Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tepadina (thiotepa) – Zāļu apraksts - L01AC01

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTepadina
ATĶ kodsL01AC01
Vielathiotepa
RažotājsAdienne S.r.l.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

TEPADINA 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons ar pulveri satur 15 mg tiotepas (thiotepa).

Pēc izšķīdināšanas ar 1,5 ml ūdens injekcijām viens ml šķīduma satur 10 mg tiotepas (10 mg/ml).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts kristālisks pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

TEPADINA ir indicētas lietošanai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem:

ar visa ķermeņa apstarošanu (total body irradiation; TBI) vai bez tās kā sagatavojoša terapija pirms allogēnas vai autologas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (haematopoietic progenitor cell transplantation; HPCT) hematoloģisku slimību gadījumā pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem;

kad ķīmijterapija ar lielām devām un HPCT atbalstu ir piemērota norobežotu audzēju ārstēšanai pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

TEPADINA lietošana ir jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze sagatavojošas terapijas veikšanā pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas.

Devas

TEPADINA lieto dažādās devās, kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, pacientiem ar hematoloģiskām slimībām vai norobežotiem audzējiem pirms HPCT.

TEPADINA deva pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem ir norādīta atbilstoši HPCT veidam (autologa vai allogēna) un slimībai.

Pieaugušie

AUTOLOGA HPCT

Hematoloģiskas slimības

Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LIMFOMA

Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

CENTRĀLĀ NERVU SISTĒMAS (CNS) LIMFOMA

Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu

370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. MULTIPLĀ MIELOMA

Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

Norobežoti audzēji

Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu divas līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

KRŪTS VĒZIS

Ieteicamā deva ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

CNS AUDZĒJI

Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu trīs līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

OLNĪCU VĒZIS

Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

DZIMUMŠŪNU AUDZĒJI

Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

ALLOGĒNA HPCT

Hematoloģiskas slimības

Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LIMFOMA

Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

MULTIPLĀ MIELOMA

Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 185 mg/m2 (5 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LEIKOZE

Ieteicamā deva ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā vienu līdz divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

TALASĒMIJA

Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

Pediatriskā populācija

AUTOLOGA HPCT

Norobežoti audzēji

Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 150 mg/m2 dienā (6 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

CNS AUDZĒJI

Ieteicamā deva ir robežās no 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

ALLOGĒNA HPCT

Hematoloģiskas slimības

Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LEIKOZE

Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

TALASĒMIJA

Ieteicamā deva ir robežās no 200 mg/m2 dienā (8 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

REZISTENTA CITOPĒNIJA

Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu

375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. ĢENĒTISKAS SLIMĪBAS

Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu

250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

SIRPJŠŪNU ANĒMIJA

Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Tā kā tiotepa un tās metabolīti maz izdalās ar urīnu, devas pielāgošana pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju nav nepieciešama. Tomēr ir ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Īslaicīgu aknu darbības raksturlielumu pārmaiņu gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Tiotepa lietošana gados vecākiem cilvēkiem nav īpaši pētīta. Tomēr klīniskos pētījumos daļa pacientu pēc 65 gadu vecuma saņēma tādu pašu kumulatīvo devu kā citi pacienti. Uzskatīja, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

TEPADINA ir jāievada kvalificētam veselības aprūpes speciālistam 2–4 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā caur centrālo venozo katetru.

TEPADINA jāšķīdina ar 1,5 ml sterila ūdens injekcijām. Kopējais šķīduma daudzums pirms lietošanas jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg). Bērniem, ja deva ir mazāka par 250 mg, jālieto atbilstošs 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām daudzums, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās. Norādījumus par šķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Tādēļ, sagatavojot šķīdumu infūzijām, ir ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu.

Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar dzeltenā drudža vakcīnu un dzīvām vīrusu un baktēriju vakcīnām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšana ar tiotepa ieteicamajā devā un pēc ieteiktās shēmas izraisa izteiktu kaulu smadzeņu nomākumu visiem pacientiem. Var rasties smaga granulocitopēnija, trombocitopēnija, anēmija vai jebkāda šo reakciju kombinācija. Ārstēšanas laikā un līdz stāvokļa normalizēšanās brīdim bieži ir jāveic asins analīzes, tostarp jānosaka leikocitārā formula un trombocītu skaits. Atbilstoši medicīniskajām indikācijām ir jāveic trombocītu un eritrocītu atbalsta terapija, kā arī jālieto augšanas faktori, piemēram, granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF). Ārstēšanas laikā ar tiotepu un vismaz 30 dienas pēc transplantācijas ir ieteicams katru dienu noteikt leikocītu un trombocītu skaitu.

Infekciju profilaksei un ārstēšanai neitropēnijas periodā ir ieteicama profilaktiska vai empīriska pretinfekcijas līdzekļu (pret baktērijām, sēnītēm, vīrusiem) lietošana.

Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Ārstējot šādus pacientus, pēc transplantācijas ir ieteicams regulāri kontrolēt transamināžu, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna līmeni serumā, lai agrīni konstatētu hepatotoksicitāti.

Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, trīs vai vairāk ķīmijterapijas ciklus vai kam iepriekš veikta cilmes šūnu transplantācija, var būt paaugstināts aknu vēnu okluzijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir sirds slimības, un pacientiem, kas saņem tiotepu, regulāri ir jākontrolē sirdsdarbība.

Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir nieru slimības, un terapijas laikā ar tiotepu ir jāapsver regulāra nieru darbības uzraudzība.

Tiotepa var izraisīt toksisku ietekmi uz plaušām, kas var papildināt citu citotoksisko līdzekļu (busulfāna, fludarabīna un ciklofosfamīda) iedarbību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iepriekš veikta galvas smadzeņu apstarošana vai kraniospināla apstarošana var veicināt smagas toksicitātes reakcijas (piemēram, encefalopātiju).

Pacientam ir jāsniedz paskaidrojumi par paaugstinātu sekundāra ļaundabīga audzēja risku, lietojot tiotepu, kas ir zināms kancerogēns cilvēkiem.

Lietošana vienlaicīgi ar dzīvām novājinātām vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnas), fenitoīnu un fosfenitoīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi tiotepu un CYP2B6 vai CYP3A4 inhibitorus, ir jāveic rūpīga pacientu klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu vai sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Specifiska mijiedarbība ar tiotepu

Dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.

Tiotepu iespējams metabolizē CYP2B6 un CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar CYP2B6 inhibitoriem (piemēram, klopidogrelu un tiklopidīnu) vai CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem makrolīdiem kā eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns un proteāzes inhibitori) var palielināt tiotepa koncentrāciju plazmā un, iespējams, samazināt aktīvā metabolīta TEPA koncentrāciju. Lietošana vienlaicīgi ar citohroma P450 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu) var pastiprināt tiotepa metabolismu, palielinot aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic rūpīga pacienta klīniska uzraudzība.

Tiotepa ir vājš CYP2B6 inhibitors, un tādējādi tas var palielināt CYP2B6 metabolizēto vielu, piemēram, ifosfamīda, tamoksifēna, bupropiona, efavirenzas un ciklofosfamīda, koncentrāciju plazmā. CYP2B6 katalizē ciklofosfamīda metabolisko pārveidošanos par tā aktīvo formu 4- hidroksiciklofosfamīdu (4-hydroxycyclophosphamide; 4-OHCP), tādēļ lietošana vienlaicīgi ar tiotepu var samazināt aktīvā 4-OHCP koncentrāciju. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic klīniska uzraudzība.

Kombinācijas, kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas vakcinācijas izraisītas slimības risks.

Kopumā dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju ir jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.

Kombinācijas, kuru vienlaicīgi lietošana nav ieteicama

Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzelteno drudzi): sistēmiskas, iespējams, letālas slimības risks. Šis risks ir paaugstināts cilvēkiem, kuriem jau ir nomākta imunitāte pamatslimības dēļ.

Ja iespējams, ir jāizmanto inaktivētu vīrusu vakcīna (poliomielīts).

Fenitoīns: krampju paasinājuma risks, ko izraisa fenitoīna uzsūkšanās samazināšanās gremošanas traktā citotoksiskā līdzekļa dēļ vai toksicitātes pastiprināšanās risks un citotoksiskā līdzekļa efektivitātes zudums, ko izraisa palielināts fenitoīna metabolisms aknās.

Kombinācijas, kuras vienlaicīgi jālieto piesardzīgi

Ciklosporīns, takrolīms: pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.

Alkilējoši ķīmijterapijas līdzekļi, tostarp tiotepa, nomāc pseidoholīnesterāzes darbību plazmā par 35– 70 %. Sukcinilholīna iedarbība var paildzināties par 5–15 minūtēm.

Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA ir jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas.

Lietojot tiotepu vienlaicīgi ar citiem mielosupresīviem vai mielotoksiskiem līdzekļiem (t.i., ciklofosfamīdu, melfalānu, busulfānu, fludarabīnu, treosulfānu), var palielināties hematoloģisko blakusparādību risks, jo pārklājas šo zāļu toksiskā iedarbība.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem raksturīgā mijiedarbība

Tā kā ļaundabīgas slimības gadījumā ir paaugstināts trombotisku traucējumu risks, bieži tiek lietoti antikoagulanti. Lielā koagulācijas stāvokļa mainība cilvēkam ļaundabīgas slimības gadījumā un iespējamā mijiedarbība starp iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapijas līdzekļiem nosaka nepieciešamību palielināt INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) kontrolēšanas biežumu, ja pacientu ir paredzēts ārstēt ar perorāliem antikoagulantiem.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ir jālieto efektīva kontracepcijas metode un pirms ārstēšanas sākšanas ir jāveic grūtniecības tests.

Grūtniecība

Datu par tiotepa lietošanu grūtniecības laikā nav. Preklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka tiotepa, tāpat kā vairums alkilējošo līdzekļu, izraisa embrija vai augļa bojāeju un teratogēnu ietekmi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ tiotepa ir kontrindicēta grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tiotepa izdalās mātes pienā. Farmakoloģisko īpašību dēļ un ņemot vērā preparāta iespējamo toksisko ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, bērna barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar tiotepu ir kontrindicēta.

Fertilitāte

Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TEPADINA var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo spēju var ietekmēt konkrētas nelabvēlīgas reakcijas uz thiotepa lietošanu, piemēram, reibonis, galvassāpes un neskaidra redze.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tiotepa drošums ir vērtēts, pārskatot ziņojumus par nevēlamām blakusparādībām, kas pieejami publicētajos klīnisko pētījumu datos. Šajos pētījumos tiotepu sagatavojošai terapijai pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas saņēma kopumā 6588 pieaugušie pacienti un 902 pediatriskie pacienti.

Nopietnu toksisku ietekmi, kas skāra asinis, aknas un elpošanas sistēmu, uzskatīja par paredzamām sagatavojošās terapijas un transplantācijas procesa sekām. Tā ietvēra infekcijas un transplantāta reakciju pret saimnieku (graft-versus host disease; GvHD), kas, lai gan ne tiešs, tomēr bija galvenais saslimstības un mirstības cēlonis, īpaši allogēnas HPCT gadījumā.

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dažāda veida sagatavojošu terapiju, tostarp tiotepu, ir infekcijas, citopēnija, akūta GvHD un hroniska GvHD, kuņģa- zarnu trakta traucējumi, hemorāģisks cistīts, gļotādas iekaisums.

Leikoencefalopātija

Pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuriem iepriekš vairākkārt veikta ķīmijterapija, tostarp ārstēšana ar methotrexate un staru terapija, pēc ārstēšanas ar thiotepa ir novēroti leikoencefalopātijas gadījumi. Dažos gadījumos iznākums bija letāls.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Pieaugušie

Nevēlamās blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pieaugušiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Palielināta

 

Toksiskā šoka

 

infestācijas

uzņēmība pret

 

sindroms

 

 

infekcijām

 

 

 

 

Sepse

 

 

 

Labdabīgi,

 

Ar ārstēšanu

 

 

ļaundabīgi un

 

saistīta sekundāra

 

 

neprecizēti audzēji

 

ļaundabīga slimība

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

Asins un

Leikopēnija

 

 

 

limfātiskās

Trombocitopēnija

 

 

 

sistēmas

Febrila

 

 

 

traucējumi

neitropēnija

 

 

 

 

Anēmija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Granulocitopēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas

Akūta

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

transplantāta

 

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

 

saimnieku

 

 

 

 

Hroniska

 

 

 

 

transplantāta

 

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

 

saimnieku

 

 

 

Endokrīnās

 

Hipopituitārisms

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

 

 

uztures traucējumi

Samazināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

 

Psihiskie

Apjukums

Trauksme

Delīrijs

 

traucējumi

Psihiskā stāvokļa

 

Nervozitāte

 

 

pārmaiņas

 

Halucinācijas

 

 

 

 

Uzbudinājums

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Intrakraniāla

 

Leikoencefalo-

traucējumi

Galvassāpes

aneirisma

 

pātija

 

Neskaidra redze

Ekstrapiramidāli

 

 

 

Encefalopātija

traucējumi

 

 

 

Krampji

Kognitīvi

 

 

 

Parestēzijas

traucējumi

 

 

 

 

Galvas smadzeņu

 

 

 

 

asiņošana

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts

Katarakta

 

 

Ausu un labirinta

Dzirdes

 

 

 

bojājumi

traucējumi

 

 

 

 

Ototoksicitāte

 

 

 

 

Troksnis ausīs

 

 

 

Sirds funkcijas

Aritmija

Tahikardija

Kardiomiopātija

 

traucējumi

 

Sirds mazspēja

Miokardīts

 

Asinsvadu

Limfātiskā tūska

Asiņošana

 

 

sistēmas

Hipertensija

Embolija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

Idiopātiskās

Plaušu tūska

Hipoksija

 

sistēmas

pneimonijas

Klepus

 

 

traucējumi, krūšu

sindroms

Pneimonīts

 

 

kurvja un videnes

Deguna asiņošana

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

Aizcietējums

Kuņģa-zarnu

 

trakta traucējumi

Stomatīts

Kuņģa-zarnu

trakta čūla

 

 

Ezofagīts

trakta perforācija

 

 

 

Vemšana

Ileuss

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

 

Enterīts

 

 

 

 

Kolīts

 

 

 

Aknu un/vai žults

Aknu vēnu

 

 

 

izvades sistēmas

oklūzija

 

 

 

traucējumi

Hepatomegālija

 

 

 

 

Dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi

Eritēma

Pigmentācijas

Smagas

audu bojājumi

Nieze

 

traucējumi

toksiskas ādas

 

Alopēcija

 

Eritrodermiskā

reakcijas,

 

 

 

psoriāze

tostarp Stīvensa-

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

sindroma

 

 

 

 

gadījumi un

 

 

 

 

toksiskā

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu

Sāpes mugurā

 

 

 

un saistaudu

Mialģija

 

 

 

sistēmas bojājumi

Artralģija

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Hemorāģisks

Dizūrija

 

 

urīnizvades

cistīts

Oligūrija

 

 

sistēmas

 

Nieru mazspēja

 

 

traucējumi

 

Cistīts

 

 

 

 

Hematūrija

 

 

Reproduktīvās

Azoospermija

Menopauzes

 

 

sistēmas

Amenoreja

simptomi

 

 

traucējumi un

Asiņošana no

Neauglība

 

 

krūts slimības

maksts

sievietēm

 

 

 

 

Neauglība

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji

Paaugstināta

Vairāku orgānu

 

 

traucējumi un

ķermeņa

mazspēja

 

 

reakcijas

temperatūra

Sāpes

 

 

ievadīšanas vietā

Astēnija

 

 

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

Ģeneralizēta tūska

 

 

 

 

Injekcijas vietas

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

Sāpes injekcijas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Gļotādas

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Palielināta

Paaugstināts

 

 

 

ķermeņa masa

kreatinīna līmenis

 

 

 

Paaugstināts

asinīs

 

 

 

bilirubīna līmenis

Paaugstināts

 

 

 

asinīs

urīnvielas līmenis

 

 

 

Paaugstināts

asinīs

 

 

 

transamināžu

Paaugstināts

 

 

 

līmenis

gamma

 

 

 

Paaugstināts

glutamiltransferāz

 

 

 

amilāzes līmenis

es līmenis

 

 

 

asinīs

Paaugstināts

 

 

 

 

sārmainās

 

 

 

 

fosfatāzes līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

aspartāta

 

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

līmenis

 

 

Pediatriskā populācija

 

 

 

Nevēlamas blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pediatriskiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Palielināta

Trombo-

 

 

uzņēmība pret

citopēniskā

 

 

infekcijām

purpura

 

 

Sepse

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

 

Ar ārstēšanu

 

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

 

saistīta sekundāra

 

 

 

ļaundabīga

 

 

 

slimība

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombocitopēnija

 

 

traucējumi

Febrila

 

 

 

neitropēnija

 

 

 

Anēmija

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

Granulocitopēnija

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Akūta

 

 

 

transplantāta

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

saimnieku

 

 

 

Hroniska

 

 

 

transplantāta

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

saimnieku

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hipopituitārisms

 

 

 

Hipogonādisms

 

 

 

Hipotireoze

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

Psihiskie traucējumi

Psihiskā stāvokļa

Vispārējā

 

 

pārmaiņas

veselības

 

 

 

stāvokļa izraisīti

 

 

 

psihiski

 

 

 

traucējumi

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ataksija

Leikoencefalopātija

 

Encefalopātija

 

 

 

Krampji

 

 

 

Galvas smadzeņu

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Atmiņas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Parēze

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes

 

 

 

traucējumi

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsdarbības

Kardiovaskulāra

 

 

apstāšanās

mazspēja

 

 

 

Sirds mazspēja

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Asiņošana

Hipertensija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Pneimonīts

Idiopātiskās

Pulmonālā arteriālā

kurvja un videnes slimības

 

pneimonijas

hipertensija

 

 

sindroms

 

 

 

Plaušu asiņošana

 

 

 

Plaušu tūska

 

 

 

Deguna

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Hipoksija

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

apstāšanās

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Enterīts

 

 

Stomatīts

Zarnu

 

 

Vemšana

nosprostojums

 

 

Caureja

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Aknu vēnu

Aknu mazspēja

 

traucējumi

oklūzija

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

 

Smagas toksiskas

 

Eritēma

 

ādas reakcijas,

 

Ādas lobīšanās

 

tostarp Stīvensa-

 

Pigmentācijas

 

Džonsona sindroma

 

traucējumi

 

gadījumi un

 

 

 

toksiskā epidermas

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Augšanas aizture

 

 

bojājumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Urīnpūšļa darbības

Nieru mazspēja

 

traucējumi

traucējumi

Hemorāģisks

 

 

 

cistīts

 

Vispārēji traucējumi un

Paaugstināta

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

ķermeņa

 

 

 

temperatūra

 

 

 

Gļotādu iekaisums

 

 

 

Sāpes

 

 

 

Vairāku orgānu

 

 

 

mazspēja

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

bilirubīna līmenis

urīnvielas līmenis

 

 

asinīs

asinīs

 

 

Paaugstināts

Elektrolītu

 

 

transamināžu

līdzsvara

 

 

līmenis

traucējumi asinīs

 

 

Paaugstināts

Palielināta

 

 

kreatinīna līmenis

protrombīna laika

 

 

asinīs

attiecība

 

 

Paaugstināts

 

 

 

aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

alanīna

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pieredzes par tiotepa pārdozēšanu nav. Nozīmīgākās blakusparādības pārdozēšanas gadījumā ir mieloablācija un pancitopēnija.

Tiotepai nav zināma antidota.

Ir stingri jākontrolē hematoloģiskais stāvoklis un atbilstoši medicīniskām indikācijām jāveic nopietni atbalsta pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AC01.

Darbības mehānisms

Tiotepa ir polifunkcionāla citotoksiska viela, kas ķīmiski un farmakoloģiski ir saistīta ar slāpekļa iprītu. Uzskata, ka tiotepa radiomimētisko darbību nosaka etilēnimīna radikāļu atbrīvošanās, kas, tāpat kā staru terapijas gadījumā, pārrauj DNS saites, piemēram, alkilējot guanīnu N-7 pozīcijā, sašķeļot saiti starp purīna bāzi un cukuru un atbrīvojot alkilētu guanīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Sagatavojošai terapijai ir jānodrošina citoredukcija un ideālā gadījumā – slimības iznīcināšana. Tiotepa devu ierobežojoša toksicitāte ir kaulu smadzeņu ablācija, kas ļauj ievērojami palielināt devu, veicot infūziju autologas HPCT gadījumā. Allogēnas HPCT gadījumā sagatavojošai terapijai ir jābūt pietiekami imunitāti nomācošai un mieloablatīvai, lai nomāktu transplantāta atgrūšanu. Izteikti mieloablatīvo īpašību dēļ tiotepa pastiprina recipienta imunitātes nomākumu un mieloablāciju, tādējādi veicinot transplantāta pieņemšanu; tas kompensē ar GvHD saistītās GvL ietekmes zudumu. Kā alkilējošs līdzeklis tiotepa rada visizteiktāko audzēja šūnu augšanas nomākumu in vitro ar vismazāko zāļu koncentrācijas palielināšanos. Tā kā preparātam nepiemīt ekstramedulāra toksicitāte, arī tad, ja deva pārsniedz mielotoksiskās devas, tiotepa ir lietota vairākus gadu desmitus kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem pirms autologas un allogēnas HPCT.

Ir apkopoti publicēto klīnisko pētījumu rezultāti, kas pamato tiotepa efektivitāti.

Autologa HPCT

Hematoloģiskas slimības

Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): tiek ziņots par 43 % dzīvildzi pēc pieciem gadiem, kas apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija un tai sekojoša autologa HPCT ir efektīva terapeitiskā stratēģija, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām.

Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir 60 % vai mazāki, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažiem novērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem pēc pieciem gadiem ir novērots par 60 % mazāki recidīvu rādītāji. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 29 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 22 līdz 63 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 2,5 % līdz 29 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 21 % pēc viena gada, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.

Norobežoti audzēji

Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša ārstēšana ar tai sekojošu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar norobežotiem audzējiem. Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 60 %, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažos gadījumos pēc pieciem un sešiem gadiem ir ziņots par recidīvu rādītājiem attiecīgi 35 % un 45 %.

Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 30 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 11,7 līdz 87 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 7,4 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.

Allogēna HPCT

Hematoloģiskas slimības

Transplantāta pieņemšana: transplantāts tika pieņemts visos aprakstītajos gadījumos (92 %–100 %), un uzskatīja, ka tas notiek paredzētajā laikā. Tādēļ var secināt, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mioablatīva.

Transplantāta reakcija pret saimnieku (GvHD; graft versus host disease): visiem vērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem bija zema akūtas III–IV pakāpes GvHD sastopamība (no 4 % līdz

24 %).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu un līdz pieciem gadiem ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām.

Recidīvs: visiem sagatavojošas terapijas veidiem, kas satur tiotepu, recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 40 % (ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni). Dažos gadījumos pēc pieciem un desmit gadiem ir novērots par 40 % mazāki recidīvu rādītāji.

Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 31 % līdz 81 % ar novērošanas ilgumu no 7,3 līdz 120 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): ir ziņots par zemām vērtībām, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību allogēnai HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.

Pediatriskā populācija

Autologa HPCT

Norobežoti audzēji

Transplantāta pieņemšana: tā ir sasniegta ar visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot pacientus 36–

57 mēnešus, aprakstītajos pētījumos DFS bija robežās no 46 % līdz 70 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem tika ārstēti augsta riska norobežoti audzēji, DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu autologu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar norobežotiem audzējiem.

Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošas terapijas shēmām recidīvu rādītāji pēc 12–57 mēnešiem bija robežās no 33 % līdz 57 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem ir recidivējoši norobežoti audzēji vai audzēji ar sliktu prognozi, šie rādītāji apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas efektivitāti.

Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 17 % līdz 84 % ar novērošanas ilgumu no 12,3 līdz 99,6 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 26,7 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 18 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pediatriskiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.

Allogēna HPCT

Hematoloģiskas slimības

Transplantāta pieņemšana: tā notika ar visām novērtētajām tiotepu saturošām sagatavojošām shēmām, un veiksmīgs rezultāts tika sasniegts 96–100 % gadījumu. Hematoloģiskā atlabšana notiek paredzētajā laikā.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot ilgāk nekā gadu, ir ziņots par 40 %–75 % dzīvildzi bez slimības progresēšanas DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar hematoloģiskām slimībām.

Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām recidīvu rādītāji bija robežās no 15 % līdz 44 %. Šie dati apstiprina tiotepu saturošu sagatavojošu shēmu efektivitāti visu hematoloģisko slimību gadījumā.

Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 50 % līdz 100 % ar novērošanas ilgumu no 9,4 līdz 121 mēnesim.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2,5 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 30 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot allogēnu HPCT pediatriskiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Tiotepa nepārliecinoši uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta: skābes nestabilitāte neļauj lietot tiotepu iekšķīgi.

Izkliede

Tiotepa ir ļoti lipofīls savienojums. Pēc intravenozas ievadīšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā atbilst divu nodalījumu modelim ar strauju izkliedes fāzi. Tiotepa izkliedes tilpums ir liels, un tiek ziņots, ka tas ir robežās no 40,8 l/m2 līdz 75 l/m2, kas liecina par izkliedi visā organismā esošajā ūdenī. Tiotepa šķietamais izkliedes tilpums nav atkarīgs no lietotās devas. Plazmā ar olbaltumiem nesaistītā frakcija ir 70–90 %; ir ziņots par nenozīmīgu tiotepa saistīšanos ar gamma globulīnu un minimālu saistīšanās ar albumīnu (10–30 %).

Pēc intravenozas ievadīšanas zāļu koncentrācija cerebrospinālā šķidrumā (CSŠ) ir gandrīz tāda pati kā plazmā; vidējā tiotepa AUC attiecība CSŠ un plazmā ir 0,93. Pirmā konstatētā tiotepa aktīvā metabolīta TEPA koncentrācija CSŠ un plazmā pārsniedz pamatsavienojuma koncentrāciju.

Biotransformācija

Tiotepa tiek pakļauta straujam un plašam metabolismam aknās, un metabolītus var konstatēt urīnā vienas stundas laikā pēc infūzijas. Metabolīti ir aktīvi alkilējoši līdzekļi, taču to nozīme tiotepa pretaudzēju darbības nodrošināšanā vēl nav noskaidrota. Tiotepa tiek pakļauta oksidatīvai desulfurizācijai par galveno aktīvo metabolītu TEPA (trietilēnfosforamīdu), ko veic citohroma P450 CYP2B un CYP3A izoenzīma grupas. Kopējais izdalītais tiotepa daudzums un konstatētie metabolīti veido 54–100 % no kopējās alkilējošās aktivitātes, kas liecina par citu alkilējošu metabolītu klātbūtni. GSH konjugātu pārveidošanas laikā par N-acetilsiteīna konjugātiem veidojas GSH, cisteinilglicīna un cisteīna konjugāti. Šie metabolīti urīnā nav nosakāmi un, ja tie veidojas, iespējams, tie izdalās ar žulti vai starpmetabolītu veidā, kas ātri pārveidojas par tiotepa merkapturātu.

Eliminācija

Kopējais tiotepa klīrenss bija robežās no 11,4 līdz 23,2 l/h/m2. Eliminācijas pusperiods bija robežās no 1,5 līdz 4,1 stundām. Visi konstatētie metabolīti, TEPA, monohlortepa un tiotepa merkapturāts, izdalās ar urīnu. Tiotepa un TEPA ir izdalījušies ar urīnu gandrīz pilnībā attiecīgi pēc sešām un astoņām stundām. Vidējais tiotepa un tās metabolītu daudzums urīnā ir 0,5 % nemainītām zālēm un monohlortepai un 11 % TEPA un tiotepa merkapturātam.

Linearitāte/nelinearitāte

Skaidru pierādījumu par metaboliskā klīrensa mehānismu piesātinājumu, lietojot lielas tiotepa devas, nav.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Lielu tiotepa devu farmakokinētika 2– 12 gadus veciem bērniem neatšķiras no tās, kas aprakstīta bērniem, kas saņem 75 mg/m2 , vai pieaugušajiem, kas saņem līdzīgas devas.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz tiotepa elimināciju nav izvērtēta.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz tiotepa metabolismu un elimināciju nav izvērtēta.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Standarta akūtas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumi nav veikti.

Ir pierādīts, ka tiotepa ir genotoksiska in vitro un in vivo un kancerogēna pelēm un žurkām.

Ir pierādīts, ka tiotepa peļu tēviņiem ietekmē auglību un spermatoģenēzi, bet peļu mātītēm izraisa olnīcu darbības traucējumus. Tiotepa bija teratogēna pelēm un žurkām, kā arī izraisīja trušu augļu bojāeju. Šo ietekmi novēroja, lietojot mazākas devas nekā cilvēkiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

TEPADINA nesatur palīgvielas.

6.2Nesaderība

TEPADINA ir nestabilas skābā vidē.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās) .

6.3Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 18 mēneši.

Pēc izšķīdināšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc izšķīdināšanas ir pierādīta – 8 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā.

Pēc atšķaidīšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc atšķaidīšanas ir pierādīta – 24 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā un 4 stundas, uzglabājot 25°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt iepriekš norādītos apstākļus, ja atšķaidīšana tiek veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērts flakons

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2C–8 C).

Nesasaldēt.

Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas

Sagatavotu un atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5Iepakojuma veids un saturs

I tipa caurspīdīga stikla flakons ar brombutila aizbāzni, kas satur 15 mg tiotepa. Iepakojumā ir viens flakons.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

TEPADINA sagatavošana

Ir jāievēro pareizas pretvēža līdzekļu lietošanas un iznīcināšanas procedūras. Veicot visas pārnešanas procedūras, ir stingri jāievēro aseptikas noteikumi; ieteicams darboties drošības zonā ar vertikālu lamināru gaisa plūsmu.

Tāpat kā lietojot citus citotoksiskos līdzekļus, sagatavojot un lietojot TEPADINA šķīdumus, ir jāievēro piesardzība, lai izvairītos no nejaušas saskares ar ādu vai gļotādām. Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Sagatavojot šķīdumu infūzijām, ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties un kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni.

Šķīdināšana

TEPADINA jāizšķīdina ar 1,5 ml sterila ūdens injekcijām.

Izmantojot šļirci, kurai pievienota adata, aseptiski ievelciet 1,5 ml sterila ūdens injekcijām. Injicējiet šļirces saturu flakonā caur gumijas aizbāzni.

Atvienojiet šļirci un adatu un samaisiet saturu, vairākas reizes pagrozot flakonu.

Drīkst lietot vienīgi bezkrāsainus šķīdumus, kas nesatur sīkas daļiņas. Atšķaidītie šķīdumi dažkārt var būt opalescējoši; šādus šķīdumus drīkst lietot.

Turpmāka atšķaidīšana infūzijas maisā

Pagatavotais šķīdums ir hipotonisks, un pirms lietošanas tas vēl jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg) vai ar attiecīgu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma daudzumu, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās.

Ievadīšana

TEPADINA infūziju šķīdums pirms ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīkas daļiņas. Šķīdums, kurā ir nogulsnes, ir jāiznīcina.

Pirms un pēc katras infūzijas ilgkatetra sistēma ir jāizskalo ar aptuveni 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.

Šķīdumu infūzijām pacientiem jāievada, izmantojot infūziju sistēmu, kas aprīkota ar 0,2 µm sistēmā iestrādātu filtru. Filtrēšana nemaina šķīduma iedarbību.

Iznīcināšana

TEPADINA ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/10/622/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. marts.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

TEPADINA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons ar pulveri satur 100 mg tiotepas (thiotepa).

Pēc izšķīdināšanas ar 10 ml ūdens injekcijām viens ml šķīduma satur 10 mg tiotepas (10 mg/ml).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts kristālisks pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

TEPADINA ir indicētas lietošanai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem:

ar visa ķermeņa apstarošanu (total body irradiation; TBI) vai bez tās kā sagatavojoša terapija pirms allogēnas vai autologas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (haematopoietic progenitor cell transplantation; HPCT) hematoloģisku slimību gadījumā pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem;

kad ķīmijterapija ar lielām devām un HPCT atbalstu ir piemērota norobežotu audzēju ārstēšanai pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

TEPADINA lietošana ir jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze sagatavojošas terapijas veikšanā pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas.

Devas

TEPADINA lieto dažādās devās, kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, pacientiem ar hematoloģiskām slimībām vai norobežotiem audzējiem pirms HPCT.

TEPADINA deva pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem ir norādīta atbilstoši HPCT veidam (autologa vai allogēna) un slimībai.

Pieaugušiem

AUTOLOGA HPCT:

Hematoloģiskas slimības

Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LIMFOMA

Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

CENTRĀLĀ NERVU SISTĒMAS (CNS) LIMFOMA

Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu

370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. MULTIPLĀ MIELOMA

Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

Norobežoti audzēji

Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu divas līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

KRŪTS VĒZIS

Ieteicamā deva ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

CNS AUDZĒJI

Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu trīs līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

OLNĪCU VĒZIS

Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

DZIMUMŠŪNU AUDZĒJI

Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

ALLOGĒNA HPCT

Hematoloģiskas slimības

Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LIMFOMA

Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

MULTIPLĀ MIELOMA

Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 185 mg/m2 (5 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LEIKOZE

Ieteicamā deva ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā vienu līdz divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

TALASĒMIJA

Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

Pediatriskā populācija

AUTOLOGA HPCT

Norobežoti audzēji

Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 150 mg/m2 dienā (6 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

CNS AUDZĒJI

Ieteicamā deva ir robežās no 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

ALLOGĒNA HPCT

Hematoloģiskas slimības

Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

LEIKOZE

Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

TALASĒMIJA

Ieteicamā deva ir robežās no 200 mg/m2 dienā (8 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

REZISTENTA CITOPĒNIJA

Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu

375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. ĢENĒTISKAS SLIMĪBAS

Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu

250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

SIRPJŠŪNU ANĒMIJA

Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Tā kā tiotepa un tās metabolīti maz izdalās ar urīnu, devas pielāgošana pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju nav nepieciešama. Tomēr ir ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Īslaicīgu aknu darbības raksturlielumu pārmaiņu gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Tiotepa lietošana gados vecākiem cilvēkiem nav īpaši pētīta. Tomēr klīniskos pētījumos daļa pacientu pēc 65 gadu vecuma saņēma tādu pašu kumulatīvo devu kā citi pacienti. Uzskatīja, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

TEPADINA ir jāievada kvalificētam veselības aprūpes speciālistam 2–4 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā caur centrālo venozo katetru.

TEPADINA jāšķīdina ar 10 ml sterila ūdens injekcijām. Kopējais šķīduma daudzums pirms lietošanas jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg). Bērniem, ja deva ir mazāka par 250 mg, jālieto atbilstošs 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām daudzums, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās. Norādījumus par šķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Tādēļ, sagatavojot šķīdumu infūzijām, ir ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu.

Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar dzeltenā drudža vakcīnu un dzīvām vīrusu un baktēriju vakcīnām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšana ar tiotepa ieteicamajā devā un pēc ieteiktās shēmas izraisa izteiktu kaulu smadzeņu nomākumu visiem pacientiem. Var rasties smaga granulocitopēnija, trombocitopēnija, anēmija vai jebkāda šo reakciju kombinācija. Ārstēšanas laikā un līdz stāvokļa normalizēšanās brīdim bieži ir jāveic asins analīzes, tostarp jānosaka leikocitārā formula un trombocītu skaits. Atbilstoši medicīniskajām indikācijām ir jāveic trombocītu un eritrocītu atbalsta terapija, kā arī jālieto augšanas faktori, piemēram, granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF). Ārstēšanas laikā ar tiotepu un vismaz 30 dienas pēc transplantācijas ir ieteicams katru dienu noteikt leikocītu un trombocītu skaitu.

Infekciju profilaksei un ārstēšanai neitropēnijas periodā ir ieteicama profilaktiska vai empīriska pretinfekcijas līdzekļu (pret baktērijām, sēnītēm, vīrusiem) lietošana.

Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Ārstējot šādus pacientus, pēc transplantācijas ir ieteicams regulāri kontrolēt transamināžu, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna līmeni serumā, lai agrīni konstatētu hepatotoksicitāti.

Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, trīs vai vairāk ķīmijterapijas ciklus vai kam iepriekš veikta cilmes šūnu transplantācija, var būt paaugstināts aknu vēnu okluzijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir sirds slimības, un pacientiem, kas saņem tiotepu, regulāri ir jākontrolē sirdsdarbība.

Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir nieru slimības, un terapijas laikā ar tiotepu ir jāapsver regulāra nieru darbības uzraudzība.

Tiotepa var izraisīt toksisku ietekmi uz plaušām, kas var papildināt citu citotoksisko līdzekļu (busulfāna, fludarabīna un ciklofosfamīda) iedarbību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iepriekš veikta galvas smadzeņu apstarošana vai kraniospināla apstarošana var veicināt smagas toksicitātes reakcijas (piemēram, encefalopātiju).

Pacientam ir jāsniedz paskaidrojumi par paaugstinātu sekundāra ļaundabīga audzēja risku, lietojot tiotepu, kas ir zināms kancerogēns cilvēkiem.

Lietošana vienlaicīgi ar dzīvām novājinātām vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnas), fenitoīnu un fosfenitoīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi tiotepu un CYP2B6 vai CYP3A4 inhibitorus, ir jāveic rūpīga pacientu klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu vai sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Specifiska mijiedarbība ar tiotepu

Dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.

Tiotepu iespējams metabolizē CYP2B6 un CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar CYP2B6 inhibitoriem (piemēram, klopidogrelu un tiklopidīnu) vai CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem makrolīdiem kā eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns un proteāzes inhibitori) var palielināt tiotepa koncentrāciju plazmā un, iespējams, samazināt aktīvā metabolīta TEPA koncentrāciju. Lietošana vienlaicīgi ar citohroma P450 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu) var pastiprināt tiotepa metabolismu, palielinot aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic rūpīga pacienta klīniska uzraudzība.

Tiotepa ir vājš CYP2B6 inhibitors un tādējādi tas var palielināt CYP2B6 metabolizēto vielu, piemēram, ifosfamīda, tamoksifēna, bupropiona, efavirenzas un ciklofosfamīda, koncentrāciju plazmā. CYP2B6 katalizē ciklofosfamīda metabolisko pārveidošanos par tā aktīvo formu 4- hidroksiciklofosfamīdu (4-hydroxycyclophosphamide; 4-OHCP), tādēļ lietošana vienlaicīgi ar tiotepu var samazināt aktīvā 4-OHCP koncentrāciju. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic klīniska uzraudzība.

Kombinācijas, kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas vakcinācijas izraisītas slimības risks.

Kopumā dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju ir jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.

Kombinācijas, kuru vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzelteno drudzi): sistēmiskas, iespējams, letālas slimības risks. Šis risks ir paaugstināts cilvēkiem, kuriem jau ir nomākta imunitāte pamatslimības dēļ.

Ja iespējams, ir jāizmanto inaktivētu vīrusu vakcīna (poliomielīts).

Fenitoīns: krampju paasinājuma risks, ko izraisa fenitoīna uzsūkšanās samazināšanās gremošanas traktā citotoksiskā līdzekļa dēļ vai toksicitātes pastiprināšanās risks un citotoksiskā līdzekļa efektivitātes zudums, ko izraisa palielināts fenitoīna metabolisms aknās.

Kombinācijas, kuras vienlaicīgi jālieto piesardzīgi

Ciklosporīns, takrolīms: pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.

Alkilējoši ķīmijterapijas līdzekļi, tostarp tiotepa, nomāc pseidoholīnesterāzes darbību plazmā par 35– 70 %. Sukcinilholīna iedarbība var paildzināties par 5–15 minūtēm.

Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA ir jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas.

Lietojot tiotepu vienlaicīgi ar citiem mielosupresīviem vai mielotoksiskiem līdzekļiem (t. i., ciklofosfamīdu, melfalānu, busulfānu, fludarabīnu, treosulfānu), var palielināties hematoloģisko blakusparādību risks, jo pārklājas šo zāļu toksiskā iedarbība.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem raksturīgā mijiedarbība

Tā kā ļaundabīgas slimības gadījumā ir paaugstināts trombotisku traucējumu risks, bieži tiek lietoti antikoagulanti. Lielā koagulācijas stāvokļa mainība cilvēkam ļaundabīgas slimības gadījumā un iespējamā mijiedarbība starp iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapijas līdzekļiem nosaka nepieciešamību palielināt INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) kontrolēšanas biežumu, ja pacientu ir paredzēts ārstēt ar perorāliem antikoagulantiem.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ir jālieto efektīva kontracepcijas metode un pirms ārstēšanas sākšanas ir jāveic grūtniecības tests.

Grūtniecība

Datu par tiotepa lietošanu grūtniecības laikā nav. Preklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka tiotepa, tāpat kā vairums alkilējošo līdzekļu, izraisa embrija vai augļa bojāeju un teratogēnu ietekmi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ tiotepa ir kontrindicēta grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai tiotepa izdalās mātes pienā. Farmakoloģisko īpašību dēļ un ņemot vērā preparāta iespējamo toksisko ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, bērna barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar tiotepu ir kontrindicēta.

Fertilitāte

Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TEPADINA var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo spēju var ietekmēt konkrētas nelabvēlīgas reakcijas uz thiotepa lietošanu, piemēram, reibonis, galvassāpes un neskaidra redze.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tiotepa drošums ir vērtēts, pārskatot ziņojumus par nevēlamām blakusparādībām, kas pieejami publicētajos klīnisko pētījumu datos. Šajos pētījumos tiotepu sagatavojošai terapijai pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas saņēma kopumā 6588 pieaugušie pacienti un 902 pediatriskie pacienti.

Nopietnu toksisku ietekmi, kas skāra asinis, aknas un elpošanas sistēmu, uzskatīja par paredzamām sagatavojošās terapijas un transplantācijas procesa sekām. Tā ietvēra infekcijas un transplantāta reakciju pret saimnieku (graft-versus host disease; GvHD), kas, lai gan ne tiešs, tomēr bija galvenais saslimstības un mirstības cēlonis, īpaši allogēnas HPCT gadījumā.

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dažāda veida sagatavojošu terapiju, tostarp tiotepu, ir infekcijas, citopēnija, akūta GvHD un hroniska GvHD, kuņģa- zarnu trakta traucējumi, hemorāģisks cistīts, gļotādas iekaisums.

Leikoencefalopātija

Pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuriem iepriekš vairākkārt veikta ķīmijterapija, tostarp ārstēšana ar methotrexate un staru terapija, pēc ārstēšanas ar thiotepa ir novēroti leikoencefalopātijas gadījumi. Dažos gadījumos iznākums bija letāls.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Pieaugušie

Nevēlamās blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pieaugušiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

Nav zināmi

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Palielināta

 

 

Toksiskā šoka

 

infestācijas

uzņēmība pret

 

 

sindroms

 

 

infekcijām

 

 

 

 

 

Sepse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

Ar ārstēšanu

 

 

ļaundabīgi un

 

saistīta sekundāra

 

 

neprecizēti audzēji

 

ļaundabīga slimība

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

Asins un

Leikopēnija

 

 

 

limfātiskās

Trombocitopēnija

 

 

 

sistēmas

Febrila

 

 

 

traucējumi

neitropēnija

 

 

 

 

Anēmija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Granulocitopēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas

Akūta

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

transplantāta

 

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

 

saimnieku

 

 

 

 

Hroniska

 

 

 

 

transplantāta

 

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

 

saimnieku

 

 

 

Endokrīnās

 

Hipopituitārisms

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

 

 

uztures traucējumi

Samazināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

 

Psihiskie

Apjukums

Trauksme

Delīrijs

 

traucējumi

Psihiskā stāvokļa

 

Nervozitāte

 

 

pārmaiņas

 

Halucinācijas

 

 

 

 

Uzbudinājums

 

Nervu sistēmas

Reibonis

Intrakraniāla

 

Leikoencefalo-

traucējumi

Galvassāpes

aneirisma

 

pātija

 

Neskaidra redze

Ekstrapiramidāli

 

 

 

Encefalopātija

traucējumi

 

 

 

Krampji

Kognitīvi

 

 

 

Parestēzijas

traucējumi

 

 

 

 

Galvas smadzeņu

 

 

 

 

asiņošana

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts

Katarakta

 

 

Ausu un labirinta

Dzirdes

 

 

 

bojājumi

traucējumi

 

 

 

 

Ototoksicitāte

 

 

 

 

Troksnis ausīs

 

 

 

Sirds funkcijas

Aritmija

Tahikardija

Kardiomiopātija

 

traucējumi

 

Sirds mazspēja

Miokardīts

 

Asinsvadu

Limfātiskā tūska

Asiņošana

 

 

sistēmas

Hipertensija

Embolija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Elpošanas

Idiopātiskās

Plaušu tūska

Hipoksija

 

sistēmas

pneimonijas

Klepus

 

 

traucējumi, krūšu

sindroms

Pneimonīts

 

 

kurvja un videnes

Deguna asiņošana

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

Aizcietējums

Kuņģa-zarnu

 

trakta traucējumi

Stomatīts

Kuņģa-zarnu

trakta čūla

 

 

Ezofagīts

trakta perforācija

 

 

 

Vemšana

Ileuss

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

 

 

Enterīts

 

 

 

 

Kolīts

 

 

 

Aknu un/vai žults

Aknu vēnu

 

 

 

izvades sistēmas

oklūzija

 

 

 

traucējumi

Hepatomegālija

 

 

 

 

Dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas

Izsitumi

Eritēma

Pigmentācijas

Smagas

audu bojājumi

Nieze

 

traucējumi

toksiskas ādas

 

Alopēcija

 

Eritrodermiskā

reakcijas, tostarp

 

 

 

psoriāze

Stīvensa-

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

sindroma

 

 

 

 

gadījumi un

 

 

 

 

toksiskā

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu

Sāpes mugurā

 

 

 

un saistaudu

Mialģija

 

 

 

sistēmas bojājumi

Artralģija

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Hemorāģisks

Dizūrija

 

 

urīnizvades

cistīts

Oligūrija

 

 

sistēmas

 

Nieru mazspēja

 

 

traucējumi

 

Cistīts

 

 

 

 

Hematūrija

 

 

Reproduktīvās

Azoospermija

Menopauzes

 

 

sistēmas

Amenoreja

simptomi

 

 

traucējumi un

Asiņošana no

Neauglība

 

 

krūts slimības

maksts

sievietēm

 

 

 

 

Neauglība

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji

Paaugstināta

Vairāku orgānu

 

 

traucējumi un

ķermeņa

mazspēja

 

 

reakcijas

temperatūra

Sāpes

 

 

ievadīšanas vietā

Astēnija

 

 

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

Ģeneralizēta tūska

 

 

 

 

Injekcijas vietas

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

Sāpes injekcijas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Gļotādas

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

Izmeklējumi

Palielināta

Paaugstināts

 

 

 

ķermeņa masa

kreatinīna līmenis

 

 

 

Paaugstināts

asinīs

 

 

 

bilirubīna līmenis

Paaugstināts

 

 

 

asinīs

urīnvielas līmenis

 

 

 

Paaugstināts

asinīs

 

 

 

transamināžu

Paaugstināts

 

 

 

līmenis

gamma

 

 

 

Paaugstināts

glutamiltransferāz

 

 

 

amilāzes līmenis

es līmenis

 

 

 

asinīs

Paaugstināts

 

 

 

 

sārmainās

 

 

 

 

fosfatāzes līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

aspartāta

 

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

līmenis

 

 

Pediatriskā populācija

 

 

 

Nevēlamas blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pediatriskiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Palielināta

Trombocito-

 

 

uzņēmība pret

pēniskā purpura

 

 

infekcijām

 

 

 

Sepse

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

 

Ar ārstēšanu

 

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

 

saistīta sekundāra

 

 

 

ļaundabīga

 

 

 

slimība

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Trombocitopēnija

 

 

traucējumi

Febrila

 

 

 

neitropēnija

 

 

 

Anēmija

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

Granulocitopēnija

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Akūta

 

 

 

transplantāta

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

saimnieku

 

 

 

Hroniska

 

 

 

transplantāta

 

 

 

reakcija pret

 

 

 

saimnieku

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hipopituitārisms

 

 

 

Hipogonādisms

 

 

 

Hipotireoze

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

Psihiskie traucējumi

Psihiskā stāvokļa

Vispārējā

 

 

pārmaiņas

veselības

 

 

 

stāvokļa izraisīti

 

 

 

psihiski

 

 

 

traucējumi

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ataksija

Leikoencefalo-

 

Encefalopātija

 

pātija

 

Krampji

 

 

 

Galvas smadzeņu

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Atmiņas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Parēze

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes

 

 

 

traucējumi

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsdarbības

Kardiovaskulāra

 

 

apstāšanās

mazspēja

 

 

 

Sirds mazspēja

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Asiņošana

Hipertensija

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Pneimonīts

Idiopātiskās

Pulmonālā

kurvja un videnes slimības

 

pneimonijas

arteriālā

 

 

sindroms

hipertensija

 

 

Plaušu asiņošana

 

 

 

Plaušu tūska

 

 

 

Deguna

 

 

 

asiņošana

 

 

 

Hipoksija

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

apstāšanās

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Enterīts

 

 

Stomatīts

Zarnu

 

 

Vemšana

nosprostojums

 

 

Caureja

 

 

 

Sāpes vēderā

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Aknu vēnu

Aknu mazspēja

 

traucējumi

oklūzija

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

 

Smagas toksiskas

 

Eritēma

 

ādas reakcijas,

 

Ādas lobīšanās

 

tostarp Stīvensa-

 

Pigmentācijas

 

Džonsona

 

traucējumi

 

sindroma

 

 

 

gadījumi un

 

 

 

toksiskā

 

 

 

epidermas

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Augšanas aizture

 

 

bojājumi

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Urīnpūšļa darbības

Nieru mazspēja

 

traucējumi

traucējumi

Hemorāģisks

 

 

 

cistīts

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Paaugstināta

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

ķermeņa

 

 

 

temperatūra

 

 

 

Gļotādu iekaisums

 

 

 

Sāpes

 

 

 

Vairāku orgānu

 

 

 

mazspēja

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

bilirubīna līmenis

urīnvielas līmenis

 

 

asinīs

asinīs

 

 

Paaugstināts

Elektrolītu

 

 

transamināžu

līdzsvara

 

 

līmenis

traucējumi asinīs

 

 

Paaugstināts

Palielināta

 

 

kreatinīna līmenis

protrombīna laika

 

 

asinīs

attiecība

 

 

Paaugstināts

 

 

 

aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

alanīna

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

līmenis

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pieredzes par tiotepa pārdozēšanu nav. Nozīmīgākās blakusparādības pārdozēšanas gadījumā ir mieloablācija un pancitopēnija.

Tiotepai nav zināma antidota.

Ir stingri jākontrolē hematoloģiskais stāvoklis un atbilstoši medicīniskām indikācijām jāveic nopietni atbalsta pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AC01.

Darbības mehānisms

Tiotepa ir polifunkcionāla citotoksiska viela, kas ķīmiski un farmakoloģiski ir saistīta ar slāpekļa iprītu. Uzskata, ka tiotepa radiomimētisko darbību nosaka etilēnimīna radikāļu atbrīvošanās, kas, tāpat kā staru terapijas gadījumā, pārrauj DNS saites, piemēram, alkilējot guanīnu N-7 pozīcijā, sašķeļot saiti starp purīna bāzi un cukuru un atbrīvojot alkilētu guanīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Sagatavojošai terapijai ir jānodrošina citoredukcija un ideālā gadījumā – slimības iznīcināšana. Tiotepa devu ierobežojoša toksicitāte ir kaulu smadzeņu ablācija, kas ļauj ievērojami palielināt devu, veicot infūziju autologas HPCT gadījumā. Allogēnas HPCT gadījumā sagatavojošai terapijai ir jābūt pietiekami imunitāti nomācošai un mieloablatīvai, lai nomāktu transplantāta atgrūšanu. Izteikti mieloablatīvo īpašību dēļ tiotepa pastiprina recipienta imunitātes nomākumu un mieloablāciju, tādējādi veicinot transplantāta pieņemšanu; tas kompensē ar GvHD saistītās GvL ietekmes zudumu. Kā alkilējošs līdzeklis tiotepa rada visizteiktāko audzēja šūnu augšanas nomākumu in vitro ar vismazāko zāļu koncentrācijas palielināšanos. Tā kā preparātam nepiemīt ekstramedulāra toksicitāte, arī tad, ja deva pārsniedz mielotoksiskās devas, tiotepa ir lietota vairākus gadu desmitus kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem pirms autologas un allogēnas HPCT.

Ir apkopoti publicēto klīnisko pētījumu rezultāti, kas pamato tiotepa efektivitāti.

Autologa HPCT

Hematoloģiskas slimības

Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): tiek ziņots par 43 % dzīvildzi pēc pieciem gadiem, kas apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija un tai sekojoša autologa HPCT ir efektīva terapeitiskā stratēģija, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām.

Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir 60 % vai mazāki, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažiem novērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem pēc pieciem gadiem ir novērots par 60 % mazāki recidīvu rādītāji. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 29 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 22 līdz 63 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 2,5 % līdz 29 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 21 % pēc viena gada, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.

Norobežoti audzēji

Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša ārstēšana ar tai sekojošu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar norobežotiem audzējiem. Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 60 %, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažos gadījumos pēc pieciem un sešiem gadiem ir ziņots par recidīvu rādītājiem attiecīgi 35 % un 45 %.

Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 30 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 11,7 līdz 87 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 7,4 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.

Allogēna HPCT

Hematoloģiskas slimības

Transplantāta pieņemšana: transplantāts tika pieņemts visos aprakstītajos gadījumos (92 %–100 %), un uzskatīja, ka tas notiek paredzētajā laikā. Tādēļ var secināt, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mioablatīva.

Transplantāta reakcija pret saimnieku (GvHD; graft versus host disease): visiem vērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem bija zema akūtas III–IV pakāpes GvHD sastopamība (no 4 % līdz

24 %).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu un līdz pieciem gadiem ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām.

Recidīvs: visiem sagatavojošas terapijas veidiem, kas satur tiotepu, recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 40 % (ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni). Dažos gadījumos pēc pieciem un desmit gadiem ir novēroti par 40 % mazāki recidīvu rādītāji.

Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 31 % līdz 81 % ar novērošanas ilgumu no 7,3 līdz 120 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): ir ziņots par zemām vērtībām, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību allogēnai HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.

Pediatriskā populācija

Autologa HPCT

Norobežoti audzēji

Transplantāta pieņemšana: tā ir sasniegta ar visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot pacientus 36–

57 mēnešus, aprakstītajos pētījumos DFS bija robežās no 46 % līdz 70 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem tika ārstēti augsta riska norobežoti audzēji, DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu autologu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar norobežotiem audzējiem.

Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošas terapijas shēmām recidīvu rādītāji pēc 12–57 mēnešiem bija robežās no 33 % līdz 57 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem ir recidivējoši norobežoti audzēji vai audzēji ar sliktu prognozi, šie rādītāji apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas efektivitāti.

Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 17 % līdz 84 % ar novērošanas ilgumu no 12,3 līdz 99,6 mēnešiem.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 26,7 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 18 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pediatriskiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.

Allogēna HPCT

Hematoloģiskas slimības

Transplantāta pieņemšana: tā notika ar visām novērtētajām tiotepu saturošām sagatavojošām shēmām, un veiksmīgs rezultāts tika sasniegts 96–100 % gadījumu. Hematoloģiskā atlabšana notiek paredzētajā laikā.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot ilgāk nekā gadu, ir ziņots par 40 %–75 % dzīvildzi bez slimības progresēšanas DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar hematoloģiskām slimībām.

Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām recidīvu rādītāji bija robežās no 15 % līdz 44 %. Šie dati apstiprina tiotepu saturošu sagatavojošu shēmu efektivitāti visu hematoloģisko slimību gadījumā.

Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 50 % līdz 100 % ar novērošanas ilgumu no 9,4 līdz 121 mēnesim.

Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība

(Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2,5 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 30 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot allogēnu HPCT pediatriskiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Tiotepa nepārliecinoši uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta: skābes nestabilitāte neļauj lietot tiotepu iekšķīgi.

Izkliede

Tiotepa ir ļoti lipofīls savienojums. Pēc intravenozas ievadīšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā atbilst divu nodalījumu modelim ar strauju izkliedes fāzi. Tiotepa izkliedes tilpums ir liels, un tiek ziņots, ka tas ir robežās no 40,8 l/m2 līdz 75 l/m2, kas liecina par izkliedi visā organismā esošajā ūdenī. Tiotepa šķietamais izkliedes tilpums nav atkarīgs no lietotās devas. Plazmā ar olbaltumiem nesaistītā frakcija ir 70–90 %; ir ziņots par nenozīmīgu tiotepa saistīšanos ar gamma globulīnu un minimālu saistīšanās ar albumīnu (10–30 %).

Pēc intravenozas ievadīšanas zāļu koncentrācija cerebrospinālā šķidrumā (CSŠ) ir gandrīz tāda pati kā plazmā; vidējā tiotepa AUC attiecība CSŠ un plazmā ir 0,93. Pirmā konstatētā tiotepa aktīvā metabolīta TEPA koncentrācija CSŠ un plazmā pārsniedz pamatsavienojuma koncentrāciju.

Biotransformācija

Tiotepa tiek pakļauta straujam un plašam metabolismam aknās, un metabolītus var konstatēt urīnā vienas stundas laikā pēc infūzijas. Metabolīti ir aktīvi alkilējoši līdzekļi, taču to nozīme tiotepa pretaudzēju darbības nodrošināšanā vēl nav noskaidrota. Tiotepa tiek pakļauta oksidatīvai desulfurizācijai par galveno aktīvo metabolītu TEPA (trietilēnfosforamīdu), ko veic citohroma P450 CYP2B un CYP3A izoenzīma grupas. Kopējais izdalītais tiotepa daudzums un konstatētie metabolīti veido 54–100 % no kopējās alkilējošās aktivitātes, kas liecina par citu alkilējošu metabolītu klātbūtni. GSH konjugātu pārveidošanas laikā par N-acetilsiteīna konjugātiem veidojas GSH, cisteinilglicīna un cisteīna konjugāti. Šie metabolīti urīnā nav nosakāmi un, ja tie veidojas, iespējams, tie izdalās ar žulti vai starpmetabolītu veidā, kas ātri pārveidojas par tiotepa merkapturātu.

Eliminācija

Kopējais tiotepa klīrenss bija robežās no 11,4 līdz 23,2 l/h/m2. Eliminācijas pusperiods bija robežās no 1,5 līdz 4,1 stundām. Visi konstatētie metabolīti, TEPA, monohlortepa un tiotepa merkapturāts, izdalās ar urīnu. Tiotepa un TEPA ir izdalījušies ar urīnu gandrīz pilnībā attiecīgi pēc sešām un astoņām stundām. Vidējais tiotepa un tās metabolītu daudzums urīnā ir 0,5 % nemainītām zālēm un monohlortepai un 11 % TEPA un tiotepa merkapturātam.

Linearitāte/nelinearitāte

Skaidru pierādījumu par metaboliskā klīrensa mehānismu piesātinājumu, lietojot lielas tiotepa devas, nav.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Lielu tiotepa devu farmakokinētika 2– 12 gadus veciem bērniem neatšķiras no tās, kas aprakstīta bērniem, kas saņem 75 mg/m2 , vai pieaugušajiem, kas saņem līdzīgas devas.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz tiotepa elimināciju nav izvērtēta.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz tiotepa metabolismu un elimināciju nav izvērtēta.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Standarta akūtas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumi nav veikti.

Ir pierādīts, ka tiotepa ir genotoksiska in vitro un in vivo un kancerogēna pelēm un žurkām.

Ir pierādīts, ka tiotepa peļu tēviņiem ietekmē auglību un spermatoģenēzi, bet peļu mātītēm izraisa olnīcu darbības traucējumus. Tiotepa bija teratogēniska pelēm un žurkām, kā arī izraisīja trušu augļu bojāeju. Šo ietekmi novēroja, lietojot mazākas devas nekā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

TEPADINA nesatur palīgvielas.

6.2 Nesaderība

TEPADINA ir nestabilas skābā vidē.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās) .

6.3 Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 18 mēneši.

Pēc izšķīdināšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc izšķīdināšanas ir pierādīta – 8 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā.

Pēc atšķaidīšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc atšķaidīšanas ir pierādīta – 24 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā, un 4 stundas, uzglabājot 25°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt iepriekš norādītos apstākļus, ja atšķaidīšana tiek veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērts flakons

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2C–8 C).

Nesasaldēt.

Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas

Sagatavotu un atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

I tipa caurspīdīga stikla flakons ar brombutila aizbāzni, kas satur 100 mg tiotepas. Iepakojumā ir viens flakons.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

TEPADINA sagatavošana

Ir jāievēro pareizas pretvēža līdzekļu lietošanas un iznīcināšanas procedūras. Veicot visas pārnešanas procedūras, ir stingri jāievēro aseptikas noteikumi; ieteicams darboties drošības zonā ar vertikālu lamināru gaisa plūsmu.

Tāpat kā lietojot citus citotoksiskos līdzekļus, sagatavojot un lietojot TEPADINA šķīdumus, ir jāievēro piesardzība, lai izvairītos no nejaušas saskares ar ādu vai gļotādām. Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Sagatavojot šķīdumu infūzijām, ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties un kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni.

Šķīdināšana

TEPADINA jāizšķīdina ar 10 ml sterila ūdens injekcijām.

Izmantojot šļirci, kurai pievienota adata, aseptiski ievelciet 10 ml sterila ūdens injekcijām. Injicējiet šļirces saturu flakonā caur gumijas aizbāzni.

Atvienojiet šļirci un adatu un samaisiet saturu, vairākas reizes pagrozot flakonu.

Drīkst lietot vienīgi bezkrāsainus šķīdumus, kas nesatur sīkas daļiņas. Atšķaidītie šķīdumi dažkārt var būt opalescējoši; šādus šķīdumus drīkst lietot.

Turpmāka atšķaidīšana infūzijas maisā

Pagatavotais šķīdums ir hipotonisks, un pirms lietošanas tas vēl jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg) vai ar attiecīgu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma daudzumu, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās.

Ievadīšana

TEPADINA infūziju šķīdums pirms ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīkas daļiņas. Šķīdums, kurā ir nogulsnes, ir jāiznīcina.

Pirms un pēc katras infūzijas ilgkatetra sistēma ir jāizskalo ar aptuveni 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.

Šķīdumu infūzijām pacientiem jāievada, izmantojot infūziju sistēmu, kas aprīkota ar 0,2 µm sistēmā iestrādātu filtru. Filtrēšana nemaina šķīduma iedarbību.

Iznīcināšana

TEPADINA ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/10/622/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. marts.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas