Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taxotere (docetaxel) – Zāļu apraksts - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTaxotere
ATĶ kodsL01CD02
Vieladocetaxel
RažotājsAventis Pharma S.A.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs TAXOTERE 20 mg/0,5 ml flakons ar vienu devu koncentrāta satur docetakselu (trihidrāta formā), kas atbilst 20 mg bezūdens docetaksela (docetaxelum). Viskozais šķīdums satur 40 mg/ml bezūdens docetaksela.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katrā šķīdinātāja vienas devas flakonā ir 13% (masas %) 95% (tilp. %) etilspirta šķīduma injekciju ūdenī

(252 mg 95% tilp. etilspirta).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums. Šķīdinātājs ir bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

TAXOTERE monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

TAXOTERE kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

TAXOTERE kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti

antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

TAXOTERE ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G- KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa

750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot

60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G- KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

stomatīts/mukozīts

turpmākajos ciklos).

 

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m2 devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

TAXOTERE lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, TAXOTERE nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieejami attiecīgi dati (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela

terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav pietiekamu datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar izteikti traucētu nieru darbību.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, pacientiem, kuri attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 13% (masas %) 95% (tilp. %) etilspirta (alkohola), t. i., vienā šķīdinātāja flakonā ir līdz 252 mg 95% (tilp. %) etilspirta, un tas atbilst 6 ml alus vai 2,6 ml vīna.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Tas jāņem vērā attiecībā uz grūtniecēm vai sievietēm, kas zīda bērnu, bērniem un riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taxotere sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnas/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija,

matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas, kam raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagas nagu slimības raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju

 

 

tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla 1,7%

4,6%)

 

 

gadījumu)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija (G4:

 

sistēmas traucējumi

76,4%);

0,2%)

 

 

Anēmija (G3/4: 8,9%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 5,3%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3:4,1%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 4%);

 

 

 

Garšas sajūtas izmaiņas

 

 

 

(smagas 0,07%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

traucējumi

 

Hipertensija;

 

 

 

Hemorāģija

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags: 0,4%)

traucējumi

Caureja (G3/4: 4%);

0,2%);

 

 

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

1%);

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (smaga 0,3%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

5,9%);

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

2,6%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

(smaga: 6,5%)

Nekardiālas izcelsmes

 

vietā

Astēnija (smaga:

sāpes krūšu kurvī

 

 

11,2%);

(smagas: 0,4%)

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

bilirubīna līmenis asinīs

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m2 un vidējais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (ne smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

 

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

 

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

 

 

Sāpes

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

smagas)

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

Reakcija infūzijas vietā

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

vietā

(smaga: 1,2%);

 

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās (< 1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

G3/4 Sārmainās

paaugstināšanās (< 1%)

 

 

fosfotāzes līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(< 2,5%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

51,5%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

3,7%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija (G3/4:

 

traucējumi

 

0,7%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

traucējumi

9,6%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%))

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture:

Sāpes

 

vietā

(smaga 0,7%);

 

 

 

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās (0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfotāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās (1,3%)

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

traucējumi

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

 

 

konjunktivīts

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfatiskā tūska

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

krūšu kurvja un videnes slimības

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

 

klepus, iesnas

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

sistēmas bojājumi

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

mugurā

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra,

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin

un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze (G3/4:

 

 

<1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10%);

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

Samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Reibonis;

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

krūšu kurvja un videnes slimības

2%)

Klepus (G3/4: < 1%);

 

 

Deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

 

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

 

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%);

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

Nagu krāsas izmaiņas;

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

ievadīšanas vietā

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

Sāpes

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%);

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

 

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar TAXOTERE

75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Neitropēniskas infekcijas

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,6%);

neiropātija (G3/4: 0%)

Neirotoksicitāte (G3/4:

 

perifēra sensora

 

0%);

 

neiropātija (G3/4:

 

Somnolence (G3/4: 0%)

 

<0,1%)

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta asarošana

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%)

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,2%)

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4: 0%);

Limfātiskā tūska (G3/4:

traucējumi

0,5%)

Flebīts (G3/4: 0%)

0%)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

5,0%); Stomatīts (G3/4:

0,4%)

 

 

6,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (paliekoša:

 

 

bojājumi

<3%);

 

 

 

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

saistaudu sistēmas

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

vietā

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās (G3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar TAXOTERE

75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā

30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā.

Novērošanas perioda beigās (faktiskais vidējais novērošanas ilgums 96 mēneši) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā tika ziņots, ka 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījuma TAX316 novērošanas periodā nepārejošu amenoreju novēroja 121 pacientei no 202 pacientēm ar amenoreju pēc ķīmijterapijas.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja bija novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā radās piecām pacientēm, četrām pacientēm turpinājās, bet FAC grupā radās divām pacientēm, bet vienai turpinājās, un neizzuda novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija radās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms.

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 4 no

744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm.

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no

532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā saņēmušajām pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G- KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras profilakses ar

 

ar G-KSF (n = 111)

G-KSF

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(32,1)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,5)

Febrila neitropēnija

(25,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,0)

Neitropēniskas infekcijas

(12,6)

 

 

 

 

 

 

Neitropēniskas infekcijas (3.

(1,8)

5 (1,2)

– 4. pakāpe)

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

 

 

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

traucējumi

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0%)

Ausu un labirinta bojājumi

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

 

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

 

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

 

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G- KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

 

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 0,6%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Anēmija (G3/4:9,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4: 0,6%)

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

 

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/ rīšanas

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

 

bojājumi

 

Sausa āda;

 

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture;

 

 

 

Tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 1,2%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4: 83,5

 

 

sistēmas traucējumi

%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 12,4%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

4,0%)

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4:

 

 

traucējumi

12,0%)

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

Perifēra motora

 

 

traucējumi (G3/4: 0,4%);

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 1,2%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

 

traucējumi

13,9%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā

 

 

Stomatīts (G3/4: 20,7%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

Ezofagīts/rīšanas

 

 

 

traucējumi /sāpes rīšanas

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Sausa āda;

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

Ādas lobīšanās

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu)

gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa – zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas (biežums nav zināms) gadījumiem.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa- zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Atbilstoši nepieciešamībai var veikt citus piemērotus simptomātiskus pasākumus..

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais

risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p=0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar

FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

 

Kopējā dzīvildze

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

 

95% TI

 

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība*

 

 

attiecība*

 

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopā

0,80

0,68 – 0,93

0,0043

0,74

 

0,61 – 0,90

 

0,0020

1 – 3

0,72

0,58 – 0,91

0,0047

0,62

 

0,46 – 0,82

 

0,0008

4+

0,87

0,70 – 1,09

0,2290

0,87

 

0,67 – 1,12

 

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta TAXOTERE lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu TAXOTERE devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko

500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. TAXOTERE tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika

pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

 

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

Riska attiecība*

95 % TI

 

grupā

 

 

Kopā

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

 

 

 

< 50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

 

 

 

< 35 gadiem

0,31

0,11 - 0,89

35 gadiem

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

statuss

 

 

 

Negatīvs

0,7

0,45 - 1,1

Pozitīvs

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

 

 

 

2 cm

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

1. pakāpe (tostarp arī

0,79

0,24 - 2,6

nevērtētās pakāpes)

 

 

 

2. pakāpe

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

 

 

 

Riska attiecība

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n = 539)

(n = 521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

ķīmijterapijas indikācijām a

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR – progesterona receptors

a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

TAXOTERE monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresijai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54),

docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresijai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju

100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus

preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu

(75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresijai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laika periods līdz progresijai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC kombinācijas gadījumā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāka, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar

AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei

AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

TAXOTERE kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

Docetaksels1

 

ar trastuzumabu1

 

 

 

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50 – 71)

(25

– 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 – 15,0)

(4,4

– 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 – 12,9)

(5,0

– 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6

– 28,9)

TTP = laiks līdz progresijai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana)

2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze

TAXOTERE kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija

41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laika posms līdz slimības progresijai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laika posms līdz progresijai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periods līdz slimības progresijai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

TAXOTERE kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml∙min)

30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresijai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n = 408

n = 404

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

(primārais mērķa kritērijs):

 

 

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

 

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

 

 

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

 

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laika periods līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresijai (nedēļas):

 

 

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

(ORR) (%):

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošība un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;

mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

Docetaksels katru

Mitoksantrons

 

trešo nedēļu

nedēļu

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

17,4

16,5

95% TI

(17,0 – 21,2)

(15,7 – 19,0)

(14,4 – 18,6)

Riska attiecība

0,761

0,912

--

95% TI

(0,619 – 0,936)

(0,747 – 1,113)

--

p - vērtībaŧ*

0,0094

0,3624

--

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

45,4

47,9

31,7

(%)

(39,5 – 51,3)

(41,9 – 53,9)

(26,4 – 37,3)

95% TI

0,0005

< 0,0001

--

p - vērtība*

 

 

 

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs (%)

34,6

31,2

21,7

95% TI

(27,1 – 42,7)

(24,0 – 39,1)

(15,5 – 28,9)

p - vērtība*

0,0107

0,0798

--

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

12,1

8,2

6,6

(%)

(7,2 – 18,6)

(4,2 – 14,2)

(3,0 – 12,1)

95% TI

0,1112

0,5853

--

p - vērtība*

 

 

 

Ŧ stratificēts log rank tests

 

 

 

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175 **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastatiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā

445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu

(100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija

3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka

(p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

CF

 

n = 221

n = 224

Vidējais TTP (mēneši)

5,6

3,7

(95% TI)

(4,86 – 5,91)

(3,45 – 4,47)

Riska attiecība

1,473

(95% TI)

(1,189 – 1,825)

*p-vērtība

0,0004

Vidējā dzīvildze (mēneši)

9,2

8,6

(95% TI)

(8,38 – 10,58)

(7,16 – 9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

8,8

Riska attiecība

1,293

(95% TI)

(1,041 – 1,606)

*p-vērtība

0,0201

Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-vērtība

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

16,7

25,9

atbildes reakcija (%)

 

 

*Nestratificēts log rank tests

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli- reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar

minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar

8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

 

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

 

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

 

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,56-0,93)

**p- vērtība

0,0128

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

 

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,006

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

 

 

 

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

72,3

 

58,6

(95% TI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

 

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

n=128

 

n=106

ķīmijterapiju staru terapiju (mēneši)

15,7

 

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p- vērtība

0,0457

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un PSWHO)

**Logrank tests

*** Chi-kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki

nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5- fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2

30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5- fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

 

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

 

(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,70

 

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

 

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

 

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

 

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

 

(95% TI)

(0,56-0,90)

**p- vērtība

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR)

71,8

 

64,2

pret ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,070

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

 

 

 

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija

76,5

 

71,5

un staru terapija] (%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,209

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU *nekoriģēts log-rank tests

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem NP – nav piemērojams

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt TAXOTERE pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, prostatas vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods , un fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 g/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h. g/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Koncentrāta flakons: polisorbāts 80 citronskābe.

Šķīdinātāja flakons:

95% etilspirts

ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Bāzes šķīdums: bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc sagatavošanas. Tomēr ir pierādīts, ka bāzes šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas, uzglabājot pie 2 C līdz 8 C vai istabas temperatūrā (līdz 25 C).

Infūzijas šķīdums: infūzijas šķīdumu jāizlieto 4 stundu laikā, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz

25 C).

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neuzglabāt par 25 C augstākā vai par 2 C zemākā temperatūrā.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Viens blisteriepakojums satur:

vienu vienreizējas devas koncentrāta flakonu un

vienu vienreizējas devas šķīdinātāja flakonu.

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai flakonā

7 ml tilpuma caurspīdīga 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar zaļu noraujamu aizbāzni.

Šis flakons satur 0,5 ml 40 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums:

24,4 mg/0,61 ml). Izstrādājot TAXOTERE, šāds pildījuma tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma zudumus sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un “zudušā tilpuma” esamību. Šis papildu pildījums, pievienojot visu iepakojumā esošā TAXOTERE šķīdinātāja flakona saturu, pēc atšķaidīšanas nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 2 ml, kura sastāvā ir

10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 20 mg/0,5 ml flakonā, kā norādīts uz etiķetes.

Šķīdinātāja flakons

7 ml tilpuma caurspīdīga 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar caurspīdīgu bezkrāsainu noraujamu aizbāzni.

Šķīdinātāja flakons satur 1,5 ml 13% (masas %) 95% etilspirta šķīduma injekciju ūdenī. Pildījuma tilpums ir 1,98 ml. Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

TAXOTERE ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja TAXOTERE koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja TAXOTERE koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

a) TAXOTERE bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana

Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais TAXOTERE iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25C).

Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu TAXOTERE šķīdinātāja daudzumu.

Visu šļirces saturu ievada atbilstošā TAXOTERE flakonā.

Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot flakonu otrādi ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt.

Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25 C), pēc tam pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm

ir normāla parādība).

Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot to pie 2 C līdz 8C vai istabas temperatūrā (līdz 25C).

b) Šķīduma infūzijām pagatavošana

Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu mg, no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.

Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu ievada 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām.

Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

TAXOTERE infūziju šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas temperatūrā (līdz 25C) un normālā apgaismojumā, 1 stundu ilgas infūzijas veidā.

Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, TAXOTERE bāzes un infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/002/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. 27. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2005. 27. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs TAXOTERE 80 mg/2 ml flakons ar vienu devu koncentrāta satur docetakselu trihidrāta formā, kas atbilst 80 mg bezūdens docetaksela (docetaxelum)). Viskozais šķīdums satur 40 mg/ml bezūdens docetaksela.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katrā šķīdinātāja vienas devas flakonā ir 13% (masas %) 95% (tilp. %) etilspirta šķīduma injekciju ūdenī

(932 mg 95% tilp. etilspirta).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā .

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums. Šķīdinātājs ir bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

TAXOTERE monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

TAXOTERE kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

TAXOTERE kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti

antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

TAXOTERE ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “ Devas korekcija terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G- KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa

750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot

60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G- KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām ne-hematoloģiskām toksicitātes izpausmēm, nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu:

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/ kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

stomatīts/mukozīts

turpmākajos ciklos).

 

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālā SCCHN pētījumā pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m2 devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

TAXOTERE lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, TAXOTERE nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieejami attiecīgi dati (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela

terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav pietiekamu datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar izteikti traucētu nieru darbību.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks

nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 13% (masas %) 95% (tilp. %) etilspirta (alkohola), t. i., vienā šķīdinātāja flakonā ir līdz 932 mg 95% (tilp. %) etilspirta, un tas atbilst 23 ml alus vai 9,5 ml vīna.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Tas jāņem vērā attiecībā uz grūtniecēm vai sievietēm, kas zīda bērnu, bērniem un riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu, sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju, var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā at septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera

vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taxotere sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetakselu monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnas/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija,

matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas, kam raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagām nagu slimībām ir raksturīga ar hipo- vai hiperpigmentācija un dažkārt

– sāpes un oniholīze.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai:

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju

 

 

tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla 1,7%

4,6%)

 

 

gadījumu)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija (G4:

 

sistēmas traucējumi

76,4%);

0,2%)

 

 

Anēmija (G3/4: 8,9%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 5,3%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3: 4,1%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 4%);

 

 

 

Garšas sajūtas izmaiņas

 

 

 

(smagas: 0,07%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

traucējumi

 

Hipertensija;

 

 

 

Hemorāģija

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags:

Ezofagīts (smags: 0,4%)

traucējumi

Caureja (G3/4: 4%);

0,2%);

 

 

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas:

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

1%);

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (smaga:

 

 

 

0,3%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

5,9%);

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

2,6%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

(smaga: 6,5%)

Nekardiālas izcelsmes

 

vietā

Astēnija (smaga:

sāpes krūšu kurvī

 

 

11,2%);

(smagas: 0,4%)

 

 

Sāpes

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

bilirubīna līmenis asinīs

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m2 un vidējais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, TAXOTERE 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (ne smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

 

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

 

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

 

 

Sāpes

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (< 2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

smagas)

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

Reakcija infūzijas vietā

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

vietā

(smaga: 1,2%);

 

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās (< 1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

G3/4 Sārmainās

paaugstināšanās (< 1%)

 

 

fosfotāzes līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(< 2,5%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

51,5%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

3,7%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija (G3/4:

 

traucējumi

 

0,7%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

traucējumi

9,6%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%))

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture:

Sāpes

 

vietā

(smaga 0,7%);

 

 

 

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās (0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfotāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās (1,3%)

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

traucējumi

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

 

 

konjunktivīts

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfatiskā tūska

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

krūšu kurvja un videnes slimības

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

 

klepus, iesnas

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

sistēmas bojājumi

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

mugurā

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra,

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%,

salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze (G3/4:

 

 

< 1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10%);

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

Samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Reibonis;

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

krūšu kurvja un videnes slimības

2%)

Klepus (G3/4: < 1%);

 

 

Deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

 

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

 

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%);

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

Nagu krāsas izmaiņas;

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

ievadīšanas vietā

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

Sāpes

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%);

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

 

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar TAXOTERE

75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Neitropēniskas

 

 

 

infekcijas (G3/4: 2,6%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4:

neiropātija (G3/4: 0%)

neirotoksicitāte (G3/4:

 

0,6%);

 

0%);

 

perifēra sensora

 

miegainība (G3/4: 0%)

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

<0,1%)

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta asarošana

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%)

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,2%)

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4: 0%);

Limfātiska tūska (G3/4:

traucējumi

0,5%)

Flebīts (G3/4: 0%)

0%)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

5,0%); Stomatīts (G3/4:

0,4%)

 

 

6,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (paliekoša:

 

 

bojājumi

<3%);

 

 

 

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

saistaudu sistēmas

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

vietā

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās (G3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar TAXOTERE

75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā

30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā.

Novērošanas perioda beigās (faktiskais vidējais novērošanas ilgums 96 mēneši) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā tika ziņots, ka 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījuma TAX316 novērošanas periodā nepārejošu amenoreju novēroja 121 pacientei no 202 pacientēm ar amenoreju pēc ķīmijterapijas.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja bija novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā radās piecām pacientēm, četrām pacientēm turpinājās, bet FAC grupā radās divām pacientēm, bet vienai turpinājās, un neizzuda novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija radās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms.

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 4 no

744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm. Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no

532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G- KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras profilakses ar

 

ar G-KSF (n = 111)

G-KSF

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(32,1)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,5)

Febrila neitropēnija

(25,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,0)

Neitropēniskas infekcijas

(12,6)

 

 

 

 

 

 

Neitropēniskas infekcijas (3.

(1,8)

5 (1,2)

– 4. pakāpe)

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

 

 

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

traucējumi

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0%)

Ausu un labirinta bojājumi

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

 

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

 

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

 

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G- KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

 

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 0,6%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Anēmija (G3/4:9,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4: 0,6%)

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

 

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/ rīšanas

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

 

bojājumi

 

Sausa āda;

 

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture;

 

 

 

Tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Palielināta ķermeņa

 

 

 

masa

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 1,2%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4: 83,5

 

 

sistēmas traucējumi

%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 12,4%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

4,0%)

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4:

 

 

traucējumi

12,0%)

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

Perifēra motora

 

 

traucējumi (G3/4: 0,4%);

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 1,2%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

 

traucējumi

13,9%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā

 

 

Stomatīts (G3/4: 20,7%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

Ezofagīts/rīšanas

 

 

 

traucējumi /sāpes rīšanas

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Sausa āda;

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

Ādas lobīšanās

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta,

intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa – zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas (biežums nav zināms) gadījumiem.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa- zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas

(TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais

risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks

(p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar

FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

pazīmēm

 

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

95% TI

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība*

 

 

attiecība*

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

 

Kopā

0,80

0,68 – 0,93

0,0043

0,74

0,61 – 0,90

0,0020

1 – 3

0,72

0,58 – 0,91

0,0047

0,62

0,46 – 0,82

0,0008

4+

0,87

0,70 – 1,09

0,2290

0,87

0,67 – 1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta TAXOTERE lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu TAXOTERE devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko

500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. TAXOTERE tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

 

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

Riska attiecība*

95 % TI

 

grupā

 

 

Kopā

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

 

 

 

< 50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

 

 

 

< 35 gadiem

0,31

0,11 - 0,89

35 gadiem

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

statuss

 

 

 

Negatīvs

0,7

0,45 - 1,1

Pozitīvs

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

 

 

 

2 cm

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

1. pakāpe (tostarp arī

0,79

0,24 - 2,6

nevērtētās pakāpes)

 

 

 

2. pakāpe

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

 

 

 

Riska attiecība

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n = 539)

(n = 521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

ķīmijterapijas indikācijām a

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR – progesterona receptors

a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

TAXOTERE monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresijai

(27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresijai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu TAXOTERE monoterapiju

100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro rezultātu, kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu

(75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresijai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laika periods līdz progresijai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 - 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 - 36,0) – AC kombinācijas gadījumā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar

AC kombināciju, bija ievērojami augstāka, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 - 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 - 53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1 – sakarā ar septisku šoku un 3 – sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

TAXOTERE kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

Docetaksels1

 

ar trastuzumabu1

 

 

 

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50 – 71)

(25

– 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 – 15,0)

(4,4

– 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 – 12,9)

(5,0

– 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6

– 28,9)

TTP = laiks līdz progresijai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana)

2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze

TAXOTERE kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā

objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laika posms līdz slimības progresijai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laika posms līdz progresijai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periods līdz slimības progresijai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

TAXOTERE kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml∙min)

30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām, vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresijai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n = 408

n = 404

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

(primārais mērķa kritērijs):

 

 

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

 

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

 

 

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

 

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laika periods līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresijai (nedēļas):

 

 

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

(ORR) (%):

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;

mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu.

Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

Docetaksels katru

Mitoksantrons

 

trešo nedēļu

nedēļu

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

17,4

16,5

95% TI

(17,0 – 21,2)

(15,7 – 19,0)

(14,4 – 18,6)

Riska attiecība

0,761

0,912

--

95% TI

(0,619 – 0,936)

(0,747 – 1,113)

--

p - vērtībaŧ*

0,0094

0,3624

--

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

45,4

47,9

31,7

(%)

(39,5 – 51,3)

(41,9 – 53,9)

(26,4 – 37,3)

95% TI

0,0005

< 0,0001

--

p - vērtība*

 

 

 

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs (%)

34,6

31,2

21,7

95% TI

(27,1 – 42,7)

(24,0 – 39,1)

(15,5 – 28,9)

p - vērtība*

0,0107

0,0798

--

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

12,1

8,2

6,6

(%)

(7,2 – 18,6)

(4,2 – 14,2)

(3,0 – 12,1)

95% TI

0,1112

0,5853

--

p - vērtība*

 

 

 

Ŧ stratificēts log rank tests

 

 

 

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175 **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastatiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā

445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu

(100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija

3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka

(p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

CF

 

n = 221

n = 224

Vidējais TTP (mēneši)

5,6

3,7

(95% TI)

(4,86 – 5,91)

(3,45 – 4,47)

Riska attiecība

1,473

(95% TI)

(1,189 – 1,825)

*p-vērtība

0,0004

Vidējā dzīvildze (mēneši)

9,2

8,6

(95% TI)

(8,38 – 10,58)

(7,16 – 9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

8,8

Riska attiecība

1,293

(95% TI)

(1,041 – 1,606)

*p-vērtība

0,0201

Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-vērtība

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

16,7

25,9

atbildes reakcija (%)

 

 

*Nestratificēts log-rank tests

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QOL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p = 0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5- fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par

25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5- fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā

7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs –

dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar

14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

 

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

 

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

 

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,56-0,93)

**p- vērtība

0,0128

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

 

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,006

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

 

 

 

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

72,3

 

58,6

(95% TI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

 

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

n = 128

 

n = 106

ķīmijterapiju staru terapiju (mēneši)

15,7

 

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p- vērtība

0,0457

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīniskajām stadijām un

PSWHO) **Logrank tests

*** Chi-kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5- fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2

30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5- fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

 

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

 

(20,9-51,5)

Riska attiecība:

0,70

 

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

 

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

 

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

 

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

 

(95% TI)

(0,56-0,90)

**p- vērtība

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR)

71,8

 

64,2

pret ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,070

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

 

 

 

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija

76,5

 

71,5

un staru terapija] (%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,209

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU *nekoriģēts log-rank tests

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem NP – nav piemērojams

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt TAXOTERE pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, prostatas vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 – 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods , un fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 g/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h. g/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem

neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Koncentrāta flakons: polisorbāts 80 citronskābe.

Šķīdinātāja flakons:

95% etilspirts

ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Bāzes šķīdums: bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc sagatavošanas. Tomēr ir pierādīts, ka bāzes šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas, uzglabājot pie 2 C līdz 8C vai istabas temperatūrā (līdz 25C).

Infūzijas šķīdums: infūzijas šķīdumu jāizlieto 4 stundu laikā, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz

25 C).

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neuzglabāt par 25 C augstākā vai par 2 C zemākā temperatūrā.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Viens blisteriepakojums satur:

vienu vienreizējas devas koncentrāta flakonu un

vienu vienreizējas devas šķīdinātāja flakonu.

TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai flakonā

15 ml tilpuma caurspīdīga 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar sarkanu noraujamu aizbāzni.

Šis flakons satur 2 ml 40 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums: 94,4 mg / 2,36 ml). Izstrādājot TAXOTERE, šāds pildījuma tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma

zudumus sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un “zudušā tilpuma” esamību. Šis papildu pildījums, pievienojot visu iepakojumā esošā TAXOTERE šķīdinātāja flakona saturu, pēc atšķaidīšanas nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 8 ml, kura sastāvā ir 10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 80 mg/2 ml flakonā, kā norādīts uz etiķetes.

Šķīdinātāja flakons

15 ml tilpuma caurspīdīga 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar caurspīdīgu bezkrāsainu noraujamu aizbāzni.

Šķīdinātāja flakons satur 6 ml 13% (masas %) 95% etilspirta šķīduma injekciju ūdenī. Pildījuma tilpums ir 7,33 ml. Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

TAXOTERE ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja TAXOTERE koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja TAXOTERE koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

a)TAXOTERE bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana

Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais TAXOTERE iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25 C).

Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu TAXOTERE šķīdinātāja daudzumu.

Visu šļirces saturu ievada atbilstošā TAXOTERE flakonā.

Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot flakonu otrādi ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt.

Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25 C), pēc tam pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm ir normāla parādība).

Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes

šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot pie 2 C līdz 8 C vai istabas temperatūrā (līdz 25C).

b)Šķīduma infūzijām pagatavošana

Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu mg, no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.

Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu ievada 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām.

Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

TAXOTERE infūziju šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas temperatūrā (līdz 25C) un normālā apgaismojumā, 1 stundu ilgas infūzijas veidā.

Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, TAXOTERE bāzes un infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/002/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. 27. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2005. 27. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http:/www,ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.

Viens flakons ar 1 ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela (docetaxelum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons koncentrāta satur 0,5 ml bezūdens etilspirta (395 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

TAXOTERE monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

TAXOTERE kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

TAXOTERE kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

TAXOTERE ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām;

trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G- KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa

750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot

60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G- KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

stomatīts/mukozīts

turpmākajos ciklos).

 

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālā SCCHN pētījumā pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m2 devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

TAXOTERE lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, TAXOTERE nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm3.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav pietiekamu datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar izteikti traucētu nieru darbību.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks

nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 395 mg bezūdens etilspirta vienā flakonā, kas atbilst 10 ml alus vai 4 ml vīna.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Jāņem vērā grūtniecēm vai mātēm, kas baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Alkohola daudzums šajās zālēs var ietekmēt citu zāļu darbību.

Alkohola daudzums šajās zālēs var traucēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā at septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots

statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taxotere sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnas/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija,

matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir piesārtums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagas nagu slimības raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju

 

 

tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla 1,7%

4,6%)

 

 

gadījumu)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija (G4:

 

sistēmas traucējumi

76,4%);

0,2%)

 

 

Anēmija (G3/4: 8,9%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 5,3%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3:4,1%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 4%);

 

 

 

Garšas sajūtas izmaiņas

 

 

 

(smagas 0,07%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

traucējumi

 

Hipertensija;

 

 

 

Hemorāģija

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags: 0,4%)

traucējumi

Caureja (G3/4: 4%);

0,2%);

 

 

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

1%);

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (smaga 0,3%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

5,9%);

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

2,6%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

(smaga: 6,5%)

Nekardiālas izcelsmes

 

vietā

Astēnija (smaga:

sāpes krūšu kurvī

 

 

11,2%);

(smagas: 0,4%)

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

bilirubīna līmenis asinīs

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m2 un vidējais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (ne smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

 

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

 

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

 

 

Sāpes

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

smagas)

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

Reakcija infūzijas vietā

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

vietā

(smaga: 1,2%);

 

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās (< 1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

G3/4 Sārmainās

paaugstināšanās (< 1%)

 

 

fosfotāzes līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(< 2,5%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

51,5%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

3,7%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija (G3/4:

 

traucējumi

 

0,7%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

traucējumi

9,6%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%))

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture:

Sāpes

 

vietā

(smaga 0,7%);

 

 

 

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās

 

 

(< 2,1%);

(< 0,5%);

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

G3/4 Sārmainās

 

 

paaugstināšanās

fosfotāzes līmeņa

 

 

(< 1,3%)

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(< 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

traucējumi

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

 

 

konjunktivīts

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfatiskā tūska

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

krūšu kurvja un videnes slimības

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

 

klepus, iesnas

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

sistēmas bojājumi

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

mugurā

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra,

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā,

salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze (G3/4:

 

 

<1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10%);

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

Samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Reibonis;

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

krūšu kurvja un videnes slimības

2%)

Klepus (G3/4: < 1%);

 

 

Deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

 

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

 

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%);

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

Nagu krāsas izmaiņas;

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

ievadīšanas vietā

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

Sāpes

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%);

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

 

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar TAXOTERE

75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Neitropēniskas

 

 

 

infekcijas (G3/4: 2,6%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4:

neiropātija (G3/4: 0%)

neirotoksicitāte (G3/4:

 

0,6%);

 

0%);

 

perifēra sensora

 

miegainība (G3/4: 0%)

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

<0,1%)

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta asarošana

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%)

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,2%)

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4: 0%);

Limfātiskā tūska (G3/4:

traucējumi

0,5%)

Flebīts (G3/4: 0%)

0%)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

5,0%); Stomatīts (G3/4:

0,4%)

 

 

6,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (paliekoša:

 

 

bojājumi

<3%);

 

 

 

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

saistaudu sistēmas

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

vietā

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās (G3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar TAXOTERE

75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (35%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā

30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes TAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645no 736 pacientēm FAC grupā.

Novērošanas perioda beigās (faktiskais vidējais novērošanas ilgums 96 mēneši) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā tika ziņots, ka 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījuma TAX316 novērošanas periodā nepārejošu amenoreju novēroja 121 pacientei no 202 pacientēm ar amenoreju pēc ķīmijterapijas.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja bija novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā radās piecām pacientēm, četrām pacientēm turpinājās, bet FAC grupā radās divām pacientēm, bet vienai turpinājās, un neizzuda novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija radās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms.

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 4 no

744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm.

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no 532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G- KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras profilakses ar

 

ar G-KSF (n = 111)

G-KSF

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(32,1)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,5)

Febrila neitropēnija

(25,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,0)

Neitropēniskas infekcijas

(12,6)

 

 

 

 

 

 

Neitropēniskas infekcijas (3.

(1,8)

5 (1,2)

– 4. pakāpe)

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

 

 

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

traucējumi

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0%)

Ausu un labirinta bojājumi

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

 

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

 

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

 

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot TAXOTERE 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G- KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot TAXOTERE 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

 

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 0,6%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Anēmija (G3/4:9,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4: 0,6%)

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

 

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/ rīšanas

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

 

bojājumi

 

Sausa āda;

 

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture;

 

 

 

Tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Palielināta ķermeņa

 

 

 

masa

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 1,2%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4: 83,5

 

 

sistēmas traucējumi

%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 12,4%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

4,0%)

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4:

 

 

traucējumi

12,0%)

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

Perifēra motora

 

 

traucējumi (G3/4: 0,4%);

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 1,2%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

 

traucējumi

13,9%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā

 

 

Stomatīts (G3/4: 20,7%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

Ezofagīts/rīšanas

 

 

 

traucējumi /sāpes rīšanas

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Sausa āda;

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

Ādas lobīšanās

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu)

gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa – zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas (biežums nav zināms) gadījumiem.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa- zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais

risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks

(p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski nozīmīgs, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar

FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

 

Kopējā dzīvildze

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

 

95% TI

 

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība*

 

 

attiecība*

 

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopā

0,80

0,68 – 0,93

0,0043

0,74

 

0,61 – 0,90

 

0,0020

1 – 3

0,72

0,58 – 0,91

0,0047

0,62

 

0,46 – 0,82

 

0,0008

4+

0,87

0,70 – 1,09

0,2290

0,87

 

0,67 – 1,12

 

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta TAXOTERE lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu TAXOTERE devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko

500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. TAXOTERE tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika

pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

 

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

Riska attiecība*

95 % TI

 

grupā

 

 

Kopā

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

 

 

 

< 50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

 

 

 

< 35 gadiem

0,31

0,11 - 0,89

35 gadiem

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

statuss

 

 

 

Negatīvs

0,7

0,45 - 1,1

Pozitīvs

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

 

 

 

2 cm

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

1. pakāpe (tostarp arī

0,79

0,24 - 2,6

nevērtētās pakāpes)

 

 

 

2. pakāpe

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

 

 

 

Riska attiecība

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n = 539)

(n = 521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

ķīmijterapijas indikācijām a

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR – progesterona receptors

a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

TAXOTERE monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresijai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54),

docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresijai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju

100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu

(75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresijai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laika periods līdz progresijai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC kombinācijas gadījumā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāka, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar

AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei

AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1 - sakarā ar septisku šoku un 3 - sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

TAXOTERE kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

Docetaksels1

 

ar trastuzumabu1

 

 

 

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50 – 71)

(25

– 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

 

 

 

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 – 15,0)

(4,4

– 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 – 12,9)

(5,0

– 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6

– 28,9)

TTP = laiks līdz progresijai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana)

2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze

TAXOTERE kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais

objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu,, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laika posms līdz slimības progresijai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laika posms līdz progresijai bija 186 dienas

grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju,, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periods līdz slimības progresijai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

TAXOTERE kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml∙min)

30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresijai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n = 408

n = 404

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

(primārais mērķa kritērijs):

 

 

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

 

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

 

 

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

 

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laika periods līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresijai (nedēļas):

 

 

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

(%):

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;

mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

Docetaksels katru

Mitoksantrons

 

trešo nedēļu

nedēļu

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

17,4

16,5

95% TI

(17,0 – 21,2)

(15,7 – 19,0)

(14,4 – 18,6)

Riska attiecība

0,761

0,912

--

95% TI

(0,619 – 0,936)

(0,747 – 1,113)

--

p - vērtībaŧ*

0,0094

0,3624

--

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

45,4

47,9

31,7

(%)

(39,5 – 51,3)

(41,9 – 53,9)

(26,4 – 37,3)

95% TI

0,0005

< 0,0001

--

p - vērtība*

 

 

 

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs (%)

34,6

31,2

21,7

95% TI

(27,1 – 42,7)

(24,0 – 39,1)

(15,5 – 28,9)

p - vērtība*

0,0107

0,0798

--

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

12,1

8,2

6,6

(%)

(7,2 – 18,6)

(4,2 – 14,2)

(3,0 – 12,1)

95% TI

0,1112

0,5853

--

p - vērtība*

 

 

 

Ŧ stratificēts log rank tests

 

 

 

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175 **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastatiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā

445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu

(100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija

3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka

(p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

CF

 

n = 221

n = 224

Vidējais TTP (mēneši)

5,6

3,7

(95% TI)

(4,86 – 5,91)

(3,45 – 4,47)

Riska attiecība

1,473

(95% TI)

(1,189 – 1,825)

*p-vērtība

0,0004

Vidējā dzīvildze (mēneši)

9,2

8,6

(95% TI)

(8,38 – 10,58)

(7,16 – 9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

8,8

Riska attiecība

1,293

(95% TI)

(1,041 – 1,606)

*p-vērtība

0,0201

Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-vērtība

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

16,7

25,9

atbildes reakcija (%)

 

 

*Nestratificēts log rank tests

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli- reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar

8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

 

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

 

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

 

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,56-0,93)

**p- vērtība

0,0128

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

 

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,006

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

 

 

 

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

72,3

 

58,6

(95% TI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

 

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

n=128

 

n=106

ķīmijterapiju staru terapiju (mēneši)

15,7

 

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p- vērtība

0,0457

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un PSWHO)

**Logrank tests

*** Chi-kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5- fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2

30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5- fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritrērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

 

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

 

(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,70

 

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

 

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

 

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

 

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

 

(95% TI)

(0,56-0,90)

**p- vērtība

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR)

71,8

 

64,2

pret ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,070

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

 

 

 

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija

76,5

 

71,5

un staru terapija] (%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,209

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU *nekoriģēts log-rank tests

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem NP – nav piemērojams

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt TAXOTERE pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, prostatas vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods , un fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 g/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h. g/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80

Bezūdens etilspirts

Citronskābe

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi

Pēc flakona atvēršanas

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturs jāizlieto uzreiz pēc flakona atvēršanas. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.

Pēc pievienošanas infūzijas maisā

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos un zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Pēc ievadīšanas infūziju maisā atbilstoši ieteikumiem docetaksela šķīdums infūzijām ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu ilgo intravenozo infūziju).

Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.

Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

7 ml stikla (I hidrolītiskā klase) flakons ar zaļu alumīnija aizbāzni un zaļu noraujamu plastmasas vāciņu satur 1 ml koncentrāta.

Vienā kastītē ir viens flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

TAXOTERE ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja TAXOTERE koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja TAXOTERE koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

Infūziju šķīduma pagatavošana

NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles 2 flakonos (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar šīm zālēm (TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).

TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG iepriekš atšķaidīt ar šķīdinātāju, un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto nekavējoties.

Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais TAXOTERE koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai iepakojumu skaits pirms lietošanas uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25C). Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens TAXOTERE koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons. Nepieciešamo TAXOTERE daudzumu paņem aseptiski, izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.

TAXOTERE 20 mg/1 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

Nepieciešamo TAXOTERE koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpumu ar vienu injekciju (vienu paņēmienu) ievada 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes šķīdumu vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Ja nepieciešamās docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

Infūziju maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju pacientam, temperatūrā līdz 25°C.

Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, TAXOTERE infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/95/002/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1995. 27. novembris

Pārreģistrācijas datums: 2005. 27. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

TAXOTERE 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.

Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 80 mg docetaksela (docetaxelum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons koncentrāta satur 2 ml bezūdens etilspirta (1,58 g).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

TAXOTERE kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

TAXOTERE monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

TAXOTERE kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

TAXOTERE kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

TAXOTERE ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

TAXOTERE kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “ Devas korekcija terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām;

trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir

75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G- KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa

750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot

60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G- KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām ne-hematoloģiskām toksicitātes izpausmēm, nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu:

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/ kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU