Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Temozolomide Teva (temozolomide) – Zāļu apraksts - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTemozolomide Teva
ATĶ kodsL01AX03
Vielatemozolomide
RažotājsTeva B.V.  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Teva 5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 87 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš, uz kura ar zaļu tinti uzdrukātas divas svītras; uz korpusa ar zaļu tinti ir uzdruka "T 5 mg". Katras kapsulas garums ir aptuveni 16 mm.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Teva ir indicētas:

pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Teva drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temozolomide Teva lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgas terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m² dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne-hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, TMZ lietošanu var izlaist vai vispār pārtraukt. TMZ var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgas terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

 

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

a::

vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ

var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu

 

skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

 

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

 

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m², ja VTK ne-hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir > 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m² dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai jāpārtrauc tā lietošana saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m²/dienā)

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2. - 6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

skaits

 

 

 

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

VTK ne-hematoloģiskai

VTK 3. pakāpe

 

VTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m²) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes ne-hematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m² vienu reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19 - 78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Teva cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi līdz limfopēnija samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam pirms temozolomīda nozīmēšanas jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tajā skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, tajā skaitā ilgstoša pancitopēnija, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m², 150 mg/m² un 200 mg/m². Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m².

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Teva jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par grūtniecēm nav. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m² TMZ, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Teva nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

traucējumi, depresija,

 

 

halucinācijas

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

 

miegainība, afāzija,

traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk

 

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

Bieži

 

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

redze, diplopija

Retāk

 

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

Bieži

 

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

 

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

 

nosprostojums

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

vemšana

 

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT koncentrācija

 

 

 

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3. - 4. pakāpe), trombocitopēnija (3. - 4. pakāpe)
Pancitopēnija, anēmija (3. – 4. pakāpe), leikopēnija

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0

– 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas novērojumos.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Retāk

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nekonstatēja. Trombocitopēnijas gadījumā var

paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejama klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) rādītāji bija augstāki sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem – 12%, salīdzinot ar 5%, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) rādītāji – 9%, salīdzinot ar 3%. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas nevēlamās blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

 

(ieskaitot letālus gadījumus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts,

 

aknu bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Gadījumi klasificēti atbilstoši Orgānu sistēmu klasifikācijai un pēcreģistrācijas zāļu izmantošanai.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m² (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu, vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi – citi alkilējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03.

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt saistīta ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m²) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz pēdējai ST dienai – 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m²) no 1. – 5. dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, sākot no 4. nedēļas pēc ST pabeigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) tikai ST grupā un arī 62 pacientiem no 277 (22%) TMZ + ST grupā.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p

< 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu un ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. attēls).

1. attēls

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes līknes (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nepieņemams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = no < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošumu un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana

vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3 - 18 gadu vecumā) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn-1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas vidēji 0,8 % 14C izdalījās ar izkārnījumiem, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10% līdz 20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5% – 10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas datu analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m² ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas no 60% līdz 100% pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tajā skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

cietes nātrija glikolāts A tips, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E171).

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172),

indigokarmīna (E132) alumīnija laka.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30° C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelē ar baltu, bērniem neatveramu, skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kam ir polietilēna ieplūdes aizslēgs, pa 5 vai 20 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temozolomide Teva nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās ieēdot, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/606/001

EU/1/09/606/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 28. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 28. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Teva 20 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 72 mg bezūdens laktozes un saulrieta dzelteno FCF (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš, uz kura ar oranžu tinti uzdrukātas divas svītras; uz korpusa ar oranžu tinti ir uzdruka "T 20 mg". Katras kapsulas garums ir aptuveni 18 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Teva ir indicētas:

pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Teva drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temozolomide Teva lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgas terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m² dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne-hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, TMZ lietošanu var izlaist vai vispār pārtraukt. TMZ var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgas terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m², ja VTK ne-hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir > 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m² dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai jāpārtrauc tā lietošana saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m²/dienā)

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2. - 6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

skaits

 

 

 

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

VTK ne-hematoloģiskai

VTK 3. pakāpe

 

VTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m²) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes ne-hematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m² vienu reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19 - 78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Teva cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi līdz limfopēnija samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam pirms temozolomīda nozīmēšanas jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tajā skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, tajā skaitā ilgstoša pancitopēnija, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m², 150 mg/m² un 200 mg/m². Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m².

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Saulrieta dzeltenais FCF (E110)

Kapsulas apvalkā esošais saulrieta dzeltenais FCF (E110) var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) – par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Teva jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par grūtniecēm nav. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m² TMZ, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Teva nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

traucējumi, depresija,

 

 

halucinācijas

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

 

miegainība, afāzija,

traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk

 

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

Bieži

 

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

redze, diplopija

Retāk

 

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

Bieži

 

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

 

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

 

nosprostojums

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

vemšana

 

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8% pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas novērojumos.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3. - 4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3. - 4. pakāpe)

 

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3. – 4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nekonstatēja. Trombocitopēnijas gadījumā var

paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejama klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) rādītāji bija augstāki sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem – 12%, salīdzinot ar 5%, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) rādītāji – 9%, salīdzinot ar 3%. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas nevēlamās blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

 

(ieskaitot letālus gadījumus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts,

 

aknu bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Gadījumi klasificēti atbilstoši Orgānu sistēmu klasifikācijai un pēcreģistrācijas zāļu izmantošanai.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m² (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu, vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi – citi alkilējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03.

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt saistīta ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m²) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz pēdējai ST dienai – 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m²) no 1. - 5. dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, sākot no 4. nedēļas pēc ST pabeigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) tikai ST grupā un arī 62 pacientiem no 277 (22%) TMZ + ST grupā.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu un ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. attēls).

1. attēls

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes līknes (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nepieņemams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem, ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS > 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 – 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = no < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošumu un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana

vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3 - 18 gadu vecumā) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn-1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas vidēji 0,8 % 14C izdalījās ar izkārnījumiem, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10% līdz 20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5% – 10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas datu analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m² ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas no 60% līdz 100% pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tajā skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

cietes nātrija glikolāts A tips, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171).

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols,

titāna dioksīds (E 171),

saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laka (E 110).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelē ar baltu, bērniem neatveramu, skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kam ir polietilēna ieplūdes aizslēgs, pa 5 vai 20 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temozolomide Teva nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās ieēdot, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/606/003

EU/1/09/606/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 28. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 28. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Teva 100 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 84 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš, uz kura ar rozā tinti uzdrukātas divas svītras; uz korpusa ar rozā tinti ir uzdruka "T 100 mg". Katras kapsulas garums ir aptuveni 19,5 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Teva ir indicētas:

pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Teva drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temozolomide Teva lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgas terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m² dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicam, bet vienu reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne-hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, TMZ lietošanu var izlaist vai vispār pārtraukt. TMZ var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgas terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m², ja VTK ne-hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir > 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m² dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai jāpārtrauc tā lietošana saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m²/dienā)

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2. - 6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

skaits

 

 

 

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

VTK ne-hematoloģiskai

VTK 3. pakāpe

 

VTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m²) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes ne-hematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m² vienu reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19 - 78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Teva cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi līdz limfopēnija samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam pirms temozolomīda nozīmēšanas jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tajā skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija.

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, tajā skaitā ilgstoša pancitopēnija, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m², 150 mg/m² un 200 mg/m². Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m².

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) – par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Teva jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par grūtniecēm nav. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m² TMZ, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Teva nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

Retāk

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

Retāk

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija,

 

 

 

halucinācijas

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

 

miegainība, afāzija,

traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk

 

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Acu bojājumi

 

 

Bieži

 

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

redze, diplopija

Retāk

 

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

Bieži

 

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

 

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

 

nosprostojums

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

 

vemšana

 

Bieži

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži

 

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

 

nieze

 

Retāk

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži

 

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

 

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8% pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0

– 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas novērojumos.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

RetiOportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3. - 4. pakāpe),

 

trombocitopēnija (3. - 4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3. – 4. pakāpe),

 

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nekonstatēja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejama klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) rādītāji bija augstāki sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem – 12%, salīdzinot ar 5%, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) rādītāji – 9%, salīdzinot ar 3%. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas nevēlamās blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

 

(ieskaitot letālus gadījumus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts,

 

aknu bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Gadījumi klasificēti atbilstoši Orgānu sistēmu klasifikācijai un pēcreģistrācijas zāļu izmantošanai.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m² (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu, vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi – citi alkilējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03.

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt saistīta ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m²) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz pēdējai ST dienai – 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m²) no 1. – 5. dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, sākot no 4. nedēļas pēc ST pabeigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) tikai ST grupā un arī 62 pacientiem no 277 (22%) TMZ + ST grupā.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95 % TI = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu un ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. attēls).

1. attēls

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes līknes (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nepieņemams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez

slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 – 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = no < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošumu un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3 - 18 gadu vecumā) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas līdz aktīvam savienojumam, 3-metil- (triazēn-1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas vidēji 0,8 % 14C izdalījās ar izkārnījumiem, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10% līdz 20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5% – 10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas datu analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m² ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas no 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tajā skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

cietes nātrija glikolāts A tips, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171),

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols,

sarkanais dzelzs oksīds (E 172), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), titāna dioksīds (E 171).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 300 C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelē ar baltu, bērniem neatveramu, skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kam ir polietilēna ieplūdes aizslēgs, pa 5 vai 20 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temozolomide Teva nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās ieēdot, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/606/005

EU/1/09/606/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 28. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 28. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Teva 140 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 117 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš, uz kura ar zilu tinti uzdrukātas divas svītras; uz korpusa ar zilu tinti ir uzdruka "T 140 mg”. Katras kapsulas garums ir aptuveni 22 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Teva ir indicētas:

pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Teva drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temozolomide Teva lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgas terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m² dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne-hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, TMZ lietošanu var izlaist vai vispār pārtraukt. TMZ var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgas terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m², ja VTK ne-hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir > 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m² dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai jāpārtrauc tā lietošana saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m²/dienā)

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2. - 6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

< 1.0 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

skaits

 

 

 

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

VTK ne-hematoloģiskai

VTK 3. pakāpe

 

VTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m²) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes ne-hematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m² vienu reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19 - 78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Teva cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi līdz limfopēnija samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam pirms temozolomīda nozīmēšanas jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tajā skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, tajā skaitā ilgstoša pancitopēnija, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m², 150 mg/m² un 200 mg/m². Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m².

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) – par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Teva jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2 apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par grūtniecēm nav. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m² TMZ, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Teva nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

traucējumi, depresija,

 

 

halucinācijas

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

 

miegainība, afāzija,

traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

 

 

 

 

Retāk

 

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

Acu bojājumi

 

 

Bieži

 

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

redze, diplopija

Retāk

 

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

Bieži

 

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

 

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

 

nosprostojums

 

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

vemšana

 

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

nieze

 

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8% pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas novērojumos.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

 

Reti

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3. - 4. pakāpe),

 

trombocitopēnija (3. - 4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3. – 4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nekonstatēja. Trombocitopēnijas gadījumā var

paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejama klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) rādītāji bija augstāki sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem – 12%, salīdzinot ar 5%, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) rādītāji – 9%, salīdzinot ar 3%. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas nevēlamās blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

 

(ieskaitot letālus gadījumus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts,

 

aknu bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Gadījumi klasificēti atbilstoši Orgānu sistēmu klasifikācijai un pēcreģistrācijas zāļu izmantošanai.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m² (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu, vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi – citi alkilējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03.

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt saistīta ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m²) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz pēdējai ST dienai – 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m²) no 1. -5. dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, sākot no 4. nedēļas pēc ST pabeigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) tikai ST grupā un arī 62 pacientiem no 277 (22%) TMZ + ST grupā.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p

< 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu un ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, lietojot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. attēls).

1. attēls

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes līknes (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nepieņemams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 – 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = no < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošumu un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana

vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3 - 18 gadu vecumā) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas līdz aktīvam savienojumam, 3-metil- (triazēn-1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas vidēji 0,8 % 14 C izdalījās ar izkārnījumiem, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10% līdz 20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5% – 10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas datu analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m² ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas no 60% līdz 100% pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tajā skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

cietes nātrija glikolāts A tips, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E171).

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols,

indigokarmīna (E132) alumīnija laka.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30° C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelē ar baltu, bērniem neatveramu, skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kam ir polietilēna ieplūdes aizslēgs, pa 5 vai 20 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temozolomide Teva nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās ieēdot, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/606/007

EU/1/09/606/008

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 28. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 28. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Teva 180 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 150 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš, uz kura ar sarkanu tinti uzdrukātas divas svītras; uz korpusa ar sarkanu tinti ir uzdruka "T 180 mg". Katras kapsulas garums ir aptuveni 22 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Teva ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Teva drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temozolomide Teva lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgas terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m² dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne-hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, TMZ lietošanu var izlaist vai vispār pārtraukt. TMZ var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgas terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m², ja VTK ne-hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir > 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m² dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai jāpārtrauc tā lietošana saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m²/dienā)

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

 

 

Deva 2. - 6. cikla laikā, ja nav novērota

toksicitāte

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

skaits

 

 

 

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

VTK ne-hematoloģiskai

VTK 3. pakāpe

 

VTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m²) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes ne-hematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m² vienu reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19 - 78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Teva cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi līdz limfopēnija samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam pirms temozolomīda nozīmēšanas jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tajā skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija.

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, tajā skaitā ilgstoša pancitopēnija, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m², 150 mg/m² un 200 mg/m². Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m².

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) – par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Teva jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par grūtniecēm nav. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m² TMZ, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Teva nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

Retāk

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

Retāk

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija,

 

 

 

halucinācijas

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

 

miegainība, afāzija,

traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Retāk

 

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Bieži

 

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

redze, diplopija

Retāk

 

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

Bieži

 

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Retāk

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Bieži

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

 

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

 

nosprostojums

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

 

vemšana

 

 

Bieži

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Ļoti bieži

 

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

 

 

nieze

 

 

Retāk

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8% pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. Pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas novērojumos.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

RetiOportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3. - 4. pakāpe),

 

trombocitopēnija (3. - 4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3. – 4. pakāpe),

 

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nekonstatēja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejama klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) rādītāji bija augstāki sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem – 12%, salīdzinot ar 5%, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9%, salīdzinot ar 3%. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas nevēlamās blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

 

(ieskaitot letālus gadījumus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts,

 

aknu bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

* Gadījumi klasificēti atbilstoši Orgānu sistēmu klasifikācijai un pēcreģistrācijas zāļu izmantošanai.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m² (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu, vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi – citi alkilējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03.

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt saistīta ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m²) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz pēdējai ST dienai – 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m²) no 1. – 5. dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, s;akot no 4. nedēļas pēc ST pabeigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) tikai ST grupā un arī 62 pacientiem no 277 (22%) TMZ + ST grupā.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p

< 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu un ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, lietojot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. attēls).

1. attēls

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes līknes (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nepieņemams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 – 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = no < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošumu un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3 - 18 gadu vecumā) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn-1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0.5 līdz 1.5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas vidēji 0.8 % 14C izdalījās ar izkārnījumiem, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10% līdz 20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5% – 10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas datu analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m² ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas no 60% līdz 100% pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tajā skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

cietes nātrija glikolāts A tips, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171).

Apdruka:

šellaka,

propilēnglikols,

sarkanais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā piepakojumā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30° C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelē ar baltu, bērniem neatveramu, skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kam ir polietilēna ieplūdes aizslēgs, pa 5 vai 20 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temozolomide Teva nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās ieēdot, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/606/009

EU/1/09/606/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 28. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 28. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Temozolomide Teva 250 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (temozolomide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 209 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš, uz kura ar melnu tinti ir uzdrukātas divas strīpas; uz korpusa ar melnu tinti ir uzdruka "T 250 mg" ar melnu tinti. Katras kapsulas garums ir aptuveni 22 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Temozolomide Teva ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā;

bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.

4.2.Devas un lietošanas veids

Temozolomide Teva drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.

Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēju multiformo glioblastomu

Temozolomide Teva cietās lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).

Vienlaicīgas terapijas fāze

TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m² dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne-hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem, TMZ lietošanu var izlaist vai vispār pārtraukt. TMZ var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi:

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;

-trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;

-vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgas terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

 

 

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai

 

 

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

a:vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m², ja VTK ne-hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir > 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m² dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai jāpārtrauc tā lietošana saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

 

(mg/m²/dienā)

 

 

-1

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

 

 

gadījumā

Deva 1. cikla laikā

Deva 2. - 6. cikla laikā, ja nav novērota

 

 

toksicitāte

 

 

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz

TMZ lietošanas pārtraukšana

 

1 devas līmenima

 

 

Absolūtais neitrofilo leikocītu

< 1,0 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

skaits

 

 

 

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

 

Skatīt piezīmi b

VTK ne-hematoloģiskai

VTK 3. pakāpe

 

VTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

 

 

 

sliktu dūšu, vemšanu)

 

 

 

a:TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

b:TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

devu līmenis ir –1 (100 mg/m²) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes ne-hematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m² vienu reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m² vienu reizi dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19 - 78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide Teva cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).

Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneumocystis jirovecii pneimonija

Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi līdz limfopēnija samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.

Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.

HBV

Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.

Herpesvīrusu meningoencefalīts

Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).

Hepatotoksicitāte

Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam pirms temozolomīda nozīmēšanas jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tajā skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.

Audzēji

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pretvemšanas terapija

TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.

Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu

Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.

Laboratoriskie rādītāji

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, tajā skaitā ilgstoša pancitopēnija, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem raksturlielumiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m², 150 mg/m² un 200 mg/m². Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m².

Pediatriskā populācija

Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)

Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.

Lietošana vīriešiem

Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Laktoze

Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) – par 9%.

Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide Teva jālieto tukšā dūšā.

Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par grūtniecēm nav. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m² TMZ, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide Teva nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.

Vīriešu auglība

TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

 

 

Bieži

 

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

 

 

infekcija, faringīts, mutes

 

 

 

kandidoze

 

Retāk

 

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

 

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

 

 

 

leikopēnija

Retāk

 

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

 

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

 

Hiperglikēmija, samazināts svars

Samazināts svars

Retāk

 

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara pieaugums

 

 

fosfatāzes paaugstināšanās, svara

 

 

 

pieaugums

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bieži

 

Nemiers, emocionālā nestabilitāte,

Nemiers, depresija, emocionālā

 

 

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

 

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

Halucinācijas, amnēzija

 

 

traucējumi, depresija,

 

 

 

halucinācijas

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

 

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara

 

 

miegainība, afāzija,

traucējumi, miegainība,

 

 

līdzsvara traucējumi, reibonis,

apmulsums, reibonis, atmiņas

 

 

apmulsums, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

 

 

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, disfāzija, neiroloģiski

 

 

neiropātija, parestēzija, runas

traucējumi, neiropātija, perifērā

 

 

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta),

 

 

 

parestēzija, runas traucējumi, trīce

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

 

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

 

n=288*

n=224

Retāk

 

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

 

 

ekstrapiramidālie traucējumi,

koordinācijas traucējumi, izmainīta

 

 

hemiparēze, ataksija, izziņas

gaita, hiperestēzija, traucētas maņu

 

 

traucējumi, disfāzija, izmainīta

orgānu funkcijas

 

 

gaita, hiperestēzija, hipoestēzija,

 

 

 

 

neiroloģiskie traucējumi

 

 

 

 

(neprecizēti), perifērā neiropātija

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Bieži

 

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra

 

 

 

redze, diplopija

Retāk

 

Hemianopsija, samazināts redzes

Samazināts redzes asums, sāpes

 

 

asums, redzes traucējumi, redzes

acīs, sausas acis

 

 

lauka defekti, sāpes acīs

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

Bieži

 

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

 

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

 

 

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Retāk

 

Paātrināta sirdsdarbība

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Bieži

 

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze, kāju tūska

Retāk

 

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija

Plaušu embolija, tūska, perifērā

 

 

 

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

 

Pneimonija, augšējo elpošanas

Pneimonija, sinusīts, augšējo

 

 

ceļu infekcija, deguna

elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

 

 

nosprostojums

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

 

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

 

 

vemšana

 

 

Bieži

 

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā,

Stomatīts, caureja, dispepsija,

 

 

dispepsija, disfāgija

disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk

 

 

Vēdera uzpūšanās, fekāliju

 

 

 

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

traucējumi (neprecizēti),

 

 

 

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Ļoti bieži

 

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

 

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

Sausa āda, nieze

 

 

 

nieze

 

 

Retāk

 

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

Eritēma, atipiska pigmentācija,

 

 

 

reakcijas, atipiska pigmentācija

pastiprināta svīšana

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

4. tabula.

Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu monoterapijas un vienlaicīgas terapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes

 

 

muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

Miopātija, sāpes mugurā

 

muskuļos un kaulos, mialģija

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

 

nesaturēšana

 

Retāk

 

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts, menorāģija,

 

 

amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

 

starojuma izraisīti bojājumi, sejas

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

 

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

 

sajūta

 

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

 

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

 

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

 

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

 

 

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu fermentu

 

 

koncentrācija, paaugstināta

 

 

gamma GT koncentrācija,

 

 

paaugstināta ASAT koncentrācija

 

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8% pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0

– 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

Reti
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas novērojumos.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

 

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3. - 4. pakāpe),

 

 

trombocitopēnija (3. - 4. pakāpe)

 

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3. – 4. pakāpe),

 

 

leikopēnija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anoreksija

 

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

Aizdusa

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

 

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

 

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

 

 

eksantēma

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ļoti bieži

Nogurums

 

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

 

 

sajūtas pārmaiņas

 

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

 

 

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

 

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes nekonstatēja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejama klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) rādītāji bija augstāki sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem – 12%, salīdzinot ar 5%, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9%, salīdzinot ar 3%. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu, salīdzinot ar 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pat zāļu panesība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas nevēlamās blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

 

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

 

 

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa

 

 

reaktivizēšanās, herpesvīrusu meningoencefalīts

 

 

(ieskaitot letālus gadījumus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

 

 

Ļoti reti

 

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

 

 

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

 

 

Retāk

 

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

 

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

 

 

fibroze, elpošanas mazspēja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

 

 

Bieži

 

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

 

 

 

Retāk

 

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts,

 

 

aknu bojājumi, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Ļoti reti

 

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

 

 

Džonsona sindroms

Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

 

 

* Gadījumi klasificēti atbilstoši Orgānu sistēmu klasifikācijai un pēcreģistrācijas zāļu izmantošanai.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m² (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu, vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi – citi alkilējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03.

Darbības mehānisms

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt saistīta ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m²) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz pēdējai ST dienai – 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m²) no 1. -5. dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, sākot no 4. nedēļas pēc ST pabeigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).

TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) tikai ST grupā un arī 62 pacientiem no 277 (22%) TMZ + ST grupā.

Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu un ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. attēls).

1. attēls

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes līknes (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nepieņemams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.

Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 – 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = no < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošumu un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.

Pediatriskā populācija

Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3 – 18 gadu vecumā) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn-1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4- karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0.5 līdz 1.5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas vidēji 0,8 % 14 C izdalījās ar izkārnījumiem, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.

Izkliede

TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10% līdz 20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.

PET pētījumi cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.

Eliminācija

Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5% – 10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.

Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.

Īpašas pacientu grupas

TMZ populācijas farmakokinētikas datu analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m² ciklā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas no 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.

TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tajā skaitā piena dziedzeru karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: bezūdens laktoze,

cietes nātrija glikolāts A tips, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, vīnskābe,

stearīnskābe.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E 171).

Apdruka:

šellaka,

dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), propilēnglikols,

amonija hidroksīds (E 527)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelē ar baltu, bērniem neatveramu, skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kam ir polietilēna ieplūdes aizslēgs, pa 5 vai 20 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temozolomide Teva nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.

Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās ieēdot, bērniem var būt letālas sekas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/606/011

EU/1/09/606/012

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 28. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 28. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas