Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tevagrastim (filgrastim) – Zāļu apraksts - L03AA02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTevagrastim
ATĶ kodsL03AA02
Vielafilgrastim
RažotājsTeva GmbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tevagrastim 30 MSV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus starptautisko vienību [MSV] (600 µg) filgrastima (filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 30 MSV (300 µg) filgrastima 0,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastimu (rekombinantais metionila cilvēka granulocītu koloniju stimulētājfaktors) ražo Escherichia coli K802, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katrs mililitrs šķīduma satur 50 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām vai infūzijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tevagrastim ir indicēts, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas rašanos pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kuri saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un ir pakļauti paaugstinātam ilgstošas un smagas neitropēnijas riskam. Filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgs.

Tevagrastim ir indicēts perifērisko asins cilmes šūnu (PBPC) mobilizācijai.

Pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu iedzimtu ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count — ANC) ir ≤ 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, indicēta ilgstoša Tevagrastim lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu ilgumu.

Tevagrastim indicēts ilgstošas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 109/l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad nevar izmantot citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Īpašas prasības

Filgrastima terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze darbā ar granulocītu koloniju stimulētājfaktoru (granulocyte-colony stimulating factor G-CSF) un hematoloģijā, kā arī vajadzīgais diagnostikas aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic

sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asins cilmes šūnu kontroli.

Noteikta citotoksiska ķīmijterapija

Filgrastima ieteicamā deva ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā. Filgrastima pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Filgrastimu var nozīmēt katru dienu subkutānu injekciju veidā vai intravenozu infūziju veidā, atšķaidot ar glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu infūzijām un ievadot 30 minūtes ilgas infūzijas veidā (norādījumus par atšķaidīšanu skatīt

6.6. apakšpunktā).

Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai lietošanai. Vienreizējas devas pētījumā ir konstatēti daži fakti, kas ļauj domāt, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu darbības ilgumu. To klīniskais nozīmīgums attiecībā uz vairāku devu ievadīšanu nav noskaidrots. Zāļu ievadīšanas veida izvēlei, jāpamatojas uz individuāliem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota deva 23 MSV (230 μg)/m2 dienā (4,0-8,4 μg/kg dienā), ko ievadīja subkutāni.

Filgrastima lietošana katru dienu jāturpina tik ilgi, līdz atjaunojies normāls neitrofilo leikocītu skaits pēc tam, kad tas bijis sasniedzis zemāko punktu. Pēc ķīmijterapijas ierobežotu audzēju, limfomas vai limfoleikozes ārstēšanai paredzamais terapijas ilgums, kāds vajadzīgs šo kritēriju izpildei, būs līdz 14 dienas. Pēc akūtas mieloleikozes ārstēšanas uzsākšanas un nostiprināšanas terapija būt ievērojami ilgāka (līdz 38 dienas) atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas.

Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, parasti 1-2 dienas pēc filgrastima terapijas uzsākšanas novēro neitrofilo leikocītu skaita pārejošu palielināšanos. Tomēr, lai panāktu ilgtspējīgu terapeitisko atbildreakciju, filgrastima terapiju nedrīkst pārtraukt, pirms neitrofilo leikocītu skaits nav bijis sasniedzis zemāko punktu un pēc tam atgriezies normas robežās. Filgrastima terapijas priekšlaicīga pārtraukšana pirms paredzamā neitrofilo leikocītu skaita viszemākā līmeņa sasniegšanas nav ieteicama.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Filgrastima ieteicamā sākumdeva ir 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā, ievadot 30 minūtes vai 24 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā, vai 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā, ievadot 24 stundas ilgas nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā. Filgrastims jāizšķīdina 20 ml 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīduma infūzijām (norādījumus par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).

Filgrastima pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas vai 24 stundas pēc kaulu smadzeņu infūzijas.

Pēc tam, kad neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu, filgrastima dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildreakcijas, vadoties pēc šādas shēmas.

Neitrofilo leikocītu skaits

Filgrastima devas pielāgošana

> 1,0 x 109/l 3 dienas pēc kārtas

Samazināt līdz 0,5 MSV (5 µg)/kg dienā

Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 109/l vēl 3 dienas

Pārtraukt lietot filgrastimu

pēc kārtas

 

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109/l, filgrastima deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

Veicot PBPC mobilizāciju pacientiem, kuri saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kam seko autologu perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija

Ja lieto tikai filgrastimu, tā ieteicamā deva PBPC mobilizācijas gadījumā ir 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā, veicot nepārtrauktu subkutānu infūziju 24 stundu garumā vai vienu subkutānu injekcija dienā

5-7 dienas pēc kārtas. Lai ievadītu filgrastimu ievadītu infūzijas veidā, tas jāizšķīdina 20 ml 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīduma infūzijām (norādījumus par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).

Leikoferēzes laiks: bieži vien pietiek ar 1 vai 2 leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Filgrastima lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Filgrastima ieteicamā deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā, ko ievada subkutānas injekcijas veidā, sākot ar pirmo dienu pēc

ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās. Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas perifērisko asins cilmes šūnu transplantācijas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem filgrastims jālieto devā 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā subkutāni 4-5 dienas pēc kārtas. Piektajā dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz sestajai dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas uz kg recipienta ķermeņa masas.

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN)

Iedzimta neitropēnija

Ieteicamā sākumdeva ir 1,2 MSV (12 μg)/kg dienā, ievadot subkutāni vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Idiopātiska vai cikliska neitropēnija

Ieteicamā sākumdeva ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā, ievadot subkutāni vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Devas pielāgošana

Filgrastims jālieto katru dienu subkutānu injekciju veidā, līdz sasniegts un noturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109/l. Kad panākta atbildreakcija, jānosaka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai saglabātu atbilstošu neitrofilo leikocītu skaitu, vajadzīga ilgstoša zāļu lietošana katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām atkarībā no pacienta atbildes reakcijas sākumdevu var dubultot vai samazināt uz pusi. Pēc tam devu ik pēc 1 līdz 2 nedēļām var individuāli pielāgot, lai vidējais neitrofilo leikocītu skaits saglabātos robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x 109/l. Pacientiem, kuriem ir smagas infekcijas, var apsvērt straujāku devas kāpināšanu. Klīniskajos pētījumos 97 % pacientu, kuriem novēroja atbildreakciju, tā bija pilnīga pie devas ≤ 2,4 MSV (24 μg)/kg dienā. Nav pierādīts filgrastima drošums ilgtermiņā, ja to pacientiem ar SHN lieto devā virs 2,4 MSV (24 μg)/kg dienā.

Pacientiem ar HIV infekciju

Neitropēnijas novēršanai

Filgrastima ieteicamā sākumdeva ir 0,1 MSV (1 μg)/kg dienā, ievadot subkutānas injekcijas veidā, un maksimālā titrējamā deva ir 0,4 MSV (4 μg)/kg dienā, līdz izdevies panākt un saglabāt normālo neitrofilo leikocītu skaitu (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos šādām devām atbildreakciju novēroja > 90 % pacientu, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās.

Nelielam skaitam pacientu (< 10 %) neitropēnijas novēršanai bija vajadzīgas devas līdz 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā.

Normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skata saglabāšanai. Ieteicams pielāgot sākumdevu, pārejot uz zāļu subkutānu injicēšanu katru otro dienu devā 30 MSV (300 μg) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas pielāgošana, lai neitrofilo skaits saglabātos > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai ANC saglabātos virs > 2,0 x 109/l, devu 30 MSV (300 μg) bija nepieciešams ievadīt 1 līdz 7 dienas nedēļā, un vidējais zāļu lietošanas biežums bija 3 dienas nedēļā. Lai ANC saglabātu > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Specifiskas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Filgrastima klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits vecāka gadagājuma pacientu, taču īpaši pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ietiekamus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastima lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastima farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir identiska kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Lietošana bērniem SHN un vēža gadījumā

Sešdesmit pieci procenti pacientu SHN izmēģinājuma programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šajā grupā, ko galvenokārt veidoja pacienti ar iedzimtu neitropēniju, bija viennozīmīgi skaidra. Attiecībā uz bērniem, kuriem ārstēja smagu hronisku neitropēniju, drošuma profila atšķirības netika novērotas.

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz bērniem liecina, ka filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir identisks.

Ieteicamās devas bērniem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Filgrastimu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām (skatīt tālāk).

Filgrastimu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana sindromu), kuras gadījumā ir patoloģiska citoģenētiska (skatīt tālāk).

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar akūtu mieloleikozi

Ļaundabīgo šūnu augšana

Granulocītu koloniju stimulētājfaktors var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām ne-mieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastima drošums un efektivitāte, lietojot to pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi, nav pierādīti. Tādēļ filgrastims nav indicēts šādu traucējumu ārstēšanai. Īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai hroniskas mieloleikozes saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloleikozes.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošumu un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastims jālieto piesardzīgi.

Nav pierādīts filgrastima drošums un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem līdz 55 gadu vecumam ar labu citoģenētiku [t(8;21), t(15;17) un inv(16)].

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastima terapiju vairāk kā 6 mēnešu garumā, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Retos gadījumos pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par nevēlamām blakusparādībām, kas skar plaušas. Lielāks risks var būt pacientiem, kuriem nesen bijuši plaušu infiltrāti vai pneimonija. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, drudža un aizdusas sākums saistībā ar rentgenoloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu darbības pasliktināšanos var būt pazīmes, kas brīdina par pieaugušo respiratorā distresa sindromu (RDS). Tādos gadījumos jāpārtrauc lietot filgrastims un jāveic atbilstoša ārstēšana.

Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par kapilāru noplūdes sindromu, ko raksturo hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un hemokoncentrācija. Pacienti, kuriem attīstās kapilāru noplūdes sindroma simptomi, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic standarta simptomātiska ārstēšana, kas var ietvert intensīvās aprūpes nepieciešamību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar vēzi

Leikocitoze

Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk kā 5 % pacientu, kuri saņēma filgrastimu devās virs 0,3 MSV/kg dienā (3 μg/kg dienā). Nav saņemti ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām, kas būtu tieši saistāmas ar šādu leikocitozes pakāpi. Tomēr, ņemot vērā iespējamo risku saistībā ar smagu leikocitozi, filgrastima terapijas laikā regulāri jānosaka leikocītu skaits. Ja pēc paredzamā zemākā punkta leikocītu skaits pārsniedz 50 x 109/l, filgrastima lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr, lietojot filgrastimu PBPC mobilizācijai, filgrastima lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina tad, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts labāks iznākums saistībā ar audzēju, bet ķīmijterapijas līdzekļu intensificētās devas var izraisīt pastiprinātu toksicitāti, tostarp kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (skatīt izmantotā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu).

Filgrastima monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvas ķīmijterapijas dēļ. Ja pacients saņem lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas noteiktajā shēmā), viņam var būt paaugstināts trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju.

Ir pierādīts, ka filgrastima mobilizētās PBPC samazina trombocitopēnijas smaguma pakāpi un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pētījumi par filgrastima iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav veikti. Filgrastims primāri darbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, palielinot neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (piemēram, pacientiem, kuri ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu infiltrāciju vai audzēju) var būt pavājināta neitrofilo leikocītu reakcija.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Augšanas faktora terapijas rezultātā paaugstināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte ir bijusi saistīta ar pārejošām pozitīvām atradnēm kaulu radioloģiskajos izmeklējumos. Tas jāņem vērā, interpretējot kaulu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu rezultātus.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

Mobilizācija

Prospektīvi, randomizēti abu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastima monoterapija vai kombinācija ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu grupā nav

veikti. Individuālas atšķirības starp pacientiem un CD34+ šūnu laboratoriskiem novērtējumiem nozīmē, ka tieši salīdzināt dažādus pētījumus ir sarežģīti. Tādēļ ir grūti ieteikt optimālo metodi. Mobilizācijas metodes izvēlē jāpamatojas uz vispārējiem ārstēšanas mērķiem individuālam pacientam.

Pirms citotoksisku līdzekļu lietošanas

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteikto minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asins cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastimu. Ja paredzama perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēšanu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

Cilmes šūnu skaita novērtēšana

Nosakot cilmes šūnu skaitu ar filgrastimu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitatīvās noteikšanas metodei. Nosakot CD34+ šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var ievērojami variēt atkarībā no noteiktas izmantotās metodoloģijas un tādēļ ieteikumi par skaitu, pamatojoties uz citās laboratorijās veiktiem pētījumiem, interpretējami piesardzīgi.

Statistiskā analīze, nosakot reinfuzēto CD34+ šūnu skaita un trombocītu atjaunošanās ātruma pēc lielām ķīmijterapijas devām savstarpējo sakarību, liecina par komplicētu, taču stabilu savstarpējo sakarību.

Ieteiktais minimālais skaits, kas ir 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Par minimālo skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos, savukārt mazāks skaits — ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem donoriem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus nepastarpinātus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsverama vienīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, lai kļūtu par cilmes šūnu donoru. Īpaša uzmanība jāpievērš hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām.

Filgrastima drošums un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēts.

35 % pētījumos piedalījušos pacientu pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tostarp divos gadījumos tika ziņots par leikocītu skaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru.

Ja nepieciešama vairāk kā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti leikoferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi.

Filgrastima lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas izmaiņas. Šo izmaiņu nozīmīgums attiecībā uz hematoloģisku ļaundabīgo audzēju veidošanos nav zināms. Donoru ilgtermiņa novērošana, lai noteiktu drošumu, turpinās. Nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risku. Aferēzes centrā ieteicams veikt cilmes šūnu donoru sistemātisku reģistrēšanu un izsekošanu vismaz 10 gadus, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošuma kontroli.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., ar klīniskas izmeklēšanas vai ultraskaņas palīdzību). Donoriem un/vai pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē vai pleca galā, jāapsver liesas plīsuma diagnoze.

Parastiem donoriem pēcreģistrācijas periodā ļoti reti ziņots par pulmonālām blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās, aizdusa un hipoksija). Gadījumā, kad pastāv aizdomas par pulmonālām blakusparādībām, vai kad tās jau ir konstatētas, jāapsver filgrastima terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās palīdzības sniegšana.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuri saņem ar filgrastimu mobilizētas alogēnas PBPC

Pašreiz pieejamie dati liecina, ka imunoloģiska mijiedarbība starp alogēnajiem PBPC transplantātiem un recipienta organismu var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas un hroniskas transplantāta tremes risku, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar SHN

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, jo īpaši filgrastima terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem rodas trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 000/mm3, jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt filgrastima lietošanu vai samazināt filgrastima devu.

Rodas arī citas asins šūnu izmaiņas, tostarp anēmija un mieloīdo cilmes šūnu skaita pārejošs pieaugums, kuru gadījumā jākontrolē šūnu skaits.

Transformācija uz leikozi vai mielodisplastisko sindromu

Nosakot smagas hroniskas neitropēnijas diagnozi, īpaši jāuzmanās, lai atšķirtu to no citiem asinsrades traucējumiem, piemēram, aplastiskas anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaitu, kā arī jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips.

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, un kurus ārstēja ar filgrastimu, samērā reti (aptuveni 3 % gadījumu) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) vai leikozi. To novēroja vienīgi pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas un to saistība ar filgrastima terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12 % pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā novērtējuma rezultāti bija normas robežās, vēlāk tika konstatētas patoloģijas, tostarp monosomija 7. Ja pacientiem ar SHN rodas patoloģiski citoģenētiskie rādītāji, rūpīgi jāizvērtē filgrastima terapijas radītais risks un ieguvumi; ja rodas MDS vai leikoze, filgrastima terapija jāpārtrauc. Šobrīd nav skaidrs, vai ar SHN slimojošu pacientu ilgstoša ārstēšana paaugstina citoģenētisku patoloģiju, MDS vai leikozes rašanās risku. Pacientiem ieteicams regulāri (aptuveni reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģiskās un citoģenētiskās analīzes.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas cēloņi, piemēram, vīrusu infekcija.

Filgrastima terapijas tieša ietekme ir liesas palielināšanās. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31 %) pacientu tika konstatēta izpalpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta liesas tilpuma palielināšanās radās filgrastima terapijas sākumā, un tai bija tendence sasniegt līdzsvara stāvokli. Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3 % pacientu bija nepieciešama

splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Nelielam skaitam pacientu radās hematūrija vai proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošums un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav pierādīta.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar HIV infekciju

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē ANC, jo īpaši filgrastima terapijas pirmajās nedēļās. Dažiem pacientiem var būt ļoti strauja atbildreakcija uz filgrastima sākumdevu, kad novēro neitrofilo leikocītu skaita būtisku pieaugumu. Filgrastima lietošanas pirmajās 2-3 dienās ieteicams noteikt ANC. Pēc tam pirmajās divās nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk balstterapijas laikā — reizi nedēļā vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastimu devā 30 MSV (300 μg) dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, asins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastima lietošanas reizēm.

Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvu līdzekļu devām

Ārstēšana tikai ar filgrastimu neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvu līdzekļu dēļ. Ja pacients kopā ar filgrastima terapiju saņem lielākas šādu līdzekļu devas vai vairākus šādus līdzekļus, trombocitopēnijas un anēmijas risks viņam var būt paaugstināts. Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu (skatīt iepriekš).

Infekcijas un ļaundabīgi procesi, kas izraisa mielosupresiju

Neitropēniju var izraisīt oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium kompleksa infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Ja ir zināms, ka pacientiem ir infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīga slimība, papildus filgrastima lietošanai, lai novērstu neitropēniju, jāapsver piemērota terapija pamatslimības ārstēšanai. Filgrastima ietekme uz neitropēniju, kuras cēlonis ir kaulu smadzenes infiltrējoša infekcija vai ļaundabīga slimība, nav pilnībā apstiprināta.

Īpaši piesardzības pasākumi sirpjveida anēmijas gadījumā

Lietojot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Apsverot iespēju lietot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, pacientiem jāievēro piesardzība un rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un ieguvumi.

Palīgvielas

Tevagrastim satur sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā pilnšļircē, – būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastima drošums un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīts. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastimu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas

pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti, nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastimu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastima darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav apstiprināta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par filgrastima lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastima spēja šķērsot placentāro barjeru grūtnieces organismā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Filgrastimu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai filgrastims izdalās cilvēka pienā. Filgrastima izdalīšanās dzīvnieku pienā nav pētīta. Lēmums pārtraukt/turpināt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/turpināt filgrastima terapiju jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no filgrastima terapijas sievietei.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Filgrastims maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja pacients jūt nogurumu, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos Tevagrastim lietoja 541 pacients ar vēzi un 188 veseli brīvprātīgie. Šajos klīniskajos pētījumos novērotais Tevagrastim drošuma profils bija identisks kā šajos pētījumos izmantotajām atsauces zālēm.

Par kapilāru noplūdes sindromu, kas ārstēšanas atlikšanas gadījumā var būt dzīvībai bīstams, vēža pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju pēc G-CSF lietošanas un veseliem brīvprātīgajiem, kuriem veic perifērisko asins cilmes šūnu mobilizāciju, ziņots retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); skatīt

4.4. apakšpunktu un „Izvēlētu blakusparādību apraksts” sadaļu 4.8. apakšpunktā.

Saskaņā ar publicēto informāciju, filgrastima terapijas laikā novērotās blakusparādības un to biežums ir šādi.

Blakusparādības novērtē, ņemot vērā to rašanās biežumu.

Ļoti bieži:

≥ 1/10

Bieži:

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk:

≥ 1/1 000 līdz < 1/100

Reti:

≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000

Ļoti reti:

< 1/10 000

Nav zināmi:

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ar vēzi slimojošiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos biežākā nevēlamā blakusparādība saistībā ar filgrastimu, lietojot ieteiktajā devā, bija viegli izteiktas vai mērenas sāpes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 10 % pacientu, un smagas

sāpes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 3 % pacientu. Muskuļu sāpes parasti ārstē ar standarta pretsāpju līdzekļiem. Mazāk izplatītas nevēlamās blakusparādības ir urīna izvades traucējumi, lielākoties viegla vai mērena dizūrija.

Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastims nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Ar filgrastimu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju, mukozītu, galvassāpēm, izsitumiem, sāpēm krūtīs, vispārēju nespēku, iekaisušu kaklu, aizcietējumu un nenoteikta rakstura sāpēm.

Lietojot ieteiktās devas, attiecīgi 50, 35 un 25 % pacientu paaugstinājās laktāta dehidrogenāzes (LDH) un sārmainās fosfatāzes līmenis, kā arī urīnskābes un gamma-glutamiltransferāzes (GGT) līmenis serumā; šī paaugstināšanās bija atgriezeniska, atkarīga no devas un parasti viegli vai mēreni izteikta.

Atsevišķos gadījumos ziņots par pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kura dēļ nebija vajadzīga klīniska ārstēšana.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par asinsvadu slimībām, tostarp okluzīvu vēnu slimību, pacientiem, kuri saņem lielas ķīmijterapijas devas, kam seko autologa kaulu smadzeņu transplantācija. Cēloņsakarība ar filgrastima lietošanu nav apstiprināta.

Ļoti retos gadījumos ir ziņots par ādas vaskulītu pacientiem, kuri ārstēti ar filgrastimu. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kuri saņem filgrastimu, nav zināms.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par Svīta sindroma (akūtas febrilas dermatozes) rašanos. Tomēr, tā kā ievērojama daļa šādu pacientu slimoja ar leikozi, kam ir zināma saistība ar Svīta sindromu, cēloņsakarība ar filgrastima lietošanu nav apstiprināta.

Atsevišķos gadījumos it novērots reimatoīdā artrīta saasinājums.

Ziņots par pseidopodagras gadījumiem pacientiem ar vēzi, kuri ārstēti ar filgrastimu.

Dažos gadījumos ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tostarp intersticiālu pneimoniju, plaušu tūsku un plaušu infiltrātiem, kā rezultātā radusies elpošanas mazspēja vai pieaugušo respiratorā distresa sindroms (RDS), kam var būt letāls iznākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alerģiskas reakcijas: ir ziņots par alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, izsitumiem, nātreni, angioneirotisko tūsku, aizdusu un hipotensiju filgrastimu lietojošiem pacientiem, uzsākot vai turpinot terapiju. Kopumā vairāk šādu ziņojumu tika saņemts pēc zāļu i.v. lietošanas. Dažos gadījumos simptomi no jauna parādījušies, atsākot zāļu lietošanu, kas ļauj domāt par cēloņsakarību. Pacientiem, kuriem rodas spēcīga alerģiska reakcija, filgrastima lietošana jāpārtrauc pilnīgi.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi pacientiem ar sirpjveida anēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes,

 

 

paaugstināts LDH, paaugstināts

 

 

urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kapilāru noplūdes sindroms*

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Bieži

Klepus, iekaisis kakls

krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Plaušu infiltrāti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, vemšana

 

Bieži

Aizcietējums, anoreksija, caureja,

 

 

mukozīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Ļoti bieži

Paaugstināts GGT līmenis

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Alopēcija, izsitumi

 

Ļoti reti

Svīta sindroms, ādas vaskulīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes krūtīs, kaulu un skeleta

sistēmas bojājumi

 

muskuļu sāpes

 

Ļoti reti

Reimatoīdā artrīta saasinājums

Nieru un urīnizvades sistēmas

Ļoti reti

Urīnizvades traucējumi

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nogurums, vispārējs vājums

ievadīšanas vietā

Retāk

Nenoteikta rakstura sāpes

 

Ļoti reti

Alerģiska reakcija

*Skatīt „Izvēlētu blakusparādību apraksts” sadaļu 4.8. apakšpunktā

Veseliem donoriem, kuriem veic perifērisko asins cilmes šūnu mobilizāciju

Blakusparādība, par kuru ziņoja visbiežāk, bija viegli līdz mēreni izteiktas pārejošas sāpes kaulos un skeleta muskuļos. Pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes 41 % donoru novēroja leikocitozi (leikocītu skaits > 50 x 109/l), bet 35 % donoru — pārejošu trombocitopēniju (trombocītu

skaits < 100 x 109/l).

Ir ziņots par pārejošu nedaudz paaugstinātu sārmainās fosfatāzes, LDH, AsAT un urīnskābes līmeni veseliem pacientiem, kuri saņēma filgrastimu; šīm blakusparādībām nebija klīnisku seku.

Ļoti retos gadījumos novērota artrīta simptomu pastiprināšanās.

Ļoti retos gadījumos ir ziņots par simptomiem, kas ļauj domāt par smagu alerģisku reakciju.

Pētījumos, kuros piedalījušies PBPC donori, ir ziņots par galvassāpēm, kuru cēlonis varētu būt filgrastima lietošana.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Parastiem donoriem pēcreģistrācijas periodā ziņots par pulmonālām blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās, aizdusa un hipoksija) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

Leikocitoze, trombocitopēnija

traucējumi

Retāk

Liesas bojājumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

līmenis, paaugstināts LDH

 

 

līmenis

 

Retāk

Paaugstināts AsAT līmenis,

 

 

hiperurikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Kapilāru noplūdes sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos

sistēmas bojājumi

Retāk

Reimatoīdā artrīta saasinājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Retāk

Smaga alerģiska reakcija

ievadīšanas vietā

 

 

*Skatīt „Izvēlētu blakusparādību apraksts” sadaļu 4.8. apakšpunktā

Pacientiem ar SHN

Ir ziņots par nevēlamo blakusparādību rašanos pacientiem ar SHN; dažas no blakusparādībām laika gaitā samazinās.

Visbiežāk saistībā ar filgrastimu novērotas sāpes kaulos, kā arī vispārējas sāpes kaulos un skeleta muskuļos.

Pārējās nevēlamās blakusparādības ir liesas palielināšanās, kas dažos gadījumos var būt progresējoša, un trombocitopēnija. Ir ziņots par galvassāpēm un caureju neilgi pēc filgrastima terapijas uzsākšanas; parasti šādas blakusparādības novēro mazāk kā 10 % pacientu. Ziņots arī par anēmiju un deguna asiņošanu.

Novērota pārejoša urīnskābes līmeņa serumā paaugstināšanās, kā arī pienskābes dehidrogenāzes un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās; šīs blakusparādības nebija saistītas ar klīniskiem simptomiem. Novērota arī pārejoša, mēreni izteikta glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā.

Ar filgrastima terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas radās < 2 % pacientu ar SHN, bija reakcijas injekcijas vietā, galvassāpes, hepatomegālija, artralģija, alopēcija, osteoporoze un izsitumi.

Ilgstošas zāļu lietošanas laikā 2 % pacientu ar SHN radās ādas vaskulīts. Ir reģistrēti arī daži proteīnūrijas/hematūrijas gadījumi.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

Anēmija, splenomegālija

traucējumi

Bieži

Trombocitopēnija

 

Retāk

Liesas bojājumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts glikozes līmenis,

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

līmenis, paaugstināts LDH

 

 

līmenis, hiperurikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Ļoti bieži

Deguna asiņošana

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Hepatomegālija

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Alopēcija, ādas vaskulīts, sāpes

 

 

injekcijas vietā, izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos

sistēmas bojājumi

Bieži

Osteoporoze

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Hematūrija, proteīnūrija

traucējumi

 

 

Pacientiem ar HIV infekciju

 

 

Klīniskajos pētījumos vienīgā blakusparādība, kuru varēja pamatoti uzskatīt par saistītu ar filgrastima lietošanu, bija sāpes kaulos un skeleta muskuļos, galvenokārt viegli līdz mēreni izteiktas sāpes kaulos un mialģija. Šo blakusparādību biežums bija tāds pats, kā pacientiem ar vēzi.

Mazāk nekā 3 % pacientu konstatēta liesas palielināšanās. Visos gadījumos, veicot fizisku izmeklēšanu, tika konstatēts, ka tā ir viegli vai mēreni izteikta, un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms, kā arī netika veikta splenektomija. Tā liesas palielināšanos ar HIV inficētiem pacientiem novēro samērā bieži un to dažādā smaguma pakāpe novēro vairumam pacientu ar AIDS, šīs parādības saistība ar filgrastima lietošanu ir neskaidra.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Liesas bojājumi

traucējumi

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos

sistēmas bojājumi

 

 

Izvēlētu blakusparādību apraksts

 

 

Pēcreģistrācijas periodā, lietojot G-CSF, ziņots par kapilāru nolpūdes sindroma gadījumiem. Tie parasti radās pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām, sepsi, lietojot vairākas ķīmijterapijas zāles, vai kuriem tika veikta aferēze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

Pārtraucot filgrastima terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1-2 dienu laikā parasti samazinās par 50 %, bet pēc tam 1-7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, koloniju stimulētājfaktori; ATĶ kods: L03AA02.

Tevagrastim ir līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Tevagrastim, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastims), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastims var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem pirms ārstēšanas var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastima lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normāli vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastima terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1-2 dienu laikā samazinās par 50 %, un pēc tam 1-7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastima lietošana pacientiem, kuriem veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastimu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc ķīmijterapijas sākšanas akūtas mieloleikozes gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža biežuma un dokumentēto infekciju biežuma samazināšanās nav konstatēta. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Filgrastima monoterapija vai tā lietošana pēc ķīmijterapijas mobilizē asins cilmes šūnas perifēriskajās asinīs. Šādas autologas PBPC var iegūt un infūzijas ceļā ievadīt pēc lielām citotoksiskas terapijas devām, aizstājot vai papildinot kaulu smadzeņu transplantāciju. PBPC ievadīšana infūzijas ceļā paātrina asinsrades atjaunošanos, tā mazinot ar asiņošanu saistītu komplikāciju riska ilgumu un nepieciešamību pēc trombocītu pārliešanas.

Ar filgrastimu mobilizētu alogēnu PBPC recipientiem novēroja ievērojami straujāku hematoloģisku atveseļošanos, kā rezultātā būtiski saīsinājās laiks, kādā bez atbalsta atjaunojās trombocītu funkcija, salīdzinot ar alogēnu kaulu smadzeņu transplantāciju.

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF lietošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas akūtas leikozes pacientiem liecina par paaugstinātu transplantāta tremes risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality – TRM) un mirstību pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā akūtas vai hroniskas mieloleikozes pacientiem netika konstatēta ietekme uz transplantāta tremes, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem,

8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma-kontroles pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta tremes vai ar ārstēšanu saistītas agrīnas mirstības risku.

Transplantāta tremes un TRM relatīvais risks (95% TI) pēc G-CSF lietošanas pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācija

Pētījuma

N

Akūta II-IV

Hroniska

TRM

 

periods

 

pakāpes

transplantāta

 

 

 

 

transplantāta

treme

 

 

 

 

treme

 

 

Metaanalīze

1986-2001a

1 198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Eiropas

1992-2002b

1 789

1,33

1,29

1,73

retrospektīvais

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

pētījums

 

 

 

 

 

(2004)

 

 

 

 

 

Starptautiskais 1995-2000b

2 110

1,11

1,10

1,26

retrospektīvais

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

pētījums

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aAnalīzē tika ietverti kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi šajā periodā; dažos pētījumos tika izmantots GM-CSF (granulocītu-makrofāgu kolonijas stimulējošais faktors)

bAnalīzē tika ietverti pacienti, kuri šajā periodā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu

Pirms alogēnas PBPC transplantācijas, filgrastima lietošana veseliem donoriem PBPC mobilizācijas nolūkā no lielākās daļas donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām ļauj iegūt 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas. Veseliem donoriem lieto devu 10 μg/kg dienā subkutānas injekcijas veidā 4-5 dienas pēc kārtas.

Filgrastima lietošana pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu hronisku neitropēniju (smagu iedzimtu (ciklisku vai idiopātisku) neitropēniju) uz ilgāku laiku palielina absolūto neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs un samazina infekciju un ar to saistīto traucējumu biežumu.

Filgrastima lietošana ar HIV inficētiem pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu līdzekļu lietošanas shēmu. Nav pierādījumu, ka ar HIV inficētiem pacientiem, kurus ārstē ar filgrastimu, pastiprinātos HIV replicēšanās.

Tāpat kā citiem asinsrades augšanas faktoriem, G-CSF in vitro ir pierādīta spēja stimulēt cilvēka endotēlija šūnas.

Tevagrastim efektivitāte un drošums ir novērtēts randomizētos, kontrolētos III fāzes pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar krūts vēzi, plaušu vēzi un ne-Hodžkina limfomu. Netika konstatētas būtiskas atšķirības starp Tevagrastim un atsauces preparātu attiecībā uz smagas neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas biežumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Randomizētā, aizklātā, krustotā, vienas devas pētījumā, kurā piedalījās 196 veseli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka Tevagrastim farmakokinētiskais profils pēc subkutānas un intravenozas lietošanas bija pielīdzināms atsauces preparāta farmakokinētiskajam profilam.

Gan pēc subkutānas, gan intravenozas lietošanas filgrastima klīrenss notika pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastima eliminācijas pusperiods serumā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta filgrastima infūzija 28 dienu garumā pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, neradīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu. Pastāv pozitīva lineāra sakarība starp filgrastima devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi no tā, vai to ievada intravenozi, vai subkutāni. Pēc ieteicamās devas subkutānas lietošanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8-16 stundas. Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Pacientiem, kuri slimo ar vēzi, Tevagrastima un atsauces preparāta farmakokinētiskais profils bija salīdzināms gan pēc vienreizējas, gan atkārtotas subkutānas lietošanas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un lokālo panesamību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtotu devu toksicitātes standartpētījumos iegūtie preklīniskie dati liecināja par paredzamu farmakoloģisku iedarbību, tostarp leikocītu skaita pieaugumu, mieloīdu hiperplāziju kaulu smadzenēs, asinsradi ārpus kaulu smadzenēm un liesas palielināšanos.

Ietekme uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību, nedz arī uz žurku grūsnību netika konstatēta. Pētījumos ar žurkām un trušiem nav iegūti dati, ka filgrastimam varētu būt teratogēna iedarbība. Trušiem novēroja biežāku embrija bojāeju, taču kroplības netika novērotas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Tevagrastim nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumu.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Atšķaidītu filgrastimu var adsorbēt stikls un plastmasa, ja vien tas nav atšķaidīts saskaņā ar 6.6. apakšpunktā dotajiem norādījumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

Pēc atšķaidīšanas: ir pierādīts, ka atšķaidīts šķīdums infūzijām ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C-8 °C. No mikrobioloģijas viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un normālos apstākļos uzglabāšanas laikam nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2 °C-8 °C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C-8 C ).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošais tērauds) un adatas aizsargu vai bez tā.

Iepakojumā ir 1, 5 vai 10 pilnšļirces ar 0,5 ml šķīduma vai vairāku devu iepakojums ar 10 (2 iepakojumi pa 5) pilnšļircēm ar 0,5 ml šķīduma.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja vajadzīgs, Tevagrastim var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām.

Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidījums ar galīgo koncentrāciju zem 0,2 MSV (2 μg)/ml.

Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Lietot drīkst vienīgi dzidru šķīdumu bez redzamām daļiņām.

Pacientiem, kurus ārstē ar filgrastimu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai zem 1,5 MSV (15 μg)/ml, jāpievieno cilvēka seruma albumīni (HSA), lai galīgā koncentrācija būtu 2 mg/ml.

Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastima kopējā deva ir mazāka par 30 MSV (300 μg), tas jāievada kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20 %) cilvēka albumīnu šķīduma.

Ja Tevagrastim ir atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, tas ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tostarp PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs) un polipropilēnu.

Tevagrastim sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā mikrobioloģiska piesārņojuma iespējamo risku, Tevagrastim šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai.

Ja Tevagrastim nejauši tiek sasaldēts, tā stabilitāte netiek negatīvi ietekmēta.

Pilnšļirces ar adatas aizsargu izmantošana

Adatas aizsargs nosedz adatu pēc injekcijas, lai nepieļautu saduršanos ar adatu. Tas neietekmē šļirces darbību. Lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli, kamēr ir ievadīta visa deva, un virzuli vairs nav iespējams nospiest. Turot virzuli nospiestu, izvelciet šļirci no pacienta injekcijas vietas. Adatas aizsargs nosegs adatu, kad tiks atlaists virzulis.

Pilnšļirces bez adatas aizsarga izmantošana

Ievadiet devu, atbilstoši standarta protokolam.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

TEVA GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/445/001

EU/1/08/445/002

EU/1/08/445/003

EU/1/08/445/004

EU/1/08/445/009

EU/1/08/445/010

EU/1/08/445/011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2008. gada. 15. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. 19. jūlijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tevagrastim 48 MSV/0,8 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma injekcijām vai infūzijām satur 60 miljonus starptautisko vienību [MSV] (600 µg) filgrastima (filgrastim).

Katra pilnšļirce satur 48 MSV (480 µg) filgrastima 0,8 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām.

Filgrastimu (rekombinantais metionila cilvēka granulocītu koloniju stimulētājfaktors) ražo Escherichia coli K802, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

katrs mililitrs šķīduma satur 50 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām vai infūzijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tevagrastim ir indicēts, lai mazinātu neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas rašanos pacientiem, kuriem ar citotoksisku ķīmijterapiju ārstē ļaundabīgu audzēju (izņēmums ir hroniska mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms), kā arī lai mazinātu neitropēnijas ilgumu pacientiem, kuri saņem mieloablatīvo terapiju pēc kaulu smadzeņu transplantācijas un ir pakļauti paaugstinātam ilgstošas un smagas neitropēnijas riskam. Filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir līdzīgs.

Tevagrastim ir indicēts perifērisko asins cilmes šūnu (PBPC) mobilizācijai.

Pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu iedzimtu ciklisku vai idiopātisku neitropēniju, kuriem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count — ANC) ir ≤ 0,5 x 109/l un kuriem anamnēzē ir smagas vai atkārtotas infekcijas, indicēta ilgstoša Tevagrastim lietošana, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un mazinātu ar infekciju saistītu traucējumu ilgumu.

Tevagrastim indicēts ilgstošas neitropēnijas ārstēšanai (ANC mazāks par vai vienāds ar 1,0 x 109/l) pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai mazinātu bakteriālu infekciju risku, kad nevar izmantot citas neitropēnijas kontrolēšanas iespējas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Īpašas prasības

Filgrastima terapiju drīkst nozīmēt vienīgi sadarbībā ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze darbā ar granulocītu koloniju stimulētājfaktoru (granulocyte-colony stimulating factor G-CSF) un hematoloģijā, kā arī vajadzīgais diagnostikas aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic

sadarbībā ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur iespējams veikt atbilstošu asins cilmes šūnu kontroli.

Noteikta citotoksiska ķīmijterapija

Filgrastima ieteicamā deva ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā. Filgrastima pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas. Filgrastimu var nozīmēt katru dienu subkutānu injekciju veidā vai intravenozu infūziju veidā, atšķaidot ar glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu infūzijām un ievadot 30 minūtes ilgas infūzijas veidā (norādījumus par atšķaidīšanu skatīt

6.6. apakšpunktā).

Vairumā gadījumu priekšroka tiek dota subkutānai lietošanai. Vienreizējas devas pētījumā ir konstatēti daži fakti, kas ļauj domāt, ka intravenoza lietošana varētu saīsināt zāļu darbības ilgumu. To klīniskais nozīmīgums attiecībā uz vairāku devu ievadīšanu nav noskaidrots. Zāļu ievadīšanas veida izvēlei, jāpamatojas uz individuāliem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskajos pētījumos tika izmantota deva 23 MSV (230 μg)/m2 dienā (4,0-8,4 μg/kg dienā), ko ievadīja subkutāni.

Filgrastima lietošana katru dienu jāturpina tik ilgi, līdz atjaunojies normāls neitrofilo leikocītu skaits pēc tam, kad tas bijis sasniedzis zemāko punktu. Pēc ķīmijterapijas ierobežotu audzēju, limfomas vai limfoleikozes ārstēšanai paredzamais terapijas ilgums, kāds vajadzīgs šo kritēriju izpildei, būs līdz 14 dienas. Pēc akūtas mieloleikozes ārstēšanas uzsākšanas un nostiprināšanas terapija būt ievērojami ilgāka (līdz 38 dienas) atkarībā no pielietotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas.

Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, parasti 1-2 dienas pēc filgrastima terapijas uzsākšanas novēro neitrofilo leikocītu skaita pārejošu palielināšanos. Tomēr, lai panāktu ilgtspējīgu terapeitisko atbildreakciju, filgrastima terapiju nedrīkst pārtraukt, pirms neitrofilo leikocītu skaits nav bijis sasniedzis zemāko punktu un pēc tam atgriezies normas robežās. Filgrastima terapijas priekšlaicīga pārtraukšana pirms paredzamā neitrofilo leikocītu skaita viszemākā līmeņa sasniegšanas nav ieteicama.

Pacienti, kuri pēc kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmuši mieloablatīvo terapiju

Filgrastima ieteicamā sākumdeva ir 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā, ievadot 30 minūtes vai 24 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā, vai 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā, ievadot 24 stundas ilgas nepārtrauktas subkutānas infūzijas veidā. Filgrastims jāizšķīdina 20 ml 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīduma infūzijām (norādījumus par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).

Filgrastima pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas vai 24 stundas pēc kaulu smadzeņu infūzijas.

Pēc tam, kad neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu, filgrastima dienas deva jātitrē atkarībā no neitrofilo leikocītu atbildreakcijas, vadoties pēc šādas shēmas.

Neitrofilo leikocītu skaits

Filgrastima devas pielāgošana

> 1,0 x 109/l 3 dienas pēc kārtas

Samazināt līdz 0,5 MSV (5 µg)/kg dienā

Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 109/l vēl 3 dienas

Pārtraukt lietot filgrastimu

pēc kārtas

Ja ANC ārstēšanas laikā samazinās līdz < 1,0 x 109/l, filgrastima deva atkal jāpalielina saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem.

Veicot PBPC mobilizāciju pacientiem, kuri saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kam seko autologu perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija

Ja lieto tikai filgrastimu, tā ieteicamā deva PBPC mobilizācijas gadījumā ir 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā, veicot nepārtrauktu subkutānu infūziju 24 stundu garumā vai vienu subkutānu injekcija dienā

5-7 dienas pēc kārtas. Lai ievadītu filgrastimu ievadītu infūzijas veidā, tas jāizšķīdina 20 ml 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīduma infūzijām (norādījumus par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).

Leikoferēzes laiks: bieži vien pietiek ar 1 vai 2 leikoferēzes procedūrām 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt vajadzīgas papildu leikoferēzes procedūras. Filgrastima lietošana jāturpina līdz pēdējai leikoferēzes procedūrai.

Filgrastima ieteicamā deva PBPC mobilizācijas gadījumā pēc mielosupresīvas ķīmijterapijas ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā, ko ievada subkutānas injekcijas veidā, sākot ar pirmo dienu pēc

ķīmijterapijas beigām, līdz neitrofilo leikocītu skaits sasniedzis zemāko punktu un atgriezies normas robežās. Leikoferēze jāveic laikposmā, kad ANC no < 0,5 x 109/l pieaudzis līdz > 5,0 x 109/l. Pacientiem, kuriem nav veikta plaša ķīmijterapija, nereti pietiek ar vienu leikoferēzes procedūru. Citos apstākļos ieteicamas papildu leikoferēzes procedūras.

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnas perifērisko asins cilmes šūnu transplantācijas

PBPC mobilizācijai veseliem donoriem filgrastims jālieto devā 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā subkutāni 4-5 dienas pēc kārtas. Piektajā dienā jāsāk leikoferēze, kas, ja nepieciešams, jāturpina līdz sestajai dienai, lai iegūtu 4 x 106 CD34+ šūnas uz kg recipienta ķermeņa masas.

Pacientiem ar smagu hronisku neitropēniju (SHN)

Iedzimta neitropēnija

Ieteicamā sākumdeva ir 1,2 MSV (12 μg)/kg dienā, ievadot subkutāni vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Idiopātiska vai cikliska neitropēnija

Ieteicamā sākumdeva ir 0,5 MSV (5 μg)/kg dienā, ievadot subkutāni vienreizējas devas vai dalītu devu veidā.

Devas pielāgošana

Filgrastims jālieto katru dienu subkutānu injekciju veidā, līdz sasniegts un noturēts neitrofilo leikocītu skaits virs 1,5 x 109/l. Kad panākta atbildreakcija, jānosaka minimālā efektīvā deva šāda līmeņa saglabāšanai. Lai saglabātu atbilstošu neitrofilo leikocītu skaitu, vajadzīga ilgstoša zāļu lietošana katru dienu. Pēc vienas vai divām ārstēšanas nedēļām atkarībā no pacienta atbildes reakcijas sākumdevu var dubultot vai samazināt uz pusi. Pēc tam devu ik pēc 1 līdz 2 nedēļām var individuāli pielāgot, lai vidējais neitrofilo leikocītu skaits saglabātos robežās no 1,5 x 109/l līdz 10 x 109/l. Pacientiem, kuriem ir smagas infekcijas, var apsvērt straujāku devas kāpināšanu. Klīniskajos pētījumos 97 % pacientu, kuriem novēroja atbildreakciju, tā bija pilnīga pie devas ≤ 2,4 MSV (24 μg)/kg dienā. Nav pierādīts filgrastima drošums ilgtermiņā, ja to pacientiem ar SHN lieto devā virs 2,4 MSV (24 μg)/kg dienā.

Pacientiem ar HIV infekciju

Neitropēnijas novēršanai

Filgrastima ieteicamā sākumdeva ir 0,1 MSV (1 μg)/kg dienā, ievadot subkutānas injekcijas veidā, un maksimālā titrējamā deva ir 0,4 MSV (4 μg)/kg dienā, līdz izdevies panākt un saglabāt normālo neitrofilo leikocītu skaitu (ANC > 2,0 x 109/l). Klīniskajos pētījumos šādām devām atbildreakciju novēroja > 90 % pacientu, un neitropēniju novērst izdevās vidēji 2 dienās.

Nelielam skaitam pacientu (< 10 %) neitropēnijas novēršanai bija vajadzīgas devas līdz 1,0 MSV (10 μg)/kg dienā.

Normāla neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanai

Kad neitropēnija novērsta, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skata saglabāšanai. Ieteicams pielāgot sākumdevu, pārejot uz zāļu subkutānu injicēšanu katru otro dienu devā 30 MSV (300 μg) dienā. Atkarībā no pacienta ANC, var būt nepieciešama arī tālāka devas pielāgošana, lai neitrofilo skaits saglabātos > 2,0 x 109/l. Klīniskajos pētījumos, lai ANC saglabātos virs > 2,0 x 109/l, devu 30 MSV (300 μg) bija nepieciešams ievadīt 1 līdz 7 dienas nedēļā, un vidējais zāļu lietošanas biežums bija 3 dienas nedēļā. Lai ANC saglabātu > 2,0 x 109/l, var būt nepieciešama zāļu ilgstoša lietošana.

Specifiskas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Filgrastima klīniskajos pētījumos ir piedalījies arī neliels skaits vecāka gadagājuma pacientu, taču īpaši pētījumi ar šo pacientu grupu nav veikti, tādēļ īpašus ietiekamus par devām sniegt nevar.

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Pētījumos par filgrastima lietošanu pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem konstatēts, ka filgrastima farmakokinētika un farmakodinamika šādos gadījumos ir identiska kā veseliem indivīdiem. Devas pielāgošana šādos apstākļos nav nepieciešama.

Lietošana bērniem SHN un vēža gadījumā

Sešdesmit pieci procenti pacientu SHN izmēģinājuma programmā bija jaunāki par 18 gadiem. Ārstēšanas efektivitāte šajā grupā, ko galvenokārt veidoja pacienti ar iedzimtu neitropēniju, bija viennozīmīgi skaidra. Attiecībā uz bērniem, kuriem ārstēja smagu hronisku neitropēniju, drošuma profila atšķirības netika novērotas.

Klīnisko pētījumu dati attiecībā uz bērniem liecina, ka filgrastima drošums un efektivitāte pieaugušajiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, ir identisks.

Ieteicamās devas bērniem ir tādas pašas kā pieaugušajiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Filgrastimu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu ārpus noteiktajām lietošanas shēmām (skatīt tālāk).

Filgrastimu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana sindromu), kuras gadījumā ir patoloģiska citoģenētiska (skatīt tālāk).

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar akūtu mieloleikozi

Ļaundabīgo šūnu augšana

Granulocītu koloniju stimulētājfaktors var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, un līdzīgu ietekmi var novērot arī uz dažām ne-mieloīdām šūnām in vitro.

Filgrastima drošums un efektivitāte, lietojot to pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi, nav pierādīti. Tādēļ filgrastims nav indicēts šādu traucējumu ārstēšanai. Īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai hroniskas mieloleikozes saasinājumu atšķirtu no akūtas mieloleikozes.

Ņemot vērā ierobežotos datus par drošumu un efektivitāti, pacientiem ar sekundāru AML filgrastims jālieto piesardzīgi.

Nav pierādīts filgrastima drošums un efektivitāte, lietojot to agrāk neārstētiem AML pacientiem līdz 55 gadu vecumam ar labu citoģenētiku [t(8;21), t(15;17) un inv(16)].

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pacientiem ar vienlaikus esošām osteoporotiskām kaulu slimībām, kuri saņem nepārtrauktu filgrastima terapiju vairāk kā 6 mēnešu garumā, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole.

Retos gadījumos pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par nevēlamām blakusparādībām, kas skar plaušas. Lielāks risks var būt pacientiem, kuriem nesen bijuši plaušu infiltrāti vai pneimonija. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, drudža un aizdusas sākums saistībā ar rentgenoloģiskām plaušu infiltrātu pazīmēm un plaušu darbības pasliktināšanos var būt pazīmes, kas brīdina par pieaugušo respiratorā distresa sindromu (RDS). Tādos gadījumos jāpārtrauc lietot filgrastims un jāveic atbilstoša ārstēšana.

Pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par kapilāru noplūdes sindromu, ko raksturo hipotensija, hipoalbuminēmija, tūska un hemokoncentrācija. Pacienti, kuriem attīstās kapilāru noplūdes sindroma simptomi, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic standarta simptomātiska ārstēšana, kas var ietvert intensīvās aprūpes nepieciešamību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar vēzi

Leikocitoze

Leikocītu skaits 100 x 109/l vai lielāks tika novērots mazāk kā 5 % pacientu, kuri saņēma filgrastimu devās virs 0,3 MSV/kg dienā (3 μg/kg dienā). Nav saņemti ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām, kas būtu tieši saistāmas ar šādu leikocitozes pakāpi. Tomēr, ņemot vērā iespējamo risku saistībā ar smagu leikocitozi, filgrastima terapijas laikā regulāri jānosaka leikocītu skaits. Ja pēc paredzamā zemākā punkta leikocītu skaits pārsniedz 50 x 109/l, filgrastima lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr, lietojot filgrastimu PBPC mobilizācijai, filgrastima lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina tad, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Ar palielinātu ķīmijterapijas devu saistītie riski

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielām ķīmijterapijas devām, jo nav pierādīts labāks iznākums saistībā ar audzēju, bet ķīmijterapijas līdzekļu intensificētās devas var izraisīt pastiprinātu toksicitāti, tostarp kardiālu, pulmonālu, neiroloģisku un dermatoloģisku iedarbību (skatīt izmantotā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu).

Filgrastima monoterapija neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvas ķīmijterapijas dēļ. Ja pacients saņem lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas noteiktajā shēmā), viņam var būt paaugstināts trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot atsevišķus ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju.

Ir pierādīts, ka filgrastima mobilizētās PBPC samazina trombocitopēnijas smaguma pakāpi un ilgumu pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas ķīmijterapijas.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Pētījumi par filgrastima iedarbību pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav veikti. Filgrastims primāri darbojas uz neitrofilo leikocītu prekursoriem, palielinot neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem ar samazinātu prekursoru skaitu (piemēram, pacientiem, kuri ārstēti ar plašu staru terapiju vai ķīmijterapiju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu infiltrāciju vai audzēju) var būt pavājināta neitrofilo leikocītu reakcija.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Augšanas faktora terapijas rezultātā paaugstināta kaulu smadzeņu hematopoētiskā aktivitāte ir bijusi saistīta ar pārejošām pozitīvām atradnēm kaulu radioloģiskajos izmeklējumos. Tas jāņem vērā, interpretējot kaulu smadzeņu radioloģisko izmeklējumu rezultātus.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

Mobilizācija

Prospektīvi, randomizēti abu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastima monoterapija vai kombinācija ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) salīdzinājumi vienā un tajā pašā pacientu grupā nav

veikti. Individuālas atšķirības starp pacientiem un CD34+ šūnu laboratoriskiem novērtējumiem nozīmē, ka tieši salīdzināt dažādus pētījumus ir sarežģīti. Tādēļ ir grūti ieteikt optimālo metodi. Mobilizācijas metodes izvēlē jāpamatojas uz vispārējiem ārstēšanas mērķiem individuālam pacientam.

Pirms citotoksisku līdzekļu lietošanas

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ļoti plaša mielosupresīva terapija, var nebūt iespējama pietiekama PBPC mobilizācija, lai sasniegtu ieteikto minimālo rādītāju (2,0 x 106 CD34+ šūnas/kg) vai līdzīgas pakāpes trombocītu atjaunošanās paātrinājumu.

Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret asins cilmes šūnām, un tas var negatīvi ietekmēt cilmes šūnu mobilizāciju. Ja pirms mēģinājuma mobilizēt cilmes šūnas ilgstoši lietoti tādi līdzekļi kā melfalāns, karmustīns (BCNU) vai karboplatīns, var būt samazināts cilmes šūnu skaits. Tomēr ir pierādīts, ka cilmes šūnu mobilizācijā efektīva ir melfalāna, karboplatīna vai BCNU lietošana kopā ar filgrastimu. Ja paredzama perifērisko asins cilmes šūnu transplantācija, ieteicams plānot cilmes šūnu mobilizāciju pacienta ārstēšanas kursa sākumā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam pirms ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas lielās devās. Ja, vērtējot pēc iepriekš minētajiem kritērijiem, skaits ir nepietiekams, var apsvērt alternatīvu ārstēšanu, kas neietver cilmes šūnu atbalstu.

Cilmes šūnu skaita novērtēšana

Nosakot cilmes šūnu skaitu ar filgrastimu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitatīvās noteikšanas metodei. Nosakot CD34+ šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var ievērojami variēt atkarībā no noteiktas izmantotās metodoloģijas un tādēļ ieteikumi par skaitu, pamatojoties uz citās laboratorijās veiktiem pētījumiem, interpretējami piesardzīgi.

Statistiskā analīze, nosakot reinfuzēto CD34+ šūnu skaita un trombocītu atjaunošanās ātruma pēc lielām ķīmijterapijas devām savstarpējo sakarību, liecina par komplicētu, taču stabilu savstarpējo sakarību.

Ieteiktais minimālais skaits, kas ir 2,0 x 106 CD34+ šūnu/kg, pamatojas uz publicēto pieredzi, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Par minimālo skaitu lielāks ieguvums korelē ar straujāku atveseļošanos, savukārt mazāks skaits — ar lēnāku atveseļošanos.

Īpaši piesardzības pasākumi veseliem donoriem, kuriem tiek veikta perifērisko asins cilmes šūnu mobilizācija

PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada nekādus nepastarpinātus klīniskus ieguvumus, un tā apsverama vienīgi alogēnas cilmes šūnu transplantācijas nolūkā.

PBPC mobilizācija apsverama vienīgi donoriem, kuri atbilst parastajiem klīniskajiem un laboratoriskiem kritērijiem, lai kļūtu par cilmes šūnu donoru. Īpaša uzmanība jāpievērš hematoloģiskajiem rādītājiem un infekcijas slimībām.

Filgrastima drošums un efektivitāte veseliem donoriem, kuri jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem, nav novērtēts.

35 % pētījumos piedalījušos pacientu pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes novēroja pārejošu trombocitopēniju (trombocītu skaits < 100 x 109/l). Tostarp divos gadījumos tika ziņots par leikocītu skaitu < 50 x 109/l, ko saistīja ar leikoferēzes procedūru.

Ja nepieciešama vairāk kā viena leikoferēzes procedūra, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikoferēzes ir < 100 x 109/l; parasti leikoferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits < 75 x 109/l.

Leikoferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri saņem antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi.

Filgrastima lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 109/l.

Donori, kuri saņēmuši G-CSF, lai panāktu PBPC mobilizāciju, jānovēro, līdz hematoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās.

Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas citoģenētiskas izmaiņas. Šo izmaiņu nozīmīgums attiecībā uz hematoloģisku ļaundabīgo audzēju veidošanos nav zināms. Donoru ilgtermiņa novērošana, lai noteiktu drošumu, turpinās. Nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona veicināšanas risku. Aferēzes centrā ieteicams veikt cilmes šūnu donoru sistemātisku reģistrēšanu un izsekošanu vismaz 10 gadus, lai nodrošinātu ilgtermiņa drošuma kontroli.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem. Daži liesas plīsuma gadījumi bija letāli. Tādēļ rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., ar klīniskas izmeklēšanas vai ultraskaņas palīdzību). Donoriem un/vai pacientiem, kuri ziņo par sāpēm vēdera augšdaļā, kreisajā pusē vai pleca galā, jāapsver liesas plīsuma diagnoze.

Parastiem donoriem pēcreģistrācijas periodā ļoti reti ziņots par pulmonālām blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās, aizdusa un hipoksija). Gadījumā, kad pastāv aizdomas par pulmonālām blakusparādībām, vai kad tās jau ir konstatētas, jāapsver filgrastima terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās palīdzības sniegšana.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem, kuri saņem ar filgrastimu mobilizētas alogēnas PBPC

Pašreiz pieejamie dati liecina, ka imunoloģiska mijiedarbība starp alogēnajiem PBPC transplantātiem un recipienta organismu var būt saistīta ar paaugstinātu akūtas un hroniskas transplantāta tremes risku, salīdzinot ar kaulu smadzeņu transplantāciju.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar SHN

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, jo īpaši filgrastima terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem rodas trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits konsekventi ir < 100 000/mm3, jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt filgrastima lietošanu vai samazināt filgrastima devu.

Rodas arī citas asins šūnu izmaiņas, tostarp anēmija un mieloīdo cilmes šūnu skaita pārejošs pieaugums, kuru gadījumā jākontrolē šūnu skaits.

Transformācija uz leikozi vai mielodisplastisko sindromu

Nosakot smagas hroniskas neitropēnijas diagnozi, īpaši jāuzmanās, lai atšķirtu to no citiem asinsrades traucējumiem, piemēram, aplastiskas anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jānosaka pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaitu, kā arī jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips.

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, un kurus ārstēja ar filgrastimu, samērā reti (aptuveni 3 % gadījumu) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) vai leikozi. To novēroja vienīgi pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikoze ir slimības dabiskas komplikācijas un to saistība ar filgrastima terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12 % pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā novērtējuma rezultāti bija normas robežās, vēlāk tika konstatētas patoloģijas, tostarp monosomija 7. Ja pacientiem ar SHN rodas patoloģiski citoģenētiskie rādītāji, rūpīgi jāizvērtē filgrastima terapijas radītais risks un ieguvumi; ja rodas MDS vai leikoze, filgrastima terapija jāpārtrauc. Šobrīd nav skaidrs, vai ar SHN slimojošu pacientu ilgstoša ārstēšana paaugstina citoģenētisku patoloģiju, MDS vai leikozes rašanās risku. Pacientiem ieteicams regulāri (aptuveni reizi 12 mēnešos) veikt kaulu smadzeņu morfoloģiskās un citoģenētiskās analīzes.

Citi īpaši piesardzības pasākumi

Jāizslēdz pārejošas neitropēnijas cēloņi, piemēram, vīrusu infekcija.

Filgrastima terapijas tieša ietekme ir liesas palielināšanās. Pētījumos trīsdesmit vienam procentam (31 %) pacientu tika konstatēta izpalpējama splenomegālija. Rentgenoloģiski noteikta liesas tilpuma palielināšanās radās filgrastima terapijas sākumā, un tai bija tendence sasniegt līdzsvara stāvokli. Devas samazināšana palēnināja vai apturēja liesas palielināšanos, bet 3 % pacientu bija nepieciešama

splenektomija. Liesas izmērs regulāri jānovērtē. Lai noteiktu liesas tilpuma patoloģisku palielināšanos, pietiek ar izpalpēšanu.

Nelielam skaitam pacientu radās hematūrija vai proteīnūrija. Lai to kontrolētu, regulāri jāveic urīna analīzes.

Preparāta drošums un efektivitāte jaundzimušajiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav pierādīta.

Īpaši piesardzības pasākumi pacientiem ar HIV infekciju

Asins šūnu skaits

Rūpīgi jākontrolē ANC, jo īpaši filgrastima terapijas pirmajās nedēļās. Dažiem pacientiem var būt ļoti strauja atbildreakcija uz filgrastima sākumdevu, kad novēro neitrofilo leikocītu skaita būtisku pieaugumu. Filgrastima lietošanas pirmajās 2-3 dienās ieteicams noteikt ANC. Pēc tam pirmajās divās nedēļās ANC ieteicams noteikt vismaz divreiz nedēļā, bet turpmāk balstterapijas laikā — reizi nedēļā vai katru otro nedēļu. Neregulāri lietojot filgrastimu devā 30 MSV (300 μg) dienā, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta vidējo vai zemāko ANC, asins paraugus ANC noteikšanai ieteicams ņemt tieši pirms plānotajām filgrastima lietošanas reizēm.

Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvu līdzekļu devām

Ārstēšana tikai ar filgrastimu neizslēdz trombocitopēniju un anēmiju mielosupresīvu līdzekļu dēļ. Ja pacients kopā ar filgrastima terapiju saņem lielākas šādu līdzekļu devas vai vairākus šādus līdzekļus, trombocitopēnijas un anēmijas risks viņam var būt paaugstināts. Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu (skatīt iepriekš).

Infekcijas un ļaundabīgi procesi, kas izraisa mielosupresiju

Neitropēniju var izraisīt oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium kompleksa infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīgas slimības, piemēram, limfoma. Ja ir zināms, ka pacientiem ir infekcija, kam raksturīga kaulu smadzeņu infiltrācija, vai ļaundabīga slimība, papildus filgrastima lietošanai, lai novērstu neitropēniju, jāapsver piemērota terapija pamatslimības ārstēšanai. Filgrastima ietekme uz neitropēniju, kuras cēlonis ir kaulu smadzenes infiltrējoša infekcija vai ļaundabīga slimība, nav pilnībā apstiprināta.

Īpaši piesardzības pasākumi sirpjveida anēmijas gadījumā

Lietojot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi, kas dažos gadījumos bijusi letāla. Apsverot iespēju lietot filgrastimu pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, pacientiem jāievēro piesardzība un rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un ieguvumi.

Palīgvielas

Tevagrastim satur sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā pilnšļircē, – būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Filgrastima drošums un efektivitāte, lietojot tajā pašā dienā, kad veikta mielosupresīva citotoksiska ķīmijterapija, nav skaidri pierādīts. Ņemot vērā strauji dalošos mieloīdo šūnu jutīgumu pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastimu neiesaka lietot 24 stundas pirms un 24 stundas

pēc ķīmijterapijas. Provizoriskie dati, kas iegūti, nelielu skaitu pacientu vienlaikus ārstējot ar filgrastimu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnija var kļūt smagāka.

Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskajos pētījumos līdz šim nav pētīta.

Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu atbrīvošanos, tas varētu pastiprināt filgrastima darbību. Lai gan oficiāli šāda mijiedarbība nav apstiprināta, nav datu, kas liecinātu par tās kaitīgumu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par filgrastima lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Literatūrā ir ziņojumi, kuros ir pierādīta filgrastima spēja šķērsot placentāro barjeru grūtnieces organismā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Filgrastimu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai filgrastims izdalās cilvēka pienā. Filgrastima izdalīšanās dzīvnieku pienā nav pētīta. Lēmums pārtraukt/turpināt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/turpināt filgrastima terapiju jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no filgrastima terapijas sievietei.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Filgrastims maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja pacients jūt nogurumu, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos Tevagrastim lietoja 541 pacients ar vēzi un 188 veseli brīvprātīgie. Šajos klīniskajos pētījumos novērotais Tevagrastim drošuma profils bija identisks kā šajos pētījumos izmantotajām atsauces zālēm.

Par kapilāru noplūdes sindromu, kas ārstēšanas atlikšanas gadījumā var būt dzīvībai bīstams, vēža pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju pēc G-CSF lietošanas un veseliem brīvprātīgajiem, kuriem veic perifērisko asins cilmes šūnu mobilizāciju, ziņots retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); skatīt

4.4. apakšpunktu un „Izvēlētu blakusparādību apraksts” sadaļu 4.8. apakšpunktā.

Saskaņā ar publicēto informāciju, filgrastima terapijas laikā novērotās blakusparādības un to biežums ir šādi.

Blakusparādības novērtē, ņemot vērā to rašanās biežumu.

Ļoti bieži:

≥ 1/10

Bieži:

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk:

≥ 1/1 000 līdz < 1/100

Reti:

≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000

Ļoti reti:

< 1/10 000

Nav zināmi:

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ar vēzi slimojošiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos biežākā nevēlamā blakusparādība saistībā ar filgrastimu, lietojot ieteiktajā devā, bija viegli izteiktas vai mērenas sāpes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 10 % pacientu, un smagas

sāpes kaulos un skeleta muskuļos, kas radās 3 % pacientu. Muskuļu sāpes parasti ārstē ar standarta pretsāpju līdzekļiem. Mazāk izplatītas nevēlamās blakusparādības ir urīna izvades traucējumi, lielākoties viegla vai mērena dizūrija.

Randomizētos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos filgrastims nepalielināja ar citotoksisku ķīmijterapiju saistītu nevēlamo blakusparādību biežumu. Ar filgrastimu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstēti pacienti vienlīdz bieži ziņojuši par blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu, alopēciju, caureju, nogurumu, anoreksiju, mukozītu, galvassāpēm, izsitumiem, sāpēm krūtīs, vispārēju nespēku, iekaisušu kaklu, aizcietējumu un nenoteikta rakstura sāpēm.

Lietojot ieteiktās devas, attiecīgi 50, 35 un 25 % pacientu paaugstinājās laktāta dehidrogenāzes (LDH) un sārmainās fosfatāzes līmenis, kā arī urīnskābes un gamma-glutamiltransferāzes (GGT) līmenis serumā; šī paaugstināšanās bija atgriezeniska, atkarīga no devas un parasti viegli vai mēreni izteikta.

Atsevišķos gadījumos ziņots par pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kura dēļ nebija vajadzīga klīniska ārstēšana.

Ziņots par transplantāta tremi un letāliem iznākumiem pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par asinsvadu slimībām, tostarp okluzīvu vēnu slimību, pacientiem, kuri saņem lielas ķīmijterapijas devas, kam seko autologa kaulu smadzeņu transplantācija. Cēloņsakarība ar filgrastima lietošanu nav apstiprināta.

Ļoti retos gadījumos ir ziņots par ādas vaskulītu pacientiem, kuri ārstēti ar filgrastimu. Vaskulīta mehānisms pacientiem, kuri saņem filgrastimu, nav zināms.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par Svīta sindroma (akūtas febrilas dermatozes) rašanos. Tomēr, tā kā ievērojama daļa šādu pacientu slimoja ar leikozi, kam ir zināma saistība ar Svīta sindromu, cēloņsakarība ar filgrastima lietošanu nav apstiprināta.

Atsevišķos gadījumos it novērots reimatoīdā artrīta saasinājums.

Ziņots par pseidopodagras gadījumiem pacientiem ar vēzi, kuri ārstēti ar filgrastimu.

Dažos gadījumos ir ziņots par nevēlamām plaušu blakusparādībām, tostarp intersticiālu pneimoniju, plaušu tūsku un plaušu infiltrātiem, kā rezultātā radusies elpošanas mazspēja vai pieaugušo respiratorā distresa sindroms (RDS), kam var būt letāls iznākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alerģiskas reakcijas: ir ziņots par alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, izsitumiem, nātreni, angioneirotisko tūsku, aizdusu un hipotensiju filgrastimu lietojošiem pacientiem, uzsākot vai turpinot terapiju. Kopumā vairāk šādu ziņojumu tika saņemts pēc zāļu i.v. lietošanas. Dažos gadījumos simptomi no jauna parādījušies, atsākot zāļu lietošanu, kas ļauj domāt par cēloņsakarību. Pacientiem, kuriem rodas spēcīga alerģiska reakcija, filgrastima lietošana jāpārtrauc pilnīgi.

Atsevišķos gadījumos ir ziņots par sirpjveida šūnu krīzi pacientiem ar sirpjveida anēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes,

 

 

paaugstināts LDH, paaugstināts

 

 

urīnskābes līmenis

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

Kapilāru noplūdes sindroms*

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Bieži

Klepus, iekaisis kakls

krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Plaušu infiltrāti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, vemšana

 

Bieži

Aizcietējums, anoreksija, caureja,

 

 

mukozīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Ļoti bieži

Paaugstināts GGT līmenis

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Alopēcija, izsitumi

 

Ļoti reti

Svīta sindroms, ādas vaskulīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes krūtīs, kaulu un skeleta

sistēmas bojājumi

 

muskuļu sāpes

 

Ļoti reti

Reimatoīdā artrīta saasinājums

Nieru un urīnizvades sistēmas

Ļoti reti

Urīnizvades traucējumi

traucējumi

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nogurums, vispārējs vājums

ievadīšanas vietā

Retāk

Nenoteikta rakstura sāpes

 

Ļoti reti

Alerģiska reakcija

*Skatīt „Izvēlētu blakusparādību apraksts” sadaļu 4.8. apakšpunktā

Veseliem donoriem, kuriem veic perifērisko asins cilmes šūnu mobilizāciju

Blakusparādība, par kuru ziņoja visbiežāk, bija viegli līdz mēreni izteiktas pārejošas sāpes kaulos un skeleta muskuļos. Pēc filgrastima lietošanas un leikoferēzes 41 % donoru novēroja leikocitozi (leikocītu skaits > 50 x 109/l), bet 35 % donoru — pārejošu trombocitopēniju (trombocītu

skaits < 100 x 109/l).

Ir ziņots par pārejošu nedaudz paaugstinātu sārmainās fosfatāzes, LDH, AsAT un urīnskābes līmeni veseliem pacientiem, kuri saņēma filgrastimu; šīm blakusparādībām nebija klīnisku seku.

Ļoti retos gadījumos novērota artrīta simptomu pastiprināšanās.

Ļoti retos gadījumos ir ziņots par simptomiem, kas ļauj domāt par smagu alerģisku reakciju.

Pētījumos, kuros piedalījušies PBPC donori, ir ziņots par galvassāpēm, kuru cēlonis varētu būt filgrastima lietošana.

Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas ir ziņots par biežiem, taču asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem un ļoti retiem liesas plīsuma gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Parastiem donoriem pēcreģistrācijas periodā ziņots par pulmonālām blakusparādībām (asins atkrēpošana, plaušu asiņošana, infiltrāti plaušās, aizdusa un hipoksija) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

Leikocitoze, trombocitopēnija

traucējumi

Retāk

Liesas bojājumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

līmenis, paaugstināts LDH

 

 

līmenis

 

Retāk

Paaugstināts AsAT līmenis,

 

 

hiperurikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Kapilāru noplūdes sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos

sistēmas bojājumi

Retāk

Reimatoīdā artrīta saasinājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Retāk

Smaga alerģiska reakcija

ievadīšanas vietā

 

 

*Skatīt „Izvēlētu blakusparādību apraksts” sadaļu 4.8. apakšpunktā

Pacientiem ar SHN

Ir ziņots par nevēlamo blakusparādību rašanos pacientiem ar SHN; dažas no blakusparādībām laika gaitā samazinās.

Visbiežāk saistībā ar filgrastimu novērotas sāpes kaulos, kā arī vispārējas sāpes kaulos un skeleta muskuļos.

Pārējās nevēlamās blakusparādības ir liesas palielināšanās, kas dažos gadījumos var būt progresējoša, un trombocitopēnija. Ir ziņots par galvassāpēm un caureju neilgi pēc filgrastima terapijas uzsākšanas; parasti šādas blakusparādības novēro mazāk kā 10 % pacientu. Ziņots arī par anēmiju un deguna asiņošanu.

Novērota pārejoša urīnskābes līmeņa serumā paaugstināšanās, kā arī pienskābes dehidrogenāzes un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās; šīs blakusparādības nebija saistītas ar klīniskiem simptomiem. Novērota arī pārejoša, mēreni izteikta glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā.

Ar filgrastima terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas radās < 2 % pacientu ar SHN, bija reakcijas injekcijas vietā, galvassāpes, hepatomegālija, artralģija, alopēcija, osteoporoze un izsitumi.

Ilgstošas zāļu lietošanas laikā 2 % pacientu ar SHN radās ādas vaskulīts. Ir reģistrēti arī daži proteīnūrijas/hematūrijas gadījumi.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

Anēmija, splenomegālija

traucējumi

Bieži

Trombocitopēnija

 

Retāk

Liesas bojājumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts glikozes līmenis,

 

 

paaugstināts sārmainās fosfatāzes

 

 

līmenis, paaugstināts LDH

 

 

līmenis, hiperurikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Ļoti bieži

Deguna asiņošana

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Hepatomegālija

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Alopēcija, ādas vaskulīts, sāpes

 

 

injekcijas vietā, izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos

sistēmas bojājumi

Bieži

Osteoporoze

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Hematūrija, proteīnūrija

traucējumi

 

 

Pacientiem ar HIV infekciju

 

 

Klīniskajos pētījumos vienīgā blakusparādība, kuru varēja pamatoti uzskatīt par saistītu ar filgrastima lietošanu, bija sāpes kaulos un skeleta muskuļos, galvenokārt viegli līdz mēreni izteiktas sāpes kaulos un mialģija. Šo blakusparādību biežums bija tāds pats, kā pacientiem ar vēzi.

Mazāk nekā 3 % pacientu konstatēta liesas palielināšanās. Visos gadījumos, veicot fizisku izmeklēšanu, tika konstatēts, ka tā ir viegli vai mēreni izteikta, un klīniskā norise bija labdabīga; nevienam pacientam netika diagnosticēts hipersplenisms, kā arī netika veikta splenektomija. Tā liesas palielināšanos ar HIV inficētiem pacientiem novēro samērā bieži un to dažādā smaguma pakāpe novēro vairumam pacientu ar AIDS, šīs parādības saistība ar filgrastima lietošanu ir neskaidra.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Liesas bojājumi

traucējumi

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos

sistēmas bojājumi

 

 

Izvēlētu blakusparādību apraksts

 

 

Pēcreģistrācijas periodā, lietojot G-CSF, ziņots par kapilāru nolpūdes sindroma gadījumiem. Tie parasti radās pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām, sepsi, lietojot vairākas ķīmijterapijas zāles, vai kuriem tika veikta aferēze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

Pārtraucot filgrastima terapiju, cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1-2 dienu laikā parasti samazinās par 50 %, bet pēc tam 1-7 dienu laikā atgriežas normas robežās.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, koloniju stimulētājfaktori; ATĶ kods: L03AA02.

Tevagrastim ir līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionālo neitrofilo leikocītu sintēzi un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Tevagrastim, kura sastāvā ir r-metHuG-CSF (filgrastims), ievērojami palielina neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs 24 stundu laikā, nedaudz palielinot arī monocītu skaitu. Dažiem pacientiem ar SHN filgrastims var izraisīt arī cirkulējošo eozinofilo un bazofilo leikocītu skaita nelielu pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem; dažiem no šiem pacientiem pirms ārstēšanas var būt eozinofilija vai bazofilija. Ieteicamo devu robežās neitrofilo leikocītu skaita pieaugums ir atkarīgs no devas. Hemotakses un fagocitozes funkcijas testos filgrastima lietošanas ietekmē radušies neitrofilie leikocīti uzrādīja normāli vai uzlabotu funkciju. Pēc filgrastima terapijas pārtraukšanas cirkulējošo leikocītu skaits 1-2 dienu laikā samazinās par 50 %, un pēc tam 1-7 dienu laikā tas atgriežas normas robežās.

Filgrastima lietošana pacientiem, kuriem veic citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas biežumu, smaguma pakāpi un ilgumu. Ārstēšana ar filgrastimu būtiski samazina febrilas neitropēnijas ilgumu, antibiotiku lietošanu un hospitalizāciju pēc ķīmijterapijas sākšanas akūtas mieloleikozes gadījumā vai veicot mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Drudža biežuma un dokumentēto infekciju biežuma samazināšanās nav konstatēta. Drudža ilgums nemazinājās pacientiem, kuriem tika veikta mieloablatīva terapija, kam sekoja kaulu smadzeņu transplantācija.

Filgrastima monoterapija vai tā lietošana pēc ķīmijterapijas mobilizē asins cilmes šūnas perifēriskajās asinīs. Šādas autologas PBPC var iegūt un infūzijas ceļā ievadīt pēc lielām citotoksiskas terapijas devām, aizstājot vai papildinot kaulu smadzeņu transplantāciju. PBPC ievadīšana infūzijas ceļā paātrina asinsrades atjaunošanos, tā mazinot ar asiņošanu saistītu komplikāciju riska ilgumu un nepieciešamību pēc trombocītu pārliešanas.

Ar filgrastimu mobilizētu alogēnu PBPC recipientiem novēroja ievērojami straujāku hematoloģisku atveseļošanos, kā rezultātā būtiski saīsinājās laiks, kādā bez atbalsta atjaunojās trombocītu funkcija, salīdzinot ar alogēnu kaulu smadzeņu transplantāciju.

Viena Eiropā veiktā retrospektīvā pētījuma dati par G-CSF lietošanu pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas akūtas leikozes pacientiem liecina par paaugstinātu transplantāta tremes risku, ar ārstēšanu saistītu mirstību (treatment related mortality – TRM) un mirstību pacientiem, kuri saņēmuši G-CSF. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā akūtas vai hroniskas mieloleikozes pacientiem netika konstatēta ietekme uz transplantāta tremes, TRM un mirstības risku. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kurā tika ietverti rezultāti no deviņiem prospektīviem, randomizētiem pētījumiem,

8 retrospektīviem pētījumiem un 1 individuāla gadījuma-kontroles pētījuma, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta tremes vai ar ārstēšanu saistītas agrīnas mirstības risku.

Transplantāta tremes un TRM relatīvais risks (95% TI) pēc G-CSF lietošanas pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas

Publikācija

Pētījuma

N

Akūta II-IV

Hroniska

TRM

 

periods

 

pakāpes

transplantāta

 

 

 

 

transplantāta

treme

 

 

 

 

treme

 

 

Metaanalīze

1986-2001a

1 198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Eiropas

1992-2002b

1 789

1,33

1,29

1,73

retrospektīvais

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

pētījums

 

 

 

 

 

(2004)

 

 

 

 

 

Starptautiskais 1995-2000b

2 110

1,11

1,10

1,26

retrospektīvais

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

pētījums

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aAnalīzē tika ietverti kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi šajā periodā; dažos pētījumos tika izmantots GM-CSF (granulocītu-makrofāgu kolonijas stimulējošais faktors)

bAnalīzē tika ietverti pacienti, kuri šajā periodā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu

Pirms alogēnas PBPC transplantācijas, filgrastima lietošana veseliem donoriem PBPC mobilizācijas nolūkā no lielākās daļas donoru pēc divām leikoferēzes procedūrām ļauj iegūt 4 x 106 CD34+ šūnas/kg recipienta ķermeņa masas. Veseliem donoriem lieto devu 10 μg/kg dienā subkutānas injekcijas veidā 4-5 dienas pēc kārtas.

Filgrastima lietošana pacientiem (bērniem vai pieaugušajiem) ar smagu hronisku neitropēniju (smagu iedzimtu (ciklisku vai idiopātisku) neitropēniju) uz ilgāku laiku palielina absolūto neitrofilo leikocītu skaitu perifēriskajās asinīs un samazina infekciju un ar to saistīto traucējumu biežumu.

Filgrastima lietošana ar HIV inficētiem pacientiem saglabā normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj ievērot pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvu līdzekļu lietošanas shēmu. Nav pierādījumu, ka ar HIV inficētiem pacientiem, kurus ārstē ar filgrastimu, pastiprinātos HIV replicēšanās.

Tāpat kā citiem asinsrades augšanas faktoriem, G-CSF in vitro ir pierādīta spēja stimulēt cilvēka endotēlija šūnas.

Tevagrastim efektivitāte un drošums ir novērtēts randomizētos, kontrolētos III fāzes pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar krūts vēzi, plaušu vēzi un ne-Hodžkina limfomu. Netika konstatētas būtiskas atšķirības starp Tevagrastim un atsauces preparātu attiecībā uz smagas neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas biežumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Randomizētā, aizklātā, krustotā, vienas devas pētījumā, kurā piedalījās 196 veseli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka Tevagrastim farmakokinētiskais profils pēc subkutānas un intravenozas lietošanas bija pielīdzināms atsauces preparāta farmakokinētiskajam profilam.

Gan pēc subkutānas, gan intravenozas lietošanas filgrastima klīrenss notika pēc pirmā loka metabolisma principa. Filgrastima eliminācijas pusperiods serumā ir aptuveni 3,5 stundas, un tā klīrenss ir aptuveni 0,6 ml/min/kg. Nepārtraukta filgrastima infūzija 28 dienu garumā pacientiem, kuri atveseļojās pēc autologas kaulu smadzeņu transplantācijas, neradīja zāļu uzkrāšanos un tai pielīdzināmu eliminācijas pusperiodu. Pastāv pozitīva lineāra sakarība starp filgrastima devu un koncentrāciju serumā, neatkarīgi no tā, vai to ievada intravenozi, vai subkutāni. Pēc ieteicamās devas subkutānas lietošanas koncentrācija serumā virs 10 ng/ml saglabājās 8-16 stundas. Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg.

Pacientiem, kuri slimo ar vēzi, Tevagrastima un atsauces preparāta farmakokinētiskais profils bija salīdzināms gan pēc vienreizējas, gan atkārtotas subkutānas lietošanas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un lokālo panesamību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtotu devu toksicitātes standartpētījumos iegūtie preklīniskie dati liecināja par paredzamu farmakoloģisku iedarbību, tostarp leikocītu skaita pieaugumu, mieloīdu hiperplāziju kaulu smadzenēs, asinsradi ārpus kaulu smadzenēm un liesas palielināšanos.

Ietekme uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību, nedz arī uz žurku grūsnību netika konstatēta. Pētījumos ar žurkām un trušiem nav iegūti dati, ka filgrastimam varētu būt teratogēna iedarbība. Trušiem novēroja biežāku embrija bojāeju, taču kroplības netika novērotas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Nātrija hidroksīds Sorbīts (E420) Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Tevagrastim nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumu.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Atšķaidītu filgrastimu var adsorbēt stikls un plastmasa, ja vien tas nav atšķaidīts saskaņā ar 6.6. apakšpunktā dotajiem norādījumiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

Pēc atšķaidīšanas: ir pierādīts, ka atšķaidīts šķīdums infūzijām ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C-8 °C. No mikrobioloģijas viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un normālos apstākļos uzglabāšanas laikam nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2 °C-8 °C temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2–8 C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošais tērauds) un adatas aizsargu vai bez tā.

Iepakojumā ir 1, 5 vai 10 pilnšļirces ar 0,8 ml šķīduma vai vairāku devu iepakojums ar 10 (2 iepakojumi pa 5) pilnšļircēm ar 0,8 ml šķīduma.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja vajadzīgs, Tevagrastim var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām.

Nekādā gadījumā nav ieteicams atšķaidījums ar galīgo koncentrāciju zem 0,2 MSV (2 μg)/ml.

Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Lietot drīkst vienīgi dzidru šķīdumu bez redzamām daļiņām.

Pacientiem, kurus ārstē ar filgrastimu, kas atšķaidīts līdz koncentrācijai zem 1,5 MSV (15 μg)/ml, jāpievieno cilvēka seruma albumīni (HSA), lai galīgā koncentrācija būtu 2 mg/ml.

Piemērs: ja injekcijas galīgais tilpums ir 20 ml un filgrastima kopējā deva ir mazāka par 30 MSV (300 μg), tas jāievada kopā ar 0,2 ml 200 mg/ml (20 %) cilvēka albumīnu šķīduma.

Ja Tevagrastim ir atšķaidīts ar 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām, tas ir savietojams ar stiklu un daudziem plastmasas materiāliem, tostarp PVH, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimērs) un polipropilēnu.

Tevagrastim sastāvā nav konservantu. Ņemot vērā mikrobioloģiska piesārņojuma iespējamo risku, Tevagrastim šļirces paredzētas vienreizējai lietošanai.

Ja Tevagrastim nejauši tiek sasaldēts, tā stabilitāte netiek negatīvi ietekmēta.

Pilnšļirces ar adatas aizsargu izmantošana

Adatas aizsargs nosedz adatu pēc injekcijas, lai nepieļautu saduršanos ar adatu. Tas neietekmē šļirces darbību. Lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli, kamēr ir ievadīta visa deva, un virzuli vairs nav iespējams nospiest. Turot virzuli nospiestu, izvelciet šļirci no pacienta injekcijas vietas. Adatas aizsargs nosegs adatu, kad tiks atlaists virzulis.

Pilnšļirces bez adatas aizsarga izmantošana

Ievadiet devu, atbilstoši standarta protokolam.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

TEVA GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/445/005

EU/1/08/445/006

EU/1/08/445/007

EU/1/08/445/008

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2008.gada 15.septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. 19. jūlijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas