Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Temozolomide Sandoz (temozolomide) – Zāļu apraksts - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTemozolomide Sandoz
ATĶ kodsL01AX03
Vielatemozolomide
RažotājsSandoz GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Sandoz 5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 168 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietajām kapsulām ir balts korpuss, zaļš vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “5”.

Katra kapsula ir apmēram 15,8 mm gara.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Sandoz ir paredzēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Sandoz drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Temozolomide Sandoz lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgās terapijas fāze

TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz

49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits 1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas

TMZ deva

Piezīme

līmenis

(mg/m2/dienā)

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

Deva 1. ciklā

Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

 

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana

TMZ lietošanas

 

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 3. pakāpe

VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Sandoz cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnija samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

Vīrushepatīts B

Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Sandoz jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Sandoz nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu fertilitāte

TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstētie vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

 

 

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

 

 

 

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas

traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

Ķermeņa masas samazināšanās

 

samazināšanās

 

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

 

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

 

ķermeņa masas pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

miegainība, afāzija, līdzsvara

traucējumi, miegainība,

 

traucējumi, reibonis, apmulsums,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi (neprecizēti),

 

traucējumi, trīce

neiropātija, perifērā neiropātija,

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes

slimības

 

 

 

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

 

 

 

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

infekcija, deguna nosprostojums

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

 

 

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe), trombocitopēnija (3.–4. pakāpe) Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

 

 

koncentrācija, paaugstināta gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstināta

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Retāk

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

 

 

izmainīta garšas sajūta

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

 

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa, vīrushepatīta B, reaktivācija,

 

herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte

galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai – 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski

nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums

138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš

saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).

Recidivējoša anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3- metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino- imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Izvadīšana

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

A tipa nātrija cietes glikolāts

Vīnskābe

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Indigo karmīns (E132)

Ūdens

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudele

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

Paciņa

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudele

3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām.

Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.

Paciņa

Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula.

Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Sandoz nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/617/001

EU/1/10/617/002

EU/1/10/617/025

EU/1/10/617/026

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Sandoz 20 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 14,6 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietajām kapsulām ir balts korpuss, dzeltens vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “20”.

Katra kapsula ir apmēram 11,4 mm gara.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Sandoz ir paredzēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Sandoz drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Temozolomide Sandoz lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgās terapijas fāze

TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz

49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits 1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir

100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

 

 

 

 

 

 

Devas līmenis

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

 

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

Deva 1. ciklā

 

Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

 

 

 

 

Toksicitāte

 

TMZ devas samazināšana par

TMZ lietošanas

 

 

1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

 

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

VTK nehematoloģiskai toksicitātei (izņemot

VTK 3. pakāpe

VTK 4. pakāpeb

alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Sandoz cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

Vīrushepatīts B

Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Sandoz jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Sandoz nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvu kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu fertilitāte

TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamas blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu

TMZ + vienlaicīga ST

 

 

TMZ monoterapija

sistēmu

n=288*

 

 

n=224

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

 

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

 

kandidoze

 

 

 

Retāk

 

 

Herpes simplex, herpes zoster, gripai

 

 

 

līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

 

Febrila neitropēnija, trombocitopēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

 

anēmija, leikopēnija

 

 

 

 

 

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

 

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

 

Retāk

Kušingoīds

 

Kušingoīds

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Anoreksija

 

 

 

 

 

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

 

Ķermeņa masas samazināšanās

 

samazināšanās

 

 

 

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

 

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

 

fosfatāzes paaugstināšanās,

 

pieaugums

 

ķermeņa masas pieaugums

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

 

Nemiers, depresija, emocionālā

 

bezmiegs

 

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

 

Halucinācijas, amnēzija

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Krampji, galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi,

 

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

miegainība, afāzija, līdzsvara

 

traucējumi, miegainība, apmulsums,

 

traucējumi, reibonis, apmulsums,

 

reibonis, atmiņas traucējumi,

 

atmiņas traucējumi, koncentrēšanās

 

koncentrēšanās grūtības, disfāzija,

 

grūtības, neiropātija, parestēzija,

 

neiroloģiski traucējumi (neprecizēti),

 

runas traucējumi, trīce

 

neiropātija, perifērā neiropātija,

 

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

 

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

 

traucējumi, izmainīta gaita,

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

 

hiperestēzija, traucētas maņu orgānu

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

 

funkcijas

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Neskaidra redze

 

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

 

redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

 

Samazināts redzes asums, sāpes acīs,

 

asums, redzes traucējumi, redzes

 

sausas acis

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Dzirdes traucējumi

 

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

 

 

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

 

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

 

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

 

Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

Bieži

Aizdusa, klepus

 

Aizdusa, klepus

 

 

 

 

 

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

 

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

infekcija, deguna nosprostojums

 

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

 

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

vemšana

 

 

 

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

 

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija,

 

dispepsija, disfāgija

 

sausuma sajūta mutē

Retāk

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts,

 

 

 

hemoroīdi

Ādas un zemādas

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

 

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

 

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

 

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

 

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

 

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

 

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

 

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

 

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

 

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

 

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

 

 

Retāk

 

 

Dizūrija

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe), trombocitopēnija (3.–4. pakāpe) Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts

 

slimības

 

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas

 

viļņi, pavājinātas organisma

organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

bojājumi

 

krāsas izmaiņas, parosmija,

 

 

slāpes

 

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

koncentrācija

 

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT

 

 

koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

 

 

izmainīta garšas sajūta

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

 

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa, vīrushepatīta B, reaktivācija,

 

herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski

nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez

slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).

Recidivējoša anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3- metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino- imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Izvadīšana

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

A tipa nātrija cietes glikolāts

Vīnskābe

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Ūdens

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudele

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

Paciņa

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudele

3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām.

Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.

Paciņa

Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula.

Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Sandoz nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/617/005

EU/1/10/617/006

EU/1/10/617/027

EU/1/10/617/028

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Sandoz 100 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 73 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietajām kapsulām ir balts korpuss, rozā vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “100”.

Katra kapsula ir apmēram 15,8 mm gara.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Sandoz ir paredzēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Sandoz drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Temozolomide Sandoz lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgās terapijas fāze

TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz

49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits 1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir

100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

 

līmenis

 

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

 

Deva 1. ciklā

 

Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

 

 

 

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana

TMZ lietošanas

 

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

 

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

 

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 3. pakāpe

VTK 4. pakāpeb

 

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Sandoz cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

Vīrushepatīts B

Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktus).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Sandoz jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Sandoz nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu fertilitāte

TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar

pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

sistēmu

n=288*

n=224

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

Ķermeņa masas samazināšanās

 

samazināšanās

 

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

 

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

 

ķermeņa masas pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

 

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

 

uzvedības traucējumi, depresija,

 

 

halucinācijas

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

miegainība, afāzija, līdzsvara

traucējumi, miegainība, apmulsums,

 

traucējumi, reibonis, apmulsums,

reibonis, atmiņas traucējumi,

 

atmiņas traucējumi,

koncentrēšanās grūtības, disfāzija,

 

koncentrēšanās grūtības,

neiroloģiski traucējumi

 

neiropātija, parestēzija, runas

(neprecizēti), neiropātija, perifērā

 

traucējumi, trīce

neiropātija, parestēzija, runas

 

 

traucējumi, trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

traucējumi, izmainīta gaita,

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

hiperestēzija, traucētas maņu

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

 

 

 

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

nosprostojums

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

vemšana

 

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas

audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

 

 

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas,

izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

 

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

 

ļaundabīgu gliomu

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

Reti

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

 

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

leikopēnija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

 

 

izmainīta garšas sajūta

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo

glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

 

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa, vīrushepatīta B, reaktivācija,

 

herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa –

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve.

Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi – citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski

nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).

4. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).

Recidivējoša anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz

galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3- metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino- imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Izvadīšana

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

A tipa nātrija cietes glikolāts

Vīnskābe

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Ūdens

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudele

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

Paciņa

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudele

3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām.

Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.

Paciņa

Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula.

Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Sandoz nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/617/009

EU/1/10/617/010

EU/1/10/617/029

EU/1/10/617/030

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Sandoz 140 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 102,2 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietajām kapsulām ir balts korpuss, caurspīdīgs zils vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “140”.

Katra kapsula ir apmēram 19,3 mm gara.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Sandoz ir paredzēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Sandoz drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Temozolomide Sandoz lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgās terapijas fāze

TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz

49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

 

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits 1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir

100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

 

 

 

Devas

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

līmenis

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

Deva 1. ciklā

Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana

TMZ lietošanas

 

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 3. pakāpe

VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Sandoz cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jiroveciipneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

Vīrushepatīts B

Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktus).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Sandoz jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Sandoz nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu fertilitāte

TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par

izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

sistēmu

n=288*

n=224

klasifikācija

 

 

Infekcijas un

infestācijas

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

Ķermeņa masas samazināšanās

 

samazināšanās

 

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

 

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

 

ķermeņa masas pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

miegainība, afāzija, līdzsvara

traucējumi, miegainība,

 

traucējumi, reibonis, apmulsums,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi (neprecizēti),

 

traucējumi, trīce

neiropātija, perifērā neiropātija,

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta

bojājumi

 

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas

traucējumi

 

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

infekcija, deguna nosprostojums

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas

audu bojājumi

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe), trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

 

 

koncentrācija, paaugstināta gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstināta

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži

 

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

leikopēnija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

 

 

izmainīta garšas sajūta

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

 

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa, vīrushepatīta B, reaktivācija,

 

herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās,

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte

galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaicīgi TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu

Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski

nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš

saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).

Recidivējoša anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3- metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino- imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Izvadīšana

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

A tipa nātrija cietes glikolāts

Vīnskābe

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Indigo karmīns (E132) Ūdens

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudele

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

Paciņa

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudele

3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām.

Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.

Paciņa

Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula.

Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Sandoz nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/617/013

EU/1/10/617/014

EU/1/10/617/031

EU/1/10/617/032

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Sandoz 180 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 131,4 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietajām kapsulām ir balts korpuss, sarkanbrūns vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “180”.

Katra kapsula ir apmēram 19,3 mm gara.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Sandoz ir paredzēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Sandoz drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Temozolomide Sandoz lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgās terapijas fāze

TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz

49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

 

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

 

 

vemšanu)

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits 1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir

100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas

TMZ deva

Piezīme

līmenis

(mg/m2/dienā)

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

Deva 1. ciklā

Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana

TMZ lietošanas

 

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 3. pakāpe

VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Sandoz cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

Vīrushepatīts B

Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Sandoz jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Sandoz nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietēm reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu fertilitāte

TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti

bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

sistēmu

n=288*

n=224

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

Ķermeņa masas samazināšanās

 

samazināšanās

 

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

 

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

 

ķermeņa masas pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

 

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

Retāk

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

 

uzvedības traucējumi, depresija,

 

 

halucinācijas

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

miegainība, afāzija, līdzsvara

traucējumi, miegainība, apmulsums,

 

traucējumi, reibonis, apmulsums,

reibonis, atmiņas traucējumi,

 

atmiņas traucējumi,

koncentrēšanās grūtības, disfāzija,

 

koncentrēšanās grūtības,

neiroloģiski traucējumi

 

neiropātija, parestēzija, runas

(neprecizēti), neiropātija, perifērā

 

traucējumi, trīce

neiropātija, parestēzija, runas

 

 

traucējumi, trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

traucējumi, izmainīta gaita,

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

hiperestēzija, traucētas maņu

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

 

 

 

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

 

 

 

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

nosprostojums

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

vemšana

 

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas

audu bojājumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

 

 

 

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

 

 

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi un krūts

 

slimības

 

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

 

slāpes

 

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT koncentrācija

 

koncentrācija

 

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT

 

 

koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas,

izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

 

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

 

ļaundabīgu gliomu

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

Reti

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

 

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

leikopēnija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

 

 

izmainīta garšas sajūta

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo

glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

RetākCitomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve.

Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski

nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).

Recidivējoša anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3- metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino- imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK

citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Izvadīšana

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un

preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

A tipa nātrija cietes glikolāts

Vīnskābe

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Ūdens

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudele

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

Paciņa

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudele

3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām.

Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.

Paciņa

Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula.

Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Sandoz nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/617/017

EU/1/10/617/018

EU/1/10/617/033

EU/1/10/617/034

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Sandoz 250 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 182,5 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Cietajām kapsulām ir balts korpuss, balts vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “250”.

Katra kapsula ir apmēram 21,4 mm gara.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Sandoz ir paredzēts:

-pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

-bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Sandoz drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Temozolomide Sandoz lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgās terapijas fāze

TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz

49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

 

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits 1,5 x 109/l; trombocītu skaits 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir

100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas

TMZ deva

Piezīme

 

līmenis

(mg/m2/dienā)

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

 

Deva 1. ciklā

 

Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana

TMZ lietošanas

 

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 3. pakāpe

VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Sandoz cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

Vīrushepatīts B

Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Sandoz jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Sandoz nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu fertilitāte

TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti

bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

 

 

 

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas

traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

 

 

 

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

Ķermeņa masas samazināšanās

 

samazināšanās

 

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

 

paaugstināšanās, ķermeņa masas

pieaugums

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

 

 

 

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

traucējumi, depresija, halucinācijas

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

 

 

 

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

miegainība, afāzija, līdzsvara

traucējumi, miegainība,

 

traucējumi, reibonis, apmulsums,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

atmiņas traucējumi, koncentrēšanās

traucējumi, koncentrēšanās

 

grūtības, neiropātija, parestēzija,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

runas traucējumi, trīce

traucējumi (neprecizēti),

 

 

neiropātija, perifērā neiropātija,

 

 

parestēzija, runas traucējumi,

 

 

trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi,

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

izmainīta gaita, hiperestēzija,

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

traucētas maņu orgānu

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

funkcijas

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

 

 

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis

 

 

ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis ausīs,

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

 

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes

slimības

 

 

 

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

 

 

 

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

infekcija, deguna nosprostojums

elpošanas ceļu infekcija,

 

 

bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Aizcietējums, slikta dūša,

 

 

vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu

 

 

trakta traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas

audu bojājumi

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

 

 

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija,

 

 

sāpes muskuļos un kaulos,

 

 

mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana

Urīna nesaturēšana

 

 

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts,

 

 

menorāģija, amenoreja,

 

 

vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

 

 

 

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta

sāpes, izmainīta garšas sajūta

 

 

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT

 

 

koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

 

 

koncentrācija, paaugstināta gamma

 

 

GT koncentrācija, paaugstināta

 

 

ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

 

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

 

ļaundabīgu gliomu

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

Reti

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

 

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

 

leikopēnija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

 

 

izmainīta garšas sajūta

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

RetākCitomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu

 

bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski

nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).

Recidivējoša anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3- metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino- imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Izvadīšana

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Bezūdens laktoze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

A tipa nātrija cietes glikolāts

Vīnskābe

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E 171) Nātrija laurilsulfāts Ūdens

Uzdrukas tinte Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pudele

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

Paciņa

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pudele

3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām.

Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.

Paciņa

Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula.

Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Sandoz nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/617/021

EU/1/10/617/022

EU/1/10/617/035

EU/1/10/617/036

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas