Tenofovir disoproxil Mylan (tenofovir disoproxil) – Zāļu apraksts - J05AF07

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 245 mg tenofovīra disoproksila (Tenofovirum disoproxilum) (atbilst 300 mg tenofovīra dizoproksila maleāta).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 155 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši zilas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes, ar 12,20 ± 0,20 mm diametru, ar iespiedumu

“TN245” vienā pusē un “M” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

HIV-1 infekcija

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai.

Pieaugušajiem tenofovīra disoproksila lietderības pierādījumi HIV-1 infekcijas ārstēšanā pamatojas uz viena pētījuma rezultātiem iepriekš neārstētiem pacientiem, tostarp pacientiem ar augstu vīrusu slodzi

(> 100 000 kopijas/ml), un pētījumiem, kuros tenofovīra disoproksils tika lietots papildus stabilai pamatterapijai (galvenokārt trīskāršai terapijai) ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem bija agrīni virusoloģiski neveiksmīga terapija (< 10 000 kopijas/ml, vairumam pacientu bija < 5 000 kopijas/ml).

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas arī ar HIV-1 inficētu pusaudžu vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori) vai pirmās izvēles zāļu lietošana navpieļaujamatoksicitātes dēļ.

Lemjot par tenofovīra disoproksila lietošanu ar pretretrovīrusu zālēm iepriekš ārstētiem ar

HIV-1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēzi.

B hepatīta infekcija

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir:

kompensēta aknu slimība un aktīvas vīrusa replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (AlAT) līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pierādīts pret lamivudīnu rezistents B hepatīta vīruss (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu);

dekompensēta aknu slimība (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuriem ir:

kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piem., aktīva vīrusa replikācija, pastāvīgi paaugstināts AlAT līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Pieaugušajiem

Ieteicamā tenofovīra disoproksila deva HIV un hroniska B hepatīta ārstēšanā ir 245 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Hronisks B hepatīts

Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Lemjot par ārstēšanas pārtraukšanu, var izmantot turpmāk minētos ieteikumus:

-HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos) vai līdz HBs serokonversijai, vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē AlAT un HBV DNS līmenis, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.

-HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz

HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Ja tiek veikta ilgstoša ārstēšana ilgāk kā 2 gadus, ieteicams veikt regulāras pārbaudes, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana ir piemērota pacientam.

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav piemērota cieta zāļu forma, ir jāpiemeklē cita piemērotāka zāļu forma.

Tenofovir disoproxil Mylan ir pieejamas tikai kā 245 mg apvalkotās tabletes. Devas nodrošināšanai var būt jāpiemeklē cita piemērotāka zāļu forma.

Pediatriskā populācija

HIV-1: pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir > 35 kg, ieteicamā tenofovīra disoproksila deva ir 245 g (viena tablete) vienu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Samazinātas tenofovīra dizoproksila devas tiek lietotas ar HIV-1 inficētiem pediatrijas pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem. Tenofovir disoproxil Mylan ir pieejamas tikai 245 mg apvalkotu tablešu formā, tādēļ tās nav piemērotas pediatrijas pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem. Var būt jāpiemeklē cita piemērotāka zāļu forma.

Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Hronisks B hepatīts: pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg, ieteicamā tenofovīra disoproksila deva ir 245 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Optimālais ārstēšanas ilgums šobrīd nav zināms.

Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

HIV-1 infekcijas un hroniska hepatīta B ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kam nav piemērota cieto zāļu forma, ir jāpiemeklē cita piemērotāka zāļu forma.

Izlaista deva

Ja pacients izlaidis tenofovīra disoproksila devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto tenofovīra disoproksila deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis tenofovīra disoproksila devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc tenofovīra disoproksila lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc tenofovīra disoproksila lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki

Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīrs tiek izvadīts caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās tenofovīra iedarbība.

Pieaugušie

Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) ir ierobežoti, kā arī nav izvērtēti ilgstoši drošuma dati vieglu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) gadījumā. Tādēļ pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tenofovīra disoproksila drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ieteicams lietot tenofovīra disoproksila 33 mg/g granulas, lai iegūtu samazinātu tenofovīra disoproksila dienas devu.

Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min)

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati pamato 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min)

Tā kā mazākas devas ievadīšana, lietojot 245 mg tabletes, nav iespējama, var izmantot pagarinātus intervālus starp devām, ja tiek lietotas 245 mg apvalkotās tabletes. 245 mg tenofovīra disoproksila reizi 48 stundās var lietot, balstoties uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu

HIV negatīviem un HBV neinficētiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem, to skaitā nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze, bet tas nav apstiprināts klīniskajos pētījumos. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze

Atbilstošu devas pielāgošanu nevar veikt, jo nav alternatīvu tablešu stiprumu, tādēļ lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama. Ja nav pieejama alternatīva ārstēšana, var būt nepieciešami garāki devu lietošanas starplaiki:

Smagi nieru darbības traucējumi: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi 72-96 stundās (devas lietošana divas reizes nedēļā).

Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi 7 dienās pēc hemodialīzes seansa*.

Devu starplaiku pielāgošana klīniskajos pētījumos nav apstiprināta. Simulācijas liecina, ka pagarināti tenofovīra dizoproksila 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaiki starp devām nav optimāls variants un šāda ārstēšana varētu radīt toksicitātes pieaugumu un neadekvātu atbildes reakciju. Tādēļ stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4.

un 5.2. apakšpunktu).

* Parasti lietošana reizi nedēļā, ja tiek veikti trīs hemodialīzes seansi nedēļā, katrs aptuveni 4 stundas ilgs vai arī pēc 12 stundu kumulatīvās hemodialīzes.

Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir < 10 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām.

Pediatriskie pacienti

Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja tenofovīra disoproksila lietošana pārtraukta pacientiem, kuri ir inficēti ar hronisku B hepatītu vienlaikus ar vai bez HIV, tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tenofovir disoproxil Mylan tabletes jālieto vienu reizi dienā, iekšķīgi ēšanas laikā.

Taču izņēmuma gadījumos Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes var lietot izšķīdinot tableti vismaz 100 ml ūdenī, apelsīnu vai vīnogu sulā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).

HIV-1

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt reziduālu risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hronisks B hepatīts

Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksila novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

-Tenofovir disoproxil Mylan nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu.

-Tenofovir disoproxil Mylan nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

-Tenofovīra dizoproksila lietošana vienlaikus ar didanozīnu nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem

Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģisku neveiksmi un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā

Iedarbība uz nierēm

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pirmā gada laikā nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 50 ml/min, pieaugušiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija

asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver arī par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata pastiprinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar pastiprinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Tenofovīra disoproksila nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaikus, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru drošums, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).

Pieaugušie pacienti ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp hemodialīzes pacienti

Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pacientiem ar traucētu nieru darbību ir ierobežoti. Tādēļ tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra disoproksilu lietot nav ieteicams. Ja nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, jāpielāgo devu lietošanas starplaiks un stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Iedarbība uz kauliem

HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem vai tādi tiek konstatēti, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā

Par ilgtermiņa ietekmi uz kauliem un renālu toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.

Iedarbība uz nierēm

Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), un ārstēšanas laikā jāveic nieru funkcijas monitorēšana tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt

4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, nepieciešama nefrologa konsultācija, lai izlemtu par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

Attiecas tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Tenofovīra disoproksils var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskajiem pacientiem konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija

Aknu slimība

Dati par drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem transplantētas aknas, ir ļoti ierobežoti.

Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti HBV inficētiem pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība un kuriem rādītājs saskaņā ar Child-Pugh-Turcotte (CPT) ir > 9, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem var būt lielāks nopietns aknu vai nieru darbības nevēlamo blakusparādību risks. Šī iemesla dēļ šajā pacientu grupā rūpīgi jākontrolē aknu, žultsceļu un nieru rādītāji.

Hepatīta paasināšanās

Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša seruma AlAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma AlAT līmenis var paaugstināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma AlAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi, pēc hepatīta paasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.

Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Paasināšanās pēc ārstēšanas parasti ir saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības paasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē regulāri, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību uzliesmojumi ir īpaši smagi un dažkārt letāli.

Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija: nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kuri vienlaikus ir inficēti ar C vai D hepatītu.

Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija: HIV rezistences attīstības riska dēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV/HBV, tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai kā atbilstošu kombinētās pretretrovīrusu terapijas daļu. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr jāņem vērā, ka AlAT līmeņa paaugstināšanās tenofovīra terapijas laikā var būt daļa no HBV klīrensa, skatīt iepriekš Hepatīta paasināšanās.

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem

Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums ledipasvīra/sofosbuvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksilu, kas dots vienlaikus ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu vielmaiņu traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomus. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visi iekaisuma simptomi ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir ziņots mainīgs un šie notikumi var parādīties vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Gados vecāki cilvēki

Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu.

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu.

Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un

1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (iedarbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksiu un citām zālēm

Tenofovīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.

2Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par vidēji lielu skaitu (no 300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksilusaistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Tenofovir disoproxil Mylan nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV un HBV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV un HBV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

HIV-1 un B hepatīts: retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un proksimālu nieru tubulopātiju (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto tenofovīra disoproksilu, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1: aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīts: aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).

Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.

HIV-1 klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.

B hepatīta klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties, galvenokārt, uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību

48 nedēļas katru dienu tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 426) vai 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215). 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni

-4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) vai par -3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikācijas nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā, salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem, bija -1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (GS-US-174-0108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļu garumā saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu(n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).

Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām, 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.

Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nopietnu nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu: randomizētā, dubultmaskētā pētījumā

(GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības pret tenofovīra disoproksilu.

saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1

Mijiedarbība ar didanozīnu

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai esošām oportūniskām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīts

Hepatīta paasināšanās ārstēšanas laikā

Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem: ārstēšanas laikā AlAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem. Vidējais laiks līdz AlAT līmeņa paaugstināšanai bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms AlAT līmeņa paaugstināšanās vai AlAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas

Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta paasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HIV-1

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm

(skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts veidā tabulas un 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem

KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilubija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352, 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kas lietoja tenofovīra disoproksilu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums 312 nedēļas), pārtrauca dalību nevēlamo

blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, diviem pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.

Hronisks B hepatīts

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantots viens randomizēts pētījums (GS-US-174-0115 pētījums) 106 pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri ārstēšanā 72 nedēļas lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54).

Nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pusaudžiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, atbilda tām, kas tika novērotas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

KMB samazināšanās ir novērota ar HBV inficētiem pusaudžiem. Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītāji bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri lietoja placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt renālu toksicitāti, pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Tenofovir disoproxil Mylan, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta atbalstoša ārstēšana.

Ārstēšana

Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Tenofovīra disoproksils ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski

ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.

Dati, kas attiecas uz HIV

HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo

šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās.

Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.

Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.

Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine- analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila terapiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.

GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija

< 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.

24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksilu saglabājās

(DAVG48 bija -0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai

50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.

144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā HIV-1 RNS un

CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.

Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kam HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.

Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un

167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un

-3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.

K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaikus ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās

48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.

Dati, kas attiecas uz HBV

HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.

Rezistence: ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmiem ar redzamām rtV173L, rtL180M un rtM204I/V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,7 līdz 3,4 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret entekavīru, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,6 līdz 6,9 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām mutācijām rtA181V un rtN236T, kas saistītas ar adefovīra rezistenci, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 2,9 līdz 10 reizēm nekā dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pierādījumi par tenofovīra disoproksila lietderību kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā ietvēra iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Ieguvums ir pierādīts arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.

Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi

GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103)

Rezultāti, kas tika iegūti 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksila tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir 3. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266

(randomizēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (randomizēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAb.

Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz galējās atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritērija tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars par adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksilasalīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar ievērojami lielāku pacientu daļu ar

HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 3. tabulu turpmāk).

Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksila grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies AlAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 3. tabulu zemāk).

3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05.

aPilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

cVidējās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa HBV DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR).

dAlAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji AlAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

n/a= not applicable (nav piemērojams).

Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielākām pacientu daļām ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums

GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu tika salīdzināta starp pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu AlAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu AlAT

līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem tika ārstēti ar lamivudīnu. 73% no ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu AlAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu AlAT līmeni sasniedza

HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103

GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumos pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa

(ar 245 mg tenofovīra disoproksilu vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti nomainīja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila pētījumu. GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4. un 5. tabulu zemāk).

4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

aBalstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

c48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

dAlAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji AlAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

e48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

f48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

g48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

h48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

i48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

j48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

kViens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē.

l48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

m48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

nMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF).

o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

n/a = not applicable (nav piemērojams).

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

aBalstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

c48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

dAlAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji AlAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

e48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

f48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

gMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-ITT).

h48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

i48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

j48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

k48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

lMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF).

m48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

n48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sapāroti sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas dati

(skatīt 6. tabulu turpmāk). Deviņdesmit pieciem procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās

(Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5-6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

aHistoloģijas datu analīze veikta tikai pacientiem, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami = izslēgts) līdz 240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 personas abos pētījumos).

bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

c48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss.

d48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze

Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127): sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kas pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija 9,45 log10 kopijas/ml

(n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par – 5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48-nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu 48. nedēļā bija normāls AlAT līmenis.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106)

245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0106), pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacienti, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā pret 60% pacientiem, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksilu bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml) pret

69% (36/52) pacientiem, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu (p = 0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS

(< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), pret 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti interpretēt, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, izmantojot emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-174-0108)

Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila (n = 45), emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija vidēji 7,2, HBV DNS kopiju daudzums — vidēji

5,8 log10 kopijas/ml, un AlAT līmenis serumā — vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts

kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā

< 2 mg/dl.

HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu ārstēšanas grupā.

Kopumā no šī pētījuma atvasinātie dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu un tenofovīra disoproksila salīdzinājumu (skatīt 7. tabulu turpmāk tekstā).

7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību

ap vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622;

bp vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108

Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni

< 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US-174-0121)

Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HbeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1 000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/- rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar adefovīra rezistenci. Viens simts četrdesmit viens pieaudzis pacients un 139 pieauguši pacienti tika randomizēti, attiecīgi, tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, attiecīgi, vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.

Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no 79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja AlAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no

65 pacientiem (12%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc tika randomizēti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila grupā, 13 no

68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas tika randomizēti tenofovīra disoporksila grupā, līdz 240. nedēļai novēroja HBsAg izzušanu, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas tika randomizēti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila grupā, novēroja HBsAg izzušanu, un 2 no šiem 5 pacientiem novēroja serokonversiju uz anti-HBs.

Klīniskā rezistence

426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksilamonoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.

215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas

HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.

Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tostarp 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksilu līdz

168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un savienotu HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipēšana atklājās 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila rezistenci.

Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji rezistentiem pret lamivudīnu aizvietotājiem

240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksilu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot tenofovīra disoproksilu, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un savienotiem HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.

Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tostarp 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji saņēma maskētu tenofovīra disoproksilu līdz 72 nedēļām, un pēc tam 51/52 pacienti pārgāja uz tenofovīra disoproksilu (TDF-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6), 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. Piecdesmit četri pacienti (tostarp 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji 72 nedēļas saņēma maskētu placebo terapiju un pēc tam 52/54 pacienti turpmāk saņēma tenofovīra disoproksilu (PLB-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un

192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.

Pediatriskā populācija

HIV-1: GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz

< 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā.

Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa

KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa

KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums).

28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visā ķermenī.

Pētījumā GS-US-104-0352, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu tika randomizēti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs < 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila terapijas grupā tika konstatēts būtisks

(> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilau,

KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī. KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.

GS-US-104-0352 pētījumā 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilau, pārtrauca tā lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālajai nieru tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums bija 104 nedēļas).

Hronisks B hepatīts: GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, paaugstināts AlAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts AlAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra

disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksila terapija (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit četriem procentiem (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies AlAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42)

placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. Trīsdesmit vienam no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma AlAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit pieciem procentiem (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies AlAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.

Pēc 72 nedēļu maskētas, randomizētas terapijas katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksilu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksils (TDF-TDF grupa), saglabājās virusoloģiskā supresija: 86,5% (45/52) pacientu TDF-TDF grupā HBV DNS daudzums bija < 400 kopijas/ml

192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNS daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu TDF (PLB-TDF grupa), strauji pieauga: 74,1% (40/54) pacientu PLB-TDF grupā HBV DNS daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu proporcija ar ALT normalizēšanos 192. nedēļā TDF-TDF grupā bija 75,8% (25/33) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pacientiem) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Līdzīgai pacientu proporcijai TDF-TDF un PLB-TDF grupās (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0115 pētījuma ir apkopoti 8. tabulā:

8. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums pētījuma sākumā, 72. nedēļā un 192. nedēļā

aKMB Z-rādītāji, kas nav pielāgoti attiecībā pret augumu un svaru

bPrimārais drošuma mērķa kritērijs līdz 72. nedēļai

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar tenofovīra disoproksilu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās

Pēc perorālās tenofovīra disoproksila lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml.

Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs in vitro nenomāc zāļu metabolismu, ko mediē kāda no galvenajām cilvēka CYP450 izoformām, kas iesaistīta zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksilu un zālēm, ko metabolizē CYP450.

Eliminācija

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas

ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte

Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila devas, kas ir 75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Vecums

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).

Dzimums

Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība

Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

HIV-1: tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg. Vidējais (± SD) Cmax un AUCtau bija attiecīgi 0,38 ± 0,13 μg/ml un 3,39 ± 1,22 μg∙h/ml. Pusaudžiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

Hronisks B hepatīts: ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja

245 mg tenofovīra disoproksila devu.

Farmakokinētikas pētījumi, lietojot tenofovīra disoproksila 245 mg tabletes, nav veikti bērniem līdz 12 gadu vecumam vai bērniem ar nieru darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (% CV) tenofovīra iedarbība palielinājās no

2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml,

6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Ievērojot devu lietošanas ieteikumus pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, palielināts devu lietošanas starplaiks, gaidāms, ka pacientiem ar traucētu nieru darbību būs augstāka maksimālā koncentrācija plazmā un zemāka Cmin līmenis nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CLkr < 10 ml/min), kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra koncentrācija starp dialīzes seansiem 48 stundu laikā stipri paaugstinājās, sasniedzot 1 032 ng/ml vidējo Cmax un 42 857 ng·h/ml vidējo AUC0-48h.

Pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai pacientiem, kuriem jau ir NSBS un nepieciešama dialīze, 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas starplaikus ieteicams pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristaliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze, mazaizvietota

Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E 171)

Triacetīns

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmās atvēršanas: izlietot 30 dienu laikā

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) vāciņu, ar vates blīvējumu, alumīnija aizdari un mitruma absorbentu (silikagels).

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: 1 x 30 apvalkotās tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

MYLAN S.A.S 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/16/1129/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: DD. mēnesis GGGG.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu