Raksts satur
- 1. ZĀĻU NOSAUKUMS
- 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
- 3. ZĀĻU FORMA
- 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
- 1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksiu un citām zālēm
- 2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi
- 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
- 3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā
- 4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā
- 5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā
- 6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli
- 7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību
- 8. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums pētījuma sākumā, 72. nedēļā un 192. nedēļā
- 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
- 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
- 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
- 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
1.ZĀĻU NOSAUKUMS
Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes
2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 245 mg tenofovīra disoproksila (Tenofovirum disoproxilum) (atbilst 300 mg tenofovīra dizoproksila maleāta).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 155 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3.ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Gaiši zilas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes, ar 12,20 ± 0,20 mm diametru, ar iespiedumu
“TN245” vienā pusē un “M” otrā pusē.
4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1.Terapeitiskās indikācijas
Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar
Pieaugušajiem tenofovīra disoproksila lietderības pierādījumi
(> 100 000 kopijas/ml), un pētījumiem, kuros tenofovīra disoproksils tika lietots papildus stabilai pamatterapijai (galvenokārt trīskāršai terapijai) ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem bija agrīni virusoloģiski neveiksmīga terapija (< 10 000 kopijas/ml, vairumam pacientu bija < 5 000 kopijas/ml).
Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas arī ar
Lemjot par tenofovīra disoproksila lietošanu ar pretretrovīrusu zālēm iepriekš ārstētiem ar
B hepatīta infekcija
Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir:
kompensēta aknu slimība un aktīvas vīrusa replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (AlAT) līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 5.1. apakšpunktu);
pierādīts pret lamivudīnu rezistents B hepatīta vīruss (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu);
dekompensēta aknu slimība (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuriem ir:
kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piem., aktīva vīrusa replikācija, pastāvīgi paaugstināts AlAT līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
4.2.Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
Pieaugušajiem
Ieteicamā tenofovīra disoproksila deva HIV un hroniska B hepatīta ārstēšanā ir 245 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
Hronisks B hepatīts
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Lemjot par ārstēšanas pārtraukšanu, var izmantot turpmāk minētos ieteikumus:
-HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz
-HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz
HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Ja tiek veikta ilgstoša ārstēšana ilgāk kā 2 gadus, ieteicams veikt regulāras pārbaudes, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana ir piemērota pacientam.
Tenofovir disoproxil Mylan ir pieejamas tikai kā 245 mg apvalkotās tabletes. Devas nodrošināšanai var būt jāpiemeklē cita piemērotāka zāļu forma.
Pediatriskā populācija
Samazinātas tenofovīra dizoproksila devas tiek lietotas ar
Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot ar
Hronisks B hepatīts: pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg, ieteicamā tenofovīra disoproksila deva ir 245 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Optimālais ārstēšanas ilgums šobrīd nav zināms.
Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Izlaista deva
Ja pacients izlaidis tenofovīra disoproksila devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto tenofovīra disoproksila deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis tenofovīra disoproksila devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc tenofovīra disoproksila lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc tenofovīra disoproksila lietošanas, otra deva nav jālieto.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki
Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Tenofovīrs tiek izvadīts caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās tenofovīra iedarbība.
Pieaugušie
Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) ir ierobežoti, kā arī nav izvērtēti ilgstoši drošuma dati vieglu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss
Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss
Ierobežotie klīnisko pētījumu dati pamato 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.
Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss
Tā kā mazākas devas ievadīšana, lietojot 245 mg tabletes, nav iespējama, var izmantot pagarinātus intervālus starp devām, ja tiek lietotas 245 mg apvalkotās tabletes. 245 mg tenofovīra disoproksila reizi 48 stundās var lietot, balstoties uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu
HIV negatīviem un HBV neinficētiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem, to skaitā nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze, bet tas nav apstiprināts klīniskajos pētījumos. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze
Atbilstošu devas pielāgošanu nevar veikt, jo nav alternatīvu tablešu stiprumu, tādēļ lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama. Ja nav pieejama alternatīva ārstēšana, var būt nepieciešami garāki devu lietošanas starplaiki:
Smagi nieru darbības traucējumi: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi
Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi 7 dienās pēc hemodialīzes seansa*.
Devu starplaiku pielāgošana klīniskajos pētījumos nav apstiprināta. Simulācijas liecina, ka pagarināti tenofovīra dizoproksila 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaiki starp devām nav optimāls variants un šāda ārstēšana varētu radīt toksicitātes pieaugumu un neadekvātu atbildes reakciju. Tādēļ stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4.
un 5.2. apakšpunktu).
* Parasti lietošana reizi nedēļā, ja tiek veikti trīs hemodialīzes seansi nedēļā, katrs aptuveni 4 stundas ilgs vai arī pēc 12 stundu kumulatīvās hemodialīzes.
Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir < 10 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām.
Pediatriskie pacienti
Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Ja tenofovīra disoproksila lietošana pārtraukta pacientiem, kuri ir inficēti ar hronisku B hepatītu vienlaikus ar vai bez HIV, tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Tenofovir disoproxil Mylan tabletes jālieto vienu reizi dienā, iekšķīgi ēšanas laikā.
Taču izņēmuma gadījumos Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes var lietot izšķīdinot tableti vismaz 100 ml ūdenī, apelsīnu vai vīnogu sulā.
4.3.Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi
Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt reziduālu risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Hronisks B hepatīts
Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksila novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
-Tenofovir disoproxil Mylan nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu.
-Tenofovir disoproxil Mylan nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
-Tenofovīra dizoproksila lietošana vienlaikus ar didanozīnu nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksila ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto
Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem
Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģisku neveiksmi un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksila kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā
Iedarbība uz nierēm
Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbības monitorēšana
Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pirmā gada laikā nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Nieru darbības kontrole
Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 50 ml/min, pieaugušiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija
asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver arī par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks
No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai
Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata pastiprinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar pastiprinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.
Tenofovīra disoproksila nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaikus, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Nieru drošums, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).
Pieaugušie pacienti ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp hemodialīzes pacienti
Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pacientiem ar traucētu nieru darbību ir ierobežoti. Tādēļ tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
< 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra disoproksilu lietot nav ieteicams. Ja nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, jāpielāgo devu lietošanas starplaiks un stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Iedarbība uz kauliem
HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem vai tādi tiek konstatēti, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā
Par ilgtermiņa ietekmi uz kauliem un renālu toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.
Iedarbība uz nierēm
Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar
Nieru darbības monitorēšana
Pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), un ārstēšanas laikā jāveic nieru funkcijas monitorēšana tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).
Nieru darbības kontrole
Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt
- Stribild - elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
- Tenofovir disoproxil zentiva - tenofovir disoproxil phosphate
- Eviplera - emtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
- Atripla - efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
- Truvada - emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
Recepšu zāles uzskaitītas. Viela: "Tenofovir disoproxil"
4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, nepieciešama nefrologa konsultācija, lai izlemtu par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks
Attiecas tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt iepriekš).
Nieru darbības traucējumi
Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem
Tenofovīra disoproksils var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt
5.1. apakšpunktu).
Ja pediatriskajiem pacientiem konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija
Aknu slimība
Dati par drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem transplantētas aknas, ir ļoti ierobežoti.
Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti HBV inficētiem pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība un kuriem rādītājs saskaņā ar
Hepatīta paasināšanās
Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša seruma AlAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma AlAT līmenis var paaugstināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma AlAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi, pēc hepatīta paasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.
Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Paasināšanās pēc ārstēšanas parasti ir saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības paasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē regulāri, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību uzliesmojumi ir īpaši smagi un dažkārt letāli.
Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija: nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kuri vienlaikus ir inficēti ar C vai D hepatītu.
Vienlaicīga
Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem
Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums ledipasvīra/sofosbuvīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksilu, kas dots vienlaikus ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu vielmaiņu traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomus. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visi iekaisuma simptomi ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir ziņots mainīgs un šie notikumi var parādīties vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu
Gados vecāki cilvēki
Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu.
Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai
4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu.
Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
Didanozīns
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un
1. tabulu).
Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm
Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju serumā.
No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai
4.4. apakšpunktu).
Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.
Citas mijiedarbības
Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (iedarbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksiu un citām zālēm
Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmax, Cmin | 245 mg tenofovīra |
(devas mg) | izmaiņas procentos | disoproksila |
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI |
|
|
Pretretrovīrusu līdzekļi |
|
|
Proteāzes inhibitori |
|
|
Atazanavīrs/ritonavīrs | Atazanavīrs: | Devu pielāgošana nav |
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.) | AUC: ↓ 25% | ieteicama. Tenofovīra |
| Cmax: ↓ 28% | iedarbības pastiprināšanās |
| Cmin: ↓ 26% | varētu izraisīt ar tenofovīru |
| Tenofovīrs: | saistītas nevēlamās |
| AUC: ↑ 37% | blakusparādības, tostarp nieru |
| Cmax: ↑ 34% | darbības traucējumus. |
| Cmin: ↑ 29% | Stingri jākontrolē nieru |
|
| darbība (skatīt |
|
| 4.4. apakšpunktu). |
Lopinavīrs/ritonavīrs | Lopinavīrs/ritonavīrs: | Devu pielāgošana nav |
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) | nav būtiskas ietekmes uz | ieteicama. Tenofovīra |
| lopinavīra/ritonavīra FK | iedarbības pastiprināšanās |
| parametriem. | varētu izraisīt ar tenofovīru |
| Tenofovīrs: | saistītas nevēlamās |
| AUC: ↑ 32% | blakusparādības, tostarp nieru |
| Cmax: ↔ | darbības traucējumus. |
| Cmin: ↑ 51% | Stingri jākontrolē nieru |
|
| darbība (skatīt |
|
| 4.4. apakšpunktu). |
Darunavīrs/ritonavīrs | Darunavīrs: | Devu pielāgošana nav |
(300/100 b.i.d./300 q.d.) | nav būtiskas ietekmes uz | ieteicama. Tenofovīra |
| darunavīra/ritonavīra FK | iedarbības pastiprināšanās |
| parametriem. | varētu izraisīt ar tenofovīru |
| Tenofovīrs: | saistītas nevēlamās |
| AUC: ↑ 22% | blakusparādības, tostarp nieru |
| Cmin: ↑ 37% | darbības traucējumus. |
|
| Stingri jākontrolē nieru |
|
| darbība |
|
| (skatīt 4.4. apakšpunktu). |

Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmax, Cmin | 245 mg tenofovīra |
(devas mg) | izmaiņas procentos | disoproksila |
NRTI |
|
|
Didanozīns | Tenofovīra disoproksila un | Tenofovīra disoproksila un |
| didanozīna vienlaicīga | didanozīna vienlaicīga |
| lietošana izraisa didanozīna | lietošana nav ieteicama (skatīt |
| sistēmiskās iedarbības | 4.4. apakšpunktu). |
| pastiprināšanos par 40 - 60%, |
|
| kas var palielināt didanozīna |
|
| izraisīto nevēlamo |
|
| blakusparādību risku. Reti |
|
| ziņots par pankreatītu un |
|
| laktātacidozi, dažreiz ar letālu |
|
| iznākumu. Tenofovīra |
|
| disoproksila vienlaicīga |
|
| lietošana ar didanozīnu devā |
|
| 400 mg/dienā ir saistīta ar |
|
| nozīmīgu CD4 šūnu skaita |
|
| samazināšanos, iespējamas |
|
| sakarā ar intracelulāru |
|
| mijiedarbību, kuras dēļ |
|
| paaugstinās fosforilētais (t.i., |
|
| aktīvais) didanozīns. |
|
| Vienlaicīga samazinātas |
|
| didanozīna 250 mg devas |
|
| lietošana ar tenofovīra |
|
| disoproksilu ir saistīta ar |
|
| ziņojumiem par biežu |
|
| viroloģisku neveiksmi vairākās |
|
| pārbaudītās kombinācijās, ko |
|
| izmanto |
|
| ārstēšanai. |
|
Adefovīra dipivoksils | AUC: ↔ | Tenofovīra dizoproksilu |
| Cmax: ↔ | nedrīkst lietot kopā ar |
|
| adefovīra dipivoksilu (skatīt |
|
| 4.4. apakšpunktu). |
Entekavīrs | AUC: ↔ | Lietojot tenofovīra |
| Cmax: ↔ | dizoproksilu vienlaicīgi ar |
|
| entekavīru, klīniski nozīmīga |
|
| farmakokinētiska mijiedarbība |
|
| netika konstatēta. |
Zāles pēc terapeitiskajām |
| Ietekme uz zāļu līmeni | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām |
| Vidējās AUC, Cmax, Cmin | 245 mg tenofovīra |
(devas mg) |
| izmaiņas procentos | disoproksila |
C hepatīta vīrusa pretīrusu līdzekļi |
|
| |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs |
| Ledipasvīrs: | Tenofovīra palielināta |
(90 mg/400 mg q.d.) + |
| AUC:↑ 96% | koncentrācija plazmā, ko |
Atazanavīrs/ritonavīrs |
| Cmax: ↑ 68% | izraisa tenofovīra |
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + |
| Cmin: ↑ 118% | disoproksila, |
Emtricitabīns/tenofovīra |
|
| ledipasvīra/sofosbuvīra un |
disoproksils |
| Sofosbuvīrs: | atazanavīra/ritonavīra |
(200 mg/245 mg q.d.)1 |
| AUC: ↔ | vienlaicīga lietošana, var |
|
| Cmax: ↔ | pastiprināt ar tenofovīra |
|
|
| disoproksilu saistītas |
|
| nevēlamas blakusparādības, | |
|
| AUC: ↔ | tostarp nieru darbības |
|
| Cmax: ↔ | traucējumus. Tenofovīra |
|
| Cmin: ↑ 42% | disoproksila drošums, lietojot |
|
|
| to kopā ar |
|
| Atazanavīrs: | ledipasvīru/sofosbuvīru un |
|
| AUC: ↔ | farmakokinētisko |
|
| Cmax: ↔ | pastiprinātāju (piem., |
|
| Cmin: ↑ 63% | ritonavīru vai kobicistatu), |
|
|
| nav noteikts. |
|
| Ritonavīrs: |
|
|
| AUC: ↔ | Šī kombinācija jālieto |
|
| Cmax: ↔ | piesardzīgi, bieži veicot nieru |
|
| Cmin: ↑ 45% | darbības kontroli, ja citas |
|
|
| alternatīvas nav pieejamas |
|
| Emtricitabīns: | (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
|
| AUC: ↔ |
|
|
| Cmax: ↔ |
|
|
| Cmin: ↔ |
|
|
| Tenofovīrs: |
|
|
| AUC: ↔ |
|
|
| Cmax: ↑ 47% |
|
|
| Cmin: ↑ 47% |
|

Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmax, Cmin | 245 mg tenofovīra |
(devas mg) | izmaiņas procentos | disoproksila |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs | Ledipasvīrs: | Tenofovīra palielināta |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↔ | koncentrācija plazmā, ko |
Darunavīrs/Ritonavīrs | Cmax: ↔ | izraisa tenofovīra |
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + | Cmin: ↔ | disoproksila, |
Emtricitabīns/tenofovīra |
| ledipasvīra/sofosbuvīra un |
disoproksils | Sofosbuvīrs: | darunavīra/ritonavīra |
(200 mg/245 mg q.d.)1 | AUC: ↓ 27% | vienlaicīga lietošana, var |
| Cmax: ↓ 37% | pastiprināt ar tenofovīra |
|
| disoproksilu saistītas |
| nevēlamas blakusparādības, | |
| AUC: ↔ | tostarp nieru darbības |
| Cmax: ↔ | traucējumus. Tenofovīra |
| Cmin: ↔ | disoproksila drošums, lietojot |
|
| to kopā ar |
| Darunavīrs: | ledipasvīru/sofosbuvīru un |
| AUC: ↔ | farmakokinētisko |
| Cmax: ↔ | pastiprinātāju (piem., |
| Cmin: ↔ | ritonavīru vai kobicistatu), |
|
| nav noteikts. |
| Ritonavīrs: |
|
| AUC: ↔ | Šī kombinācija jālieto |
| Cmax: ↔ | piesardzīgi, bieži veicot nieru |
| Cmin: ↑ 48% | darbības kontroli, ja citas |
|
| alternatīvas nav pieejamas |
| Emtricitabīns: | (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Tenofovīrs: |
|
| AUC: ↑ 50% |
|
| Cmax: ↑ 64% |
|
| Cmin: ↑ 59% |
|
Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmax, Cmin | 245 mg tenofovīra |
(devas mg) | izmaiņas procentos | disoproksila |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs | Ledipasvīrs: | Devu pielāgošana nav |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↓ 34% | ieteicama. Palielināta |
Efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra | Cmax: ↓ 34% | pakļaušana tenofovīra |
disoproksils | Cmin: ↓ 34% | iedarbībai varētu pastiprināti |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
| izraisīt ar tenofovīra |
| Sofosbuvīrs: | disoproksilu saistītas |
| AUC: ↔ | blakusparādības, tostarp nieru |
| Cmax: ↔ | darbības traucējumus. Stingri |
|
| jākontrolē nieru darbība |
| (skatīt 4.4. apakšpunktu). | |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Efavirenzs: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Emtricitabīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Tenofovīrs: |
|
| AUC: ↑ 98% |
|
| Cmax: ↑ 79% |
|
| Cmin: ↑ 163% |
|

Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmax, Cmin | 245 mg tenofovīra |
(devas mg) | izmaiņas procentos | disoproksila |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs | Ledipasvīrs: | Devu pielāgošana nav |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↔ | ieteicama. Palielināta |
Emtricitabīns/rilpivirīns/ | Cmax: ↔ | pakļaušana tenofovīra |
tenofovīra disoproksils | Cmin: ↔ | iedarbībai varētu pastiprināti |
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) |
| izraisīt ar tenofovīra |
| Sofosbuvīrs: | disoproksilu saistītas |
| AUC: ↔ | blakusparādības, tostarp nieru |
| Cmax: ↔ | darbības traucējumus. Stingri |
|
| jākontrolē nieru darbība |
| (skatīt 4.4. apakšpunktu). | |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Emtricitabīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Tenofovīrs: |
|
| AUC: ↑ 40% |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↑ 91% |
|
Sofosbuvīrs | Sofosbuvīrs: | Devas pielāgošana nav |
(400 mg q.d.) + | AUC: ↔ | nepieciešama. |
Efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra | Cmax: ↓ 19% |
|
disoproksils |
|
|
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
| |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↓ 23% |
|
| Efavirenzs: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Emtricitabīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
Tenofovīrs:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔
1Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.
2Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.
Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm
Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.
Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par vidēji lielu skaitu (no
Barošana ar krūti
Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Tenofovir disoproxil Mylan nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.
Parasti ar HIV un HBV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV un HBV pārnešanas zīdainim.
Fertilitāte
Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.
4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.
4.8.Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts: aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).
Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.
B hepatīta klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties, galvenokārt, uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību
48 nedēļas katru dienu tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 426) vai 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215). 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā
Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām, 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.
168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.
Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nopietnu nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu: randomizētā, dubultmaskētā pētījumā

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un to sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti
(≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).
2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi
Sastopamības | Tenofovīra disoproksils | |
biežums |
| |
Vielmaiņas un uztures traucējumi | ||
Ļoti bieži: | hipofosfatēmija1 | |
Retāk: | hipokaliēmija1 | |
Reti: | laktātacidoze | |
Nervu sistēmas traucējumi | ||
Ļoti bieži: | reibonis | |
Bieži: | galvassāpes | |
Ļoti bieži: | caureja, vemšana, slikta dūša | |
Bieži: | sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, flatulence | |
Retāk: | pankreatīts | |
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | ||
Bieži: | paaugstināts transamināžu līmenis | |
Reti: | aknu steatoze, hepatīts | |
Ādas un zemādas audu bojājumi | ||
Ļoti bieži: | izsitumi | |
Reti: | angioedēma | |
Retāk: | rabdomiolīze1, muskuļu vājums1 | |
Reti: | osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1 | |
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | ||
Retāk: | paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp Fankoni | |
sindroms) | ||
| ||
Reti: | akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot | |
akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts | ||
| ||
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | ||
Ļoti bieži: | astēnija | |
Bieži: | nogurums |
1Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.
2Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums apakšpunktu). Proksimāla nieru tubulopātija parasti izzuda vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neizzuda, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu
saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar didanozīnu
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par
Vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai esošām oportūniskām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu
B hepatīts
Hepatīta paasināšanās ārstēšanas laikā
Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem: ārstēšanas laikā AlAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem. Vidējais laiks līdz AlAT līmeņa paaugstināšanai bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms AlAT līmeņa paaugstināšanās vai AlAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas
Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta paasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi
(skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts veidā tabulas un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar
KMB
Pētījumā

blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, diviem pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.
Hronisks B hepatīts
Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantots viens randomizēts pētījums
Nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pusaudžiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, atbilda tām, kas tika novērotas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
KMB samazināšanās ir novērota ar HBV inficētiem pusaudžiem. Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB
Citas īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt renālu toksicitāti, pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Tenofovir disoproxil Mylan, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Simptomi
Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta atbalstoša ārstēšana.
Ārstēšana
Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1.Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Tenofovīra disoproksils ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski
ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē
Dati, kas attiecas uz HIV
HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma
šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā
Tenofovīrs in vitro darbojas pret
Rezistence: in vitro izolēti
Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila
Klīniskā efektivitāte un drošums
Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar
< 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija
24. nedēļā log10 plazmas
(DAVG48 bija
50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.
144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā
CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.
Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā
Vidējā
167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās
K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaikus ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās
48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.
Dati, kas attiecas uz HBV
HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.
Rezistence: ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmiem ar redzamām rtV173L, rtL180M un rtM204I/V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,7 līdz 3,4 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret entekavīru, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,6 līdz 6,9 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām mutācijām rtA181V un rtN236T, kas saistītas ar adefovīra rezistenci, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 2,9 līdz 10 reizēm nekā dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pierādījumi par tenofovīra disoproksila lietderību kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā ietvēra iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Ieguvums ir pierādīts arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.
Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi
Rezultāti, kas tika iegūti 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksila tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir 3. tabulā turpmāk. Pētījumā
(randomizēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā
Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz galējās atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritērija tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars par adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksilasalīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar ievērojami lielāku pacientu daļu ar
HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 3. tabulu turpmāk).
Pētījuma
3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā
| Pētījums | Pētījums | ||
Parametrs | 245 mg tenofovīra | 10 mg adefovīra | 245 mg tenofovīra | 10 mg adefovīra |
| disoproksila | dipivoksila | disoproksila | dipivoksila |
| n = 250 | n = 125 | n = 176 | n = 90 |
Pilnīga atbildes reakcija | 71* | 67* | ||
(%)a |
|
|
|
|
Histoloģija |
|
|
|
|
Histoloģiskā atbildes | ||||
reakcija (%)b |
|
|
|
|
Vidējais HBV DNS | ||||
samazinājums |
|
|
|
|
salīdzinājumā ar |
|
|
|
|
sākotnējo stāvoklic |
|
|
|
|
(log10 kopijas/ml) |
|
|
|
|
HBV DNS (%) |
|
|
|
|
< 400 kopijas/ml | 93* | 76* | ||
(< 69 SV/ml) |
|
|
|
|
AlAT (%) |
|
|
|
|
Normalizēts AlAT | 68* | |||
līmenisd |
|
|
|
|
Seroloģija (%) |
|
|
|
|
HBeAg | 3*/1 | |||
izzušana/serokonversija |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05.
aPilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.
bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.
cVidējās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa HBV DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR).
dAlAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji AlAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).
n/a= not applicable (nav piemērojams).
Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielākām pacientu daļām ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums
Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu tika salīdzināta starp pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu AlAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu AlAT

līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi
HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.
Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos
(ar 245 mg tenofovīra disoproksilu vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti nomainīja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila pētījumu.
4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā
|
|
|
| Pētījums |
|
|
| |||||
Parametrsa |
| 245 mg tenofovīra disoproksila |
| 10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz | ||||||||
|
|
| n = 250 |
|
|
| 245 mg tenofovīra disoproksilu |
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| n = 125 |
|
| |
Nedēļa | 96b | 144e | 192g | 240i | 288l | 384o | 96c | 144f | 192h | 240j | 288m | 384p |
HBV DNS (%) | ||||||||||||
< 400 kopijas/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(< 69 SV/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
AlAT (%) | ||||||||||||
Normalizēts |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ALAT līmenisd |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Seroloģija (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HBeAg izzušana/ | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a |
serokonversija |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
aBalstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.
b48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
c48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
dAlAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji AlAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).
e48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
f48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
g48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
h48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.
i48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
j48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.
kViens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē.
l48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
m48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
nMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam
o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
n/a = not applicable (nav piemērojams).

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā
|
|
|
| Pētījums |
|
|
| ||||||
Parametrsa |
| 245 mg tenofovīra disoproksila |
| 10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz | |||||||||
|
|
| n = 176 |
|
|
| 245 mg tenofovīra disoproksilu n = 90 | ||||||
Nedēļa | 96b | 144e | 192h | 240j | 288m |
| 384o | 96c | 144f | 192i | 240k | 288n | 384p |
HBV DNS (%) |
| ||||||||||||
< 400 kopijas/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(< 69 SV/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
AlAT (%) |
| ||||||||||||
Normalizēts |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
AlAT līmenisd |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Seroloģija (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HBeAg izzušana/ | 26/ | 29/ | 34/ | 38/ | 37/ |
| 30/ | 24/ | 33/ | 36/ | 38/ | 40/ | 35/ |
serokonversija |
|
aBalstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.
b48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
c48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
dAlAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji AlAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).
e48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
f48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
gMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam
h48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
i48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.
j48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
k48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.
lMinētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam
m48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
n48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.
p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību
(skatīt 6. tabulu turpmāk). Deviņdesmit pieciem procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās
(Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala:
6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli
| Pētījums | Pētījums | ||
| (negatīvs HBeAg) | (pozitīvs HBeAg) | ||
| 245 mg tenofovīra | 10 mg adefovīra dipivoksila | 245 mg tenofovīra | 10 mg adefovīra dipivoksila |
| disoproksila | nomaiņa uz 245 mg | disoproksila | nomaiņa uz 245 mg |
| n = 250c | tenofovīra disoproksilu | n = 176c | tenofovīra disoproksilu |
|
| n = 125d |
| n = 90d |
Histoloģiskā atbildes | ||||
reakcijaa,b (%) | [130/148] | [63/74] | [63/70] | [36/39] |
aHistoloģijas datu analīze veikta tikai pacientiem, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami = izslēgts) līdz 240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 personas abos pētījumos).
bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.
c48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss.
d48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.
Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze
Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar
(n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par – 5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami
Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums
245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums
69% (36/52) pacientiem, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu (p = 0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS
(< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), pret 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti interpretēt, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, izmantojot emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.
Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums
Pētījums
5,8 log10 kopijas/ml, un AlAT līmenis serumā — vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts
kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā
< 2 mg/dl.
HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu ārstēšanas grupā.
- Tenofovir disoproxil zentiva - J05AF07
- Viread - J05AF07
Recepšu zāles uzskaitītas. ATĶ kods: "J05AF07"
Kopumā no šī pētījuma atvasinātie dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu un tenofovīra disoproksila salīdzinājumu (skatīt 7. tabulu turpmāk tekstā).

7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību
|
| Pētījums |
|
|
|
|
|
Parametrs | 245 mg tenofovīra | 200 mg emtricitabīna/ | Entekavīrs |
| disoproksila | 245 mg tenofovīra | (0,5 mg vai 1 mg) |
| (n = 45) | disoproksila | n = 22 |
|
| (n = 45) |
|
Nepanesība (pilnīga | 3 (7%) | 2 (4%) | 2 (9%) |
pētījuma zāļu lietošanas |
|
|
|
pārtraukšana |
|
|
|
ārstēšanas izraisītu |
|
|
|
nevēlamo |
|
|
|
blakusparādību dēļ) |
|
|
|
n (%)a |
|
|
|
Apstiprināts kreatinīna | 4 (9%) | 3 (7%) | 1 (5%) |
līmeņa serumā |
|
|
|
pieaugums par |
|
|
|
≥0,5 mg/dl |
|
|
|
salīdzinājumā ar |
|
|
|
sākotnējo rādītāju vai |
|
|
|
apstiprināts fosfātu |
|
|
|
līmenis serumā <2 mg/dl |
|
|
|
n (%)b |
|
|
|
HBV DNS n (%) | 31/44 (70%) | 36/41 (88%) | 16/22 (73%) |
<400 kopijas/ml |
|
|
|
n (%) |
|
|
|
AlAT n (%) | 25/44 (57%) | 31/41 (76%) | 12/22 (55%) |
Normāla AlAT vērtība |
|
|
|
CPT rādītāja | 7/27 (26%) | 12/25 (48%) | 5/12 (42%) |
samazināšanās par |
|
|
|
≥2 punktiem |
|
|
|
salīdzinājumā ar |
|
|
|
sākotnējo vērtību |
|
|
|
n (%) |
|
|
|
Vidējās CPT rādītāja | |||
izmaiņas salīdzinājumā |
|
|
|
ar sākotnējo vērtību |
|
|
|
Vidējās MELD rādītāja | |||
izmaiņas salīdzinājumā |
|
|
|
ar sākotnējo vērtību |
|
|
|
ap vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622;
bp vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.
Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā
Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni
< 400 kopijas/ml 168. nedēļā.
Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums
Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HbeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1 000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/- rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā
Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no 79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja AlAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no
65 pacientiem (12%) novēroja
68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja
Klīniskā rezistence
426 pacientiem ar negatīvu HBeAg
215 pacientiem ar negatīvu HBeAg
HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
Pētījumā
168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un savienotu HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipēšana atklājās 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila rezistenci.
Pētījumā
240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksilu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot tenofovīra disoproksilu, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un savienotiem HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem
192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pediatriskā populācija
< 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas
Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB
KMB
KMB
28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB
Pētījumā
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB
(> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilau,
KMB
Hronisks B hepatīts:
disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla
placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. Trīsdesmit vienam no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma AlAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit pieciem procentiem (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies AlAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.
Pēc 72 nedēļu maskētas, randomizētas terapijas katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksilu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksils
192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNS daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu TDF
Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no
8. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums pētījuma sākumā, 72. nedēļā un 192. nedēļā
| Sākumā |
| 72. nedēļā |
| 192. nedēļā |
| |
| |||||||
Vidējais (SD) | |||||||
KMB | |||||||
(0,762) | (0,806) | (0,852) | (0,893) | (0,946) | (0,920) | ||
mugurkaula jostas daļai | |||||||
|
|
|
|
|
| ||
Vidējās (SD) izmaiņas |
|
|
|
|
|
| |
KMB |
|
| 0,10 | 0,02 | |||
mugurkaula jostas daļai, | N.p. | N.p. | |||||
(0,320) | (0,378) | (0,548) | (0,543) | ||||
salīdzinot ar sākontējo |
|
| |||||
|
|
|
|
|
| ||
stāvoklia |
|
|
|
|
|
| |
Visa ķermeņa vidējais | |||||||
(SD) KMB | (1,110) | (0,859) | (1,077) | (0,916) | (0,934) | (0,942) | |
Visa ķermeņa vidējās |
|
|
|
|
|
| |
(SD) izmaiņas, salīdzinot | N.p. | N.p. | 0,09 | ||||
ar sākotnējo KMB Z- | (0,355) | (0,349) | (0,521) | (0,504) | |||
|
| ||||||
rādītājua |
|
|
|
|
|
| |
Mugurkaula jostas daļas |
|
| 1,9% |
| 3,8% | 3,7% | |
KMB samazināšanās | N.p. | N.p. | 0% | ||||
(1 pacients) | (2 pacienti) | (2 pacienti) | |||||
vismaz par 6%b |
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
| ||
Visa ķermeņa KMB |
|
|
|
|
| 1,9% | |
samazināšanās vismaz par | N.p. | N.p. | 0% | 0% | 0% | ||
(1 pacients) | |||||||
6%b |
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
| Sākumā |
| 72. nedēļā |
| 192. nedēļā |
| |
| |||||||
Mugurkaula jostas daļas |
|
|
|
|
|
| |
KMB vidējā % | N.p. | N.p. | 5,14% | 8,08% | 10,05% | 11,21% | |
palielināšanās |
|
|
|
|
|
| |
Visa ķermeņa KMB vidējā | N.p. | N.p. | 3,07% | 5,39% | 6,09% | 7,22% | |
% palielināšanās | |||||||
|
|
|
|
|
| ||
N.p. = Nav piemērojams |
|
|
|
|
|
|
aKMB
bPrimārais drošuma mērķa kritērijs līdz 72. nedēļai
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar tenofovīra disoproksilu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2.Farmakokinētiskās īpašības
Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.
Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.
Uzsūkšanās
Pēc perorālās tenofovīra disoproksila lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml.
Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.
Izkliede
Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.
Biotransformācija
In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs in vitro nenomāc zāļu metabolismu, ko mediē kāda no galvenajām cilvēka CYP450 izoformām, kas iesaistīta zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksilu un zālēm, ko metabolizē CYP450.
Eliminācija
Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas
ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.
Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).
Linearitāte/nelinearitāte
Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila devas, kas ir 75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.
Vecums
Farmakokinētikas pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).
Dzimums
Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.
Etniskā piederība
Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.
Pediatriskā populācija
Hronisks B hepatīts: ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja
245 mg tenofovīra disoproksila devu.
Farmakokinētikas pētījumi, lietojot tenofovīra disoproksila 245 mg tabletes, nav veikti bērniem līdz 12 gadu vecumam vai bērniem ar nieru darbības traucējumiem.
Nieru darbības traucējumi
Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (% CV) tenofovīra iedarbība palielinājās no
2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml,
6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Ievērojot devu lietošanas ieteikumus pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, palielināts devu lietošanas starplaiks, gaidāms, ka pacientiem ar traucētu nieru darbību būs augstāka maksimālā koncentrācija plazmā un zemāka Cmin līmenis nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.
Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CLkr < 10 ml/min), kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra koncentrācija starp dialīzes seansiem 48 stundu laikā stipri paaugstinājās, sasniedzot 1 032 ng/ml vidējo Cmax un 42 857 ng·h/ml vidējo
Pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai pacientiem, kuriem jau ir NSBS un nepieciešama dialīze, 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas starplaikus ieteicams pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.
Tenofovīra disoproksila farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši
2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Intracelulārā farmakokinētika
Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
5.3.Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējami klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem jaunām pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.
Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
Aktīvā viela tenofovīra disoproksils un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.
6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1.Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristaliskā celuloze
Laktozes monohidrāts
Hidroksipropilceluloze, mazaizvietota
Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens
Magnija stearāts
Apvalks
Hipromeloze
Laktozes monohidrāts
Titāna dioksīds (E 171)
Triacetīns
Indigokarmīna alumīnija laka (E132)
6.2.Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3.Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc pirmās atvēršanas: izlietot 30 dienu laikā
6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) vāciņu, ar vates blīvējumu, alumīnija aizdari un mitruma absorbentu (silikagels).
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: 1 x 30 apvalkotās tabletes.
6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
MYLAN S.A.S 117 Allée des Parcs 69800
8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/16/1129/001
Komentārus