Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Zāļu apraksts - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTemodal
ATĶ kodsL01AX03
Vielatemozolomide
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Temodal 5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 132,8 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs zaļš vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "5 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temodal ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaikus terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem;

-absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

1.cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā

toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina

2.ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m2/dienā)

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

skaits

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

KTK 4. pakāpe b

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a:TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu

gliomu:

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija.

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits

< 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt

4.6. apakšpunktu)

Laktoze

Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.

Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.

Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=244

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži:

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

 

Bieži:

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

 

 

 

 

Retāk:

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

 

Retāk:

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

 

Bieži:

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju zudums,

 

 

miegainība, runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk:

 

Epileptisks stāvoklis,

 

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

 

koordinācijas traucējumi,

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

traucētas maņu orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, redzes dubultošanās

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk:

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

 

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

Retāk:

 

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

 

 

vemšana

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

 

disfāgija, sausuma sajūta mutē

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi, alopēcija

 

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

 

Sausa āda, nieze

 

 

nieze

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

 

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

 

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk:

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstinās gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstinās

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

 

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

 

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

 

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 –

2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %.

400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā

4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

 

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

 

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot

10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz

64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam

kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna

grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa

p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn- 1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i.,

1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolātu A tips, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts,

dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), indigokarmīns (E 132),

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols, attīrīts ūdens,

amonija hidroksīds, kālija hidroksīds

melnais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudeles iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

Maisiņa iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudeles iepakojums

1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām.

Kartona iepakojumā ir viena pudele

Maisiņa iepakojums

Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta.

Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē.

Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris.

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temodal 20 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 182,2 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs dzeltens vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "20 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temodal ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaikus terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem:

-absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne- hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m2/dienā)

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

skaits

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

KTK 4. pakāpeb

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a:TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits

< 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.

Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem, ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indik aciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabula), 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=244

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži:

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

 

Bieži:

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

 

 

 

 

Retāk:

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

 

Retāk:

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

 

Bieži:

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju zudums,

 

 

miegainība, runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Epileptisks stāvoklis,

 

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

 

koordinācijas traucējumi,

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

traucētas maņu orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, redzes dubultošanās

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk:

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

 

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

Retāk:

 

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

 

 

vemšana

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

 

disfāgija, sausuma sajūta mutē

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi, alopēcija

 

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

 

Sausa āda, nieze

 

 

nieze

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

 

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk:

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstinās gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstinās

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

 

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

 

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

 

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 –

2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %.

400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā

4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

 

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

 

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām

blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz

64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam

kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu staru terapiju (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70)apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna

grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa

p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru vispasaules prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn- 1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i.,

1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts,

dzeltenais dzelzs oksīds (E 172),

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds,

kālija hidroksīds,

melnais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudeles iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

Maisiņa iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudeles iepakojums

1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām.

Kartona iepakojumā ir viena pudele

Maisiņa iepakojums

Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta.

Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē.

Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temodal 100 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 175,7 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs rozā vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "100 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temodal ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientuar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaikus terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem:

-absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

1.cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā

toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina

2.ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m2/dienā)

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

skaits

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

KTK 4. pakāpe b

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a:TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu

gliomu:

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā

28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits

< 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem(> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.

Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstēti vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=244

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži:

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

 

Bieži:

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

 

 

 

 

Retāk:

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

 

Retāk:

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

 

Bieži:

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju zudums,

 

 

miegainība, runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk:

 

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi,

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

traucētas maņu orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, redzes dubultošanās

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk:

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

 

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

Retāk:

 

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

 

 

vemšana

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

 

disfāgija, sausuma sajūta mutē

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi, alopēcija

 

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

 

Sausa āda, nieze

 

 

nieze

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

 

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

 

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk:

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstinās gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstinās

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma:

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

 

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

 

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

 

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 –

2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes

neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %.

400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā

4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

 

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

 

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām

blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz

64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam

kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu staru terapiju (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TZM perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna

grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa

p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n =162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn- 1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i.,

1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts,

sarkanais dzelzs oksīds (E 172),

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds,

kālija hidroksīds

melnais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudeles iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

Maisiņa iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudeles iepakojums

1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām.

Kartona iepakojumā ir viena pudele

Maisiņa iepakojums

Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta.

Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē.

Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temodal 140 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 246 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs zils vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "140 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temodal ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaikus terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem:

-absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

1.cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā

toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina

2.ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m2/dienā)

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

skaits

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

KTK 4. pakāpeb

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a:TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija.

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits

< 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.

Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstēti vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=244

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži:

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

 

Bieži:

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

 

 

 

 

Retāk:

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

 

Retāk:

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

 

Bieži:

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju zudums,

 

 

miegainība, runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk:

 

Epileptisks stāvoklis,

 

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

 

koordinācijas traucējumi,

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

traucētas maņu orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, redzes dubultošanās

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk:

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

 

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

Retāk:

 

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

 

 

vemšana

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

 

disfāgija, sausuma sajūta mutē

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi, alopēcija

 

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

 

Sausa āda, nieze

 

 

nieze

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

 

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

 

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk:

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstinās gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstinās

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

 

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

 

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

 

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 –

2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %.

400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā

4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

 

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

 

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie

jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām

blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz

64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK).Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam

kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST +TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna

grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa

p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais

PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn- 1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i.,

1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā

farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts, indigokarmīns (E 132),

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds, kālija hidroksīds,

melnais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudeles iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

Maisiņa iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudeles iepakojums

1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām.

Kartona iepakojumā ir viena pudele

Maisiņa iepakojums

Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta.

Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē.

Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temodal 180 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 316,3 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs oranžs vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "180 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temodal ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai gadījumu vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaikus terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem:

-absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

1.cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā

toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina

2.ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m2/dienā)

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

skaits

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

KTK 4. pakāpeb

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a:TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu

gliomu:

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija.

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits

< 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem Temodal jālieto īpaši uzmanīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.

Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiemm pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=244

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži:

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

 

Bieži:

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

 

 

 

 

Retāk:

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

 

Retāk:

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

 

Bieži:

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju zudums,

 

 

miegainība, runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk:

 

Epileptisks stāvoklis,

 

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

 

koordinācijas traucējumi,

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

traucētas maņu orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, redzes dubultošanās

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk:

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

 

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

Retāk:

 

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

 

 

vemšana

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

 

disfāgija, sausuma sajūta mutē

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi, alopēcija

 

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

 

Sausa āda, nieze

 

 

nieze

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

 

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

 

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk:

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstinās gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstinās

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

 

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

 

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

 

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 –

2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %.

400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā

4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

 

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

 

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie

jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām

blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz

64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam

kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST +TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna

grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa

p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkātota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn- 1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i.,

1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot TMz farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts,

dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols, attīrīts ūdens,

amonija hidroksīds, kālija hidroksīds,

melnais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudeles iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

Maisiņa iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudeles iepakojums

1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām.

Kartona iepakojumā ir viena pudele

Maisiņa iepakojums

Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta.

Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē.

Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temodal 250 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (Temozolomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 154,3 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1.apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "250 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temodal ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaikus terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem:

-absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

1.cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā

toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina

2.ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Temodal deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m2/dienā)

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

skaits

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

KTK 4. pakāpeb

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a:TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija.

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits

< 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem(> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi, tā kā pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.

Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMz ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības:slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem, ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=244

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži:

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

 

Bieži:

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

 

 

 

 

Retāk:

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

 

Retāk:

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

 

Bieži:

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju zudums,

 

 

miegainība, runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk:

 

Epileptisks stāvoklis,

 

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

 

koordinācijas traucējumi,

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

traucētas maņu orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, redzes dubultošanās

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk:

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

 

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

Retāk:

 

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

 

 

vemšana

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

 

disfāgija, sausuma sajūta mutē

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Izsitumi, alopēcija

 

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

 

Sausa āda, nieze

 

 

nieze

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

 

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

 

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk:

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstinās gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstinās

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ .

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

 

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

 

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

 

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 –

2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l ) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %.

400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā

4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

 

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

 

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie

jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām

blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz

64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMz + ST, saņēma vienlaikus TMz (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam

kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna

grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa

p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn- 1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i.,

1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

Eliminācija

Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts,

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds, kālija hidroksīds

melnais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudeles iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

Maisiņa iepakojums

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudeles iepakojums

1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām.

Kartona iepakojumā ir viena pudele

Maisiņa iepakojums

Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta.

Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē.

Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg temozolomīda.

Pēc izšķīdināšanas1 ml šķīdums infūzijām satur 2,5 mg temozolomīda.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs flakons satur 2,4 mmol nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Balts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temodal ir indicēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaikus terapijas fāze

TMZ lieto devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem

toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts.

TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem:

absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

Kopējais Toksicitātes Kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits

1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

1.cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā

toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina

2.ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m2/dienā)

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

Absolūtais neitrofīlo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

skaits

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

KTK 4. pakāpeb

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a:TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā

28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā. Ievadīt citādā veidā, piemēram, intratekāli, intramuskulāri vai subkutāni nav atļauts. No Temodal pulvera pagatavoto 2,5 mg/ml infūziju šķīdumu var ievadīt caur to pašu i.v. sistēmu, caur kuru ievada 0,9 % nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Tas nav saderīgs ar dekstrozes šķīdumiem.

Piemērota TMZ deva ar sūkņa palīdzību ir jāievada 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Tāpat kā citu līdzīgu ķīmijterapeitisko preparātu lietošanas gadījumos, ieteicams ievērot piesardzību, lai izvairītos no preparāta ekstravazācijas. Pacientiem, kuri ir saņēmuši Temodal 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai, injekcijas vietā ir aprakstītas lokāla rakstura nevēlamas blakusparādības, kas lielākajā daļā gadījumu ir bijušas vieglas un īslaicīgas. Preklīnisko pētījumu laikā paliekoši audu bojājumi nav novēroti (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Temodal ir pieejams arī cieto kapsulu formā (iekšķīgai lietošanai). Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai, kas ievadīts 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā, ir bioekvivalents kapsulu formai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits

< 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Nātrijs

Šo zāļu 1 flakons satur 2,4 mmol nātrija. Tas ir jāievēro pacientiem, kuriem ir noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.

Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru

antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze lietojot cietās kapsulas.

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības:slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem, ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura

blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk

(≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=244

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži:

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

 

Bieži:

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

 

 

 

 

Retāk:

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

 

Retāk:

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

 

Bieži:

 

Krampji, samaņas zudums,

 

Hemiparēze, runas spēju zudums,

 

 

miegainība, runas spēju zudums,

 

līdzsvara traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

 

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

 

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

 

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

 

traucējumi (neprecizēta),

 

 

traucējumi, trīce

 

neiropātija, perifērā neiropātija,

 

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Epileptisks stāvoklis,

 

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

 

koordinācijas traucējumi,

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

traucētas maņu orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, redzes dubultošanās

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk:

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

 

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

Retāk:

 

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži:

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

 

 

vemšana

 

 

 

 

 

Bieži:

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

 

disfāgija, sausuma sajūta mutē

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

 

 

 

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk:

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži:

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstinās gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstinās

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ .

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

 

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Anoreksija

 

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes

 

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži:

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži:

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 –

2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %.

400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā

4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Klīnisko pētījumu pieredze ar i.v. šķīdumu

Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai nodrošina tādu pašu TMZ devu, kā arī TMZ un tā aktīvā metabolīta MTIC iedarbības intensitāti, kādu nodrošina atbilstoša Temodal cieto kapsulu deva (skatīt 5.2. apakšpunktu). Divu i.v. ievadāmās zāļu formas pētījumu laikā aprakstītās (n = 35) ar terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas nav aprakstītas cieto kapsulu pētījumu laikā, infūzijas vietā bija šādas: sāpes, kairinājums, nieze, karstuma sajūta, tūska un apsārtums, kā arī hematoma.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

 

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

 

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām

blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz

64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam

kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna

grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem

TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkātota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas bija līdzīgi dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Piemērotas histoloģiskās atrades populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn- 1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i.,

1,8 stundas.

Atklāta, divvirzienu krustota perorāli un intravenozi ievadīta TMZ farmakokinētikas bioekvivalences pētījumā pacientiem ar galvenokārt ļaundabīgiem CNS jaunveidojumiem ir konstatēts, ka 90 minūtes ilgas infūzijas veidā ievadīts Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai pēc

150 mg/m2 lielas devas ievades attiecībā uz TMZ un MTIC Cmax un AUC ir bioekvivalents Temodal cietajām kapsulām. Pēc 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas vidējās TMZ un MTIC Cmax vērtības bija attiecīgi 7,4 µg/ml un 320 ng/ml. Vidējās TMZ un MTIC AUC(0 → ∞) vērtības bija attiecīgi 25 µg•h/ml un 1 004 ng•h/ml.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), trīs un sešu ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. Sešu ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.

Intravenozi ievadāmā zāļu forma gan trušiem, gan žurkām injekcijas vietā izraisīja lokālu kairinājumu. Kairinājums bija pārejošs un nebija saistīts ar ilgstošiem audu bojājumiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Treonīns

Polisorbāts-80

Nātrija citrāts (pH korekcijai)

Koncentrēta sālsskābe (pH korekcijai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons: 4 gadi

Atšķaidīts šķīdums:

Pēc preparāta izšķīdināšanas tas ir ķīmiski un fizikāli stabils 14 stundas 25 C temperatūrā, ieskaitot arī infūzijai nepieciešamo laiku.

No mikrobioloģijas viedokļa šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek nekavējoties izlietots, par uzglabāšanas ilgumu lietošanas laikā un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Ja vien šķīdināšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos, uzglabāšanas laikam 2 - 8 C temperatūrā parasti nevajadzētu pārsniegt 24 stundas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C).

Atšķaidītu medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi I tipa stikla flakoni, noslēgti ar brombutilgumijas aizbāžņiem un alumīnija pārklājumu ar noņemamiem persiku krāsas vāciņiem. Katrs flakons satur 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml ir pieejams iepakojumā ar 1 flakonu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Strādājot ar Temodal 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai, ir jāievēro piesardzība. Jāvalkā cimdi un ir nepieciešama aseptiska sagatavošana. Ja Temodal 2,5 mg/ml nonāk saskarē ar ādu vai gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

Katrs flakons jāizšķīdina 41 ml sterila ūdens injekcijām. Iegūtais šķīdums satur 2,5 mg/ml TMZ. Flakoni ar vieglām apļveida kustībām jāsaskalo un tos nav atļauts kratīt. Šķīdums ir jāpārbauda un nevienu flakonu, kurā ir redzamas daļiņas, lietot nav atļauts. Lai iegūtu kopējo devu, no visiem flakoniem aseptiski paņem līdz 40 ml un ievada tukšā 250 ml tilpuma infūzijas maisā (PVH vai poliolefīna). Maisam pievieno sūkņa cauruli. Cauruli izskalo un noslēdz. Temodal 2,5 mg/ml ir jāievada 90 minūtes ilgas tikai intravenozas infūzijas veidā.

No Temodal pulvera pagatavoto 2,5 mg/ml infūziju šķīdumu var ievadīt caur to pašu i.v. sistēmu, caur kuru ievada 0,9 % nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Tas nav saderīgs ar dekstrozes šķīdumiem.

Sakarā ar to, ka papildus dati nav pieejami, šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vai caur to pašu intravenozai ievadei paredzēto sistēmu vienlaikus ievadīt citas zāles.

Zāles ir paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/096/023

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas