Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Zāļu apraksts - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTelzir
ATĶ kodsJ05AE07
Vielafosamprenavir calcium
RažotājsViiV Healthcare UK Limited  

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Telzir 700 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 700 mg fosamprenavīra (fosamprenavir) kalcija fosamprenavīra formā

(kas atbilst aptuveni 600 mg amprenavīra).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Rozā, apvalkotas, kapsulas formas abpusēji izliektas tabletes ar uzrakstu “GXLL7” uz vienas puses.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Telzir kombinācijā ar mazām ritonavīra devām ir indicēts 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) inficētu pieaugušo, pusaudžu un bērnu, sākot no 6 gadu vecuma ārstēšanai, lietojot kombinācijā ar citām antiretrovīrusu zālēm.

Pieaugušiem, kuri iepriekš saņēmuši vidēji daudz antiretrovīrusu terapijas, Telzir kombinācija ar ritonavīru neuzrādīja tādu efektivitāti kā lopinavīrs/ritonavīrs. Bērniem un pusaudžiem salīdzinoši pētījumi nav veikti.

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši daudz antiretrovīrusu terapiju, Telzir kombinācijas ar ritonavīru efektivitāte nav pietiekami pētīta.

Izvēloties Telzir pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši proteāžu inhibitoru (PI) terapiju, pamatojas uz individuālās vīrusu rezistences noteikšanas un ārstēšanas vēsturi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Telzir lieto tikai kopā ar mazām ritonavīra devām kā amprenavīra farmakokinētisko pastiprinātāju kombinācijā ar citām antiretrovīrusu zālēm. Tādēļ pirms Telzir lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar ritonaīira zāļu aprakstu.

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Fosamprenavīrs ir amprenavīra priekštecis, un to nedrīkst nozīmēt vienlaicīgi ar citām amprenavīru saturošām zālēm.

Visiem pacientiem ir jāuzsver visu ieteikto dozēšanas režīmu ievērošanas nozīmība.

Piesardzība ieteicama, ja tiek pārsniegtas zemāk norādītās Telzir un ritonavīra kombinācijas devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Telzir tableti lieto iekšķīgi.

Telzir tableti var lietot gan kopā ar pārtiku, gan atsevišķi.

Pacientiem, kas nespēj norīt tabletes, un bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 39 kg, Telzir pieejams arī suspensijā iekšķīgai lietošanai (lūdzu skatīt Telzir suspensijas iekšķīgai lietošanai zāļu aprakstu).

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir 700 mg fosamprenavīra divas reizes dienā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.

Bērni no 6 gadu vecuma

Pieaugušo devu - Telzir 700 mg tableti divas reizes dienā kombinācijā ar ritonavīru pa 100 mg divas reizes dienā - var lietot bērniem, ja viņu ķermeņa masa ir vismaz 39 kg un viņi spēj norīt tabletes. Bērniem, kam ķermeņa masa ir mazāka par 39 kg, ieteicams izvēlēties Telzir suspensiju iekšķīgai lietošanai, lai precīzāk noteiktu devu atbilstoši bērna ķermeņa masai (lūdzu skatīt Telzir suspensijas iekšķīgai lietošanai zāļu aprakstu).

Bērni līdz 6 gadu vecumam

Telzir kombinācijā ar ritonavīru nav ieteicams bērniem līdz 6 gadu vecumam, jo nav pietiekamu datu par farmakokinētiku, drošumu un pretvīrusu darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vecāki cilvēki (virs 65 gadu vecuma)

Fosamprenavīra farmakokinētika šai pacientu populācijai nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu), tāpēc nav iespējams sniegt ieteikumus par devām šiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pieaugušajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 5 – 6) ieteicamā deva ir 700 mg fosamprenavīra divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra reizi dienā.

Pieaugušajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 7 – 9) ieteicamā deva ir 450 mg fosamprenavīra divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra reizi dienā. Šī pielāgotā deva nav novērtēta klīniskā pētījumā un ir noteikta ekstrapolācijas ceļā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā kā nav iespējams saņemt šādu fosamprenavīra devu, lietojot tablešu zāļu formu, šie pacientui jāārstē ar fosamprenavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai.

Pieaugušajiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 10 – 15): fosamprenavīrs jālieto uzmanīgi un samazinātā devā – 300 mg fosamprenavīra divreiz dienā ar 100 mg ritonavīra reizi dienā. Šo fosamprenavīra devu nav iespējams lietot ar tablešu zāļu formu, tāpēc šie pacienti jāārstē ar fosamprenavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai.

Kopumā, pat šādi pielāgojot devu pieaugušajiem ar aknu darbības traucējumiem, dažiem no šiem pacientiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība, var būt lielāka vai mazāka amprenavīra un/vai ritonavīra sagaidāmā koncentrācija plazmā, jo pacienti vairāk savstarpēji atšķiras (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ nepieciešama stingra drošuma un viroloģiskās atbildes reakcijas uzraudzība.

Bērniem un pusaudžiem ar traucētu aknu darbību nevar sniegt ieteikumus par devām, jo šīm vecuma grupām pētījumi nav veikti.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret fosamprenavīru, amprenavīru vai ritonavīru, un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Telzir un ritonavīra kombināciju nedrīkst nozīmēt vienlaicīgi ar zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, kuras ir citohroma P450 3A4 (CYP3A4) substrāti, piemēram, alfuzosīnu, amiodaronu, astemizolu, bepridilu, cisaprīdu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, pimozīdu, kvetiapīnu, hinidīnu, terfenadīnu, perorālo midazolāmu (par piesardzību, lietojot kopā ar parenterāli ievadāmu midazolāmu, skatīt 4.5. apakšpunktu), perorālo triazolāmu, sildenafilu, ko lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai (informāciju par sildenafila lietošanu pacientiem ar erektilo disfunkciju skatīt 4.4 .un 4.5. apakšpunktā).

Paritaprevīra un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana vienlaikus ir kontrindicēta, jo paredzama paritaprevīra kopējās iedarbības palielināšanās un nav klīnisku datu par šī palielinājuma apjomu (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Telzir vienlaicīga lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu ir kontrindicēta, jo paaugstinās simvastatīna un lovastatīna koncentrācija plazmā, un tas var palielināt miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzi, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Telzir un ritonavīra kombināciju nedrīkst nozīmēt vienlaicīgi ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss un kuras ir ļoti atkarīgas no CYP2D6 metabolisma, piemēram, flekainīds un propafenons (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifampicīna vienlaicīga lietošana kopā ar Telzir un mazām ritonavīra devām ir kontrindicēta (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ar Telzir nedrīkst lietot asinszāli saturošus augu valsts preparātus, jo tas var samazināt amprenavīra plazmas koncentrāciju un samazināt amprenavīra klīnisko efektu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacientiem ir jāpasaka, ka terapija ar Telzir vai kādu citu patlaban pieejamu antiretrovīrusu terapiju neārstē HIV, un ka tiem joprojām var attīstīties ar HIV infekciju saistītas oportūnistiskas infekcijas un citas komplikācijas.

Fosamprenavīrs satur sulfonamīda daļu. Iespējamā krusteniskā jutība starp sulfonamīdu klases zālēm un fosamprenavīru nav zināma. Galvenajos Telzir pētījumos pacientiem, kuri saņēma Telzir un ritonavīru, nenovēroja paaugstinātu izsitumu rašanās risku pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi alerģija uz sulfonamīdiem salīdzinot ar tiem, kuriem nebija alerģijas pret sulfonamīdiem. Tomērpacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem Telzir jālieto piesardzīgi.

Telzir 700 mg divas reizes dienā vienlaicīga lietošana ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divas reizes dienā, nav klīniski izvērtēta. Augstāku ritonavīra devu lietošana var bojāt kombinācijas drošuma profilu un tāpēc nav rekomendējama.

Aknu darbības traucējumi

Telzir kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi un mazākā devā pieaugušajiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri saņem kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts nopietnu un iespējami fatālu blakusparādību no aknu puses risks. Gadījumos, kad pacients vienlaicīgi saņem pretvīrusu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu skatīt arī attiecīgo zāļu aprakstus.

Pacientiem ar iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, ir paaugstināts aknu darbības traucējumu risks kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jāuzrauga saskaņā ar vispārpieņemto praksi. Ja šādiem pacientiem ir aknu darbības traucējumu pasliktināšanās pierādījumi, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Zāles- mijiedarbība

Neiesaka lietot Telzir vienlaicīgi ar halofantrīnu un lidokaīnu (sistēmiski) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

FDE5 inhibitori, ko lieto erektilās disfunkcijas ārstēšanai: neiesaka lietot Telzir vienlaicīgi ar FDE5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paredzams, ka Telzir lietošana vienlaikus ar mazu ritonavīra devu un šīm zālēm nozīmīgi palielinās to koncentrāciju un var izraisīt ar FDE5 inhibitoriem saistītas blakusparādības, piemēram, hipotensiju, redzes pārmaiņas un priapismu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka Telzir lietošana vienlaikus ar mazu ritonavīra devu un sildenafilu, ko izmanto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iesaka par vismaz 75 % samazināt rifabutīna devu, lietojot to vienlaikus ar Telzir ar ritonavīru. Var būt nepieciešama turpmāka devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Fosamprenavīra, ritonavīra un iekšķīgi lietojamo pretapaugļošanās līdzekļu vienlaicīga lietošana var palielināt aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās risku un izmainīt hormonu līmeni, tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā iesaka izmantot alternatīvas nehormonālas kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav pieejami dati par fosamprenavīra un ritonavīra vienlaicīgu lietošanu ar estrogēniem un/ vai progestagēniem hormonaizstājterapijā. Šīs terapijas efektivitāte un drošums kopā ar fosamprenavīru un ritonavīru nav noteikts.

Antikonvulsanti (karbamazepīns, fenobarbitāls) jālieto piesardzīgi. Telzir efektivitāte var būt samazināta pacientiem, kuri vienlaikus lieto šos medikamentus, jo tie pazemina amprenavīra plazmas koncentrāciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rekomendē uzraudzīt imūnsupresantu (ciklosporīna, takrolīma, rapamicīna) terapeitisko koncentrāciju, lietojot tos vienlaicīgi ar Telzir (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rekomendē uzraudzīt triciklisko antidepresantu (piemēram, dezipramīna un nortriptilīna) terapeitisko koncentrāciju, lietojot tos vienlaicīgi ar Telzir (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot varfarīnu vai citus iekšķīgi lietojamos antikoagulantus vienlaicīgi ar Telzir, rekomendē pastiprināti uzraudzīt INR (International Normalised Ratio) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot Telzir ar ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pret C hepatīta vīrusu (HCV): ja vienlaikus ar fosamprenavīru/ritonavīru lieto tādus tiešas darbības pretvīrusu (TDP) līdzekļus pret C hepatīta vīrusu, ko metabolizē CYP3A4 vai kas ir CYP3A4 induktori/inhibitori, CYP3A4 enzīma aktivitātes inhibīcijas vai indukcijas dēļ paredzamas zāļu koncentrācijas izmaiņas plazmā (skatīt 4.3. un

4.5. apakšpunktu).

Izsitumi/ādas reakcijas

Lielākā daļa pacientu ar viegliem vai vidēji smagiem izsitumiem var turpināt Telzir lietošanu. Atbilstoši antihistamīna līdzekļi (piemēram, cetirizīna dihidrohlorīds) var samazināt niezi un paātrināt izsitumu izzušanu. Par nopietnām un dzīvību apdraudošām ādas reakcijām, tajā skaitā Stīvensa- Džonsona sindromu, ir ziņots mazāk kā 1% pacientu, kuri tika iekļauti klīniskās izpētes programmā. Telzir lietošana ir jāpārtrauc pavisam smagu izsitumu gadījumos vai, ja ir vidējas intensitātes izsitumi ar sistēmiskiem simptomiem vai simptomiem no gļotādu puses (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar hemofiliju

Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, tajā skaitā spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm pacientiem ar A un B tipa hemofiliju, kuri tiek ārstēti ar proteāžu inhibitoriem. Dažiem pacientiem var būt nepieciešams nozīmēt VIII faktoru. Vairāk kā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāžu inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja tikusi pārtraukta. Cēloniskā saistība ir noteikta, tomēr darbības mehānisms nav noskaidrots. Tādēļ hemofilijas pacienti ir jāinformē par paaugstinātu asiņošanas risku.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lietojot fosamprenavīru vienlaicīgi ar ritonavīru, ritonavīra metabolās zāļu mijiedarbības profils var dominēt, jo ritonavīrs ir spēcīgāks CYP3A4 inhibitors. Tādēļ pirms Telzir un ritonavīra terapijas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar pilnīgu ritonavīra lietošanas informāciju. Ritonavīrs inhibē arī CYP2D6, bet mazākā mērā kā CYP3A4. Ritonavīrs inducē CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 un glikuroniltransferāzi.

Turklāt, gan amprenavīrs, fosamprenavīra aktīvais metabolīts, gan ritonavīrs primāri metabolizējas

aknās ar CYP3A4 palīdzību. Tādēļ jebkuras zāles, kuras piedalās šajā metabolisma ceļā vai ietekmē

CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt amprenavīra un ritonavīra farmakokinētiku. Līdzīgi fosamprenavīra un ritonavīra lietošana var ietekmēt citu zāļu, kuras piedalās šajā metabolisma ceļā, farmakokinētiku.

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ja vien nav norādīts citādi, tālāk aprakstītie pētījumi veikti ar ieteikto fosamprenavīra/ritonavīra devu (t. i., 700/100 mg divreiz dienā), un mijiedarbība vērtēta līdzsvara stāvoklī, kad zāles bija lietotas 10 –

21 dienu.

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

Ģeometriskā vidējā

lietošanu

 

 

 

pārmaiņa (%)

 

 

(Iespējamais mehānisms)

 

PRETRETROVĪRUSU

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Nenukleozīdu atgriezeniskās

 

 

transkriptāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Efavirenzs

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

600 mg vienreiz dienā

mijiedarbība nav novērota.

 

 

 

 

Nevirapīns

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

200 mg divreiz dienā

mijiedarbība nav novērota.

 

 

 

 

Etravirīns

Amprenavīrs AUC 69%

Var būt nepieciešama Telzir

 

Amprenavīrs Cmin 77%

devas samazināšana (lietojot

(pētījums veikts 8

Amprenavīrs Cmax 62%

perorālo suspensiju).

Etravirīns AUC ↔a

 

pacientiem)

 

 

Etravirīns Cmina

 

 

Etravirīns Cmaxa

 

 

a salīdzinot ar vēsturiskajiem

 

 

kontroles datiem

 

 

 

 

Nukleozīdu / Nukleotīdu

 

 

atgriezeniskās transkriptāzes

 

 

inhibitori

 

 

 

 

 

Abakavīrs

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

Lamivudīns

mijiedarbība nav paredzama.

 

Zidovudīns

 

 

Pētījums veikts ar

 

 

amprenavīru.

 

 

Nav FPV/RTV zāļu

 

 

mijiedarbības pētījumu.

 

 

 

 

 

Didanozīna košļājamās

Klīniski nozīmīga

Zāles nav jālieto ar

tabletes

mijiedarbība nav paredzama.

starplaiku, un deva nav

 

 

jāpielāgo (skatīt “Antacīdie

Nav zāļu mijiedarbības

 

līdzekļi”).

pētījumu.

 

 

 

 

 

Didanozīna zarnās

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

šķīstošās kapsulas

mijiedarbība nav paredzama.

 

Nav zāļu mijiedarbības

 

 

pētījumu.

 

 

 

 

 

Tenofovīrs

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

300 mg vienreiz dienā

mijiedarbība nav novērota.

 

 

 

 

Proteāzes inhibitori

Saskaņā ar esošajām terapijas vadlīnijām duālā terapija ar proteāzes inhibitoriem parasti nav ieteicama.

Lopinavīrs / ritonavīrs

Lopinavīrs: Cmax30%

Vienlaicīga lietošana nav

400 mg/100 mg

Lopinavīrs: AUC 37%

ieteicama.

divreiz dienā

Lopinavīrs: Cmin 52%

 

 

 

 

Amprenavīrs: Cmax 58%

 

 

Amprenavīrs: AUC 63%

 

 

Amprenavīrs: Cmin 65%

 

 

Lopinavīrs: Cmax *

 

 

Lopinavīrs: AUC *

 

 

Lopinavīrs: Cmin *

 

 

* salīdzinot ar lopinavīru /

 

 

ritonavīru 400 mg/100 mg

 

 

divreiz dienā

 

Lopinavīrs / ritonavīrs

Amprenavīrs: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg divreiz dienā

Amprenavīrs: AUC 26%*

 

 

 

 

Amprenavīrs: Cmin 42%*

 

(Telzir 1400 mg divreiz

* salīdzinot ar

 

fosamprenavīru / ritonavīru

 

dienā)

 

700 mg/100 mg divreiz dienā

 

 

 

 

(Jaukta CYP3A4

 

 

indukcija/inhibīcija, Pgp

 

 

indukcija)

 

Indinavīrs

 

Nav iespējams sniegt

Sakvinavīrs

 

norādījumus par devām.

Nelfinavīrs

 

 

Nav zāļu mijiedarbības

 

 

pētījumu.

 

 

 

 

 

Atazanavīrs

Atazanavīrs: Cmax 24%*

Deva nav jāpielāgo.

300 mg vienreiz dienā

Atazanavīrs: AUC22%*

 

Atazanavīrs: Cmin*

 

 

 

 

*salīdzinot ar atazanavīru/

 

 

ritonavīru 300 mg/ 100 mg

 

 

vienreiz dienā

 

 

Amprenavīrs: Cmax

 

 

Amprenavīrs: AUC

 

 

Amprenavīrs: Cmin

 

 

 

 

Integrāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Raltegravīrs

Tukšā dūšā

Vienlaicīga lietošana nav

 

 

ieteicama. Būtiskā iedarbības

400 mg divreiz dienā

Amprenavīrs:

un Cmin samazināšanās, ko

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

novēroja gan amprenavīram,

 

AUC 16% (-36%; +8%)

gan raltegravīram (īpaši

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

lietojot pēc ēšanas),

 

pacientiem var izraisīt

 

 

 

Raltegravīrs:

viroloģisku neveiksmi.

 

 

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Pēc ēšanas

 

 

Amprenavīrs:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravīrs:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravīrs

Dolutegravīrs

Pamatojoties uz klīnisko

 

Cmax 24%

pētījumu datos novērotajām

50 mg vienreiz dienā

sakarībām starp iedarbību un

 

AUC 35%

atbildes reakciju,

 

49%

fosamprenavīra vai

 

 

dolutegravīra devas

 

Amprenavīrs: Cmax

pielāgošana netiek ieteikta.

 

Amprenavīrs: AUC

Jāievēro piesardzība un

 

Amprenavīrs: Cmin

ieteicama rūpīga novērošana,

 

lietojot šo kombināciju

 

 

 

 

pacientiem ar rezistenci pret

 

 

integrāzes inhibitoru grupas

 

 

līdzekļiem.

CCR5 receptoru antagonisti

Maraviroks

Maraviroks: AUC12 2,49

Vienlaicīga lietošana nav

 

Maraviroks: Cmax 1,52

ieteicama. Novērotā būtiskā

300 mg divreiz dienā

Maraviroks: C12 4,74

amprenavīra Cmin

 

Amprenavīrs: AUC12 0,65

samazināšanās pacientiem

 

var izraisīt viroloģisku

 

Amprenavīrs: Cmax 0,66

neveiksmi.

 

Amprenavīrs: C12 0,64

 

 

Ritonavīrs : AUC12 0,66

 

 

Ritonavīrs : Cmax 0,61

 

 

Ritonavīrs : C120,86

 

 

 

 

Zāles pret C hepatīta vīrusu

 

 

 

 

 

Telaprevīrs

Amprenavīrs

Nav ieteicams.

(FK dati no telaprevīra zāļu

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

apraksta)

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

Telaprevīrs

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mehānisms nav zināms.

 

 

 

 

Boceprevīrs

Nav pētīts.

Nav ieteicams.

 

Ar citiem HIV proteāzes

 

 

inhibitoriem un boceprevīru

 

 

veikto pētījumu rezultāti

 

 

liecina, ka, lietojot

 

 

fosamprenavīru/ritonavīru

 

 

vienlaikus ar boceprevīru,

 

 

iespējams subterapeitisks

 

 

fosamprenavīra un

 

 

boceprevīra līmenis.

 

Simeprevīrs

Nav pētīts.

Nav ieteicams.

Daklatasvīrs

Rezultāti, kas iegūti

 

 

pētījumos par citiem

 

 

HIV proteāzes inhibitoriem

 

 

un simeprevīru vai

 

 

daklatasvīru, liecina, ka

 

 

lietošana vienlaikus ar

 

 

fosamprenavīru/ritonavīru,

 

 

CYP3A4 enzīma inhibīcijas

 

 

dēļ, visticamāk, palielinās

 

 

simeprevīra vai daklatasvīra

 

 

kopējo iedarbību plazmā.

 

Paritaprevīrs

Nav pētīts.

Kontrindicēta (skatīt

(vienā zāļu formā ar

Rezultāti, kas iegūti

4.3. apakšpunktu).

ritonavīru un ombitasvīru

pētījumos par citiem

 

un lietojot vienlaikus ar

HIV proteāzes inhibitoriem

 

dasabuvīru)

un paritaprevīru/ritonavīru/

 

 

ombitasvīru +/- dasabuvīru,

 

 

liecina, ka

 

 

fosamprenavīra/ritonavīra

 

 

lietošana vienlaikus ar

 

 

paritaprevīru/ritonavīru/

 

 

ombitasvīru +/- dasabuvīru,

 

 

CYP3A4 enzīma inhibīcijas

 

 

un lielākas ritonavīra devas

 

 

dēļ, visticamāk, palielinās

 

 

paritaprevīra kopējo

 

 

iedarbību plazmā.

 

 

 

 

ANTIARITMISKIE

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Amiodarons

Amiodarons: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

Bepridils

Bepridils: paredzama

apakšpunktu). Iespējamas

Hinidīns

Hinidīns: paredzama

smagas un/vai dzīvību

Flekainīds

 

apdraudošas reakcijas,

Propafenons

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

piemēram, sirds aritmijas.

 

 

 

inhibīcija)

 

 

Flekainīds: paredzama

 

 

Propafenons: paredzama

 

 

(RTV izraisīta CYP2D6

 

 

inhibīcija)

 

 

 

 

MELNĀ RUDZU

 

 

GRAUDA ALKALOĪDI

 

 

 

 

 

Dihidroergotamīns

Dihidroergotamīns:

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

Ergotamīns

paredzama

apakšpunktu). Iespējamas

Ergonovīns

Ergonovīns: paredzama

smagas un/vai dzīvību

Metilergonovīns

Ergotamīns: paredzama

apdraudošas reakcijas,

 

Metilergonovīns: paredzama

piemēram, akūta saindēšanās

 

 

ar melnā rudzu grauda

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

alkaloīdiem, kas izpaužas ar

 

inhibīcija)

perifēro asinsvadu spazmām

 

 

un ekstremitāšu un citu audu

 

 

išēmiju.

GASTROINTESTINĀLĀS

MOTILITĀTES

LĪDZEKĻI

Cisaprīds

Cisaprīds: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Iespējamas

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

smagas un/vai dzīvību

 

inhibīcija)

apdraudošas reakcijas,

 

 

piemēram, sirds aritmijas.

PRETHISTAMĪNA

 

 

LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA

 

 

H1 RECEPTORU

 

 

ANTAGONISTI)

 

 

Astemizols

Astemizols: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

Terfenadīns

Terfenadīns: paredzama

apakšpunktu). Iespējamas

 

 

smagas un/vai dzīvību

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

apdraudošas reakcijas,

 

inhibīcija)

piemēram, sirds aritmijas.

NEIROLEPTISKIE

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Pimozīds

Pimozīds: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Iespējamas

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

smagas un/vai dzīvību

 

inhibīcija)

apdraudošas reakcijas,

 

 

piemēram, sirds aritmijas.

 

 

 

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

 

Kvetiapīns

Tā kā Telzir inhibē CYP3A,

Telzir un kvetiapīna

 

paredzama kvetiapīna

vienlaicīga lietošana ir

 

koncentrācijas

kontrindicēta, jo tās rezultātā

 

paaugstināšanās.

var pastiprināties ar

 

 

kvetiapīnu saistītā toksicitāte.

 

 

Paaugstināta kvetiapīna

 

 

koncentrācija plazmā var

 

 

izraisīt komu.

INFEKCIJAS

 

 

Antibakteriālie līdzekļi

 

 

 

 

 

Klaritromicīns

Klaritromicīns: paredzama

Lietot uzmanīgi.

Pētījums veikts ar

mērena

 

 

 

amprenavīru.

(CYP3A4 inhibīcija)

 

Nav FPV/RTV zāļu

 

 

mijiedarbības pētījumu.

 

 

Eritromicīns

Eritromicīns: paredzama

Lietot uzmanīgi.

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

 

pētījumu.

inhibīcija)

 

 

 

 

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Rifabutīns

Rifabutīns: Cmax 14%*

25-O-dezacetilrifabutīna

150 mg katru otro dienu

Rifabutīns: AUC(0-48) *

(aktīvā metabolīta) līmeņa

 

 

paaugstināšanās var izraisīt

 

25-O-dezacetilrifabutīns:

rifabutīna līmeņa

 

Cmax 6 reizes*

paaugstināšanos, kas saistīta ar

 

25-O-dezacetilrifabutīns:

blakusparādībām, īpaši uveītu.

 

AUC(0-48) 11 reizes*

Ieteicama standarta rifabutīna

 

*salīdzinot ar rifabutīnu

 

300 mg vienreiz dienā

devas samazināšana par 75%

 

 

(t. i., līdz 150 mg pārdienās).

 

Amprenavīra koncentrācija

Deva var būt vēl jāsamazina

 

nemainīga, salīdzinot ar

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

vēsturiskiem datiem

 

 

(Jaukta CYP3A4

 

 

indukcija/inhibīcija)

 

 

 

 

Rifampicīns

Amprenavīrs: AUC 82%

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

600 mg vienreiz dienā

 

apakšpunktu)

(Amprenavīrs bez ritonavīra)

Paredzama nozīmīga APV

Amprenavīra AUC

Nav FPV/RTV zāļu

 

samazināšanās var izraisīt

 

viroloģisku neveiksmi un

mijiedarbības pētījumu

(Rifampicīna izraisīta

rezistences attīstību. Mēģinot

 

novērst samazināto kopējo

 

CYP3A4 indukcija)

 

iedarbību, palielinot citu

 

 

 

 

proteāzes inhibitoru devu,

 

 

lietojot kopā ar ritonavīru,

 

 

bieži novērotas aknu

 

 

blakusparādības.

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

 

 

 

Ketokonazols

Ketokonazols: Cmax 25%

Lielas ketokonazola vai

200 mg vienreiz dienā četras

Ketokonazols: AUC 2,69

itrakonazola devas (> 200 mg

dienas

reizes.

dienā) nav ieteicamas.

 

Amprenavīrs: Cmax

 

 

Amprenavīrs: AUC

 

 

Amprenavīrs: Cmin

 

Itrakonazols

Itrakonazols: paredzama

 

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

 

pētījumu.

inhibīcija)

 

 

 

 

ANTACĪDIE LĪDZEKĻI,

HISTAMĪNARECEPTORUH2

ANTAGONISTI UN

PROTONSŪKŅA

INHIBITORI

Viena 30 ml antacīdā

Amprenavīrs: Cmax 35%

Deva nav jāpielāgo, lietojot ar

līdzekļa suspensijas deva

Amprenavīrs: AUC 18%

antacīdiem līdzekļiem,

(atbilst 3,6 gramiem

Amprenavīrs: Cmin (C12h)

protonsūkņa inhibitoriem vai

alumīnija hidroksīda un

histamīna H2 receptoru

 

1,8 gramiem magnija

 

antagonistiem.

hidroksīda)

 

 

(Telzir 1400 mg viena deva)

 

 

Ranitidīns

Amprenavīrs: Cmax 51%

 

Amprenavīrs: AUC 30%

 

300 mg viena deva

 

 

Amprenavīrs: Cmin (C12h)

 

(Telzir 1400 mg viena deva)

 

 

Esomeprazols

Amprenavīra Cmax

 

20 mg vienreiz dienā

Amprenavīra AUC

 

 

Amprenavīra Cmin (C12h)

 

 

(Kuņģa pH paaugstinās)

 

PRETKRAMPJU

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Fenitoīns

Fenitoīns: Cmax 20%

Ieteicams kontrolēt fenitoīna

300 mg vienreiz dienā

Fenitoīns: AUC 22%

koncentrāciju plazmā un pēc

 

Fenitoīns: Cmin 29%

nepieciešamības palielināt

 

fenitoīna devu.

 

 

 

(FPV/RTV izraisīta mērena

 

 

CYP3A4 indukcija)

 

 

Amprenavīrs: Cmax

 

 

Amprenavīrs: AUC 20%

 

 

Amprenavīrs: Cmin 19%

 

 

 

 

Fenobarbitāls

Amprenavīrs: paredzama

Lietot uzmanīgi (skatīt 4.4.

Karbamazepīns

 

apakšpunktu).

Nav zāļu mijiedarbības

(Mērena CYP3A4 indukcija)

 

 

 

pētījumu.

 

 

 

 

 

Lidokaīns

Lidokaīns: paredzama

Vienlaicīga lietošana nav

(ievadot sistēmiski)

 

ieteicama. Tā var izraisīt

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

nopietnas blakusparādības

Nav zāļu mijiedarbības

inhibīcija)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

pētījumu.

 

 

Halofantrīns

Halofantrīns: paredzama

Vienlaicīga lietošana nav

 

 

ieteicama. Tā var izraisīt

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

nopietnas blakusparādības

pētījumu.

inhibīcija)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

FDE5 INHIBITORI

 

 

 

 

 

Sildenafils

FDE5 inhibitori: paredzama

Vienlaicīga lietošana nav

Vardenafils

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

ieteicama. Tā var izraisīt FDE5

Tadalafils

inhibitora līmeņa

 

inhibīcija)

paaugstināšanos, kas saistīta ar

Nav zāļu mijiedarbības

 

blakusparādībām, arī

pētījumu.

 

hipotensiju, redzes pārmaiņām

 

 

un priapismu (skat. FDE5

 

 

inhibitora zāļu aprakstu).

 

 

Pacienti jābrīdina par šīm

 

 

iespējamām blakusparādībām,

 

 

ja FDE5 inhibitori tiek lietoti

 

 

kopā ar Telzir/ritonavīru (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu). Jāņem vērā,

 

 

ka Telzir lietošana vienlaikus

 

 

ar mazu ritonavīra devu un

 

 

sildenafilu, ko izmanto

 

 

pulmonālas arteriālas

 

 

hipertensijas ārstēšanai, ir

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

INHALĒJAMIE/

 

 

INTRANAZĀLIE

 

 

STEROĪDI

 

 

Flutikazona propionāts

Flutikazona propionāts:

Vienlaicīga lietošana nav

50 µg intranazāli 4 reizes

Patiesais kortizola līmenis:

ieteicama, ja vien iespējamais

dienā 7 dienas

ieguvums no ārstēšanas

(Ritonavīra 100 mg kapsulas

86%.

neatsver sistēmiskās

 

kortikosteroīda iedarbības

divreiz dienā 7 dienas)

Lielas flutikazona

risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

sistēmiskās ekspozīcijas

Apsverama glikokortikoīda

 

ietekme uz ritonavīra līmeni

devas samazināšana ar stingru

 

plazmā nav zināma.

vietējās un sistēmiskās

 

 

iedarbības uzraudzību vai

 

Var būt paredzama lielāka

pāreja uz glikokortikoīdu, kas

 

iedarbība, ja flutikazona

nav CYP3A4 substrāts

 

propionāts tiek inhalēts.

(piemēram, beklometazons).

 

 

Glikokortikoīdu lietošanas

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

pārtraukšanas gadījumā var būt

 

inhibīcija)

jāveic progresējoša devas

 

 

samazināšana ilgākā laika

 

 

periodā (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

ALFA 1-

 

 

 

ADRENORECEPTORU

 

 

 

ANTAGONISTI

 

 

 

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna

TELZIR/ritonavīra vienlaicīga

 

koncentrācijas

 

lietošana ar alfuzosīnu ir

 

paaugstināšanās, kas var

kontrindicēta (skatīt

 

izraisīt hipotensiju.

 

4.3. apakšpunktu).

 

Mijiedarbības mehānisms ir

 

 

fosamprenavīra/ritonavīra

 

 

izraisīta CYP3A4 inhibīcija.

 

 

 

 

 

ĀRSTNIECĪBAS AUGU

 

 

 

PREPARĀTI

 

 

 

 

 

 

Asinszāle (Hypericum

Paredzama amprenavīra

Ārstniecības augu preparātus,

perforatum)

 

 

kas satur asinszāli, nedrīkst

 

(Asinszāles izraisīta

kombinēt ar Telzir (skatīt 4.3.

 

CYP3A4 indukcija)

 

apakšpunktu). Ja pacients jau

 

 

 

lieto asinszāles preparātu,

 

 

 

pārbaudiet amprenavīru,

 

 

 

ritonavīru un HIV RNS un

 

 

 

pārtrauciet asinszāles lietošanu.

 

 

 

Amprenavīra un ritonavīra

 

 

 

līmenis var paaugstināties,

 

 

 

pārtraucot asinszāles lietošanu.

 

 

 

Inducējošā iedarbība var ilgt

 

 

 

vismaz 2 nedēļas pēc

 

 

 

ārstēšanas pārtraukšanas ar

 

 

 

asinszāles preparātu.

HMG-COA

 

 

 

REDUKTĀZES

 

 

 

INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

Lovastatīns

Lovastatīns: paredzama

Kontrindicēta (skatīt 4.3.

Simvastatīns

Simvastatīns: paredzama

apakšpunktu).

 

Paaugstinātā HMG-CoA

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

reduktāzes inhibitoru

Nav zāļu mijiedarbības

koncentrācija var izraisīt

pētījumu.

inhibīcija)

 

miopātiju, arī rabdomiolīzi.

 

 

 

Ieteicams pravastatīns vai

 

 

 

fluvastatīns, jo to metabolisms

 

 

 

nav atkarīgs no CYP 3A4, un

 

 

 

mijiedarbība ar proteāzes

 

 

 

inhibitoriem nav paredzama.

 

 

 

 

Atorvastatīns

Atorvastatīns: Cmax

184%

Lietojot atorvastatīna devas,

10 mg vienreiz dienā 4

Atorvastatīns: AUC

153%

kas lielākas par 20 mg dienā,

dienas

Atorvastatīns: Cmin

73%

uzmanīgi jākontrolē, vai

 

Amprenavīrs: Cmax

nerodas atorvastatīna

 

toksicitāte.

 

Amprenavīrs: AUC

 

 

Amprenavīrs: Cmin

 

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

 

 

inhibīcija)

 

 

 

 

 

 

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

Ciklosporīns: paredzama

Ieteicams bieži kontrolēt

Rapamicīns

Rapamicīns: paredzama

terapeitisko imūnsupresanta

Takrolīms

Takrolīms: paredzama

koncentrāciju, līdz līmenis ir

 

 

stabilizējies (skatīt 4.4.

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

apakšpunktu).

pētījumu.

inhibīcija)

 

 

 

 

BENZODIAZEPĪNI

 

 

 

 

 

Midazolāms

Midazolāms: paredzama

Telzir/ritonavīru nedrīkst lietot

 

(parenterāli ievadīts

vienlaikus ar perorālo

Nav zāļu mijiedarbības

midazolāms: 3 – 4 reizes)

midazolāmu (skatīt 4.3.

pētījumu.

 

apakšpunktu), bet

 

Ņemot vērā datus par citiem

Telzir/ritonavīru lietojot

 

proteāzes inhibitoriem,

vienlaikus ar parenterāli

 

paredzams, ka midazolāma

ievadītu midazolāmu, jāievēro

 

koncentrācija plazmā būs

piesardzība.

 

nozīmīgi augstāka, ja

 

 

midazolāmu lietos perorāli.

Ja Telzir/ritonavīru lieto

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

vienlaikus ar parenterālo

 

midazolāmu, tas jādara

 

inhibīcija)

intensīvās terapijas nodaļā

 

 

(ITN) vai līdzīgos apstākļos,

 

 

kas nodrošina stingru klīnisku

 

 

uzraudzību un atbilstošu

 

 

medicīnisku ārstēšanu

 

 

elpošanas nomākuma un/vai

 

 

ilgstošas sedācijas gadījumā.

 

 

Jāapsver midazolāma devas

 

 

pielāgošana, īpaši ja tiek

 

 

ievadīts vairāk par vienu

 

 

midazolāma devu.

TRICIKLISKIE

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

 

 

 

Dezipramīns

Tricikliskie antidepresanti:

Ieteicama rūpīga triciklisko

Nortriptilīns

paredzama

antidepresantu terapeitiskās

 

 

iedarbības un blakusparādību

Nav zāļu mijiedarbības

(Viegla RTV izraisīta

uzraudzība (skatīt 4.4.

pētījumu.

CYP2D6 inhibīcija)

apakšpunktu).

 

 

 

OPIOĪDI

 

 

 

 

 

Metadons

(R-) metadons: Cmax

Nav paredzams, ka (R-)

≤ 200 mg vienreiz dienā

21%

metadona (aktīvā enantiomēra)

 

(R-) metadons: AUC 18%

līmeņa pazemināšanās būs

 

 

klīniski nozīmīga.

 

 

Piesardzības dēļ jāraugās, vai

 

(FPV/RTV izraisīta CYP

pacientam nesākas atcelšanas

 

sindroms.

 

indukcija)

 

 

 

 

 

PERORĀLIE

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns

Iespējama antitrombotiskās

Ieteicama pastiprināta

Citi perorālie

iedarbības vai .

starptautiskās normalizētās

antikoagulanti

 

attiecības kontrole (skatīt

Nav zāļu mijiedarbības

(RTV izraisīta CYP2C9

4.4. apakšpunktu).

indukcija un/vai inhibīcija)

 

pētījumu.

 

 

PERORĀLIE

 

 

PRETAPAUGĻOŠANĀS

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Etinilestradiols

Etinilestradiols: Cmax 28%

Sievietēm reproduktīvajā

0,035 mg/noretisterons

Etinilestradiols: AUC 37%

vecumā ieteicamas alternatīvas

0,5 mg vienreiz dienā

 

nehormonālas kontracepcijas

 

Noretisterons: Cmax 38%

metodes (skatīt 4.4.

 

apakšpunktu).

 

Noretisterons: AUC 34%

 

 

 

Noretisterons: Cmin 26

 

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

 

 

indukcija)

 

 

Amprenavīrs: Cmax *

 

 

Amprenavīrs: AUC *

 

 

ī: Cmin *

 

 

* salīdzinot ar vēsturiskajiem

 

 

datiem

 

 

Ritonavīrs: Cmax 63%*

 

 

Ritonavīrs: AUC 45%*

 

 

* salīdzinot ar vēsturiskajiem

 

 

datiem

 

 

Dažiem indivīdiem bijusi

 

 

klīniski nozīmīga aknu

 

 

transamināžu līmeņa

 

 

paaugstināšanās.

 

 

 

 

SELEKTĪVIE

 

 

SEROTONĪNA

 

 

ATPAKAĻSAISTES

 

 

INHIBITORI (SSAI)

 

 

 

 

 

Paroksetīns

Paroksetīns: Cmax 51%

Ieteicama paroksetīna devas

20 mg vienreiz dienā

Paroksetīns: AUC 55%

titrēšana, pamatojoties uz

 

klīniskās atbildes reakcijas

 

Amprenavīrs: Cmax *

novērtēšanu pret

 

antidepresantu. Pacientiem,

 

Amprenavīrs: AUC *

 

kuri lieto stabilu paroksetīna

 

Amprenavīrs: Cmin *

 

devu un sāk ārstēšanu ar Telzir

 

* salīdzinot ar vēsturiskajiem

 

un ritonavīru, jākontrolē

 

datiem

 

atbildes reakcija pret

 

 

 

Mehānisms nav zināms.

antidepresantu.

 

 

 

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par Telzir lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem pie sistēmiskās ietekmes, kas ir zemāka par terapeitisko ietekmi uz pacientiem, kas tiek ārstēti ar Telzir, ir novērota reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ņemot vērā zemo ietekmi reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos, iespējamā Telzir attīstības toksicitāte nav pilnībā noteikta.

Telzir grūtniecības laikā lieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei pārsniedz risku bērnam.

Barošana ar krūti

Ar amprenavīru saistītas vielas ir atrastas žurku pienā, bet nav zināms, vai amprenavīrs izdalās cilvēku pienā. Žurkulēniem, kuri pre un postnatāli bija pakļauti amprenavīra un fosamprenavīra ietekmei novēroja attīstības toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Sievietēm, kas inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no

HIV transmisijas.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Telzir kombinācijas ar ritonavīru ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā Telzir blakusparādību profils.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Blakusparādību profils bija līdzīgs visos attiecīgajos pētījumos, kuros piedalījās pieaugušie: gan pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju (APV30002, ESS100732), gan pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar proteāžu inhibitoriem (divas reizes dienā, APV30003). Tas ir balstīts uz iegūtajiem drošuma datiem par kopumā 864 pacientiem, kas šajos trīs pētījumos saņēma fosamprenavīru/ ritonavīru.

Lietojot fosamprenavīru kombinācijā ar ritonavīru, visbiežāk (> 5% no ārstētajiem pieaugušajiem) novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (slikta dūša, caureja, sāpes vēderā un vemšana) un galvassāpes. Vairums blakusparādību, kas saistītas ar fosamprenavīra/ ritonavīra kombinēto terapiju, bija vieglas vai mēreni smagas, radās agrīni un tikai retos gadījumos ierobežoja tālāko ārstēšanu. Ir ziņots arī par smagākām blakusparādībām, piemēram, nopietniem ādas izsitumiem un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos (skatīt sadaļu Atsevišķu blakusparādību apraksts).

Blakusparādību kopsavilkuma tabula

Blakusparādības ir uzskaitītas pa MedDRA sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtā biežuma. Biežums ir noteikts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1000 līdz < 1/100), reti (1/10 000 līdz < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000), vai nav zināms.

Tālāk norādītais blakusparādību biežums ir balstīts uz klīniskajiem pētījumiem un datiem pēc zāļu laišanas tirgū.

Vairums no tālāk minētajām blakusparādībām tika reģistrētas trijos lielos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, ietverot tās blakusparādības, kuras bija vismaz mēreni smagas (2. pakāpe vai vairāk), kuras radās vismaz 1 % pacientu un par kurām pētnieki ziņoja kā par saistītām ar pētījumos lietotajām zālēm.

Organisma sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis, orāla

Bieži

 

parestēzija

 

 

 

 

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Caureja

Ļoti bieži

 

Šķidra vēdera izeja, slikta dūša,

Bieži

 

vemšana, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu

Stīvensa-Džonsona sindroms

Reti

bojājumi

Angioneirotiskā tūska

Retāk

 

 

Izsitumi (skat. tālāk esošo tekstu

Bieži

 

„Izsitumi/ ādas reakcijas”)

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts holesterīna līmenis

Ļoti bieži

 

asinīs

 

 

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Bieži

 

asinīs

 

 

Paaugstināts

Bieži

 

alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts

Bieži

 

aspartātaminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts lipāzes līmenis

Bieži

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Izsitumi/ādas reakcijas: terapijas laikā var parādīties eritematozi vai makulopapulāri izsitumi uz ādas, ar vai bez niezes. Izsitumi parasti pāriet spontāni bez nepieciešamības pārtraukt fosamprenavīra ar ritonavīru terapiju.

Nopietnu vai dzīvībai bīstamu izsitumu gadījumi, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms ir reti. Fosamprenavīra ar ritonavīru terapija noteikti jāpārtrauc nopietnu izsitumu gadījumā vai ja vieglas vai vidējas intensitātes izsitumi kombinējas ar sistēmiskiem simptomiem vai simptomiem no gļotādu puses. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmaiņas klīniskās bioķīmijas rādītājos: par izmaiņām klīniskās bioķīmijas rādītājos (3. vai 4. pakāpes) saistībā ar fosamprenavīra ar ritonavīru terapiju ir ziņots mazāk kā 1 % pieaugušo pacientu, tajā skaitā: paaugstināts AlAT (bieži), AsAT (bieži), seruma lipāze (bieži) un triglicerīdi (bieži).

Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rabdomiolīze: KFK līmeņa pieaugums, mialģijas, miozīts, un reti rabdomiolīze ir ziņoti saistībā ar proteāžu inhibitoriem, vairāk saistībā ar nukleozīdu analogiem.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā/ cita populācija

Bērni un pusaudži: blakusparādību profils bērniem un pusaudžiem iegūts no apvienotiem drošuma datiem divos pētījumos (APV29005 24. nedēļas dati un APV20003 168. nedēļas dati [galīgie dati]) , kuros 158 ar HIV-1 inficēti pētījumu dalībnieki vecumā no 2 līdz 18 gadiem lietoja fosamprenavīru kombinācijā ar ritonavīru uz nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru terapijas fona (informāciju par lietotām devām visās vecuma grupās skatīt 5.1. apakšpunktā). 79 % dalībnieku terapiju saņēma ilgāk nekā 48 nedēļas.

Kopējais drošuma profils šiem 158 bērniem un pusaudžiem līdzinājās tam, kas novērots pieaugušo populācijā. Pediatriskajiem pacientiem biežāk radās vemšana. Ar zālēm saistītas blakusparādības APV20003 pētījumā (57 %), kura dalībnieki fosamprenavīru / ritonavīru lietoja vienu reizi dienā, radās biežāk nekā APV29005 pētījumā (33%), kura dalībnieki fosamprenavīru / ritonavīru lietoja divas reizes dienā.

Analizējot 48. nedēļas datus no pētījuma APV29005 vai pētījuma APV20002, kurā 54 dalībnieki, kuru vecums bija no 4 nedēļām līdz 2 gadiem, divas reizes dienā lietoja fosamprenavīru/ ritonavīru uz nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitora terapijas bāzes, bet 5 dalībnieki lietoja tikai vienreizējas fosamprenavīra devas kombinācijā ar ritonavīru vai bez tā, nekonstatēja jaunu drošuma apdraudējumu.

Pacienti ar hemofiliju: ir ziņojumi par paaugstinātu spontānu asiņošanu hemofilijas pacientiem, kuri saņem antiretrovīrusu proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms Telzir antidots. Nav zināms, vai amprenavīru var atdalīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību. Ja ir notikusi pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam, nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un vajadzības gadījumā jāveic uzturoša standarta terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa – pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J05AE07

Darbības mehānisms

Ar fosamprenavīru novērotā pretvīrusu aktivitāte in vitro skaidrojama ar nelielu amprenavīra klātbūtni. Amprenavīrs ir konkurējošs HIV-1 proteāzes inhibitors. Amprenavīrs saistās pie HIV-1 proteāzes aktīvās vietas un tādējādi novērš vīrusu gag un gag-pol poliproteīna prekursoru veidošanos, kā rezultātā veidojas nenobriedušas neinfekciozas vīrusu daļiņas.

700 mg fosamprenavīra lietošana divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā rada amprenavīra koncentrāciju plazmā (pētījuma APV30003 dati par pacientiem, kam veikta pretretrovīrusu terapija), kas atbilst proteīnam pielāgotiem vidējiem raksturlielumiem Cmin/IC50 un Cmin/IC95 attiecīgi 21,7 (1,19 – 240 robežās) un 3,21 (0,26 – 30,0 robežās).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Amprenavīra in vitro pretvīrusu aktivitāte tika izvērtēta pret HIV-1 IIIB gan akūti, gan hroniski inficētās limfoblastisko šūnu līnijās (MT-4, CEM-CCRF, H9) un perifēro asiņu limfocītos. Amprenavīra 50% inhibīcijas koncentrācija (IC50) svārstās no 0,012 līdz 0,08 μM akūti inficētās šūnās un bija 0,41 μM hroniski inficētās šūnās (1 μM=0,50 μg/ml). Saistība starp amprenavīra in vitro anti- HIV-1 aktivitāti un HIV-1 replikācijas inhibīciju cilvēkos nav noteikta.

Rezistence

In vivo

α) Ar ART vai PI neārstēti pacienti

Amprenavīra/fosamprenavīra izstrādes programmu gaitā ir novērtētas dažādas ārstēšanas shēmas gan ar ritonavīra vienlaicīgu lietošanu, gan bez tās. Veicot viroloģiski nesekmīgu paraugu analīzes šo shēmu ietvaros, tika noteikti četri galvenie rezistences mehānismi: V32I+I47V, I50V, I54L/M un I84V. Citas novērotās mutācijas, kas varētu būt saistītas ar rezistenci, bija L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V un I93L.

Ar ART neārstētus pieaugušus pacientus ārstējot ar pašreiz apstiprinātajām fosamprenavīra/ritonavīra devām, tāpat kā citu ar ritonavīru papildinātu PI shēmu gadījumā, minētās mutācijas nebija bieži sastopamas. Pētījumā ESS100732 sešpadsmit no 434 pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti ar ART un saņēma 700 mg fosamprenavīra un 100 mg ritonavīra divreiz dienā, 48. nedēļā tika konstatēts, ka ārstēšana ir viroloģiski nesekmīga, un 14 izolātiem tika veikta genotipa pārbaude. Trijos no

14 izolātiem bija proteāžu rezistences mutācijas. Katrā no šiem trim izolātiem tika konstatēta viena rezistences mutācija: attiecīgi K20K/R, I54I/L un I93I/L.

No 81 pediatriskā pacienta, kuri iepriekš nebija ārstēti ar PI un saņēma fosamprenavīru/ ritonavīru, 15 pacientiem radās protokolā noteiktā viroloģiskā neveiksme 48 nedēļu laikā pētījumā APV29005 un līdz 108 nedēļu termiņam pētījumā APV20003. No 2 pacientiem izolētiem vīrusiem konstatēja būtiskas ārstēšanas izraisītas vai ar APV saistītas proteāzes mutācijas. Rezistences modelis bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

b) PI lietojuši pacienti

Amprenavīrs

Pētījumos ar PI lietojušiem pieaugušiem pacientiem PRO30017 (600 mg amprenavīra/100 mg ritonavīra divas reizes dienā A un B apakšpētījumā ar attiecīgi 80 un 37 pacientiem), pacientiem ar viroloģisku neveiksmi radās šādas mutācijas: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M un I93L/M.

Fosamprenavīrs

Pētījumos ar PI lietojušiem pieaugušiem pacientiem APV30003 un tā pagarinājumā, APV30005 (700 mg fosamprenavīra/100 mg ritonavīra divas reizes dienā: n=107, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi 96 nedēļu laikā radās šādas mutācijas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V un L90M.

Pētījumos APV20003 un APV29005, kuros piedalījās bērni, 77 PI lietojušus pacientus ārstēja ar shēmām uz fosamprenavīra / ritonavīra bāzes, un 43 pacienti atbilda pētījumam definētajiem viroloģiskas neveiksmes kritērijiem 48 nedēļu laikā pētījumā APV29005 un līdz 108 nedēļu termiņam pētījumā APV20003. Ārstēšanas izraisītas būtiskas proteāzes mutācijas vai ar APV saistītas mutācijas novēroja vīrusiem, kas bija izolēti no 1 pacienta pētījumā APV29005 un no 6 pacientiem pētījumā APV20003. Mutācijas profili bija līdzīgi tiem, kādi aprakstīti PI lietojušiem pieaugušajiem, kas ārstēti ar fosamprenavīru / ritonavīru.

Pretvīrusu aktivitāte atkarībā no genotipiskās/fenotipiskās rezistences

Genotipiskās rezistences pārbaudes

Genotipa interpretēšanas sistēmas var tikt lietotas, lai novērtētu amprenavīra/ritonavīra vai fosamprenavīra/ritonavīra aktivitāti pacientiem ar PI rezistentiem izolātiem. Pašlaik lietojamais (2006. gada jūlijs) ANRS AC-11 algoritms fosamprenavīram/ritonavīram definē rezistenci ar mutāciju V32I+I47A/V vai I50V klātbūtni, vai vismaz četras no šīm mutācijām: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V un L90M, un saistīts ar palielinātu fenotipisku rezistenci pret fosamprenavīru kopā ar ritonavīru, kā arī samazinātu viroloģiskas atbildreakcijas (rezistences) iespējamību. Secinājumi par īpašu mutāciju vai mutāciju modeļa saistību ir jautājums, kas var mainīties pēc papildus datu iegūšanas, un ieteicams vienmēr izmantot esošās interpretācijas sistēmas, lai analizētu rezistences testa rezultātus.

Fenotipiskās rezistences pārbaudes

Amprenavīra / ritonavīra vai fosamprenavīra / ritonavīra aktivitātes vērtēšanai pacientiem, no kuriem izolēti pret PI rezistenti vīrusi, kopā ar datiem par genotipu var izmantot klīniski aprobētas fenotipa interpretācijas sistēmas. Rezistenci noteicošo diagnostikas līdzekļu firmas FPV/RTV gadījumā izstrādājušas klīniski fenotipiskās robežvērtības, ko var izmantot rezistences pārbaužu rezultātu interpretēšanai.

Klīniskā pieredze

Klīniskā pieredze par fosamprenavīra lietošanu kopā ar ritonavīru galvenokārt balstās uz diviem atklātiem pētījumiem. Viens pētījums veikts pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju (pētījums ESS100732), bet otrs pētījums veikts pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju (APV30003). Abos šajos pētījumos fosamprenavīrs/ritonavīrs salīdzināts ar lopinavīru/ritonavīru.

Antiretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmuši pieaugušie pacienti

Randomizētā, atklātā pētījumā (ESS100732 - KLEAN) pacientiem, kas iepriekš nebija lietojuši antiretrovīrusu līdzekļus, lietojot fosamprenavīru (700 mg) kopā ar mazu ritonavīra devu (100 mg) divas reizes dienā shēmā, kas ietvēra abakavīra/ lamivudīna (600 mg/ 300 mg) fiksētas devas kombinētu tableti reizi dienā, 48 nedēļu laikā novēroja līdzīgu efektivitāti kā lopinavīram/ ritonavīram (400 mg/ 100 mg), ko lietoja divreiz dienā kombinācijā ar abakavīru/ lamivudīnu (600 mg / 300 mg reizi dienā).

Pierādīts, ka fosamprenavīra vienlaikus lietošana ar ritonavīru nebija mazāk efektīva, salīdzinot ar lopinavīru/ ritonavīru, pamatojoties uz pacientu daļām, kam 48 nedēļu laikā tika sasniegts HIV-1 RNS

līmenis plazmā < 400 kopijas/ml (primārais iznākums). Laika līdz viroloģiskas atbildreakcijas

zudumam (LVARZ, TLOVR) analīzē par ITT (E) populāciju, pacientu daļa, kam tika sasniegtas <400 kopijas/ml fosamprenavīra ar ritonavīru grupā, bija 73% (315 / 434), salīdzinot ar 71% (317/ 444) pacientu, kas saņēma lopinavīru/ ritonavīru, ar 95% ticamības intervālu atšķirībai [-4,84%; 7;05%].

Efektivitātes rādītāji pa apakšgrupām minēti tālāk redzamajā tabulā.

1. tabula. Efektivitātes rādītāji pēc 48 nedēļām pētījumā ESS100732 (ART nesaņēmušie pacienti)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

 

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

divreiz dienā (n= 434)

 

divreiz dienā (n=444)

 

 

 

ITT-E populācija

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

TLOVR analīze

daudzums bija <400 kopijām/ml

 

 

 

 

Visi pacienti

72,5 %

 

71,4 %

 

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

69,5 % (n=197)

 

69,4 % (n=209)

<100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

75,1 % (n=237)

 

73,2 % (n=235)

100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

 

daudzums bija <50 kopijām/ml

 

 

 

 

 

Visi pacienti

66 %

 

65 %

 

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

67 % (n=197)

 

64 % (n=209)

<100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

65 % (n=237)

 

66 % (n=235)

100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

Vidējās CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem

 

rādītājiem (šūnas/l)

 

 

 

 

ITT-E novērošanas

176 (n=323)

 

191 (n=336)

analīze

 

 

 

 

 

 

 

Pēc 48 nedēļu ārstēšanas perioda beigām pacienti Eiropas un Kanādas centros varēja piedalīties pētījuma pagarinājumā līdz 144. nedēļai, saglabājot to ārstēšanas shēmu, kāda bija noteikta sākotnējā nejaušināšanā. Pētījuma pagarinājumā tika iesaistīti tikai 22 % no KLEAN pētījuma sākotnējās populācijas.

Efektivitātes rādītāji ir minēti tālāk redzamajā tabulā.

2. tabula. Efektivitātes rādītāji pēc 96 un 144 nedēļām ESS100732 pētījuma pagarinājumā (ART nesaņēmušie pacienti)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

 

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

divreiz dienā (n= 105)

 

divreiz dienā

 

 

(n=91)

 

 

 

 

 

 

ITT (pag.) populācija

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

TLOVR analīze

daudzums bija <400 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

96. nedēļa

93 %

 

87 %

 

 

 

 

144. nedēļa

83 %

 

70 %

 

 

 

 

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

 

daudzums bija <50 kopijām/ml

 

 

 

96. nedēļa

85 %

 

75 %

 

 

 

 

144. nedēļa

73 %

 

60 %

 

 

 

ITT (pag.)

Vidējās CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem

Novērošanas analīze

 

rādītājiem (šūnas/ l)

 

 

 

 

 

 

 

96. nedēļa

292 (n=100)

 

286 (n=84)

 

 

 

 

144. nedēļa

300 (n=87)

 

335 (n=66)

 

 

 

 

Pieaugušie pacienti, kuri iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju

Nejaušinātā, atklātā pētījumā (APV30003) ar proteāžu inhibitoriem iepriekš ārstēti pacienti, kuriem bija virusoloģiskās atbildes iztrūkums (mazāks kā vai vienāds ar diviem proteāžu inhibitoriem) fosamprenavīra ar ritonavīru kombinācija (700/100 mg divas reizes dienā vai 1400/200 mg vienu reizi dienā) nebija mazāk efektīvs kā lopinavīrs/ritonavīrs attiecībā uz vīrusa supresiju mērot kā vidējo laukumu zem līknes mīnuss izejas datus (AAUCMB) plazmas HIV-1 RNS 48 nedēļu laikā (primārais beigu punkts). Rezultāti bija par labu lopinavīram/ritonavīram.

Visi pacienti šajā pētījumā bija iepriekš neveiksmīgi ārstēti ar proteāžu inhibitoriem (plazmas HIV-1 RNS līmenis nekad nenokritās zem 1000 kopijām/ml pēc vismaz 12 sekojošām terapijas nedēļām vai ar sākotnējo vīrusa supresiju, kas pēc tam atkal pavairojās līdz vairāk kā 1000 kopijām/ml). Tomēr, tikai 65 % pacientu saņēma PI saturošas zāļu kombinācijas pētījuma sākumā.

Iekļauto populāciju pārsvarā veidoja iepriekš vidēji daudz antiretrovīrusu terapiju saņēmuši pacienti. Vidējais iepriekšējās NRTI terapijas ilgums bija 257 nedēļas pacientiem, kuri saņēma fosamprenavīru ar ritonavīru divas reizes dienā (79% iepriekš saņēmuši 3 vai vairāk NRTI) un 210 nedēļas pacientiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru (63% iepriekš saņēmuši 3 un vairāk NRTI). Vidējais iepriekšējās proteāžu inhibitoru terapijas ilgums bija 149 nedēļas pacientiem, kuri saņēma fosamprenavīru ar ritonavīru divas reizes dienā (49% iepriekš saņēmuši 2 vai vairāk proteāžu inhibitorus) un 130 nedēļas pacientiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru (40% iepriekš saņēmuši 2 un vairāk proteāžu inhibitorus).

Vidējais AAUCMB (log10 c/ml) ITT (E) populācijā (novērotas analīzes) pēc 48 nedēļām (primārais vērtētais raksturlielums) un citi efektivitātes rādītāji pa apakšgrupām ir doti tabulās zemāk.

3. tabula. Efektivitātes rādītāji pēc 48 nedēļām APV30003 ITT(E) populācijā (ART saņēmušie pacienti)

 

 

FPV/RTV divreiz

LPV/RTV divreiz

 

 

dienā

dienā

 

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB novērošanas analīze

Vidēji (n)

Vidēji (n)

 

 

 

 

Visi pacienti

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000–10 000 kopijas/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10 000–100 000 kopijas/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

 

>100 000 kopijas/ml

 

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV divreiz dienā pret LPV/RTV

AAUCMB vidējā atšķirība (97,5 % TI)

divreiz dienā

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

 

1000–10 000 kopijas/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

 

>10 000–100 000 kopijas/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

 

>100 000 kopijas/ml

 

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB novērošanas analīze

Vidēji (n)

Vidēji (n)

 

 

 

 

Visi pacienti

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

CD4 skaits <50

 

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

≥50

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

<200

 

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

≥200

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

GSS pret OBT1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

≥2

 

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Visi pacienti, RD=F analīze2

n (%)

n (%)

Pacienti (%), kuriem HIV-1 RNS

49 (46 %)

52 (50 %)

daudzums plazmā bija

 

 

<50 kopijām/ml

 

 

 

 

 

Pacienti (%), kuriem HIV-1 RNS

62 (58 %)

63 (61 %)

daudzums plazmā bija

 

 

<400 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

FPV/RTV divreiz

LPV/RTV divreiz

 

dienā

dienā

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Pacienti, kuriem HIV-1 RNS daudzums

62 (58 %)

71 (69 %)

plazmā bija mainījies par

 

 

>1 log10, salīdzinot ar

 

 

sākotnējo daudzumu

 

 

 

 

 

CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar

Mediāna (n)

Mediāna (n)

sākotnējiem rādītājiem

 

 

(šūnas/ l)

 

 

 

 

 

Visi pacienti

81 (79)

91 (85)

Skaidrojums: 1GSS pret OBT: genotipiskās jutības rādītāji pret optimizēto shēmu (Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background). GSS noteica pēc ANRS 2007 vadlīnijām. 2RD=F: rikošetam vai pārtraukšanai līdzvērtīgu neveiksmju analīze, kas ir ekvivalenta TLOVR. FPV/RTV divreiz dienā — fosamprenavīrs ar ritonavīru divreiz dienā, LPV/RTV divreiz dienā — lopinaviīs/ritonavīrs divreiz dienā.

4. tabula. AAUCMB pēc 48 nedēļām pēc genotipiskās jutības rādītājiem OBT gadījumā un sākotnējā rezistence pret FPV/RTV

 

 

 

48. nedēļas AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Genotipiskās jutības

Visi pacienti

Jutīgi pret FPV/RTV

Rezistenti pret

rādītāji

OBT

 

<4 mutācijas no rādītāja

FPV/RTV

gadījumā

 

 

 

 

 

noteikšanas

4 mutācijas no

 

 

 

 

 

 

 

rādītāja noteikšanas

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

 

2

 

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

 

Kā redzams iepriekš dotajā tabulā, tikai 16 pacienti jau sākotnēji bija inficēti ar vīrusu, kuram bija rezistence pret FPV/RTV, vērtējot pēc ANRS. Ņemot vērā šo nelielo skaitu, tālākā datu analīze pēc GSS apakšgrupām interpretējama piesardzīgi.

Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu fosamprenavīru ar ritonavīru iepriekš ļoti intensīvi ārstētiem pacientiem.

Bērni un pusaudži, kas vecāki par 6 gadiem

Fosamprenavīra tabletes un suspensija iekšķīgai lietošanai ar ritonavīru kombinācijā ar NRTI tikusi vērtēta gan proteāžu inhibitorus lietojušiem, gan tos nelietojušiem bērniem un pusaudžiem. Ieguvums no terapijas šajā vecuma grupā galvenokārt balstīts uz 48 nedēļas ilgu atklātu pētījumu APV29005, kurā tiek vērtētas fosamprenavīra un ritonavīra kombinācijas farmakokinētiskās īpašības, drošums un pretvīrusu aktivitāte proteāžu inhibitorus lietojušiem un tos nelietojušiem pacientiem no 2 līdz 18 gadu vecumam, to lietojot divas reizes dienā. Pētījuma rezultāti 48 terapijas nedēļās norādīti zemāk.

APV29005 piedalījās 30 pacienti no 6 līdz 11 gadu vecumam (vairums tika ārstēti ar fosamprenavīru / ritonavīru pa 18/3 mg/kg divas reizes dienā vai pēc pieaugušo tablešu shēmas) un 40 pacienti no 12 līdz 18 gadu vecumam (vairums tika ārstēti pēc pieaugušo tablešu shēmas).

5. tabula. Sākotnējie rādītāji un efektivitātes rezultāti 48. nedēļā pētījuma APV29005 ITT(E) populācijā

 

6 līdz 11 gadus veci

12 līdz 18 gadus veci

 

pacienti

pacienti

 

N=30

N=40

Sākotnējie rādītāji

 

 

ART/PI statuss, n (%)

 

 

ART nelietojuši pacienti

2 (7)

14 (35)

ART lietojuši, PI nelietojuši pacienti

8 (27)

12 (30)

PI lietojuši pacienti

20 (67)

14 (35)

Iepriekšējas ART ekspozīcijas ilguma mediāna,

 

 

nedēļas

 

 

NRTI

PI

HIV-1 RNS log10 kopijas/ml plazmas, mediāna

4,6 (n=29)

4,7

>100 000 kopijas/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

CD4 šūnas/μl, mediāna

CD4 skaits < 350 šūnas/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Efektivitātes rezultāti

 

 

Pacienti, kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits ml

16 (53%)

25 (63%)

plazmas ir <400, Snapshot analīze

 

 

CD4 šūnu izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

210 (n=21)

140 (n=35)

rādītāju, mediāna (šūnas/μl), novērotā analīze

 

 

Šos datus tālāk apstiprināja papildus pētījums APV20003, taču tajā tika lietots cits dozēšanas režīms nekā pētījumā APV29005.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas lietošanas fosamprenavīrs ātri un gandrīz pilnībā hidrolizējas par amprenavīru un neorganisko fosfātu, pirms tas sasniedz sistēmisko cirkulāciju. Fosamprenavīra pārveidošanās amprenavīrā primāri notiek zarnu epitēlijā.

Tika izvērtētas amprenavīra farmakokinētiskās īpašības pēc Telzir vienlaicīgas lietošanas ar ritonaviīu veseliem, pieaugušiem indivīdiem un HIV inficētiem pacientiem un šajās grupās netika novērotas būtiskas atšķirības.

Telzir tabletes un suspensija iekšķīgai lietošanai, lietojot tukšā dūšā, nodrošināja līdzvērtīgu plazmas amprenavīra AUC~ vērtības un Telzir suspensija iekšķīgai lietošanai nodrošināja par 14 % augstāku plazmas amprenavīra Cmax, salīdzinot ar tablešu formu.

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas fosamprenavīra devas ieņemšanas, amprenavīra plazmas pīķa koncentrācija tika novērota aptuveni 2 stundas pēc ieņemšanas. Fosamprenavīra AUC parasti ir mazāk kā 1 % no amprenavīra AUC. Fosamprenavīra absolūtā biopieejamība cilvēkiem nav noteikta.

Pēc vienādu, atkārtotu fosamprenavīra un amprenavīra devu iekšķīgas lietošanas, novēroja līdzīgas amprenavīra AUC vērtības, tomēr Cmax vērtības bija aptuveni 30% zemākas un Cmin vērtības aptuveni 28% augstākas fosamprenavīram.

Vienlaikus lietojot ritonavīru un fosamprenavīru, amprenavīra plazmas AUC palielinās aptuveni

2 reizes, bet plazmas Cτ,ss — 4 – 6 reizes, salīdzinot ar fosamprenavīra atsevišķas lietošanas gadījumā noteiktajām vērtībām.

Pēc atkārtotu 700 mg fosamprenavīra ar 100 mg ritonavīra devu lietošanas divas reizes dienā, amprenavīrs ātri uzsūcās ar ģeometriski nozīmīgu (95%) stabilu amprenavīra plazmas pīķa koncentrāciju (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) μg/ml aptuveni pusotru 1,5 (0,75-5,0) stundas pēc ieņemšanas

(tmax). Vidējā stabilā plazmas amprenavīra koncentrācija (Cmin) bija 2,12 (1,77-2,54) μg/ml un AUC24,ss bija 39,6 (34,5-45,3) h*μg/ml.

Fosamprenavīra tablešu formas nozīmēšana pēc ēšanas (standartizēta trekna maltīte: 967 kcal,

67 grami tauku, 33 grami olbaltumvielu, 58 grami ogļhidrātu) nepaaugstināja amprenavīra plazmas farmakokinētiku (Cmax, tmax vai AUC0-~), salīdzinot ar šīs zāļu formas nozīmēšanu tukšā dūšā. Telzir tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Amprenavīra lietošana vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu nav saistīta ar klīniski nozīmīgām izmaiņām plazmas amprenavīra farmakokinētikā.

Izkliede

Vidējais šķietamais amprenavīra sadalījuma tilpums pēc Telzir lietošanas ir aptuveni 430 L (6 l/kg, pieņemot, ka ķermeņa masa ir 70 kg), kas norāda uz lielu izplatīšanās tilpumu ar brīvu amprenavīra penetrāciju audos ārpus sistēmiskās cirkulācijas. Šis līmenis samazinās par aptuveni 40 %, ja Telzir lieto vienlaicīgi ar ritonavīru, visdrīzāk amprenavīra paaugstinātās biopieejamības dēļ.

In vitro pētījumos aptuveni 90 % amprenavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Tas saistās ar alfa-1- skābo glikoproteīnu (AAG) un albumīnu, bet augstāka afinitāte ir pret AAG. AAG koncentrācija antiretrovīrusu terapijas kursa laikā samazinās. Šīs izmaiņas samazina kopējo aktīvās vielas koncentrāciju plazmā, tomēr nesaistītā amprenavīra daudzums, kas ir aktīvā daļa, paliek nemainīga.

Amprenavīra penetrācija likvorā cilvēkiem ir nenozīmīga. Amprenavīrs penetrē arī spermā, jo spermas koncentrācija ir zemāka kā plazmas koncentrācija.

Biotransformācija

Fosamprenavīrs ātri un gandrīz pilnīgi hidrolizējas par amprenavīru un neorganisko fosfātu, jo tas pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas caur zarnu epitēliju. Amprenavīrs primāri metabolizējas aknās un mazāk kā 1 % izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 3A4 enzīmu. Amprenavīra metabolismu inhibē ritonavīrs inhibējot CYP3A4, kā rezultātā pieaug amprenavīra plazmas koncentrācija. Amprenavīrs arī ir CYP3A4 enzīma inhibitors, tikai mazākā mērā kā ritonavīrs. Tādēļ zāles, kas ir CYP3A4 induktori, inhibitori vai substrāti jālieto piesardzīgi, ja tos lieto kopā ar Telzir un ritonavīru (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eliminācija

Amprenavīra eliminācijas pusperiods pēc Telzir ieņemšanas ir 7,7 stundas. Lietojot Telzir kopā ar ritonavīru, amprenavīra eliminācijas pusperiods pieaug līdz 15-23 stundām. Primārais amprenavīra

eliminācijas ceļš ir caur aknu metabolismu un mazāk kā 1 % izdalās neizmainītā veidā ar urīnu un amprenavīrs nav nosakāms fēcēs. Apmēram 14 % amprenavīra nozīmētās devas metabolītu atrod urīnā un 75 % fēcēs.

Īpašas pacientu populācijas

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā par fosamprenavīra farmakokinētiku bērniem, astoņi pētījuma dalībnieki no 12 līdz 18 gadu vecumam lietoja pieaugušiem paredzēto parasto fosamprenavīra tablešu devu pa 700 mg divas reizes dienā (ar ritonavīru pa 100 mg divas reizes dienā). Salīdzinot ar vēsturisko pieaugušo grupu, kuri lietoja fosamprenavīru / ritonavīru pa 700 / 100 mg divas reizes dienā, pētījuma dalībniekiem no 12 līdz 18 gadu vecumam bija par 20 % zemāka APV AUC(0-24), par 23 % zemāka Cmax un par 20 % zemāka Cmin vērtība plazmā. Bērniem no 6 līdz 11 gadu vecumam (n=9), kas lietoja fosamprenavīru / ritonavīru pa 18 / 3 mg/kg divas reizes dienā, bija par 26 % augstāka AUC(0-24) un līdzīga Cmax un Cmin vērtība, salīdzinot ar vēsturisko pieaugušo populāciju, kuri

osamprenaīru / ritonavīru flietoja pa 700 / 100 mg divas reizes dienā.

AP20002 ir 48 nedēļas ilgs II fāzes atklāts pētījums, lai vērtētu fosamprenavīra farmakokinētiku, drošumu, panesamību un pretvīrusu darbību ar un bez ritonavīra bērniem no 4 nedēļu līdz < 2 gadu vecumam. Salīdzinot ar vēsturisko pieaugušo populāciju, kas lietoja fosamprenavīru ar ritonavīru pa 700 / 100 mg divas reizes dienā, apakšgrupā no pieciem bērniem vecumā no 6 līdz < 24 mēnešiem, kas lietoja fosamprenavīru / ritonavīru pa 45/7 mg/kg divas reizes dienā, tika pierādīts, ka pat tad, ja fosamprenavīra un ritonavīra deva, rēķinot pēc mg/kg, palielinājās aptuveni 5 reizes, bērniem

amprenavīra AUC(0-τ) plazmā bija aptuveni par 48 % zemāks, Cmax bija par 26% zemāka, bet Cτ – par 29% zemāka. Ieteicamo devu maziem bērniem (bērniem < 2 gadu vecuma) nav iespējams noteikt, un

Telzir lietošana kombinācijā ar ritonavīru šai pacientu populācijā nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav pētīti fosamprenavīra kombinācijas ar ritonavīru farmakokinētikas dati pacientiem, kas vecāki par

65 gadiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav veikti īpaši pētījumi ar pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi. Mazāk kā 1% amprenavīra terapeitiskās devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Ritonavīra renālais klīrenss arī ir nenozīmīgs, tādēļ nieru darbības traucējumu ietekmei uz amprenavīra un ritonavīra elimināciju vajadzētu būt minimālai.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Fosamprenavīrs organismā pārveidojas par amprenavīru. Galvenais amprenavīra un ritonavīra eliminācijas ceļš ir caur aknu metabolismu.

Amprenavīra farmakokinētika plazmā tika novērtēta 14 dienu ilgā atkārtotu devu pētījumā ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, kas saņēma fosamprenavīru kopā ar ritonavīru, salīdzinot ar atbilstošiem kontroles pacientiem ar normālu aknu darbību.

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 5 – 6) 700 mg fosamprenavīra devas lietošana divas reizes dienā, samazinot ritonavīra lietošanas biežumu līdz 100 mg vienu reizi dienā, deva nedaudz lielāku amprenavīra Cmax (17 %) plazmā, nedaudz augstāku amprenavīra AUC (0 – 12) (22 %) plazmā, tādu pašu kopējo amprenavīra C12 daudzumu plazmā un apmēram par 117 % lielāku nesaistītā amprenavīra C12 daudzumu plazmā, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, kas lietoja fosamprenavīra/ritonavīra standarta devu 700 mg/100 mg divas reizes dienā.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 7 - 9) pēc fosamprenavīra devas samazināšanas līdz 450 mg divas reizes dienā, samazinot ritonavīra lietošanas biežumu līdz 100 mg vienu reizi dienā, bija sagaidāma līdzīga amprenavīra Cmax un AUC (0 – 12) plazmā, bet apmēram par 35 % zemāks kopējā amprenavīra C12 līmenis plazmā un par apmēram 88 % augstāks nesaistītā amprenavīra C12 līmenis plazmā nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību, kas lietoja fosamprenavīra/ritonavīra standarta devu 700 mg/100 mg divas reizes dienā. Sagaidāmā iedarbība balstās uz ekstrapolāciju no datiem, kas iegūti pēc fosamprenavīra lietošanas pa 300 mg divas reizes dienā kopā ar ritonavīru 100 mg vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Indivīdiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 10 – 13) samazināta fosamprenavīra deva – 300 mg divreiz dienā – kopā ar samazinātu ritonavīra lietošanas biežumu – 100 mg reizi dienā

– izraisīja par 19% zemāku amprenavīra plazmas Cmax, par 23% mazāku AUC(0-12) un par 38% mazākus C12 raksturlielumus, bet līdzīgus nesaistītā plazmas amprenavīra C12 raksturlielumus, salīdzinot ar indivīdiem, kuriem bija normāla aknu darbība un kuri saņēma standarta fosamprenavīra un ritonavīra shēmu pa 700 mg / 100 mg divreiz dienā. Neskatoties uz samazināto ritonavīra lietošanas biežumu, indivīdiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem bija par 64% augstāka ritonavīra Cmax, par 40% lielāks ritonavīra AUC(0-24) un par 38% lielāks ritonavīra C12 nekā indivīdiem ar normālu aknu darbību, kuri saņēma standarta fosamprenavīra un ritonavīra shēmu pa 700 mg / 100 mg divreiz dienā.

Fosamprenavīru kopā ar ritonavīru parasti labi panesa pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, un šo devu lietošanas shēmu gadījumā bija līdzīgas blakusparādības un klīniski laboratoriskās pazīmes kā iepriekšējos pētījumos ar HIV-1 inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitāte ir līdzīga kā amprenavīram un parādījās pie tāda amprenavīra līmeņa plazmā, kas ir zem līmeņa, kam tiek pakļauts pacients fosamprenavīra terapijas laikā kopā ar ritonavīru ieteiktajās devās.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām un suņiem fosamprenavīrs radīja kuņģa- zarnu trakta darbības traucējumus (siekalošanos, vemšanu un mīkstu līdz šķidru vēdera izeju), aknu izmaiņas (palielināts aknu svars, paaugstinātu aknu enzīmu aktivitāti serumā un mikroskopiskas izmaiņas, tajā skaitā hepatocītu nekrozi). Jaunos dzīvniekus ārstējot tāpat kā pieaugušos dzīvniekus, toksicitāte nepastiprinājās, taču dati liecināja par stāvāku devas-reakcijas līkni.

Fosamprenavīra reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar žurkām tēviņu auglība netika ietekmēta, bet mātītēm bija samazināts gravīdas dzemdes svars, olnīcu corpora lutea skaits un implantācijas vietu dzemdē skaits. Grūsnām žurkām un trušiem nenovēroja nozīmīgus embriofetālās attīstības traucējumus. Tomēr bija palielināts abortu skaits. Nosakot sistēmisko ietekmi uz trušiem, augstā deva bija tikai 0,3 reizes no maksimālās klīniskās devas, kam pakļauts cilvēks, un tādēļ fosamprenavīra attīstības toksikoloģija nav līdz galam noteikta. Žurkulēni, kuri bija dzimuši pre- un postnatāli fosamprenavīru saņēmušām žurkām, bija ar traucētu fizikālo un funkcionālo attīstību un samazinātu augšanu. Žurkulēnu izdzīvošana bija samazināta. Turklāt, kad žurkulēni pēc dzimumbrieduma sasniegšanas tika sapāroti, novēroja samazinātu implantācijas vietu skaitu metienā un pagarinātu grūtniecības laiku.

Fosamprenavīrs neuzrādīja mutagenitāti un genotoksicitāti parastajās in vitro un in vivo pārbaudēs. Ilgtermiņa karcinogenitātes pētījumos ar fosamprenavīru pelēm un žurkām, tās pakļaujot zāļu līmenim, kas 0,1 līdz 0,3 reizes pārsniedza līmeni cilvēkam, saņemot 700 mg fosamprenavīra un 100 mg ritonavīra divreiz dienā, tika biežāk novērotas hepatocelulāras adenomas un hepatocelulāras karcinomas, kā arī žurkām, tās pakļaujot zāļu līmenim, kas 0,3 līdz 0,6 reizes pārsniedza līmeni cilvēkam, saņemot 700 mg fosamprenavīra un 100 mg ritonavīra divreiz dienā, tika biežāk novērotas hepatocelulāras adenomas un vairogdziedzera folikulāro šūnu adenomas. Pētījumos ar grauzējiem iegūto hepatocelulāro datu saistība ar lietošanu cilvēkiem ir neskaidra, taču klīniskajos pētījumos vai

pēcreģistrācijas lietošanā nav iegūti pierādījumi, ka šīm atradēm būtu kāda klīniska nozīme. Žurkām atkārtotu devu pētījumos ar fosamprenavīru novēroja aknu enzīmu indukcijai atbilstošus efektus, kas žurkām izraisa noslieci uz vairogdziedzera audzējiem. Tumorogēnais potenciāls attiecībā uz vairogdziedzeri tiek uzskatīts par sugai specifisku. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Žurku tēviņiem, tos pakļaujot zāļu līmenim, kas 0,5 reizes pārsniedza līmeni cilvēkam, biežāk novēroja intersticiālo šūnu hiperplāziju, bet mātītēm, tās pakļaujot zāļu līmenim, kas 1,1 reizi pārsniedza līmeni cilvēkam, biežāk novēroja dzemdes endometrija adenokarcinomas. Endometrija atrades biežums bija nedaudz augstāks, salīdzinot ar kontrolgrupu, bet iekļāvās žurku mātītēm paredzamā fona līmenī. Iegūto datu par dzemdes endometrija adenokarcinomu saistība ar lietošanu cilvēkiem ir neskaidra, taču klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas lietošanā nav iegūti pierādījumi, ka šīm atradēm būtu kāda klīniska nozīme.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija kroskarmeloze

Povidons K30

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Glicerola triacetāts

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (HDPE) pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, kas satur

60 tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/282/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 12. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 15. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Telzir 50 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml suspensijas iekšķīgai lietošanai satur 50 mg fosamprenavīra (fosamprenavir) fosamprenavīra kalcija sāls veidā (kas atbilst aptuveni 43 mg amprenavira).

Palīgvielas:

Metilparahidroksibenzoāts (E218) 1,5 mg/ml

Propilparahidroksibenzoāts (E216) 0,2 mg/ml

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Suspensija ir baltā līdz dzeltenbaltā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Telzir kombinācijā ar mazām ritonavīra devām ir indicēts 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) inficētu pieaugušo, pusaudžu un bērnu, sākot no 6 gadu vecuma ārstēšanai, lietojot kombinācijā ar citām antiretrovīrusu zālēm.

Pieaugušiem, kuri iepriekš saņēmuši vidēji daudz antiretrovīrusu terapijas, Telzir kombinācija ar ritonavīru neuzrādīja tādu efektivitāti kā lopinavīrs/ritonavīrs. Bērniem un pusaudžiem salīdzinoši pētījumi nav veikti.

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši daudz antiretrovīrusu terapiju, Telzir kombinācijas ar ritonavīru efektivitāte nav pietiekami pētīta.

Izvēloties Telzir pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši proteāžu inhibitoru (PI) terapiju, pamatojas uz individuālās vīrusu rezistences noteikšanas un ārstēšanas vēsturi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Telzir lieto tikai kopā ar mazām ritonavīra devām kā amprenavīra farmakokinētisko pastiprinātāju kombinācijā ar citām antiretrovīrusu zālēm. Tādēļ pirms Telzir lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Fosamprenavīrs ir amprenavīra priekštecis, un to nedrīkst nozīmēt vienlaicīgi ar citām amprenavīru saturošām zālēm.

Visiem pacientiem ir jāuzsver visu ieteikto dozēšanas režīmu ievērošanas nozīmība.

Piesardzība ieteicama, ja tiek pārsniegtas zemāk norādītās fosamprenavīra un ritonavīra kombinācijas devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Telzir suspensiju lieto iekšķīgi.

Pudeli enerģiski jākrata 20 sekundes pirms pirmās devas ņemšanas un 5 sekundes pirms katras nākamās devas ņemšanas.

Telzir pieejams arī kā 700 mg apvalkotās tabletes.

Pieaugušie

Pieaugušie suspensiju iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot kopā ar pārtiku, un tā jālieto tukšā dūšā.

Ieteicamās devas pieaugušajiem lūdzam skatīt tālāk tabulā.

Bērni (no 6 gadu vecuma)

Bērniem suspensiju iekšķīgai lietošanai jālieto kopā ar pārtiku, lai uzlabotu garšas īpašības un veicinātu līdzestību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Telzir suspensija iekšķīgai lietošanai ir ieteicamā izvēle, lai bērniem zāles dozētu visprecīzāk, vadoties pēc ķermeņa masas.

Ieteicamās devas bērniem lūdzam skatīt tālāk tabulā.

Ieteicamo devu bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg, nav iespējams noteikt.

Bērni līdz 6 gadu vecumam

Telzir kombinācijā ar ritonavīru nav ieteicams bērniem līdz 6 gadu vecumam, jo nav pietiekamu datu par farmakokinētiku, drošumu un pretvīrusu darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ieteicamās Telzir devas kopā ar ritonavīru

Vecums

Ķermeņa

Telzir deva

Ritonavīra deva

 

masa

(DIVAS REIZES DIENĀ)

(DIVAS REIZES

 

 

 

DIENĀ)

Pieaugušie

 

Tablete vai suspensija iekšķīgai

Kapsula vai šķīdums

(>18 gadi)

 

lietošanai

 

 

 

700 mg (1 tablete vai 14 ml

100 mg

 

 

suspensijas)

 

 

 

Suspensiju iekšķīgai lietošanai

 

 

 

nedrīkst lietot kopā ar ēdienu

 

6-17 gadi

>39 kg

Tablete vai suspensija iekšķīgai

Kapsula vai šķīdums

 

 

lietošanai

 

 

 

700 mg (1 tablete vai 14 ml

100 mg

 

 

suspensijas)

 

 

 

Suspensiju iekšķīgai lietošanai

 

 

 

jālieto kopā ar ēdienu

 

 

33 - 38 kg

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Kapsula vai šķīdums

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

 

 

 

maksimāli 700 mg vai 14 ml

100 mg

 

 

Suspensiju iekšķīgai lietošanai

 

 

 

jālieto kopā ar ēdienu

 

 

25 - 32 kg

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Šķīdums

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg )

3 mg/kg

 

 

Suspensiju iekšķīgai lietošanai

 

 

 

 

 

jālieto kopā ar ēdienu

 

 

<25 kg

Nav ieteikumu par devām

 

 

 

 

 

<6 gadi

 

Nav ieteicams

 

 

 

 

 

Vecāki cilvēki (virs 65 gadu vecuma)

Fosamprenavīra farmakokinētika šai pacientu populācijai nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu), tāpēc nav iespējams sniegt ieteikumus par devām šiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pieaugušajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 5 – 6) ieteicamā deva ir 700 mg fosamprenavīra divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra reizi dienā.

Pieaugušajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 7 – 9) ieteicamā deva ir 450 mg fosamprenavīra (proti, 9 ml Telzir suspensijas iekšķīgai lietošanai) divas reizes dienā kopā ar

100 mg ritonavīra reizi dienā. Šī pielāgotā deva nav novērtēta klīniskā pētījumā un ir noteikta ekstrapolācijas ceļā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušajiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 10 – 15): fosamprenavīrs jālieto uzmanīgi un samazinātā devā – 300 mg fosamprenavīra divreiz dienā ar 100 mg ritonavīra reizi dienā.

Kopumā, pat šādi pielāgojot devu pieaugušajiem ar aknu darbības traucējumiem, dažiem no šiem pacientiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība, var būt lielāka vai mazāka amprenavīra un/vai ritonavīra sagaidāmā koncentrācija plazmā, jo pacienti vairāk savstarpēji atšķiras (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ nepieciešama stingra drošuma un viroloģiskās atbildes reakcijas uzraudzība.

Šai pacientu grupai suspensiju iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot kopā ar pārtiku un tā jālieto tukšā dūšā.

Bērniem un pusaudžiem ar traucētu aknu darbību nevar sniegt ieteikumus par devām, jo šīm vecuma grupām pētījumi nav veikti.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret fosamprenavīru, amprenavīru vai ritonavīru, un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Telzir un ritonavīra kombināciju nedrīkst nozīmēt vienlaicīgi ar zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, kuras ir citohroma P450 3A4 (CYP3A4) substrāti, piemēram, alfuzosīnu, amiodaronu, astemizolu, bepridilu, cisaprīdu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, pimozīdu, kvetiapīnu, hinidīnu, terfenadīnu, perorālo midazolāmu (par piesardzību, lietojot kopā ar parenterāli ievadāmu midazolāmu, skatīt 4.5. apakšpunktu), perorālo triazolāmu, sildenafilu, ko lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai (informāciju par sildenafila lietošanu pacientiem ar erektilo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

Paritaprevīra un fosamprenavīra/ritonavīra lietošana vienlaikus ir kontrindicēta, jo paredzama paritaprevīra kopējās iedarbības palielināšanās un nav klīnisku datu par šī palielinājuma apjomu (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Telzir vienlaicīga lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu ir kontrindicēta, jo paaugstinās simvastatīna un lovastatīna koncentrācija plazmā, un tas var palielināt miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzi, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Telzir un ritonavīra kombināciju nedrīkst nozīmēt vienlaicīgi ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss un kuras ir ļoti atkarīgas no CYP2D6 metabolisma, piemēram, flekainīds un propafenons (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rifampicīna vienlaicīga lietošana kopā ar Telzir un mazām ritonavīra devām ir kontrindicēta (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ar Telzir nedrīkst lietot asinszāli saturošus augu valsts preparātus, jo tas var samazināt amprenavīra plazmas koncentrāciju un samazināt amprenavīra klīnisko efektu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacientiem ir jāpasaka, ka terapija ar Telzir vai kādu citu patlaban pieejamu antiretrovīrusu terapiju neārstē HIV, un ka tiem joprojām var attīstīties ar HIV infekciju saistītas oportūnistiskas infekcijas un citas komplikācijas.

Fosamprenavīrs satur sulfonamīda daļu. Iespējamā krusteniskā jutība starp sulfonamīdu klases zālēm un fosamprenavīru nav zināma. Galvenajos Telzir pētījumos pacientiem, kuri saņēma Telzir un ritonavīru, nenovēroja paaugstinātu izsitumu rašanās risku pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi alerģija uz sulfonamīdiem salīdzinot ar tiem, kuriem nebija alerģijas pret sulfonamīdiem. Tomēr pacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem Telzir jālieto piesardzīgi.

Telzir suspensija iekšķīgai lietošanai satur propil un metilparahidroksibenzoātu. Dažiem indivīdiem tie var izraisīt alerģiskas reakcijas. Šīs reakcijas var būt novēlotas.

Telzir 700 mg divas reizes dienā vienlaicīga lietošana ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divas reizes dienā, nav klīniski izvērtēta. Augstāku ritonavīra devu lietošana var bojāt kombinācijas drošuma profilu un tāpēc nav rekomendējama.

Aknu darbības traucējumi

Telzir kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi un mazākā devā pieaugušajiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri saņem kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts nopietnu un iespējami fatālu blakusparādību no aknu puses risks. Gadījumos, kad pacients vienlaicīgi saņem pretvīrusu terapiju B vai C hepatītam, lūdzu skatīt arī attiecīgo zāļu aprakstus.

Pacientiem ar iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem, tajā skaitā hronisku aktīvu hepatītu, ir paaugstināts aknu darbības traucējumu risks kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā un tie ir jāuzrauga saskaņā ar vispārpieņemto praksi. Ja šādiem pacientiem ir aknu darbības traucējumu pasliktināšanās pierādījumi, jāapsver terapijas pārtraukšana vai atcelšana.

Zāles- mijiedarbība

Neiesaka lietot Telzir vienlaicīgi ar halofantrīnu un lidokaīnu (sistēmiski).

FDE5 inhibitori, ko lieto erektilās disfunkcijas ārstēšanai: neiesaka lietot Telzir vienlaicīgi ar FDE5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paredzams, ka Telzir lietošana vienlaikus ar mazu ritonavīra devu un šīm zālēm nozīmīgi palielinās to koncentrāciju un var izraisīt ar FDE5 inhibitoriem saistītas blakusparādības, piemēram, hipotensiju, redzes pārmaiņas un priapismu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka Telzir lietošana vienlaikus ar mazu ritonavīra devu un sildenafilu, ko izmanto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iesaka par vismaz 75 % samazināt rifabutīna devu, lietojot to vienlaikus ar Telzir ar ritonavīru. Var būt nepieciešama turpmāka devas samazināšana. (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Fosamprenavīra, ritonavīra un iekšķīgi lietojamo pretapaugļošanās līdzekļu vienlaicīga lietošana var palielināt aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās risku un izmainīt hormonu līmeni, tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā iesaka izmantot alternatīvas nehormonālas kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav pieejami dati par fosamprenavīra un ritonavīra vienlaicīgu lietošanu ar estrogēniem un/ vai progestagēniem hormonaizstājterapijā. Šīs terapijas efektivitāte un drošums kopā ar fosamprenavīru un ritonavīru nav noteikts.

Antikonvulsanti (karbamazepīns, fenobarbitāls) jālieto piesardzīgi. Telzir efektivitāte var būt samazināta pacientiem, kuri vienlaikus lieto šos medikamentus, jo tie pazemina amprenavīra plazmas koncentrāciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rekomendē uzraudzīt imūnsupresantu (ciklosporīna, takrolīma, rapamicīna) terapeitisko koncentrāciju, lietojot tos vienlaicīgi ar Telzir (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rekomendē uzraudzīt triciklisko antidepresantu (piemēram, dezipramīna un nortriptilīna) terapeitisko koncentrāciju, lietojot tos vienlaicīgi ar Telzir (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot varfarīnu vai citus iekšķīgi lietojamos antikoagulantus vienlaicīgi ar Telzir, rekomendē pastiprināti uzraudzīt INR (International Normalised Ratio) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot Telzir ar ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pret C hepatīta vīrusu (HCV): ja vienlaikus ar fosamprenavīru/ritonavīru lieto tādus tiešas darbības pretvīrusu (TDP) līdzekļus pret C hepatīta vīrusu, ko metabolizē CYP3A4 vai kas ir CYP3A4 induktori/inhibitori, CYP3A4 enzīma aktivitātes inhibīcijas vai indukcijas dēļ paredzamas zāļu koncentrācijas izmaiņas plazmā (skatīt 4.3. un

4.5. apakšpunktu).

Izsitumi/ādas reakcijas

Lielākā daļa pacientu ar viegliem vai vidēji smagiem izsitumiem var turpināt Telzir lietošanu. Atbilstoši antihistamīna līdzekļi (piemēram, cetirizīna dihidrohlorīds) var samazināt niezi un paātrināt izsitumu izzušanu. Par nopietnām un dzīvību apdraudošām ādas reakcijām, tajā skaitā Stīvensa- Džonsona sindromu, ir ziņots mazāk kā 1% pacientu, kuri tika iekļauti klīniskās izpētes programmā. Telzir lietošana ir jāpārtrauc pavisam smagu izsitumu gadījumos vai, ja ir vidējas intensitātes izsitumi ar sistēmiskiem simptomiem vai simptomiem no gļotādu puses (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar hemofiliju

Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, tajā skaitā spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm pacientiem ar A un B tipa hemofiliju, kuri tiek ārstēti ar proteāžu inhibitoriem. Dažiem pacientiem var būt nepieciešams nozīmēt VIII faktoru. Vairāk kā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāžu inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja tikusi pārtraukta. Cēloniskā saistība ir noteikta, tomēr darbības mehānisms nav noskaidrots. Tādēļ hemofilijas pacienti ir jāinformē par paaugstinātu asiņošanas risku.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir

novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lietojot fosamprenavīru vienlaicīgi ar ritonavīru, ritonavīra metabolās zāļu mijiedarbības profils var dominēt, jo ritonavīrs ir spēcīgāks CYP3A4 inhibitors. Tādēļ pirms Telzir un ritonavīra terapijas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar pilnīgu ritonavīra lietošanas informāciju. Ritonavīrs inhibē arī CYP2D6, bet mazākā mērā kā CYP3A4. Ritonavīrs inducē CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 un glikuroniltransferāzi.

Turklāt, gan amprenavīrs, fosamprenavīra aktīvais metabolīts, gan ritonavīrs primāri metabolizējas aknās ar CYP3A4 palīdzību. Tādēļ jebkuras zāles, kuras piedalās šajā metabolisma ceļā vai ietekmē CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt amprenavīra un ritonavīra farmakokinētiku. Līdzīgi fosamprenavīra un ritonavīra lietošana var ietekmēt citu zāļu, kuras piedalās šajā metabolisma ceļā, farmakokinētiku.

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ja vien nav norādīts citādi, tālāk aprakstītie pētījumi veikti ar ieteikto fosamprenavīra/ritonavīra devu (t. i., 700/100 mg divreiz dienā), un mijiedarbība vērtēta līdzsvara stāvoklī, kad zāles bija lietotas 10 –

21 dienu.

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

Ģeometriskā vidējā

lietošanu

 

 

 

pārmaiņa (%)

 

 

(Iespējamais mehānisms)

 

PRETRETROVĪRUSU

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Nenukleozīdu atgriezeniskās

 

 

transkriptāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Efavirenzs

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

600 mg vienreiz dienā

mijiedarbība nav novērota.

 

 

 

 

Nevirapīns

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

200 mg divreiz dienā

mijiedarbība nav novērota.

 

 

 

 

Etravirīns

Amprenavīrs AUC 69%

Var būt nepieciešama Telzir

 

Amprenavīrs Cmin 77%

devas samazināšana (lietojot

(pētījums veikts 8

Amprenavīrs Cmax 62%

perorālo suspensiju).

Etravirīns AUC ↔a

 

pacientiem)

 

 

Etravirīns Cmina

 

 

Etravirīns Cmaxa

 

 

a salīdzinot ar vēsturiskajiem

 

 

kontroles datiem

 

 

 

 

Nukleozīdu / Nukleotīdu

 

 

atgriezeniskās transkriptāzes

 

 

inhibitori

 

 

 

 

 

Abakavīrs

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

Lamivudīns

mijiedarbība nav paredzama.

 

Zidovudīns

 

 

Pētījums veikts ar

 

 

amprenavīru.

 

 

Nav FPV/RTV zāļu

 

 

mijiedarbības pētījumu.

 

 

 

 

 

Didanozīna košļājamās

Klīniski nozīmīga

Zāles nav jālieto ar

tabletes

mijiedarbība nav paredzama.

starplaiku, un deva nav

 

 

jāpielāgo (skatīt “Antacīdie

Nav zāļu mijiedarbības

 

līdzekļi”).

pētījumu.

 

 

 

 

 

Didanozīna zarnās

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

šķīstošās kapsulas

mijiedarbība nav paredzama.

 

Nav zāļu mijiedarbības

 

 

pētījumu.

 

 

 

 

 

Tenofovīrs

Klīniski nozīmīga

Deva nav jāpielāgo.

300 mg vienreiz dienā

mijiedarbība nav novērota.

 

 

 

 

Proteāzes inhibitori

Saskaņā ar esošajām terapijas vadlīnijām duālā terapija ar proteāzes inhibitoriem parasti nav ieteicama.

Lopinavīrs / ritonavīrs

Lopinavīrs: Cmax 30%

Vienlaicīga lietošana nav

400 mg/100 mg

Lopinavīrs: AUC 37%

ieteicama.

divreiz dienā

Lopinavīrs: Cmin 52%

 

 

Amprenavīrs: Cmax 58%

 

 

Amprenavīrs: AUC 63%

 

 

Amprenavīrs: Cmin 65%

 

 

Lopinavīrs: Cmax *

 

 

Lopinavīrs: AUC *

 

 

Lopinavīrs: Cmin *

 

 

* salīdzinot ar lopinavīru /

 

 

ritonavīru 400 mg/100 mg

 

 

divreiz dienā

 

Lopinavīrs / ritonavīrs

Amprenavīrs: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg divreiz dienā

Amprenavīrs: AUC 26%*

 

 

Amprenavīrs: Cmin 42%*

 

(Telzir 1400 mg divreiz

* salīdzinot ar

 

fosamprenavīru / ritonavīru

 

dienā)

700 mg/100 mg divreiz dienā

 

 

(Jaukta CYP3A4

 

 

indukcija/inhibīcija, Pgp

 

 

indukcija)

 

Indinavīrs

 

Nav iespējams sniegt

Sakvinavīrs

 

norādījumus par devām.

Nelfinavīrs

 

 

Nav zāļu mijiedarbības

 

 

pētījumu.

 

 

 

 

 

Atazanavīrs

Atazanavīrs: Cmax 24%*

Deva nav jāpielāgo.

300 mg vienreiz dienā

Atazanavīrs: AUC22%*

 

Atazanavīrs: Cmin*

 

 

 

 

*salīdzinot ar atazanavīru/

 

 

ritonavīru 300 mg/ 100 mg

 

 

vienreiz dienā

 

 

Amprenavīrs: Cmax

 

 

Amprenavīrs: AUC

 

 

Amprenavīrs: Cmin

 

 

 

 

Integrāzes inhibitori

Raltegravīrs

Tukšā dūšā

Vienlaicīga lietošana nav

 

 

ieteicama. Būtiskā iedarbības

400 mg divreiz dienā

Amprenavīrs:

un Cmin samazināšanās, ko

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

novēroja gan amprenavīram,

 

AUC 16% (-36%; +8%)

gan raltegravīram (īpaši

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

lietojot pēc ēšanas),

 

pacientiem var izraisīt

 

 

 

Raltegravīrs:

viroloģisku neveiksmi.

 

 

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Pēc ēšanas

 

 

Amprenavīrs:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravīrs:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravīrs

Dolutegravīrs

Pamatojoties uz klīnisko

 

Cmax 24%

pētījumu datos novērotajām

50 mg vienreiz dienā

sakarībām starp iedarbību un

 

AUC 35%

atbildes reakciju,

 

49%

fosamprenavīra vai

 

 

dolutegravīra devas

 

Amprenavīrs: Cmax

pielāgošana netiek ieteikta.

 

Amprenavīrs: AUC

Jāievēro piesardzība un

 

Amprenavīrs: Cmin

ieteicama rūpīga novērošana,

 

lietojot šo kombināciju

 

 

 

 

pacientiem ar rezistenci pret

 

 

integrāzes inhibitoru grupas

 

 

līdzekļiem.

CCR5 receptoru antagonisti

 

 

Maraviroks

Maraviroks: AUC12 2,49

Vienlaicīga lietošana nav

300 mg divreiz dienā

Maraviroks: Cmax 1,52

ieteicama. Novērotā būtiskā

Maraviroks: C12 4,74

amprenavīra Cmin

 

Amprenavīrs: AUC12 0,65

samazināšanās pacientiem

 

var izraisīt viroloģisku

 

Amprenavīrs: Cmax 0,66

neveiksmi.

 

Amprenavīrs: C12 0,64

 

 

Ritonavīrs AUC12 0,66

 

 

Ritonavīrs Cmax 0,61

 

 

Ritonavīrs C120,86

 

 

 

 

Zāles pret C hepatīta vīrusu

Telaprevīrs

Amprenavīrs

Nav ieteicams.

(FK dati no telaprevīra zāļu

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

apraksta)

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

Telaprevīrs

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Mehānisms nav zināms.

 

 

 

 

Boceprevīrs

Nav pētīts.

Nav ieteicams.

 

Ar citiem HIV proteāzes

 

 

inhibitoriem un boceprevīru

 

 

veikto pētījumu rezultāti

 

 

liecina, ka, lietojot

 

 

fosamprenavīru/ritonavīru

 

 

vienlaikus ar boceprevīru,

 

 

iespējams subterapeitisks

 

 

fosamprenavīra un

 

 

boceprevīra līmenis.

 

Simeprevīrs

Nav pētīts.

Nav ieteicams.

Daklatasvīrs

Rezultāti, kas iegūti

 

 

pētījumos par citiem

 

 

HIV proteāzes inhibitoriem

 

 

un simeprevīru vai

 

 

daklatasvīru, liecina, ka

 

 

lietošana vienlaikus ar

 

 

fosamprenavīru/ritonavīru,

 

 

CYP3A4 enzīma inhibīcijas

 

 

dēļ, visticamāk, palielinās

 

 

simeprevīra vai daklatasvīra

 

 

kopējo iedarbību plazmā.

 

Paritaprevīrs

Nav pētīts.

Kontrindicēta (skatīt

(vienā zāļu formā ar

Rezultāti, kas iegūti

4.3. apakšpunktu).

ritonavīru un ombitasvīru

pētījumos par citiem

 

un lietojot vienlaikus ar

HIV proteāzes inhibitoriem

 

dasabuvru)

un paritaprevīru/ritonavīru/

 

 

ombitasvīru +/- dasabuvīru,

 

 

liecina, ka

 

 

fosamprenavīra/ritonavīra

 

 

lietošana vienlaikus ar

 

 

paritaprevīru/ritonavīru/

 

 

ombitasvīru +/- dasabuvīru,

 

 

CYP3A4 enzīma inhibīcijas

 

 

un lielākas ritonavīra devas

 

 

dēļ, visticamāk, palielinās

 

 

paritaprevīra kopējo

 

 

iedarbību plazmā.

 

ANTIARITMISKIE

LĪDZEKĻI

Amiodarons

Amiodarons: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

Bepridils

Bepridils: paredzama

apakšpunktu). Iespējamas

Hinidīns

Hinidīns: paredzama

smagas un/vai dzīvību

 

 

apdraudošas reakcijas,

Flekainīds

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

piemēram, sirds aritmijas.

Propafenons

inhibīcija)

 

 

Flekainīds: paredzama

 

 

Propafenons: paredzama

 

 

(RTV izraisīta CYP2D6

 

 

inhibīcija)

 

 

 

 

MELNĀ RUDZU

 

 

GRAUDA ALKALOĪDI

 

 

 

 

 

Dihidroergotamīns

Dihidroergotamīns:

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

Ergotamīns

paredzama

apakšpunktu). Iespējamas

Ergonovīns

Ergonovīns: paredzama

smagas un/vai dzīvību

Metilergonovīns

Ergotamīns: paredzama

apdraudošas reakcijas,

 

Metilergonovīns: paredzama

piemēram, akūta saindēšanās

 

 

ar melnā rudzu grauda

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

alkaloīdiem, kas izpaužas ar

 

inhibīcija)

perifēro asinsvadu spazmām

 

 

un ekstremitāšu un citu audu

 

 

išēmiju.

GASTROINTESTINĀLĀS

 

 

MOTILITĀTES

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Cisaprīds

Cisaprīds: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

apakšpunktu). Iespējamas

 

smagas un/vai dzīvību

 

inhibīcija)

apdraudošas reakcijas,

 

 

piemēram, sirds aritmijas.

PRETHISTAMĪNA

 

 

LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA

 

 

H1 RECEPTORU

 

 

ANTAGONISTI)

 

 

Astemizols

Astemizols: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

Terfenadīns

Terfenadīns: paredzama

apakšpunktu). Iespējamas

 

 

smagas un/vai dzīvību

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

apdraudošas reakcijas,

 

inhibīcija)

piemēram, sirds aritmijas.

NEIROLEPTISKIE

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Pimozīds

Pimozīds: paredzama

Kontrindicēts (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu). Iespējamas

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

smagas un/vai dzīvību

 

inhibīcija)

apdraudošas reakcijas,

 

 

piemēram, sirds aritmijas.

 

 

 

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Tā kā Telzir inhibē CYP3A,

Telzir un kvetiapīna

 

paredzama kvetiapīna

vienlaicīga lietošana ir

 

koncentrācijas

kontrindicēta, jo tās rezultātā

 

paaugstināšanās.

var pastiprināties ar

 

 

kvetiapīnu saistītā toksicitāte.

 

 

Paaugstināta kvetiapīna

 

 

koncentrācija plazmā var

 

 

izraisīt komu.

INFEKCIJAS

 

 

Antibakteriālie līdzekļi

 

 

 

 

 

Klaritromicīns

Klaritromicīns: paredzama

Lietot uzmanīgi.

Pētījums veikts ar

mērena

 

(CYP3A4 inhibīcija)

 

amprenavīru.

 

Nav FPV/RTV zāļu

 

 

mijiedarbības pētījumu.

 

 

Eritromicīns

Eritromicīns: paredzama

Lietot uzmanīgi.

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

 

pētījumu.

inhibīcija)

 

 

 

 

 

 

 

Pretmikobaktēriju līdzekļi

 

 

 

 

 

Rifabutīns

Rifabutīns: Cmax 14%*

25-O-dezacetilrifabutīna

150 mg katru otro dienu

Rifabutīns: AUC(0-48) *

(aktīvā metabolīta) līmeņa

 

 

paaugstināšanās var izraisīt

 

25-O-dezacetilrifabutīns:

rifabutīna līmeņa

 

Cmax 6 reizes*

paaugstināšanos, kas saistīta

 

25-O-dezacetilrifabutīns:

ar blakusparādībām, īpaši

 

AUC(0-48) 11 reizes*

uveītu.

 

*salīdzinot ar rifabutīnu

Ieteicama standarta rifabutīna

 

300 mg vienreiz dienā

 

 

devas samazināšana par 75%

 

Amprenavīra koncentrācija

(t. i., līdz 150 mg pārdienās).

 

nemainīga, salīdzinot ar

Deva var būt vēl jāsamazina

 

vēsturiskiem datiem

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

(Jaukta CYP3A4

 

 

indukcija/inhibīcija)

 

 

 

 

Rifampicīns

Amprenavīrs: AUC 82%

Kontrindicēts (skatīt 4.3

600 mg vienreiz dienā

 

apakšpunktu)

(Amprenavīrs bez ritonavīra)

Paredzama nozīmīga APV

Amprenavīra AUC

Nav FPV/RTV zāļu

 

samazināšanās var izraisīt

 

viroloģisku neveiksmi un

mijiedarbības pētījumu

(Rifampicīna izraisīta

rezistences attīstību. Mēģinot

 

novērst samazināto kopējo

 

CYP3A4 indukcija)

 

iedarbību, palielinot citu

 

 

 

 

proteāzes inhibitoru devu,

 

 

lietojot kopā ar ritonavīru,

 

 

bieži novērotas aknu

 

 

blakusparādības.

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

 

 

 

Ketokonazols

Ketokonazols: Cmax 25%

Lielas ketokonazola vai

200 mg vienreiz dienā četras

Ketokonazols: AUC 2,69

itrakonazola devas (> 200 mg

dienas

reizes.

dienā) nav ieteicamas.

 

Amprenavīrs: Cmax

 

 

Amprenavīrs: AUC

 

 

Amprenavīrs: Cmin

 

Itrakonazols

Itrakonazols: paredzama

 

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

 

pētījumu.

inhibīcija)

 

 

 

 

ANTACĪDIE LĪDZEKĻI,

HISTAMĪNARECEPTORUH2

ANTAGONISTI UN

PROTONSŪKŅA

INHIBITORI

Viena 30 ml antacīdā

Amprenavīrs: Cmax 35%

Deva nav jāpielāgo, lietojot

līdzekļa suspensijas deva

Amprenavīrs: AUC 18%

ar antacīdiem līdzekļiem,

(atbilst 3,6 gramiem

Amprenavīrs: Cmin (C12h)

protonsūkņa inhibitoriem vai

alumīnija hidroksīda un

histamīna H2 receptoru

 

1,8 gramiem magnija

 

antagonistiem.

hidroksīda)

 

 

(Telzir 1400 mg viena deva)

 

 

Ranitidīns

Amprenavīrs: Cmax 51%

 

300 mg viena deva

 

Amprenavīrs: AUC 30%

 

 

 

(Telzir 1400 mg viena deva)

Amprenavīrs: Cmin (C12h)

 

Esomeprazols

Amprenavīra Cmax

 

20 mg vienreiz dienā

 

 

Amprenavīra AUC

 

 

Amprenavīra Cmin (C12h)

 

 

(Kuņģa pH paaugstinās)

 

PRETKRAMPJU

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Fenitoīns

Fenitoīns: Cmax 20%

Ieteicams kontrolēt fenitoīna

300 mg vienreiz dienā

Fenitoīns: AUC 22%

koncentrāciju plazmā un pēc

 

Fenitoīns: Cmin 29%

nepieciešamības palielināt

 

fenitoīna devu.

 

 

 

(FPV/RTV izraisīta mērena

 

 

CYP3A4 indukcija)

 

 

Amprenavīrs: Cmax

 

 

Amprenavīrs: AUC 20%

 

 

Amprenavīrs: Cmin 19%

 

 

 

 

Fenobarbitāls

Amprenavīrs: paredzama

Lietot uzmanīgi (skatīt 4.4.

Karbamazepīns

 

apakšpunktu).

Nav zāļu mijiedarbības

(Mērena CYP3A4 indukcija)

 

 

 

pētījumu.

 

 

 

 

 

Lidokaīns

Lidokaīns: paredzama

Vienlaicīga lietošana nav

(ievadot sistēmiski)

 

ieteicama. Tā var izraisīt

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

nopietnas blakusparādības

Nav zāļu mijiedarbības

inhibīcija)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

pētījumu.

 

 

Halofantrīns

Halofantrīns: paredzama

Vienlaicīga lietošana nav

 

 

ieteicama. Tā var izraisīt

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

nopietnas blakusparādības

pētījumu.

inhibīcija)

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

FDE5 INHIBITORI

 

 

 

 

 

Sildenafils

FDE5 inhibitori: paredzama

Vienlaicīga lietošana nav

Vardenafils

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

ieteicama. Tā var izraisīt

Tadalafils

FDE5 inhibitora līmeņa

 

inhibīcija)

paaugstināšanos, kas saistīta

Nav zāļu mijiedarbības

 

ar blakusparādībām, arī

pētījumu.

 

hipotensiju, redzes

 

 

pārmaiņām un priapismu

 

 

(skat. FDE5 inhibitora zāļu

 

 

aprakstu). Pacienti jābrīdina

 

 

par šīm iespējamām

 

 

blakusparādībām, ja FDE5

 

 

inhibitori tiek lietoti kopā ar

 

 

Telzir/ritonaviru (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu). Jāņem vērā, ka

 

 

Telzir lietošana vienlaikus ar

 

 

mazu ritonavīra devu un

 

 

sildenafilu, ko izmanto

 

 

pulmonālas arteriālas

 

 

hipertensijas ārstēšanai, ir

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

INHALĒJAMIE/INTRAN

 

 

AZĀLIE STEROĪDI

 

 

 

 

 

Flutikazona propionāts

Flutikazona propionāts:

Vienlaicīga lietošana nav

50 µg intranazāli 4 reizes

 

ieteicama, ja vien iespējamais

dienā 7 dienas

Patiesais kortizola līmenis:

ieguvums no ārstēšanas

(Ritonavīra 100 mg kapsulas

86%.

neatsver sistēmiskās

 

kortikosteroīda iedarbības

divreiz dienā 7 dienas)

Lielas flutikazona

risku (skatīt 4.4.

 

sistēmiskās ekspozīcijas

apakšpunktu). Apsverama

 

ietekme uz ritonavīra līmeni

glikokortikoīda devas

 

plazmā nav zināma.

samazināšana ar stingru

 

 

vietējās un sistēmiskās

 

Var būt paredzama lielāka

iedarbības uzraudzību vai

 

iedarbība, ja flutikazona

pāreja uz glikokortikoīdu, kas

 

propionāts tiek inhalēts.

nav CYP3A4 substrāts

 

 

(piemēram, beklometazons).

 

(FPV/RTV izraisīta CYP3A4

Glikokortikoīdu lietošanas

 

inhibīcija)

pārtraukšanas gadījumā var

 

 

būt jāveic progresējoša devas

 

 

samazināšana ilgākā laika

 

 

periodā (skatīt 4.4.

 

 

apakšpunktu).

 

 

 

ALFA 1-

 

 

 

 

 

ADRENORECEPTORU

 

 

 

 

 

ANTAGONISTI

 

 

 

 

 

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna

 

TELZIR/ritonavīra

 

 

koncentrācijas

 

vienlaicīga lietošana ar

 

 

paaugstināšanās, kas var

 

alfuzosīnu ir kontrindicēta

 

 

izraisīt hipotensiju.

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

Mijiedarbības mehānisms ir

 

 

 

 

fosamprenavīra/ritonavīra

 

 

 

 

izraisīta CYP3A4 inhibīcija.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ĀRSTNIECĪBAS AUGU

 

 

 

 

 

PREPARĀTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asinszāle (Hypericum

 

Paredzama amprenavīra

 

Ārstniecības augu

 

perforatum)

 

 

 

preparātus, kas satur

 

 

 

(Asinszāles izraisīta

 

asinszāli, nedrīkst kombinēt

 

 

 

CYP3A4 indukcija)

 

ar Telzir (skatīt 4.3.

 

 

 

 

 

apakšpunktu). Ja pacients jau

 

 

 

 

 

lieto asinszāles preparātu,

 

 

 

 

 

pārbaudiet amprenavīru,

 

 

 

 

 

ritonavīru un HIV RNS un

 

 

 

 

 

pārtrauciet asinszāles

 

 

 

 

 

lietošanu. Amprenavīra un

 

 

 

 

 

ritonavīra līmenis var

 

 

 

 

 

paaugstināties, pārtraucot

 

 

 

 

 

asinszāles lietošanu.

 

 

 

 

 

Inducējošā iedarbība var ilgt

 

 

 

 

 

vismaz 2 nedēļas pēc

 

 

 

 

 

ārstēšanas pārtraukšanas ar

 

 

 

 

 

asinszāles preparātu.

 

HMG-COA REDUKTĀZES

 

 

 

 

 

INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lovastatīns

 

Lovastatīns: paredzama

 

Kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

Simvastatīns

 

Simvastatīns: paredzama

 

apakšpunktu).

 

 

 

 

Paaugstinātā HMG-CoA

 

Nav zāļu mijiedarbības

 

 

 

reduktāzes inhibitoru

 

 

(FPV/RTV izraisīta

 

koncentrācija var izraisīt

 

pētījumu.

 

CYP3A4 inhibīcija)

 

miopātiju, arī rabdomiolīzi.

 

 

 

 

 

Ieteicams pravastatīns vai

 

 

 

 

 

fluvastatīns, jo to

 

 

 

 

 

metabolisms nav atkarīgs no

 

 

 

 

 

CYP 3A4, un mijiedarbība ar

 

 

 

 

 

proteāzes inhibitoriem nav

 

 

 

 

 

paredzama.

 

 

 

 

 

 

 

Atorvastatīns

Atorvastatīns: Cmax 184%

Lietojot atorvastatīna devas,

10 mg vienreiz dienā 4 dienas

Atorvastatīns: AUC

kas lielākas par 20 mg dienā,

 

153%

uzmanīgi jākontrolē, vai

 

Atorvastatīns: Cmin 73%

nerodas atorvastatīna

 

Amprenavīrs: Cmax

toksicitāte.

 

 

 

Amprenavīrs: AUC

 

 

Amprenavīrs: Cmin

 

 

(FPV/RTV izraisīta

 

 

CYP3A4 inhibīcija)

 

 

 

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

 

 

 

Ciklosporīns

Ciklosporīns: paredzama

Ieteicams bieži kontrolēt

Rapamicīns

Rapamicīns: paredzama

terapeitisko imūnsupresanta

Takrolīms

Takrolīms: paredzama

koncentrāciju, līdz līmenis ir

 

 

stabilizējies (skatīt 4.4.

Nav zāļu mijiedarbības

(FPV/RTV izraisīta

apakšpunktu).

pētījumu.

CYP3A4 inhibīcija)

 

 

 

 

BENZODIAZEPĪNI

 

 

 

 

 

Midazolāms

Midazolāms: paredzama

Telzir/ritonavīru nedrīkst

 

(parenterāli ievadīts

lietot vienlaikus ar perorālo

Nav zāļu mijiedarbības

midazolāms: 3 – 4 reizes)

midazolāmu (skatīt 4.3.

pētījumu.

 

apakšpunktu), bet

 

Ņemot vērā datus par citiem

Telzir/ritonavīru lietojot

 

proteāzes inhibitoriem,

vienlaikus ar parenterāli

 

paredzams, ka midazolāma

ievadītu midazolāmu,

 

koncentrācija plazmā būs

jāievēro piesardzība.

 

nozīmīgi augstāka, ja

 

 

midazolāmu lietos perorāli.

Ja Telzir/ritonavīru lieto

 

(FPV/RTV izraisīta

vienlaikus ar parenterālo

 

midazolāmu, tas jādara

 

CYP3A4 inhibīcija)

intensīvās terapijas nodaļā

 

 

(ITN) vai līdzīgos apstākļos,

 

 

kas nodrošina stingru

 

 

klīnisku uzraudzību un

 

 

atbilstošu medicīnisku

 

 

ārstēšanu elpošanas

 

 

nomākuma un/vai ilgstošas

 

 

sedācijas gadījumā. Jāapsver

 

 

midazolāma devas

 

 

pielāgošana, īpaši ja tiek

 

 

ievadīts vairāk par vienu

 

 

midazolāma devu.

TRICIKLISKIE

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

 

 

 

Dezipramīns

Tricikliskie antidepresanti:

Ieteicama rūpīga triciklisko

Nortriptilīns

paredzama

antidepresantu terapeitiskās

 

 

iedarbības un blakusparādību

Nav zāļu mijiedarbības

(Viegla RTV izraisīta

uzraudzība (skatīt 4.4.

pētījumu.

CYP2D6 inhibīcija)

apakšpunktu).

 

 

 

OPIOĪDI

Metadons

(R-) metadons: Cmax

Nav paredzams, ka (R-)

≤ 200 mg vienreiz dienā

21%

metadona (aktīvā

 

(R-) metadons: AUC 18%

enantiomēra) līmeņa

 

 

pazemināšanās būs klīniski

 

 

nozīmīga.

 

(FPV/RTV izraisīta CYP

Piesardzības dēļ jāraugās, vai

 

pacientam nesākas atcelšanas

 

indukcija)

 

sindroms.

 

 

 

 

 

 

 

 

PERORĀLIE

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

Varfarīns

Iespējama antitrombotiskās

Ieteicama pastiprināta

Citi perorālie antikoagulanti

iedarbības vai .

starptautiskās normalizētās

 

 

attiecības kontrole (skatīt

Nav zāļu mijiedarbības

RTV izraisīta CYP2C9

4.4. apakšpunktu).

pētījumu.

indukcija un/vai inhibīcija)

 

PERORĀLIE

 

 

PRETAPAUGĻOŠANĀS

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Etinilestradiols

Etinilestradiols: Cmax 28%

Sievietēm reproduktīvajā

0,035 mg/noretisterons

Etinilestradiols: AUC 37%

vecumā ieteicamas

0,5 mg vienreiz dienā

 

alternatīvas nehormonālas

 

Noretisterons: Cmax 38%

kontracepcijas metodes

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Noretisterons: AUC 34%

 

 

 

Noretisterons: Cmin 26

 

 

(FPV/RTV izraisīta

 

 

CYP3A4 indukcija)

 

 

Amprenavīrs: Cmax *

 

 

Amprenavīrs: AUC *

 

 

Amprenavīrs: Cmin *

 

 

* salīdzinot ar

 

 

vēsturiskajiem datiem

 

 

Ritonavīrs: Cmax 63%*

 

 

Ritonavīrs: AUC 45%*

 

 

* salīdzinot ar

 

 

vēsturiskajiem datiem

 

 

Dažiem indivīdiem bijusi

 

 

klīniski nozīmīga aknu

 

 

transamināžu līmeņa

 

 

paaugstināšanās.

 

 

 

 

SELEKTĪVIE

SEROTONĪNA

ATPAKAĻSAISTES

INHIBITORI (SSAI)

Paroksetīns

Paroksetīns: Cmax 51%

Ieteicama paroksetīna devas

20 mg vienreiz dienā

Paroksetīns: AUC 55%

titrēšana, pamatojoties uz

 

klīniskās atbildes reakcijas

 

Amprenavīrs: Cmax *

novērtēšanu pret

 

antidepresantu. Pacientiem,

 

Amprenavīrs: AUC *

 

kuri lieto stabilu paroksetīna

 

Amprenavīrs: Cmin *

 

devu un sāk ārstēšanu ar

 

* salīdzinot ar

 

Telzir un ritonavīru,

 

vēsturiskajiem datiem

 

jākontrolē atbildes reakcija

 

 

 

Mehānisms nav zināms.

pret antidepresantu.

 

 

 

 

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par Telzir lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem pie sistēmiskās ietekmes, kas ir zemāka par terapeitisko ietekmi uz pacientiem, kas tiek ārstēti ar Telzir, ir novērota reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ņemot vērā zemo ietekmi reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos, iespējamā Telzir attīstības toksicitāte nav pilnībā noteikta.

Telzir grūtniecības laikā lieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei pārsniedz risku bērnam.

Barošana ar krūti

Ar amprenavīru saistītas vielas ir atrastas žurku pienā, bet nav zināms, vai amprenavīrs izdalās cilvēku pienā. Žurkulēniem, kuri pre- un postnatāli bija pakļauti amprenavīra un fosamprenavīra ietekmei, novēroja attīstības toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Sievietēm, kas inficētas ar HIV, tiek ieteikts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no

HIV transmisijas.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Telzir kombinācijas ar ritonavīru ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā Telzir blakusparādību profils.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Jāatzīmē, ka Telzir suspensija iekšķīgai lietošanai pieaugušiem nav klīniski pētīta un šajā apakšpunktā dotais tās nevēlamo blakusparādību profils pamatojas uz pieredzi ar Telzir apvalkoto tablešu lietošanu pieaugušiem.

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Blakusparādību profils bija līdzīgs visos attiecīgajos pētījumos, kuros piedalījās pieaugušie: gan pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju (APV30002, ESS100732), gan pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar proteāžu inhibitoriem (divas reizes dienā, APV30003). Tas ir balstīts uz iegūtajiem drošuma datiem par kopumā 864 pacientiem, kas šajos trīs pētījumos saņēma fosamprenavīru/ ritonavīru.

Lietojot fosamprenavīru kombinācijā ar ritonavīru, visbiežāk (> 5% no ārstētajiem pieaugušajiem) novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (slikta dūša, caureja, sāpes vēderā un vemšana) un galvassāpes. Vairums blakusparādību, kas saistītas ar fosamprenavīra/ ritonavīra kombinēto terapiju, bija vieglas vai mēreni smagas, radās agrīni un tikai retos gadījumos ierobežoja tālāko ārstēšanu. Ir ziņots arī par smagākām blakusparādībām, piemēram, nopietniem ādas izsitumiem un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos (skatīt sadaļu Atsevišķu blakusparādību apraksts).

Blakusparādību kopsavilkuma tabula

Blakusparādības ir uzskaitītas pa MedDRA sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtā biežuma. Biežums ir noteikts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000) , vai nav zināms.

Tālāk norādītais blakusparādību biežums ir balstīts uz klīniskajiem pētījumiem un datiem pēc zāļu laišanas tirgū.

Vairums no tālāk minētajām blakusparādībām tika reģistrētas trijos lielos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, ietverot tās blakusparādības, kuras bija vismaz mēreni smagas (2. pakāpe vai vairāk), kuras radās vismaz 1 % pacientu un par kurām pētnieki ziņoja kā par saistītām ar pētījumos lietotajām zālēm.

Organisma sistēma

Blakusparādība

Biežums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis, orāla

Bieži

 

parestēzija

 

 

 

 

Kuņģa- zarnu trakta

Caureja

Ļoti bieži

traucējumi

Šķidra vēdera izeja, slikta dūša,

Bieži

 

 

vemšana, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu

Stīvensa-Džonsona sindroms

Reti

bojājumi

Angioneirotiskā tūska

Retāk

 

 

Izsitumi (skat. tālāk esošo tekstu

Bieži

 

„Izsitumi/ ādas reakcijas”)

 

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts holesterīna līmenis

Ļoti bieži

 

asinīs

 

 

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Bieži

 

asinīs

 

 

Paaugstināts

Bieži

 

alanīnaminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts

Bieži

 

aspartātaminotransferāzes līmenis

 

 

Paaugstināts lipāzes līmenis

Bieži

 

 

 

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Izsitumi/ādas reakcijas: terapijas laikā var parādīties eritematozi vai makulopapulāri izsitumi uz ādas, ar vai bez niezes. Izsitumi parasti pāriet spontāni bez nepieciešamības pārtraukt fosamprenavīra ar ritonavīru terapiju.

Nopietnu vai dzīvībai bīstamu izsitumu gadījumi, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms ir reti. Fosamprenavīra ar ritonavīru terapija noteikti jāpārtrauc nopietnu izsitumu gadījumā vai ja vieglas vai vidējas intensitātes izsitumi kombinējas ar sistēmiskiem simptomiem vai simptomiem no gļotādu puses. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmaiņas klīniskās bioķīmijas rādītājos: par izmaiņām klīniskās bioķīmijas rādītājos (3. vai 4. pakāpes) saistībā ar fosamprenavīra ar ritonavīru terapiju ir ziņots mazāk kā 1 % pieaugušo pacientu, tajā skaitā: paaugstināts AlAT (bieži), AsAT (bieži), seruma lipāze (bieži) un triglicerīdi (bieži).

Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rabdomiolīze: KFK līmeņa pieaugums, mialģijas, miozīts, un reti rabdomiolīze ir ziņoti saistībā ar proteāžu inhibitoriem, vairāk saistībā ar nukleozīdu analogiem.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā/ cita populācija

Bērni un pusaudži: blakusparādību profils bērniem un pusaudžiem iegūts no apvienotiem drošuma datiem divos pētījumos (APV29005 24. nedēļas dati un APV20003 168. nedēļas dati [galīgie dati]) , kuros 158 ar HIV-1 inficēti pētījumu dalībnieki vecumā no 2 līdz 18 gadiem lietoja fosamprenavīru kombinācijā ar ritonavīru uz nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru terapijas fona (informāciju par lietotām devām visās vecuma grupās skatīt 5.1. apakšpunktā). 79 % dalībnieku terapiju saņēma ilgāk nekā 48 nedēļas.

Kopējais drošuma profils šiem 158 bērniem un pusaudžiem līdzinājās tam, kas novērots pieaugušo populācijā. Pediatriskajiem pacientiem biežāk radās vemšana. Ar zālēm saistītas blakusparādības APV20003 pētījumā (57 %), kura dalībnieki fosamprenavīru / ritonavīru lietoja vienu reizi dienā, radās biežāk nekā APV29005 pētījumā (33 %), kura dalībnieki fosamprenavīru / ritonavīru lietoja divas reizes dienā.

Analizējot 48. nedēļas datus no pētījuma APV29005 vai pētījuma APV20002, kurā 54 dalībnieki, kuru vecums bija no 4 nedēļām līdz 2 gadiem, divas reizes dienā lietoja fosamprenavīru/ ritonavīru uz nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitora terapijas bāzes, bet 5 dalībnieki lietoja tikai vienreizējas fosamprenavīra devas kombinācijā ar ritonavīru vai bez tā, nekonstatēja jaunu drošuma apdraudējumu.

Pacienti ar hemofiliju: ir ziņojumi par paaugstinātu spontānu asiņošanu hemofilijas pacientiem, kuri saņem antiretrovīrusu proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav zināms Telzir antidots. Nav zināms, vai amprenavīru var atdalīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību. Ja ir notikusi pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam, nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un vajadzības gadījumā jāveic uzturoša standarta terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa – pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J05AE07

Darbības mehānisms

Ar fosamprenavīru novērotā pretvīrusu aktivitāte in vitro skaidrojama ar nelielu amprenavīra klātbūtni. Amprenavīrs ir konkurējošs HIV-1 proteāzes inhibitors. Amprenavīrs saistās pie HIV-1 proteāzes aktīvās vietas un tādējādi novērš vīrusu gag un gag-pol poliproteīna prekursoru veidošanos, kā rezultātā veidojas nenobriedušas neinfekciozas vīrusu daļiņas.

700 mg fosamprenavīra lietošana divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā rada amprenavīra koncentrāciju plazmā (pētījuma APV30003 dati par pacientiem, kam veikta pretretrovīrusu terapija), kas atbilst proteīnam pielāgotiem vidējiem raksturlielumiem Cmin/IC50 un Cmin/IC95 attiecīgi 21,7 (1,19 – 240 robežās) un 3,21 (0,26 – 30,0 robežās).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Amprenavīra in vitro pretvīrusu aktivitāte tika izvērtēta pret HIV-1 IIIB gan akūti, gan hroniski inficētās limfoblastisko šūnu līnijās (MT-4, CEM-CCRF, H9) un perifēro asiņu limfocītos. Amprenavīra 50% inhibīcijas koncentrācija (IC50) svārstās no 0,012 līdz 0,08 μM akūti inficētās šūnās un bija 0,41 μM hroniski inficētās šūnās (1 μM=0,50 μg/ml). Saistība starp amprenavīra in vitro anti- HIV-1 aktivitāti un HIV-1 replikācijas inhibīciju cilvēkos nav noteikta.

Rezistence

In vivo

α) Ar ART vai PI neārstēti pacienti

Amprenavīra/fosamprenavīra izstrādes programmu gaitā ir novērtētas dažādas ārstēšanas shēmas gan ar ritonavīra vienlaicīgu lietošanu, gan bez tās. Veicot viroloģiski nesekmīgu paraugu analīzes šo shēmu ietvaros, tika noteikti četri galvenie rezistences mehānismi: V32I+I47V, I50V, I54L/M un I84V. Citas novērotās mutācijas, kas varētu būt saistītas ar rezistenci, bija L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V un I93L.

Ar ART neārstētus pieaugušus pacientus ārstējot ar pašreiz apstiprinātajām fosamprenavīra/ritonavīra devām, tāpat kā citu ar ritonavīru papildinātu PI shēmu gadījumā, minētās mutācijas nebija bieži sastopamas. Pētījumā ESS100732 sešpadsmit no 434 pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti ar ART un saņēma 700 mg fosamprenavīra un 100 mg ritonavīra divreiz dienā, 48. nedēļā tika konstatēts, ka ārstēšana ir viroloģiski nesekmīga, un 14 izolātiem tika veikta genotipa pārbaude. Trijos no

14 izolātiem bija proteāžu rezistences mutācijas. Katrā no šiem trim izolātiem tika konstatēta viena rezistences mutācija: attiecīgi K20K/R, I54I/L un I93I/L.

No 81 pediatriskā pacienta, kuri iepriekš nebija ārstēti ar PI un saņēma fosamprenavīru/ ritonavīru,

15 pacientiem radās protokolā noteiktā viroloģiskā neveiksme 48 nedēļu laikā pētījumā APV29005 un līdz 108 nedēļu termiņam pētījumā APV20003. No 2 pacientiem izolētiem vīrusiem konstatēja būtiskas ārstēšanas izraisītas vai ar APV saistītas proteāzes mutācijas. Rezistences modelis bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

b) PI lietojuši pacienti

Amprenavīrs

Pētījumos ar PI lietojušiem pieaugušiem pacientiem PRO30017 (600 mg amprenavīra/100 mg ritonavīra divas reizes dienā A un B apakšpētījumā ar attiecīgi 80 un 37 pacientiem), pacientiem ar viroloģisku neveiksmi radās šādas mutācijas: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M un I93L/M.

Fosamprenavīrs

Pētījumos ar PI lietojušiem pieaugušiem pacientiem APV30003 un tā pagarinājumā, APV30005 (700 mg fosamprenavīra/100 mg ritonavīra divas reizes dienā: n=107, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi 96 nedēļu laikā radās šādas mutācijas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73/S, V82A, I84V un L90M.

Pētījumos APV20003 un APV29005, kuros piedalījās bērni, 77 PI lietojušus pacientus ārstēja ar shēmām uz fosamprenavīra / ritonavīra bāzes, un 43 pacienti atbilda pētījumam definētajiem viroloģiskas neveiksmes kritērijiem 48 nedēļu laikā pētījumā APV29005 un līdz 108 nedēļu termiņam pētījumā APV20003. Ārstēšanas izraisītas būtiskas proteāzes mutācijas vai ar APV saistītas mutācijas novēroja vīrusiem, kas bija izolēti no 1 pacienta pētījumā APV29005 un no 6 pacientiem pētījumā APV20003. Mutācijas profili bija līdzīgi tiem, kādi aprakstīti PI lietojušiem pieaugušajiem, kas ārstēti ar fosamprenavīru / ritonavīru.

Pretvīrusu aktivitāte atkarībā no genotipiskās/fenotipiskās rezistences

Genotipiskās rezistences pārbaudes

Genotipa interpretēšanas sistēmas var tikt lietotas, lai novērtētu amprenavīra/ritonavīra vai fosamprenavīra/ritonavīra aktivitāti pacientiem ar PI rezistentiem izolātiem. Pašlaik lietojamais (2006. gada jūlijs) ANRS AC-11 algoritms fosamprenavīram/ritonavīram definē rezistenci ar mutāciju V32I+I47A/V vai I50V klātbūtni, vai vismaz četras no šīm mutācijām: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V un L90M, un saistīts ar palielinātu fenotipisku rezistenci pret fosamprenavīru kopā ar ritonavīru, kā arī samazinātu viroloģiskas atbildreakcijas (rezistences) iespējamību. Secinājumi par īpašu mutāciju vai mutāciju modeļa saistību ir jautājums, kas var mainīties pēc papildus datu iegūšanas, un ieteicams vienmēr izmantot esošās interpretācijas sistēmas, lai analizētu rezistences testa rezultātus.

Fenotipiskās rezistences pārbaudes

Amprenavīra / ritonavīra vai fosamprenavīra / ritonavīra aktivitātes vērtēšanai pacientiem, no kuriem izolēti pret PI rezistenti vīrusi, kopā ar datiem par genotipu var izmantot klīniski aprobētas fenotipa interpretācijas sistēmas. Rezistenci noteicošo diagnostikas līdzekļu firmas FPV/RTV gadījumā izstrādājušas klīniski fenotipiskās robežvērtības, ko var izmantot rezistences pārbaužu rezultātu interpretēšanai.

Klīniskā pieredze

Klīniskā pieredze par fosamprenavīra lietošanu kopā ar ritonavīru galvenokārt balstās uz diviem atklātiem pētījumiem. Viens pētījums veikts pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju (pētījums ESS100732), bet otrs pētījums veikts pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši

antiretrovīrusu terapiju (pētījums APV30003). Abos šajos pētījumos fosamprenavīrs/ritonavīrs salīdzināti ar lopinavīru/ritonavīru.

Antiretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmuši pieaugušie pacienti

Randomizētā, atklātā pētījumā (ESS100732 - KLEAN) pacientiem, kas iepriekš nebija lietojuši antiretrovīrusu līdzekļus, lietojot fosamprenavīru (700 mg) kopā ar mazu ritonavīra devu (100 mg) divas reizes dienā shēmā, kas ietvēra abakavīra/ lamivudīna (600 mg/ 300 mg) fiksētas devas kombinētu tableti reizi dienā, 48 nedēļu laikā novēroja līdzīgu efektivitāti kā lopinavīram/ ritonavīram (400 mg/ 100 mg), ko lietoja divreiz dienā kombinācijā ar abakavīru/ lamivudīnu (600 mg / 300 mg reizi dienā).

Pierādīts, ka fosamprenavīra vienlaikus lietošana ar ritonavīru nebija mazāk efektīva, salīdzinot ar lopinavīru/ ritonavīru, pamatojoties uz pacientu daļām, kam 48 nedēļu laikā tika sasniegts HIV-1 RNS līmenis plazmā < 400 kopijas/ml (primārais iznākums). Laika līdz viroloģiskas atbildreakcijas zudumam (LVARZ, TLOVR) analīzē par ITT (E) populāciju, pacientu daļa, kam tika sasniegtas

<400 kopijas/ml fosamprenavīra ar ritonavīru grupā, bija 73% (315 / 434), salīdzinot ar 71% (317/ 444) pacientu, kas saņēma lopinavīru/ ritonavīru, ar 95% ticamības intervālu atšķirībai [-4,84%; 7;05%].

Efektivitātes rādītāji pa apakšgrupām minēti tālāk redzamajā tabulā.

1. tabula. Efektivitātes rādītāji pēc 48 nedēļām pētījumā ESS100732 (ART nesaņēmušie pacienti)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

divreiz dienā (n= 434)

divreiz dienā (n=444)

 

 

 

ITT-E populācija

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

TLOVR analīze

daudzums bija <400 kopijām/ml

 

 

 

Visi pacienti

72,5 %

71,4 %

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

69,5 % (n=197)

69,4 % (n=209)

<100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

75,1 % (n=237)

73,2 % (n=235)

100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

 

daudzums bija <50 kopijām/ml

 

 

 

Visi pacienti

66 %

65 %

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

67 % (n=197)

64 % (n=209)

<100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

Sākumā HIV-1 RNS

65 % (n=237)

66 % (n=235)

100 000 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

Vidējās CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem

 

 

rādītājiem (šūnas/l)

 

 

 

ITT-E novērošanas

176 (n=323)

191 (n=336)

analīze

 

 

 

 

 

Pēc 48 nedēļu ārstēšanas perioda beigām pacienti Eiropas un Kanādas centros varēja piedalīties pētījuma pagarinājumā līdz 144. nedēļai, saglabājot to ārstēšanas shēmu, kāda bija noteikta sākotnējā nejaušināšanā. Pētījuma pagarinājumā tika iesaistīti tikai 22 % no KLEAN pētījuma sākotnējās populācijas.

Efektivitātes rādītāji ir minēti tālāk redzamajā tabulā.

2. tabula. Efektivitātes rādītāji pēc 96 un 144 nedēļām ESS100732 pētījuma pagarinājumā (ART nesaņēmušie pacienti)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

 

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

divreiz dienā (n= 105)

 

divreiz dienā

 

 

(n=91)

 

 

 

 

 

 

ITT (pag.) populācija

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

TLOVR analīze

daudzums bija <400 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

96. nedēļa

93 %

 

87 %

 

 

 

 

144. nedēļa

83 %

 

70 %

 

 

 

 

Tādu pacientu procentuālais daudzums, kam HIV-1 RNS

 

daudzums bija <50 kopijām/ml

 

 

 

96. nedēļa

85 %

 

75 %

 

 

 

 

144. nedēļa

73 %

 

60 %

 

 

 

ITT (pag.)

Vidējās CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem

Novērošanas analīze

 

rādītājiem (šūnas/l)

 

 

 

 

 

 

 

96. nedēļa

292 (n=100)

 

286 (n=84)

 

 

 

 

144. nedēļa

300 (n=87)

 

335 (n=66)

 

 

 

 

Pieaugušie pacienti, kuri iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju

Nejaušinātā, atklātā pētījumā (APV30003) ar proteāžu inhibitoriem iepriekš ārstēti pacienti, kuriem bija virusoloģiskās atbildes iztrūkums (mazāks kā vai vienāds ar diviem proteāžu inhibitoriem) fosamprenavīra ar ritonavīru kombinācija (700/100 mg divas reizes dienā vai 1400/200 mg vienu reizi dienā) nebija mazāk efektīvs kā lopinavīrs/ritonavīrs attiecībā uz vīrusa supresiju mērot kā vidējo laukumu zem līknes mīnuss izejas datus (AAUCMB) plazmas HIV-1 RNS 48 nedēļu laikā (primārais beigu punkts). Rezultāti bija par labu lopinavīram/ritonavīram.

Visi pacienti šajā pētījumā bija iepriekš neveiksmīgi ārstēti ar proteāžu inhibitoriem (plazmas HIV-1 RNS līmenis nekad nenokritās zem 1000 kopijām/ml pēc vismaz 12 sekojošām terapijas nedēļām vai ar sākotnējo vīrusa supresiju, kas pēc tam atkal pavairojās līdz vairāk kā 1000 kopijām/ml). Tomēr, tikai 65 % pacientu saņēma PI saturošas zāļu kombinācijas pētījuma sākumā.

Iekļauto populāciju pārsvarā veidoja iepriekš vidēji daudz antiretrovīrusu terapiju saņēmuši pacienti. Vidējais iepriekšējās NRTI terapijas ilgums bija 257 nedēļas pacientiem, kuri saņēma fosamprenavīru ar ritonavīru divas reizes dienā (79 % iepriekš saņēmuši 3 vai vairāk NRTI) un 210 nedēļas pacientiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru (63 % iepriekš saņēmuši 3 un vairāk NRTI). Vidējais iepriekšējās proteāžu inhibitoru terapijas ilgums bija 149 nedēļas pacientiem, kuri saņēma fosamprenavīru ar ritonavīru divas reizes dienā (49 % iepriekš saņēmuši 2 vai vairāk proteāžu

inhibitorus) un 130 nedēļas pacientiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru (40 % iepriekš saņēmuši 2 un vairāk proteāžu inhibitorus).

Vidējais AAUCMB (log10 c/ml) ITT (E) populācijā (novērotas analīzes) pēc 48 nedēļām (primārais vērtētais raksturlielums) un citi efektivitātes rādītāji pa apakšgrupām ir doti tabulās zemāk.

3. tabula. Efektivitātes rādītāji pēc 48 nedēļām APV30003 ITT(E) populācijā (ART saņēmušie pacienti)

 

 

FPV/RTV divreiz

LPV/RTV divreiz

 

 

dienā

dienā

 

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB novērošanas analīze

Vidēji (n)

Vidēji (n)

 

 

 

 

Visi pacienti

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1000–10 000 kopijas/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

>10 000–100 000 kopijas/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

 

>100 000 kopijas/ml

 

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV divreiz dienā pret LPV/RTV

AAUCMB vidējā atšķirība (97,5 % TI)

divreiz dienā

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1000–10 000 kopijas/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

>10 000–100 000 kopijas/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

>100 000 kopijas/ml

 

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB novērošanas analīze

Vidēji (n)

Vidēji (n)

 

 

 

 

Visi pacienti

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

CD4 skaits <50

 

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

 

50

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

 

<200

 

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

 

200

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

GSS pret OBT1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

2

 

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Visi pacienti, RD=F analīze2

n (%)

n(%)

Pacienti (%), kuriem HIV-1 RNS

49 (46 %)

52 (50 %)

daudzums plazmā bija

 

 

<50 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

FPV/RTV divreiz

LPV/RTV divreiz

 

dienā

dienā

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

Pacienti (%), kuriem HIV-1 RNS

62 (58 %)

63 (61 %)

daudzums plazmā bija

 

 

<400 kopijām/ml

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem HIV-1 RNS daudzums

62 (58 %)

71 (69 %)

plazmā bija mainījies par

 

 

>1 log10, salīdzinot ar

 

 

sākotnējo daudzumu

 

 

 

 

 

CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar

Mediāna (n)

Mediāna (n)

sākotnējiem rādītājiem

 

 

(šūnas/l)

 

 

 

 

 

Visi pacienti

81 (79)

91 (85)

Skaidrojums: 1GSS pret OBT: genotipiskās jutības rādītāji pret optimizēto shēmu (Genotypic Sensitivity Score to Optimised Background). GSS noteica pēc ANRS 2007 vadlīnijām. 2RD=F: rikošetam vai pārtraukšanai līdzvērtīgu neveiksmju analīze, kas ir ekvivalenta TLOVR. FPV/RTV divreiz dienā — fosamprenavīrs ar ritonavīru divreiz dienā, LPV/RTV divreiz dienā — lopinavīrs/ritonavīrs divreiz dienā.

4. tabula. AAUCMB pēc 48 nedēļām pēc genotipiskās jutības rādītājiem OBT gadījumā un sākotnējā rezistence pret FPV/RTV

 

 

 

48. nedēļas AAUCMB

 

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

 

Genotipiskās jutības

Visi pacienti

Jutīgi pret FPV/RTV

 

Rezistenti pret

rādītāji

OBT

 

<4 mutācijas no rādītāja

 

FPV/RTV

gadījumā

 

 

 

 

 

 

noteikšanas

 

≥4 mutācijas no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītāja noteikšanas

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

 

-1,01 (4)

 

 

 

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

 

-0,69 (6)

 

 

 

 

 

 

≥2

 

-1,68 (62)

-1,76 (56)

 

-0,89 (6)

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

 

-1,53 (105)

-1,65 (89)

 

-0,85 (16)

 

 

 

 

 

 

Kā redzams iepriekš dotajā tabulā, tikai 16 pacienti jau sākotnēji bija inficēti ar vīrusu, kuram bija rezistence pret FPV/RTV, vērtējot pēc ANRS. Ņemot vērā šo nelielo skaitu, tālākā datu analīze pēc GSS apakšgrupām interpretējama piesardzīgi.

Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu fosamprenavīru ar ritonavīru iepriekš ļoti intensīvi ārstētiem pacientiem.

Bērni un pusaudži, kas vecāki par 6 gadiem

Fosamprenavīra tabletes un suspensija iekšķīgai lietošanai ar ritonavīru kombinācijā ar NRTI tikusi vērtēta gan proteāžu inhibitorus lietojušiem, gan tos nelietojušiem bērniem un pusaudžiem. Ieguvums no terapijas šajā vecuma grupā galvenokārt balstīts uz 48 nedēļas ilgu atklātu pētījumu APV29005,

kurā tiek vērtētas fosamprenavīra un ritonavīra kombinācijas farmakokinētiskās īpašības, drošums un pretvīrusu aktivitāte proteāžu inhibitorus lietojušiem un tos nelietojušiem pacientiem no 2 līdz 18 gadu vecumam, to lietojot divas reizes dienā. Pētījuma rezultāti 48 terapijas nedēļās norādīti zemāk.

APV29005 piedalījās 30 pacienti no 6 līdz 11 gadu vecumam (vairums tika ārstēti ar fosamprenavīru / ritonavīru pa 18/3 mg/kg divas reizes dienā vai pēc pieaugušo tablešu shēmas) un 40 pacienti no 12 līdz 18 gadu vecumam (vairums tika ārstēti pēc pieaugušo tablešu shēmas).

5. tabula. Sākotnējie rādītāji un efektivitātes rezultāti 48. nedēļā pētījuma APV29005 ITT(E) populācijā

 

6 līdz 11 gadus veci

12 līdz 18 gadus veci

 

pacienti

pacienti

 

N=30

N=40

Sākotnējie rādītāji

 

 

ART/PI statuss, n (%)

 

 

ART nelietojuši pacienti

2 (7)

14 (35)

ART lietojuši, PI nelietojuši pacienti

8 (27)

12 (30)

PI lietojuši pacienti

20 (67)

14 (35)

Iepriekšējas ART ekspozīcijas ilguma mediāna,

 

 

nedēļas

 

 

NRTI

PI

HIV-1 RNS log10 kopijas/ml plazmas, mediāna

4,6 (n=29)

4,7

>100 000 kopijas/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

CD4 šūnas/μl, mediāna

CD4 skaits < 350 šūnas/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Efektivitātes rezultāti

 

 

Pacienti, kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits ml

16 (53%)

25 (63%)

plazmas ir <400, Snapshot analīze

 

 

CD4 šūnu izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

210 (n=21)

140 (n=35)

rādītāju, mediāna (šūnas/μl), novērotā analīze

 

 

Šos datus tālāk apstiprināja papildus pētījums APV20003, taču tajā tika lietots cits dozēšanas režīms nekā pētījumā APV29005.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas lietošanas fosamprenavīrs ātri un gandrīz pilnībā hidrolizējas par amprenavīru un neorganisko fosfātu, pirms tas sasniedz sistēmisko cirkulāciju. Fosamprenavīra pārveidošanās amprenavīrā primāri notiek zarnu epitēlijā.

Tika izvērtētas amprenavīra farmakokinētiskās īpašības pēc Telzir vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru veseliem, pieaugušiem indivīdiem un HIV inficētiem pacientiem un šajās grupās netika novērotas būtiskas atšķirības.

Telzir tabletes un suspensija iekšķīgai lietošanai, lietojot tukšā dūšā, nodrošināja līdzvērtīgu plazmas amprenavīra AUC~ vērtības un Telzir suspensija iekšķīgai lietošanai nodrošināja par 14 % augstāku plazmas amprenavīra Cmax, salīdzinot ar tablešu formu. Tomēr, bioekvivalence netika uzrādīta, lietojot Telzir suspensiju iekšķīgai lietošanai kopā ar ēdienu. Tādēļ pieaugušiem pacientiem Telzir suspensija iekšķīgai lietošanai jālieto atsevišķi no pārtikas un tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas fosamprenavīra devas ieņemšanas, amprenavīra plazmas pīķa koncentrācija tika novērota aptuveni 2 stundas pēc ieņemšanas. Fosamprenavīra AUC parasti ir mazāk kā 1 % no amprenavīra AUC. Fosamprenavīra absolūtā biopieejamība cilvēkiem nav noteikta.

Pēc vienādu, atkārtotu fosamprenavīra un amprenavīra devu iekšķīgas lietošanas, novēroja līdzīgas amprenavīra AUC vērtības, tomēr Cmax vērtības bija aptuveni 30% zemākas un Cmin vērtības aptuveni 28% augstākas fosamprenavīram.

Vienlaikus lietojot ritonavīru un fosamprenavīru, amprenavīra plazmas AUC palielinās aptuveni

2 reizes, bet plazmas Cτ,ss — 4 – 6 reizes, salīdzinot ar fosamprenavīra atsevišķas lietošanas gadījumā noteiktajām vērtībām.

Pēc atkārtotu 700 mg fosamprenavīra un 100 mg ritonavīra devu lietošanas divas reizes dienā, amprenavīrs ātri uzsūcās ar ģeometriski nozīmīgu (95%) stabilu amprenavīra plazmas pīķa koncentrāciju (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) μg/ml aptuveni pusotru 1,5 (0,75-5,0) stundas pēc ieņemšanas

(tmax). Vidējā stabilā plazmas amprenavīra koncentrācija (Cmin) bija 2.12 (1,77-2,54) μg/ml un AUC24,ss bija 39,6 (34,5-45,3) h*μg/ml.

Fosamprenavīra iekšķīgi lietojamās suspensijas lietošana ar treknu maltīti (967 kcal, 67 grami tauku, 33 grami olbaltumvielu, 58 grami ogļhidrātu) mazināja amprenavīra AUC(0-∞) plazmā par 28 %, Cmax

– par 46 %, bet aizkavēto Tmax – par 0,72 stundām. Pieaugušiem pacientiem fosamprenavīra iekšķīgi lietojamo suspensiju nedrīkst lietot kopā ar maltīti, un tā jālieto tukšā dūšā. Bērniem un pusaudžiem fosamprenavīra suspensija iekšķīgai lietošanai jālieto kopā ar pārtiku. Tādēļ ieteicamās devas šai pacientu grupai noteiktas, ievērojot novēroto pārtikas ietekmi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Amprenavīra lietošana vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu nav saistīta ar klīniski nozīmīgām izmaiņām plazmas amprenavīra farmakokinētikā.

Izkliede

Vidējais šķietamais amprenavīra sadalījuma tilpums pēc Telzir lietošanas ir aptuveni 430 L (6 l/kg, pieņemot, ka ķermeņa masa ir 70 kg), kas norāda uz lielu izplatīšanās tilpumu ar brīvu amprenavīra penetrāciju audos ārpus sistēmiskās cirkulācijas. Šis līmenis samazinās par aptuveni 40 %, ja Telzir lieto vienlaicīgi ar ritonavīru, visdrīzāk amprenavīra paaugstinātās biopieejamības dēļ.

In vitro pētījumos aptuveni 90 % amprenavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Tas saistās ar alfa-1- skābo glikoproteīnu (AAG) un albumīnu, bet augstāka afinitāte ir pret AAG. AAG koncentrācija antiretrovīrusu terapijas kursa laikā samazinās. Šīs izmaiņas samazina kopējo aktīvās vielas koncentrāciju plazmā, tomēr nesaistītā amprenavīra daudzums, kas ir aktīvā daļa, paliek nemainīga.

Amprenavīra penetrācija likvorā cilvēkiem ir nenozīmīga. Amprenavīrs penetrē arī spermā, jo spermas koncentrācija ir zemāka kā plazmas koncentrācija.

Biotransformācija

Fosamprenavīrs ātri un gandrīz pilnīgi hidrolizējas par amprenavīru un neorganisko fosfātu, jo tas pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas caur zarnu epitēliju. Amprenavīrs primāri metabolizējas aknās un mazāk kā 1 % izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 3A4 enzīmu. Amprenavīra metabolismu inhibē ritonavīrs inhibējot CYP3A4, kā rezultātā pieaug amprenavīra plazmas koncentrācija. Amprenavīrs arī ir CYP3A4 enzīma inhibitors, tikai mazākā mērā kā ritonavīrs. Tādēļ zāles, kas ir CYP3A4 induktori, inhibitori vai substrāti jālieto piesardzīgi, ja tos lieto kopā ar Telzir un ritonavīru (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Eliminācija

Amprenavīra eliminācijas pusperiods pēc Telzir ieņemšanas ir 7,7 stundas. Lietojot Telzir kopā ar ritonavīru, amprenavīra eliminācijas pusperiods pieaug līdz 15-23 stundām. Primārais amprenavīra eliminācijas ceļš ir caur aknu metabolismu un mazāk kā 1 % izdalās neizmainītā veidā ar urīnu un amprenavīrs nav nosakāms fēcēs. Apmēram 14 % amprenavīra nozīmētās devas metabolītu atrod urīnā un 75 % fēcēs.

Īpašas pacientu populācijas

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā par fosamprenavīra farmakokinētiku bērniem, astoņi pētījuma dalībnieki no 12 līdz 18 gadu vecumam lietoja pieaugušiem paredzēto parasto fosamprenavīra tablešu devu pa 700 mg divas reizes dienā (ar ritonavīru pa 100 mg divas reizes dienā). Salīdzinot ar vēsturisko pieaugušo grupu, kuri lietoja fosamprenavīru / ritonavīru pa 700 / 100 mg divas reizes dienā, pētījuma dalībniekiem no 12 līdz 18 gadu vecumam bija par 20 % zemāka APV AUC(0-24), par 23 % zemāka Cmax un par 20 % zemāka Cmin vērtība plazmā. Bērniem no 6 līdz 11 gadu vecumam, kas lietoja fosamprenavīru / ritonavīru pa 18 / 3 mg/kg divas reizes dienā, bija par 26 % augstāka AUC(0-24) un līdzīga Cmax un Cmin vērtība, salīdzinot ar vēsturisko pieaugušo populāciju, kuri

fosamprenavīru / ritonavīru lietoja pa 700 / 100 mg divas reizes dienā.

AP20002 ir 48 nedēļas ilgs II fāzes atklāts pētījums, lai vērtētu fosamprenavīra farmakokinētiku, drošumu, panesamību un pretvīrusu darbību ar un bez ritonavīra bērniem no 4 nedēļu līdz < 2 gadu vecumam. Salīdzinot ar vēsturisko pieaugušo populāciju, kas lietoja fosamprenavīru ar ritonavīru pa 700 / 100 mg divas reizes dienā, apakšgrupā no pieciem bērniem vecumā no 6 līdz < 24 mēnešiem, kas lietoja fosamprenavīru / ritonavīru pa 45/7 mg/kg divas reizes dienā, tika pierādīts, ka pat tad, ja fosamprenavīra un ritonavīra deva, rēķinot pēc mg/kg, palielinājās aptuveni 5 reizes, bērniem amprenavīra AUC(0-τ) plazmā bija aptuveni par 48 % zemāka, Cmax bija par 26% zemāka, bet Cτ – par 29% zemāka. Ieteicamo devu maziem bērniem (bērniem < 2 gadu vecuma) nav iespējams noteikt, un Telzir lietošana kombinācijā ar ritonavīru šai pacientu populācijā nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav pētīti fosamprenavīra kombinācijas ar ritonavīru farmakokinētikas dati pacientiem, kas vecāki par

65 gadiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav veikti īpaši pētījumi ar pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi. Mazāk kā 1% amprenavīra terapeitiskās devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Ritonavīra renālais klīrenss arī ir nenozīmīgs, tādēļ nieru darbības traucējumu ietekmei uz amprenavīra un ritonavīra elimināciju vajadzētu būt minimālai.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Fosamprenavīrs organismā pārveidojas par amprenavīru. Galvenais amprenavīra un ritonavīra eliminācijas ceļš ir caur aknu metabolismu.

Amprenavīra farmakokinētika plazmā tika novērtēta 14 dienu ilgā atkārtotu devu pētījumā ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, kas saņēma fosamprenavīru kopā ar ritonavīru, salīdzinot ar atbilstošiem kontroles pacientiem ar normālu aknu darbību.

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 5 – 6) 700 mg fosamprenavīra devas lietošana divas reizes dienā, samazinot ritonavīra lietošanas biežumu līdz 100 mg vienu reizi dienā, deva nedaudz lielāku amprenavīra Cmax (17 %) plazmā, nedaudz augstāku amprenavīra AUC (0 – 12) (22 %) plazmā, tādu pašu kopējo amprenavīra C12 daudzumu plazmā un apmēram par 117 % lielāku nesaistītā amprenavīra C12 daudzumu plazmā, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, kas lietoja fosamprenavīra/ritonavīra standarta devu 700 mg/100 mg divas reizes dienā.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 7 - 9) pēc fosamprenavīra devas samazināšanas līdz 450 mg divas reizes dienā, samazinot ritonavīra lietošanas biežumu līdz

100 mg vienu reizi dienā, bija sagaidāma līdzīga amprenavīra Cmax un AUC (0 – 12) plazmā, bet apmēram par 35 % zemāks kopējā amprenavīra C12 līmenis plazmā un par apmēram 88 % augstāks nesaistītā amprenavīra C12 līmenis plazmā nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību, kas lietoja fosamprenavīra/ritonavīra standarta devu 700 mg/100 mg divas reizes dienā. Sagaidāmā iedarbība balstās uz ekstrapolāciju no datiem, kas iegūti pēc fosamprenavīra lietošanas pa 300 mg divas reizes dienā kopā ar ritonavīru 100 mg vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Indivīdiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh: 10 – 13) samazināta fosamprenavīra deva – 300 mg divreiz dienā – kopā ar samazinātu ritonavīra lietošanas biežumu – 100 mg reizi dienā

– izraisīja par 19% zemāku amprenavīra plazmas Cmax, par 23% mazāku AUC(0-12) un par 38% mazākus C12 raksturlielumus, bet līdzīgus nesaistītā plazmas amprenavīra C12 raksturlielumus, salīdzinot ar indivīdiem, kuriem bija normāla aknu darbība un kuri saņēma standarta fosamprenavīra un ritonavīra shēmu pa 700 mg / 100 mg divreiz dienā. Neskatoties uz samazināto ritonavīra lietošanas biežumu, indivīdiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem bija par 64% augstāka ritonavīra Cmax, par 40% lielāks ritonavīra AUC(0-24) un par 38% lielāks ritonavīra C12 nekā indivīdiem ar normālu aknu darbību, kuri saņēma standarta fosamprenavīra un ritonavīra shēmu pa 700 mg / 100 mg divreiz dienā.

Fosamprenavīru kopā ar ritonavīru parasti labi panesa pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, un šo devu lietošanas shēmu gadījumā bija līdzīgas blakusparādības un klīniski laboratoriskās pazīmes kā iepriekšējos pētījumos ar HIV-1 inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitāte ir līdzīga kā amprenavīram un parādījās pie tāda amprenavīra līmeņa plazmā, kas ir zem līmeņa, kam tiek pakļauts pacients fosamprenavīra terapijas laikā kopā ar ritonavīru ieteiktajās devās.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām un suņiem fosamprenavīrs radīja kuņģa- zarnu trakta darbības traucējumus (siekalošanos, vemšanu un mīkstu līdz šķidru vēdera izeju), aknu izmaiņas (palielināts aknu svars, paaugstinātu aknu enzīmu aktivitāti serumā un mikroskopiskas izmaiņas, tajā skaitā hepatocītu nekrozi). Jaunos dzīvniekus ārstējot tāpat kā pieaugušos dzīvniekus, toksicitāte nepastiprinājās, taču dati liecināja par stāvāku devas-reakcijas līkni.

Fosamprenavīra reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar žurkām tēviņu auglība netika ietekmēta, bet mātītēm bija samazināts gravīdas dzemdes svars, olnīcu corpora lutea skaits un implantācijas vietu dzemdē skaits. Grūsnām žurkām un trušiem nenovēroja nozīmīgus embriofetālās attīstības traucējumus. Tomēr bija palielināts abortu skaits. Nosakot sistēmisko ietekmi uz trušiem, augstā deva bija tikai 0,3 reizes no maksimālās klīniskās devas, kam pakļauts cilvēks, un tādēļ fosamprenavīra attīstības toksikoloģija nav līdz galam noteikta. Žurkulēni, kuri bija dzimuši pre- un postnatāli fosamprenavīru saņēmušām žurkām, bija ar traucētu fizikālo un funkcionālo attīstību un samazinātu augšanu. Žurkulēnu izdzīvošana bija samazināta. Turklāt, kad žurkulēni pēc dzimumbrieduma sasniegšanas tika sapāroti, novēroja samazinātu implantācijas vietu skaitu metienā un pagarinātu grūtniecības laiku.

Fosamprenavīrs neuzrādīja mutagenitāti un genotoksicitāti parastajās in vitro un in vivo pārbaudēs. Ilgtermiņa karcinogenitātes pētījumos ar fosamprenavīru pelēm un žurkām, tās pakļaujot zāļu līmenim, kas 0,1 līdz 0,3 reizes pārsniedza līmeni cilvēkam, saņemot 700 mg fosamprenaviīa un 100 mg ritonavīra divreiz dienā, tika biežāk novērotas hepatocelulāras adenomas un hepatocelulāras karcinomas, kā arī žurkām, tās pakļaujot zāļu līmenim, kas 0,3 līdz 0,6 reizes pārsniedza līmeni cilvēkam, saņemot 700 mg fosamprenavīra un 100 mg ritonavira divreiz dienā, tika biežāk novērotas hepatocelulāras adenomas un vairogdziedzera folikulāro šūnu adenomas. Pētījumos ar grauzējiem iegūto hepatocelulāro datu saistība ar lietošanu cilvēkiem ir neskaidra, taču klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas lietošanā nav iegūti pierādījumi, ka šīm atradēm būtu kāda klīniska nozīme. Žurkām atkārtotu devu pētījumos ar fosamprenavīru novēroja aknu enzīmu indukcijai atbilstošus efektus, kas žurkām izraisa noslieci uz vairogdziedzera audzējiem. Tumorogēnais potenciāls attiecībā uz

vairogdziedzeri tiek uzskatīts par sugai specifisku. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Žurku tēviņiem, tos pakļaujot zāļu līmenim, kas 0,5 reizes pārsniedza līmeni cilvēkam, biežāk novēroja intersticiālo šūnu hiperplāziju, bet mātītēm, tās pakļaujot zāļu līmenim, kas 1,1 reizi pārsniedza līmeni cilvēkam, biežāk novēroja dzemdes endometrija adenokarcinomas. Endometrija atrades biežums bija nedaudz augstāks, salīdzinot ar kontrolgrupu, bet iekļāvās žurku mātītēm paredzamā fona līmenī. Iegūto datu par dzemdes endometrija adenokarcinomu saistība ar lietošanu cilvēkiem ir neskaidra, taču klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas lietošanā nav iegūti pierādījumi, ka šīm atradēm būtu kāda klīniska nozīme.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Hipromeloze

Sukraloze

Propilēnglikols

Metilparahidroksibenzoāts (E218)

Propilparahidroksibenzoāts (E216)

Polisorbāts 80

Kalcija hlorīda dihidrāts

Mākslīgā vīnogu košļājamās gumijas aromātviela

Dabīgā piparmētru aromātviela

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Nelietot ilgāk kā 28 dienas pēc pudelītes pirmās atvēršanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (HDPE) pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, kas satur 225 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas.

Iepakojumam pievienots arī polietilēna šļirces adapters un 10 ml perorālās dozēšanas šļirce, kas sastāv no polipropilēna korpusa (graduēts ml) un polietilēna virzuļa.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/282/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 12. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 15. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas