Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Zāļu apraksts - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTecfidera
ATĶ kodsN07XX09
Vieladimethyl fumarate
RažotājsBiogen Idec Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tecfidera 120 mg kapsula

Katra kapsula satur 120 mg dimetilfumarāta (Dimethylis fumaras).

Tecfidera 240 mg kapsula

Katra kapsula satur 240 mg dimetilfumarāta (Dimethylis fumaras).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Tecfidera 120 mg kapsula

Zaļas un baltas zarnās šķīstošās cietās kapsulas ar uzdruku “BG-12 120 mg”.

Tecfidera 240 mg kapsula

Zaļas zarnās šķīstošās cietās kapsulas ar uzdruku “BG-12 240 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tecfidera ir indicēts recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (lai iegūtu svarīgu informāciju par populācijām, kurām ir pierādīta lietošanas efektivitāte, skatiet

5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk tāda ārsta uzraudzībā, kam ir pieredze šīs slimības ārstēšanā.

Devas

Sākumdeva ir 120 mg divas reizes dienā. Pēc septiņām dienām devu palielina līdz ieteicamajai devai 240 mg divas reizes dienā.

Īslaicīga devas samazināšana līdz 120 mg divas reizes dienā var samazināt pietvīkuma un kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību rašanos. Mēneša laikā jāatsāk lietot ieteicamo devu pa 240 mg divas reizes dienā.

Tecfidera jālieto kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kam var rasties pietvīkums vai kuņģa-zarnu trakta nevēlamas blakusparādības, Tecfidera lietošana kopā ar uzturu var uzlabot zāļu panesamību (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktus).

Gados vecāki pacienti

Tecfidera klīniskajos pētījumos iedarbība uz 55 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija ierobežota, un šajos pētījumos nebija iekļauts pietiekams skaits 65 gadus vecu un vecāku pacientu, lai noteiktu, vai viņu atbildes reakcija ir citāda nekā jaunākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ņemot vērā aktīvās vielas darbības mehānismu, teorētiski nav iemesla pielāgot devu gados vecākiem cilvēkiem.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Tecfidera nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Ņemot vērā klīniskās farmakoloģijas pētījumus, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar smagiem nieru vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Tecfidera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 10 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Tecfidera nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 10 gadiem recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes gadījumā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kapsulu vai tās saturu nedrīkst saspiest, dalīt, šķīdināt, sūkāt vai košļāt, jo zarnās šķīstošais mikrotablešu apvalks novērš kairinošo iedarbību uz zarnām.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asins/laboratoriskās analīzes

Klīniskajos pētījumos personām, kas ārstētas ar Tecfidera, ir novērotas nieru laboratorisko analīžu rezultātu pārmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo pārmaiņu klīniskā ietekme nav zināma. Nieru darbības novērtēšanu (piemēram, nosakot kreatinīna koncentrāciju, atlieku slāpekļa līmeni asinīs un veicot urīna analīzi) ieteicams veikt pirms ārstēšanas uzsākšanas, pēc 3 un 6 ārstēšanas mēnešiem un turpmāk ik pēc 6–12 mēnešiem, un atbilstoši klīniskām indikācijām.

Ārstēšanas ar Tecfidera rezultātā ir iespējams zāļu izraisīts aknu bojājums, arī aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (≥ 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) un kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežu). Tas var sākties tūlīt, pēc dažām nedēļām vai vēlāk. Ir novērota nevēlamo blakusparādību izbeigšanās pēc terapijas pārtraukšanas. Aminotransferāžu (piemēram, ALAT, ASAT) līmeni serumā un kopējā bilirubīna līmeni ir ieteicams novērtēt pirms terapijas uzsākšanas un terapijas laikā atbilstoši klīniskajām indikācijām.

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Tecfidera, var rasties smaga un ilgstoša limfopēnija (skatīt

4.8. apakšpunktu). Tecfidera iedarbība nav pētīta pacientiem, kam jau pirms ārstēšanas ir mazs limfocītu skaits un, ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tecfidera jāveic pilna asins aina, tostarp jānosaka limfocītu skaits asinīs. Ja tiek noteikts samazināts limfocītu skaits asinīs, rūpīgi jāizvērtē iespējamie iemesli, pirms tiek uzsākta ārstēšana ar Tecfidera.

Pēc ārstēšanas uzsākšanas pilna asins aina, tostarp limfocītu skaits asinīs, jānosaka ik pēc 3 mēnešiem.

Apsveriet pārtraukt ārstēšanu ar Tecfidera pacientiem, kuriem ilgāk nekā 6 mēnešus limfocītu skaits ir <0,5x109/l. Ir jāpārvērtē ārstēšanas riska un ieguvuma attiecība, ar pacientu pārrunājot citas pieejamās ārstēšanas iespējas. Izvērtējot citas iespējas, var arī ņemt vērā klīniskos faktorus, kā arī laboratoriskos un attēlveidošanas izmeklējumus. Ja ārstēšana tiek turpināta, lai gan limfocītu skaits ilgstoši ir <0,5x109/l, ieteicams veikt īpaši rūpīgu novērošanu (skatīt arī apakšpunktu par PML). Limfocītu skaits ir regulāri jāpārbauda, līdz tiek novērota atlabšana. Pēc atlabšanas, kā arī, ja nav pieejamas alternatīvas ārstēšanas iespējas, lēmums par to, vai pēc pārtraukšanas atsākt ārstēšanu ar Tecfidera, jāpieņem atbilstoši klīniskajam vērtējumam.

Izvērtējiet ieguvumu/risku pacientiem, kuriem ilgāk nekā 6 mēnešus limfocītu skaits ir ≥0,5 x 109/l un <0,8 x 109/l.

MR izmeklējumi

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tecfidera kā atsaucei ir jābūt pieejamam sākotnējam MRI izmeklējumam (parasti 3 mēnešus). Turpmāku MRI izmeklējumu nepieciešamība jāapsver saskaņā ar valsts līmeņa un vietējiem ieteikumiem. Pacientiem, kam noteikts palielināts PML risks, MRI izmeklējumus var norīkot pastiprinātas novērošanas ietvaros. Ja pastāv klīniskas aizdomas par PML, MRI izmeklējumi jāveic nekavējoties, lai noteiktu diagnozi.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ārstējoties ar Tecfidera un citām zālēm, kas satur fumarātus, PML radās, ja pacientam bija vidēji smaga līdz smaga ilgstoša limfopēnija. PML ir oportūnistiska infekcija, ko izraisa Džona Kaningema vīruss (John-Cunningham virus — JCV) un kas var būt letāla vai izraisīt smagu invaliditāti. PML var rasties tikai JCV infekcijas klātbūtnē. Ja tiek veiktas analīzes, lai noteiktu JCV klātbūtni, jāņem vērā, ka pacientiem, kas tiek ārstēti ar Tecfidera, nav pētīta limfopēnijas ietekme uz antivielu testu pret JCV precizitāti. Jāņem arī vērā, ka negatīva antivielu testa pret JCV gadījumā (ja ir normāls limfocītu skaits) nav izslēgta JCV infekcijas iespējamība vēlāk.

Tiklīdz parādās pirmā pazīme vai simptoms, kas liecina par PML, Tecfidera vairs nelieto un veic pienācīgus diagnostiskus izvērtējumus. PML simptomi var būt līdzīgi MS recidīvam. Tipiskie ar PML saistītie simptomi atšķiras, attīstās dažās dienās līdz nedēļās un ir, piemēram, progresējošs nespēks vienā ķermeņa pusē vai locekļu neveiklums, redzes traucējumi un izmaiņas spriestspējā, atmiņā un orientācijā, kas tālāk attīstās kā apjukums un personības izmaiņas.

Pirms ārstēšanas ar imunitāti nomācošām vai imūnmodulējošām zālēm

Nav veikti pētījumi, lai izvērtētu Tecfidera efektivitāti un drošumu, pārejot no citām slimību modificējošām zālēm uz Tecfidera. Nav zināma iepriekšējas imunitāti nomācošas terapijas ietekme uz PML attīstību pacientiem, kas tiek ārstēti ar Tecfidera. Pacientiem pārejot no citām slimību modificējošām zālēm uz Tecfidera, jāņem vērā šo citu zāļu pusperiods un iedarbības veids, lai neradītu papildu ietekmi uz imunitāti un vienlaikus samazinātu MS recidīva risku.

Pirms Tecfidera lietošanas un regulāri ārstēšanas laikā ieteicams veikt pilnu asins ainu (skatīt iepriekš apakšpunktu “Asins/laboratoriskās analīzes”).

Ārstēšanu ar Tecfidera kopumā var sākt uzreiz pēc interferona un glatiramera acetāta lietošanas pārtraukšanas.

Smagi nieru un aknu darbības traucējumi

Tecfidera nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru vai smagiem aknu darbības traucējumiem, un tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Smaga aktīva kuņģa-zarnu trakta slimība

Tecfidera nav pētīts pacientiem ar smagu aktīvu kuņģa-zarnu trakta slimību, un šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Pietvīkums

Klīniskajos pētījumos 34% ar Tecfidera ārstētiem pacientiem radās pietvīkums. Vairākumam pacientu, kam radās pietvīkums, tas bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes.

Klīniskajos pētījumos 3 no 2560 ar Tecfidera ārstētiem pacientiem radās smagas pakāpes pietvīkums, kas, iespējams, bija paaugstināta jutīguma vai anafilaktiskas reakcijas. Šie notikumi neradīja draudus dzīvībai, taču prasīja hospitalizēšanu. Ārsti, kas ordinē zāles, un pacienti ir jābrīdina par šādu iespējamību smagas pakāpes pietvīkuma reakcijas gadījumā (skatīt 4.2., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Infekcijas

III fāzes placebo kontrolētos pētījumos novērotais infekciju (60%, salīdzinot ar 58%) un smagas pakāpes infekciju (2%, salīdzinot ar 2%) gadījumu biežums ar Tecfidera un placebo ārstētiem pacientiem bija attiecīgi līdzīgs. Ārstēšanas laikā ar Tecfidera pacientiem ar limfocītu skaitu <0,8x109/l vai <0,5x109/l netika novērots smagas pakāpes infekcijas gadījumu skaita pieaugums. Ar placebo kontrolētos MS pētījumos ārstēšanas laikā ar Tecfidera vidējais limfocītu skaits pēc viena gada samazinājās aptuveni par 30% no sākumstadijas rādītāja un pēc tam nostabilizējās (skatīt

4.8. apakšpunktu). Vidējais limfocītu skaits saglabājās normas robežās. Limfocītu skaits <0,5x109/l tika novērots <1% pacientu, kas tika ārstēti ar placebo, un 6% pacientu, kas tika ārstēti ar Tecfidera. Klīniskajos pētījumos (gan kontrolētajos, gan nekontrolētajos) 9% pacientu limfocītu skaits vismaz sešus mēnešus bija ≥0,5 x 109/l un <0,8 x 109/l. 2% pacientu vismaz sešus mēnešus limfocītu skaits bija <0,5x109/l. Vairumam šo pacientu limfocītu skaits <0,5x109/l saglabājās, arī turpinot ārstēšanu.

Ja ārstēšana tiek turpināta, neskatoties uz vidēji smagu līdz smagu un ilgstošu limfopēniju, pastāv oportūnistiskas infekcijas, tostarp progresējošas multifokālas encefalopātijas (PML), rašanās risks (papildinformāciju skatiet iepriekš apakšpunktā par PML).

Ja pacientam attīstās smagas pakāpes infekcija, ir jāapsver ārstēšanas ar Tecfidera pārtraukšana un pirms terapijas atkārtotas sākšanas ir jāpārvērtē risku un ieguvumu attiecība. Pacienti, kas lieto Tecfidera, ir jāinformē, ka ir jāziņo ārstam par infekcijas simptomiem. Pacientiem, kam ir smagas pakāpes infekcija, nedrīkst uzsākt ārstēšanu ar Tecfidera, līdz infekcija(-s) nav mazinājusies(-šās).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tecfidera nav pētīts kombinācijā ar pretaudzēju vai imunitāti nomācošām zālēm, un tādēļ vienlaikus lietošanas laikā jāievēro piesardzība. Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos recidīva ārstēšanai vienlaikus izmantojot īsu intravenozi ievadītu kortikosteorīdu kursu, infekcijas risks klīniski nozīmīgi nepalielinājās.

Vakcinācija ārstēšanas ar Tecfidera laikā nav pētīta. Nav zināms, vai Tecfidera terapija var ietekmēt dažu vakcīnu efektivitāti. Dzīvās vakcīnas var radīt paaugstinātu klīniskās infekcijas risku, tāpēc tās nedrīkst ievadīt pacientiem, kas tiek ārstēti ar Tecfidera, ja vien atsevišķos gadījumos šis potenciālais risks neatsver indivīda nevakcinēšanas risku.

Ārstēšanas laikā ar Tecfidera jāizvairās no citu fumārskābes atvasinājumu (vietējas vai sistēmiskas) lietošanas.

Cilvēka organismā dimetilfumarātu pirms tā nokļūšanas sistēmiskā asinsritē plaši metabolizē esterāzes, pēc tam metabolisms notiek trikarboksilskābes ciklā, neiesaistoties citohroma P450 (CYP) sistēmai. In vitro CYP inhibīcijas un indukcijas pētījumos, p-glikoproteīna pētījumā vai pētījumos par dimetilfumarāta un monometilfumarāta (dimetilfumarāta primārā metabolīta) saistīšanos ar olbaltumvielām iespējamu zāļu mijiedarbības risku nekonstatēja.

Veicot klīniskas pārbaudes, pētīja, vai pacientiem ar multiplo sklerozi bieži lietotas zāles — intramuskulāras beta-1a interferona un glatiramera acetāta injekcijas — var izraisīt mijiedarbību ar dimetilfumarātu, un tās nemainīja dimetilfumarāta farmakokinētiskās īpašības.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 325 mg (vai ekvivalentu devu) acetilsalicilskābes bez zarnās šķīstoša apvalka 30 minūtes pirms Tecfidera četras dienas, Tecfidera farmakokinētika nemainījās un mazinājās pietvīkuma sastopamības un smaguma pakāpe. Tomēr ilgstoša acetilsalicilskābes lietošana nav ieteicama pietvīkuma ārstēšanai. Pirms vienlaicīgas acetilsalicilskābes un Tecfidera lietošanas ir jāizvērtē ar acetilsalicilskābes terapiju saistītie riski (skatīt 4.2, 4.4 un

4.8. apakšpunktu).

Vienlaikus terapija ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, diurētiskiem līdzekļiem,nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) vai litiju) pacientiem, kuri lieto Tecfidera, var palielināt nevēlamas ietekmes uz nierēm (piemēram, proteinūrijas) iespējamību (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Mērens alkohola patēriņš neietekmēja Tecfidera iedarbību un netika saistīts ar nelabvēlīgu blakusparādību biežuma pieaugumu. Neatšķaidītu stipro (vairāk nekā 30% alkohola tilpumā) alkoholisko dzērienu patēriņš lielā daudzumā var izraisīt Tecfidera šķīšanas ātruma palielināšanos, kas var radīt kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību biežuma pieaugumu.

In vitro CYP indukcijas pētījumos netika iegūti pierādījumi par Tecfidera un perorālo kontracepcijas līdzekļu mijiedarbību. Pētījumā in vivo Tecfidera un perorāla kontracepcijas līdzekļa (norgestimāta un etinilestradiola) vienlaicīga lietošana neuzrādīja nekādas būtiskas izmaiņas perorālā kontracepcijas līdzekļa iedarbībā. Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kas satur citus progestogēnus, tomēr Tecfidera ietekme uz to iedarbību nav gaidāma.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Informācija par dimetilfumarāta lietošanu grūtniecēm nav pieejama vai ir ierobežota. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tecfidera nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto piemērotus kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tecfidera grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir neapšaubāmi nepieciešams un ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dimetilfumarāts vai tā metabolīti cilvēkam izdalās mātes pienā. Risku jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai Tecfidera lietošanu. Jāņem vērā barošanas ar krūti sniegtais ieguvums bērnam un terapijas sniegtais ieguvums sievietei.

Fertilitāte

Datu par Tecfidera ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav. Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati neliecina, ka dimetilfumarāts būtu saistīts ar palielinātu fertilitātes pavājināšanās risku (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥10 %) ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija pietvīkums un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (t.i., caureja, slikta dūša, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā). Pietvīkuma un kuņģa-zarnu trakta reakcijām ir tendence parādīties terapijas sākumā (galvenokārt pirmajā mēnesī), un pacientiem, kuriem novērotas pietvīkuma un kuņģa-zarnu trakta reakcijas, tās var atkal periodiski parādīties visā ārstēšanas laikā ar Tecfidera. Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ar Tecfidera ārstētiem pacientiem pārtraukta šo zāļu lietošana (sastopamība >1 %), bija pietvīkums (3 %) un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (4 %).

Placebo kontrolētos un nekontrolētos klīniskos pētījumos Tecfidera saņēma kopumā 2468 pacienti un viņi novēroti ne ilgāk kā četrus gadus; kopējā iedarbība ir līdzvērtīga 3588 persongadiem. Aptuveni 1056 pacientiem ārstēšana ar Tecfidera ir veikta ilgāk nekā divus gadus. Nekontrolētos klīniskos pētījumos iegūtā pieredze atbilst pieredzei, kas iegūta placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tālāk esošajā tabulā ir norādītas nevēlamās blakusparādības, kuras ar Tecfidera ārstētiem pacientiem ir novērotas biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Šos datus ieguva no diviem pivotāliem

III fāzes placebo kontrolētiem, dubultmaskētiem klīniskiem pētījumiem, kuros laika periodā līdz 24 mēnešiem ar Tecfidera kopumā tika ārstēti 1529 pacienti un kuros kopējā iedarbība bija 2371 persongads (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tālāk esošajā tabulā minētais biežums noteikts,

pamatojoties uz datiem, kuri iegūti par 769 pacientiem, kas ārstēti ar 240 mg Tecfidera divas reizes dienā, un par 771 pacientu, kas ārstēts ar placebo.

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, izmantojot MedDRA ieteiktos terminus. Tālāk minēto nevēlamo blakusparādību sastopamība ir izteikta atbilstoši šādām grupām:

-Ļoti bieži (≥1/10)

-Bieži (>1/100 līdz <1/10)

-Retāk (>1/1 000 līdz <1/100)

-Reti (>1/10 000 līdz <1/1 000)

-Ļoti reti (<1/10 000)

-Nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

MedDRA orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežuma grupa

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Gastroenterīts

Bieži

 

Progresējoša multifokāla

Nav zināms

 

leikoencefalopātija (PML)1

Asins un limfātiskās sistēmas

Limfopēnija

Bieži

traucējumi

Leikopēnija

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

Dedzināšanas sajūta

Bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

Ļoti bieži

 

Karstuma viļņi

Bieži

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežuma grupa

klasifikācija

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Ļoti bieži

 

Slikta dūša

Ļoti bieži

 

Sāpes vēdera augšdaļā

Ļoti bieži

 

Sāpes vēderā

Ļoti bieži

 

Vemšana

Bieži

 

Dispepsija

Bieži

 

Gastrīts

Bieži

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aknu un/vai žults izvades

Paaugstināts

 

sistēmas traucējumi

aspartātaminotransferāzes

Bieži

 

līmenis

 

 

Paaugstināts

Bieži

 

alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

 

Zāļu izraisīts aknu bojājums1

Nav zināms

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Bieži

 

Izsitumi

Bieži

 

Eritēma

Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas

Proteinūrija

Bieži

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Karstuma sajūta

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

Ketonvielas urīnā

Ļoti bieži

 

Albumīns urīnā

Bieži

 

Samazināts balto asins šūnu

Bieži

 

skaits

 

 

1 Tikai pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

 

Pietvīkums

 

 

Placebo kontrolētos pētījumos pietvīkuma (34 %, salīdzinot ar 4 %) un karstuma viļņu (7 %, salīdzinot ar 2 %) sastopamība ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija lielāka nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Pietvīkumu parasti apraksta kā pietvīkumu vai karstuma viļņus, bet tas var ietvert arī citus traucējumus (piemēram, siltuma sajūtu, apsārtumu, niezi un dedzināšanas sajūtu). Pietvīkuma reakcijām ir tendence parādīties terapijas sākumā (galvenokārt pirmajā mēnesī), un pacientiem, kuriem novērots pietvīkums, tas var atkal periodiski parādīties visā ārstēšanas laikā ar Tecfidera. Pacientiem, kam radās pietvīkums, tas lielākoties bija viegls vai vidēji smags. Kopumā 3 % ar Tecfidera ārstēto pacientu pārtrauca šo zāļu lietošanu pietvīkuma dēļ. Nopietnu pietvīkumu, kas var izpausties ar ģeneralizētu eritēmu, izsitumiem un/vai niezi, novēroja mazāk nekā 1 % ar Tecfidera ārstēto pacientu (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumu sastopamība (piemēram, caureja [14 %, salīdzinot ar 10 %], slikta dūša [12 %, salīdzinot ar 9 %], sāpes vēdera augšdaļā [10 %, salīdzinot ar 6 %], sāpes vēderā [9 %, salīdzinot ar 4 %], vemšana [8 %, salīdzinot ar 5 %] un dispepsija [5 %, salīdzinot ar 3 %]) ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija lielāka nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Kuņģa-zarnu trakta reakcijām bija tendence parādīties terapijas sākumā (galvenokārt pirmajā mēnesī), un pacientiem, kuriem novēroja kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumus, tie var atkal periodiski parādīties visā ārstēšanas laikā ar Tecfidera. Vairumam pacientu, kuriem radās kunģa-zarnu trakta traucējumi, tie bija viegli vai mēreni. Četri procenti (4 %) ar Tecfidera ārstēto pacientu tā lietošanu pārtrauca kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ. Nopietnu kuņģa-zarnu trakta traucējumu, tostarp gastroenterīta un gastrīta, sastopamība ar TECFIDERA ārstētiem pacientiem bija 1 % (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu funkcija

Placebo kontrolētos pētījumos novēroja aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Lielākajai daļai pacientu ar paaugstinātu transamināžu līmeni tas normas augšējo robežu (NAR) pārsniedza mazāk nekā trīs reizes. Palielinātu aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās sastopamību ar Tecfidera ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo, konstatēja galvenokārt pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos ≥3 reizes virs NAR konstatēja attiecīgi 5 % un 2 % ar placebo ārstēto pacientu un 6 % un 2 % ar Tecfidera ārstēto pacientu. Zāļu lietošanu paaugstināta aknu transamināžu līmeņa dēļ pārtrauca <1 % pacientu, un šis rādītājs bija līdzīgs ar Tecfidera un placebo ārstēto pacientu vidū. Transamināžu līmeņa paaugstināšanos ≥3 reizes virs normas augšējās robežas līdz ar kopējā bilirubīna līmeņa vienlaicīgu paaugstināšanos >2 reizes virs normas augšējās robežas nenovēroja placebo kontrolētos pētījumos.

Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par gadījumiem, kad pēc Tecfidera lietošanas paaugstinājās aknu enzīmu līmenis un attīstījās zāļu izraisīti aknu bojājumi (transamināžu līmeņa paaugstināšanās

≥3 reizes virs normas augšējās robežas līdz ar kopējā bilirubīna līmeņa vienlaicīgu paaugstināšanos >2 reizes virs normas augšējās robežas), kas izzuda pēc terapijas pārtraukšanas.

Nieres

Placebo kontrolētos pētījumos proteinūrijas sastopamība ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija lielāka (9 %) nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (7 %). Ar nierēm un urīnizvadsistēmu saistīto nevēlamo blakusparādību sastopamība ar Tecfidera un ar placebo ārstētiem pacientiem bija līdzīga. Ziņojumu par nopietnu nieru mazspēju nebija. To pacientu procentuālais daudzums, kam urīna analīzēs olbaltumvielu līmenis bija 1+ vai augstāks, ar Tecfidera ārstēto (43 %) un ar placebo ārstēto (40 %) pacientu vidū bija līdzīgs. Parasti, veicot laboratorisku proteinūrijas novērošanu, progresēšanu nekonstatēja. Salīdzinot ar pacientiem, kas ārstēti ar placebo, aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aGFĀ) palielinājās ar Tecfidera ārstētiem pacientiem, tostarp pacientiem, kam divās analīzēs pēc kārtas konstatēta proteinūrija (≥1+).

Hematoloģiskas reakcijas

Placebo kontrolētos pētījumos lielākajai daļai pacientu (>98 %) limfocītu skaits pirms ārstēšanas uzsākšanas bija normāls. Uzsākot ārstēšanu ar Tecfidera, vidējais limfocītu skaits pirmā gada laikā samazinājās, pēc tam sasniedzot plato. Vidēji limfocītu skaits samazinājās par aptuveni 30 % no sākotnējā skaita. Vidējais un mediānais limfocītu skaits saglabājās normas robežās. Limfocītu skaitu <0,5 x 109/l novēroja <1 % ar placebo ārstēto pacientu un 6 % ar Tecfidera ārstēto pacientu. Limfocītu skaitu <0,2 x 109/l novēroja vienam ar Tecfidera ārstētam pacientam, bet nevienam ar placebo

ārstētam pacientam. Infekciju (58 %, salīdzinot ar 60 %) un nopietnu infekciju (2 %, salīdzinot ar 2 %) sastopamība ar placebo un ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija līdzīga. Pacientiem ar limfocītu skaitu <0,8 x 109/l vai <0,5 x 109/l palielinātu infekciju un nopietnu infekciju sastopamību nekonstatēja. PML tika novērota, ja pacientam bija vidēji smaga līdz smaga ilgstoša limfopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirmo divu terapijas mēnešu laikā konstatēja īslaicīgu vidējā eozinofilo leikocītu skaita palielināšanos.

Laboratoriskās novirzes

Placebo kontrolētos pētījumos ketonvielu līmenis urīnā (1+ vai augstāks) ar Tecfidera ārstētiem pacientiem konstatēts biežāk (45 %) nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (10 %). Klīniskajos pētījumos nevēlamas klīniskās sekas nekonstatēja.

Ar Tecfidera ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem, 1,25-dihidroksivitamīna D līmenis pazeminājās (vidējais procentuālais samazinājums pēc diviem gadiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi 25 % un 15 %), bet parathormona (PTH) līmenis ar Tecfidera ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem, paaugstinājās (vidējais procentuālais pieaugums pēc diviem gadiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi 29 % un 15 %). Abu parametru vidējās vērtības saglabājās normas diapazonā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir ziņots par Tecfidera pārdozēšanas gadījumiem. Šajos gadījumos aprakstītie simptomi atbilda Tecfidera zināmajām nevēlajām blakusparādībām. Zināmas terapeitiskas iejaukšanās, lai vecinātu Tecfidera elimināciju, nav. Tāpat nav arī zināma antidota. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams uzsākt simptomātisku uzturošu terapiju atbilstoši klīniskām indikācijām.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas nervu sistēmas zāles, ATĶ kods: N07XX09

Darbības mehānisms

Dimetilfumarāta terapeitiskās iedarbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā nav pilnībā izprasts. Preklīniskie pētījumi liecina, ka dimetilfumarāta farmakodinamiskās atbildes reakcijas izraisa galvenokārt nukleāram faktoram (eritroīdatvasinātā-2) līdzīgā 2. (Nrf2) transkripcijas ceļa aktivizācija. Pierādīts, ka dimetilfumarāts pacientiem aktivizē no Nrf2 atkarīgos antioksidantu gēnus (piemēram, NAD(P)H dehidrogenāzi, hinonu 1 un [NQO1]).

Farmakodinamiskā iedarbība

Ietekme uz imūnsistēmu

Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos tika pierādīta Tecfidera pretiekaisuma un imūnmodulējošas īpašības. Dimetilfumarāts un monometilfumarāts — galvenais dimetilfumarāta metabolīts — nozīmīgi mazināja imūnās sistēmas šūnu aktivizāciju un turpmāku iekaisumu veicinošu citokīnu atbrīvošanos, reaģējot uz iekaisuma stimuliem preklīniskos modeļos. Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar psoriāzi, dimetilfumarāts ietekmēja arī limfocītu fenotipus, nomācot iekaisumu veicinošos citokīnu profilus (TH1, TH17) un izraisot pretiekaisuma citokīnu profilu (TH2) produkciju. Tika pierādīta dimetilfumarāta terapeitiskā iedarbība iekaisuma un neiroiekaisuma izraisīta bojājuma modeļos.

III fāzes pētījumos, veicot ārstēšanu ar Tecfidera , pirmā gada laikā vidējais limfocītu skaits samazinājās vidēji par aptuveni 30 % no sākotnējā skaita, pēc tam sasniedzot plato.

Ietekme uz kardiovaskulāro sistēmu

Vienreizējas 240 mg vai 360 mg lielas Tecfidera devas QTc pētījumā neietekmēja QTc intervālu, salīdzinot ar placebo.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Veikti divi divus gadus ilgi randomizēti dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi [1. pētījums (DEFINE), kurā piedalījās 1234 pētāmās personas; 2. pētījums (CONFIRM), kurā piedalījās 1417 pētāmās personas] pacientiem ar recidivējošu-remitējošu multiplo sklerozi (RRMS). Šajos pētījumos nebija iekļautas personas ar progresējošām MS formām. Efektivitāti (skatīt tālāk esošo tabulu) un drošību pierādīja attiecībā uz pētāmām personām, kurām izvērstās darbnespējas statusa

skalas (EDSS) vērtējums bija robežās no 0 līdz 5 (ieskaitot) un kurām bija bijis vismaz viens recidīvs gada laikā pirms randomizācijas vai kurām sešu nedēļu laikā pēc randomizācijas galvas smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklēšanā (MRI) konstatēts vismaz viens gadolīniju uzkrājošs (Gd+) bojājums. Otrajā pētījumā izmantoja vērtētājam maskētu (t.i., dati ir maskēti pētījuma ārstam/pētniekam, kurš vērtē atbildes reakciju uz pētījuma terapiju) atsauces salīdzināšanas līdzekli — glatiramera acetātu.

Pirmajā pētījumā pētāmajām personām bija šādi sākotnējie raksturlielumi: vecums — 39 gadi, slimības ilgums 7,0 gadi un sākotnējais EDSS vērtējums — 2,0. Turklāt 16 % pacientu EDSS vērtējums bija >3,5, 28 % pacientu bija >2 recidīvi iepriekšējā gadā un 42 % pacientu saņēma citu apstiprinātu MS terapiju. Grupā, kurā tika veikti magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējumi, 36 % pacientu, kas iesaistījās pētījumā, bija Gd+ bojājumi sākumstadijā (vidējā Gd+ bojājumu vērtība 1,4).

Otrajā pētījumā bija šādi sākotnējie raksturlielumi: vecums — 37 gadi, slimības ilgums 6,0 gadi un sākotnējais EDSS vērtējums — 2,5. Turklāt 17 % pacientu EDSS vērtējums bija >3,5, 32 % pacientu bija >2 recidīvi iepriekšējā gadā un 30 % pacientu saņēma citu apstiprinātu MS terapiju. Grupā, kurā tika veikti magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējumi, 45 % pacientu, kas iesaistījās pētījumā, bija Gd+ bojājumi sākumstadijā (vidējā Gd+ bojājumu vērtība 2,4).

Salīdzinot ar placebo, ar Tecfidera ārstētām pētāmām personām konstatēja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu šādu rādītāju samazinājumu: primārā mērķa kritērijs pirmajā pētījumā un pētāmo personu daļa ar recidīvu pēc diviem gadiem, kā arī primārā mērķa kritērijs otrajā pētījumā un ikgadējais recidīvu biežums pēc diviem gadiem.

Ikgadējais recidīvu biežums glatiramera acetātam un placebo otrajā pētījumā bija attiecīgi 0,286 un 0,401, kas atbilst samazinājumam par 29 % (p=0,013), kurš atbilst apstiprinātajai parakstīšanas informācijai.

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

 

Placebo

TECFIDERA

Placebo

 

TECFIDERA

Glatiramera

 

 

240 mg

 

 

240 mg

acetāts

 

 

Divas reizes

 

 

Divas reizes

 

 

 

dienā

 

 

dienā

 

Klīniskie mērķa

 

 

 

 

 

 

kritērijia

 

 

 

 

 

 

Pētāmo personu skaits

 

Analizētais recidīvu

0,364

0,172***

0,401

 

0,224***

0,286*

biežums

 

 

 

 

 

 

Biežuma

 

0,47

 

 

0,56

0,71

koeficients

 

(0,37; 0,61)

 

 

(0,42; 0,74)

(0,55; 0,93)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

Pētāmo personu daļa,

0,461

0,270***

0,410

 

0,291**

0,321**

kam radies recidīvs

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

 

0,51

 

 

0,66

0,71

(95 % TI)

 

(0,40; 0,66)

 

 

(0,51; 0,86)

(0,55; 0,92)

 

 

 

 

 

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

 

Placebo

TECFIDERA

Placebo

 

TECFIDERA

Glatiramera

 

 

240 mg

 

 

240 mg

acetāts

 

 

Divas reizes

 

 

Divas reizes

 

 

 

dienā

 

 

dienā

 

Pētāmo personu daļa,

0,271

0,164**

0,169

 

0,128#

0,156#

kam 12 nedēļu laikā

 

 

 

 

 

 

apstiprināta

 

 

 

 

 

 

darbnespējas

 

 

 

 

 

 

progresēšana

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

 

0,62

 

 

0,79

0,93

(95 % TI)

 

(0,44; 0,87)

 

 

(0,52; 1,19)

(0,63; 1,37)

Pētāmo personu daļa,

0,169

0,128#

0,125

 

0,078#

0,108#

kam 24 nedēļu laikā

 

 

 

 

 

 

apstiprināta

 

 

 

 

 

 

darbnespējas

 

 

 

 

 

 

progresēšana

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

 

0,77

 

 

0,62

0,87

(95 % TI)

 

(0,52; 1,14)

 

 

(0,37; 1,03)

(0,55; 1,38)

MRI mērķa kritērijib

 

 

 

 

 

 

Pētāmo personu skaits

 

Vidējais (mediānais)

16,5

3,2

19,9

 

5,7

9,6

jaunu vai pirmreizēji

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

 

(2,0)***

(3,0)***

pieaugošu T2

 

 

 

 

 

 

bojājumu skaits divu

 

 

 

 

 

 

gadu laikā

 

 

 

 

 

 

Bojājuma vidējā

 

0,15

 

 

0,29

0,46

attiecība

 

(0,10; 0,23)

 

 

(0,21; 0,41)

(0,33; 0,63)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

Vidējais (mediānais)

1,8

0,1

2,0

 

0,5

0,7

Gd bojājumu skaits

(0)

(0)***

(0,0)

 

(0,0)***

(0,0)**

pēc diviem gadiem

 

 

 

 

 

 

Krusteniskā

 

0,10

 

 

0,26

0,39

attiecība

 

(0,05; 0,22)

 

 

(0,15; 0,46)

(0,24; 0,65)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

Vidējais (mediānais)

5,7

2,0

8,1

 

3,8

4,5

jaunu T1 hipointensīvu

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

 

(1,0)***

(2,0)**

bojājumu skaits divu

 

 

 

 

 

 

gadu laikā

 

 

 

 

 

 

Bojājuma vidējā

 

0,28

 

 

0,43

0,59

attiecība

 

(0,20; 0,39)

 

 

(0,30; 0,61)

(0,42; 0,82)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

a Visas klīnisko mērķa kritēriju analīzes veiktas ārstēšanai paredzētām pacientu grupām; b MRI analīzei izmantota MRI grupa

* P vērtība <0,05; ** P vērtība <0,01; *** P vērtība <0,0001; # nav statistiskas ticamības

Iedarbība pacientiem ar augstu slimības aktivitāti:

Pacientu ar augstu slimības aktivitāti apakšgrupā tika novērota konsekventa terapijas ietekme uz recidīviem, tomēr ietekme uz ilgtspējīgu invaliditātes progresēšanu laika posmā līdz 3 mēnešiem netika skaidri noteikta. Atkarībā no pētījuma uzbūves augsta slimības aktivitāte tika noteikta pēc šādiem kritērijiem:

-pacienti ar diviem vai vairākiem recidīviem viena gada laikā un vienu vai vairākiem magnētiskajā rezonansē (MR) noteiktiem Gd pastiprinošiem bojājumiem smadzenēs (n=42 pētījumā DEFINE; n=51 pētījumā CONFIRM) vai

-pacienti, kuriem nav radusies atbildes reakcija uz pilnu vai adekvātu interferona beta terapijas kursu (vismaz vienu gadu ilgā terapijā), kuriem ir bijis vismaz viens recidīvs iepriekšējā gada terapijas laikā un kraniālā magnētiskajā rezonansē (MR) noteikti vismaz 9 T2 hiperintensitātes bojājumi vai viens Gd pastiprinošs bojājums, vai pacienti ar neizmainītu vai pieaugošu recidīvu biežuma ātrumu iepriekšējā gada laikā, salīdzinot ar iepriekšējiem diviem gadiem (n=177 pētījumā DEFINE; n=141 pētījumā CONFIRM).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Tecfidera vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās sklerozes gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Perorāli lietots Tecfidera (dimetilfumarāts) tiek pakļauts straujai presistēmiskai hidrolīzei esterāžu ietekmē un tiek pārveidots par tā primāro metabolītu, monometilfumarātu, kas arī ir aktīvs. Pēc Tecfidera perorālas lietošanas dimetilfumarātu plazmā kvantitatīvi noteikt nav iespējams. Tādēļ visas ar dimetilfumarātu saistītās farmakokinētikas analīzes veica, ņemot vērā monometilfumarāta koncentrāciju plazmā. Farmakokinētikas datus ieguva pētāmām personām ar multiplo sklerozi un veseliem brīvprātīgajiem.

Uzsūkšanās

Monometilfumarāta Tmax ir 2–2,5 stundas. Tecfidera zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur mikrotabletes, kas ir aizsargātas ar zarnās šķīstošu apvalku, tādēļ uzsūkšanās sākas tikai pēc to izkļūšanas no kuņģa (parasti tas notiek ātrāk nekā pēc stundas). Lietojot 240 mg divas reizes dienā kopā ar uzturu, pētāmām personām ar multiplo sklerozi vidējā maksimālā koncentrācija (Cmax) bija 1,72 mg/l un kopējā (AUC) iedarbība bija 8,02 h.mg/l. Kopumā Cmax un AUC pētītajā devu diapazonā (120–360 mg) palielinājās aptuveni proporcionāli devai. Pētāmām personām ar multiplo sklerozi divas 240 mg devas lietoja ar četru stundu starplaiku trīs reizes dienā lietojamas dozēšanas shēmas ietvaros. Tas izraisīja minimālu iedarbības akumulēšanos, izraisot vidējās Cmax palielināšanos par 12 %, salīdzinot ar zāļu lietošanu divas reizes dienā (1,72 mg/l divas reizes dienā salīdzinājumā ar 1,93 mg/l, lietojot trīs reizes dienā), bez ietekmes uz drošību.

Uzturs nerada klīniski nozīmīgu ietekmi uz dimetilfumarāta iedarbību. Taču Tecfidera jālieto kopā ar uzturu, lai uzlabotu panesamību attiecībā uz pietvīkumu vai kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums pēc 240 mg Tecfidera perorālas lietošanas ir robežās no 60 līdz 90 l. Monometilfumarāts saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, parasti robežās no 27 % līdz 40 %.

Biotransformācija

Cilvēkiem dimetilfumarāts plaši metabolizējas, un mazāk nekā 0,1 % devas izdalās nemainīta dimetilfumarāta veidā urīnā. To sākotnēji pirms nokļūšanas sistēmiskā asinsritē metabolizē esterāzes, kas lielā daudzumā atrodamas kuņģa-zarnu traktā, asinīs un audos. Turpmāk metabolisms notiek trikarboksilskābes ciklā, neiesaistoties citohroma P450 (CYP) sistēmai. Vienreizējas 14C- dimetilfumarāta 240 mg devas pētījumā kā galveno metabolītu cilvēka plazmā konstatēja glikozi. Citi asinsritē konstatējamie metabolīti bija fumārskābe, citronskābe un monometilfumarāts. Fumārskābes metabolisms notiek trikarboksilskābes ciklā, un galvenais eliminācijas ceļš ir CO2 izelpošana.

Eliminācija

CO2 izelpošana ir galvenais dimetilfumarāta eliminācijas ceļš — šādi izdalās 60 % devas. Eliminācija caur nierēm un ar izkārnījumiem ir sekundārie eliminācijas ceļi — šādi izdalās attiecīgi 15,5 % un

0,9 % devas.

Monometilfumarāta terminālais pusperiods ir īss (aptuveni 1 stunda), un lielākajai daļai cilvēku pēc 24 stundām monometilfumarāts asinsritē nav sastopams. Pamatsavienojuma vai monometilfumarāta uzkrāšanās pēc vairāku dimetilfumarāta devu lietošanas terapeitiskās shēmas ietvaros nenotiek.

Linearitāte

Dimetilfumarāta iedarbība palielinās aptuveni no devas atkarīgā veidā, lietojot vienu un vairākas devas pētītajā 120–360 mg devu diapazonā.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Pamatojoties uz variāciju analīzes (ANOVA) rezultātiem, ķermeņa masa ir galvenā iedarbības kovariante (pēc Cmax un AUC) pētāmām personām ar recidivējošu-remitējošu multiplo sklerozi (RRMS), bet tā neietekmēja klīniskajos pētījumos novērtētos drošības un efektivitātes rādītājus.

Dzimums un vecums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz dimetilfumarāta farmakokinētiku. Farmakokinētika 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem nav pētīta.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētika pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieres ir sekundārais dimetilfumarāta eliminācijas ceļš, pa kuru eliminējas mazāk nekā 16 % lietotās devas, farmakokinētikas novērtēšana cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikta.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā dimetilfumarātu un monometilfumarātu metabolizē esterāzes, neiesaistoties CYP450 sistēmai, farmakokinētikas novērtēšana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Tālāk toksikoloģijas un reproduktīvās toksicitātes apakšpunktos aprakstītās nevēlamās blakusparādības nenovēroja klīniskajos pētījumos, bet konstatēja dzīvniekiem, kuriem iedarbības līmenis bija līdzīgs klīniskās iedarbības līmenim.

Mutaģenēze

Dimetilfumarāta un monometilfumarāta rezultāti vairākās in vitro pārbaudēs (Eimsa tests, hromosomu

aberācijas zīdītāju šūnās) bija negatīvi. Dimetilfumarāta rezultāts in vivo kodoliņu testā žurkām bija negatīvs.

Kanceroģenēze

Dimetilfumarāta kanceroģenēzes pētījumus veica ne ilgāk kā divus gadus ar pelēm un žurkām. Dimetilfumarātu lietoja iekšķīgi pa 25, 75, 200 un 400 mg/kg dienā pelēm un pa 25, 50, 100 un

150 mg/kg dienā žurkām. Pelēm nieru kanāliņu karcinomu sastopamība bija palielināta, lietojot zāles pa 75 mg/kg dienā, esot līdzvērtīgai iedarbībai (AUC) kā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas. Žurkām nieru kanāliņu karcinomu sastopamība bija palielināta, lietojot zāles pa 100 mg/kg dienā, esot aptuveni 2 reizes lielākai iedarbībai nekā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas. Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.

Plakanšūnu papilomas un karcinomas sastopamība nedziedzeru kuņģī (priekškuņģī) pelēm bija palielināta, esot līdzīgai iedarbībai kā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas, un žurkām, esot mazākai iedarbībai nekā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas (pamatojoties uz AUC radītājiem). Cilvēkam nav grauzēju priekškuņģim atbilstoša orgāna.

Toksikoloģija

Neklīniskos pētījumus grauzējiem, trušiem un pērtiķiem veica, perorāli lietojot dimetilfumarāta suspensiju (dimetilfumarāts 0,8 % hidroksipropilmetilcelulozē). Ilgstošu pētījumu suņiem veica, perorāli lietojot dimetilfumarāta kapsulas.

Pēc dimetilfumarāta atkārtotas iekšķīgas lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja nieru pārmaiņas. Nieru kanāliņu epitēlija reģenerāciju, kas liecina par bojājumu, novēroja visām sugām. Nieru kanāliņu hiperplāziju novēroja žurkām, kurām zāles lietoja visu mūžu (divus gadus ilgā pētījumā). Suņiem, kuri 11 mēnešus katru dienu saņēma iekšķīgas dimetilfumarāta devas, kortikālai atrofijai aprēķinātā robeža tika novērota pie trīskārtējas ieteicamās devas, pamatojoties uz AUC. Pērtiķiem, kuri 12 mēnešus katru dienu saņēma iekšķīgas dimetilfumarāta devas, atsevišķu šūnu nekroze tika novērota pie divkārtējas ieteicamās devas, pamatojoties uz AUC. Intersticiāla fibroze un kortikāla atrofija tika novērota pie seškārtējas ieteicamās devas, pamatojoties uz AUC. Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.

Šajās pārbaudēs žurkām un suņiem novēroja sēklas vadu epitēlija deģenerāciju. Šīs atrades konstatēja, lietojot žurkām aptuveni tikpat lielu devu kā ieteicamā deva un suņiem 3 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC). Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.

Dati, kas tika iegūti trīs mēnešus ilgos vai ilgākos pētījumos pelēm un žurkām priekškuņģī, uzrādīja plakanšūnu epitēlija hiperplāziju un hiperkeratozi, iekaisumu un plakanšūnu papilomu un karcinomu. Cilvēkam nav peļu un žurku priekškuņģim atbilstoša orgāna.

Reproduktīvā toksicitāte

Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana žurku tēviņiem pa 75, 250 un 375 mg/kg dienā pirms pārošanās un tās laikā neietekmēja tēviņu fertilitāti līdz lielākajai pārbaudītajai devai (vismaz divas reizes lielāka deva par ieteicamo, pamatojoties uz AUC). Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana žurku mātītēm pa 25, 100 un 250 mg/kg dienā pirms pārošanās un tās laikā un šādas terapijas turpināšana līdz septītajai grūsnības dienai izraisīja 14 dienas ilgo pārošanās ciklu skaita samazināšanos un palielināja tādu dzīvnieku skaitu, kam ir pagarināts miera periods starp pārošanās cikliem, lietojot lielāko pārbaudīto devu (kas 11 reizes pārsniedz ieteikto devu, pamatojoties uz AUC). Taču šīs pārmaiņas neietekmēja fertilitāti vai dzīvi dzimušo augļu skaitu.

Pierādīts, ka dimetilfumarāts žurkām un trušiem šķērso placentāro barjeru un nokļūst augļa asinīs; koncentrācijas attiecība augļa un mātītes plazmā ir attiecīgi 0,48–0,64 un 0,1. Nekonstatēja, ka kāda no dimetilfumarāta devām žurkām vai trušiem izraisītu anomālijas. Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana pa 25, 100 un 250 mg/kg dienā grūsnām žurku mātītēm organoģenēzes laikā izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātīti, lietojot četras reizes lielāku devu par ieteikto devu (pamatojoties uz AUC), un mazu augļa ķermeņa masu un aizkavētu pārkaulošanos (metatarsālos kaulos un pakaļkāju falangās), lietojot 11 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC). Mazāku augļa ķermeņa masu un aizkavētu pārkaulošanos uzskatīja par sekundāru reakciju, ko izraisa toksiska ietekme uz mātīti (samazināta ķermeņa masa un barības patēriņš).

Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana pa 25, 75 un 150 mg/kg dienā grūsnām trušu mātītēm organoģenēzes laikā neietekmēja embrija-augļa attīstību un izraisīja mātītes ķermeņa masas samazināšanos, lietojot septiņas reizes lielāku devu par ieteicamo, un abortu biežums palielinājās, lietojot 16 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC).

Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana pa 25, 100 un 250 mg/kg dienā žurkām grūsnības un laktācijas periodā izraisīja ķermeņa masas samazināšanos F1 pēcnācējiem un dzimumnobrieduma aizkavēšanos F1 tēviņiem, lietojot 11 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC). Ietekmi uz fertilitāti F1 pēcnācējiem nekonstatēja. Uzskatīja, ka ķermeņa masas samazināšanos pēcnācējiem izraisa toksiskā ietekme uz mātīti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mikrotabletes ar zarnās šķīstošu apvalku

Mikrokristāliska celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Talks

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Trietilcitrāts

Metakrilskābes – metilmetakrilāta kopolimērs (1:1)

Metakrilskābes – etilakrilāta kopolimēra (1:1) 30 % dispersija

Simetikons

Nātrija laurilsulfāts

Polisorbāts 80

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Briljantzilais FCF (E133)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Kapsulas apdruka (melnā tinte)

Šellaks

Kālija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas: 4 gadi.

240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas: 4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

Uzglabāt blisterus ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

120 mg kapsulas: 14 kapsulas PVH/PE/PVDH-PVH alumīnija blisteriepakojumos.

240 mg kapsulas: 56 vai 168 kapsulas PVH/PE/PVDH-PVH alumīnija blisteriepakojumos.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 30. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas