Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – Zāļu apraksts - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTasmar
ATĶ kodsN04BX01
Vielatolcapone
RažotājsMeda AB

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tasmar 100 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg tolkapona (tolcapone).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību : katra tablete satur 7,5 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Bālgana līdz gaiši dzeltena, sešstūraina, abpusēji izliekta apvalkotā tablete. Vienā pusē ir iespiesti uzraksti “TASMAR” un “100”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tasmar ir indicēts lietošanai kombinācijā ar levodopu/benserazīdu vai levodopu/karbidopu pacientiem ar idiopātisko Parkinsona slimību un kustību traucējumiem, kam ir atbildes reakcija uz levodopas terapiju un kam nav atbildes reakcijas vai kas nepanes citu katehol-O- metiltransferāzes (KOMT) inhibitoru terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Potenciāli letāla akūta aknu bojājuma riska dēļ Tasmar nedrīkst uzskatīt par pirmās rindas papildterapiju levodopas/benserazīda vai levodopas/karbidopas terapijai (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Tā kā Tasmar jālieto tikai kombinācijā ar levodopu/benserazīdu vai levodopu/karbidopu, levodopas zāļu aprakstā iekļautā informācija ir derīga arī tad, ja šīs zāles tiek lietotas vienlaikus ar Tasmar.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pediatriskā populācija

Tasmar nav piemērots lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamu datu par drošumu un iedarbību. Nav atbilstošas indikācijas lietošanai bērniem un pusaudžiem.

Gados vecākiem pacientiem

Nav nepieciešama Tasmar devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Tasmar ir kontrindicēts pacientiem ar aknu saslimšanām vai paaugstinātu aknu enzīmu līmeni.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Nav nepieciešama Tasmar devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 30 ml/ min vai lielāks). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ārstējoties jāievēro piesardzība. Nav pieejama informācija par tolkapona toleranci šai populācijai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tasmar drīkst nozīmēt un lietošanu kontrolēt ārsts, kuram ir pieredze progresējošas Parkinsona slimības ārstēšanā.

Tasmar lieto iekšķīgi trīs reizes dienā.

Tasmar var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tasmar tabletes ir apvalkotas, un tās ir jānorij veselas, jo tolkaponam ir rūgta garša.

Tasmar var lietot kombinācijā ar visām levodopas / benserazīda un levodopas / karbidopas zāļu formām (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Tasmar pirmā reizes deva jālieto vienlaikus ar levodopas pirmo reizes devu, un nākamās devas jālieto aptuveni pēc 6 un 12 stundām. Tasmar var lietot ēšanas laikā vai arī neatkarīgi no tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tasmar ieteicamā deva ir 100 mg trīs reizes dienā vienmēr papildus levodopas/benserazīda vai levodopas/karbidopas terapijai. Tikai izņēmuma gadījumos, kad paredzamais klīniskās uzlabošanās pieaugums attaisno aknu reakciju palielināto risku, deva jāpalielina līdz 200 mg trīs reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas pirmo triju nedēļu laikā nav novērota būtiska klīniska uzlabošanās (neatkarīgi no lietotās devas), tad Tasmar lietošana jāpārtrauc.

Nedrīkst pārsniegt maksimālo terapeitisko devu (200 mg trīs reizes dienā), jo nav pierādījumu par preparāta papildu efektivitāti, lietojot lielākas devas.

Aknu funkcijas jāpārbauda pirms Tasmar terapijas uzsākšanas un jākontrolē ik pa divām nedēļām pirmā terapijas gada laikā, kā arī nākamo 6 mēnešu laikā ik pa 4 nedēļām un pēc tam ik pa 8 nedēļām. Ja deva tiek palielināta līdz 200 mg trīs reizes dienā, tad pirms devas palielināšanas jāveic aknu enzīmu pārbaude un pēc tam aknu enzīmu kontrole jāturpina iepriekš minētajā secībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Tasmar terapija jāpārtrauc arī tad, ja ALAT (alanīnaminotransferāzes) un/vai ASAT (aspartātaminotransferāzes) līmenis pārsniedz augšējo normas robežu vai rodas simptomi vai pazīmes, kas liecina par aknu mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Levodopas pielāgošana Tasmar terapijas laikā

Tā kā Tasmar samazina levodopas noārdīšanos organismā, tad Tasmar terapijas sākumposmā levodopas koncentrācijas palielināšanās var izraisīt blakusparādības. Klīniskie pētījumi rāda, ka vairāk nekā 70% pacientu bija nepieciešams samazināt levodopas dienas devu, ja tā bija lielāka nekā 600 mg vai arī ja pacientiem pirms terapijas bija mērena vai smaga diskinēzija.

Levodopas dienas devu samazināja apmēram par vidēji 30% tiem pacientiem, kuriem tas bija nepieciešams. Sākot Tasmar terapiju, visi pacienti jāinformē par simptomiem, kas norāda uz pārāk lielu levodopas devu, un jānorāda, ko darīt šādā situācijā.

Levodopas pielāgošana, pārtraucot lietot Tasmar

Turpmāk minētie ieteikumi balstās uz farmakoloģiskiem apsvērumiem un nav novērtēti klīniskos pētījumos. Tasmar terapijas pārtraukšanas gadījumā levodopas deva nav jāsamazina blakņu dēļ, kas saistītas ar pārāk lielu levodopas devu. Tomēr, pārtraucot Tasmar terapiju citu iemeslu dēļ, levodopas devu varētu palielināt līdz līmenim, kas ir vienāds vai lielāks kā levodopas deva pirms Tasmar terapijas sākuma, it īpaši, ja levodopas deva ir tikusi ievērojami samazināta Tasmar terapijas sākumposmā. Jebkurā gadījumā pacients ir jāinformē par simptomiem, kas norāda par pārāk mazu levodopas devu un jānorāda, ko darīt šādā gadījumā. Ļoti iespējams, ka levodopas devas pielāgošana ir nepieciešama pirmajās 1-2 dienās pēc Tasmar terapijas pārtraukšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret tolkaponu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aknu slimība vai paaugstināts aknu enzīmu līmenis.

Smaga diskinēzija.

Neiroleptiskā ļaundabīgā sindroma (NLS) simptomu komplekss un/vai netraumatiska rabdomiolīze vai hipertermija anamnēzē.

Feohromocitoma.

Neselektīvu monoaminooksidāzes (MAO) inhibitoru terapija.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tasmar terapiju drīkst sākt tikai ārsts, kam ir pieredze progresējošas Parkinsona slimības ārstēšanā, lai nodrošinātu pilnīgu riska un ieguvumu novērtēšanu. Tasmar nedrīkst ordinēt, kamēr pacients nav pilnīgi informēts un ar viņu nav apspriests iespējamais risks.

Tasmar terapija jāpārtrauc, ja terapijas pirmo triju nedēļu laikā nav novērota būtiska klīniska uzlabošanās neatkarīgi no devas.

Aknu bojājums

Reta, bet potenciāli letāla akūta aknu bojājuma riska dēļ Tasmar ir indicēts tikai pacientiem ar levodopas jutīgu idiopātisku Parkinsona slimību un motoriem kustību traucējumiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija vai kuri ir nejutīgi pret citiem KOMT inhibitoriem. Periodiskas aknu enzīmu pārbaudes nedos iespēju iepriekš paredzēt zibensveida hepatīta rašanās iespēju. Tomēr parasti tiek uzskatīts, ka medikamentu izraisīta aknu bojājuma agrīna atklāšana un aizdomīgā medikamenta lietošanas nekavējoša pārtraukšana palielina izveseļošanās varbūtību. Visbiežāk aknu bojājums rodas vienu līdz sešus mēnešus pēc Tasmar terapijas uzsākšanas. Turklāt retos gadījumos ziņots par vēlīnu hepatītu aptuveni 18 mēnešus pēc ārstēšanas. Jāatzīmē, ka sievietēm aknu bojājuma risks var būt lielāks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms terapijas uzsākšanas: ja aknu funkciju pārbaudes rezultāti liecina par patoloģiskām pārmaiņām vai ir aknu funkciju traucējumu pazīmes, tad nedrīkst ordinēt Tasmar. Ja tomēr Tasmar tiek izrakstīts, tad pacients jāinformē par pazīmēm un simptomiem, kas liecina par aknu bojājumu, un par nepieciešamību nekavējoties sazināties ar ārstu.

Terapijas laikā: terapijas pirmā gada laikā ik pa 2 nedēļām jākontrolē aknu funkcijas, kā arī nākamo 6 mēnešu laikā ik pa 4 nedēļām un pēc tam ik pa 8 nedēļām. Ja deva tiek palielināta līdz 200 mg trīs reizes dienā, pirms devas palielināšanas jāveic aknu enzīmu pārbaude un pēc tam aknu enzīmu kontrole jāturpina iepriekš minētajā secībā. Nekavējoties jāpārtrauc terapija, ja ALAT un/vai ASAT līmenis pārsniedz augšējo normas robežu vai ja simptomi vai pazīmes liecina par aknu mazspējas rašanos (pastāvīga slikta dūša, nogurums, miegainība, anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze un jutīgums labā augšējā kvadrantā).

Ja terapija tiek pārtraukta: pacientiem, kam ir vērojams akūts aknu bojājums Tasmar lietošanas laikā un kas pārtrauc zāļu lietošanu, var būt palielināts aknu bojājuma risks, ja Tasmar terapija tiek atsākta. Tādēļ šādiem pacientiem parasti nav ieteicams atsākt Tasmar terapiju.

Neiroleptiskais ļaundabīgais sindroms (NLS)

Parkinsona slimības gadījumā NLS pārsvarā rodas, pārtraucot dopamīnerģisku līdzekļu lietošanu. Tādēļ, ja simptomi parādās, pārtraucot Tasmar lietošanu, tad ārstam jāapsver levodopas devas palielināšanas iespējas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos Tasmar terapija ir tikusi saistīta ar NLS rašanos. Simptomi parasti ir radušies Tasmar terapijas laikā vai īsi pēc Tasmar lietošanas pārtraukšanas. NLS raksturo motoriski simptomi

(rigiditāte, mioklonuss un trīce), psihiskā stāvokļa pārmaiņas (uzbudinājums, apjukums, stupors un koma), paaugstināta ķermeņa temperatūra, autonomā disfunkcija (mainīgs asinsspiediens, tahikardija) un paaugstināts kreatīnfosfokināzes (KFK) līmenis serumā, kas var būt miolīzes sekas. NLS diagnoze jāapsver pat tad, ja netiek konstatēti visi iepriekš minētie simptomi. Šādas diagnozes gadījumā Tasmar lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacients rūpīgi jānovēro.

Pirms terapijas uzsākšanas: lai mazinātu NLS risku, pacientiem, kuriem ir smaga diskinēzija vai anamnēzē ir NLS, tostarp rabdomiolīze vai hipertermija, Tasmar nedrīkst ordinēt (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto vairākas zāles, kas iedarbojas uz dažādiem centrālās nervu sistēmas (CNS) traktiem (piemēram, antidepresanti, neiroleptiski līdzekļi, antiholīnerģiski līdzekļi), ir lielāks NLS rašanās risks.

Impulsu kontroles traucējumi: Pacientiem regulāri jāuzrauga impulsu kontroles traucējumu attistība. Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/ vai citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Tasmar kombinācijā ar levodopu,var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, ieskaitot patoloģisku tieksmi uz azartspēlēm, paaugtinātu libido, hiperseksualitāti, kompulsīvu naudas tērēšanu vai iepirkšanos, pārēšanos un kompulsīvu ēšanu.

Diskinēzija, slikta dūša un citas ar levodopas lietošanu saistītas blaknes: pacientiem var palielināties ar levodopas lietošanu saistītās blaknes. Samazinot levodopas devu (skatīt 4.2. apakšpunktu), bieži vien mazinās arī blaknes.

Caureja: klīniskos pētījumos caureja attīstījās 16% un 18% pacientu, kuri lietoja attiecīgi 100 mg un 200 mg Tasmar trīs reizes dienā, salīdzinot ar 8% pacientu, kuri lietoja placebo. Caureja, kas bija saistīta ar Tasmar lietošanu, parasti sākās 2-4 mēnešus pēc terapijas sākuma. Caurejas dēļ 5% un 6% pacientu, kuri lietoja attiecīgi 100 mg un 200 mg Tasmar trīs reizes dienā, pārtrauca terapiju, salīdzinot ar 1% pacientu, kuri lietoja placebo.

Benserazīda mijiedarbība: lielu devu benserazīda un tolkapona mijiedarbības dēļ, kas izraisīja benserazīda līmeņa paaugstināšanos, ārstam jāpievērš uzmanība blakusparādībām, kuru rašanās ir saistīta ar devas lielumu, kamēr nav iegūta lielāka pieredze (skatīt 4.5. apakšpunktu).

MAO inhibitori: Tasmar nedrīkst lietot vienlaikus ar neselektīvajiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu un tranilcipromīnu). MAO-A un MAO-B inhibitoru kombinācija ir ekvivalenta neselektīvai MAO inhibīcijai, tādēļ šīs abas zāles nedrīkst lietot vienlaikus ar Tasmar un levodopas preparātiem (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Nedrīkst pārsniegt selektīvo MAO-B inhibitoru ieteicamo devu (piemēram, 10 mg selegilīna dienā), ja tie tiek lietoti vienlaikus ar Tasmar.

Varfarīns: tā kā klīniskā informācija par varfarīna un tolkapona kombināciju ir ierobežota, tad šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešams kontrolēt koagulācijas rādītājus.

Īpašas pacientu grupas: pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/min.) jāārstē piesardzīgi. Nav informācijas par tolkapona panesamību šādos gadījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Laktozes nepanesība: Tasmar satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību,

Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tasmar, būdams KOMT inhibitors, palielina vienlaikus lietotas levodopas bioloģisko pieejamību. Dopamīnerģiskās stimulācijas konsekventa palielināšanās var izraisīt

dopamīnerģiskas blakusparādības, kas novērotas pēc KOMT inhibitoru terapijas. Visbiežākās no tām ir diskinēzijas pastiprināšanās, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, ģībonis, ortostatiski traucējumi, aizcietējums, miega traucējumi, miegainība, halucinācijas.

Levodopas lietošana ir saistīta ar miegainību un pēkšņa miega epizodēm. Ļoti reti ir ziņots par pēkšņa miega rašanos ikdienas aktivitāšu laikā, dažos gadījumos neapzinātu vai bez brīdinošiem simptomiem. Pacienti jāinformē par to, un jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus levodopas terapijas laikā. Pacientiem, kuriem bijusi miegainība un/vai pēkšņa miega rašanās, jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas (skatīt 4.7. apakšpunktu). Turklāt jāapsver levodopas devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Kateholi un citas zāles, ko metabolizē katehol-O-metiltransferāze (KOMT): tolkapons var ietekmēt zāļu, ko metabolizē KOMT, farmakokinētiku. Netika novērota ietekme uz KOMT substrāta karbidopas farmakokinētiku. Tika novērota mijiedarbība ar benserazīdu, kas var paaugstināt benserazīda un tā aktīvo metabolītu līmeni. Šīs ietekmes apmērs bija atkarīgs no benserazīda devas. Pēc tolkapona un 25 mg benserazīda/levodopas vienlaikus lietošanas benserazīda līmenis plazmā iekļāvās tādās pat robežās, kā lietojot levodopu/benserazīdu vienu pašu. Taču pēc tolkapona un 50 mg benserazīda/levodopas lietošanas benserazīda koncentrācija plazmā var paaugstināties, salīdzinot ar līmeni, kāds parasti novērots, lietojot levodopu/benserazīdu vienu pašu. Tolkapona iedarbība uz citu zāļu, ko metabolizē KOMT, piemēram, α-metildopas, dobutamīna, apomorfīna, adrenalīna un izoprenalīna, farmakokinētiku nav novērtēta. Ārstam jāvēro blakusparādības, kuras izraisa šo zāļu šķietami paaugstinātais līmenis plazmā, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar Tasmar.

Tolkapona ietekme uz citu zāļu metabolismu: tā kā in vitro tolkapons saistās ar citohromu CYP2C9, tas var kavēt to zāļu iedarbību, kuru klīrensu nosaka šis metabolisma veids, piemēram, tolbutamīda un varfarīna. Mijiedarbības pētījumā tolkapons nemainīja tolbutamīda farmakokinētiku. Tādēļ klīniski būtiska mijiedarbība, kurā būtu iesaistīts citohroms CYP2C9, nav ticama.

Tā kā ir maz klīniskās informācijas par varfarīna un tolkapona kombinēšanu, tad šo zāļu vienlaikus lietošanas gadījumā jākontrolē koagulācijas rādītāji.

Zāles, kas paaugstina kateholamīnu līmeni: tā kā tolkapons kavē kateholamīnu metabolismu, tad teorētiski ir iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kas ietekmē kateholamīnu līmeni.

Lietojot Tasmar vienlaikus ar levodopu/karbidopu un dezipramīnu, netika novērotas būtiskas asinsspiediena, pulsa un dezipramīna koncentrācijas plazmā pārmaiņas. Kopumā blakusparādību biežums nedaudz palielinājās. Šīs blakusparādības bija prognozējamas, balstoties uz jau zināmajām blakusparādībām, ko var izraisīt katra no šīm trim zālēm. Tādēļ jāievēro piesardzība, ja Parkinsona slimības gadījumā Tasmar un levodopas terapijas laikā lieto spēcīgus noradrenalīna uzņemšanas inhibitorus kā dezipramīnu, maprotilīnu vai venlafaksīnu.

Klīniskie pētījumi rāda, ka, lietojot Tasmar/levodopas preparātus, ir novērots līdzīgs blakusparādību profils neatkarīgi no tā, vai tos lieto vai nelieto vienlaikus ar selegilīnu

(MAO-B inhibitoru).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par tolkapona lietošanu grūtniecēm. Tādēļ grūtniecības laikā Tasmar drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem tolkapons nokļuva mātes pienā.

Tolkapona lietošanas drošība zīdaiņiem nav zināma, tādēļ Tasmar terapijas laikā barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Žurkām un trušiem pēc tolkapona lietošanas tika novērota embriofetāla toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Tasmar ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Klīniski pētījumi neliecina, ka Tasmar nelabvēlīgi ietekmē pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientus jābrīdina, ka spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus varētu mazināt Parkinsona slimības simptomi.

Tasmar, būdams KOMT inhibitors, palielina vienlaikus lietotas levodopas bioloģisko pieejamību. Dopamīnerģiskās stimulācijas konsekventa palielināšanās var izraisīt dopamīnerģiskas blaknes, kas novērotas pēc KOMT inhibitoru terapijas. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar levodopu un kam ir miegainība un/vai pēkšņa miega epizodes, jāzina, ka viņiem jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kur pavājināta modrība var radīt nopietna ievainojuma vai nāves risku viņiem pašiem vai citiem (piemēram, apkalpojot mehānismus), kamēr šādas atkārtotas epizodes vai miegainība nav izzudušas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistītas ar Tasmar lietošanu un rodas biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem, ir minētas turpmākajā tabulā. Tomēr ir zināms, ka Tasmar, būdams KOMT inhibitors, palielina vienlaikus lietotas levodopas bioloģisko pieejamību.

Sekojoša dopamīnerģiskās stimulācijas pastiprināšanās var izraisīt dopamīnerģiskas blakusparādības, kas novērotas pēc KOMT inhibitoru terapijas. Visbiežākās no tām ir diskinēzijas pastiprināšanās, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, ģībonis, ortostatiski traucējumi, aizcietējums, miega traucējumi, miegainība, halucinācijas.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka caureja bija vienīgā blakusparādība, kas lika pārtraukt Tasmar terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)

Ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Paralēlos placebo kontrolētos nejaušinātos pētījumos iegūtā pieredze par Tasmar lietošanu Parkinsona slimības gadījumā ir parādīta turpmākajā tabulā, kurā ir iekļautas blaknes, kam ir iespējama saistība ar Tasmar lietošanu.

Ar Tasmar lietošanu iespējami saistīto blakņu kopsavilkums, minot to biežumu III fāzes placebo kontrolētos pētījumos:

Orgānu sistēmas klase

Sastopamības

Nelabvēlīgās parādības

 

biežums*

 

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Augšējo elpošanas ceļu infekcija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Miega traucējumi

 

 

Intensīvi sapņi

 

 

Miegainība

 

 

Apjukums

 

 

Halucinācijas

 

Reti

Impulsu kontroles traucējumi*

 

 

(paaugstināts libido, hiperseksualitāte,

 

 

patoloģiska tieksme uz azartspēlēm,

 

 

nepārvarama iepirkšanās, pārēšanās,

 

 

kompulsīva ēšana (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu)

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Diskinēzija

 

 

Distonija

 

 

Galvassāpes

 

 

Reibonis

 

 

Miegainība

 

 

Ortostatiskas sūdzības

 

Reti

Neiroleptiskā ļaundabīgā sindroma

 

 

simptomu komplekss (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu)

 

Bieži

Hipokinēzija

 

 

 

 

 

Ģībonis

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

 

 

 

 

 

Caureja

 

Bieži

Vemšana

 

 

Aizcietējums

 

 

Sausums mutē

 

 

Sāpes vēderā

 

 

Dispepsija

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Anoreksija

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu

Bieži

Pastiprināta svīšana

bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Bieži

Urīna krāsas pārmaiņas

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Sāpes krūtīs

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Gripai līdzīgi simptomi

Aknu un/ vai žults izvades

Retāk

Aknu bojājumi, retos gadījumos ar letālu

sistēmas traucējumi

 

iznākumu* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

 

 

līmenis (ALAT)

*: Blakusparādības, kuru biežumu nevar noteikt pēc klīniskajiem pētījumiem (t.i., kad specifiska blakusparādība netika novērota klīniskā pētījuma laikā, bet par to tika ziņots tikai

pēcreģistrācijas ziņojumā) ir apzīmētas ar zvaigznīti (*), un biežuma kategorija tika aprēķināta vadoties pēc ES vadlīnijām.

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

Alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis, kas vairāk nekā trīs reizes pārsniedza augšējo normas robežu (ANR), tika konstatēts 1% pacientu, kuri lietoja 100 mg Tasmar trīs reizes dienā, kā arī 3% pacientu, kuri lietoja 200 mg trīs reizes dienā. Sievietēm šīs paaugstināšanās iespējamība bija divreiz lielāka. Parasti paaugstināšanās radās 6-12 nedēļu laikā pēc terapijas sākuma, un netika novērotas nekādas klīniskas pazīmes vai simptomi. Apmēram pusē gadījumu transamināzes līmenis spontāni pazeminājās līdz sākotnējiem rādītājiem, lai gan pacienti turpināja Tasmar terapiju. Ja terapija tika pārtraukta, transamināzes līmenis pazeminājās, sasniedzot līmeni pirms terapijas.

Aknu bojājumi

Pēc zāļu reģistrācijas tika ziņots par retiem, smagiem aknu šūnu bojājumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroleptiskā ļaundabīgā sindroma simptomu komplekss

Atsevišķos gadījumos ziņots par pacientiem ar neiroleptiskā ļaundabīgā sindroma simptomu kompleksu (skatīt 4.4. apakšpunktu) pēc Tasmar devas samazināšanas vai tā lietošanas pārtraukšanas un pēc Tasmar terapijas uzsākšanas, ja tā bija saistīta ar citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas būtisku samazināšanu. Turklāt pēc NLS vai smagas diskinēzijas tika novērota rabdomiolīze.

Urīna krāsas pārmaiņas: tolkapons un tā metabolīti ir dzelteni, un tie var izraisīt pacienta urīna krāsas nekaitīgu pastiprināšanos.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/ vai citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Tasmar kombinācijā ar levodopu, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, paaugstināts libido, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Ir ziņots par atsevišķiem nejaušas vai tīšas pārdozēšanas gadījumiem, lietojot tolkapona tabletes. Tomēr šo gadījumu klīniskie apstākļi bija tik atšķirīgi, ka izdarīt vispārējus secinājumus no šiem gadījumiem nav iespējams.

Vislielākā cilvēkiem lietotā tolkapona deva bija 800 mg trīs reizes dienā, lietojot gan vienlaikus ar levodopu, gan bez tās gados veciem brīvprātīgajiem vienu nedēļu ilgā pētījumā. Lietojot šādu devu, tolkapona maksimālā koncentrācija plazmā bija vidēji 30 µg/ml (salīdzinot ar 3 un 6 µg/ml, lietojot attiecīgi 100 mg un 200 mg tolkapona trīs reizes dienā). Tika novērota slikta dūša, vemšana un reibonis, it īpaši lietojot vienlaikus ar levodopu.

Pārdozēšanas terapija: ieteicama hospitalizācija. Indicēta vispārēja palīdzība. Ņemot vērā savienojuma fizikālās un ķīmiskās īpašības, ir maz ticams, ka būs efektīva hemodialīze.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma līdzekli, citi dopamīnerģiski līdzekļi, ATĶ kods: NO4BX01.

Darbības mehānisms

Tolkapons ir iekšķīgi lietojams aktīvs, selektīvs un atgriezenisks katehol-O-metiltransferāzes (KOMT) inhibitors. Lietojot to vienlaikus ar levodopu un aromātisko aminoskābju dekarboksilāzes inhibitoru (AADC-I), tas nodrošina stabilāku levodopas līmeni plazmā, samazinot levodopas metabolizāciju līdz 3-metoksi-4-hidroksi-L-fenilalanīnam (3-OMD).

Pacientiem, kam ir Parkinsona slimība, augsts 3-OMD līmenis plazmā ir saistīts ar vāju atbildes reakciju uz levodopu. Tolkapons ievērojami samazina 3-OMD veidošanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Veseliem brīvprātīgajiem veiktie pētījumi ir pierādījuši, ka tolkapons atgriezeniski kavē cilvēka eritrocītu KOMT aktivitāti pēc zāļu iekšķīgas lietošanas. Šī kavēšana ir cieši saistīta ar tolkapona koncentrāciju plazmā. Lietojot 200 mg tolkapona, maksimālā eritrocītu KOMT aktivitātes kavēšana vidēji pārsniedz 80%. Lietojot 200 mg Tasmar trīs reizes dienā, minimālā eritrocītu KOMT kavēšana ir 30-45%, neattīstoties tolerancei.

Pēc tolkapona lietošanas pārtraukšanas tika novērota eritrocītu KOMT aktivitātes pārejoša paaugstināšanās virs pirmsterapijas līmeņa. Tomēr Parkinsona slimības pacientu pētījums apliecināja, ka pēc terapijas pārtraukšanas nebija būtisku levodopas farmakokinētikas vai pacienta reakcijas uz levodopu pārmaiņu, salīdzinot ar pirmsterapijas līmeni.

Lietojot Tasmar vienlaikus ar levodopu, aptuveni divas reizes palielinās levodopas relatīvā bioloģiskā pieejamība (AUC). Tas ir levodopas klīrensa samazināšanās dēļ, kas izraisa levodopas terminālā eliminācijas pusperioda (t1/2) pagarināšanos. Levodopas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un tās rašanās laiks (tmax) netika ietekmēti. Iedarbība sākas pēc pirmās lietošanas reizes. Veselu brīvprātīgo un Parkinsona slimnieku pētījumi ir pierādījuši, ka maksimālu iedarbību var sasniegt, lietojot 100-200 mg tolkapona. 3-OMD līmenis plazmā samazinājās ievērojami un atbilstoši devai, lietojot tolkaponu vienlaikus ar levodopu/AADC-I (aromātisko aminoskābju dekarboksilāzes inhibitoru) (benserazīdu vai karbidopu).

Tolkapona ietekme uz levodopas farmakokinētiku ir līdzīga visām levodopas/ benserazīda un levodopas/ karbidopas zāļu formām; tā nav atkarīga no levodopas devas, levodopas/AADC-I (benserazīda vai karbidopas) proporcijas un ilgstošas darbības zāļu formu lietošanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dubultakli, placebo kontrolē veikti klīniskie pētījumi ir uzrādījuši būtisku „atslēgšanās” (OFF) laika samazināšanos par aptuveni 20-30% un līdzīgu „ieslēgšanās” (ON) laika palielināšanos, vienlaikus ar kustību traucējumu simptomu smaguma pakāpes samazināšanos pacientiem, kas lieto Tasmar. Pētnieku vispārējais efektivitātes novērtējums arī liecināja par ievērojamu uzlabošanos.

Dubultakls pētījums salīdzināja Tasmar ar entakaponu Parkinsona slimības pacientiem, kuriembija vismaz trīs stundu ilgs „atslēgšanās” (OFF) laiks dienā, lai gan viņi saņēma

optimizētu levodopas terapiju. Primārais rezultāts bija pacientu proporcija, kam „ieslēgšanās” (ON) laiks palielinājās par 1 vai vairākām stundām (skatīt 1. tabulu).

1. tab. Dubultaklā pētījuma primārie un sekundārie rezultāti

Entakapons

Tolkapons

p vērtība

95% TI

N=75

e N=75

 

 

Primārie rezultāti

Pacientu skaits (proporcija), kam ON laiks (atbildes reakcija) bija

≥ 1 stunda

Sekundārie rezultāti

Pacientu skaits (proporcija) ar mērenu vai ievērojamu uzlabošanos

32 (43%)

40 (53%)

p=0,191

-5,2;

19 (25%)

29 (39%)

p=0,080

-1,4;

28,1

Pacientu skaits (proporcija), kam

 

 

 

bija primāro un sekundāro rezultātu 13 (17%)

24 (32%)

NP

NP

uzlabošanās

 

 

 

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Terapeitiskās devās tolkapona farmakokinētika ir lineāra un nav atkarīga no levodopas/AADC-I (benserazīda vai karbidopas) vienlaikus lietošanas.

Uzsūkšanās: tolkapons ātri uzsūcas; tmax ir aptuveni divas stundas. Lietojot iekšķīgi, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 65%. Tolkapons neuzkrājas organismā, ja to lieto pa 100 vai 200 mg trīs reizes dienā. Šādās devās Cmax attiecīgi ir aptuveni 3 un 6 µg/ml. Uzturvielas aizkavē un samazina tolkapona absorbciju, bet, lietojot tolkaponu ēšanas laikā, relatīvā bioloģiskā pieejamība tomēr ir 80-90%.

Izkliede: tolkapona izkliedes tilpums (Vss) ir mazs (9 l). Tolkapons plaši neizplatās audos, jo tas izteikti saistās ar plazmas proteīniem (>99,9%). In vitro eksperimenti ir pierādījuši, ka tolkapons galvenokārt saistās ar seruma albumīnu.

Biotransformācija/eliminācija: tolkapons tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms izdalīšanās; urīnā konstatē tikai ļoti niecīgu nemainītas vielas daudzumu (0,5% no devas). Tolkapona galvenais metabolisma ceļš ir savienošanās ar tā pasīvo glikuronīdu. Turklāt KOMT metilē savienojumu līdz 3-O-metiltolkaponam un citohromi P450 3A4 un P450 2A6 metabolizē to līdz sākotnējam spirtam (metilgrupas hidroksilēšana), kas pēc tam tiek oksidēts līdz karboksilskābei. Samazināšanās līdz iedomātajam amīnam, tāpat kā sekojošā N-acetilēšana notiek mazākā mērā. Pēc iekšķīgas lietošanas 60% no zāļu sastāvdaļām izdalās urīnā un 40% - ar izkārnījumiem.

Tolkapons ir zema ekstrakcijas līmeņa zāles (ekstrakcijas proporcija = 0,15) ar mērenu sistēmisko klīrensu apmēram 7 l/h. Tolkapona t1/2 ir aptuveni 2 stundas.

Aknu darbības traucējumi: pēc reģistrācijas lietošanas laikā novērotā aknu bojājuma riska dēļ Tasmar ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību vai aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Pētījums, kurā tika iekļauti pacienti ar pavājinātu aknu darbību, pierādīja, ka vidēji smaga necirotiska aknu slimība neietekmē tolkapona farmakokinētiku. Tomēr vidēji smagas aknu cirozes slimniekiem nesaistītā tolkapona klīrenss samazinājās gandrīz par 50%. Šāda samazināšanās var divkārt palielināt nesaistītu zāļu vidējo koncentrāciju.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tolkapona farmakokinētika nav pētīta. Tomēr nieru darbības un tolkapona farmakokinētikas saistība ir pētīta, lietojot populācijas farmakokinētiku klīniskajos pētījumos. Vairāk nekā 400 pacientu dati ir apstiprinājuši, ka kreatinīna klīrensa rādītāju lielā diapazonā (30-130 ml/min.) nieru funkcijas neietekmē tolkapona farmakokinētiku. To var izskaidrot tādējādi, ka tikai niecīgs nemainīta tolkapona daudzums izdalījās ar urīnu un galvenais metabolīts - tolkapona glikuronīds - izdalījās gan ar urīnu, gan žulti (izkārnījumiem).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kancerogenitāte, mutagenitāte: 24 mēnešus ilgie kancerogenitātes pētījumi apliecināja, ka 3% un 5% žurku attiecīgi vidēju un lielu devu grupās radās nieru epiteliālie audzēji (adenoma vai vēzis). Tomēr mazu devu grupā netika novērota toksiska ietekme uz nierēm. Kancerogenitātes pētījumā tika novērots palielināts dzemdes adenokarcinomas biežums žurkām, kas saņēma lielu devu. Līdzīgas ar ietekmi uz nierēm saistītas atrades netika konstatētas ne kancerogenitātes pētījumos pelēm, ne suņiem.

Mutagenitāte: vairākos mutagenitātes pētījumos iegūtie dati liecina, ka tolkapons nav genotoksisks.

Toksiskā ietekme uz reproduktivitāti: ir pierādīts, ka, lietojot tolkaponu monoterapijā, tas nav teratogēnisks un neietekmē auglību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kalcija hidrogēnfosfāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K30

Nātrija cietes glikolāts

Laktoze

Talks

Magnija stearāts

Apvalks:

Hidroksipropilmetilceluloze

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Etilceluloze

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

Nātrija laurilsulfāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Tasmar ir pieejams PVH/PE/PVDH blisterplāksnītēs (iepakojumi: 30 un 60 apvalkotās tabletes) un dzintara krāsas stikla pudelītēs bez desikanta (iepakojumi:30, 60, 100 un 200 apvalkotās tabletes).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu.

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 27. augusts

Pārreģistrācijas datums: 2004. gada 31. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 21. jūlijs

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu Aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tasmar 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg tolkapona (tolcapone).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 15 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Apelsīnu dzeltena līdz dzelteni brūna, sešstūraina, abpusēji izliekta apvalkotā tablete. Vienā pusē ir iespiesti uzraksti “TASMAR” un “200”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tasmar ir indicēts lietošanai kombinācijā ar levodopu/benserazīdu vai levodopu/karbidopu pacientiem ar idiopātisko Parkinsona slimību un kustību traucējumiem, kam ir atbildes reakcija uz levodopas terapiju un kam nav atbildes reakcijas vai kas nepanes citu katehol-O- metiltransferāzes (KOMT) inhibitoru terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Potenciāli letāla akūta aknu bojājuma riska dēļ Tasmar nedrīkst uzskatīt par pirmās rindas papildterapiju levodopas/benserazīda vai levodopas/karbidopas terapijai (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tā kā Tasmar jālieto tikai kombinācijā ar levodopu/benserazīdu vai levodopu/karbidopu, levodopas zāļu aprakstā iekļautā informācija ir derīga arī tad, ja šīs zāles tiek lietotas vienlaikus ar Tasmar.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pediatriskā populācija

Tasmar nav piemērots lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamu datu par drošumu un iedarbību. Nav atbilstošas indikācijas lietošanai bērniem un pusaudžiem.

Gados vecākiem pacientiem

Nav nepieciešama Tasmar devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Tasmar ir kontrindicēts pacientiem ar aknu saslimšanām vai paaugstinātu aknu enzīmu līmeni.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Nav nepieciešama Tasmar devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 30 ml/ min vai lielāks). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ārstējoties jāievēro piesardzība. Nav pieejama informācija par tolcapona toleranci šai populācijai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tasmar lietošanu nosaka un uzrauga ārsts, kuram ir pieredze progresējošas Parkinsona slimības ārstēšanā.

Tasmar lieto iekšķīgi trīs reizes dienā.

Tasmar var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tasmar tabletes ir apvalkotas, un tās ir jānorij veselas, jo tolkaponam ir rūgta garša.

Tasmar var lietot kombinācijā ar visām levodopas / benserazīda un levodopas / karbidopas zāļu formām (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Tasmar pirmā reizes deva jālieto vienlaikus ar levodopas pirmo reizes devu, un nākamās devas jālieto aptuveni pēc 6 un 12 stundām. Tasmar var lietot ēšanas laikā vai arī neatkarīgi no tās (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tasmar ieteicamā deva ir 100 mg trīs reizes dienā vienmēr papildus levodopas/benserazīda vai levodopas/karbidopas terapijai. Tikai izņēmuma gadījumos, kad paredzamais klīniskās uzlabošanās pieaugums attaisno aknu reakciju palielināto risku, deva jāpalielina līdz 200 mg trīs reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja terapijas pirmo triju nedēļu laikā nav novērota būtiska klīniska uzlabošanās (neatkarīgi no lietotās devas), tad Tasmar lietošana jāpārtrauc. Nedrīkst pārsniegt maksimālo terapeitisko devu (200 mg trīs reizes dienā), jo nav pierādījumu par preparāta papildu efektivitāti, lietojot lielākas devas.

Aknu funkcijas jāpārbauda pirms Tasmar terapijas uzsākšanas un jākontrolē ik pa divām nedēļām pirmā terapijas gada laikā, kā arī nākamo 6 mēnešu laikā ik pa 4 nedēļām un pēc tam ik pa 8 nedēļām. Ja deva tiek palielināta līdz 200 mg trīs reizes dienā, tad pirms devas palielināšanas jāveic aknu enzīmu pārbaude un pēc tam aknu enzīmu kontrole jāturpina iepriekš minētajā secībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Tasmar terapija jāpārtrauc arī tad, ja ALAT (alanīnaminotransferāzes) un/vai ASAT (aspartātaminotransferāzes) līmenis pārsniedz augšējo normas robežu vai rodas simptomi vai pazīmes, kas liecina par aknu mazspēju (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Levodopas pielāgošana Tasmar terapijas laikā

Tā kā Tasmar samazina levodopas noārdīšanos organismā, tad Tasmar terapijas sākumposmā levodopas koncentrācijas palielināšanās var izraisīt blakusparādības. Klīniskie pētījumi rāda, ka vairāk nekā 70% pacientu bija nepieciešams samazināt levodopas dienas devu, ja tā bija lielāka nekā 600 mg vai arī ja pacientiem pirms terapijas bija mērena vai smaga diskinēzija.

Levodopas dienas devu samazināja apmēram par vidēji 30% tiem pacientiem, kuriem tas bija nepieciešams. Sākot Tasmar terapiju, visi pacienti jāinformē par simptomiem, kas norāda uz pārāk lielu levodopas devu un jānorāda, ko darīt šādā situācijā.

Levodopas pielāgošana, pārtraucot lietot Tasmar

Turpmāk minētie ieteikumi balstās uz farmakoloģiskiem apsvērumiem un nav novērtēti klīniskos pētījumos. Tasmar terapijas pārtraukšanas gadījumā levodopas deva nav jāsamazina blakņu dēļ, kas saistītas ar pārāk lielu levodopas devu. Tomēr, pārtraucot Tasmar terapiju citu iemeslu dēļ, levodopas devu varētu palielināt līdz līmenim, kas ir vienāds vai lielāks kā levodopas deva pirms Tasmar terapijas sākuma, it īpaši, ja levodopas deva ir tikusi ievērojami samazināta Tasmar terapijas sākumposmā. Jebkurā gadījumā pacients ir jāinformē par simptomiem, kas norāda par pārāk mazu levodopas devu un jānorāda, ko darīt šādā gadījumā. Ļoti iespējams, ka levodopas devas pielāgošana ir nepieciešama pirmajās 1-2 dienās pēc Tasmar terapijas pārtraukšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret tolkaponu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aknu slimība vai paaugstināts aknu enzīmu līmenis.

Smaga diskinēzija.

Neiroleptiskā ļaundabīgā sindroma (NLS) simptomu komplekss un/vai netraumatiska rabdomiolīze vai hipertermija anamnēzē.

Feohromocitoma.

Neselektīvu monoaminooksidāzes (MAO) inhibitoru terapija.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tasmar terapiju drīkst sākt tikai ārsts, kam ir pieredze progresējošas Parkinsona slimības ārstēšanā, lai nodrošinātu pilnīgu riska un ieguvumu novērtēšanu. Tasmar nedrīkst ordinēt, kamēr pacients nav pilnīgi informēts un ar viņu nav apspriests iespējamais risks.

Tasmar terapija jāpārtrauc, ja terapijas pirmo triju nedēļu laikā nav novērota būtiska klīniska uzlabošanās neatkarīgi no devas.

Aknu bojājums

Reta, bet potenciāli letāla akūta aknu bojājuma riska dēļ, Tasmar ir indicēts tikai pacientiem ar levodopas jutīgu idiopātisku Parkinsona slimību un motoriem kustību traucējumiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija vai kuri ir nejutīgi pret citiem KOMT inhibitoriem. Periodiskas aknu enzīmu pārbaudes nedos iespēju iepriekš paredzēt zibensveida hepatīta rašanās iespēju. Tomēr parasti tiek uzskatīts, ka medikamentu izraisīta aknu bojājuma agrīna atklāšana un aizdomīgā medikamenta lietošanas nekavējoša pārtraukšana palielina izveseļošanās varbūtību. Visbiežāk aknu bojājums rodas vienu līdz sešus mēnešus pēc Tasmar terapijas uzsākšanas. Turklāt retos gadījumos ziņots par vēlīnu hepatītu aptuveni 18 mēnešus pēc ārstēšanas. Jāatzīmē, ka sievietēm aknu bojājuma risks var būt lielāks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms terapijas uzsākšanas: ja aknu funkciju pārbaudes rezultāti liecina par patoloģiskām pārmaiņām vai ir aknu funkciju traucējumu pazīmes, tad nedrīkst ordinēt Tasmar. Ja tomēr Tasmar tiek izrakstīts, tad pacients jāinformē par pazīmēm un simptomiem, kas liecina par aknu bojājumu, un par nepieciešamību nekavējoties sazināties ar ārstu.

Terapijas laikā: terapijas pirmā gada laikā ik pa 2 nedēļām jākontrolē aknu funkcijas, kā arī nākamo 6 mēnešu laikā ik pa 4 nedēļām un pēc tam ik pa 8 nedēļām. Ja deva tiek palielināta līdz 200 mg trīs reizes dienā, pirms devas palielināšanas jāveic aknu enzīmu pārbaude un pēc tam aknu enzīmu kontrole jāturpina iepriekš minētajā secībā. Nekavējoties jāpārtrauc terapija, ja ALAT un/vai ASAT līmenis pārsniedz augšējo normas robežu vai ja simptomi vai pazīmes liecina par aknu mazspējas rašanos (pastāvīga slikta dūša, nogurums, miegainība, anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze un jutīgums labā augšējā kvadrantā).

Ja terapija tiek pārtraukta: pacientiem, kam ir vērojams akūts aknu bojājums Tasmar lietošanas laikā un kas pārtrauc zāļu lietošanu, var būt palielināts aknu bojājuma risks, ja Tasmar terapija tiek atsākta. Tādēļ šādiem pacientiem parasti nav ieteicams atsākt Tasmar terapiju.

Neiroleptiskais ļaundabīgais sindroms (NLS)

Parkinsona slimības gadījumā NLS pārsvarā rodas, pārtraucot dopamīnerģisku līdzekļu lietošanu. Tādēļ, ja simptomi parādās, pārtraucot Tasmar lietošanu, tad ārstam jāapsver levodopas devas palielināšanas iespējas (skatīt 4.2 apakšpunktu ).

Atsevišķos gadījumos Tasmar terapija ir tikusi saistīta ar NLS rašanos. Simptomi parasti ir radušies Tasmar terapijas laikā vai īsi pēc Tasmar lietošanas pārtraukšanas. NLS raksturo motoriski simptomi

(rigiditāte, mioklonuss un trīce), psihiskā stāvokļa pārmaiņas (uzbudinājums, apjukums, stupors un koma), paaugstināta ķermeņa temperatūra, autonomā disfunkcija (mainīgs asinsspiediens, tahikardija) un paaugstināts kreatīnfosfokināzes (KFK) līmenis serumā, kas var būt miolīzes sekas. NLS diagnoze jāapsver pat tad, ja netiek konstatēti visi iepriekš minētie simptomi. Šādas diagnozes gadījumā Tasmar lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacients rūpīgi jānovēro.

Pirms terapijas uzsākšanas: lai mazinātu NLS risku, pacientiem, kuriem ir smaga diskinēzija vai anamnēzē ir NLS, tostarp rabdomiolīze vai hipertermija, Tasmar nedrīkst ordinēt (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lieto vairākas zāles, kas iedarbojas uz dažādiem centrālās nervu sistēmas (CNS) traktiem (piemēram, antidepresanti, neiroleptiski līdzekļi, antiholīnerģiski līdzekļi), ir lielāks NLS rašanās risks.

Impulsu kontroles traucējumi: Pacientiem regulāri jāuzrauga impulsu kontroles traucējumu attīstība. Pacienti un aprūpētāji jāinformē,ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/ vai citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Tasmar kombinācijā ar levodopu,var attīstīties impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, ieskaitot patoloģisku tieksmi uz azartspēlēm, paaugtinātu libido, hiperseksualitāti, kompulsīvu naudas tērēšanu vai iepirkšanos, pārēšanos un kompulsīvu ēšanu.

Diskinēzija, slikta dūša un citas ar levodopas lietošanu saistītas blaknes: pacientiem var palielināties ar levodopas lietošanu saistītās blaknes. Samazinot levodopas devu (skatīt 4.2. apakšpunktu), bieži vien mazinās arī blaknes.

Caureja: klīniskos pētījumos caureja attīstījās 16% un 18% pacientu, kuri lietoja attiecīgi 100 mg un 200 mg Tasmar trīs reizes dienā, salīdzinot ar 8% pacientu, kuri lietoja placebo. Caureja, kas bija saistīta ar Tasmar lietošanu, parasti sākās 2-4 mēnešus pēc terapijas sākuma. Caurejas dēļ 5% un 6% pacientu, kuri lietoja attiecīgi 100 mg un 200 mg Tasmar trīs reizes dienā, pārtrauca terapiju, salīdzinot ar 1% pacientu, kuri lietoja placebo.

Benserazīda mijiedarbība: lielu devu benserazīda un tolkapona mijiedarbības dēļ, kas izraisīja benserazīda līmeņa paaugstināšanos, ārstam jāpievērš uzmanība blakusparādībām, kuru rašanās ir saistīta ar devas lielumu, kamēr nav iegūta lielāka pieredze (skatīt4.5. apakšpunktu).

MAO inhibitori: Tasmar nedrīkst lietot vienlaikus ar neselektīvajiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem (piemēram, fenelzīnu un tranilcipromīnu). MAO-A un MAO-B inhibitoru kombinācija ir ekvivalenta neselektīvai MAO inhibīcijai, tādēļ šīs abas zāles nedrīkst lietot vienlaikus ar Tasmar un levodopas preparātiem (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Nedrīkst pārsniegt selektīvo MAO-B inhibitoru ieteicamo devu (piemēram, 10 mg selegilīna dienā), ja tie tiek lietoti vienlaikus ar Tasmar.

Varfarīns: tā kā klīniskā informācija par varfarīna un tolkapona kombināciju ir ierobežota, tad šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešams kontrolēt koagulācijas rādītājus.

Īpašas pacientu grupas: pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/min.) jāārstē piesardzīgi. Nav informācijas par tolkapona panesamību šādos gadījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Laktozes nepanesība: Tasmar satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību,

Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles .

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tasmar, būdams KOMT inhibitors, palielina vienlaikus lietotas levodopas bioloģisko pieejamību. Dopamīnerģiskās stimulācijas konsekventa palielināšanās var izraisīt

dopamīnerģiskas blakusparādības, kas novērotas pēc KOMT inhibitoru terapijas. Visbiežākās no tām ir diskinēzijas pastiprināšanās, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, ģībonis, ortostatiski traucējumi, aizcietējums, miega traucējumi, miegainība, halucinācijas.

Levodopas lietošana ir saistīta ar miegainību un pēkšņa miega epizodēm. Ļoti reti ir ziņots par pēkšņa miega rašanos ikdienas aktivitāšu laikā, dažos gadījumos neapzinātu vai bez brīdinošiem simptomiem. Pacienti jāinformē par to, un jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus levodopas terapijas laikā. Pacientiem, kuriem bijusi miegainība un/vai pēkšņa miega rašanās, jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas (skatīt 4.7. apakšpunktu). Turklāt jāapsver levodopas devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Kateholi un citas zāles, ko metabolizē katehol-O-metiltransferāze (KOMT): tolkapons var ietekmēt zāļu, ko metabolizē KOMT, farmakokinētiku. Netika novērota ietekme uz KOMT substrāta karbidopas farmakokinētiku. Tika novērota mijiedarbība ar benserazīdu, kas var paaugstināt benserazīda un tā aktīvo metabolītu līmeni. Šīs ietekmes apmērs bija atkarīgs no benserazīda devas. Pēc tolkapona un 25 mg benserazīda/levodopas vienlaikus lietošanas benserazīda līmenis plazmā iekļāvās tādās pat robežās, kā lietojot levodopu/benserazīdu vienu pašu. Taču pēc tolkapona un 50 mg benserazīda/levodopas lietošanas benserazīda koncentrācija plazmā var paaugstināties, salīdzinot ar līmeni, kāds parasti novērots, lietojot levodopu/benserazīdu vienu pašu. Tolkapona iedarbība uz citu zāļu, ko metabolizē KOMT, piemēram, α-metildopas, dobutamīna, apomorfīna, adrenalīna un izoprenalīna, farmakokinētiku nav novērtēta. Ārstam jāvēro blakusparādības, kuras izraisa šo zāļu šķietami paaugstinātais līmenis plazmā, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar Tasmar.

Tolkapona ietekme uz citu zāļu metabolismu: tā kā in vitro tolkapons saistās ar citohromu CYP2C9, tas var kavēt to zāļu iedarbību, kuru klīrensu nosaka šis metabolisma veids, piemēram, tolbutamīda un varfarīna. Mijiedarbības pētījumā tolkapons nemainīja tolbutamīda farmakokinētiku. Tādēļ klīniski būtiska mijiedarbība, kurā būtu iesaistīts citohroms CYP2C9, nav ticama.

Tā kā ir maz klīniskās informācijas par varfarīna un tolkapona kombinēšanu, tad šo zāļu vienlaikus lietošanas gadījumā jākontrolē koagulācijas rādītāji.

Zāles, kas paaugstina kateholamīnu līmeni: tā kā tolkapons kavē kateholamīnu metabolismu, tad teorētiski ir iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kas ietekmē kateholamīnu līmeni.

Lietojot Tasmar vienlaikus ar levodopu/karbidopu un dezipramīnu, netika novērotas būtiskas asinsspiediena, pulsa un dezipramīna koncentrācijas plazmā pārmaiņas. Kopumā blakusparādību biežums nedaudz palielinājās. Šīs blakusparādības bija prognozējamas, balstoties uz jau zināmajām blakusparādībām, ko var izraisīt katra no šīm trim zālēm. Tādēļ jāievēro piesardzība, ja Parkinsona slimības gadījumā Tasmar un levodopas terapijas laikā lieto spēcīgus noradrenalīna uzņemšanas inhibitorus kā dezipramīnu, maprotilīnu vai venlafaksīnu.

Klīniskie pētījumi rāda, ka, lietojot Tasmar/levodopas preparātus, ir novērots līdzīgs blakusparādību profils neatkarīgi no tā, vai tos lieto vai nelieto vienlaikus ar selegilīnu

(MAO-B inhibitoru).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par tolkapona lietošanu grūtniecēm. Tādēļ grūtniecības laikā Tasmar drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem tolkapons nokļuva mātes pienā.

Tolkapona lietošanas drošība zīdaiņiem nav zināma, tādēļ Tasmar terapijas laikā barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Žurkām un trušiem pēc tolkapona lietošanas tika novērota embriofetāla toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Tasmar ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Klīniski pētījumi neliecina, ka Tasmar nelabvēlīgi ietekmē pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientus jābrīdina, ka spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus varētu mazināt Parkinsona slimības simptomi.

Tasmar, būdams KOMT inhibitors, palielina vienlaikus lietotas levodopas bioloģisko pieejamību. Dopamīnerģiskās stimulācijas konsekventa palielināšanās var izraisīt dopamīnerģiskas blaknes, kas novērotas pēc KOMT inhibitoru terapijas. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar levodopu un kam ir miegainība un/vai pēkšņa miega epizodes, jāzina, ka viņiem jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kur pavājināta modrība var radīt nopietna ievainojuma vai nāves risku viņiem pašiem vai citiem (piemēram, apkalpojot mehānismus), kamēr šādas atkārtotas epizodes vai miegainība nav izzudušas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistītas ar Tasmar lietošanu un rodas biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem, ir minētas turpmākajā tabulā. Tomēr ir zināms, ka Tasmar, būdams KOMT inhibitors, palielina vienlaikus lietotas levodopas bioloģisko pieejamību.

Sekojoša dopamīnerģiskās stimulācijas pastiprināšanās var izraisīt dopamīnerģiskas blakusparādības, kas novērotas pēc KOMT inhibitoru terapijas. Visbiežākās no tām ir diskinēzijas pastiprināšanās, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, ģībonis, ortostatiski traucējumi, aizcietējums, miega traucējumi, miegainība, halucinācijas.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka caureja bija vienīgā blakusparādība, kas lika pārtraukt Tasmar terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10) Retāk (≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)

Ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Paralēlos placebo kontrolētos nejaušinātos pētījumos iegūtā pieredze par Tasmar lietošanu Parkinsona slimības gadījumā ir parādīta turpmākajā tabulā, kurā ir iekļautas blaknes, kam ir iespējama saistība ar Tasmar lietošanu.

Ar Tasmar lietošanu iespējami saistīto blakņu kopsavilkums, minot to biežumu III fāzes placebo kontrolētos pētījumos:

Orgānu sistēmas klase

Sastopamības biežums*

Nelabvēlīgās parādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Augšējo elpošanas ceļu infekcija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Miega traucējumi

 

 

Intensīvi sapņi

 

 

 

 

 

Apjukums

 

 

Halucinācijas

 

Reti

Impulsu kontroles traucējumi*

 

 

(paaugstināts libido,

 

 

hiperseksualitāte, patoloģiska

 

 

tieksme uz azartspēlēm,

 

 

nepārvarama iepirkšanās,

 

 

pārmērīga pārēšanās, kompulsīva

 

 

ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Diskinēzija

 

 

Distonija

 

 

Galvassāpes

 

 

Reibonis

 

 

Miegainība

 

 

Ortostatiskas sūdzības

 

Reti

Neiroleptiskā ļaundabīgā

 

 

sindroma simptomu komplekss

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

Bieži

Hipokinēzija

 

 

 

 

 

Ģībonis

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

 

 

 

 

 

Caureja

 

Bieži

Vemšana

 

 

Aizcietējums

 

 

Sausums mutē

 

 

Sāpes vēderā

 

 

Dispepsija

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Anoreksija

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Pastiprināta svīšana

Nieru un urīnizvades sistēmas

Bieži

Urīna krāsas pārmaiņas

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Sāpes krūtīs

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Gripai līdzīgi simptomi

Aknu un/ vai žults izvades

Retāk

Aknu bojājumi, retos gadījumos

sistēmas traucējumi

 

ar fatālu iznākumu* (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu)

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

(ALAT)

*: Blakusparādības, kuru biežumu nevar noteikt pēc klīniskajiem pētījumiem (t.i., kad specifiska blakusparādība netika novērota klīniskā pētījuma laikā, bet par to tika ziņots tikai

pēcreģistrācijas ziņojumā) ir apzīmētas ar zvaigznīti (*), un biežuma kategorija tika aprēķināta vadoties pēc ES vadlīnijām.

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

Alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis, kas vairāk nekā trīs reizes pārsniedza augšējo normas robežu (ANR), tika konstatēts 1% pacientu, kuri lietoja 100 mg Tasmar trīs reizes dienā, kā arī 3% pacientu, kuri lietoja 200 mg trīs reizes dienā. Sievietēm šīs paaugstināšanās iespējamība bija divreiz lielāka. Parasti paaugstināšanās radās 6-12 nedēļu laikā pēc terapijas sākuma, un netika novērotas nekādas klīniskas pazīmes vai simptomi. Apmēram pusē gadījumu transamināzes līmenis spontāni pazeminājās līdz sākotnējiem rādītājiem, lai gan pacienti turpināja Tasmar terapiju. Ja terapija tika pārtraukta, transamināzes līmenis pazeminājās, sasniedzot līmeni pirms terapijas.

Aknu bojājumi

Pēc zāļu reģistrācijas tika ziņots par retiem, smagiem aknu šūnu bojājumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroleptiskā ļaundabīgā sindroma simptomu komplekss

Atsevišķos gadījumos ziņots par pacientiem ar neiroleptiskā ļaundabīgā sindroma simptomu kompleksu (skatīt 4.4. apakšpunktu) pēc Tasmar devas samazināšanas vai tā lietošanas pārtraukšanas un pēc Tasmar terapijas uzsākšanas, ja tā bija saistīta ar citu vienlaikus lietotu dopamīnerģisku līdzekļu devas būtisku samazināšanu. Turklāt pēc NLS vai smagas diskinēzijas tika novērota rabdomiolīze.

Urīna krāsas pārmaiņas: tolkapons un tā metabolīti ir dzelteni, un tie var izraisīt pacienta urīna krāsas nekaitīgu pastiprināšanos.

Impulsu kontroles traucējumi:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/ vai citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, tādiem kā Tasmar kombinācijā ar levodopu, var attīstīties patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, paaugstināts libido, hiperseksualitāte, kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās, pārēšanās un kompulsīva ēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.Pārdozēšana

Ir ziņots par atsevišķiem nejaušas vai tīšas pārdozēšanas gadījumiem, lietojot tolkapona tabletes. Tomēr šo gadījumu klīniskie apstākļi bija tik atšķirīgi, ka izdarīt vispārējus secinājumus no šiem gadījumiem nav iespējams.

Vislielākā cilvēkiem lietotā tolkapona deva bija 800 mg trīs reizes dienā, lietojot gan vienlaikus ar levodopu, gan bez tās gados veciem brīvprātīgajiem vienu nedēļu ilgā pētījumā. Lietojot šādu devu, tolkapona maksimālā koncentrācija plazmā bija vidēji 30 µg/ml (salīdzinot ar 3 un 6 µg/ml, lietojot attiecīgi 100 mg un 200 mg tolkapona trīs reizes dienā). Tika novērota slikta dūša, vemšana un reibonis, it īpaši lietojot vienlaikus ar levodopu.

Pārdozēšanas terapija: ieteicama hospitalizācija. Indicēta vispārēja palīdzība. Ņemot vērā savienojuma fizikālās un ķīmiskās īpašības, ir maz ticams, ka būs efektīva hemodialīze.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma līdzekli, citi dopamīnerģiski līdzekļi, ATĶ kods: NO4BX01.

Darbības mehānisms

Tolkapons ir iekšķīgi lietojams aktīvs, selektīvs un atgriezenisks katehol-O-metiltransferāzes (KOMT) inhibitors. Lietojot to vienlaikus ar levodopu un aromātisko aminoskābju dekarboksilāzes inhibitoru (AADC-I), tas nodrošina stabilāku levodopas līmeni plazmā, samazinot levodopas metabolizāciju līdz 3-metoksi-4-hidroksi-L-fenilalanīnam (3-OMD).

Pacientiem, kam ir Parkinsona slimība, augsts 3-OMD līmenis plazmā ir saistīts ar vāju atbildes reakciju uz levodopu. Tolkapons ievērojami samazina 3-OMD veidošanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Veseliem brīvprātīgajiem veiktie pētījumi ir pierādījuši, ka tolkapons atgriezeniski kavē cilvēka eritrocītu KOMT aktivitāti pēc zāļu iekšķīgas lietošanas. Šī kavēšana ir cieši saistīta ar tolkapona koncentrāciju plazmā. Lietojot 200 mg tolkapona, maksimālā eritrocītu KOMT aktivitātes kavēšana vidēji pārsniedz 80%. Lietojot 200 mg Tasmar trīs reizes dienā, minimālā eritrocītu KOMT kavēšana ir 30-45%, neattīstoties tolerancei.

Pēc tolkapona lietošanas pārtraukšanas tika novērota eritrocītu KOMT aktivitātes pārejoša paaugstināšanās virs pirmsterapijas līmeņa. Tomēr Parkinsona slimības pacientu pētījums apliecināja, ka pēc terapijas pārtraukšanas nebija būtisku levodopas farmakokinētikas vai pacienta reakcijas uz levodopu pārmaiņu, salīdzinot ar pirmsterapijas līmeni.

Lietojot Tasmar vienlaikus ar levodopu, aptuveni divas reizes palielinās levodopas relatīvā bioloģiskā pieejamība (AUC). Tas ir levodopas klīrensa samazināšanās dēļ, kas izraisa levodopas terminālā eliminācijas pusperioda (t1/2) pagarināšanos. Levodopas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un tās rašanās laiks (tmax) netika ietekmēti. Iedarbība sākas pēc pirmās lietošanas reizes. Veselu brīvprātīgo un Parkinsona slimnieku pētījumi ir pierādījuši, ka maksimālu iedarbību var sasniegt, lietojot 100-200 mg tolkapona. 3-OMD līmenis plazmā samazinājās ievērojami un atbilstoši devai, lietojot tolkaponu vienlaikus ar levodopu/AADC-I (aromātisko aminoskābju dekarboksilāzes inhibitoru) (benserazīdu vai karbidopu).

Tolkapona ietekme uz levodopas farmakokinētiku ir līdzīga visām levodopas/ benserazīda un levodopas/ karbidopas zāļu formām; tā nav atkarīga no levodopas devas, levodopas/AADC-I (benserazīda vai karbidopas) proporcijas un ilgstošas darbības zāļu formu lietošanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dubultakli, placebo kontrolē veikti klīniskie pētījumi ir uzrādījuši būtisku „atslēgšanās” (OFF) laika samazināšanos par aptuveni 20-30% un līdzīgu „ieslēgšanās” (ON) laika palielināšanos, vienlaikus ar kustību traucējumu simptomu smaguma pakāpes samazināšanos pacientiem, kas lieto Tasmar. Pētnieku vispārējais efektivitātes novērtējums arī liecināja par ievērojamu uzlabošanos.

Dubultakls pētījums salīdzināja Tasmar ar entakaponu Parkinsona slimības pacientiem, kuriem bija vismaz trīs stundu ilgs „atslēgšanās” (OFF) laiks dienā, lai gan viņi saņēma

optimizētu levodopas terapiju. Primārais rezultāts bija pacientu proporcija, kam „ieslēgšanās” (ON) laiks palielinājās par 1 vai vairākām stundām (skatīt 1. tabulu).

1. tab. Dubultaklā pētījuma primārie un sekundārie rezultāti

Entakapons

Tolkapons

p vērtība

95% TI

N=75

e N=75

 

 

Primārie rezultāti

Pacientu skaits (proporcija), kam ON laiks (atbildes reakcija) bija

≥ 1 stunda

Sekundārie rezultāti

Pacientu skaits (proporcija) ar mērenu vai ievērojamu uzlabošanos

Pacientu skaits (proporcija), kam bija primāro un sekundāro rezultātu uzlabošanās

32 (43%)

40 (53%)

p=0,191

-5,2; 26

19 (25%)

29 (39%)

p=0,080

-1,4; 28,1

13 (17%)

24 (32%)

NP

NP

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Terapeitiskās devās tolkapona farmakokinētika ir lineāra un nav atkarīga no levodopas/AADC-I (benserazīda vai karbidopas) vienlaikus lietošanas.

Uzsūkšanās: tolkapons ātri uzsūcas; tmax ir aptuveni divas stundas. Lietojot iekšķīgi, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 65%. Tolkapons neuzkrājas organismā, ja to lieto pa 100 vai 200 mg trīs reizes dienā. Šādās devās Cmax attiecīgi ir aptuveni 3 un 6 µg/ml. Uzturvielas aizkavē un samazina tolkapona absorbciju, bet, lietojot tolkaponu ēšanas laikā, relatīvā bioloģiskā pieejamība tomēr ir 80-90%.

Izkliede: tolkapona izkliedes tilpums (Vss) ir mazs (9 l). Tolkapons plaši neizplatās audos, jo tas izteikti saistās ar plazmas proteīniem (>99,9%). In vitro eksperimenti ir pierādījuši, ka tolkapons galvenokārt saistās ar seruma albumīnu.

Biotransformācija/ eliminācija: tolkapons tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms izdalīšanās; urīnā konstatē tikai ļoti niecīgu nemainītas vielas daudzumu (0,5% no devas). Tolkapona galvenais metabolisma ceļš ir savienošanās ar tā pasīvo glikuronīdu. Turklāt KOMT metilē savienojumu līdz 3-O-metiltolkaponam un citohromi P450 3A4 un P450 2A6 metabolizē to līdz sākotnējam spirtam (metilgrupas hidroksilēšana), kas pēc tam tiek oksidēts līdz karboksilskābei. Samazināšanās līdz iedomātajam amīnam, tāpat kā sekojošā N-acetilēšana notiek mazākā mērā. Pēc iekšķīgas lietošanas 60% no zāļu sastāvdaļām izdalās urīnā un 40% - ar izkārnījumiem.

Tolkapons ir zema ekstrakcijas līmeņa zāles (ekstrakcijas proporcija = 0,15) ar mērenu sistēmisko klīrensu apmēram 7 l/h. Tolkapona t1/2 ir aptuveni 2 stundas.

Aknu darbības traucējumi: pēcreģistrācijas lietošanas laikā novērotā aknu bojājuma riska dēļ Tasmar ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību vai aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Pētījums, kurā tika iekļauti pacienti ar pavājinātu aknu darbību, pierādīja, ka vidēji smaga necirotiska aknu slimība neietekmē tolkapona farmakokinētiku. Tomēr vidēji smagas aknu cirozes slimniekiem nesaistītā tolkapona klīrenss samazinājās gandrīz par 50%. Šāda samazināšanās var divkārt palielināt nesaistītu zāļu vidējo koncentrāciju.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tolkapona farmakokinētika nav pētīta. Tomēr nieru darbības un tolkapona farmakokinētikas saistība ir pētīta, lietojot populācijas farmakokinētiku klīniskajos pētījumos. Vairāk nekā 400 pacientu dati ir apstiprinājuši, ka kreatinīna klīrensa rādītāju lielā diapazonā (30-130 ml/min.) nieru funkcijas neietekmē tolkapona farmakokinētiku. To var izskaidrot tādējādi, ka tikai niecīgs nemainīta tolkapona daudzums izdalījās ar urīnu un galvenais metabolīts - tolkapona glikuronīds - izdalījās gan ar urīnu, gan žulti (izkārnījumiem).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kancerogenitāte, mutagenitāte: 24 mēnešus ilgie kancerogenitātes pētījumi apliecināja, ka 3% un 5% žurku attiecīgi vidēju un lielu devu grupās radās nieru epiteliālie audzēji (adenoma vai vēzis). Tomēr mazu devu grupā netika novērota toksiska ietekme uz nierēm. Kancerogenitātes pētījumā tika novērots palielināts dzemdes adenokarcinomas biežums žurkām, kas saņēma lielu devu. Līdzīgas ar ietekmi uz nierēm saistītas atrades netika konstatētas ne kancerogenitātes pētījumos pelēm, ne suņiem.

Mutagenitāte: vairākos mutagenitātes pētījumos iegūtie dati liecina, ka tolkapons nav genotoksisks.

Toksiskā ietekme uz reproduktivitāti: ir pierādīts, ka, lietojot tolkaponu monoterapijā, tas nav teratogēnisks un neietekmē auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kalcija hidrogēnfosfāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K30

Nātrija cietes glikolāts

Laktoze

Talks

Magnija stearāts

Apvalks:

Hidroksipropilmetilceluloze

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Etilceluloze

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

Nātrija laurilsulfāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Tasmar ir pieejams PVH/PE/PVDH blisterplāksnītēs (iepakojumi: 30 un 60 apvalkotās tabletes) un dzintara krāsas stikla pudelītēs bez desikanta (iepakojumi:100 apvalkotās tabletes).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu.

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1997. gada 27. augusts

Pārreģistrācijas datums: 2004. gada 31. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 21. jūlijs

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu Aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas