamo remisijas zudumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri trīs mēnešu laikā kopš ārstēšanas atsākšanas nesasniedz MMR, jāveic tests BCR- ABL kināzes domēna mutācijas noteikšanai.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Lipīdu līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 1,1% pacientu, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos; 3.-4. pakāpes paaugstināšanās netika novērota pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar

Tasigna uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (lipīdu līmeni pazeminošas zāles), pirms ārstēšanas uzsākšanas, lūdzu, skatīt

4.5. apakšpunktu, jo daži HMG-CoA reduktāzes inhibitori arī tiek metabolizēti izmantojot CYP3A4 mehānismu.

Glikozes līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 6,9% un 7,2% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Ir ieteicams kontrolēt glikozes līmeni asinīs pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un, ja klīniski indicēts, arī ārstēšanas laikā (skatīt

4.2. apakšpunktu). Ja pārbaužu rezultāti attaisno terapiju, ārstiem jāievēro lokālie prakses standarti un ārstēšanas vadlīnijas.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Jāizvairās no Tasigna lietošanas kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (pie tiem pieder, bet ne tikai, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, ritonavirs). Ja nepieciešama ārstēšana ar kādu no šiem līdzekļiem, ieteicams pārtraukt terapiju ar Tasigna, ja tas ir iespējams (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana nav iespējama, nepieciešama rūpīga pacienta novērošana, vai nepagarinās QT intervāls (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Tasigna lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīnu, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un asinszāles preparātiem), var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Tāpēc pacientiem, kuri saņem Tasigna, jāizvēlas lietot citu alternatīvu ārstēšanas līdzekli, kam ir mazāka spēja inducēt CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Uztura ietekme

Uzturs palielina nilotiniba bioloģisko pieejamību. Tasigna nedrīkst lietot kopā ar uzturu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu), un tas jālieto 2 stundas pēc ēšanas. Vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst. Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4. Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nedrīkst izmantot citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pēc vienas 200 mg nilotiniba devas lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem tā AUC palielinājās attiecīgi par 35%, 35% un 19%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem ar normālu aknu funkciju. Nilotiniba sagaidāmā līdzsvara koncentrācija Cmax palielinājās attiecīgi par 29%, 18% un 22%. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem alanīna aminotransamināze (ALAT) un/vai aspartāta aminotransamināze (ASAT) >2,5 (vai >5, ja saistīta ar slimību) reizes pārsniedza normas augšējo robežu un/vai kopējais bilirubīns >1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Nilotiniba metabolisms pārsvarā notiek aknās. Ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, jo viņiem iespējama pastiprināta nilotiniba iedarbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Seruma lipāze

Novērota lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē jāievēro piesardzība. Gadījumā, ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās izraisa simptomus vēdera dobumā, Tasigna lietošana jāpārtrauc un jāveic atbilstoša izmeklēšana, lai izslēgtu pankreatīta rašanos.

Pilnīga gastrektomija

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju var būt samazināta nilotiniba biopieejamība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem nepieciešama biežāka novērošana.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Ņemot vērā audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanās iespējamību, pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Tasigna cietās kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tasigna var lietot kombinācijā ar asinsrades augšanas faktoriem, piemēram, eritropoetīnu vai granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF), ja tas ir klīniski indicēts. To var lietot kopā ar hidroksiurīnvielu vai anagrelīdu, ja tas ir klīniski indicēts.

Nilotinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, un tas ir arī daudzu zāļu izvades sūkņa, P- glikoproteīna (P-gp) substrāts. Tāpēc vielas, kas ietekmē CYP3A4 un/vai P-gp, var iespaidot sistēmiski absorbētā nilotiniba uzsūkšanos un turpmāko elimināciju.

Vielas, kas var palielināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Nilotiniba lietošana kopā ar imatinibu (P-gp un CYP3A4 substrāts un moderators) izraisīja nelielu CYP3A4 un/vai P-gp inhibīciju. Imatiniba AUC palielinājās no 18% līdz 39% robežās, un nilotiniba AUC palielinājās no 18% līdz 40% robežās. Šīs izmaiņas nav klīniski būtiskas.

Nilotiniba iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās 3 reizes, kad tas tika lietots vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem

CYP3A4 inhibitoriem, to vidū ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu un telitromicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nilotiniba iedarbības pastiprināšanās iespējama arī lietojot to kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Jāapsver alternatīvu vienlaikus lietojamu zāļu izvēle, kuras neinhibētu CYP3A4 vai arī inhibīcija būtu minimāla.

Vielas, kas var samazināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Rifampicīns, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, samazina nilotiniba Cmax par 64% un AUC par 80%.

Nilotinibu nedrīkst lietot kopā ar rifampicīnu.

Vienlaicīga citu zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla un asinszāles preparātu) lietošana var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Pacientiem, kuriem ir indicēti CYP3A4 induktori, jāapsver iespēja ordinēt alternatīvus līdzekļus ar mazāku spēju inducēt enzīmus.

Nilotiniba šķīdību ietekmē pH līmenis: jo augstāks pH, jo zemāka šķīdība. Veseliem pacientiem lietojot esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 5 dienas, kuņģa pH ievērojami paaugstinājās, bet nilotiniba absorbcija samazinājās tikai nedaudz (Cmax samazinājās par 27% un AUC0-∞ samazinājās par 34%). Nepieciešamības gadījumā nilotinibu drīkst lietot kopā ar esomeprazolu vai citiem protonu sūkņu inhibitoriem.

Pētījumā ar veseliem pacientiem, lietojot vienu 400 mg Tasigna devu 10 stundas pēc un 2 stundas pirms famotidīna lietošanas, netika novērotas būtiskas izmaiņas nilotiniba farmakokinētikā. Tādēļ, ja

Tasigna nepieciešams lietot kopā ar H2 blokatoru, to var lietot aptuveni 10 stundas pirms un 2 stundas pēc Tasigna lietošanas.

Šajā pašā pētījumā, antacīda (alumīnija hidroksīds/magnija hidroksīds/simetikons) lietošana 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc vienas 400 mg Tasigna devas lietošanas arī neietekmēja nilotiniba farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar antacīdu, to drīkst lietot aptuveni 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tasigna devas lietošanas.

Vielas, kuru sistēmisko koncentrāciju var mainīt nilotinibs

In vitro nilotinibs ir relatīvi spēcīgs, konkurējošs CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un UGT1A1 inhibitors, tā Ki vērtība vismazākā ir pret CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Vienreizējas devas zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 25 mg varfarīna, jutīga CYP2C9 substrāta, un 800 mg nilotiniba, varfarīna farmakokinētiskie raksturlielumi vai farmakodinamika, vērtējot pēc protrombīna laika (PL) un starptautiskās normalizētās attiecības (INR), nemainījās. Informācijas par līdzsvara koncentrāciju nav. Šis pētījums liecina, ka klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība starp nilotinibu un varfarīnu mazāk iespējama, lietojot varfarīnu devā līdz 25 mg. Tā kā nav informācijas par līdzsvara koncentrāciju, pēc nilotiniba terapijas sākšanas (vismaz pirmās 2 nedēļas) ieteicams kontrolēt varfarīna farmakodinamikas marķierus (INR vai PL).

HML pacientiem, 12 dienas lietojot nilotinibu 400 mg devu divas reizes dienā, iekšķīgi lietota midazolāma (CYP3A4 substrāts) sistēmiskā iedarbība (AUC un Cmax) palielinājās attiecīgi 2,6 un 2,0 reizes. Nilotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tā rezultātā, lietojot nilotinibu kopā ar citām zālēm, kuras primāri metabolizē CYP3A4 (piemēram, dažiem HMG CoA reduktāzes inhibitoriem), var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība. Lietojot nilotinibu kopā ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (tostarp, bet ne tikai, alfentanilu, ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, sirolimu un takrolimu), var būt nepieciešama atbilstoša kontrole un šo zāļu devas pielāgošana.

Antiaritmiskie līdzekļi un citas vielas, kas var pagarināt QT intervālu

Nilotinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QT intervāla pagarināšanās, to skaitā tiem pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu, prokainamīdu, hinidīnu un sotalolu, vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, piemēram, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu un moksifloksacīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar pārtiku

Tasigna uzsūkšanās un biopieejamība palielinās, ja to lieto kopā ar uzturu, kas izraisa koncentrācijas palielināšanos serumā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Tasigna un līdz divām nedēļām pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par nilotiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tasigna grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu. Ja šīs zāles lieto grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Ja sieviete, kuru ārstē ar nilotinibu, plāno grūtniecību, ārstēšanas pārtraukšana jāapsver, pamatojoties uz terapijas pārtraukšanas kritērijiem, kas aprakstīti 4.2. un 4.4. apakšpunktā. Dati par ietekmi uz pacientēm grūtniecības laikā, kuras cenšas sasniegt no terapijas brīvu remisiju (treatment-free remission – TFR), ir ierobežoti. Ja grūtniecība ir plānota TFR laikā, paciente jāinformē par iespējamu nepieciešamību atsākt ārstēšanu ar Tasigna grūtniecības laikā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nilotinibs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par nilotiniba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tasigna nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuri izjūt reiboni, nogurumu, redzes traucējumus vai citas nevēlamas blakusparādības ar iespējamu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai droši apkalpot mehānismus, jāatturas no šīm darbībām tik ilgi, kamēr saglabājas šīs blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk aprakstītie dati raksturo Tasigna iedarbību kopumā 279 pacientiem nejaušinātā III fāzes pētījumā, kurā pacientus ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē ārstēja ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā. Sniegta arī drošuma informācija no diviem Tasigna terapijas pārtraukšanas pētījumiem HML pacientiem, kuri ārstēti ar Tasigna kā pirmās izvēles terapiju.

Vidējais zāļu lietošanas laiks bija 60,5 mēneši (robežas 0,1-70,8 mēneši).

Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās blakusparādības bija izsitumi, nieze, galvassāpes, slikta dūša, nogurums, alopēcija, mialģija un sāpes vēdera augšējā daļā. Vairums šo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Aizcietējumu, sausu ādu, astēniju, muskuļu spazmas, caureju, artralģiju, sāpes vēderā, vemšanu un perifēru tūsku novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, kontrolējamas un kopumā nebija nepieciešams samazināt devu.

Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija (18%), neitropēnija (15%) un anēmija (8%). Bioķīmiskas nevēlamās blakusparādības var būt paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (24%), hiperbilirubinēmija (16%), paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis (12%), paaugstināts lipāzes līmenis (11%), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (10%), hiperglikēmija (4%), hiperholesterinēmija (3%) un hipertrigliceridēmija (<1%). Izsvīdums pleirā un perikardā, neatkarīgi no cēloņa, attīstījās attiecīgi 2% un <1% pacientu, kuri saņēma Tasigna 300 mg divas reizes dienā. Par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, neatkarīgi no cēloņa, ziņoja 3% šīs grupas pacientu.

Vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pētāmo zāļu lietošanas laikā nevienam pacientam nenovēroja absolūto QTcF >500 ms. Pētāmo zāļu lietošanas laikā QTcF pieaugumu lielāku par 60 ms novēroja <1% pacientu. Netika novērota neviena pēkšņas nāves vai torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode. Ārstēšanas laikā netika novērots kreisā kambara izsviedes frakcijas (left ventricular ejection fraction - LVEF) vidējā rādītāja samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ārstēšanas laikā nevienam pacientam nekonstatēja LVEF <45% un LVEF absolūto samazinājumu par vairāk kā 15%.

Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 10% pacientu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), ), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz

<1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots Tasigna klīniskajos pētījumos

Nehematoloģiskas blakusparādības (izņemot laboratorisko analīžu novirzes), par kurām ziņots vismaz 5% pacientu nejaušinātā III fāzes pētījumā, kurā pacientus ārstēja ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, parādītas 2. tabulā.

2. tabula. Nehematoloģiskās blakusparādības (≥5% visu pacientu)*

Sistēmas orgānu grupa

Sastopamība

Nevēlamā

Visas pakā-

3.-4.

 

 

blakusparādība

pes

pakā-

 

 

 

 

 

 

 

 

pe

 

 

 

%

%

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Slikta dūša

<1

traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Sāpes vēderā augšējā

 

 

daļā

 

 

 

Bieži

Aizcietējums

 

Bieži

Caureja

<1

 

Bieži

Sāpes vēderā

 

Bieži

Vemšana

 

Bieži

Dispepsija

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

Izsitumi

<1

bojājumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nieze

<1

 

Ļoti bieži

Alopēcija

 

Bieži

Sausa āda

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Mialģija

<1

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

Muskuļu spazmas

 

Bieži

Artralģija

<1

 

Bieži

Sāpes ekstremitātēs

<1

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Nogurums

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Bieži

Astēnija

<1

 

Bieži

Perifēra tūska

<1

* Šajā tabulā procenti noapaļoti līdz veseliem skaitļiem. Tomēr procentus ar vienu zīmi aiz komata izmanto, lai identificētu blakusparādības ar rašanās biežumu vismaz 5% un lai tās klasificētu atbilstoši biežuma iedalījumam.

Tālāk minētās blakusparādības tika novērotas pacientiem Tasigna III fāzes pētījumā, un to sastopamība bija mazāka nekā 5%. Ziņots arī par laboratorisko analīžu novirzēm, ļoti biežiem gadījumiem ( 1/10), kas nav norādīti 2. tabulā. Šīs blakusparādības ir ietvertas, pamatojoties uz to klīnisko nozīmi un sakārtotas katrā grupā to smaguma pakāpes samazināšanās secībā, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Bieži: folikulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija (tai skaitā faringīts, nazofaringīts, rinīts).

Nav zināms: herpes vīrusu infekcija, mutes dobuma kandidoze, zemādas abscesi, anāli abscesi, tinea pedis, B hepatīta reaktivācija.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži: ādas papiloma.

Nav zināms: mutes dobuma papiloma, paraproteīnēmija.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: leikopēnija, eozinofīlija, limfopēnija.

Retāk: pancitopēnija.

Nav zināms: febrila neitropēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināms: paaugstinātas jutības reakcijas.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināms: sekundārs hiperparatireoīdisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hipofosfatēmija (tai skaitā pazemināts fosfātu līmenis asinīs).

Bieži: cukura diabēts, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija, hiperglikēmija, samazināta ēstgriba, hipokalciēmija, hipokaliēmija.

Retāk: hiperkaliēmija, dislipidēmija, podagra.

Nav zināms: hiperurikēmija, hipoglikēmija, ēstgribas traucējumi.

Psihiskie traucējumi

Bieži: bezmiegs, depresija, trauksme.

Nav zināms: amnēzija, disforija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: reibonis, hipoestēzija, perifēra neiropātija.

Retāk: išēmisks insults, cerebrāls infarkts, migrēna, parestēzija.

Nav zināms: cerebrovaskulārs notikums, bazilārās artērijas stenoze, sinkope, trīce, letarģija, jušanas traucējumi, nemierīgo kāju sindroms, hiperestēzija.

Acu bojājumi

Bieži: nieze acī, konjunktivīts, sausa acs (tai skaitā kseroftalmija).

Retāk: acs plakstiņa tūska, fotopsija, konjunktīvas asiņošana, hiperēmija (sklēras, konjunktīvas, acs). Nav zināms: periorbitāla tūska, blefarīts, sāpes acī, horioretinopātija, alerģisks konjunktivīts, acs ābola virsmas bojājumi, redzes miglošanās.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži: vertigo.

Sirds funkcijas traucējumi*

Bieži: stenokardija, aritmija (tai skaitā atrioventrikulāra blokāde, tahikardija, priekškambaru mirdzēšana, ventrikulāras ekstrasistoles, bradikardija), pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā, sirdsklauves, miokarda infarkts.

Retāk: sirds mazspēja, cianoze.

Nav zināms: samazināta izsviedes frakcija, perikarda izsvīdums, perikardīts, diastoliska disfunkcija, Hisa kūlīša kreisās kājiņas blokāde.

*ziņots III fāzes pētījuma terapijas grupā, kur pacienti saņēma 300 mg divas reizes dienā, un/vai terapijas grupā, kur pacienti saņēma 400 mg divas reizes dienā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: hipertensija, pietvīkums.

Retāk: mijklibošana, perifēro artēriju oklūzija, arterioskleroze.

Nav zināms: hematoma, perifēro artēriju stenoze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: aizdusa, klepus. Retāk: pleiras izsvīdums.

Nav zināms: aizdusa slodzes laikā, pleirīts, deguna asiņošana, mutes dobuma un rīkles sāpes.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: vēdera uzpūšanās, diskomforta sajūta vēderā, garšas sajūtas izmaiņas, meteorisms. Retāk: pankreatīts, gastrīts, paaugstināts zobu jutīgums.

Nav zināms: barības vada čūla, kuņģa čūla, ezofageālas sāpes, stomatīts, sausuma sajūta mutē, enterokolīts, hemoroīdi, hiatāla trūce, rektāla asiņošana, gingivīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: hiperbilirubinēmija (tai skaitā paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Bieži: izmaiņas aknu funkcijā.

Retāk: dzelte.

Nav zināms: toksisks hepatīts.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: eritēma, pastiprināta svīšana, sasitumi, akne, dermatīts (tai skaitā alerģisks, eksfoliatīvs un aknes formas), svīšana naktī, ekzēma.

Retāk: zāļu izraisīti izsitumi, sāpes ādā.

Nav zināms: erythema multiforme, nātrene, čūlas, cistas ādā, taukaudu hiperplāzija, sejas pietūkums, ādas atrofija, ādas hipertrofija, ādas lobīšanās, ādas hiperpigmentācija, ādas krāsas izmaiņas, hiperkeratoze, psoriāze.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: sāpes kaulos, muguras sāpes, muskuļu vājums.

Retāk: sāpes skeleta muskuļos, sāpes sānos.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: erektīlā disfunkcija.

Nav zināms: dizūrija, pollakiūrija, hromatūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināms: ginekomastija, sacietējumi krūšu dziedzeros, menorāģija, krūtsgalu pietūkums.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, sāpes krūtīs (tai skaitā sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām), diskomforta sajūta krūtīs.

Retāk: sāpes, drebuļi, ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta), savārgums.

Nav zināms: sejas tūska, lokāla tūska.

Izmeklējumi

Ļoti bieži: paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts lipoproteīnu holesterīna līmenis asinīs (tai skaitā zema blīvuma un augsta blīvuma), paaugstināts holesterīna kopējais līmenis, paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs.

Bieži: pazemināts hemoglobīna līmenis asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis, palielināta ķermeņa masa, paaugstināts insulīna līmenis asinīs, samazināts globulīnu daudzums.

Nav zināms: paaugstināts paratireoīdā hormona līmenis asinīs, pazemināts insulīna līmenis asinīs, pazemināts insulīna C-peptīda līmenis, samazināta ķermeņa masa.

Klīniski nozīmīgas vai smagas standarta hematoloģisko vai bioķīmisko laboratorisko rādītāju novirzes parādītas 3. tabulā.

3. tabula. 3.-4. pakāpes laboratorisko analīžu rezultātu novirzes*

 

n=279

 

(%)

Hematoloģiskie rādītāji

 

Mielosupresija

 

- Neitropēnija

- Trombocitopēnija

- Anēmija

Bioķīmiskie rādītāji

 

- Paaugstināts kreatinīns

- Paaugstināta lipāze

- Paaugstināts ASAT

- Paaugstināts ALAT

- Hipofosfatēmija

- Paaugstināts bilirubīns (kopējais)

- Paaugstināta glikoze

- Paaugstināts holesterīns (kopējais)

- Paaugstināti triglicerīdi

* Šajā tabulā izmantoti procenti ar vienu zīmi aiz komata un noapaļoti līdz veselam skaitlim.

Ārstēšanas pārtraukšana pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Pēc Tasigna terapijas pārtraukšanas, lai sasniegtu no terpijas brīvu remisiju (TFR – treatment –free remission), pacienti biežāk kā pirms terpijas pārtraukšanas var izjust skeleta-muskuļu sistēmas simptomus, piemēram, miaļģiju, sāpes ekstremitātēs, artraļģiju, kaulu sāpes, muguras sāpes vai skeleta-muskuļu sāpes.

II fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē (N=190) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada gada laikā pēc Tasigna lietošanas pārtraukšanas ziņoja 24,7%, salīdzinot ar 16,3% iepriekšējā gadā Tasignas terapijas laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pieredze

Tasigna pēcreģistrācijas periodā par sekojošām blakusparādībām ziņots spontānajos ziņojumos, publicētajos gadījumos. paplašinātas pieejamības programmās un citos klīniskajos pētījumos, izņemot globālos reģistrācijas pētījumus. Tā kā par šīm reakcijām ziņots brīvprātīgi nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr droši novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar nilotiniba ietekmi.

Biežums - reti: ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar

Tasigna.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Saņemti atsevišķi ziņojumi par nilotiniba tīšas pārdozēšanas gadījumiem, kad nezināms skaits Tasigna cieto kapsulu tika lietots kombinācijā ar alkoholu un citām zālēm. Attīstījās neitropēnija, vemšana un miegainība. Netika ziņots par izmaiņām EKG vai hepatoksicitāti. Rezultātā tika ziņots par pacienta atveseļošanos.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas uzraudzībā un jāsaņem nepieciešamā uzturošā ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE08

Nilotinibs ir spēcīgs BCR-ABL onkoproteīna ABL tirozīna kināzes aktivitātes inhibitors gan šūnu līnijās, gan primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās. Viela ar augstu afinitāti saistās pie ATF saistīšanās vietām tādā veidā, ka ir spēcīgs dabiskā BCR-ABL tipa inhibitors un saglabā aktivitāti pret 32/33 imatiniba rezistentām mutantām BCR-ABL formām. Šīs bioķīmiskās aktivitātes sekas ir tādas, ka nilotinibs selektīvi inhibē proliferāciju un inducē apoptozi šūnu līnijās un primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās HML pacientiem. HML peles modeļos nilotinibs, lietots kā vienīgais līdzeklis, pēc iekšķīgas lietošanas samazina audzēja radīto slodzi un pagarina dzīvildzi.

Nilotinibam ir maza ietekme uz vairumu citu pārbaudīto proteīnkināžu, to vidū Src, vai šādas ietekmes nav vispār, izņemot uz PDGF, KIT un Efrin receptoru kināzēm, ko tas inhibē tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta pēc iekšķīgas HML ārstēšanai ieteikto terapeitisko devu lietošanas (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Nilotiniba ietekme uz kināzēm (fosforilēšanas IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Tika veikts atklāts, daudzcentru, nejaušināts III fāzes pētījums, lai 846 pieaugušiem pacientiem ar citoģenētiski apstiprinātu nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē noskaidrotu nilotiniba efektivitāti, salīdzinot ar imatinibu. Pacientiem kopš diagnozes uzstādīšanas bija pagājuši seši mēneši un viņi iepriekš nebija ārstēti, izņemot ārstēšanu ar hidroksiurīnvielu un/vai anagrelīdu. Pacientus randomizēja 1:1:1 grupās un ārstēja vai nu ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=282), vai ar 400 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=281) vai ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (n=283). Randomizācija notika diagnozes noteikšanas brīdī, stratificējot pēc Sokal riska kritērijiem.

Sākumstāvokļa pamatrādītājus sabalansēja starp visām trim ārstēšanas grupām. Vidējais pacientu vecums bija 47 gadi abās nilotiniba grupās un 46 gadi imatiniba grupā. Ārstēšanas grupās, kur pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, attiecīgi 12,8%, 10,0% un 12,4% pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Pētījumā piedalījās nedaudz vairāk vīriešu nekā sieviešu (attiecīgi 56,0%, 62,3% un 55,8% ārstēšanas grupā ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Vairāk nekā 60% pacientu bija baltās rases un 25% pacientu bija aziātiskās rases.

Primāras datu analīzes laika punkts bija brīdis, kad visi 846 pacienti ir pabeiguši 12 mēnešu ārstēšanu (vai pārtraukuši to ātrāk). Turpmākās analīzes atspoguļoja brīdi, kad pacienti pabeidza 24, 36, 48,

60 un 72 mēnešu ārstēšanu (vai pārtrauca to ātrāk). Ārstēšanas ilguma mediāna nilotiniba grupās bija aptuveni 70 mēneši un 64 mēneši imatiniba grupā. Vidējā faktiskā devu intensitāte, lietojot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija 593 mg/dienā, lietojot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā –

772 mg/dienā un lietojot un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā – 400 mg/dienā. Pētījums turpinās.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pacientiem bija nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (MMR – major molecular response) pēc 12 mēnešu ārstēšanas. MMR definēta kā ≤0,1% BCR-ABL/ABL% (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversas transkriptāzes PCR testu pēc starptautiskās skalas (IS)), kas atbilst BCR-ABL kopiju daudzuma samazinājumam par ≥3 logaritmiem, salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (44,3%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001). Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (42,7%, salīdzinot ar

22,3%, p<0,0001).

Pēc 3, 6, 9 un 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītāji bija attiecīgi 8,9%, 33,0%, 43,3% un 44,3%, pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5,0%, 29,5%, 38,1% un 42,7% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 0,7%, 12,0%, 18,0% un 22,3% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

MMR rādītājs pēc 12, 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešiem parādīts 5. tabulā.

5. tabula. MMR rādītājs

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibs

 

300 mg divas reizes

400 mg divas reizes

400 mg vienu reizi

 

dienā

dienā

dienā

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR pēc 12 mēnešiem

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR pēc 24 mēnešiem

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR pēc 36 mēnešiem

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR pēc 48 mēnešiem3

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR pēc 60 mēnešiem4

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

62,8 (56,8; 68,4)

61.2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR pēc 72 mēnešiem5

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testa p-vērtība atbildes reakcijas rādītājam (salīdzinot ar imatinibu 400 mg) <0,0001

2tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 36 mēnešiem kopumā 199 (35,2%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (87 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 112 grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=17), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=7) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms

36mēnešu laika punkta (n=175).

3tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 48 mēnešiem kopumā 305 (36,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (98 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 88 grupā, kurā pacienti saņēma

400mg nilotiniba divas reizes dienā, un 119 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=18), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 48 mēnešu laika punkta (n=279).

4tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 60 mēnešiem kopumā 322 (38,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (99 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 93 grupā, kurā pacienti saņēma

400mg nilotiniba divas reizes dienā, un 130 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=9), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 60 mēnešu laika punkta (n=305).

5tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 72 mēnešiem kopumā 395 (46,7%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (130 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 110 grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 155 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=25), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 72 mēnešu laika punkta (n=362).

MMR rādītāji dažādos laika punktos (ieskaitot pacientus, kuri MMR kā atbildes reakciju sasniedza noteiktos laika punktos vai pirms tiem) parādīti kā MMR kumulatīvā sastopamība (skatīt 1. attēlu).

1. attēls.

 

%

 

sastopamība

 

 

kumulatīvā

 

MMR

 

 

MMR kumulatīvā sastopamība

Tasigna 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Tasigna 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

 

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

Pēc 1 gada

 

70%; P < 0,0001

55%; P < 0,0001

67%;

 

P < 0,0001

 

51%;

 

 

 

P < 0,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Mēneši kopš randomizācijas

Visās Sokal riska grupās, MMR rādītāji visos noteiktos laika punktos saglabājās nemainīgi augstāki abās nilotiniba grupās, salīdzinot ar imatiniba grupu.

Retrospektīvā analīzē, pēc 3 mēnešu ārstēšanas 91% (234/258) pacientu, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, salīdzinot ar 67% (176/264) pacientu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pēc 72 mēnešu ārstēšanas pacientiem, kuri pēc 3 mēnešu ārstēšanas sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, novēroja lielāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar tiem pacientiem, kuri nesasniedza molekulāru atbildes reakciju (attiecīgi 94,5%, salīdzinot ar 77,1% [p=0,0005]).

Pamatojoties uz Kaplan-Meier laiku līdz pirmajam MMR, dažādos noteiktos laika punktos abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija lielāka iespējamība sasniegt MMR, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, (salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=2,17 un stratificēts log-rank p<0,0001; salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=1,88 un stratificēts log-rank p<0,0001).

Pacientu īpatsvars, kuri noteiktos laika punktos sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 6. tabulā un pacientu īpatsvars, kuri dažādos laika punktos (noteiktos laika punktos vai pirms tiem) sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un

≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 2. un 3. attēlā. Molekulāras atbildes reakcijas ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta atbilst attiecīgi ≥4 logaritmiskam un ≥4,5 logaritmiskam BCR-ABL transkripcijas samazinājumam, salīdzinot ar standartizēto sākuma stāvokli.

6. tabula.

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01%

 

(4 logaritmisks samazinājums) un ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinibs

 

 

300 mg divas reizes dienā

400 mg divas reizes dienā

400 mg vienu reizi dienā

 

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Pēc

 

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

12 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

24 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

36 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

48 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

60 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

72 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. attēls.

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,01% (4 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā

 

sastopamība

 

 

 

 

 

 

 

 

Molekulāro atbilžu reakciju

(BCR ABL ≤0,01% starptautiskajā skalā)

 

%

sastopamība,

 

kumulatīvā

 

 

Tasigna 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Tasigna 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 3 gadiem

50%; P < 0,0001

Pēc 2 gadiem

Pēc 1 gada

39%; P < 0,0001

20%; P < 0,000144%; P < 0,0001

15%; P = .0004

33%;

 

 

P < 0,0001

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

 

 

Pēc 4 gadiem

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

56%; P < 0,0001

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

P < 0,0001

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

Mēneši kopš randomizācijas

3. attēls.

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā

 

sastopamība

Molekulāro atbildžu reakciju

(BCR ABL ≤0,0032% starptautiskajā skalā)

%

70 sastopamība,60 50

kumulatīvā40 30

Tasigna 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Tasigna 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

 

 

Pēc 3 gadiem

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

32%; P < 0,0001

 

 

11%; P < 0,0001

25%; P < 0,0001

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

28%;

 

P = 0,0003

1%

19%;

 

 

P = 0,0006

15%

 

 

 

9%

 

 

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

Pēc 4 gadiem

 

 

40%; P < 0,0001

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

52%;

 

 

P < 0,0001

 

37%;

 

33%

P = 0,0002

31%

 

23%

 

 

Mēneši kopš randomizācijas

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem pirmās MMR ilguma rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza MMR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 92,5% (95% TI: 88,6-96,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 92,2% (95% TI: 88,5-95,9%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 88,0% (95% TI: 83,0-93,1%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Kā pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CCyR – complete cytogenetic response) definēta 0% Ph+ metastāžu kaulu smadzenēs, pamatojoties uz vismaz 20 metastāžu pārbaužu rezultātiem. Pēc

12 mēnešu ārstēšanas labākais CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 12. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, skatīt 7. tabulu.

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 24. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kurās pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

7. tabula. Pilnīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas (CCyR) rādītājs

 

Tasigna

Tasigna

Glivec (imatinibs)

 

(nilotinibs)

(nilotinibs)

400 mg vienu reizi

 

300 mg divas

400 mg divas

dienā

 

reizes dienā

reizes dienā

n=283

 

n=282

n=281

(%)

 

(%)

(%)

 

Pēc 12 mēnešu ārstēšanas

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nav atbildes reakcijas

19,9

22,1

35,0

CMH testa p-vērtība atbildes

<0,0001

0,0005

 

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

 

 

 

imatiniba vienu reizi dienā)

 

 

 

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nav atbildes reakcijas

13,1

15,3

23,0

CMH testa p-vērtība atbildes

0,0018

0,0160

 

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

 

 

 

imatiniba vienu reizi dienā)

 

 

 

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza CCyR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 99,1% (95% TI: 97,9-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 98,7% (95% TI: 97,1-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 97,0% (95% TI: 94,7-99,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Ārstēšanas laikā progresija līdz akcelerācijas fāzei (AF) vai blastu krīzei (BK) ir definēta kā laiks no randomizācijas brīža līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresijai līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, vai ar HML saistītam letālam iznākumam. Kopā 17 pacientiem novēroja slimības progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei: 2 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 3 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 12 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pacientu bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītāji pēc 72 mēnešu ārstēšanas bija attiecīgi 99,3%, 98,7% un 95,2% (RA=0,1599 un stratificēta log-rank testa p=0,0059, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2457 un stratificēta log-rank testa p=0,0185, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā). Pēc 2 gadu analīzes netika ziņots par jauniem slimības progresēšanas gadījumiem līdz AF/BK gadījumiem.

Iekļaujot klonālo evolūciju kā progresijas kritēriju, ārstēšanas laikā līdz analīzes brīdim kopā

25 pacientiem novēroja progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (3 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 17 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi

dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aptuvenie rādītāji pacietiem bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (ieskaitot pacientus ar klonālo evolūciju) bija attiecīgi 98,7%, 97,9% un 93,2% (RA=0,1626 un stratificēta log-rank testa p=0,0009, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2848 un stratificēta log-rank testa p=0,0085, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā).

Kopumā ārstēšanas laikā un novērošanas periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas nomira 55 pacienti (21 pacients grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 11 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 23 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Divdesmit seši (26) no šiem 55 nāves gadījumiem bija saistīti ar HML (6 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 4 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 16 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 91,6%, 95,8% un 91,4% (RA=0,8934 un stratificēta log-rank testa p=0,7085, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,4632 un stratificēta log-rank testa p=0,0314, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu). Ņemot vērā vienīgi ar HML saistītos nāves gadījumus, pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 97,7%, 98,5% un 93,9% (RA=0,3694 un stratificēta log-rank testa p=0,0302, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,2433 un stratificēta log-rank testa p=0,0061, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu).

Ārstēšanas pārtraukšana pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Atklātā, vienas grupas pētījumā 215 pieaugušus pacientus ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kurus ārstēja ar nilotinibu (pirmās izvēles zāles) ≥2 gadus un kuri sasniedza MR4.5 (noteikts ar MolecularMD

MRDx™ BCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba konsolidācijas fāze). 190 no 215 pacientiem (88,4 %) pārgāja no terapijas brīvā remisijas (TFR - Treatment-free Remission) fāzē pēc stabilas pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem kritērijiem:

-pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) bija vismaz MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), un tādi saglabājās vienu gadu;

-pēdējais novērtējums ir MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS);

-ne vairāk kā divi novērtējumi ir robežās starp MR4 un MR4.5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums ar MMR 48 nedēļas pēc TFR fāzes uzsākšanas (pacienti, kuriem bija nepieciešama terapijas atsākšana, tika uzskatīti kā pacienti bez atbildes reakcijas). No 190 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 98 pacientiem (51.6% [95% TI: 44,2; 58,9]) bija MMR 48 nedēļu laikā.

Astoņdesmit astoņi pacienti (46,3%) pārtrauca TFR fāzi MMR zuduma dēļ, un 1 (0,5%), 1 (0,5%), un 3 pacienti (1,6%) attiecīgi nezināma iemesla nāves dēļ, ārsta lēmuma un subjektīva lēmuma dēļ. No šiem 88 pacientiem 86 pacienti atsāka nilotiniba terapiju un 2 pacienti pilnībā pārtrauca dalību pētījumā. Astoņdesmit pieci no šiem 86 pacientiem (98,8%) atguva MMR (viens pacients pilnībā pārtrauca dalību pētījumā subjektīva lēmuma dēļ) un 76 pacienti (88,4%) atguva MR4.5 līdz brīdim, kad tika ievākti dati.

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija attiecīgi 7,9 nedēļas (95% TI: 5,1; 8,0) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,3; 15,7). KM aprēķinātie MMR un MR4.5 rādītāji 24 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 98,8 % (95% TI: 94,2; 99,9) un 90,9 % (95% TI: 83,2; 96,0).

KM aprēķinātā mediāna dzīvildzei bez terapijas (TFS - treatment-free survival) pagaidām netika sasniegta (4. attēls); 99 no 190 pacientiem (52,1%) nebija TFS.

4. attēls Kaplan-Meier aprēķinātā dzīvildze bez terapijas pēc TFR uzsākšanas (Pilna analīze)

Dzīvildze bez terapijas (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzēti novērojumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risks: Notikumi

Laiks kopš TFR (nedēļas)

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Tasigna pediatriskās populācijas apakšgrupā bērniem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam Filadelfijas hromosomas pozitīvas hroniskas mieloleikozes ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālā nilotiniba koncentrācija tiek sasniegta 3 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Nilotiniba uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 30%. Nilotiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta. Salīdzinot ar šķīdumu iekšķīgai lietošanai (pH no 1,2 līdz 1,3), nilotiniba kapsulu relatīvā biopieejamība ir aptuveni 50%. Veseliem brīvprātīgajiem nilotiniba Cmax un laukums zem koncentrācijas-laika līknes serumā (AUC), lietojot Tasigna kopā ar uzturu, palielinās attiecīgi par 112% un 82%, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Tasigna lietošana 30 minūtes vai 2 stundas pēc ēšanas palielināja nilotiniba bioloģisko pieejamību attiecīgi par 29% un 15% (skatīt 4.2., 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju vai daļēju gastrektomiju nilotiniba uzsūkšanās (relatīvā biopieejamība) var būt samazināta attiecīgi par 48% un 22%.

Izkliede

Nilotiniba attiecība asinīs pret plazmu ir 0,71. Saskaņā ar in vitro eksperimentu rezultātiem, ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 98%.

Biotransformācija

Nozīmīgākie veseliem indivīdiem atklātie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un hidroksilēšanās. Nilotinibs ir galvenā viela, kas atrodas serumā. Neviens no metabolītiem nozīmīgi nepapildina nilotiniba farmakoloģisko darbību. Nilotinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4, nedaudz, iespējams, arī CYP2C8.

Eliminācija

Pēc vienas radioaktīvi iezīmētas nilotiniba devas lietošanas veseliem indivīdiem vairāk nekā 90% devas tiek izvadīta 7 dienās – pārsvarā ar izkārnījumiem (94% devas). Neizmainītais nilotinībs veidoja 69% devas.

Šķietamais eliminācijas pusperiods, kas aprēķināts no vairāku devu farmakokinētikas, lietojot reizi dienā, ir aptuveni 17 stundas. Nilotiniba farmakokinētikas atšķirības dažādiem pacientiem ir vidēji vai stipri izteiktas.

Linearitāte/nelinearitāte

Kopējā nilotiniba iedarbība līdzsvara koncentrācijā ir atkarīga no devas ar mazāk nekā devai proporcionālu sistēmiskās iedarbības palielināšanos, kad deva pārsniedz 400 mg reizi dienā. Ikdienas kopējā nilotiniba sistēmiskā iedarbība, lietojot pa 400 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijā bija par 35% lielāka nekā lietojot 800 mg reizi dienā. Nilotiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) līdzsvara koncentrācijā, lietojot 400 mg devu divas reizes dienā, bija aptuveni par 13,4% augstāka nekā lietojot 300 mg divas reizes dienā. Nilotiniba vidējā kopējā un maksimālā koncentrācija 12 mēnešu laikā bija aptuveni par 15,7% un 14,8% augstāka, lietojot 400 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 300 mg divas reizes dienā. Devu palielinot no 400 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā, nilotiniba kopējā iedarbība nozīmīgi nepalielinājās.

Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 8 dienu laikā. Nilotiniba kopējās iedarbības palielināšanās serumā starp pirmo devu un līdzsvara koncentrāciju bija aptuveni 2 reizes, lietojot reizi dienā, un 3,8 reizes, lietojot divas reizes dienā.

Biopieejamība/bioekvivalences pētījumi

Viena 400 mg nilotiniba deva, lietojot 2 cietās kapsulas pa 200 mg un sajaucot katras cietās kapsulas saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, bija bioekvivalenta vienai 400 mg nilotiniba devai, lietojot

2 neatvērtas 200 mg cietās kapsulas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nilotinibs vērtēts drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, reproduktīvās toksicitātes, fototoksicitātes un kancerogenitātes (žurkām un pelēm) pētījumos.

Nilotinibs neietekmēja ne CNS, ne elpošanas funkcijas. In vitro kardiālās drošības pētījumos nilotinibam konstatēja preklīniskos QT intervāla pagarināšanās signālus, pamatojoties uz hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) strāvu blokādi un darbības potenciāla paildzināšanos izolētās trušu sirdīs. Suņiem un pērtiķiem, kas tika ārstēti līdz 39 nedēļām, kā arī speciālā telemetrijas pētījumā suņiem netika konstatēta nekāda ietekme uz EKG mērījumiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi suņiem līdz 4 nedēļu ilgumā un Macaca sugas pērtiķiem līdz 9 mēnešu ilgumā atklāja, ka primārais nilotiniba toksicitātes mērķa orgāns ir aknas. Pārmaiņas bija

palielināta alanīna aminotransferāzes un sārmainās fosfatāzes aktivitāte un histopatoloģiskas atrades (galvenokārt sinusoidālo šūnu jeb Kupfera šūnu hiperplāzija/hipertrofija, žultsceļu hiperplāzija un periportāla fibroze). Bioķīmiskās pārmaiņas parasti bija pilnībā atgriezeniskas pēc četru nedēļu atlabšanas perioda un histoloģiskās pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, kuras gadījumā konstatēja ietekmi uz aknām, bija mazāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam, lietojot 800 mg dienas devu. Pelēm un žurkām, kas tika ārstētas līdz 26 nedēļām, konstatēja tikai nelielas pārmaiņas aknās. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja pārsvarā atgriezenisku holesterīna līmeņa paaugstināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi baktēriju in vitro sistēmās un zīdītāju in vitro un in vivo sistēmās ar vai bez metaboliskas aktivācijas neatklāja nekādas nilotiniba mutagēniskas iedarbības pazīmes.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām galvenais ne-neoplastisku bojājumu mērķa orgāns bija dzemde (dilatācija, vaskulāra ektāzija, endotēlija šūnu hiperplāzija, iekaisums un/vai epitēlija

hiperplāzija). Lietojot nilotinibu 5, 15 un 40 mg/kg/dienā, netika iegūti pierādījumi par kancerogenitāti. Iedarbība (attiecībā uz AUC) pēc augstākās devas lietošanas aptuveni 2 līdz 3 reizes pārsniedza cilvēka dienas līdzsvara koncentrācijas iedarbību (pēc AUC), lietojot nilotinibu

800 mg/dienā.

26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēnām (TG.rasH2) pelēm tika lietotas nilotiniba 30, 100 un 300 mg/kg/dienā devas. Ādas papillomas/karcinomas tika konstatētas lietojot 300 mg/kg devu, kas aptuveni 30 līdz 40 reizes (balstoties uz AUC) pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Līmenis (NOAEL - No- Observed-Adverse-Effect-Level), pie kura netika novēroti neoplastiski ādas bojājumi, bija 100

mg/kg/dienā, kas aptuveni 10 līdz 20 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Galvenie neoplastisku bojājumu mērķa orgāni bija āda (epidermas hiperplāzija), augoši zobi (emaljas orgāna deģenerācija/atrofija augšējiem incizīviem un incizīvu smaganu/odontogēnā epitēlija iekaisums) un aizkrūts dziedzeris (samazināta limfocītu skaita paaugstināts sastopamības biežums un/vai smagums).

Nilotinibs neizraisīja teratogenitāti, bet bija embrio- un fetotoksisks devās, kas bija toksiskas arī mātītei. Gan auglības pētījumos, kas ietvēra gan tēviņu, gan mātīšu ārstēšanu, gan embriotoksicitātes pētījumā, kurā tika ārstētas mātītes, tika novērots palielināts pēc-implantācijas bojāeju skaits. Embriotoksicitātes pētījumos tika konstatēta embrioletalitāte un ietekme uz augli (galvenokārt samazināta augļa masa, priekšlaicīga sejas kaulu saaugšana (saaudzis augšžoklis/vaiga kauls), viscerālas un skeleta pārmaiņas) žurkām un palielināts augļu rezorbciju biežums un skeleta pārmaiņas trušiem. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām, nilotiniba lietošana mātītēm izraisīja jaundzimušo ķermeņu masas samazināšanos, kas savukārt saistīta ar fiziskās attīstības traucējumiem pēcnācējiem, kā arī pārošanās un reprodukcijas spēju samazināšanos. Kopējā nilotiniba iedarbība mātītēm līmenī, kad netika novērotas blakusparādības (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), kopumā bija mazāka vai tāda pati kā cilvēkam, lietojot pa 800 mg dienā.

Attīstības pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, jaunām žurkām nedēļu pēc dzimšanas līdz brieduma sasniegšanai (70. diena pēc dzimšanas) iekšķīgi ar zondi ievadīja nilotinibu 2, 6 un 20 mg/kg/dienā. Papildus standarta pētījuma parametriem noteica ietekmi uz attīstības stadijām, CNS, pārošanos un fertilitāti. Pamatojoties uz ķermeņa masas samazināšanos abiem dzimumiem un prepūcija separācijas aizkavēšanos vīriešu dzimuma dzīvniekiem (kas var būt saistīts ar ķermeņa masas samazināšanos), iedarbība jaunām žurkām līmenī, kad netika novērotas blakusparādības, noteikta 6 mg/kg/dienā. Jaunām žurkām, atšķirībā no vecākām žurkām, nenovēroja paaugstinātu jutību pret nilotinibu. Turklāt toksicitātes profils jaunām žurkām bija līdzīgs tam, ko novēroja vecākām žurkām.

Pētījumos ar vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, lietojot lielas devas, kas aptuveni 5 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo devu, netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu skaitu/kustīgumu vai auglību.

Konstatēts, ka nilotinibs absorbē gaismu UV-B un UV-A spektrā, izkliedējas ādā, un in vitro konstatēta fototoksiska iedarbība, taču in vivo nekāda ietekme nav novērota. Tāpēc risks, ka nilotinibs izraisīs fotosensitizāciju pacientiem, tiek uzskatīts par ļoti mazu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Cietās kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Krospovidons

Poloksamērs 188

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Cietās kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/Al blisteri.

Tasigna ir pieejamas šādos iepakojumu lielumos:

-Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas (7 vienas dienas blisteri, kurš katrs satur 4 cietās kapsulas) vai 40 cietās kapsulas (5 blisteri, kurš katrs satur 8 cietās kapsulas).

-Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas, 120 (3 iepakojumi pa 40) cietās kapsulas vai 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 19. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 19. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tasigna 200 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 156,11 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Balts vai iedzeltens pulveris gaiši dzeltenās necaurspīdīgās cietās 0 izmēra želatīna kapsulās ar sarkanu uzrakstu „NVR/TKI” aksiālā virzienā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tasigna indicēts pieaugušiem pacientiem:

-nesen diagnosticētas Filadelfijas hromosomas pozitīvas hroniskas mieloleikozes hroniskā fāzē (HML-HF) ārstēšanai;

-Filadelfijas hromosomas pozitīvas HML hroniskā fāzē (HML-HF) un akcelerācijas fāzē (HML- AF) ārstēšanai ar rezistenci pret iepriekšēju terapiju, to vidū ar imatinibu, vai šīs terapijas nepanesību. Dati par lietošanas efektivitāti pacientiem ar HML blastu krīzi (HML-BK) nav pieejami.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Tasigna deva ir:

-300 mg divas reizes dienā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē;

-400 mg divas reizes dienā pacientiem ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret iepriekšēju terapiju vai šīs terapijas nepanesību.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Lai lietotu 300 mg devu divas reizes dienā, pieejamas 150 mg cietās kapsulas.

Ja pacients ir aizmirsis iedzert devu, papildu devu nedrīkst lietot – jālieto parastā parakstītā nākamā deva.

Pacienti ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar Tasigna kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju (MR4.5)

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar Tasigna 300 mg divas reizes dienā vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Tasigna terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar Tasigna, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā, un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Pacientiem, kuriem no terapijas brīvajā fāzē MR4.0 zūd (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), bet MMR saglabājas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē ik pēc 2 nedēļām, kamēr BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis atgriežas diapazonā starp MR4 un MR4.5. Pacienti, kuriem BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis saglabājas diapazonā starp MMR un MR4 vismaz 4 secīgos mērījumos, var atgriezties pie sākotnējās uzraudzības shēmas.

Pacientiem, kuriem zūd MMR no terapijas brīvajā fāzē, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Tasigna terapiju jāatsāk ar 300 mg divas reizes dienā vai ar samazinātu devu – 400 mg vienu reizi dienā, ja pirms terapijas pārtraukšanas pacientam ir bijusi devas samazināšana. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar Tasigna, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē katru mēnesi līdz MMR atjaunojas un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju (MR4.5), lietojot Tasigna pēc iepriekš bijušas imatiniba terapijas

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar Tasigna vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Tasigna terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar Tasigna, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā, un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Pacientiem, kuriem apstiprināts MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) zudums no terapijas brīvajā fāzē (divi secīgi mērījumi ar vismaz 4 nedēļu intervālu uzrāda MR4 zudumu) vai molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Tasigna terapiju jāatsāk ar 300 mg vai 400 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar Tasigna, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē katru mēnesi līdz atjaunojas iepriekšējais MMR vai MR4 līmenis un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana vai korekcija

Hematoloģiskas toksicitātes (neitropēnijas, trombocitopēnijas) gadījumā, kas nav saistīta ar esošo leikozi, Tasigna lietošana iespējams uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina deva (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

Nesen diagnosticētas

ANC* <1,0 x 109/l un/vai

1.

Ārstēšana ar Tasigna jāpārtrauc un

HML hroniskā fāze,

trombocītu skaits <50 x 109/l

 

jāpārbauda asinsaina.

lietojot 300 mg divas

 

2.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

reizes dienā, un

 

 

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 109/l un/vai

HML hroniskā fāze

 

 

trombocīti >50 x 109/l.

ar rezistenci vai

 

3.

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

nepanesību pret

 

 

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

imatinibu, lietojot

 

 

400 mg reizi dienā.

400 mg divreiz dienā

 

 

 

HML akcelerācijas

ANC* <0,5 x 109/l un/vai

1.

Ārstēšana ar Tasigna jāpārtrauc un

fāze ar rezistenci vai

trombocītu skaits <10 x 109/l

 

jāpārbauda asinsaina.

nepanesību pret

 

2.

Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

imatinibu, lietojot

 

 

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 109/l un/vai

400 mg divreiz dienā

 

 

trombocīti >20 x 109/l.

 

 

3.

Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

 

 

 

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

 

 

 

400 mg reizi dienā.

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofīlu skaits

 

Ja attīstās klīniski nozīmīga vidēji smaga vai smaga nehematoloģiska toksicitāte, zāļu lietošana ir jāpārtrauc un to var atsākt ar 400 mg devu reizi dienā, kad toksicitāte ir izzudusi. Ja tas ir klīniski pieņemams, jāapsver atkārtota devas palielināšana, sākumdevu nosakot 300 mg divas reizes dienā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē vai 400 mg divas reizes dienā pacientiem ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret iepriekšēju terapiju vai šīs terapijas nepanesību.

Paaugstināts lipāzes līmenis serumā: 3./4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumā devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. Lipāzes līmenis serumā jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināts bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs: 3./4. pakāpes bilirubīna un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. Bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām.

Īpašas populācijas Gados vecāki cilvēki

Aptuveni 12% III fāzes klīnisko pētījumu dalībnieku ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē un aptuveni 30% II fāzes klīnisko pētījumu dalībnieku ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci vai nepanesību pret imatinibu bija 65 gadus veci vai vecāki. Salīdzinājumā ar 18-65 gadus veciem pieaugušajiem, pacientiem vecumā ≥65 gadu netika novērotas nozīmīgas drošības un efektivitātes atšķirības.

Nieru darbības traucējumi

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Nilotinibs un tā metabolīti netiek izvadīti caur nierēm, tāpēc nav paredzams, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem samazināsies kopējais organisma klīrenss.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirdsdarbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (piemēram, nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju). Pacientiem ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas ar Tasigna laikā ziņots par holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā.

Ārstēšanas ar Tasigna laikā ziņots par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (skatīt

4.4. apakšpunktu). Glikozes līmenis asinīs jānosaka pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un jākontrolē ārstēšanas laikā.

Pediatriskā populācija

Tasigna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ šo zāļu lietošana pediatriskiem pacientiem nav ieteicama, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

Tasigna jālieto divreiz dienā ar aptuveni 12 stundu starplaiku, un to nedrīkst lietot kopā ar uzturu. Cietās kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni. 2 stundas pirms devas lietošanas, kā arī vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst.

Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa vai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kaulu smadzeņu nomākums

Ārstēšana ar Tasigna izraisa (3.-4. pakāpes pēc Nacionālā vēža institūta Vispārpieņemtajiem toksicitātes kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Biežāk tas rodas imatiniba rezistentiem vai to nepanesošiem HML pacientiem, it īpaši pacientiem ar akcelerācijas fāzes HML. Pirmo 2 mēnešu laikā ik pa divām nedēļām un pēc tam reizi mēnesī vai atbilstoši klīniskajām indikācijām jāpārbauda pilna asinsaina. Kaulu smadzeņu nomākums parasti bija atgriezenisks un ārstējams bez Tasigna lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

Nosakot QT intervālu elektrokardiogrammā konstatēts, ka Tasigna pagarina sirds kambaru repolarizāciju atkarībā no koncentrācijas.

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms. Nevienam dalībniekam nebija QTcF >480 ms. Netika novērota neviena torsade de pointes epizode.

II fāzes pētījumā imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML pacientiem hroniskajā un akcelerācijas fāzē, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 5 un 8 ms. <1% šo pacientu QTcF bija >500 ms. Klīniskajos pētījumos netika novērota neviena torsade de pointes epizode.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā kopējā iedarbība bija līdzīga kopējai iedarbībai, kas novērota pacientiem, pēc laika izlīdzinātā vidējā, no placebo atskaitītā QTcF intervāla pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 7 ms (TI ± 4 ms). Nevienam dalībniekam nebija QTcF >450 ms. Turklāt šī pētījuma laikā klīniski nozīmīgas aritmijas netika novērotas. Konkrēti, netika novērota neviena torsade de pointes epizode (ne pārejoša, ne ilgstoša).

Nozīmīga QT intervāla pagarināšanās var rasties, ja nilotinibs tiek neatbilstoši lietots kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai zālēm ar zināmu QT intervāla pagarinājuma potenciālu un/vai pārtiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Hipokaliēmija un hipomagniēmija var pastiprināt šo efektu. QT intervāla pagarināšanās var pakļaut pacientu letāla iznākuma riskam.

Tasigna ir jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir pagarināts QT intervāls vai kuriem ir QTc intervāla pagarināšanās risks, piemēram:

-ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanos;

-ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

-kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tasigna un, ja klīniski indicēts, ieteicams rūpīgi izvērtēt ietekmi uz QT intervālu un veikt sākotnēju EKG. Hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju jākoriģē pirms Tasigna lietošanas un ārstēšanas laikā jāveic periodiska pārbaude.

Pēkšņa nāve

Pacientiem ar HML hroniskā (HML-HF) vai akcelerācijas fāzē (HML-AF), kuriem bija imatiniba nepanesamība vai rezistence pret imatinibu un kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai nozīmīgi sirdsdarbības traucējumu riska faktori, retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi. Lietošana kopā ar citām zālēm ir saistīta ar mirstības biežuma palielināšanos paralēli diagnosticētā ļaundabīgā audzēja mirstības biežumam. Kā veicinošs faktors var būt sirds kambara repolarizācijas traucējumi. Nav ziņojumu par pēkšņas nāves gadījumiem III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē.

Šķidruma aizture un tūska

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos novēroja smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleiras dobumā, plaušu tūsku un izsvīdumu perikardā. Līdzīgi notikumi novēroti pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē. Ja ārstēšanas laikā ar nilotinibu attīstās smaga šķidruma aizture, jāizvērtē etioloģija un pacients atbilstoši jāārstē (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

Sirds-asinsvadu notikumi

III fāzes randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML ziņots par sirds- asinsvadu notikumiem un tie novēroti arī pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Šajā klīniskajā pētījumā ar vidējo ārstēšanas ilgumu 60,5 mēneši, 3.-4. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu notikumi ietvēra: perifēro artēriju oklūziju (1,4% un 1,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā), sirds išēmisko slimību (2,2% un 6,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un

400 mg nilotiniba divas reizes dienā), išēmiskus cerebrovaskulārus notikumus (1,1% un 2,2%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā). Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sirds-asinsvadu traucējumu akūtas pazīmes vai simptomi, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Saskaņā ar standarta vadlīnijām, ārstēšanas laikā ar Tasigna jāizvērtē pacienta sirds- asinsvadu sistēmas stāvoklis, un jāmonitorē un aktīvi jākontrolē sirds-asinsvadu sistēmas riska faktori.

Lai kontrolētu sirds-asinsvadu riska faktorus, jānozīmē atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Tasigna, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientu ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju, īpaša uzraudzība

Atbilstība ārstēšanas pārtraukšanai

Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem, kuriem ir apstiprināta tipisko BCR-ABL kopiju - e13a2/b2a2 vai e14a2/b3a2 izpausme. Pacientiem ir jābūt tipiskām BCR-ABL kopijām, lai noteiktu kvantitatīvo BCR-ABL kopiju apjomu, izvērtētu molekulārās atbildes reakcijas apjomu un noteiktu iespējamo molekulārās atbildes reakcijas zudumu pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas.

Pacientu, kuri pārtraukuši terapiju, uzraudzība

Pacientiem, kuri atbilst terapijas pārtraukšanai, bieži jākontrolē BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (MR4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jānosaka pirms terapijas pārtraukšanas un tās laikā (skatīt 4.2.un

5.1. apakšpunktu).

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums vai apstiprināts MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) zudums (divi secīgi mērījumi ar vismaz 4 nedēļu intervālu uzrāda MR4.0 zudumu) ir iemesls atsākt ārstēšanu 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Molekulārais recidīvs var rasties no terapijas brīvā fāzē, un dati par ilgtermiņa rezultātiem pagaidām nav pieejami. Tādēļ ir svarīgi bieži kontrolēt BCR-ABL kopiju daudzuma līmeni un pilnu asins ainu ar leikocitāro formulu, lai noteiktu iespējamo remisijas zudumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri trīs mēnešu laikā kopš ārstēšanas atsākšanas nesasniedz MMR, jāveic tests BCR- ABL kināzes domēna mutācijas noteikšanai.

Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība

Lipīdu līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 1,1% pacientu, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos; 3.-4. pakāpes paaugstināšanās netika novērota pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar

Tasigna uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (lipīdu līmeni pazeminošas zāles), pirms ārstēšanas uzsākšanas, lūdzu, skatīt

4.5. apakšpunktu, jo daži HMG-CoA reduktāzes inhibitori arī tiek metabolizēti izmantojot CYP3A4 mehānismu.

Glikozes līmenis asinīs

III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 6,9% un 7,2% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Ir ieteicams kontrolēt glikozes līmeni asinīs pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un, ja klīniski indicēts, arī ārstēšanas laikā (skatīt

4.2. apakšpunktu). Ja pārbaužu rezultāti attaisno terapiju, ārstiem jāievēro lokālie prakses standarti un ārstēšanas vadlīnijas.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Jāizvairās no Tasigna lietošanas kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (pie tiem pieder, bet ne tikai, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, ritonavirs). Ja nepieciešama ārstēšana ar kādu no šiem līdzekļiem, ieteicams pārtraukt terapiju ar Tasigna, ja tas ir iespējams (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana nav iespējama, nepieciešama rūpīga pacienta novērošana, vai nepagarinās QT intervāls (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Tasigna lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīnu, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un asinszāles preparātiem), var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Tāpēc pacientiem, kuri saņem Tasigna, jāizvēlas lietot citu alternatīvu ārstēšanas līdzekli, kam ir mazāka spēja inducēt CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Uztura ietekme

Uzturs palielina nilotiniba bioloģisko pieejamību. Tasigna nedrīkst lietot kopā ar uzturu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu), un tas jālieto 2 stundas pēc ēšanas. Vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst. Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4. Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nedrīkst izmantot citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pēc vienas 200 mg nilotiniba devas lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem tā AUC palielinājās attiecīgi par 35%, 35% un 19%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem ar normālu aknu funkciju. Nilotiniba sagaidāmā līdzsvara koncentrācija Cmax koncentrācija palielinājās attiecīgi par 29%, 18% un 22%. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem alanīna aminotransamināze (ALAT) un/vai aspartāta aminotransamināze (ASAT) >2,5 (vai >5, ja saistīta ar slimību) reizes pārsniedza normas augšējo robežu un/vai kopējais bilirubīns >1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Nilotiniba metabolisms pārsvarā notiek aknās. Ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, jo viņiem iespējama pastiprināta nilotiniba iedarbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Seruma lipāze

Novērota lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē jāievēro piesardzība. Gadījumā, ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās izraisa simptomus vēdera dobumā, Tasigna lietošana jāpārtrauc un jāveic atbilstoša izmeklēšana, lai izslēgtu pankreatīta rašanos.

Pilnīga gastrektomija

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju var būt samazināta nilotiniba biopieejamība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem nepieciešama biežāka novērošana.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Ņemot vērā audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanās iespējamību, pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Tasigna cietās kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tasigna var lietot kombinācijā ar asinsrades augšanas faktoriem, piemēram, eritropoetīnu vai granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF), ja tas ir klīniski indicēts. To var lietot kopā ar hidroksiurīnvielu vai anagrelīdu, ja tas ir klīniski indicēts.

Nilotinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, un tas ir arī daudzu zāļu izvades sūkņa, P- glikoproteīna (P-gp) substrāts. Tāpēc vielas, kas ietekmē CYP3A4 un/vai P-gp, var iespaidot sistēmiski absorbētā nilotiniba uzsūkšanos un turpmāko elimināciju.

Vielas, kas var palielināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Nilotiniba lietošana kopā ar imatinibu (P-gp un CYP3A4 substrāts un moderators) izraisīja nelielu CYP3A4 un/vai P-gp inhibīciju. Imatiniba AUC palielinājās no 18% līdz 39% robežās, un nilotiniba AUC palielinājās no 18% līdz 40% robežās. Šīs izmaiņas nav klīniski būtiskas.

Nilotiniba iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās 3 reizes, kad tas tika lietots vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem

CYP3A4 inhibitoriem, to vidū ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu un telitromicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nilotiniba iedarbības pastiprināšanās iespējama arī lietojot to kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Jāapsver alternatīvu vienlaikus lietojamu zāļu izvēle, kuras neinhibētu CYP3A4 vai arī inhibīcija būtu minimāla.

Vielas, kas var samazināt nilotiniba koncentrāciju serumā

Rifampicīns, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, samazina nilotiniba Cmax par 64% un AUC par 80%.

Nilotinibu nedrīkst lietot kopā ar rifampicīnu.

Vienlaicīga citu zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla un asinszāles preparātu) lietošana var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Pacientiem, kuriem ir indicēti CYP3A4 induktori, jāapsver iespēja ordinēt alternatīvus līdzekļus ar mazāku spēju inducēt enzīmus.

Nilotiniba šķīdību ietekmē pH līmenis: jo augstāks pH, jo zemāka šķīdība. Veseliem pacientiem lietojot esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 5 dienas, kuņģa pH ievērojami paaugstinājās, bet nilotiniba absorbcija samazinājās tikai nedaudz (Cmax samazinājās par 27% un AUC0-∞ samazinājās par 34%). Nepieciešamības gadījumā nilotinibu drīkst lietot kopā ar esomeprazolu vai citiem protonu sūkņu inhibitoriem.

Pētījumā ar veseliem pacientiem, lietojot vienu 400 mg Tasigna devu 10 stundas pēc un 2 stundas pirms famotidīna lietošanas, netika novērotas būtiskas izmaiņas nilotiniba farmakokinētikā. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar H2 blokatoru, to var lietot aptuveni 10 stundas pirms un 2 stundas pēc Tasigna lietošanas.

Šajā pašā pētījumā, antacīda (alumīnija hidroksīds/magnija hidroksīds/simetikons) lietošana 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc vienas 400 mg Tasigna devas lietošanas arī neietekmēja nilotiniba farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar antacīdu, to drīkst lietot aptuveni 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tasigna devas lietošanas.

Vielas, kuru sistēmisko koncentrāciju var mainīt nilotinibs

In vitro nilotinibs ir relatīvi spēcīgs, konkurējošs CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un UGT1A1 inhibitors, tā Ki vērtība vismazākā ir pret CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Vienreizējas devas zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 25 mg varfarīna, jutīga CYP2C9 substrāta, un 800 mg nilotiniba, varfarīna farmakokinētiskie raksturlielumi vai farmakodinamika, vērtējot pēc protrombīna laika (PL) un starptautiskās normalizētās attiecības (INR), nemainījās. Informācijas par līdzsvara koncentrāciju nav. Šis pētījums liecina, ka klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība starp nilotinibu un varfarīnu mazāk iespējama, lietojot varfarīnu devā līdz 25 mg. Tā kā nav informācijas par līdzsvara koncentrāciju, pēc nilotiniba terapijas sākšanas (vismaz pirmās 2 nedēļas) ieteicams kontrolēt varfarīna farmakodinamikas marķierus (INR vai PL).

HML pacientiem, 12 dienas lietojot nilotinibu 400 mg devu divas reizes dienā, iekšķīgi lietota midazolāma (CYP3A4 substrāts) sistēmiskā iedarbība (AUC un Cmax) palielinājās attiecīgi 2,6 un 2,0 reizes. Nilotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tā rezultātā, lietojot nilotinibu kopā ar citām zālēm, kuras primāri metabolizē CYP3A4 (piemēram, dažiem HMG CoA reduktāzes inhibitoriem), var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība. Lietojot nilotinibu kopā ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (tostarp, bet ne tikai, alfentanilu, ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, sirolimu un takrolimu), var būt nepieciešama atbilstoša kontrole un šo zāļu devas pielāgošana.

Antiaritmiskie līdzekļi un citas vielas, kas var pagarināt QT intervālu

Nilotinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QT intervāla pagarināšanās, to skaitā tiem pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu, prokainamīdu, hinidīnu un sotalolu, vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, piemēram, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu un moksifloksacīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar pārtiku

Tasigna uzsūkšanās un biopieejamība palielinās, ja to lieto kopā ar uzturu, kas izraisa koncentrācijas palielināšanos serumā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Tasigna un līdz divām nedēļām pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par nilotiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tasigna grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu. Ja šīs zāles lieto grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Ja sieviete, kuru ārstē ar nilotinibu, plāno grūtniecību, ārstēšanas pārtraukšana jāapsver, pamatojoties uz terapijas pārtraukšanas kritērijiem, kas aprakstīti 4.2. un 4.4. apakšpunktā. Dati par ietekmi uz pacientēm grūtniecības laikā, kuras cenšas sasniegt no terapijas brīvu remisiju (treatment-free remission – TFR), ir ierobežoti. Ja grūtniecība ir plānota TFR laikā, paciente jāinformē par iespējamu nepieciešamību atsākt ārstēšanu ar Tasigna grūtniecības laikā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nilotinibs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par nilotiniba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tasigna nav ieteicams barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuri izjūt reiboni, nogurumu, redzes traucējumus vai citas nevēlamas blakusparādības ar iespējamu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai droši apkalpot mehānismus, jāatturas no šīm darbībām tik ilgi, kamēr saglabājas šīs blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk aprakstītie dati raksturo Tasigna iedarbību kopumā 717 pacientiem nejaušinātā III fāzes pētījumā, kurā pacientus ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē ārstēja ar ieteicamo devu 300 mg divas reizes dienā (n=279), un atklātā daudzcentru II fāzes pētījumā, kurā pacientus ar imatiniba rezistentu vai to nepanesošu HML hroniskā (n=321) vai akcelerācijas (n=137) fāzē ārstēja ar ieteicamo devu 400 mg divas reizes dienā. Sniegta arī drošuma informācija no diviem Tasigna terapijas pārtraukšanas pētījumiem.

Pacienti ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Vidējais zāļu lietošanas laiks bija 60,5 mēneši (robežas 0,1-70,8 mēneši).

Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās blakusparādības bija izsitumi, nieze, galvassāpes, slikta dūša, nogurums, alopēcija, mialģija un sāpes vēdera augšējā daļā. Vairums šo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Aizcietējumu, sausu ādu, astēniju, muskuļu spazmas, caureju, artralģiju, sāpes vēderā, vemšanu un perifēru tūsku novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, kontrolējamas un kopumā nebija nepieciešams samazināt devu.

Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija (18%), neitropēnija (15%) un anēmija (8%). Bioķīmiskas nevēlamās blakusparādības var būt paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (24%), hiperbilirubinēmija (16%), paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis (12%), paaugstināts lipāzes līmenis (11%), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (10%), hiperglikēmija (4%), hiperholesterinēmija (3%) un hipertrigliceridēmija (<1%). Izsvīdums pleirā un perikardā, neatkarīgi no cēloņa, attīstījās attiecīgi 2% un <1% pacientu, kuri saņēma Tasigna 300 mg divas reizes dienā. Par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, neatkarīgi no cēloņa, ziņoja 3% šīs grupas pacientu.

Vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pētāmo zāļu lietošanas laikā nevienam pacientam nenovēroja absolūto QTcF >500 ms. Pētāmo zāļu lietošanas laikā QTcF pieaugumu lielāku par 60 ms novēroja <1% pacientu. Netika novērota neviena pēkšņas nāves vai torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode. Ārstēšanas laikā netika novērots kreisā kambara izsviedes frakcijas (left ventricular ejection fraction - LVEF) vidējā rādītāja samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ārstēšanas laikā nevienam pacientam nekonstatēja LVEF <45% un LVEF absolūto samazinājumu par vairāk kā 15%.

Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 10% pacientu.

Pacienti ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret terapiju ar imatinibu vai tā nepanesību

Tālāk aprakstītie dati raksturo Tasigna iedarbību 458 pacientiem atklātā daudzcentru II fāzes pētījumā imatiniba rezistentiem vai to nepanesošiem HML pacientiem hroniskajā (n=321) un akcelerācijas (n=137) fāzē, lietojot ieteicamo devu 400 mg divas reizes dienā.

Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības bija izsitumi, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes, vemšana, mialģija, aizcietējums un caureja. Vairums šo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Alopēciju, muskuļu spazmas, samazinātu ēstgribu , artralģiju, sāpes vēderā, kaulu sāpes, perifēru tūsku, astēniju, sāpes vēdera augšējā daļā, sausu ādu, eritēmu un sāpes ekstremitātēs novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas (1. vai 2. pakāpes). Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 16% hroniskās fāzes un 10% akcelerācijas fāzes pacientu.

Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija (31%), neitropēnija (17%) un anēmija (14%). Pleiras un perikarda izsvīdumi, kā arī ar šķidruma aizturi saistīti sarežģījumi attīstījās <1% pacientu, kuri saņēma Tasigna. Sirds mazspēju novēroja <1% pacientu. Par gastrointestinālu un CNS asiņošanu ziņoja attiecīgi 1% un <1% pacientu.

QTcF, lielāku par 500 ms, novēroja <1% pacientu. Netika novērota neviena torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), ), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots Tasigna klīniskajos pētījumos

Nehematoloģiskas blakusparādības (izņemot laboratorisko analīžu novirzes), par kurām ziņots vismaz 5% pacientu Tasigna klīniskajos pētījumos, kas izmantoti par pamatu apstiprinātajām indikācijām, parādītas 2. tabulā.

2. tabula. Nehematoloģiskās blakusparādības (≥5% visu pacientu)*

 

Nesen diagnosticēta

Rezistence pret imatinibu vai tā

 

HML-HF

 

 

nepanesība

 

 

 

300 mg divas reizes dienā

HML-HF un HML-AF

 

 

 

n=279

 

400 mg divas reizes dienā

 

 

 

 

 

 

 

n=458

 

 

 

60 mēnešu analīze

 

24 mēnešu analīze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HML-

HML-

Sistēmas

Sastopa-

 

Visas

3.-4.

Sastopa-

Visas

3.-4.

 

HF

AF

orgānu grupa /

mība

 

pakā-

pakā-

mība

pakā

pakā

n=321

n=137

Nevēlamā

 

 

pes

pe

 

-pes

-pe

3.-4.

3.-4.

blakusparādība

 

 

 

 

 

 

 

 

pakāp

pakāpe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

%

%

 

%

%

 

%

%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Samazināta

Bieži

 

Bieži

<1

 

<1

ēstgriba**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes

Ļoti bieži

 

Ļoti bieži

 

<1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

<1

<1

<1

Aizcietējums

Bieži

Ļoti bieži

<1

<1

Caureja

Bieži

<1

Ļoti bieži

<1

Vemšana

Bieži

Ļoti bieži

<1

<1

Sāpes vēderā

Ļoti bieži

Bieži

<1

<1

augšējā daļā

 

 

 

 

 

 

 

 

Sāpes vēderā

Bieži

Bieži

<1

<1

<1

Dispepsija

Bieži

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Izsitumi

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

Nieze

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

<1

<1

Alopēcija

Ļoti bieži

Bieži

Sausa āda

Bieži

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eritēma

Bieži

Bieži

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Mialģija

Ļoti bieži

<1

Ļoti bieži

<1

<1

<1

Muskuļu

Bieži

Bieži

<1

<1

spazmas

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralģija

Bieži

<1

Bieži

<1

Sāpes kaulos

Bieži

Bieži

<1

<1

Sāpes

Bieži

<1

Bieži

<1

<1

<1

ekstremitātēs

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Nogurums

Ļoti bieži

Ļoti bieži

<1

Astēnija

Bieži

<1

Bieži

<1

<1

Perifēra tūska

Bieži

Bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Šajā tabulā procenti noapaļoti līdz veseliem skaitļiem. Tomēr procentus ar vienu zīmi aiz komata izmanto, lai identificētu blakusparādības ar rašanās biežumu vismaz 5% un lai tās klasificētu atbilstoši biežuma iedalījumam.

**ieskaitot vēlamo terminu „anoreksija”

Tālāk minētās blakusparādības tika novērotas pacientiem Tasigna klīniskajos pētījumos, kas izmantoti par pamatu apstiprinātajām indikācijām, un to sastopamība bija mazāka nekā 5%. Ziņots arī par laboratorisko analīžu novirzēm, ļoti biežām blakusparādībām, kas nav norādītas 2. tabulā. Šīs blakusparādības ir ietvertas, pamatojoties uz to klīnisko nozīmi.

Infekcijas un infestācijas

Bieži: folikulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija (tai skaitā faringīts, nazofaringīts, rinīts).

Retāk: pneimonija, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, bronhīts, herpes vīrusu infekcija, kandidoze (tai skaitā mutes dobuma kandidoze).

Nav zināms: sepse, zemādas abscesi, anāli abscesi, furunkuli, tinea pedis, B hepatīta reaktivācija.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži: ādas papiloma.

Nav zināms: mutes dobuma papiloma, paraproteīnēmija.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: leikopēnija, eozinofīlija, febrila neitropēnija, pancitopēnija, limfopēnija. Retāk: trombocitēmija, leikocitoze.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināms: paaugstinātas jutības reakcijas.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk: hipertireoze, hipotireoze.

Nav zināms: sekundārs hiperparatireoīdisms, tireoidīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hipofosfatēmija (tai skaitā pazemināts fosfātu līmenis asinīs).

Bieži: elektrolītu līdzsvara traucējumi (tai skaitā hipomagniēmija, hiperkaliēmija, hipokaliēmija, hiponatriēmija, hipokalciēmija, hiperkalciēmija, hiperfosfatēmija), cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija.

Retāk: dehidratācija, palielināta ēstgriba, podagra, dislipidēmija. Nav zināms: hiperurikēmija, hipoglikēmija.

Psihiskie traucējumi

Bieži: depresija, bezmiegs, trauksme.

Nav zināms: dezorientācija, apjukuma stāvoklis, amnēzija, disforija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: reibonis, perifēra neiropātija, hipoestēzija, parestēzija.

Retāk: intrakraniāla asiņošana, išēmisks insults, pārejoša išēmiska lēkme, cerebrāls infarkts, migrēna, apziņas zudums (tai skaitā sinkope), trīce, uzmanības traucējumi, hiperestēzija.

Nav zināms: cerebrovaskulārs notikums, smadzeņu tūska, redzes nerva iekaisums, letarģija, jušanas traucējumi, nemierīgo kāju sindroms.

Acu bojājumi

Bieži: acs asiņošana, periorbitāla tūska, nieze acī, konjunktivīts, sausa acs (tai skaitā kseroftalmija). Retāk: redzes traucējumi, redzes miglošanās, konjunktīvas asiņošana, samazināts redzes asums, acs plakstiņa tūska, fotopsija, hiperēmija (sklēras, konjunktīvas, acs), acs kairinājums.

Nav zināms: redzes nerva diska tūska, horioretinopātija, diplopija, fotofobija, acu pietūkums, blefarīts, sāpes acī, alerģisks konjunktivīts, acs ābola virsmas bojājumi.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži: vertigo.

Nav zināms: dzirdes traucējumi, sāpes ausī, troksnis ausīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: stenokardija, aritmija (tai skaitā atrioventrikulāra blokāde, sirds plandīšanās, ekstrasistoles, tahikardija, priekškambaru mirdzēšana, bradikardija), sirdsklauves, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā.

Retāk: sirds mazspēja, miokarda infarkts, koronāro artēriju slimība, trokšņi sirdī, perikarda izsvīdums, cianoze.

Nav zināms: kambaru disfunkcija, perikardīts, samazināta izsviedes frakcija.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: hipertensija, pietvīkums, perifēro artēriju stenoze.

Retāk: hipertoniskā krīze, perifēro artēriju oklūzija, mijklibošana, artēriju stenoze ekstremitātēs, hematoma, arterioskleroze.

Nav zināms: hemorāģisks šoks, hipotensija, tromboze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: aizdusa, aizdusa slodzes laikā, deguna asiņošana, klepus, disfonija.

Retāk: plaušu tūska, pleiras izsvīdums, intersticiāla plaušu slimība, pleiras sāpes, pleirīts, faringolaringeālas sāpes, rīkles kairinājums.

Nav zināms: pulmonāla hipertensija, sēkšana, mutes dobuma un rīkles sāpes.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: pankreatīts, diskomforta sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, garšas sajūtas izmaiņas, meteorisms. Retāk: gastrointestināla asiņošana, melēna, čūlas mutē, gastroezofageāls atvilnis, stomatīts, ezofageālas sāpes, sausuma sajūta mutē, gastrīts, paaugstināts zobu jutīgums.

Nav zināms: gastrointestinālas čūlas perforācija, retroperitoneāla asiņošana, hematemēze, kuņģa čūla, čūlains ezofagīts, subileuss, enterokolīts, hemoroīdi, hiatāla trūce, rektāla asiņošana, gingivīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: hiperbilirubinēmija (tai skaitā paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Bieži: izmaiņas aknu funkcijā.

Retāk: hepatotoksicitāte, toksisks hepatīts, dzelte. Nav zināms: holestāze, hepatomegālija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: svīšana naktī, ekzēma, nātrene, pastiprināta svīšana, sasitumi, akne, dermatīts (tai skaitā alerģisks, eksfoliatīvs un aknes formas).

Retāk: eksfoliatīvi izsitumi, zāļu izraisīti izsitumi, sāpes ādā, ekhimoze, sejas pietūkums.

Nav zināms: erythema multiforme, erythema nodosum, ādas čūlas, palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms, petehijas, fotosensibilizācija, čūlas, cistas ādā, taukaudu hiperplāzija, ādas atrofija, ādas krāsas izmaiņas, ādas lobīšanās, ādas hiperpigmentācija, ādas hipertrofija, hiperkeratoze, psoriāze.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: krūšu skeleta muskuļu sāpes, sāpes skeleta muskuļos, muguras sāpes, sāpes sānos, sāpes kaklā, muskuļu vājums.

Retāk: skeleta muskuļu stīvums, locītavu pietūkums. Nav zināms: artrīts.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: pollakiūrija.

Retāk: dizūrija, neatliekama vajadzība urinēt, niktūrija.

Nav zināms: nieru mazspēja, hematūrija, urīna nesaturēšana, hromatūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: sāpīgi krūšu dziedzeri, ginekomastija, erektīlā disfunkcija.

Nav zināms: sacietējumi krūšu dziedzeros, menorāģija, krūtsgalu pietūkums.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: sāpes krūtīs (tai skaitā sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām), sāpes, drudzis, diskomforta sajūta krūtīs, savārgums.

Retāk: sejas tūska, gravitācijas izraisīta tūska, gripai līdzīgi simptomi, drebuļi, ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta).

Nav zināms: lokāla tūska.

Izmeklējumi

Ļoti bieži: paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts lipoproteīnu holesterīna līmenis asinīs (tai skaitā zema blīvuma un augsta blīvuma), paaugstināts holesterīna kopējais līmenis, paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs.

Bieži: pazemināts hemoglobīna līmenis asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna fosfokināzes līmenis asinīs, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, paaugstināts insulīna līmenis asinīs, samazināts globulīnu daudzums.

Retāk: paaugstināts laktāta dehidrogenāzes līmenis asinīs, pazemināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs.

Nav zināms: paaugstināts troponīna līmenis asinīs, paaugstināts nekonjugētā bilirubīna līmenis asinīs, pazemināts insulīna līmenis asinīs, pazemināts insulīna C-peptīda līmenis, paaugstināts paratireoīdā hormona līmenis asinīs.

Klīniski nozīmīgas vai smagas standarta hematoloģisko vai bioķīmisko laboratorisko rādītāju novirzes parādītas 3. tabulā.

3. tabula. 3.-4. pakāpes laboratorisko analīžu rezultātu novirzes*

 

Nesen diagnosticēta

Rezistence

HML-HF

 

HML-HF

pret

un HML-AF

 

300 mg divas reizes

imatinibu

400 mg

 

dienā

vai tā

divas reizes

 

 

nepanesība

dienā

 

n=279

HML-HF

HML-AF

 

(%)

n=321

n=137

 

 

(%)

(%)

Hematoloģiskie rādītāji

 

 

 

Mielosupresija

 

 

 

- Neitropēnija

- Trombocitopēnija

- Anēmija

Bioķīmiskie rādītāji

 

 

 

- Paaugstināts kreatinīns

<1

- Paaugstināta lipāze

- Paaugstināts ASAT

- Paaugstināts ALAT

- Hipofosfatēmija

- Paaugstināts bilirubīns (kopējais)

- Paaugstināta glikoze

- Paaugstināts holesterīns (kopējais)

**

**

- Paaugstināti triglicerīdi

**

**

*Šajā tabulā izmantoti procenti ar vienu zīmi aiz komata un noapaļoti līdz veselam skaitlim.

**Parametri nav apkopoti

Ārstēšanas pārtraukšana pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Pēc Tasigna terapijas pārtraukšanas, lai sasniegtu no terpijas brīvu remisiju (TFR – treatment –free remission), pacienti biežāk kā pirms terpijas pārtraukšanas var izjust skeleta-muskuļu sistēmas simptomus, piemēram, miaļģiju, sāpes ekstremitātēs, artraļģiju, kaulu sāpes, muguras sāpes vai skeleta-muskuļu sāpes.

II fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē (N=190) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada gada laikā pēc Tasigna lietošanas pārtraukšanas ziņoja 24,7%, salīdzinot ar 16,3% iepriekšējā gadā Tasignas terapijas laikā.

II fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri lieto Tasigna un iepriekš ārstēti ar imatinibu (N=126) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada laikā pēc Tasigna lietošanas pārtraukšanas ziņoja 42,1%, salīdzinot ar 14,3% iepriekšējā gadā Tasignas terapijas laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēkšņa nāve

Tasigna klīniskajos pētījumos un/vai pacientu līdzestības programmās retos (0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML hroniskās vai akcelerācijas fāzes pacientiem, kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai nozīmīgu sirdsdarbības traucējumu riska faktori (skatīt apakšpunktu 4.4).

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pieredze

Tasigna pēcreģistrācijas periodā par sekojošām blakusparādībām ziņots spontānajos ziņojumos, publicētajos gadījumos. paplašinātas pieejamības programmās un citos klīniskajos pētījumos, izņemot globālos reģistrācijas pētījumus. Tā kā par šīm reakcijām ziņots brīvprātīgi nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr droši novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar nilotiniba ietekmi.

Biežums - reti: ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar

Tasigna.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Saņemti atsevišķi ziņojumi par nilotiniba tīšas pārdozēšanas gadījumiem, kad nezināms skaits Tasigna cieto kapsulu tika lietots kombinācijā ar alkoholu un citām zālēm. Attīstījās neitropēnija, vemšana un miegainība. Netika ziņots par izmaiņām EKG vai hepatoksicitāti. Rezultātā tika ziņots par pacienta atveseļošanos.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas uzraudzībā un jāsaņem nepieciešamā uzturošā ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE08

Nilotinibs ir spēcīgs BCR-ABL onkoproteīna ABL tirozīna kināzes aktivitātes inhibitors gan šūnu līnijās, gan primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās. Viela ar augstu afinitāti saistās pie ATF saistīšanās vietām tādā veidā, ka ir spēcīgs dabiskā BCR-ABL tipa inhibitors un saglabā aktivitāti pret 32/33 imatiniba rezistentām mutantām BCR-ABL formām. Šīs bioķīmiskās aktivitātes sekas ir tādas, ka nilotinibs selektīvi inhibē proliferāciju un inducē apoptozi šūnu līnijās un primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās HML pacientiem. HML peles modeļos nilotinibs, lietots kā vienīgais līdzeklis, pēc iekšķīgas lietošanas samazina audzēja radīto slodzi un pagarina dzīvildzi.

Nilotinibam ir maza ietekme uz vairumu citu pārbaudīto proteīnkināžu, to vidū Src, vai šādas ietekmes nav vispār, izņemot uz PDGF, KIT un Efrin receptoru kināzēm, ko tas inhibē tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta pēc iekšķīgas HML ārstēšanai ieteikto terapeitisko devu lietošanas (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Nilotiniba ietekme uz kināzēm (fosforilēšanas IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Tika veikts atklāts, daudzcentru, nejaušināts III fāzes pētījums, lai 846 pieaugušiem pacientiem ar citoģenētiski apstiprinātu nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē noskaidrotu nilotiniba efektivitāti, salīdzinot ar imatinibu. Pacientiem kopš diagnozes uzstādīšanas bija pagājuši seši mēneši un viņi iepriekš nebija ārstēti, izņemot ārstēšanu ar hidroksiurīnvielu un/vai anagrelīdu. Pacientus randomizēja 1:1:1 grupās un ārstēja vai nu ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=282), vai ar 400 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=281) vai ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (n=283). Randomizācija notika diagnozes noteikšanas brīdī, stratificējot pēc Sokal riska kritērijiem.

Sākumstāvokļa pamatrādītājus sabalansēja starp visām trim ārstēšanas grupām. Vidējais pacientu vecums bija 47 gadi abās nilotiniba grupās un 46 gadi imatiniba grupā. Ārstēšanas grupās, kur pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, attiecīgi 12,8%, 10,0% un 12,4% pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Pētījumā piedalījās nedaudz vairāk vīriešu nekā sieviešu (attiecīgi 56,0%, 62,3% un 55,8% ārstēšanas grupā ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Vairāk nekā 60% pacientu bija baltās rases un 25% pacientu bija aziātiskās rases.

Primāras datu analīzes laika punkts bija brīdis, kad visi 846 pacienti ir pabeiguši 12 mēnešu ārstēšanu (vai pārtraukuši to ātrāk). Turpmākās analīzes atspoguļoja brīdi, kad pacienti pabeidza 24, 36, 48,

60 un 72 mēnešu ārstēšanu (vai pārtrauca to ātrāk). Ārstēšanas ilguma mediāna nilotiniba grupās bija aptuveni 70 mēneši un 64 mēneši imatiniba grupā. Vidējā faktiskā devu intensitāte, lietojot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija 593 mg/dienā, lietojot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā –

772 mg/dienā un lietojot un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā – 400 mg/dienā. Pētījums turpinās.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pacientiem bija nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (MMR – major molecular response) pēc 12 mēnešu ārstēšanas. MMR definēta kā ≤0,1% BCR-ABL/ABL% (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversas transkriptāzes PCR testu pēc starptautiskās skalas (IS)), kas atbilst BCR-ABL kopiju daudzuma samazinājumam par ≥3 logaritmiem, salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (44,3%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001). Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (42,7%, salīdzinot ar

22,3%, p<0,0001).

Pēc 3, 6, 9 un 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītāji bija attiecīgi 8,9%, 33,0%, 43,3% un 44,3%, pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5,0%, 29,5%, 38,1% un 42,7% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 0,7%, 12,0%, 18,0% un 22,3% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

MMR rādītājs pēc 12, 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešiem parādīts 5. tabulā.

5. tabula. MMR rādītājs

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibs

 

300 mg divas reizes

400 mg divas reizes

400 mg vienu reizi

 

dienā

dienā

dienā

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR pēc 12 mēnešiem

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR pēc 24 mēnešiem

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR pēc 36 mēnešiem

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR pēc 48 mēnešiem3

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR pēc 60 mēnešiem4

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

62,8 (56,8; 68,4)

61.2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR pēc 72 mēnešiem5

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testa p-vērtība atbildes reakcijas rādītājam (salīdzinot ar imatinibu 400 mg) <0,0001

2tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 36 mēnešiem kopumā 199 (35,2%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (87 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 112 grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=17), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=7) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms

36mēnešu laika punkta (n=175).

3tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 48 mēnešiem kopumā 305 (36,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (98 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 88 grupā, kurā pacienti saņēma

400mg nilotiniba divas reizes dienā, un 119 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=18), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 48 mēnešu laika punkta (n=279).

4tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 60 mēnešiem kopumā 322 (38,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (99 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 93 grupā, kurā pacienti saņēma

400mg nilotiniba divas reizes dienā, un 130 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=9), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 60 mēnešu laika punkta (n=305).

5 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 72 mēnešiem kopumā 395 (46,7%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (130 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 110 grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 155 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=25), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 72 mēnešu laika punkta (n=362).

MMR rādītāji dažādos laika punktos (ieskaitot pacientus, kuri MMR kā atbildes reakciju sasniedza noteiktos laika punktos vai pirms tiem) parādīti kā MMR kumulatīvā sastopamība (skatīt 1. attēlu).

1. attēls.

 

%

 

sastopamība

 

 

kumulatīvā

 

MMR

 

 

MMR kumulatīvā sastopamība

Tasigna 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Tasigna 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

 

Pēc 2 gadiem

Pēc 3 gadiem

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

Pēc 1 gada

 

70%; P < 0,0001

55%; P < 0,0001

67%;

 

P < 0,0001

 

51%;

 

 

 

P < 0,0001

 

53%

 

44%

 

27%

 

 

Pēc 4 gadiem

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

60%

61%

 

 

56%

 

 

Mēneši kopš randomizācijas

Visās Sokal riska grupās, MMR rādītāji visos noteiktos laika punktos saglabājās nemainīgi augstāki abās nilotiniba grupās, salīdzinot ar imatiniba grupu.

Retrospektīvā analīzē, pēc 3 mēnešu ārstēšanas 91% (234/258) pacientu, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, salīdzinot ar 67% (176/264) pacientu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pēc 72 mēnešu ārstēšanas pacientiem, kuri pēc 3 mēnešu ārstēšanas sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, novēroja lielāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar tiem pacientiem, kuri nesasniedza molekulāru atbildes reakciju (attiecīgi 94,%, salīdzinot ar 77,1% [p=0,0005]).

Pamatojoties uz Kaplan-Meier laiku līdz pirmajam MMR, dažādos noteiktos laika punktos abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija lielāka iespējamība sasniegt MMR, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, (salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=2,17 un stratificēts log-rank p<0,0001; salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=1,88 un stratificēts log-rank p<0,0001).

Pacientu īpatsvars, kuri noteiktos laika punktos sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 6. tabulā un pacientu īpatsvars, kuri dažādos laika punktos (noteiktos laika punktos vai pirms tiem) sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 2. un 3. attēlā. Molekulāras atbildes reakcijas ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta atbilst attiecīgi ≥4 logaritmiskam un ≥4,5 logaritmiskam BCR-ABL transkripcijas samazinājumam, salīdzinot ar standartizēto sākuma stāvokli.

6. tabula.

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01%

 

(4 logaritmisks samazinājums) un ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinibs

 

 

300 mg divas reizes dienā

400 mg divas reizes dienā

400 mg vienu reizi dienā

 

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Pēc

 

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

12 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

24 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

36 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

48 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

60 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēc

 

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

72 mēnešiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. attēls.

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,01% (4 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā

 

sastopamība

Molekulāro atbilžu reakciju

(BCR ABL ≤0,01% starptautiskajā skalā)

 

%

sastopamība,

 

kumulatīvā

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Tasigna 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 3 gadiem

50%; P < 0,0001

Pēc 2 gadiem

Pēc 1 gada

39%; P < 0,0001

20%; P < 0,000144%; P < 0,0001

15%; P = .0004

33%;

 

 

P < 0,0001

26%

 

 

 

18%

 

6%

 

 

 

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

 

 

Pēc 4 gadiem

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

56%; P < 0,0001

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

P < 0,0001

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

42%

43%

 

 

32%

 

 

 

Mēneši kopš randomizācijas

3. attēls.

Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā

 

sastopamība

Molekulāro atbildžu reakciju

(BCR ABL ≤0,0032% starptautiskajā skalā)

%

70 sastopamība,60 50

kumulatīvā40 30

Tasigna 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Tasigna 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

 

 

Pēc 3 gadiem

Pēc 1 gada

Pēc 2 gadiem

32%; P < 0,0001

 

 

11%; P < 0,0001

25%; P < 0,0001

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

28%;

 

P = 0,0003

1%

19%;

 

 

P = 0,0006

15%

 

 

 

9%

 

 

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

Pēc 4 gadiem

 

 

40%; P < 0,0001

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

52%;

 

 

P < 0,0001

 

37%;

 

33%

P = 0,0002

31%

 

23%

 

 

Mēneši kopš randomizācijas

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem pirmās MMR ilguma rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza MMR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 92,5% (95% TI: 88,6-96,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 92,2% (95% TI: 88,5-95,9%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 88,0% (95% TI: 83,0-93,1%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Kā pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CCyR – complete cytogenetic response) definēta 0% Ph+ metastāžu kaulu smadzenēs, pamatojoties uz vismaz 20 metastāžu pārbaužu rezultātiem. Pēc

12 mēnešu ārstēšanas labākais CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 12. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, skatīt 7. tabulu.

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 24. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kurās pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

7. tabula. Pilnīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas (CCyR) rādītājs

 

Tasigna

Tasigna

Glivec (imatinibs)

 

(nilotinibs)

(nilotinibs)

400 mg vienu reizi

 

300 mg divas

400 mg divas

dienā

 

reizes dienā

reizes dienā

n=283

 

n=282

n=281

(%)

 

(%)

(%)

 

Pēc 12 mēnešu ārstēšanas

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nav atbildes reakcijas

19,9

22,1

35,0

CMH testa p-vērtība atbildes

<0,0001

0,0005

 

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

 

 

 

imatiniba vienu reizi dienā)

 

 

 

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas

 

 

 

Atbildes reakcija (95% TI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nav atbildes reakcijas

13,1

15,3

23,0

CMH testa p-vērtība atbildes

0,0018

0,0160

 

reakcijai (salīdzinot ar 400 mg

 

 

 

imatiniba vienu reizi dienā)

 

 

 

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza CCyR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 99,1% (95% TI: 97,9-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 98,7% (95% TI: 97,1-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 97,0% (95% TI: 94,7-99,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Ārstēšanas laikā progresija līdz akcelerācijas fāzei (AF) vai blastu krīzei (BK) ir definēta kā laiks no randomizācijas brīža līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresijai līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, vai ar HML saistītam letālam iznākumam. Kopā 17 pacientiem novēroja slimības progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei: 2 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 3 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 12 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pacientu bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītāji pēc 72 mēnešu ārstēšanas bija attiecīgi 99,3%, 98,7% un 95,2% (RA=0,1599 un stratificēta log-rank testa p=0,0059, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2457 un stratificēta log-rank testa p=0,0185, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā). Pēc 2 gadu analīzes netika ziņots par jauniem slimības progresēšanas gadījumiem līdz AF/BK gadījumiem.

Iekļaujot klonālo evolūciju kā progresijas kritēriju, ārstēšanas laikā līdz analīzes brīdim kopā

25 pacientiem novēroja progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (3 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 17 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aptuvenie rādītāji pacietiem bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (ieskaitot pacientus ar klonālo evolūciju) bija attiecīgi 98,7%, 97,9% un 93,2% (RA=0,1626 un stratificēta log-rank testa p=0,0009, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2848 un stratificēta log-rank testa p=0,0085, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā).

Kopumā ārstēšanas laikā un novērošanas periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas nomira 55 pacienti (21 pacients grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 11 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 23 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Divdesmit seši (26) no šiem 55 nāves gadījumiem bija saistīti ar HML (6 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 4 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 16 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 91,6%, 95,8% un 91,4% (RA=0,8934 un stratificēta log-rank testa p=0,7085, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,4632 un stratificēta log-rank testa p=0,0314, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu). Ņemot vērā vienīgi ar HML saistītos nāves gadījumus, pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 97,7%, 98,5% un 93,9% (RA=0,3694 un stratificēta log-rank testa p=0,0302, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,2433 un stratificēta log-rank testa p=0,0061, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu).

Klīniskie pētījumi imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML hroniskās vai akcelerācijas fāzes pacientiem

Tika veikts atklāts, nekontrolēts, daudzcentru II fāzes pētījums, lai noskaidrotu Tasigna efektivitāti HML pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību, izdalot atsevišķas ārstēšanas grupas hroniskas un akcelerācijas fāzes slimībai. Efektivitāte pamatojās uz iekļautajiem 321 HF pacientiem un 137 AF pacientiem. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 561 diena HF pacientiem un 264 diena AF pacientiem (skatīt 8. tabulu). Tasigna tika lietots nepārtraukti (divreiz dienā 2 stundas pēc ēšanas un bez ēšanas vēl vismaz vienu stundu pēc lietošanas), ja vien nebija nepietiekamas atbildes reakcijas vai slimības progresēšanas pazīmju. Deva bija 400 mg divas reizes dienā un bija atļauta devas palielināšana līdz 600 mg divas reizes dienā.

8. tabula. Tasigna kopējās iedarbības ilgums

 

Hroniskā fāze

Akcelerācijas fāze

 

n=321

n=137

 

 

 

Vidējais terapijas ilgums dienās

(25.-75. procentīles)

(196-852)

(115-595)

Rezistence pret imatinibu ietvēra nespēju sasniegt pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (līdz 3. mēnesim), citoģenētisku atbildes reakciju (līdz 6. mēnesim) vai nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju (līdz 12. mēnesim), vai slimības progresēšanu pēc iepriekšējas citoģenētiskas vai

hematoloģiskas atbildes reakcijas. Imatiniba nepanesība ietvēra pacientus, kuri pārtrauca imatiniba lietošanu toksicitātes dēļ un kuriem nebija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas iekļaušanas brīdī pētījumā.

Kopumā 73% pacientiem bija rezistence pret imatinibu, bet 27% bija imatiniba nepanesība. Vairumam pacientu bija liels HML stāžs, kas ietvēra plašu iepriekšēju ārstēšanu ar citiem antineoplastiskiem līdzekļiem, to vidū imatinibu, hidroksiurīnvielas atvasinājumiem, interferonu, un dažiem bija pat neveiksmīgi veikta orgāna transplantācija (9. tabula). Vidējā lielākā iepriekšējā imatiniba deva bija 600 mg dienā. Lielākā iepriekšējā imatiniba deva 74% visu pacientu bija 600 mg dienā, turklāt 40% pacientu saņēma 800 mg imatiniba dienas devas.

9. tabula. HML slimības vēstures raksturojums

 

Hroniskā fāze

Akcelerācijas fāze

 

(n=321)

(n=137)*

Vidējais laiks kopš diagnosticēšanas

mēnešos (robežas)

(5-275)

(2-298)

Imatinibs

 

 

Rezistenti

226 (70%)

109 (80%)

Nepanesība bez MCyR

95 (30%)

27 (20%)

Vidējais ārstēšanas ilgums ar imatinibu

dienās

(519-1 488)

(424-1 497)

(25.-75. procentīles)

 

 

Iepriekš hidroksikarbamīds

83%

91%

Iepriekš interferons

58%

50%

Iepriekš kaulu smadzeņu transplantācija

7%

8%

* Nav informācijas par imatiniba rezistenta/nepanesoša pacienta stāvokli.

Primārais mērķa kritērijs HF pacientiem bija nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija (MCyR), kas definēta kā likvidēšana (CCyR, pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija) vai nozīmīga samazināšanās līdz <35% (daļēja citoģenētiska atbildes reakcija) Ph+ hematopoētisko šūnu Ph+ metafāzei. Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR – complete haematological response) HF pacientiem tika vērtēta kā sekundārais mērķa kritērijs. Primārais mērķa kritērijs AF pacientiem bija vispārēja apstiprināta hematoloģiskā atbildes reakcija (HR), kas definēta vai nu kā pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija, nekādu leikēmijas pazīmju, vai kā hroniskās fāzes atkārtota iestāšanās.

Hroniskā fāze

MCyR rādītājs 321 HF pacientiem bija 51%. Vairums pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, strauji sasniedza MCyR 3 mēnešu laikā (vidēji 2,8 mēnešos) pēc Tasigna terapijas sākšanas. Vidējais laiks CCyR sasniegšanai bija nedaudz vairāk kā 3 mēneši (vidēji 3,4 mēneši). No pacientiem, kuri sasniedza MCyR, 77% (95% TI: 70% - 84%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais MCyR ilgums vēl nav noskaidrots. No pacientiem, kuri sasniedza CCyR, 85% (95% TI: 78% - 93%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais CCyR ilgums vēl nav noskaidrots. Pacienti ar CHR sākotnēji sasniedza MCyR ātrāk (1,9, salīdzinot ar 2,8 mēnešiem). No HF pacientiem bez sākotnējā CHR, 70% sasniedza CHR, un vidējais laiks līdz CHR bija 1 mēnesis, un vidējais CHR ilgums bija 32,8 mēneši. Kopējais 24 mēnešu dzīvildzes koeficients HML-HF pacientiem bija aptuveni 87%.

Akcelerācijas fāze

Kopējā apstiprinātā HR sastopamība 137 AF pacientiem bija 50%. Vairums pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, ar Tasigna terapiju ātri sasniedza HR (vidēji 1,0 mēnesī), un tas bija ilgstoši (vidējais apstiprināta HR ilgums bija 24,2 mēneši). No pacientiem, kuri sasniedza HR, 53% (95% TI: 39% - 67%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. MCyR raksturlielums bija 30%, vidējais laiks līdz atbildes reakcijas sasniegšanai bija 2,8 mēneši. No pacientiem, kuri sasniedza MCyR, 63% (95% TI: 45% - 80%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais MCyR ilgums bija 32,7 mēneši. Kopējais 24 mēnešu dzīvildzes koeficients HML-HF pacientiem bija aptuveni 70%.

Atbildes reakcijas sastopamība divās ārstēšanas grupās parādīta 10. tabulā.

10. tabula. Atbildes reakcija HML gadījumā

(Labākais atbildes

 

Hroniskā fāze

 

Akcelerācijas fāze

reakcijas rādītājs)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepanesī

 

Rezistenti

 

Kopā

Nepanesī

Rezistenti

Kopā*

 

ba

 

(n=226)

 

(n=321)

ba

(n=109)

(n=137)

 

(n=95)

 

 

 

 

(n=27)

 

 

Hematoloģiska

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes reakcija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēja (95% TI)

-

 

-

 

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Pilnīga

87 (74-94)

 

65 (56-72)

 

701(63-76)

NEL

-

 

-

 

-

HF atjaunošanās

-

 

 

 

-

Citoģenētiska

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes reakcija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nozīmīga (95% TI)

57 (46-67)

 

49 (42-56)

 

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Pilnīga

 

 

Daļēja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEL = nekādu leikēmijas pazīmju/kaulu smadzeņu atbildes reakcija

1 114 HF pacientiem bija CHR sākotnēji un tāpēc nebija iespējams veikt pilnīgu hematoloģisku atbildes reakcijas novērtējumu.

* Nav informācijas par imatiniba rezistenta/nepanesoša pacienta stāvokli.

Vēl nav pieejami dati par lietošanas efektivitāti pacientiem ar HML-BK. II fāzes pētījumā tika iekļautas arī atsevišķas ārstēšanas grupas, lai pētītu Tasigna HF un AF pacientu grupā, kuri iepriekš bija intensīvi ārstēti ar dažādiem līdzekļiem, to vidū tirozīna kināzes inhibitoru papildus imatinibam. No šiem pacientiem 30/36 (83%) bija rezistence pret ārstēšanu, bet ne nepanesība. 22 HF pacientiem, kuriem tika vērtēta efektivitāte, Tasigna izraisīja 32% MCyR raksturlielumu un 50% CHR raksturlielumu. 11 AF pacientiem, kuriem tika vērtēta efektivitāte, ārstēšana izraisīja 36% kopējo HR raksturlielumu.

Pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar imatinibu 42% hroniskās fāzes un 54% akcelerācijas fāzes HML pacientiem, kuriem tika pārbaudītas mutāciju neveiksmes, tika atklātas 24 dažādas BCR-ABL mutācijas. Tasigna tika pierādīta efektivitāte pacientiem, kuriem bija dažādas BCR-ABL mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret imatinibu, izņemot T315I.

Ārstēšanas pārtraukšana pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar Tasigna kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Atklātā, vienas grupas pētījumā 215 pieaugušus pacientus ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kurus ārstēja ar nilotinibu (pirmās izvēles zāles) ≥2 gadus un kuri sasniedza MR4.5 (noteikts ar MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba konsolidācijas fāze). 190 no 215 pacientiem (88,4 %) pārgāja no terapijas brīvā remisijas (TFR - Treatment-free Remission) fāzē pēc stabilas pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem kritērijiem:

-pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) bija vismaz MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), un tādi saglabājās vienu gadu;

-pēdējais novērtējums ir MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS);

-ne vairāk kā divi novērtējumi ir robežās starp MR4 un MR4.5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL

≤0,01 % IS).

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums ar MMR 48 nedēļas pēc TFR fāzes uzsākšanas (pacienti, kuriem bija nepieciešama terapijas atsākšana, tika uzskatīti kā pacienti bez atbildes reakcijas). No 190 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 98 pacientiem (51.6% [95% TI: 44,2; 58,9]) bija MMR 48 nedēļu laikā.

Astoņdesmit astoņi pacienti (46,3%) pārtrauca TFR fāzi MMR zuduma dēļ, un 1 (0,5%), 1 (0,5%), un 3 pacienti (1,6%) attiecīgi nezināma iemesla nāves dēļ, ārsta lēmuma un subjektīva lēmuma dēļ. No šiem 88 pacientiem 86 pacienti atsāka nilotiniba terapiju un 2 pacienti pilnībā pārtrauca dalību pētījumā. Astoņdesmit pieci no šiem 86 pacientiem (98,8%) atguva MMR (viens pacients pilnībā pārtrauca dalību pētījumā subjektīva lēmuma dēļ) un 76 pacienti (88,4%) atguva MR4.5 līdz brīdim, kad tika ievākti dati.

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija attiecīgi 7,9 nedēļas (95% TI: 5,1; 8,0) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,3; 15,7). KM aprēķinātie MMR un MR4.5 rādītāji 24 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 98,8 % (95% TI: 94,2; 99,9) un 90,9 % (95% TI: 83,2; 96,0).

KM aprēķinātā mediāna dzīvildzei bez terapijas (TFS - treatment-free survival) pagaidām netika sasniegta (4. attēls); 99 no 190 pacientiem (52,1%) nebija TFS.

4. attēls Kaplan-Meier aprēķinātā dzīvildze bez terapijas pēc TFR uzsākšanas (Pilna analīze)

Dzīvildze bez terapijas (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzēti novērojumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risks: Notikumi

Laiks kopš TFR (nedēļas)

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Ārstēšanas pārtraukšanas pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju, lietojot nilitinibu pēc iepriekš bijušas imatiniba terapijas Atklātā, vienas grupas pētījumā 163 pieauguši pacienti ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri lieto

tirozīnkināzes inhibitorus (TKI) ≥3 gadus (imatinibs kā sākotnējā TKI terapija vairāk kā 4 nedēļas bez dokumentēta MR4.5 imatinibam terapijas maiņas uz nilotinibu brīdī, tad pilnīga terapijas maiņa uz nilotinibu vismaz divus gadus) un kuri, lietojot nilotinibu, sasnieguši MR4.5 (noteikts ar

MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba konsolidācijas fāze). 126 no 163 pacientiem (77,3%) pārgāja TFR fāzē pēc

stabilas pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem kritērijiem:

-pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) neuzrādījaMR4.5 zudumu (BCR- ABL/ABL ≤0.0032% IS) viena gada laikā.

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums bez apstiprināta MR4.0 zuduma vai MMR zuduma 48 nedēļu laikā no terapijas pārtraukšanas brīža. No 126 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 73 pacienti (57,9%, [95% TI: 48.8; 66,7]) nebija MMR zuduma, nebija apstiprināts MR4.0 zudums, un nebija atsākta nilotiniba lietošana 48 nedēļu laikā.

No 53 pacientiem, kuri pārtrauca TFR fāzi apstiprināta MR4.0 zuduma vai MMR zuduma dēļ, 51 pacients atsāka lietot nilotinibu un 2 pacienti pārtrauca pētījumu. Četrdesmit astoņi no šī

51 pacienta (94,1%) atguva MR4.0 un 47 pacienti (92,2%) atguva MR4.5 līdz brīdim, kad tika ievākti dati.

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija attiecīgi 12,0 nedēļas (95% TI: 8,3; 12,7) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,4; 16,1). KM aprēķinātie MMR un MR4.5 rādītāji 48 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 100,0% (95% TI: nav noteikts) un 94,8% (95% TI: 85.1; 99,0).

TFS mediāna netika sasniegta (5. attēls); 74 no 126 pacientiem (58,7%) nebija TFS.

5. attēls Kaplan-Meier aprēķinātā dzīvildze bez terapijas pēc TFR uzsākšanas (Pilna analīze)

Dzīvildze bez terapijas (%)

20Pat Evt Cen 126 52 74

Cenzēti novērojumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risks: Notikumi

 

Laiks kopš TFR (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Tasigna pediatriskās populācijas apakšgrupā bērniem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam Filadelfijas hromosomas pozitīvas hroniskas mieloleikozes ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālā nilotiniba koncentrācija tiek sasniegta 3 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Nilotiniba uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 30%. Nilotiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta. Salīdzinot ar šķīdumu iekšķīgai lietošanai (pH no 1,2 līdz 1,3), nilotiniba kapsulu relatīvā biopieejamība ir aptuveni 50%. Veseliem brīvprātīgajiem nilotiniba Cmax un laukums zem koncentrācijas-laika līknes serumā (AUC), lietojot Tasigna kopā ar uzturu, palielinās attiecīgi par 112% un 82%, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Tasigna lietošana 30 minūtes vai 2 stundas pēc ēšanas palielināja nilotiniba bioloģisko pieejamību attiecīgi par 29% un 15% (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju vai daļēju gastrektomiju nilotiniba uzsūkšanās (relatīvā biopieejamība) var būt samazināta attiecīgi par 48% un 22%.

Izkliede

Nilotiniba attiecība asinīs pret plazmu ir 0,71. Saskaņā ar in vitro eksperimentu rezultātiem, ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 98%.

Biotransformācija

Nozīmīgākie veseliem indivīdiem atklātie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un hidroksilēšanās. Nilotinibs ir galvenā viela, kas atrodas serumā. Neviens no metabolītiem nozīmīgi nepapildina nilotiniba farmakoloģisko darbību. Nilotinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4, nedaudz, iespējams, arī CYP2C8.

Eliminācija

Pēc vienas radioaktīvi iezīmētas nilotiniba devas lietošanas veseliem indivīdiem vairāk nekā 90% devas tiek izvadīta 7 dienās – pārsvarā ar izkārnījumiem (94% devas). Neizmainītais nilotinībs veidoja

69% devas.

Šķietamais eliminācijas pusperiods, kas aprēķināts no vairāku devu farmakokinētikas, lietojot reizi dienā, ir aptuveni 17 stundas. Nilotiniba farmakokinētikas atšķirības dažādiem pacientiem ir vidēji vai stipri izteiktas.

Linearitāte/nelinearitāte

Kopējā nilotiniba iedarbība līdzsvara koncentrācijā ir atkarīga no devas ar mazāk nekā devai proporcionālu sistēmiskās iedarbības palielināšanos, kad deva pārsniedz 400 mg reizi dienā. Ikdienas kopējā nilotiniba sistēmiskā iedarbība, lietojot pa 400 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijā bija par 35% lielāka nekā lietojot 800 mg reizi dienā. Nilotiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) līdzsvara koncentrācijā, lietojot 400 mg devu divas reizes dienā, bija aptuveni par 13,4% augstāka nekā lietojot 300 mg divas reizes dienā. Nilotiniba vidējā kopējā un maksimālā koncentrācija 12 mēnešu laikā bija aptuveni par 15,7% un 14,8% augstāka, lietojot 400 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 300 mg divas reizes dienā. Devu palielinot no 400 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā, nilotiniba kopējā iedarbība nozīmīgi nepalielinājās.

Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 8 dienu laikā. Nilotiniba kopējās iedarbības palielināšanās serumā starp pirmo devu un līdzsvara koncentrāciju bija aptuveni 2 reizes, lietojot reizi dienā, un 3,8 reizes, lietojot divas reizes dienā.

Biopieejamība/bioekvivalences pētījumi

Viena 400 mg nilotiniba deva, lietojot 2 cietās kapsulas pa 200 mg un sajaucot katras cietās kapsulas saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, bija bioekvivalenta vienai 400 mg nilotiniba devai, lietojot

2 neatvērtas 200 mg cietās kapsulas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nilotinibs vērtēts drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, reproduktīvās toksicitātes, fototoksicitātes un kancerogenitātes (žurkām un pelēm) pētījumos.

Nilotinibs neietekmēja ne CNS, ne elpošanas funkcijas. In vitro kardiālās drošības pētījumos nilotinibam konstatēja preklīniskos QT intervāla pagarināšanās signālus, pamatojoties uz hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) strāvu blokādi un darbības potenciāla paildzināšanos izolētās trušu sirdīs. Suņiem un pērtiķiem, kas tika ārstēti līdz 39 nedēļām, kā arī speciālā telemetrijas pētījumā suņiem netika konstatēta nekāda ietekme uz EKG mērījumiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi suņiem līdz 4 nedēļu ilgumā un Macaca sugas pērtiķiem līdz 9 mēnešu ilgumā atklāja, ka primārais nilotiniba toksicitātes mērķa orgāns ir aknas. Pārmaiņas bija

palielināta alanīna aminotransferāzes un sārmainās fosfatāzes aktivitāte un histopatoloģiskas atrades (galvenokārt sinusoidālo šūnu jeb Kupfera šūnu hiperplāzija/hipertrofija, žultsceļu hiperplāzija un periportāla fibroze). Bioķīmiskās pārmaiņas parasti bija pilnībā atgriezeniskas pēc četru nedēļu atlabšanas perioda un histoloģiskās pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, kuras gadījumā konstatēja ietekmi uz aknām, bija mazāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam, lietojot 800 mg dienas devu. Pelēm un žurkām, kas tika ārstētas līdz 26 nedēļām, konstatēja tikai nelielas pārmaiņas aknās. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja pārsvarā atgriezenisku holesterīna līmeņa paaugstināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi baktēriju in vitro sistēmās un zīdītāju in vitro un in vivo sistēmās ar vai bez metaboliskas aktivācijas neatklāja nekādas nilotiniba mutagēniskas iedarbības pazīmes.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām galvenais ne-neoplastisku bojājumu mērķa orgāns bija dzemde (dilatācija, vaskulāra ektāzija, endotēlija šūnu hiperplāzija, iekaisums un/vai epitēlija hiperplāzija). Lietojot nilotinibu 5, 15 un 40 mg/kg/dienā, netika iegūti pierādījumi par kancerogenitāti. Iedarbība (attiecībā uz AUC) pēc augstākās devas lietošanas aptuveni 2 līdz 3 reizes pārsniedza cilvēka dienas līdzsvara koncentrācijas iedarbību (pēc AUC), lietojot nilotinibu

800 mg/dienā.

26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēnām (TG.rasH2) pelēm tika lietotas nilotiniba 30, 100 un 300 mg/kg/dienā devas. Ādas papillomas/karcinomas tika konstatētas lietojot 300 mg/kg devu, kas aptuveni 30 līdz 40 reizes (balstoties uz AUC) pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Līmenis (NOAEL - No- Observed-Adverse-Effect-Level), pie kura netika novēroti neoplastiski ādas bojājumi, bija 100

mg/kg/dienā, kas aptuveni 10 līdz 20 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Galvenie neoplastisku bojājumu mērķa orgāni bija āda (epidermas hiperplāzija), augoši zobi (emaljas orgāna deģenerācija/atrofija augšējiem incizīviem un incizīvu smaganu/odontogēnā epitēlija iekaisums) un aizkrūts dziedzeris (samazināta limfocītu skaita paaugstināts sastopamības biežums un/vai smagums).

Nilotinibs neizraisīja teratogenitāti, bet bija embrio- un fetotoksisks devās, kas bija toksiskas arī mātītei. Gan auglības pētījumos, kas ietvēra gan tēviņu, gan mātīšu ārstēšanu, gan embriotoksicitātes pētījumā, kurā tika ārstētas mātītes, tika novērots palielināts pēc-implantācijas bojāeju skaits. Embriotoksicitātes pētījumos tika konstatēta embrioletalitāte un ietekme uz augli (galvenokārt samazināta augļa masa, priekšlaicīga sejas kaulu saaugšana (saaudzis augšžoklis/vaiga kauls), viscerālas un skeleta pārmaiņas) žurkām un palielināts augļu rezorbciju biežums un skeleta pārmaiņas trušiem. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām, nilotiniba lietošana mātītēm izraisīja jaundzimušo ķermeņu masas samazināšanos, kas savukārt saistīta ar fiziskās attīstības traucējumiem pēcnācējiem, kā arī pārošanās un reprodukcijas spēju samazināšanos. Kopējā nilotiniba iedarbība mātītēm līmenī, kad netika novērotas blakusparādības (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), kopumā bija mazāka vai tāda pati kā cilvēkam, lietojot pa 800 mg dienā.

Attīstības pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, jaunām žurkām nedēļu pēc dzimšanas līdz brieduma sasniegšanai (70. diena pēc dzimšanas) iekšķīgi ar zondi ievadīja nilotinibu 2, 6 un 20 mg/kg/dienā. Papildus standarta pētījuma parametriem noteica ietekmi uz attīstības stadijām, CNS, pārošanos un fertilitāti. Pamatojoties uz ķermeņa masas samazināšanos abiem dzimumiem un prepūcija separācijas aizkavēšanos vīriešu dzimuma dzīvniekiem (kas var būt saistīts ar ķermeņa masas samazināšanos), iedarbība jaunām žurkām līmenī, kad netika novērotas blakusparādības, noteikta 6 mg/kg/dienā. Jaunām žurkām, atšķirībā no vecākām žurkām, nenovēroja paaugstinātu jutību pret nilotinibu. Turklāt toksicitātes profils jaunām žurkām bija līdzīgs tam, ko novēroja vecākām žurkām.

Pētījumos ar vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, lietojot lielas devas, kas aptuveni 5 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo devu, netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu skaitu/kustīgumu vai auglību.

Konstatēts, ka nilotinibs absorbē gaismu UV-B un UV-A spektrā, izkliedējas ādā, un in vitro konstatēta fototoksiska iedarbība, taču in vivo nekāda ietekme nav novērota. Tāpēc risks, ka nilotinibs izraisīs fotosensitizāciju pacientiem, tiek uzskatīts par ļoti mazu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Cietās kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Krospovidons

Poloksamērs 188

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Cietās kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Apdrukas tinte

Šellaka (E 904)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/Al un PA/Al/PVH/Al blisteri.

Tasigna ir pieejamas šādos iepakojumu lielumos:

-Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas paciņā.

-Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas (7 vienas dienas blisteri, kurš katrs satur 4 cietās kapsulas) vai 40 cietās kapsulas (5 blisteri, kurš katrs satur 8 cietās kapsulas).

-Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas.

-Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas, 120 (3 iepakojumi pa 40) cietās kapsulas vai 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 19. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas