Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Teysuno (tegafur / gimeracil / oteracil) – Zāļu apraksts - L01BC53

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTeysuno
ATĶ kodsL01BC53
Vielategafur / gimeracil / oteracil
RažotājsNordic Group BV

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 15 mg tegafūra (tegafur), 4,35 mg gimeracila (gimeracil) un 11,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā) (oteracil).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 70,2 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula)

Kapsulai ir necaurspīdīgs, balts korpuss un necaurspīdīgs, brūns vāciņš, kam ir uzdruka „TC448” pelēkā krāsā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Teysuno ir indicēts progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai pieaugušajiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Teysuno drīkst izrakstīt tikai kvalificēts ārsts, kuram ir pieredze vēža pacientu ārstēšanā ar pretaudzēju līdzekļiem.

Devas

Ieteicamā Teysuno standarta deva, lietojot to kopā ar cisplatīnu, ir 25 mg/m2 (izsakot pēc tegafūra satura) divas reizes dienā, no rīta un vakarā, 21 dienu pēc kārtas un pēc tam ievērojot 7 dienu pārtraukuma periodu (1 ārstēšanas cikls). Šo ārstēšanas ciklu atkārto ik pēc 4 nedēļām.

Standarta un samazinātās Teysuno un cisplatīna devas, kā arī Teysuno devu aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL), lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, ir norādītas attiecīgi 1. un 2. tabulā. Ja pacienta ķermeņa svars palielinās vai samazinās par ≥10 % salīdzinājumā ar iepriekšējos aprēķinos izmantoto svaru un ir skaidrs, ka šīs izmaiņas nav saistītas ar šķidruma retenci, ir jāpārrēķina pacienta ĶVL un attiecīgi jāpielāgo Teysuno deva.

Lietojot zāles šādā shēmā, ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2, ko ievada intravenozas infūzijas veidā, vienu reizi 4 nedēļās. Cisplatīna lietošana ir jāpārtrauc pēc 6 cikliem, nepārtraucot lietot Teysuno. Ja cisplatīna lietošanu pārtrauc ātrāk nekā pirms 6 cikliem, Teysuno var atsākt lietot vienu pašu tad, kad tiek izpildīti ārstēšanas atsākšanas kritēriji.

Pacienti, kuru ārstēšanā izmanto Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir rūpīgi jānovēro, un regulāri jāveic laboratoriskie izmeklējumi, tai skaitā hematoloģiskās, aknu darbības, nieru darbības un seruma elektrolītu pārbaudes. Ārstēšana ir jāpārtrauc, ja slimība progresē vai rodas nepanesama toksicitāte.

Par pirmsterapijas hiperhidratāciju skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).

Pacientiem ir jāizsniedz receptes, lai aptiekās varētu iegādāties līdzekļus pret vemšanu un pret caureju.

Teysuno devas

1. tabula. Standarta deva un devas samazināšana, kas piemērojama Teysuno un/vai cisplatīnam.

Zāļu

Standarta deva

 

1. devas

 

2. devas

nosaukums

(mg/m2)

 

samazināšana

 

samazināšana

 

 

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

Teysuno

25a

20a

15a

un/vai

 

 

 

 

 

cisplatīns

 

 

 

 

 

 

a izsakot pēc tegafūra satura

Teysuno devas aprēķini

2. tabula. Standarta un samazinātās devas aprēķini, kas veikti, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (m2)

Teysuno deva

Katra deva mg

Kopējā dienas

Kapsulu skaits katrai devai (2

 

(katra deva)a

deva mga

devas dienā)

Standarta devaa: 25 mg/m2

 

 

15 mg kapsulaa

20 mg kapsulaa

 

 

 

(brūna/balta)

(balta)

ĶVL 2,30 m2

ĶVL = 2,10 – 2,29 m2

ĶVL = 1,90 – 2,09 m2

ĶVL = 1,70 – 1,89 m2

ĶVL = 1,50 – 1,69 m2

ĶVL = 1,30 – 1,49 m2

ĶVL ≤ 1,29 m2

Pirmā devas samazināšanaa: līdz 20 mg/m2

 

 

 

ĶVL ≤ 2,13 m2

ĶVL = 1,88 – 2,12 m2

ĶVL = 1,63 – 1,87 m2

ĶVL = 1,30 – 1,62 m2

ĶVL ≤ 1,29 m2

Otrā devas samazināšanaa: līdz 15 mg/m2

 

 

 

ĶVL ≤ 2,17 m2

ĶVL = 1,67 – 2,16 m2

ĶVL = 1,30 – 1,66 m2

ĶVL ≤ 1,29 m2

Rēķinot ĶVL, aiz komata atstājiet divus decimālskaitļus. a Izsakot pēc tegafūra satura

Pielāgošana ārstēšanas laikā

Vispārēji

Toksicitāti, kas rodas Teysuno lietošanas rezultātā, ieteicams novērst ar simptomātisku ārstēšanu un/vai ārstēšanas pārtraukšanu, vai arī devas samazinājumu. Pacientiem, kuri lieto Teysuno, jābūt informētiem par risku un jāzina, ka vidējas vai smagas toksicitātes gadījumā nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu.

Devas, kuras tiek izlaistas toksicitātes dēļ, neaizstāj, un devu atkārtoti nelieto, ja pacientam pēc devas lietošanas rodas vemšana.

Pēc Teysuno devas samazināšanas to nedrīkst atkal palielināt.

Teysuno devas modificēšanas kritēriji

Devas modifikācija toksicitātes dēļ ir jāveic saskaņā ar 1., 3., 4. un 5. tabulu. Toksicitātes gadījumā katrām zālēm ir pieļaujamas maksimāli divas secīgas devas samazināšanas, kā aprakstīts 1. tabulā. Katrā samazināšanas reizē deva tiek samazināta par apmēram 20-25 %. Sīkāku informāciju par Teysuno kapsulu skaitu, ko lieto katrā devas līmenī, skatīt 2. tabulā. Minimālos kritērijus Teysuno lietošanas atsākšanai skatīt 6. tabulā.

Teysuno devas modifikāciju toksicitātes dēļ, lietojot to kopā ar cisplatīnu, var veikt divos veidos.

4 nedēļu ārstēšanas cikla laikā

Katrā ciklā Teysuno jālieto tikai no 1. līdz 21. dienai, t.i., zāles nedod laikā no 22. līdz 28. cikla dienai. Ārstēšanas dienas, kurās zāles netika lietotas toksicitātes dēļ, netiek aizstātas.

Ārstēšanas cikla laikā deva jāpielāgo atsevišķi katrām zālēm, kuras var saistīt ar toksicitātes rašanos, ja šo atšķirību ir iespējams noteikt. Ja uzskata, ka abas zāles izraisa toksicitāti, vai atšķirību nav

iespējams noteikt, deva jāsamazina abām zālēm saskaņā ar ieteicamo devas samazināšanas shēmu.

Uzsāk ot secīgos ārstēšanas ciklus

Ja ir indicēta ārstēšanas atlikšana ar Teysuno vai cisplatīnu, tad jāatliek abu zāļu lietošana līdz brīdim, kad panākta atbilstība kritērijiem, kas nepieciešami abu zāļu lietošanas atsākšanai, izņemot gadījumus, kad vienu zāļu lietošana ir pilnībā pārtraukta.

Teysuno devas modifikācija vispārēju nevēlamu blakusparādību gadījumā, izņemot gadījumus, kad rodas hematoloģiskā un nieru toksicitāte

3. tabula. Teysuno devas samazināšanas shēma vispārējas, ar ārstēšanu saistītas toksicitātes gadījumā, izņemot hematoloģisko un nieru toksicitāti

Toksicitātes

Teysuno devas izmaiņas 21 dienas

Teysuno devas pielāgošana

pakāpea

ārstēšanas ciklā

nākamajai

 

 

devai/nākamajam ciklam

1. pakāpe

 

 

 

 

 

Visos gadījumos

Turpināt ārstēšanu ar tādu pašu devu

Nav

 

 

 

2. pakāpeb,c

 

 

Visos gadījumos

Pārtraukt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Nav

 

1. pakāpe

 

3. pakāpe vai augstākac

 

Pirmais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Samazināt par 1 devas līmeni

 

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

 

 

līmeni

Otrais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Samazināt par 1 devas līmeni

 

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

 

 

līmeni

Trešais gadījums

Pārtraukt ārstēšanu

Pārtraukt ārstēšanu

a Saskaņā ar ASV Nacionālā vēža institūta, Vēža ārstēšanas un novērtēšanas programmas vispārējo nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE), versiju 3.0.

b 2. pakāpes sliktas dūšas un/vai vemšanas gadījumos jālieto pretvemšanas līdzekļi pirms Teysuno terapijas atlikšanas.

c Pēc ārstējošā ārsta ieskatiem pacienti var turpināt zāļu lietošanu, nesamazinot devu vai nepārtraucot ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ (neatkarīgi no pakāpes), ja ārsts uzskata, ka nevēlamā s blakusparādības nevar kļūt nopietnākas vai dzīvībai bīstamas (piemēram, alopēcija, izmaiņas seksuālajā funkcijā un sausa āda).

Devas modifikācija nieru toksicitātes gadījumā

Katra cikla 1. dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jānosaka kreatinīna klīrenss.

4. tabula. Teysuno un cisplatīna devas modifikācija, pamatojoties uz kreatinīna klīrensa rādītājiem ārstēšanas cikla sākumā

Kreatinīna

Teysuno devas modifikācija

Cisplatīna devas modifikācija

klīrenss

ārstēšanas cikla sākumā

ārstēšanas cikla sākumā

≥50 ml/min

Deva netiek modificēta

Deva netiek modificēta

 

 

 

No 30 līdz

Sākt ārstēšanu, samazinot devu par

Sākt ārstēšanu ar cisplatīnu, samazinot

49 ml/min

vienu līmeni

devu par 50 % salīdzinājumā ar

 

 

iepriekšējo ciklu

<30 ml/mina

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta

 

atbilstība terapijas atsākšanas

atbilstība terapijas atsākšanas

 

kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt

kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt

 

ārstēšanu, samazinot devu par vienu

ārstēšanu, samazinot devu par 50 %

 

līmeni

salīdzinājumā ar iepriekšējo ciklu

a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu skatīt “Devas modifikācija īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

Devas modifikācija hematoloģiskās toksicitātes gadījumā

5. tabula. Hematoloģiskā toksicitāte, kuru gadījumā Teysuno lietošana ir jāatliek

 

Vienības

Neitrofilie

 

Trombocīti

Hemoglobīns

Teysuno devas modifikācija

 

 

 

leikocīti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta

 

 

SV

<0,5 x 109/l

 

<25 x 109/l

4,0 mmol/l

atbilstība terapijas atsākšanas

 

 

 

 

 

 

 

kritērijiem (skatīt 6. tabulu), un

 

 

 

 

 

 

 

tad atsākt ārstēšanu, samazinot

 

 

 

 

 

 

 

devu par vienu līmeni

 

 

Teysuno terapijas atsākšanas kritēriji

 

 

 

 

6. tabula. Minimālie kritēriji

Teysuno terapijas atsākšanai pēc tās pārtraukšanas toksicitātes dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nehematoloģiskie

 

Hematoloģiskie

 

 

Sākotnējais stāvoklis vai 1. pakāpes toksicitāte

Trombocītu skaits ≥100 x 109/l

 

 

Aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥30 ml/mina

Neitrofilie leikocīti ≥1,5 x 109/l

 

 

 

 

 

 

Hemoglobīns ≥6,2 mmol/l

 

Katra cikla pirmajā dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jāaprēķina kreatinīna klīrenss

a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu skatīt “Devas modifikācija īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

Devas modifikācija īpašām pacientu grupām

Nieru darbības traucējumi

Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min)

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 30 līdz 50 ml/min)

Ieteicamā standarta deva pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir 20 mg/m2 divas reizes dienā (izsakot pēc tegafūra satura) (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktus).

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min)

Lai arī pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem sagaidāma apmēram tādi pati 5-FU iedarbība diennakts laikā, lietojot to devā 20 mg/m2 vienu reizi dienā, kā pacientiem ar normālu nieru darbību, lietojot 30 mg/m2 divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu), Teysuno lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama, jo iespējama lielāka asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Dati par Teysuno lietošanu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, nav pieejami (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem, kuri ir >70 gadus veci, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Etniskā izcelsme

Pacientiem, kuru etniskā izcelsme ir no Āzijas valstīm, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Teysuno drošums un efektivitāte, lietojot to bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, nav noteikta. Dati nav pieejami. Šī iemesla dēļ Teysuno nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Lietošanas veids

Kapsulas ir jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām (tegafūru, gimeracilu un oteracilu) vai jebkuru no

6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē smagas un negaidītas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju.

Zināma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) nepietiekamība.

Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā.

Smags kaulu smadzeņu nomākums (smaga leikopēnija, neitropēnija vai trombocitopēnija; skatīt 5. tabulu 4.2. apakšpunktā).

Beigu stadijas nieru slimības pacienti, kuriem nepieciešama dialīze.

Vienlaicīga citu fluorpirimidīnu lietošana kopā ar Teysuno.

Ja 4 nedēļu laikā ir saņemta ārstēšana ar DPD inhibitoriem, ieskaitot sorivudīnu vai tā ķīmiskos analogus, piemēram, brivudīnu.

Kontrindikācijas cisplatīna lietošanai; skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Devas ierobežojošā toksicitāte ietver caureju un dehidratāciju. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību ir atgriezeniskas, un tās var novērst ar simptomātiskas terapijas palīdzību, devas lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu.

Kaulu smadzeņu nomākums

Ir ziņojumi, ka pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, tika novērots ar terapiju saistīts kaulu smadzeņu nomākums, ieskaitot neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju, anēmiju un pancitopēniju. Pacienti ar samazinātu leikocītu skaitu ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas un citu

ar neitropēniju

saistīto komplikāciju risks, un jāārstē atbilstoši medicīniskajām indikācijām (piemēram,

ar antibiotikām,

granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru [G-CSF]). Pacientiem ar samazinātu

trombocītu skaitu ir paaugstināts asiņošanas risks, tādēļ viņi rūpīgi jānovēro. Deva jāmodificē tā, kā tas ieteikts 4.2. apakšpunktā.

Caureja

Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir caureja, un jādod šķidrums un elektrolītu aizstājēji, ja iestājas dehidratācija. Profilaktiskā ārstēšana caurejas gadījumā jāveic tā, kā tas ir indicēts. Parādoties caurejai, agrīni jāuzsāk standarta pretcaurejas terapija (piemēram, ar loperamīdu) un intravenoza šķidrumu/elektrolītu ievadīšana. Deva ir jāatliek/jāpielāgo tad, kad rodas 2. vai augstākas pakāpes caureja, un gadījumos, kad, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, simptomi neizzūd.

Dehidratācija

Dehidratācija un jebkādi ar to saistītie elektrolītu traucējumi jānovērš vai jākoriģē pašā sākumā. Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir anoreksija, astēnija, slikta dūša, vemšana, caureja, stomatīts un kuņģa- zarnu trakta obstrukcija, vai nerodas dehidratācijas pazīmes. Dehidratācija ir strauji jānovērš ar rehidratācijas palīdzību vai citiem atbilstošiem līdzekļiem. Ja rodas 2. pakāpes (vai augstākas pakāpes) dehidratācija, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jānovērš. Ārstēšanu nedrīkst atsākt, līdz dehidratācija un to izraisošie iemesli nav novērsti vai netiek adekvāti kontrolēti. Devas modifikācija pēc vajadzības ir jāveic gadījumos, kad rodas negaidītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru toksicitāte

Lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, var rasties pārejoša glomerulārā filtrācijas ātruma samazināšanās, ko galvenokārt izraisa prerenāli faktori (piemēram, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi utt.). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir ziņots par 3. vai augstākas pakāpes nevēlamajām blakusparādībām, piemēram, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts kreatinīna klīrenss, toksiskā nefropātija un akūta nieru mazspēja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai noteiktu agrīnas nieru darbības izmaiņas ārstēšanas laikā, rūpīgi jākontrolē nieru darbības rādītāji (piemēram, seruma kreatinīns, kreatinīna klīrenss). Ja konstatē glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, Teysuno un/vai cisplatīna deva ir jāpielāgo atbilstoši 4. tabulā norādītajai informācijai un ir jāveic piemēroti atbalsta pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dehidratācija un caureja var paaugstināt nieru toksicitātes risku, lietojot cisplatīnu. Hiperhidratācija (forsētā diurēze) ir jāveic atbilstoši cisplatīna ZA, lai samazinātu ar cisplatīna lietošanu saistīto nieru toksicitātes risku.

Gimeracils palielina 5-fluoruracila (5-FU) iedarbību, inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisma enzīmu. Gimeracils galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu); šī iemesla dēļ pacientiem ar nieru mazspēju gimeracila klīrenss caur nierēm ir samazināts, un līdz ar to ir pastiprināta

5-FU iedarbība. Var sagaidīt, ka, pastiprinoties 5-FU iedarbībai, palielināsies ar ārstēšanu saistītā toksicitāte (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi

Teysuno terapija nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo iespējamas biežākas asins un limfātiskās sistēmas blakusparādības, un iespējama negaidīti lielāka 5-FU iedarbība nieru darbības svārstību dēļ, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Okulārā toksicitāte

Visbiežāk sastopamie, ar ārstēšanu saistītie okulārie traucējumi pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu un kuri piedalījās pētījumos Eiropā/Amerikas Savienotajās Valstīs (ES/ASV), bija lakrimālie traucējumi (8,8 %), ieskaitot pastiprinātu asaru izdalīšanos, sausas acis un iegūtu dakriostenozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākā daļa okulāro reakciju izzūd vai uzlabojas pēc terapijas pārtraukšanas un pareizas ārstēšanas (mākslīgo asaru iepilināšanas, antibiotiskiem acu pilieniem, stikla vai silikona caurulīšu implantācijas lakrimālajos punktos vai kanālos, un/vai briļļu izmantošanas kontaktlēcu vietā). Jācenšas nodrošināt agrīna okulāro reakciju atklāšana, tai skaitā jānodrošina agrīna oftalmologa konsultācija, ja parādās pastāvīgi vai redzi samazinoši okulāri simptomi, piemēram, asarošana vai radzenes simptomi.

Gadījumos, kad cisplatīna terapijas rezultātā rodas okulāri traucējumi, skatīt cisplatīna ZA.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Pacientiem, kuri saņem perorālu terapiju ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu, rūpīgi jākontrolē atbildes reakcija uz antikoagulantu (starptautiskais standartizētais protrombīna laika koeficients [INR] vai protrombīna laiks [PT]) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno, klīniskos pētījumos kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana bija saistīta ar palielinātu INR un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, noslieci uz asiņošanu, hematūriju un anēmiju.

DPD inducētāji

Ja vienlaicīgi ar Teysuno tiek lietoti DPD inducētāji, 5-FU iedarbība var nesasniegt efektīvu līmeni. Taču tā kā pašlaik šādi DPD inducētāji nav zināmi, nav iespējams novērtēt DPD inducētāju un Teysuno mijiedarbību.

Mikrosatelītu nestabilitāte (MSI)

Teysuno nav pētīts kuņģa vēža pacientiem ar MSI. Saistība starp 5-FU jutīgumu un MSI kuņģa vēža pacientiem nav noskaidrota, tāpat nav skaidra saistība starp Teysuno un MSI kuņģa vēža pacientiem.

Glikozes/galaktozes nepanesība/malabsorbcija

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu, iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

Citi iekšķīgi lietojami fluorpirimidīni

Informācijas par klīniskiem pētījumiem, kuros salīdzināts Teysuno un citi iekšķīgi lietojami 5-FU savienojumi, nav. Tāpēc Teysuno nevar izmantot kā citu iekšķīgi lietojamu 5-FU savienojumu aizstājēju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ne pieaugušajiem, ne bērniem nav veikti.

Citas fluorpirimidīnu grupas zāles

Vienlaicīga lietošana kopā ar citām fluorpirimidīnu grupas zālēm, piemēram, kapecitabīnu, 5-FU, tegafūru vai flucitozīnu var izraisīt papildu toksicitāti, un šāda lietošana ir kontrindicēta. Starp Teysuno un citu fluorpirimidīnu lietošanu ir jābūt vismaz 7 dienu zāļu izvadīšanas periodam. Citu fluorpirimidīnu grupas zāļu aprakstā (ZA) aprakstītais zāļu izvadīšanas periods ir jāievēro, ja Teysuno jālieto pēc citām fluorpirimidīnu grupas zālēm.

Sorivudīns un brivudīns

Sorivudīns vai tā ķīmiski radniecīgie analogi, piemēram, brivudīns neatgriezeniski inhibē DPD, kā rezultātā ievērojami palielinās 5-FU iedarbība. Tas var izraisīt klīniski nozīmīgu, ar fluorpirimidīnu saistītu toksicitāti, kura potenciāli var būt letāla. Teysuno nedrīkst lietot kopā ar sorivudīnu vai brivudīnu, kā arī 4 nedēļas pēc pēdējās sorivudīna vai brivudīna devas.

CYP2A6 inhibitori

Tā kā CYP2A6 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tegafūra pārvēršanu par 5-FU, nedrīkst vienlaicīgi lietot zināmu CYP2A6 inhibitoru un Teysuno, jo tas var samazināt Teysuno iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Folināts/folīnskābe

Dati par vienlaicīgu folīnskābes un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču folināta/folīnskābes metabolīti veido trīskāršo struktūru ar timidilāta sintāzi un fluordeoksiuridīna monofosfātu (FdUMP), kas potenciāli palielina 5-FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo ir zināms, ka folīnskābe pastiprina 5-FU aktivitāti.

Nitroimidazoli, ieskaitot metronidazolu un misonidazolu

Dati par vienlaicīgu nitroimidazolu un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču nitroimidazoli var samazināt 5-FU klīrensu un tādējādi palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.

Metotreksāts

Dati par vienlaicīgu metotreksāta un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču metotreksāta poliglutamāts inhibē timidilāta sintāzi un dihidrofolāta reduktāzi, potenciāli palielinot 5- FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.

Klozapīns

Dati par vienlaicīgu klozapīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču iespējamās papildinošās farmakodinamiskās ietekmes dēļ (mielotoksicitāte) ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno hematoloģisko toksicitāti un tās smagumu.

Cimetidīns

Dati par vienlaicīgu cimetidīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču vienlaicīga lietošana var samazināt klīrensu un šādā veidā palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Teysuno pastiprināja kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu aktivitāti. Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana kopā ar Teysuno var paaugstināt asiņošanas risku, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fenitoīns

Fluorpirimidīni, lietojot tos vienlaicīgi ar fenitoīnu, var paaugstināt fenitoīna koncentrāciju plazmā, izraisot fenitoīna toksicitāti. Ieteicams regulāri kontrolēt fenitoīna līmeni asinīs/plazmā, ja Teysuno un fenitoīns tiek lietoti vienlaicīgi. Ja indicēts, fenitoīna deva jāpielāgo saskaņā ar fenitoīna zāļu aprakstu (ZA). Ja attīstās fenitoīna toksicitāte, jāveic atbilstoši pasākumi.

Citi

Saskaņā ar neklīniskiem datiem allopurinols var samazināt pretvēža iedarbību 5-FU fosforilācijas nomākuma dēļ. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas šā preparāta lietošanas ar Teysuno.

Ēdiens

Ja Teysuno lieto kopā ar ēdienu, samazinās oteracila un gimeracila iedarbība, šī iedarbība ietekmē oteracilu vairāk nekā gimeracilu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāles jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ieteicams izvairīties no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā.

Šo zāļu lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc Teysuno terapijas pārtraukšanas gan vīriešiem, gan sievietēm jālieto kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Teysuno ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Saņemti atsevišķi ziņojumi par augļa patoloģijām. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Tāpat kā citu fluorpirimidīnu lietošana, Teysuno lietošana dzīvniekiem izraisīja embrioletalitāti un augļa patoloģijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei Teysuno lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ārstēšana ir jāpārtrauc, un pacientei ir jāizskaidro potenciālais risks auglim. Jāapsver iespēja saņemt ģenētiskās konsultācijas.

Barošana ar krūti

Teysuno ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai Teysuno un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par Teysuno un tā metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Teysuno bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par Teysuno ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, nav. Neklīniski pētījumi parādīja, ka Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lai iegūtu sīkāku informāciju par cisplatīna ietekmi uz fertilitāti, grūtniecību un zīdīšanu, skatīt cisplatīna ZA.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Teysuno mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo, lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, bieži rodas tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums, reibonis, neskaidra redze un slikta dūša.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Teysuno un cisplatīna kombinētas lietošanas vispārējie drošuma rādītāji galvenokārt pamatojas uz klīnisko pētījumu datiem, kas iegūti 593 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, terapijā izmantojot iepriekš minēto shēmu. Vēl bez tam ir pieejami pēcreģistrācijas pieredzes dati par vairāk nekā 866 000 pacientiem Āzijā (galvenokārt Japānā).

593 pacientiem, kuri lietoja Teysuno kopā ar cisplatīnu, visbiežāk novērotās smagās blakusparādības (3. vai augstākas pakāpes ar vismaz 10% biežumu) bija neitropēnija, anēmija un nogurums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētie virsraksti ir izmantoti, lai iedalītu blakusparādības pēc to biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10

000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Nevēlamo blakusparādību biežums, kas norādīts kā ļoti bieži, bieži un retāk, pamatojas uz biežumu 593 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Medicīniski nozīmīgu retu un ļoti retu nevēlamo blakusparādību biežums noteikts, pamatojoties uz novērojumiem zāļu pēcreģistrācijas periodā vairāk nekā 866 000 pacientu Āzijā (galvenokārt Japānā), kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno. Katra blakusparādība ir norādīta tikai tajā kategorijā, kurā tā bija sastopama visbiežāk, un katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības katrā sastopamības biežuma grupā to nopietnības samazināšanās secībā

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu

 

 

 

 

klasifikācijaa

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Neitropēniskā sepse, septisks šoks, sepse,

 

infestācijas

 

 

infekcija, pneimonija, bakterēmija,

 

 

 

 

elpošanas ceļu infekcija, infekcija,

 

 

 

 

augšējo elpošanas ceļu infekcija, akūts

 

 

 

 

pielonefrīts, urīnceļu infekcija, faringīts,

 

 

 

 

nazofaringīts, rinīts, zobu infekcijas,

 

 

 

 

kandidoze, mutes herpes, paronīhija,

 

 

 

 

furunkuļi

 

Labdabīgi,

 

 

Audzēja asiņošana, vēža sāpes

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

Asins un

Neitropēnija,

Febrīla neitropēnija,

Pancitopēnija, pagarināts protrombīna

Diseminēta

limfātiskās

leikopēnija,

limfopēnija

laiks, palielināts starptautiskais

intravazālā

sistēmas

anēmija,

 

standartizētais koeficients,

koagulācija

traucējumi

trombocitopēn

 

hipoprotrombinēmija, saīsināts

 

 

ija

 

protrombīna laiks, granulocitoze,

 

 

 

 

leikocitoze, eozinofīlija, limfocitoze,

 

 

 

 

samazināts monocītu skaits, palielināts

 

 

 

 

monocītu skaits, trombocitēmija

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināts jutīgums

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

Virsnieru asiņošana

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

Dehidratācija,

Hiperglikēmija, paaugstināts sārmainās

 

uztures

 

hipokaliēmija,

fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts

 

traucējumi

 

hiponatrēmija,

laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs,

 

 

 

hipokalciēmija,

hipofosfatēmija, hipermagnēmija,

 

 

 

hipomagnēmija,

podagra, hipoproteinēmija,

 

 

 

hipoalbuminēmija,

hiperglobulinēmija, hiperlipidēmija,

 

 

 

hiperkaliēmija

samazinātas vielu uzņemšanas iespējas

 

 

 

 

caur muti

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Apjukuma stāvoklis, nemiers, personības

 

traucējumi

 

 

izmaiņas, halucinācijas, depresija,

 

 

 

 

nemiers, samazināta dzimumtieksme,

 

 

 

 

seksuālās funkcijas samazināšanās

 

Nervu sistēmas

Perifērā

Reibonis,

Cerebrovaskulārs notikums, smadzenīšu

Leikoencefa-

traucējumi

neiropātija

galvassāpes,

infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi,

lopātija, ožas

 

 

disgeizija

konvulsijas, išēmisks insults, samaņas

zudums

 

 

 

zudums, hemiparēze, afāzija, ataksija,

 

 

 

 

metaboliska encefalopātija, bezsamaņa,

 

 

 

 

dzirdes nerva neirīts, atmiņas traucējumi,

 

 

 

 

līdzsvara traucējumi, miegainība, trīce,

 

 

 

 

ageizija, parosmija, dedzinoša sajūta,

 

 

 

 

tirpas

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Redzes traucējumi,

Alerģiska acu reakcija, acs plakstiņa

 

 

 

lakrimāli

noslīdējums, acs plakstiņa eritēma

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

konjunktivīts, acu

 

 

 

 

bojājumi, radzenes

 

 

 

 

bojājumi b

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu

 

 

 

 

klasifikācijaa

 

 

 

 

Ausu un

 

Dzirdes traucējumi,

Vertigo, ausu aizlikums, nepatīkama

 

labirinta

 

kurlums

sajūta ausīs

 

bojājumi

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirds mazspēja, akūts miokarda infarkts,

 

traucējumi

 

 

izsvīdums perikardā, ātriju fibrilācija,

 

 

 

 

stenokardija, sirds fibrilācija, tahikardija,

 

 

 

 

sirdsklauves

 

Asinsvadu

 

Hipotensija, dziļo

Cirkšņa artērijas tromboze, hipovolēmisks

 

sistēmas

 

vēnu tromboze,

šoks, locekļu arteriāla tromboze,

 

traucējumi

 

hipertensija

tromboze, pietvīkums, iegurņa vēnas

 

 

 

 

tromboze, tromboflebīts, flebīts,

 

 

 

 

virspusējs flebīts, ortostatiska hipotensija,

 

 

 

 

hematoma, hiperēmija, karstumviļņi

 

Elpošanas

 

Aizdusa, deguna

Plaušu embolija, elpošanas ceļu

Intersticiāla

sistēmas

 

asiņošana, žagas,

hemorāģija, aizdusa fiziskas slodzes

plaušu slimība

traucējumi,

 

klepus

gadījumā, faringolaringeālas sāpes,

 

krūšu kurvja un

 

 

rinoreja, rīkles eritēma, alerģisks rinīts,

 

videnes slimības

 

 

disfonija, produktīvs klepus, aizlikts

 

 

 

 

deguns

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģa-zarnu trakta perforācija, ezofagīts,

Akūts pankreatīts

trakta darbības

vemšana,

asiņošana, stomatīts,

kuņģa-zarnu trakta infekcija, ileuss,

 

traucējumi

slikta dūša,

kuņģa-zarnu trakta

kuņģa-zarnu trakta obstrukcija, ascīts,

 

 

aizcietējums

iekaisums, gāzu

lūpu tūska, ezofageālas spazmas, kuņģa

 

 

 

veidošanās, sāpes

čūla, gastroezofageāla atviļņa slimība,

 

 

 

vēderā, disfāgija,

atviļņa gastrīts, retroperitoneāla fibroze,

 

 

 

nepatīkama sajūta

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi,

 

 

 

vēderā, dispepsija,

anāla hemorāģija, hemoroīdi, pastiprināta

 

 

 

sausuma sajūta mutē

siekalu izdalīšanās, rīstīšanās, siekalu

 

 

 

 

dziedzera darbības traucējumi, heilīts,

 

 

 

 

aerofāgija, atraugāšanās, glosodīnija,

 

 

 

 

sāpes mutē, zobu lūšana

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Hiperbilirubin-

Aknu funkcionālo rādītāju novirzes no

Akūta aknu

žults izvades

 

ēmija, paaugstināts

normas, paaugstināts gamma

mazspēja

sistēmas

 

alanīnaminotransfer

glutamiltransferāzes līmenis

 

traucējumi

 

āzes līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

aspartātaminotransfe

 

 

 

 

rāzes līmenis

 

 

Ādas un

 

Plaukstu-pēdu

Izsitumi ar ādas lobīšanos, ādas lobīšanās,

Toksiska

zemādas audu

 

eritrodizestēzijas

nekrolītiska migrējoša eritēma, asiņaini

epidermas

bojājumi

 

sindroms, izsitumi,

pūšļi, alerģisks dermatīts, ādas reakcijas,

nekrolīze,

 

 

ādas

aknes formas dermatīts, eritēma,

Stīvensa-

 

 

hiperpigmentācija,

palielināta nosliece uz zilumu veidošanos,

Džonsona

 

 

sausa āda, izteikta

purpura, hiperhidroze, svīšana naktī, nagu

sindroms,

 

 

nieze, alopēcija

atrofija, pigmentācijas traucējumi, ādas

fotosensitivitātes

 

 

 

krāsas zudums, hipertrihoze

reakcijas, nagu

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-

 

Kaulu un muskuļu

M uskuļu spazmas, artralģija, sāpes

Rabdomiolīze

muskuļu un

 

sāpes

ekstremitātēs, muguras sāpes, sāpes kaklā,

 

saistaudu

 

 

sāpes kaulos, locītavu pietūkums,

 

sistēmas

 

 

nepatīkama sajūta locekļos, muskuļu

 

bojājumi

 

 

sasprindzinājums, muskuļu stīvums

 

Nieru un

 

Nieru mazspēja,

Toksiska nefropātija, oligūrija,

 

urīnizvades

 

paaugstināts

hematūrija, nieru darbības traucējumi,

 

sistēmas

 

kreatinīna līmenis

polakiūrija, paaugstināts kreatinīna

 

traucējumi

 

asinīs, samazināts

līmenis asinīs, pazemināts kreatinīna

 

 

 

glomerulārās

līmenis asinīs

 

 

 

filtrācijas ātrums,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

urīnvielas līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Erektīla disfunkcija, krūšu jutīgums,

 

sistēmas

 

 

sāpes krūšu galos

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu

 

 

 

 

klasifikācijaa

 

 

 

 

Vispārēji

Nespēks,

Gļotādas iekaisums,

M ultiorgānu mazspēja, funkcionālā

 

traucējumi un

astēnija

pireksija, svara

stāvokļa pasliktināšanās, sāpes, tūska,

 

reakcijas

 

samazināšanās,

sāpes krūtīs, nepatīkama sajūta krūšu

 

ievadīšanas

 

perifērā tūska,

zonā, vispārēja tūska, sejas tūska, lokāls

 

vietā

 

drebuļi

pietūkums, lokalizēta tūska, svara

 

 

 

 

pieaugums, pāragra piesātinājuma sajūta

 

 

 

 

ēšanas laikā, aukstuma sajūta, reakcija

 

 

 

 

injekcijas vietā, savārgums

 

Traumas,

 

 

Kontūzija, kļūda zāļu lietošanā

 

saindēšanās un

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

a Nevēlamās blakusparādības, kas attiecināmas uz izmeklējumiem, ir pārnestas uz klīniski atbilstošu orgānu sistēmu, kas saistīta ar attiecīgo mērķa orgānu.

Dažādi M edDRA vēlamie termini, ko uzskatīja par klīniski līdzīgiem, ir sagrupēti vienā terminā.

b tai skaitā radzenes epitēlija defekts, radzenes erozija, radzenes bojājumi, radzenes apduļķošanās, radzenes perforācija, keratīts, punktveida keratīts, čūlains keratīts, limbālo cilmes šūnu deficīts, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, neskaidra redze.

Citi klīniskie pētījumi par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu

Lai gan pētījumos par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu, kas tika veikti Japānā, lietoja devas un dozēšanas shēmu, kas atšķiras no šajā instrukcijā norādītās lietošanas shēmas, šajos

pētījumos iegūtais drošuma profils bija līdzīgs, un visbiežākā toksicitātes izpausme bija hematoloģiska, kuņģa-zarnu trakta, nespēks un anoreksija.

Pēcreģistrācijas novērošanā iegūtie dati par kuņģa vēža pacientiem

Teysuno drošuma profils pēcreģistrācijas drošuma novērošanas pētījumā Japānā 4 177 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno, kopumā bija līdzīgs tam, ko novēro, lietojot šajā zāļu aprakstā norādīto shēmu (t.i., visbiežākās toksicitātes izpausmes bija leikopēnija, anoreksija un slikta dūša/vemšana).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Okulārā toksicitāte

Ar ārstēšanu saistītās okulārās toksicitātes izpausmes ir sagrupētas šādā veidā: vienīgā 3. vai augstākas pakāpes nevēlamā blakusparādība bija samazināts redzes asums.

Redzes traucējumi ietver nevēlamas blakusparādības, piemēram, neskaidru redzi, diplopiju, fotopsiju, samazinātu redzes asumu un aklumu.

Lakrimālie traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā pastiprināta asaru izdalīšanās, sausās acs sindroms un iegūta dakriostenoze.

Redzes traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā acu nieze, okulārā hiperēmija, acu kairinājums, redzes traucējumi un svešķermeņa sajūta acī.

Neiropātija

Par centrālo un perifēro neiropātiju ir ziņots pacientiem, kuri saņēmuši ārstēšanu ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Jēdziens perifērā neiropātija iever šādas nevēlamas blakusparādības: perifērā sensorā neiropātija, parestēzija, hipoestēzija, perifērā neiropātija, polineiropātija, neirotoksicitāte un dizestēzija.

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Lai noteiktu zāļu lietošanas drošību, tika salīdzināti 71 ≥70 gadus vecu pacientu (gados vecāku pacientu) rādītāji ar 450 <70 gadus vecu pacientu rādītājiem, kuru ārstēšanā izmantoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. FLAGS pētījuma dati liecina, ka visas 3. vai augstākas pakāpes nevēlamās blakusparādības (62 % salīdzinājumā ar 52 %), visas nopietnās nevēlamās blakusparādības (30 % salīdzinājumā ar 19 %) un to pacientu skaits, kuriem ārstēšanu ar Teysuno un cisplatīnu bija priekšlaicīgi jāpārtrauc nevēlamo blakusparādību dēļ (21 % salīdzinājumā ar 12 %), bija daudz lielāks

≥70 gadus vecu pacientu grupā. Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka 5-FU iedarbība pastiprinās līdz ar vecumu, bet pastiprināšanās apjoms katram indivīdam bija atšķirīgs. Palielinoties vecumam, šīs izmaiņas bija saistītas ar izmaiņām nieru funkcijā, kas novērtēta ar kreatinīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

FLAGS pētījumā attiecībā uz drošību netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības starp vīriešiem (N=382) un sievietēm (N=139).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Salīdzinot 218 pacientus ar viegliem nieru darbības traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min) ar 297 pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas bija normāla nieru darbība (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), FLAGS pētījumā atklāja, ka Teysuno terapijai kombinācijā ar cisplatīnu nav nekādu klīniski nozīmīgu lietošanas drošības atšķirību pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību.

Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, visos ciklos un grupās visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām: caureja (57,6%), slikta dūša (42,4%), vemšana (36,4%), nogurums (33,3%) un anēmija (24,2%). Šajā pētījumā 7 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika ārstēti ar 20 mg/m2 Teysuno divas reizes dienā, bet 7 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem saņēma 20 mg/m2 Teysuno vienu reizi dienā. Pirmajā ciklā devu ierobežojoša toksicitāte netika novērota ne pacientiem ar vidējiem, ne arī ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Asins un limfātiskās sistēmas traucējumu blakusparādības visos ciklos bija attiecīgi 28,6% pacientu ar vidējiem un 44,4% pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Vienam pacientam ar smagiem nieru darbības traucējumiem deva tika samazināta līdz 13,2 mg/m2 vienu reizi dienā 12. cikla sākumā, 11. ciklā novēroto blakusparādību (2. pakāpes caureja) dēļ.

Pediatriskā populācija

Pētījumi par Teysuno lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu pediatriskiem pacientiem nav veikti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Lielākā vienreizēji lietotā Teysuno deva bija 1400 mg; šim pacientam attīstījās leikopēnija (3. pakāpe). Ziņotās akūtas pārdozēšanas izpausmes ietver sliktu dūšu, vemšanu, caureju, gļotādas iekaisumu, kuņģa-zarnu trakta kairinājumu, asiņošanu, kaulu smadzeņu nomākumu un elpošanas mazspēju.

Pārdozēšanas terapijā jāietver parastie terapeitiskie un atbalstošie medicīniskie pasākumi, kuru mērķis ir esošo klīnisko izpausmju koriģēšana un iespējamo komplikāciju rašanās novēršana.

Antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā, nav zināms.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, ATĶ kods: L01BC53.

Darbības mehānisms

Teysuno ir fluorpirimidīna pretvēža zāles iekšķīgai lietošanai. Tās sastāv no trīs aktīvo vielu fiksētas devas kombinācijas – tegafūra, kas pēc absorbcijas tiek pārveidots par pretvēža vielu 5-FU; gimeracila, dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) inhibitora, kas nepieļauj organismam degradēt 5-FU, un oteracila, orotāta fosforibosiltransferāzes (OPRT) inhibitora, kas samazina 5-FU aktivitāti kuņģa-zarnu trakta gļotādā. Tegafūra, gimeracila un oteracila optimālā molārā attiecība tika noteikta 1:0,4:1, lai uzturētu 5-FU iedarbību un šādā veidā saglabātu pretvēža aktivitāti, vienlaicīgi samazinot toksicitāti, kas rodas, lietojot tikai 5-FU.

Tegafūrs ir 5-FU priekšzāles ar labu perorālu biopieejamību. Pēc iekšķīgas lietošanas, tegafūrs in vivo pakāpeniski tiek pārveidots par 5-FU, ko galvenokārt nodrošina enzīma CYP2A6 aktivitāte aknās. 5- FU metabolismu nodrošina aknu enzīms DPD. Šūnas iekšienē fosforilācijas rezultātā 5-FU tiek aktivizēts tā aktīvajā metabolītā 5-fluordeoksiuridīna monofosfātā (FdUMP). FdUMP un reducētais folāts piesaistās timidilāta sintāzei, izraisot trīskārša kompleksa veidošanos, kas inhibē DNS sintēzi. Vēl bez tam 5-fluoruridīna trifosfāts (FUTP) piesaistās RNS, izraisot RNS funkcijas pārtraukumus.

Gimeracils nomāc 5-FU metabolismu, atgriezeniski un selektīvi inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisko enzīmu, tādējādi tiek sasniegta lielāka 5-FU koncentrācija plazmā, lietojot mazāku tegafūra devu.

Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka pēc iekšķīgas lietošanas lielāka oteracila koncentrācija tika konstatēta kuņģa-zarnu trakta audos, bet salīdzinoši mazāka koncentrācija tika noteikta asinīs un audzēja audos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Devas paaugstināšanas pētījumā, kurā tika salīdzināta 5-FU panesība, lietojot Teysuno un tegafūru + gimeracilu (bez oteracila), 25 mg/m2 devas līmeni nebija iespējams sasniegt bez oteracila, jo tegafūrs + gimeracils radīja devu ierobežojošu toksicitāti (3. pakāpes caureja 2 pacientiem un sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās 1 pacientam). 5-FU farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas, lietojot kopā ar oteracilu vai bez tā.

Vidējā 5-FU maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) rādītāji bija apmēram 3 reizes augstāki pēc Teysuno lietošanas salīdzinājumā ar rezultātu tikai pēc tegafūra lietošanas, neskatoties uz to, ka Teysuno deva bija 16 reizes mazāka (50 mg tegafūra) salīdzinājumā ar tegafūra lietošanu vienu pašu (800 mg), un to var attiecināt uz DPD inhibīciju

gimeracila ietekmē. Maksimālā uracila koncentrācija plazmā tika novērota pēc 4 stundām, un tā atgriezās sākotnējā līmenī apmēram 48 stundas pēc devas lietošanas, norādot, ka gimeracila radītais DPD nomākums ir atgriezenisks.

Pētījums par Teysuno ietekmi uz sirds repolarizāciju, ko veica pacientiem ar progresējošu vēzi, atbilda negatīvas izpētes definīcijai saskaņā ar Starptautiskās Harmonizācijas konferences (ICH) vadlīnijām. Netika novērota konsekventa saikne starp absolūtajām QTcF intervāla vērtībām vai izmaiņām, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem un maksimālo Teysuno sastāvdaļu koncentrāciju plazmā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

I fāzes pētījumi noteica pašreizējo lietošanas shēmu, izvērtējot Teysuno un cisplatīna kopējo iedarbību turpmāk norādītajās devās: 30 mg/m2 un 60 mg/m2 (novērotā devu ierobežojošā toksicitāte bija nespēks, caureja un dehidratācija); 25 mg/m2 un 60 mg/m2; kā arī 25 mg/m2 un 75 mg/m2. Neskatoties uz to, ka, izmantojot pēdējo devu shēmu, neradās devu ierobežojošā toksicitāte, cisplatīna deva netika paaugstināta virs 75 mg/m2.

III fāzes FLAGS pētījumā netika novērota acīmredzama saistība starp 5-FU AUC (Teysuno/cisplatīna grupa) un 5-FU koncentrāciju (5-FU/cisplatīna grupa) 1. cikla laikā un kopējās dzīvildzes (OS) vai dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) efektivitātes rādītājiem.

I fāzes pētījums tikai veikts, lai novērtētu Teysuno sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētiku vēža pacientiem ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Šajā pētījumā pretaudzēja aktivitāte tika novērtēta pēc labākās kopējas audzēja atbildes reakcijas. Lielākajai daļai pacientu (70,4%) labākā atbildes reakcija bija „stabila slimība” (pamatojoties uz pētnieka novērtējumu, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Atbildes reakcijas novērtēšanas kritēriji norobežotiem audzējiem) kritērijus), bet 29,6% pacientu labākā kopējā atbildes reakcija bija „progresējoša slimība”. Pirmajā ārstēšanas ciklā netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte.

Progresējošs kuņģa vēzis

Dati, kas iegūti daudzcentru, daudznacionālā (izņemot Āziju), randomizētā, kontrolētā, atklāta

marķējuma III fāzes klīniskajā pētījumā (FLAGS) atbalsta Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanā. Šajā pētījumā 521 pacients tika randomizēts, lai saņemtu ārstēšanu ar Teysuno (25 mg/m2 , lietojot to iekšķīgi katru dienu 21 dienas, kam sekoja 7 dienu pārtraukuma periods) un cisplatīnu (75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā vienu reizi 4 nedēļās), un 508 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu ārstēšanu ar 5-FU (1000 mg/m2 /24 stundu laikā kā nepārtrauktu intravenozu infūziju no 1. līdz 5. dienai, ko atkārtoja ik pēc 4 nedēļām) un cisplatīnu (100 mg/m2 kā intravenozu infūziju 1. dienā, ko atkārtoja reizi 4 nedēļās). Pacientu raksturojums parādīts 8. tabulā.

8. tabula. FLAGS pētījumā iekļauto pacientu demogrāfisko un terapijas sākotnējā stāvokļa rādītāju raksturojums

 

Teysuno + cisplatīns 75 mg/m2

5-FU + cisplatīns 100 mg/m2

 

(N=521)

(N=

508)

Dzimums, n (%)

 

 

 

 

Vīrieši

(73)

(68)

Sievietes

(27)

(32)

Vecums, gadi

 

 

 

 

M ediāna (diapazons)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

(31)

(32)

Rase, n (%)

 

 

 

 

Baltie

 

 

 

 

M elnādainie vai afroamerikāņi

(86)

438 (86)

Āzijas izcelsmes pacienti

(1,0)

7 (1,4)

Amerikas indiāņi vai Aļaskas

(0,8)

4 (0,8)

pamatiedzīvotāji

(0,8)

6 (1,2)

Citi

(12)

53 (10)

Funkcionālais stāvoklis pēc ECOG, n

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

(43)

(39)

(57)

(61)

Primārā bojājuma atrašanās vieta, n (%)

 

 

 

 

Kuņģis

(84)

(82)

Kuņģa–barības vada savienojums

(16)

(17)

Abi

(0,2)

(0,6)

M etastātiskā slimība, n (%)

(95)

(96)

≥2 metastāžu vietas

(65)

(64)

Izvērtējot kopējās dzīvildzes datus, kas bija primārais mērķa kritērijs, Teysuno lietošana kombinācijā ar cisplatīnu neuzrādīja sliktākus rezultātus kā 5-FU lietošana kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 9. tabulu). Primārās analīzes laikā kopējās dzīvildzes novērošanas mediāna pilnās analīzes kopā bija 18,3 mēneši.

9. tabula. Kopējā dzīvildze un dzīvildze bez slimības

progresēšanas FLAGS pētījumā

 

 

Teysuno+ cisplatīns

 

5-FU + cisplatīns

 

 

 

 

 

 

 

Mērķa kritērijs

 

Mediāna [TI 95%],

 

Mediāna [TI 95%],

Riska attiecība

Populācija

N

mēneši

N

mēneši

[TI 95%]

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

 

Ārstēt paredzēto

8,5 [7,9, 9,3]

7,9 [7,2, 8,5]

0,94 [0,82, 1,07]

pacientu skaits

 

 

 

 

 

Pilnas analīzes kopa

8,6 [7,9, 9,5]

7,9 [7,2, 8,5]

0,92 [0,80, 1,05]

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

 

 

progresijas

 

 

 

 

 

Pilnas analīzes kopa

4,8 [4,0, 5,5]

5,5 [4,4, 5,8]

0,99 [0,86, 1,14]

 

 

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls; Pilnas analīzes kopa = visi randomizētie, ārstētie pacienti, ko ietvēra analīzē (primārās analīzes populācija).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Teysuno visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās kuņģa adenokarcinomas ārstēšanā (informāciju par zāļu lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Teysuno vienreizējas un atkārtotas devas farmakokinētiku (FK) kombinācijā ar cisplatīnu izvērtēja trijos pētījumos. Papildus tika veikti astoņpadsmit FK pētījumi, izmantojot atbilstošo shēmu monoterapijā. Visus pētījumus veica vēža pacientiem.

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas (izteikta pēc tegafūra satura) cilvēkiem (apmēram 30 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma, kas tipiskam pacientam ir no 1,56 līdz 2,10 m2; N=14), Teysuno sastāvdaļu tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,5, 1,0, un

2,0 stundas, AUC0-inf un Cmax vidējais ± standarta novirze (SN) tegafūram bija 14595 ± 4340 ng.h/ml un 1762 ± 279 ng/ml, gimeracilam bija 1884 ± 640 ng.h/ml un 452 ± 102 ng/ml, oteracilam -

556 ± 281 ng.h/ml un 112 ± 52 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas, vidējais AUC0-inf un Cmax bija 842 ± 252 ng.h/ml un 174 ± 58 ng/ml. Tegafūra, gimeracila, oteracila un 5-FU koncentrāciju bija

iespējams noteikt 10 stundas pēc devas ievadīšanas. Pēc 30 mg/m2 devas lietošanas, tegafūrs, gimeracils un oteracils sasniedz līdzsvara koncentrāciju vēlākais 8. dienā.

Pēc vairākkārtējas devas lietošanas (30 mg/m2, izsakot pēc tegafūra satura, divas reizes dienā,

14 dienas; N=10), tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,8, 1,0, un 2,0 stundas, atbilstošais vidējais ± SN AUC(0-12h) un Cmax tegafūram bija 19967 ± 6027 ng.h/ml un

2970 ± 852 ng/ml, gimeracilam bija 1483 ± 527 ng.h/ml un 305 ± 116 ng/ml, un oteracilam bija 692 ± 529 ng.h/ml un 122 ± 82 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas un vidējais AUC(0-12h) un Cmax attiecīgi bija 870 ± 405 ng.h/ml un 165 ± 62 ng/ml.

Lietojot Teysuno pēc ēšanas, oteracila AUC0-inf samazinās par apmēram 71 %, bet gimeracila – par apmēram 25 % salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora (PPI) lietošana samazināja pārtikas ietekmi uz oteracila farmakokinētikas profilu, bet ne tik lielā mērā, lai pilnībā novērstu pārtikas ietekmi. 5-FU lietošana pēc ēšanas salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā samazināja AUC0-inf par 15%, bet pārtika nekādi neietekmēja tegafūra efektivitāti (liecinot, ka to neietekmē pārtikas uzņemšana).

5-FU vidējais AUC0-inf un Cmax bija apmēram 3 reizes augstāks pēc Teysuno lietošanas (50 mg, izsakot pēc tegafūra satura), salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu (800 mg), savukārt 5-FU metabolīta α-fluor-β-alanīna (FBAL) AUC0-inf un Cmax vērtības bija apmēram no 15 līdz 22 reizēm zemākas pēc Teysuno ievadīšanas, salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu.

Teysuno oteracila sastāvdaļa neietekmēja 5-FU, tegafūra, gimeracila, FBAL vai uracila farmakokinētikas profilu. Gimeracila sastāvdaļa neietekmēja tegafūra farmakokinētikas profilu.

Izkliede

Oteracila, gimeracila, 5-FU un tegafūra saistīšanās ar proteīniem bija attiecīgi 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, un 52,3 % apjomā. Saistīšanās ar proteīniem cilvēka serumā nebija atkarīga no oteracila, gimeracila un

5-FU koncentrācijas robežās no 0,1 līdz 1,0 µg/ml, un no tegafūra koncentrācijas robežās no1,2 līdz 11,8 µg/ml m.

Klīnisku datu par Teysuno radioaktīvi iezīmēto komponentu izkliedi nav. Neskatoties uz to, ka nav pieejami dati par intravenozu Teysuno lietošanu cilvēkiem, tā izkliedes tilpumu var aptuveni noteikt pēc šķietamā izkliedes tilpuma un urīna ekskrēcijas datiem, kas tegafūram, gimeracilam un oteracilam attiecīgi bija 16 l/m2, 17 l/m2, un 23 l/m2.

Biotransformācija

Galvenais tegafūra metabolisma ceļš ir 5-FU pārvēršanās aknās ar CYP2A6 palīdzību, savukārt gimeracils bija stabils cilvēka aknu homogenātā (S9 frakcija) ar adenozīna 3’-fosfāta 5'-fosfosulfāta litija sāli (PAPS; sulfotransferāzes līdzfaktors) vai nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfātu (NADPH). Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, daļa oteracila kuņģa sulas iedarbībā neenzimātiski noārdās līdz 5-azauracilam (5-AZU), un pēc tam gremošanas traktā tiek pārvērsta par cianūrskābi (CA). 5-AZU un CA neinhibē OPRT enzīma aktivitāti. Tikai neliels oteracila daudzums tiek metabolizēts aknās to zemās caurlaidības dēļ.

In vitro novērtējums, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka ne tegafūrs, ne gimeracils, ne arī oteracils inhibējoši ietekmi uz pārbaudīto citohroma P450 izoformu enzīmu aktivitāti (t.i., CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4).

In vitro novērtējums, izmantojot primārās cilvēka hepatocītu kultūras, liecināja, ka tegafūram (0,7-

70 µM), gimeracilam (0,2-25 µM) un oteracilam (0,04-4 µM) ir neliela induktīva ietekme uz CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5 metabolisko aktivitāti, vai arī tās nav nemaz.

Klīniskos pētījumos, izmantojot uracila koncentrāciju plazmā, lai novērtētu DPD aktivitāti, pēc vienreizējas 800 mg tegafūra devas lietošanas nenovēroja nekādas būtiskas izmaiņas uracila koncentrācijā plazmā, savukārt pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas uracila koncentrācija plazmā ievērojami paaugstinājās (norādot, ka gimeracils inhibē DPD). Gan pēc vienreizējas devas

(50 mg), gan vairākkārtējas Teysuno devas (30 mg/m2 divas reizes dienā) lietošanas cilvēkiem maksimālā uracila koncentrācija, kas atspoguļo DPD inhibēšanu, tika novērota apmēram 4 stundas pēc devas lietošanas. Līdzīgs inhibīcijas process tika novērots, lietojot vienreizējas un vairākkārtējas devas.

Uracila koncentrācija plazmā atgriezās pie tā sākotnējiem rādītājiem apmēram 48 stundu laikā pēc devas lietošanas, tā norādot uz DPD inhibīcijas atgriezeniskumu, ko nodrošināja gimeracils.

Eliminācija

Cilvēkiem 5-FU šķietamais terminālās eliminācijas pusperiods (T1/2) pēc Teysuno (satur tegafūru, 5-FU priekšzāles) lietošanas bija ilgāks (apmēram 1,6 – 1,9 stundas) nekā iepriekš ziņotais pēc 5-FU

intravenozas ievadīšanas (no 10 līdz 20 minūtēm). Pēc vienreizējas Teysuno devas, T1/2 rādītāji tegafūram bija robežās no 6,7 līdz 11,3 stundām, gimeracilam – no 3,1 līdz 4,1 stundai, bet oteracilam

– no 1,8 līdz 9,5 stundām.

Pēc vienreizējas Teysuno devas lietošanas apmēram no 3,8 % līdz 4,2 % no ievadītā tegafūra, no 65 % līdz 72 % no ievadītā gimeracila un no 3,5 % līdz 3,9 % no ievadītā oteracila tika izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Kopā ar metabolītiem no 9,5 % līdz 9,7 % no ievadītā tegafūra urīnā izdalījās kā 5-FU un apmēram no 70 % līdz 77 % kā FBAL, kas kopumā veidoja apmēram no 83 % līdz 91 % no ievadītās Teysuno devas (kopā tegafūrs + 5-FU + FBAL). Pēc Teysuno lietošanas gimeracils nekādi neietekmēja tegafūra, FBAL un 5-FU nieru klīrensu, salīdzinot ar klīrensu pēc viena paša tegafūra lietošanas.

Linearitāte/nelinearitāte

Japānā veiktajā I fāzes pētījumā, kurā tika izmantotas 5 devu grupas, lietojot devas robežās no 25 līdz 200 mg/ķermeņa laukuma, novēroja devai proporcionālu tegafūra, gimeracila un oteracila iedarbības palielināšanos. Taču 5-FU iedarbībai bija tendence pastiprināties vairāk nekā proporcionāli, palielinoties tegafūra devai.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Teysuno sastāvdaļu un metabolītu populācijas FK analīzē tika izvērtēta dažādu faktoru ietekme, ieskaitot dzimumu, vecumu, pārtiku, etnisko izcelsmi (baltā rase salīdzinājumā ar Āzijas izcelsmes pacientiem), nieru darbību un aknu darbību 315 pacientiem. Nieru darbība, kā norādīja kreatinīna klīrenss, bija primārais faktors, kas ietekmēja gimeracila un 5-FU iedarbību. Nieru darbībai samazinoties, palielinājās 5-FU iedarbība līdzsvara koncentrācijā. Šī analīze arī parādīja, ka nosliece uz Teysuno farmakokinētikas izmaiņām, ko novēroja palielinoties vecumam, bija saistīta ar izmaiņām nieru darbībā, par ko liecināja kreatinīna klīrensa rādītāji.

Nieru darbības traucējumi

I fāzes Teysuno monoterapijas pētījumā, kurā tika pētīta sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētika pacientiem ar normālu nieru darbību un nieru darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 līdz 80 ml/min), kas saņēma tādu pašu monoterapijas devu – 30 mg/m2 divas reizes dienā (maksimālā pieļaujamā deva monoterapijas gadījumā) kā pacienti

ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), 5-FU vidējais AUC0-inf palielinājās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru

darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 līdz 50 ml/min), kuri saņēma samazinātu devu –

20 mg/m2 divas reizes dienā, nebija ievērojamas 5-FU vidējā AUC0-inf palielināšanās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. 5-FU iedarbības palielināšanās pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem šajā pētījumā kopā ar simulācijas rezultātiem šīs populācijas

farmakokinētikas analīzē liecina, ka Teysuno deva 25 mg/m2, ko lieto divas reizes dienā pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem, var sasniegt tādu 5-FU koncentrāciju plazmā, kas ir līdzīga koncentrācijai pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma 30 mg/m2 devu divas reizes dienā kā monoterapiju, kā arī tiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi un kas saņēma 20 mg/m2 devu divas reizes dienā.

Pēc samazinātas Teysuno devas 20 mg/m2 lietošanas vienu reizi dienā pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) 5-FU vienreizējās devas AUC0-inf un atkārtotu devu AUC0-τ vērtības bija apmēram 2 reizes augstākas pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientu grupu ar normālu nieru darbību, kas saņēma 30 mg/m2 divas reizes dienā. Tādēļ sagaidāms, ka 5-FU dienas devas iedarbība abās grupās ir līdzīga, jo pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem zāļu dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno nozīmēšanu vienu reizi dienā, savukārt pacientiem ar normālu nieru darbību

5-FU dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno ievadīšanu divas reizes dienā. Tomēr jāatzīmē, ka 5-FU iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem var būt mainīga un negaidīti augstāka nieru darbības svārstību dēļ.

Aknu darbības traucējumi

Nebija nekādu nozīmīgu 5-FU, tegafūra, gimeracila vai oteracila AUC atšķirību pēc vienreizējas vai

vairākkārtējas Teysuno 30 mg/m2 devas lietošanas divas reizes dienā pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuriem aknu darbība bija normāla. Pēc vienreizējas devas ievadīšanas novēroja statistiski nozīmīgu 5-FU un gimeracila Cmax samazināšanos pacientu grupai, kurai bija smagi aknu darbības traucējumi salīdzinājumā ar kontroles grupu, bet šo atšķirību nenovēroja pēc vairākkārtējas devas lietošanas.

Etniskās atšķirības

I fāzes pētījumā tika veikta Teysuno monoterapijas farmakokinētikas izpēte pacientiem no Āzijas valstīm (ķīnieši/malajieši) un baltās rases pacientiem (ASV). Atbilstoši pazeminātai CYP2A6 aktivitātei, ko novēroja pacientiem no Āzijas valstīm, tegafūra AUC0-12 bija augstāks un T1/2 bija ilgāks pacientu grupai no Āzijas valstīm salīdzinājumā ar baltās rases pacientiem. Gimeracila un uracila AUC0-12 vērtības abām grupām bija līdzīgas, kas norāda, ka DPD inhibīcijas process bija līdzīgs abām grupām - pacientiem no Āzijas valstīm un baltās rases pacientiem. 5-FU iedarbībā abās grupās netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības. Oteracila AUC0-12 pacientu grupai no Āzijas valstīm bija apmēram divas reizes mazāks nekā baltās rases pacientiem, taču šīs atšķirības nebija statistiski nozīmīgas to lielā mainīguma dēļ starp indivīdiem.

Pētījumi Japānas pacientiem norādīja uz CYP2A6*4 polimorfisma ietekmi uz Teysuno farmakokinētiku. Lai gan CYP2A6 atšķirības ir saistītas ar tegafūra farmakokinētisko mainīgumu, gimeracila AUC, ko ietekmē nieru darbība, ir galvenais 5-FUfarmakokinētisko mainīgumu noteicošais faktors. III fāzes (FLAGS) pētījumos, tegafūra AUC bija ievērojami augstāks pacientiem ar CYP2A6* 4 alēli, taču 5-FU netika konstatētas ievērojamas AUC un nevēlamo reakciju rašanās atšķirības. Tāpēc atšķirības CYP2A6 polimorfismā starp Āzijas un rietumvalstu populācijām nav noteicošais faktors MTD atšķirībās šo populāciju starpā. Lai gan ir pieejami ierobežoti dati par CYP2A6*4/*4 genotipu

pacientiem no Japānas, kas tika ārstēti ar Teysuno, tie norāda uz ievērojamu 5-FU līmeņa pazemināšanos šajā subpopulācijā. Šai subpopulācijai nav iespējams sniegt ieteikumus par devu. Šī CYP2A6*4/*4 alēle nav tipiska baltās rases populācijai.

Pediatriskā populācija

Teysuno farmakokinētikas pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un mērkaķiem tika konstatētas izmaiņas, ko parasti saista ar pretvēža zāļu lietošanu – citotoksiska ietekme uz ātri dalošos šūnu populācijām, piemēram, anēmija, imūnās un gremošanas sistēmas darbības samazināšanās, traucēta spermatoģenēze, kā arī vīrišķā un sievišķā dzimuma reproduktīvo orgānu atrofija.

Ārstēšana ar Teysuno izraisīja dažādu ietekmi uz žurku ādu (pēdas pamatnes un astes keratozi) un suņu ādu (ādas kreveles un eroziju). Turklāt pēc atkārtotas devas saņemšanas suņiem tika konstatēta ādas un acu hiperpigmentācija, kā arī radzenes necaurspīdīgums, un žurkām – katarakta. Šīs izmaiņas bija atgriezeniskas.

Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām, taču tā lietošana jebkurā laikā pēc apaugļošanās žurku un trušu embrijiem izraisīja dažādas ārējas, iekšējo orgānu un skeleta patoloģijas. Tāpēc, lietojot klīniskās devas, ir augsts toksicitātes risks, ko galvenokārt rada tegafūrs (5-FU) un mazākā mērā – oteracils.

Teysuno nebija kancerogēns ne žurkām, ne arī pelēm. In vitro pētījumos ar Eimsa testu Teysuno nebija mutagēns. Teysuno bija klastogēns in vitro pētījumos ar Ķīnas kāmju plaušu šūnām, un tas nelielā mērā bija klastogēns in vivo pētījumos ar peles kaulu smadzeņu šūnām.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas sastāvs

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Nātrija laurilsulfāts Talks

Apdrukas tinte

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Indigo karmīns (E132)

Karnauba vasks

Balināts šellaks

Glicerīna monooleāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgi PHTFE/PVH/Al blisteri, pa 14 kapsulām katrā. Katrs iepakojums satur 42, 84 vai 126 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pēc rīkošanās ar kapsulām ir jānomazgā rokas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiālie jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 14. marts

Pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 20 mg tegafūra (tegafur), 5,8 mg gimeracila (gimeracil) un 15,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā) (oteracil).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 93,6 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula)

Kapsulai ir necaurspīdīgs, balts korpuss un necaurspīdīgs, balts vāciņš, kam ir uzdruka „TC442” pelēkā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Teysuno ir indicēts progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai pieaugušajiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Teysuno drīkst izrakstīt tikai kvalificēts ārsts, kuram ir pieredze vēža pacientu ārstēšanā ar pretaudzēju līdzekļiem.

Devas

Ieteicamā Teysuno standarta deva, lietojot to kopā ar cisplatīnu, ir 25 mg/m2 (izsakot pēc tegafūra satura) divas reizes dienā no rīta un vakarā, 21 dienu pēc kārtas un pēc tam ievērojot 7 dienu pārtraukuma periodu (1 ārstēšanas cikls). Šos ārstēšanas ciklus atkārto ik pēc 4 nedēļām.

Standarta un samazinātās Teysuno un cisplatīna devas, kā arī Teysuno devu aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, ir norādītas attiecīgi 1. un 2. tabulā. Ja pacienta ķermeņa svars palielinās vai samazinās par ≥10 % salīdzinājumā ar iepriekšējos

aprēķinos izmantoto svaru, un ir skaidrs, ka šīs izmaiņas nav saistītas ar šķidruma retenci, ir jāpārrēķina pacienta ĶVL un attiecīgi jāpielāgo Teysuno deva.

Lietojot zāles šādāshēmā, ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2, ko ievada intravenozas infūzijas veidā vienu reizi 4 nedēļās. Cisplatīna lietošana ir jāpārtrauc pēc 6 cikliem, nepārtraucot lietot Teysuno. Ja cisplatīna lietošanu pārtrauc ātrāk nekā pirms 6 cikliem, Teysuno var atsākt lietot vienu pašu tad, kad tiek izpildīti ārstēšanas atsākšanas kritēriji.

Pacienti, kuru ārstēšanā izmanto Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir rūpīgi jānovēro, un regulāri jāveic laboratoriskie izmeklējumi, tai skaitā hematoloģiskās, aknu darbības, nieru darbības, un seruma elektrolītu pārbaudes. Ārstēšana ir jāpārtrauc, ja slimība progresē vai rodas nepanesama toksicitāte.

Par pirmsterapijas hiperhidratāciju, skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).

Pacientiem ir jāizsniedz receptes, lai aptiekās varētu iegādāties līdzekļus pret vemšanu un caureju.

Teysuno devas

1. tabula. Standarta deva un devas samazināšana, kas piemērojama Teysuno un/vai cisplatīnam

Zāļu

Standarta

deva

 

1. devas

 

2. devas

samazināš an a

nosaukums

(mg/m2)

 

samazināš an a

 

(mg/m2)

 

 

 

 

(mg/m2)

 

 

 

Teysuno

25a

 

20a

 

15a

un/vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cisplatīns

 

a Izsakot pēc tegafūra satura

Teysuno devas aprēķini

2. tabula. Standarta un samazinātās devas aprēķini, kas veikti, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (m2)

Teysuno deva

Katra deva mg

Kopējā dienas

Kapsulu skaits katrai devai (2 devas

 

(katra deva)a

deva mga

dienā)

Standarta devaa: 25 mg/m2

 

 

15 mg kapsulaa

20 mg kapsulaa

 

 

 

(brūna/balta)

(balta)

ĶVL 2,30 m2

ĶVL = 2,10 – 2,29 m2

ĶVL = 1,90 – 2,09 m2

ĶVL = 1,70 – 1,89 m2

ĶVL = 1,50 – 1,69 m2

ĶVL = 1,30 – 1,49 m2

ĶVL 1,29 m2

Pirmā devas samazināšanaa: līdz 20 mg/m2

 

 

 

ĶVL 2,13 m2

ĶVL = 1,88 – 2,12 m2

ĶVL = 1,63 – 1,87 m2

ĶVL = 1,30 – 1,62 m2

ĶVL 1,29 m2

Otrā devas samazināšanaa: līdz 15 mg/m2

 

 

 

ĶVL ≤ 2,17 m2

ĶVL = 1,67 – 2,16 m2

ĶVL = 1,30 – 1,66 m2

ĶVL ≤ 1,29 m2

Rēķinot ĶVL, aiz komata atstājiet divus decimālskaitļus. a Izsakot pēc tegafūra satura

Pielāgošana ārstēšanas laikā

Vispārēji

Toksicitāti, kas rodas Teysuno lietošanas rezultātā, ieteicams novērst ar simptomātisku ārstēšanu un/vai ārstēšanas pārtraukšanu, vai arī devas samazinājumu. Pacientiem, kuri lieto Teysuno, jābūt informētiem par risku un jāzina, ka vidējas vai smagas toksicitātes gadījumā nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu.

Devas, kuras tiek izlaistas toksicitātes dēļ, neaizstāj, un šo devu atkārtoti nelieto, ja pacientam pēc devas lietošanas rodas vemšana.

Pēc Teysuno devas samazināšanas to nedrīkst atkal palielināt.

Teysuno devas modificēšanas kritēriji

Devas modifikācija toksicitātes dēļ ir jāveic saskaņā ar 1., 3., 4. un 5. tabulu. Toksicitātes gadījumā katrām zālēm ir pieļaujamas maksimālas divas secīgas devas samazināšanas, kā aprakstīts1. tabulā. Katrā samazināšanas reizē deva tiek samazināta par apmēram 20-25 %. Sīkāku informāciju par Teysuno kapsulu skaitu, ko lieto katrā devas līmenī, skatīt 2. tabulā. Minimālos kritērijus Teysuno lietošanas atsākšanai skatīt 6. tabulā.

Teysuno devas modifikāciju toksicitātes dēļ, lietojot to kopā ar cisplatīnu, var veikt divos veidos.

4 nedēļu ārstēšanas cikla laikā

Katrā ciklā Teysuno jālieto tikai no 1. līdz 21. dienai, t.i., zāles nedod laikā no 22. līdz 28. cikla dienai. Ārstēšanas dienas, kurās zāles netika lietotas toksicitātes dēļ, netiek aizstātas.

Ārstēšanas cikla laikā deva jāpielāgo atsevišķi katrām zālēm, kuras var saistīt ar toksicitātes rašanos, ja šo atšķirību ir iespējams noteikt. Ja uzskata, ka abas zāles izraisa toksicitāti, vai atšķirību nav

iespējams noteikt, deva jāsamazina abām zālēm saskaņā ar ieteicamo devas samazināšanas shēmu.

Uzsāk ot secīgos ārstēšanas ciklus

Ja ir indicēta ārstēšanas atlikšana ar Teysuno vai cisplatīnu, tad jāatliek abu zāļu lietošana līdz brīdim, kad panākta atbilstība kritērijiem, kas nepieciešami abu zāļu lietošanas atsākšanai, izņemot gadījumus, kad vienu zāļu lietošana ir pilnībā pārtraukta.

Teysuno devas modifikācija vispārēju nevēlamu blakusparādību gadījumā, izņemot gadījumus, kad rodas hematoloģiskā un nieru toksicitāte

3. tabula. Teysuno devas samazināšanas shēma vispārējas, ar ārstēšanu saistītas toksicitātes gadījumā, izņemot hematoloģisko un nieru toksicitāti

Toksicitātes

Teysuno devas izmaiņas 21 dienas

Teysuno devas pielāgošana

pakāpea

ārstēšanas ciklā

nākamajai devai/

 

 

nākamajam ciklam

1. pakāpe

 

 

 

 

 

Visos gadījumos

Turpināt ārstēšanu ar tādu pašu devu

Nav

 

 

 

2. pakāpeb,c

 

 

Visos gadījumos

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Nav

 

1. pakāpe

 

3. pakāpe vai augstākac

 

Pirmais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Samazināt par 1 devas līmeni

 

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

 

 

līmeni

Otrais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Samazināt par 1 devas līmeni

 

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

 

 

līmeni

Trešais gadījums

Pārtraukt ārstēšanu

Pārtraukt ārstēšanu

a Saskaņā ar ASV Nacionālā vēža institūta, Vēža ārstēšanas un novērtēšanas programmas vispārējo nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE), versiju 3.0.

b 2. pakāpes sliktas dūšas un/vai vemšanas gadījumos jālieto pretvemšanas līdzekļi pirms Teysuno terapijas atlikšanas.

c Pēc ārstējošā ārsta ieskatiem pacienti var turpināt zāļu lietošanu, nesamazinot devu vai nepārtraucot ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ (neatkarīgi no pakāpes), ja ārsts uzskata, ka nevēlamās blakusparādības nevar kļūt nopietnākas vai dzīvībai bīstamas (piemēram, alopēcija, izmaiņas seksuālajā funkcijā un sausa āda).

Devas modifikācija nieru toksicitātes gadījumā

Katra cikla 1. dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jānosaka kreatinīna klīrenss.

4. tabula. Teysuno un cisplatīna devas modifikācija, pamatojoties uz kreatinīna klīrensam rādītājiem ārstēšanas cikla sākumā

Kreatinīna

Teysuno devas modifikācija

Cisplatīna devas modifikācija

klīrenss

ārstēšanas cikla sākumā

ārstēšanas cikla sākumā

≥50 ml/min

Deva netiek modificēta

Deva netiek modificēta

 

 

 

No 30 līdz

Sākt ārstēšanu, samazinot devu par

Sākt ārstēšanu ar cisplatīnu, samazinot

49 ml/min

vienu līmeni

devu par 50 % salīdzinājumā ar

 

 

iepriekšējo ciklu

<30 ml/mina

Atlikt ārstēšanu līdz brīdim, līdz tiek

Atlikt ārstēšanu līdz brīdim, līdz tiek

 

panākta atbilstība terapijas atsākšanas

panākta atbilstība terapijas atsākšanas

 

kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt

kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt

 

ārstēšanu, samazinot devu par vienu

ārstēšanu, samazinot devu par 50 %

 

līmeni

salīdzinājumā ar iepriekšējo ciklu

a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar

Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu, skatīt “Devas modifikācija īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

Devas modifikācija hematoloģiskās toksicitātes gadījumā

5. tabula. Hematoloģiskā toksicitāte, kuru gadījumā Teysuno lietošana ir jāatliek

Vienības

Neitrofilie

 

Trombocīti

 

Hemoglobīns

Teysuno devas modifikācija

 

leikocīti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta

SV

<0,5 x 109/l

 

<25 x 109/l

 

4,0 mmol/l

atbilstība terapijas atsākšanas

 

 

 

 

 

 

kritērijiem (skatīt 6. tabulu), un

 

 

 

 

 

 

tad atsākt ārstēšanu, samazinot

 

 

 

 

 

 

devu par vienu līmeni

Teysuno terapijas atsākšanas kritēriji

 

 

 

6. tabula. Minimālie kritēriji

Teysuno terapijas atsākšanai pēc tās pārtraukšanas toksicitātes dēļ

 

 

 

 

 

 

Nehematoloģiskie

 

 

Hematoloģiskie

Sākotnējais stāvoklis vai 1. pakāpes toksicitāte

 

Trombocītu skaits ≥100 x 109/l

Aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥30 ml/mina

 

Neitrofilie leikocīti ≥1,5 x 109/l

 

 

 

 

 

Hemoglobīns ≥6,2 mmol/l

Katra cikla pirmajā dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jāaprēķina kreatinīna klīrenss.

a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu, skatīt “Devas modifikācija īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

Devas modifikācija īpašām pacientu grupām

Nieru darbības traucējumi

Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min)

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 30 līdz 50 ml/min)

Ieteicamā standarta deva pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir 20 mg/m2 divas reizes dienā (izsakot pēc tegafūra satura) (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktus).

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min)

Lai arī pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem sagaidāma apmēram tādi pati 5-FU iedarbība diennakts laikā, lietojot to devā 20 mg/m2 vienu reizi dienā, kā pacientiem ar normālu nieru darbību, lietojot 30 mg/m2 divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu), Teysuno lietošana nav ieteicama, jo iespējama lielāka asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Dati par Teysuno lietošanu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, nav pieejami (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem, kuri ir >70 gadus veci, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Etniskā izcelsme

Pacientiem, kuru etniskā izcelsme ir no Āzijas valstīm, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Teysuno drošums un efektivitāte, lietojot to bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, nav noteikta. Dati nav pieejami. Šī iemesla dēļ Teysuno nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Lietošanas veids

Kapsulas ir jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām (tegafūru, gimeracilu un oteracilu) vai jebkuru no

6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē smagas un negaidītas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju.

Zināma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) nepietiekamība.

Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā.

Smags kaulu smadzeņu nomākums (smaga leikopēnija, neitropēnija vai trombocitopēnija: skatīt

5.tabulu 4.2. apakšpunktā).

Beigu stadijas nieru slimības pacienti, kuriem nepieciešama dialīze.

Vienlaicīga citu fluorpirimidīnu lietošana kopā ar Teysuno.

Ja 4 nedēļu laikā ir saņemta ārstēšana ar DPD inhibitoriem, ieskaitot sorivudīnu vai tā ķīmiskos analogus, piemēram, brivudīnu.

Kontrindikācijas cisplatīna lietošanai; skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Devas ierobežojošā toksicitāte ietver caureju un dehidratāciju. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību ir atgriezeniskas, un tās var novērst ar simptomātiskas terapijas palīdzību, devas lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu.

Kaulu smadzeņu nomākums

Ir ziņojumi, ka pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, tika novērots ar terapiju saistīts kaulu smadzeņu nomākums, ieskaitot neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju, anēmiju un pancitopēniju. Pacienti ar samazinātu leikocītu skaitu ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas un citu

ar neitropēniju

saistīto komplikāciju risks, un jāārstē atbilstoši medicīniskajām indikācijām (piemēram,

ar antibiotikām,

granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru [G-CSF]). Pacientiem ar samazinātu

trombocītu skaitu ir paaugstināts asiņošanas risks, tādēļ viņi rūpīgi jānovēro. Deva jāmodificē tā, kā tas ieteikts 4.2. apakšpunktā.

Caureja

Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir caureja, un jādod šķidrums un elektrolītu aizstājēji, ja iestājas dehidratācija. Profilaktiskā ārstēšana caurejas gadījumā jāveic tā, kā tas ir indicēts. Parādoties caurejai, agrīni jāuzsāk standarta pretcaurejas terapija (piemēram, ar loperamīdu) un intravenoza šķidrumu/elektrolītu ievadīšana. Deva ir jāatliek/jāpielāgo tad, kad rodas 2. vai augstākas pakāpes caureja, un gadījumos, kad, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, simptomi neizzūd.

Dehidratācija

Dehidratācija un jebkādi ar to saistītie elektrolītu traucējumi jānovērš vai jākoriģē pašā sākumā. Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir anoreksija, astēnija, slikta dūša, vemšana, caureja, stomatīts un kuņģa- zarnu trakta obstrukcija, vai nerodas dehidratācijas pazīmes. Dehidratācija ir strauji jānovērš ar rehidratācijas palīdzību vai citiem atbilstošiem līdzekļiem. Ja rodas 2. pakāpes (vai augstākas pakāpes) dehidratācija, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jānovērš. Ārstēšanu nedrīkst atsākt, līdz dehidratācija un to izraisošie iemesli nav novērsti vai netiek adekvāti kontrolēti. Devas modifikācija pēc vajadzības ir jāveic gadījumos, kad rodas negaidītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru toksicitāte

Lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, var rasties pārejoša glomerulārā filtrācijas ātruma samazināšanās, ko galvenokārt izraisa prerenāli faktori (piemēram, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi utt.). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir ziņots par 3. vai augstākas pakāpes nevēlamajām blakusparādībām, piemēram, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts kreatinīna klīrenss, toksiskā nefropātija un akūta nieru mazspēja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai noteiktu agrīnas nieru darbības izmaiņas ārstēšanas laikā, rūpīgi jākontrolē nieru darbības rādītāji (piemēram, seruma kreatinīns, kreatinīna klīrenss). Ja konstatē glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, Teysuno un/vai cisplatīna deva ir jāpielāgo atbilstoši 4. tabulā norādītajai informācijai un ir jāveic piemēroti atbalsta pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dehidratācija un caureja var paaugstināt nieru toksicitātes risku, lietojot cisplatīnu. Hiperhidratācija (forsētā diurēze) ir jāveic atbilstoši cisplatīna ZA, lai samazinātu ar cisplatīna lietošanu saistīto nieru toksicitātes risku.

Gimeracils palielina 5-fluoruracila (5-FU) iedarbību, inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisma enzīmu. Gimeracils galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu); šī iemesla dēļ pacientiem ar nieru mazspēju gimeracila klīrenss caur nierēm ir samazināts, un līdz ar to ir pastiprināta

5-FU iedarbība. Var sagaidīt, ka, pastiprinoties 5-FU iedarbībai, palielināsies ar ārstēšanu saistītā toksicitāte (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi

Teysuno terapija nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo iespējamas biežākas asins un limfātiskās sistēmas blakusparādības, un iespējama negaidīti lielāka 5-FU iedarbība nieru darbības svārstību dēļ, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Okulārā toksicitāte

Visbiežāk sastopamie, ar ārstēšanu saistītie okulārie traucējumi pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu un kuri piedalījās pētījumos Eiropā/Amerikas Savienotajās Valstīs (ES/ASV), bija lakrimālie traucējumi (8,8 %), ieskaitot pastiprinātu asaru izdalīšanos, sausas acis un iegūtu dakriostenozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākā daļa okulāro reakciju izzūd vai uzlabojas pēc terapijas pārtraukšanas un pareizas ārstēšanas (mākslīgo asaru iepilināšanas, antibiotiskiem acu pilieniem, stikla vai silikona caurulīšu implantācijas lakrimālajos punktos vai kanālos, un/vai briļļu izmantošanas kontaktlēcu vietā). Jācenšas nodrošināt agrīna okulāro reakciju atklāšana, tai skaitā jānodrošina agrīna oftalmologa konsultācija, ja parādās pastāvīgi vai redzi samazinoši okulāri simptomi, piemēram, asarošana vai radzenes simptomi.

Gadījumos, kad cisplatīna terapijas rezultātā rodas okulāri traucējumi, skatīt cisplatīna ZA.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Pacientiem, kuri saņem perorālu terapiju ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu, rūpīgi jākontrolē atbildes reakcija uz antikoagulantu (starptautiskais standartizētais protrombīna laika koeficients [INR] vai protrombīna laiks [PT]) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno, klīniskos pētījumos kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana bija saistīta ar palielinātu INR un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, noslieci uz asiņošanu, hematūriju un anēmiju.

DPD inducētāji

Ja vienlaicīgi ar Teysuno tiek lietoti DPD inducētāji, 5-FU iedarbība var nesasniegt efektīvu līmeni. Taču tā kā pašlaik šādi DPD inducētāji nav zināmi, nav iespējams novērtēt DPD inducētāju un Teysuno mijiedarbību.

Mikrosatelītu nestabilitāte (MSI)

Teysuno nav pētīts kuņģa vēža pacientiem ar MSI. Saistība starp 5-FU jutīgumu un MSI kuņģa vēža pacientiem nav noskaidrota, tāpat nav skaidra saistība starp Teysuno un MSI kuņģa vēža pacientiem.

Glikozes/galaktozes nepanesība/malabsorbcija

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu, iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

Citi iekšķīgi lietojami fluorpirimidīni

Informācijas par klīniskiem pētījumiem, kuros salīdzināts Teysuno un citi iekšķīgi lietojami 5-FU savienojumi, nav. Tāpēc Teysuno nevar izmantot kā citu iekšķīgi lietojamu 5-FU savienojumu aizstājēju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ne pieaugušajiem, ne bērniem nav veikti.

Citas fluorpirimidīnu grupas zāles

Vienlaicīga lietošana kopā ar citām fluorpirimidīnu grupas zālēm, piemēram, kapecitabīnu, 5-FU, tegafūru vai flucitozīnu var izraisīt papildu toksicitāti, un šāda lietošana ir kontrindicēta. Starp Teysuno un citu fluorpirimidīnu lietošanu ir jābūt vismaz 7 dienu zāļu izvadīšanas periodam. Citu fluorpirimidīnu grupas zāļu aprakstā (ZA) aprakstītais zāļu izvadīšanas periods ir jāievēro, ja Teysuno jālieto pēc citām fluorpirimidīnu grupas zālēm.

Sorivudīns un brivudīns

Sorivudīns vai tā ķīmiski radniecīgie analogi, piemēram, brivudīns neatgriezeniski inhibē DPD, kā rezultātā ievērojami palielinās 5-FU iedarbība. Tas var izraisīt klīniski nozīmīgu, ar fluorpirimidīnu saistītu toksicitāti, kura potenciāli var būt letāla. Teysuno nedrīkst lietot kopā ar sorivudīnu vai brivudīnu, kā arī 4 nedēļas pēc pēdējās sorivudīna vai brivudīna devas.

CYP2A6 inhibitori

Tā kā CYP2A6 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tegafūra pārvēršanu par 5-FU, nedrīkst vienlaicīgi lietot zināmu CYP2A6 inhibitoru un Teysuno, jo tas var samazināt Teysuno iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Folināts/folīnskābe

Dati par vienlaicīgu folīnskābes un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču folināta/folīnskābes metabolīti veido trīskāršo struktūru ar timidilāta sintāzi un fluordeoksiuridīna monofosfātu (FdUMP), kas potenciāli palielina 5-FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo ir zināms, ka folīnskābe pastiprina 5-FU aktivitāti.

Nitroimidazoli, ieskaitot metronidazolu un misonidazolu

Dati par vienlaicīgu nitroimidazolu un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču nitroimidazoli var samazināt 5-FU klīrensu un tādējādi palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.

Metotreksāts

Dati par vienlaicīgu metotreksāta un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču metotreksāta poliglutamāts inhibē timidilāta sintāzi un dihidrofolāta reduktāzi, potenciāli palielinot 5- FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.

Klozapīns

Dati par vienlaicīgu klozapīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču iespējamās papildinošās farmakodinamiskās ietekmes dēļ (mielotoksicitāte) ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno hematoloģisko toksicitāti un tās smagumu.

Cimetidīns

Dati par vienlaicīgu cimetidīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču vienlaicīga lietošana var samazināt klīrensu un šādā veidā palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti

Teysuno pastiprināja kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu aktivitāti. Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana kopā ar Teysuno var paaugstināt asiņošanas risku, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fenitoīns

Fluorpirimidīni, lietojot tos vienlaicīgi ar fenitoīnu, var paaugstināt fenitoīna koncentrāciju plazmā, izraisot fenitoīna toksicitāti. Ieteicams regulāri kontrolēt fenitoīna līmeni asinīs/plazmā, ja Teysuno un fenitoīns tiek lietoti vienlaicīgi. Ja indicēts, fenitoīna deva jāpielāgo saskaņā ar fenitoīna zāļu aprakstu (ZA). Ja attīstās fenitoīna toksicitāte, jāveic atbilstoši pasākumi.

Citi

Saskaņā ar neklīniskiem datiem allopurinols var samazināt pretvēža iedarbību 5-FU fosforilācijas nomākuma dēļ. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas šā preparāta lietošanas ar Teysuno.

Ēdiens

Ja Teysuno lieto kopā ar ēdienu, samazinās oteracila un gimeracila iedarbība, šī iedarbība ietekmē oteracilu vairāk nekā gimeracilu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāles jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ieteicams izvairīties no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā.

Šo zāļu lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc Teysuno terapijas pārtraukšanas gan vīriešiem, gan sievietēm jālieto kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība

Teysuno ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Saņemti atsevišķi ziņojumi par augļa patoloģijām. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Tāpat kā citu fluorpirimidīnu lietošana, Teysuno lietošana dzīvniekiem izraisīja embrioletalitāti un augļa patoloģijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei Teysuno lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ārstēšana ir jāpārtrauc, un pacientei ir jāizskaidro potenciālais risks auglim. Jāapsver iespēja saņemt ģenētiskās konsultācijas.

Barošana ar krūti

Teysuno ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai Teysuno un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par Teysuno un tā metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Teysuno bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par Teysuno ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, nav. Neklīniski pētījumi parādīja, ka Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lai iegūtu sīkāku informāciju par cisplatīna ietekmi uz fertilitāti, grūtniecību un zīdīšanu, skatīt cisplatīna ZA.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Teysuno mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo, lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, bieži rodas tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums, reibonis, neskaidra redze un slikta dūša.

4.9. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Teysuno un cisplatīna kombinētas lietošanas vispārējie drošuma rādītāji galvenokārt pamatojas uz klīnisko pētījumu datiem, kas iegūti 593 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, terapijā izmantojot iepriekš minēto shēmu. Vēl bez tam ir pieejami pēcreģistrācijas pieredzes dati par vairāk nekā 866 000 pacientiem Āzijā (galvenokārt Japānā).

593 pacientiem, kuri lietoja Teysuno kopā ar cisplatīnu, visbiežāk novērotās smagās blakusparādības (3. vai augstākas pakāpes ar vismaz 10% biežumu) bija neitropēnija, anēmija un nogurums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētie virsraksti ir izmantoti, lai iedalītu blakusparādības pēc to biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10

000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Nevēlamo blakusparādību biežums, kas norādīts kā ļoti bieži, bieži un retāk, pamatojas uz biežumu 593 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Medicīniski nozīmīgu retu un ļoti retu nevēlamo blakusparādību biežums noteikts, pamatojoties uz novērojumiem zāļu pēcreģistrācijas periodā vairāk nekā 866 000 pacientu Āzijā (galvenokārt Japānā), kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno. Katra blakusparādība ir norādīta tikai tajā kategorijā, kurā tā bija sastopama visbiežāk, un katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības katrā sastopamības biežuma grupā to nopietnības samazināšanās secībā

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu

 

 

 

 

klasifikācijaa

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Neitropēniskā sepse, septisks šoks, sepse,

 

infestācijas

 

 

infekcija, pneimonija, bakterēmija,

 

 

 

 

elpošanas ceļu infekcija, infekcija,

 

 

 

 

augšējo elpošanas ceļu infekcija, akūts

 

 

 

 

pielonefrīts, urīnceļu infekcija, faringīts,

 

 

 

 

nazofaringīts, rinīts, zobu infekcijas,

 

 

 

 

kandidoze, mutes herpes, paronīhija,

 

 

 

 

furunkuļi

 

Labdabīgi,

 

 

Audzēja asiņošana, vēža sāpes

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

Asins un

Neitropēnija,

Febrīla neitropēnija,

Pancitopēnija, pagarināts protrombīna

Diseminēta

limfātiskās

leikopēnija,

limfopēnija

laiks, palielināts starptautiskais

intravazālā

sistēmas

anēmija,

 

standartizētais koeficients,

koagulācija

traucējumi

trombocitopēn

 

hipoprotrombinēmija, saīsināts

 

 

ija

 

protrombīna laiks, granulocitoze,

 

 

 

 

leikocitoze, eozinofīlija, limfocitoze,

 

 

 

 

samazināts monocītu skaits, palielināts

 

 

 

 

monocītu skaits, trombocitēmija

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināts jutīgums

 

traucējumi

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

Virsnieru asiņošana

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

Dehidratācija,

Hiperglikēmija, paaugstināts sārmainās

 

uztures

 

hipokaliēmija,

fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts

 

traucējumi

 

hiponatrēmija,

laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs,

 

 

 

hipokalciēmija,

hipofosfatēmija, hipermagnēmija,

 

 

 

hipomagnēmija,

podagra, hipoproteinēmija,

 

 

 

hipoalbuminēmija,

hiperglobulinēmija, hiperlipidēmija,

 

 

 

hiperkaliēmija

samazinātas vielu uzņemšanas iespējas

 

 

 

 

caur muti

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Bezmiegs

Apjukuma stāvoklis, nemiers, personības

 

traucējumi

 

 

izmaiņas, halucinācijas, depresija,

 

 

 

 

nemiers, samazināta dzimumtieksme,

 

 

 

 

seksuālās funkcijas samazināšanās

 

Nervu sistēmas

Perifērā

Reibonis,

Cerebrovaskulārs notikums, smadzenīšu

Leikoencefa-

traucējumi

neiropātija

galvassāpes,

infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi,

lopātija, ožas

 

 

disgeizija

konvulsijas, išēmisks insults, samaņas

zudums

 

 

 

zudums, hemiparēze, afāzija, ataksija,

 

 

 

 

metaboliska encefalopātija, bezsamaņa,

 

 

 

 

dzirdes nerva neirīts, atmiņas traucējumi,

 

 

 

 

līdzsvara traucējumi, miegainība, trīce,

 

 

 

 

ageizija, parosmija, dedzinoša sajūta,

 

 

 

 

tirpas

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Redzes traucējumi,

Alerģiska acu reakcija, acs plakstiņa

 

 

 

lakrimāli

noslīdējums, acs plakstiņa eritēma

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

konjunktivīts, acu

 

 

 

 

bojājumi, radzenes

 

 

 

 

bojājumi b

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu

 

 

 

 

klasifikācijaa

 

 

 

 

Ausu un

 

Dzirdes traucējumi,

Vertigo, ausu aizlikums, nepatīkama

 

labirinta

 

kurlums

sajūta ausīs

 

bojājumi

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirds mazspēja, akūts miokarda infarkts,

 

traucējumi

 

 

izsvīdums perikardā, ātriju fibrilācija,

 

 

 

 

stenokardija, sirds fibrilācija, tahikardija,

 

 

 

 

sirdsklauves

 

Asinsvadu

 

Hipotensija, dziļo

Cirkšņa artērijas tromboze, hipovolēmisks

 

sistēmas

 

vēnu tromboze,

šoks, locekļu arteriāla tromboze,

 

traucējumi

 

hipertensija

tromboze, pietvīkums, iegurņa vēnas

 

 

 

 

tromboze, tromboflebīts, flebīts,

 

 

 

 

virspusējs flebīts, ortostatiska hipotensija,

 

 

 

 

hematoma, hiperēmija, karstumviļņi

 

Elpošanas

 

Aizdusa, deguna

Plaušu embolija, elpošanas ceļu

Intersticiāla

sistēmas

 

asiņošana, žagas,

hemorāģija, aizdusa fiziskas slodzes

plaušu slimība

traucējumi,

 

klepus

gadījumā, faringolaringeālas sāpes,

 

krūšu kurvja un

 

 

rinoreja, rīkles eritēma, alerģisks rinīts,

 

videnes slimības

 

 

disfonija, produktīvs klepus, aizlikts

 

 

 

 

deguns

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģa-zarnu trakta perforācija, ezofagīts,

Akūts pankreatīts

trakta darbības

vemšana,

asiņošana, stomatīts,

kuņģa-zarnu trakta infekcija, ileuss,

 

traucējumi

slikta dūša,

kuņģa-zarnu trakta

kuņģa-zarnu trakta obstrukcija, ascīts,

 

 

aizcietējums

iekaisums, gāzu

lūpu tūska, ezofageālas spazmas, kuņģa

 

 

 

veidošanās, sāpes

čūla, gastroezofageāla atviļņa slimība,

 

 

 

vēderā, disfāgija,

atviļņa gastrīts, retroperitoneāla fibroze,

 

 

 

nepatīkama sajūta

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi,

 

 

 

vēderā, dispepsija,

anāla hemorāģija, hemoroīdi, pastiprināta

 

 

 

sausuma sajūta mutē

siekalu izdalīšanās, rīstīšanās, siekalu

 

 

 

 

dziedzera darbības traucējumi, heilīts,

 

 

 

 

aerofāgija, atraugāšanās, glosodīnija,

 

 

 

 

sāpes mutē, zobu lūšana

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Hiperbilirubin-

Aknu funkcionālo rādītāju novirzes no

Akūta aknu

žults izvades

 

ēmija, paaugstināts

normas, paaugstināts gamma

mazspēja

sistēmas

 

alanīnaminotransfer

glutamiltransferāzes līmenis

 

traucējumi

 

āzes līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

aspartātaminotransfe

 

 

 

 

rāzes līmenis

 

 

Ādas un

 

Plaukstu-pēdu

Izsitumi ar ādas lobīšanos, ādas lobīšanās,

Toksiska

zemādas audu

 

eritrodizestēzijas

nekrolītiska migrējoša eritēma, asiņaini

epidermas

bojājumi

 

sindroms, izsitumi,

pūšļi, alerģisks dermatīts, ādas reakcijas,

nekrolīze,

 

 

ādas

aknes formas dermatīts, eritēma,

Stīvensa-

 

 

hiperpigmentācija,

palielināta nosliece uz zilumu veidošanos,

Džonsona

 

 

sausa āda, izteikta

purpura, hiperhidroze, svīšana naktī, nagu

sindroms,

 

 

nieze, alopēcija

atrofija, pigmentācijas traucējumi, ādas

fotosensitivitātes

 

 

 

krāsas zudums, hipertrihoze

reakcijas, nagu

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-

 

Kaulu un muskuļu

M uskuļu spazmas, artralģija, sāpes

Rabdomiolīze

muskuļu un

 

sāpes

ekstremitātēs, muguras sāpes, sāpes kaklā,

 

saistaudu

 

 

sāpes kaulos, locītavu pietūkums,

 

sistēmas

 

 

nepatīkama sajūta locekļos, muskuļu

 

bojājumi

 

 

sasprindzinājums, muskuļu stīvums

 

Nieru un

 

Nieru mazspēja,

Toksiska nefropātija, oligūrija,

 

urīnizvades

 

paaugstināts

hematūrija, nieru darbības traucējumi,

 

sistēmas

 

kreatinīna līmenis

polakiūrija, paaugstināts kreatinīna

 

traucējumi

 

asinīs, samazināts

līmenis asinīs, pazemināts kreatinīna

 

 

 

glomerulārās

līmenis asinīs

 

 

 

filtrācijas ātrums,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

urīnvielas līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Erektīla disfunkcija, krūšu jutīgums,

 

sistēmas

 

 

sāpes krūšu galos

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu

 

 

 

 

klasifikācijaa

 

 

 

 

Vispārēji

Nespēks,

Gļotādas iekaisums,

M ultiorgānu mazspēja, funkcionālā

 

traucējumi un

astēnija

pireksija, svara

stāvokļa pasliktināšanās, sāpes, tūska,

 

reakcijas

 

samazināšanās,

sāpes krūtīs, nepatīkama sajūta krūšu

 

ievadīšanas

 

perifērā tūska,

zonā, vispārēja tūska, sejas tūska, lokāls

 

vietā

 

drebuļi

pietūkums, lokalizēta tūska, svara

 

 

 

 

pieaugums, pāragra piesātinājuma sajūta

 

 

 

 

ēšanas laikā, aukstuma sajūta, reakcija

 

 

 

 

injekcijas vietā, savārgums

 

Traumas,

 

 

Kontūzija, kļūda zāļu lietošanā

 

saindēšanās un

 

 

 

 

ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

a Nevēlamās blakusparādības, kas attiecināmas uz izmeklējumiem, ir pārnestas uz klīniski atbilstošu orgānu sistēmu, kas saistīta ar attiecīgo mērķa orgānu.

Dažādi M edDRA vēlamie termini, ko uzskatīja par klīniski līdzīgiem, ir sagrupēti vienā terminā.

b tai skaitā radzenes epitēlija defekts, radzenes erozija, radzenes bojājumi, radzenes apduļķošanās, radzenes perforācija, keratīts, punktveida keratīts, čūlains keratīts, limbālo cilmes šūnu deficīts, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, neskaidra redze.

Citi klīniskie pētījumi par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu

Lai gan pētījumos par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu, kas tika veikti Japānā, lietoja devas un dozēšanas shēmu, kas atšķiras no šajā instrukcijā norādītās lietošanas shēmas, šajos

pētījumos iegūtais drošuma profils bija līdzīgs, un visbiežākā toksicitātes izpausme bija hematoloģiska, kuņģa-zarnu trakta, nespēks un anoreksija.

Pēcreģistrācijas novērošanā iegūtie dati par kuņģa vēža pacientiem

Teysuno drošuma profils pēcreģistrācijas drošuma novērošanas pētījumā Japānā 4 177 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno, kopumā bija līdzīgs tam, ko novēro, lietojot šajā zāļu aprakstā norādīto shēmu (t.i., visbiežākās toksicitātes izpausmes bija leikopēnija, anoreksija un slikta dūša/vemšana).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Okulārā toksicitāte

Ar ārstēšanu saistītās okulārās toksicitātes izpausmes ir sagrupētas šādā veidā: vienīgā 3. vai augstākas pakāpes nevēlamā blakusparādība bija samazināts redzes asums.

Redzes traucējumi ietver nevēlamas blakusparādības, piemēram, neskaidru redzi, diplopiju, fotopsiju, samazinātu redzes asumu un aklumu.

Lakrimālie traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā pastiprināta asaru izdalīšanās, sausās acs sindroms un iegūta dakriostenoze.

Redzes traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā acu nieze, okulārā hiperēmija, acu kairinājums, redzes traucējumi un svešķermeņa sajūta acī.

Neiropātija

Par centrālo un perifēro neiropātiju ir ziņots pacientiem, kuri saņēmuši ārstēšanu ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Jēdziens perifērā neiropātija iever šādas nevēlamas blakusparādības: perifērā sensorā neiropātija, parestēzija, hipoestēzija, perifērā neiropātija, polineiropātija, neirotoksicitāte un dizestēzija.

Īpašās pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Lai noteiktu zāļu lietošanas drošību, tika salīdzināti 71 ≥70 gadus vecu pacientu (gados vecāku pacientu) rādītāji ar 450 <70 gadus vecu pacientu rādītājiem, kuru ārstēšanā izmantoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. FLAGS pētījuma dati liecina, ka visas 3. vai augstākas pakāpes nevēlamās blakusparādības (62 % salīdzinājumā ar 52 %), visas nopietnās nevēlamās blakusparādības (30 % salīdzinājumā ar 19 %) un to pacientu skaits, kuriem ārstēšanu ar Teysuno un cisplatīnu bija priekšlaicīgi jāpārtrauc nevēlamo blakusparādību dēļ (21 % salīdzinājumā ar 12 %), bija daudz lielāks

≥70 gadus vecu pacientu grupā. Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka 5-FU iedarbība pastiprinās līdz ar vecumu, bet pastiprināšanās apjoms katram indivīdam bija atšķirīgs. Palielinoties vecumam, šīs izmaiņas bija saistītas ar izmaiņām nieru funkcijā, kas novērtēta ar kreatinīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

FLAGS pētījumā attiecībā uz drošību netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības starp vīriešiem (N=382) un sievietēm (N=139).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Salīdzinot 218 pacientus ar viegliem nieru darbības traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min) ar 297 pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas bija normāla nieru darbība (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), FLAGS pētījumā atklāja, ka Teysuno terapijai kombinācijā ar cisplatīnu nav nekādu klīniski nozīmīgu lietošanas drošības atšķirību pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību.

Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, visos ciklos un grupās visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām: caureja (57,6%), slikta dūša (42,4%), vemšana (36,4%), nogurums (33,3%) un anēmija (24,2%). Šajā pētījumā 7 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika ārstēti ar 20 mg/m2 Teysuno divas reizes dienā, bet 7 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem saņēma 20 mg/m2 Teysuno vienu reizi dienā. Pirmajā ciklā devu ierobežojoša toksicitāte netika novērota ne pacientiem ar vidējiem, ne arī ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Asins un limfātiskās sistēmas traucējumu blakusparādības visos ciklos bija attiecīgi 28,6% pacientu ar vidējiem un 44,4% pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Vienam pacientam ar smagiem nieru darbības traucējumiem deva tika samazināta līdz 13,2 mg/m2 vienu reizi dienā 12. cikla sākumā, 11. ciklā novēroto blakusparādību (2. pakāpes caureja) dēļ.

Pediatriskā populācija

Pētījumi par Teysuno lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu pediatriskiem pacientiem nav veikti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Lielākā vienreizēji lietotā Teysuno deva bija 1400 mg; šim pacientam attīstījās leikopēnija (3. pakāpe). Ziņotās akūtas pārdozēšanas izpausmes ietver sliktu dūšu, vemšanu, caureju, gļotādas iekaisumu, kuņģa-zarnu trakta kairinājumu, asiņošanu, kaulu smadzeņu nomākumu un elpošanas mazspēju.

Pārdozēšanas terapijā jāietver parastie terapeitiskie un atbalstošie medicīniskie pasākumi, kuru mērķis ir esošo klīnisko izpausmju koriģēšana un iespējamo komplikāciju rašanās novēršana.

Antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā, nav zināms.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, ATĶ kods: L01BC53.

Darbības mehānisms

Teysuno ir fluorpirimidīna pretvēža zāles iekšķīgai lietošanai. Tās sastāv no trīs aktīvo vielu fiksētas devas kombinācijas – tegafūra, kas pēc absorbcijas tiek pārveidots par pretvēža vielu 5-FU; gimeracila, dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) inhibitora, kas nepieļauj organismam degradēt 5-FU, un oteracila, orotāta fosforibosiltransferāzes (OPRT) inhibitora, kas samazina 5-FU aktivitāti kuņģa-zarnu trakta gļotādā. Tegafūra, gimeracila un oteracila optimālā molārā attiecība tika noteikta 1:0,4:1, lai uzturētu 5-FU iedarbību un šādā veidā saglabātu pretvēža aktivitāti, vienlaicīgi samazinot toksicitāti, kas rodas, lietojot tikai 5-FU.

Tegafūrs ir 5-FU priekšzāles ar labu perorālu biopieejamību. Pēc iekšķīgas lietošanas, tegafūrs in vivo pakāpeniski tiek pārveidots par 5-FU, ko galvenokārt nodrošina enzīma CYP2A6 aktivitāte aknās. 5- FU metabolismu nodrošina aknu enzīms DPD. Šūnas iekšienē fosforilācijas rezultātā 5-FU tiek aktivizēts tā aktīvajā metabolītā 5-fluordeoksiuridīna monofosfātā (FdUMP). FdUMP un reducētais folāts piesaistās timidilāta sintāzei, izraisot trīskārša kompleksa veidošanos, kas inhibē DNS sintēzi. Vēl bez tam 5-fluoruridīna trifosfāts (FUTP) piesaistās RNS, izraisot RNS funkcijas pārtraukumus.

Gimeracils nomāc 5-FU metabolismu, atgriezeniski un selektīvi inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisko enzīmu, tādējādi tiek sasniegta lielāka 5-FU koncentrācija plazmā, lietojot mazāku tegafūra devu.

Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka pēc iekšķīgas lietošanas lielāka oteracila koncentrācija tika konstatēta kuņģa-zarnu trakta audos, bet salīdzinoši mazāka koncentrācija tika noteikta asinīs un audzēja audos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Devas paaugstināšanas pētījumā, kurā tika salīdzināta 5-FU panesība, lietojot Teysuno un tegafūru + gimeracilu (bez oteracila), 25 mg/m2 devas līmeni nebija iespējams sasniegt bez oteracila, jo tegafūrs + gimeracils radīja devu ierobežojošu toksicitāti (3. pakāpes caureja 2 pacientiem un sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās 1 pacientam). 5-FU farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas, lietojot kopā ar oteracilu vai bez tā.

Vidējā 5-FU maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) rādītāji bija apmēram 3 reizes augstāki pēc Teysuno lietošanas salīdzinājumā ar rezultātu tikai pēc tegafūra lietošanas, neskatoties uz to, ka Teysuno deva bija 16 reizes mazāka (50 mg tegafūra) salīdzinājumā ar tegafūra lietošanu vienu pašu (800 mg), un to var attiecināt uz DPD inhibīciju

gimeracila ietekmē. Maksimālā uracila koncentrācija plazmā tika novērota pēc 4 stundām, un tā atgriezās sākotnējā līmenī apmēram 48 stundas pēc devas lietošanas, norādot, ka gimeracila radītais DPD nomākums ir atgriezenisks.

Pētījums par Teysuno ietekmi uz sirds repolarizāciju, ko veica pacientiem ar progresējošu vēzi, atbilda negatīvas izpētes definīcijai saskaņā ar Starptautiskās Harmonizācijas konferences (ICH) vadlīnijām. Netika novērota konsekventa saikne starp absolūtajām QTcF intervāla vērtībām vai izmaiņām, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem un maksimālo Teysuno sastāvdaļu koncentrāciju plazmā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

I fāzes pētījumi noteica pašreizējo lietošanas shēmu, izvērtējot Teysuno un cisplatīna kopējo iedarbību turpmāk norādītajās devās: 30 mg/m2 un 60 mg/m2 (novērotā devu ierobežojošā toksicitāte bija nespēks, caureja un dehidratācija); 25 mg/m2 un 60 mg/m2; kā arī 25 mg/m2 un 75 mg/m2. Neskatoties uz to, ka, izmantojot pēdējo devu shēmu, neradās devu ierobežojošā toksicitāte, cisplatīna deva netika paaugstināta virs 75 mg/m2.

III fāzes FLAGS pētījumā netika novērota acīmredzama saistība starp 5-FU AUC (Teysuno/cisplatīna grupa) un 5-FU koncentrāciju (5-FU/cisplatīna grupa) 1. cikla laikā un kopējās dzīvildzes (OS) vai dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) efektivitātes rādītājiem.

I fāzes pētījums tikai veikts, lai novērtētu Teysuno sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētiku vēža pacientiem ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Šajā pētījumā pretaudzēja aktivitāte tika novērtēta pēc labākās kopējas audzēja atbildes reakcijas. Lielākajai daļai pacientu (70,4%) labākā atbildes reakcija bija „stabila slimība” (pamatojoties uz pētnieka novērtējumu, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Atbildes reakcijas novērtēšanas kritēriji norobežotiem audzējiem) kritērijus), bet 29,6% pacientu labākā kopējā atbildes reakcija bija „progresējoša slimība”. Pirmajā ārstēšanas ciklā netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte.

Progresējošs kuņģa vēzis

Dati, kas iegūti daudzcentru, daudznacionālā (izņemot Āziju), randomizētā, kontrolētā, atklāta

marķējuma III fāzes klīniskajā pētījumā (FLAGS) atbalsta Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanā. Šajā pētījumā 521 pacients tika randomizēts, lai saņemtu ārstēšanu ar Teysuno (25 mg/m2 , lietojot to iekšķīgi katru dienu 21 dienas, kam sekoja 7 dienu pārtraukuma periods) un cisplatīnu (75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā vienu reizi 4 nedēļās), un 508 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu ārstēšanu ar 5-FU (1000 mg/m2 /24 stundu laikā kā nepārtrauktu intravenozu infūziju no 1. līdz 5. dienai, ko atkārtoja ik pēc 4 nedēļām) un cisplatīnu (100 mg/m2 kā intravenozu infūziju 1. dienā, ko atkārtoja reizi 4 nedēļās). Pacientu raksturojums parādīts 8. tabulā.

8. tabula. FLAGS pētījumā iekļauto pacientu demogrāfisko un terapijas sākotnējā stāvokļa rādītāju raksturojums

 

Teysuno + cisplatīns 75 mg/m2

5-FU + cisplatīns 100 mg/m2

 

(N=521)

(N=

508)

Dzimums, n (%)

 

 

 

 

Vīrieši

(73)

(68)

Sievietes

(27)

(32)

Vecums, gadi

 

 

 

 

M ediāna (diapazons)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

(31)

(32)

Rase, n (%)

 

 

 

 

Baltie

 

 

 

 

M elnādainie vai afroamerikāņi

(86)

438 (86)

Āzijas izcelsmes pacienti

(1,0)

7 (1,4)

Amerikas indiāņi vai Aļaskas

(0,8)

4 (0,8)

pamatiedzīvotāji

(0,8)

6 (1,2)

Citi

(12)

53 (10)

Funkcionālais stāvoklis pēc ECOG, n

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

(43)

(39)

(57)

(61)

Primārā bojājuma atrašanās vieta, n (%)

 

 

 

 

Kuņģis

(84)

(82)

Kuņģa–barības vada savienojums

(16)

(17)

Abi

(0,2)

(0,6)

M etastātiskā slimība, n (%)

(95)

(96)

≥2 metastāžu vietas

(65)

(64)

Izvērtējot kopējās dzīvildzes datus, kas bija primārais mērķa kritērijs, Teysuno lietošana kombinācijā ar cisplatīnu neuzrādīja sliktākus rezultātus kā 5-FU lietošana kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 9. tabulu). Primārās analīzes laikā kopējās dzīvildzes novērošanas mediāna pilnās analīzes kopā bija 18,3 mēneši.

9. tabula. Kopējā dzīvildze un dzīvildze bez slimības

progresēšanas FLAGS pētījumā

 

 

Teysuno+ cisplatīns

 

5-FU + cisplatīns

 

 

 

 

 

 

 

Mērķa kritērijs

 

Mediāna [TI 95%],

 

Mediāna [TI 95%],

Riska attiecība

Populācija

N

mēneši

N

mēneši

[TI 95%]

 

 

 

 

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

 

Ārstēt paredzēto

8,5 [7,9, 9,3]

7,9 [7,2, 8,5]

0,94 [0,82, 1,07]

pacientu skaits

 

 

 

 

 

Pilnas analīzes kopa

8,6 [7,9, 9,5]

7,9 [7,2, 8,5]

0,92 [0,80, 1,05]

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

 

 

progresijas

 

 

 

 

 

Pilnas analīzes kopa

4,8 [4,0, 5,5]

5,5 [4,4, 5,8]

0,99 [0,86, 1,14]

 

 

 

 

 

 

TI = ticamības intervāls; Pilnas analīzes kopa = visi randomizētie, ārstētie pacienti, ko ietvēra analīzē (primārās analīzes populācija).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Teysuno visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās kuņģa adenokarcinomas ārstēšanā (informāciju par zāļu lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Teysuno vienreizējas un atkārtotas devas farmakokinētiku (FK) kombinācijā ar cisplatīnu izvērtēja trijos pētījumos. Papildus tika veikti astoņpadsmit FK pētījumi, izmantojot atbilstošo shēmu monoterapijā. Visus pētījumus veica vēža pacientiem.

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas (izteikta pēc tegafūra satura) cilvēkiem (apmēram 30 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma, kas tipiskam pacientam ir no 1,56 līdz 2,10 m2; N=14), Teysuno sastāvdaļu tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,5, 1,0, un

2,0 stundas, AUC0-inf un Cmax vidējais ± standarta novirze (SN) tegafūram bija 14595 ± 4340 ng.h/ml un 1762 ± 279 ng/ml, gimeracilam bija 1884 ± 640 ng.h/ml un 452 ± 102 ng/ml, oteracilam -

556 ± 281 ng.h/ml un 112 ± 52 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas, vidējais AUC0-inf un Cmax bija 842 ± 252 ng.h/ml un 174 ± 58 ng/ml. Tegafūra, gimeracila, oteracila un 5-FU koncentrāciju bija

iespējams noteikt 10 stundas pēc devas ievadīšanas. Pēc 30 mg/m2 devas lietošanas, tegafūrs, gimeracils un oteracils sasniedz līdzsvara koncentrāciju vēlākais 8. dienā.

Pēc vairākkārtējas devas lietošanas (30 mg/m2, izsakot pēc tegafūra satura, divas reizes dienā,

14 dienas; N=10), tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,8, 1,0, un 2,0 stundas, atbilstošais vidējais ± SN AUC(0-12h) un Cmax tegafūram bija 19967 ± 6027 ng.h/ml un

2970 ± 852 ng/ml, gimeracilam bija 1483 ± 527 ng.h/ml un 305 ± 116 ng/ml, un oteracilam bija 692 ± 529 ng.h/ml un 122 ± 82 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas un vidējais AUC(0-12h) un Cmax attiecīgi bija 870 ± 405 ng.h/ml un 165 ± 62 ng/ml.

Lietojot Teysuno pēc ēšanas, oteracila AUC0-inf samazinās par apmēram 71 %, bet gimeracila – par apmēram 25 % salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora (PPI) lietošana samazināja pārtikas ietekmi uz oteracila farmakokinētikas profilu, bet ne tik lielā mērā, lai pilnībā novērstu pārtikas ietekmi. 5-FU lietošana pēc ēšanas salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā samazināja AUC0-inf par 15%, bet pārtika nekādi neietekmēja tegafūra efektivitāti (liecinot, ka to neietekmē pārtikas uzņemšana).

5-FU vidējais AUC0-inf un Cmax bija apmēram 3 reizes augstāks pēc Teysuno lietošanas (50 mg, izsakot pēc tegafūra satura), salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu (800 mg), savukārt 5-FU metabolīta α-fluor-β-alanīna (FBAL) AUC0-inf un Cmax vērtības bija apmēram no 15 līdz 22 reizēm zemākas pēc Teysuno ievadīšanas, salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu.

Teysuno oteracila sastāvdaļa neietekmēja 5-FU, tegafūra, gimeracila, FBAL vai uracila farmakokinētikas profilu. Gimeracila sastāvdaļa neietekmēja tegafūra farmakokinētikas profilu.

Izkliede

Oteracila, gimeracila, 5-FU un tegafūra saistīšanās ar proteīniem bija attiecīgi 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, un 52,3 % apjomā. Saistīšanās ar proteīniem cilvēka serumā nebija atkarīga no oteracila, gimeracila un

5-FU koncentrācijas robežās no 0,1 līdz 1,0 µg/ml, un no tegafūra koncentrācijas robežās no1,2 līdz 11,8 µg/ml m.

Klīnisku datu par Teysuno radioaktīvi iezīmēto komponentu izkliedi nav. Neskatoties uz to, ka nav pieejami dati par intravenozu Teysuno lietošanu cilvēkiem, tā izkliedes tilpumu var aptuveni noteikt pēc šķietamā izkliedes tilpuma un urīna ekskrēcijas datiem, kas tegafūram, gimeracilam un oteracilam attiecīgi bija 16 l/m2, 17 l/m2, un 23 l/m2.

Biotransformācija

Galvenais tegafūra metabolisma ceļš ir 5-FU pārvēršanās aknās ar CYP2A6 palīdzību, savukārt gimeracils bija stabils cilvēka aknu homogenātā (S9 frakcija) ar adenozīna 3’-fosfāta 5'-fosfosulfāta litija sāli (PAPS; sulfotransferāzes līdzfaktors) vai nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfātu (NADPH). Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, daļa oteracila kuņģa sulas iedarbībā neenzimātiski noārdās līdz 5-azauracilam (5-AZU), un pēc tam gremošanas traktā tiek pārvērsta par cianūrskābi (CA). 5-AZU un CA neinhibē OPRT enzīma aktivitāti. Tikai neliels oteracila daudzums tiek metabolizēts aknās to zemās caurlaidības dēļ.

In vitro novērtējums, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka ne tegafūrs, ne gimeracils, ne arī oteracils inhibējoši ietekmi uz pārbaudīto citohroma P450 izoformu enzīmu aktivitāti (t.i., CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4).

In vitro novērtējums, izmantojot primārās cilvēka hepatocītu kultūras, liecināja, ka tegafūram (0,7-

70 µM), gimeracilam (0,2-25 µM) un oteracilam (0,04-4 µM) ir neliela induktīva ietekme uz CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5 metabolisko aktivitāti, vai arī tās nav nemaz.

Klīniskos pētījumos, izmantojot uracila koncentrāciju plazmā, lai novērtētu DPD aktivitāti, pēc vienreizējas 800 mg tegafūra devas lietošanas nenovēroja nekādas būtiskas izmaiņas uracila koncentrācijā plazmā, savukārt pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas uracila koncentrācija plazmā ievērojami paaugstinājās (norādot, ka gimeracils inhibē DPD). Gan pēc vienreizējas devas

(50 mg), gan vairākkārtējas Teysuno devas (30 mg/m2 divas reizes dienā) lietošanas cilvēkiem maksimālā uracila koncentrācija, kas atspoguļo DPD inhibēšanu, tika novērota apmēram 4 stundas pēc devas lietošanas. Līdzīgs inhibīcijas process tika novērots, lietojot vienreizējas un vairākkārtējas devas.

Uracila koncentrācija plazmā atgriezās pie tā sākotnējiem rādītājiem apmēram 48 stundu laikā pēc devas lietošanas, tā norādot uz DPD inhibīcijas atgriezeniskumu, ko nodrošināja gimeracils.

Eliminācija

Cilvēkiem 5-FU šķietamais terminālās eliminācijas pusperiods (T1/2) pēc Teysuno (satur tegafūru, 5-FU priekšzāles) lietošanas bija ilgāks (apmēram 1,6 – 1,9 stundas) nekā iepriekš ziņotais pēc 5-FU

intravenozas ievadīšanas (no 10 līdz 20 minūtēm). Pēc vienreizējas Teysuno devas, T1/2 rādītāji tegafūram bija robežās no 6,7 līdz 11,3 stundām, gimeracilam – no 3,1 līdz 4,1 stundai, bet oteracilam

– no 1,8 līdz 9,5 stundām.

Pēc vienreizējas Teysuno devas lietošanas apmēram no 3,8 % līdz 4,2 % no ievadītā tegafūra, no 65 % līdz 72 % no ievadītā gimeracila un no 3,5 % līdz 3,9 % no ievadītā oteracila tika izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Kopā ar metabolītiem no 9,5 % līdz 9,7 % no ievadītā tegafūra urīnā izdalījās kā 5-FU un apmēram no 70 % līdz 77 % kā FBAL, kas kopumā veidoja apmēram no 83 % līdz 91 % no ievadītās Teysuno devas (kopā tegafūrs + 5-FU + FBAL). Pēc Teysuno lietošanas gimeracils nekādi neietekmēja tegafūra, FBAL un 5-FU nieru klīrensu, salīdzinot ar klīrensu pēc viena paša tegafūra lietošanas.

Linearitāte/nelinearitāte

Japānā veiktajā I fāzes pētījumā, kurā tika izmantotas 5 devu grupas, lietojot devas robežās no 25 līdz 200 mg/ķermeņa laukuma, novēroja devai proporcionālu tegafūra, gimeracila un oteracila iedarbības palielināšanos. Taču 5-FU iedarbībai bija tendence pastiprināties vairāk nekā proporcionāli, palielinoties tegafūra devai.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Teysuno sastāvdaļu un metabolītu populācijas FK analīzē tika izvērtēta dažādu faktoru ietekme, ieskaitot dzimumu, vecumu, pārtiku, etnisko izcelsmi (baltā rase salīdzinājumā ar Āzijas izcelsmes pacientiem), nieru darbību un aknu darbību 315 pacientiem. Nieru darbība, kā norādīja kreatinīna klīrenss, bija primārais faktors, kas ietekmēja gimeracila un 5-FU iedarbību. Nieru darbībai samazinoties, palielinājās 5-FU iedarbība līdzsvara koncentrācijā. Šī analīze arī parādīja, ka nosliece uz Teysuno farmakokinētikas izmaiņām, ko novēroja palielinoties vecumam, bija saistīta ar izmaiņām nieru darbībā, par ko liecināja kreatinīna klīrensa rādītāji.

Nieru darbības traucējumi

I fāzes Teysuno monoterapijas pētījumā, kurā tika pētīta sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētika pacientiem ar normālu nieru darbību un nieru darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 līdz 80 ml/min), kas saņēma tādu pašu monoterapijas devu – 30 mg/m2 divas reizes dienā (maksimālā pieļaujamā deva monoterapijas gadījumā) kā pacienti

ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), 5-FU vidējais AUC0-inf palielinājās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru

darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 līdz 50 ml/min), kuri saņēma samazinātu devu –

20 mg/m2 divas reizes dienā, nebija ievērojamas 5-FU vidējā AUC0-inf palielināšanās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. 5-FU iedarbības palielināšanās pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem šajā pētījumā kopā ar simulācijas rezultātiem šīs populācijas

farmakokinētikas analīzē liecina, ka Teysuno deva 25 mg/m2, ko lieto divas reizes dienā pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem, var sasniegt tādu 5-FU koncentrāciju plazmā, kas ir līdzīga koncentrācijai pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma 30 mg/m2 devu divas reizes dienā kā monoterapiju, kā arī tiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi un kas saņēma 20 mg/m2 devu divas reizes dienā.

Pēc samazinātas Teysuno devas 20 mg/m2 lietošanas vienu reizi dienā pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) 5-FU vienreizējās devas AUC0-inf un atkārtotu devu AUC0-τ vērtības bija apmēram 2 reizes augstākas pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientu grupu ar normālu nieru darbību, kas saņēma 30 mg/m2 divas reizes dienā. Tādēļ sagaidāms, ka 5-FU dienas devas iedarbība abās grupās ir līdzīga, jo pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem zāļu dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno nozīmēšanu vienu reizi dienā, savukārt pacientiem ar normālu nieru darbību

5-FU dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno ievadīšanu divas reizes dienā. Tomēr jāatzīmē, ka 5-FU iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem var būt mainīga un negaidīti augstāka nieru darbības svārstību dēļ.

Aknu darbības traucējumi

Nebija nekādu nozīmīgu 5-FU, tegafūra, gimeracila vai oteracila AUC atšķirību pēc vienreizējas vai

vairākkārtējas Teysuno 30 mg/m2 devas lietošanas divas reizes dienā pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuriem aknu darbība bija normāla. Pēc vienreizējas devas ievadīšanas novēroja statistiski nozīmīgu 5-FU un gimeracila Cmax samazināšanos pacientu grupai, kurai bija smagi aknu darbības traucējumi salīdzinājumā ar kontroles grupu, bet šo atšķirību nenovēroja pēc vairākkārtējas devas lietošanas.

Etniskās atšķirības

I fāzes pētījumā tika veikta Teysuno monoterapijas farmakokinētikas izpēte pacientiem no Āzijas valstīm (ķīnieši/malajieši) un baltās rases pacientiem (ASV). Atbilstoši pazeminātai CYP2A6 aktivitātei, ko novēroja pacientiem no Āzijas valstīm, tegafūra AUC0-12 bija augstāks un T1/2 bija ilgāks pacientu grupai no Āzijas valstīm salīdzinājumā ar baltās rases pacientiem. Gimeracila un uracila AUC0-12 vērtības abām grupām bija līdzīgas, kas norāda, ka DPD inhibīcijas process bija līdzīgs abām grupām - pacientiem no Āzijas valstīm un baltās rases pacientiem. 5-FU iedarbībā abās grupās netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības. Oteracila AUC0-12 pacientu grupai no Āzijas valstīm bija apmēram divas reizes mazāks nekā baltās rases pacientiem, taču šīs atšķirības nebija statistiski nozīmīgas to lielā mainīguma dēļ starp indivīdiem.

Pētījumi Japānas pacientiem norādīja uz CYP2A6*4 polimorfisma ietekmi uz Teysuno farmakokinētiku. Lai gan CYP2A6 atšķirības ir saistītas ar tegafūra farmakokinētisko mainīgumu, gimeracila AUC, ko ietekmē nieru darbība, ir galvenais 5-FUfarmakokinētisko mainīgumu noteicošais faktors. III fāzes (FLAGS) pētījumos, tegafūra AUC bija ievērojami augstāks pacientiem ar CYP2A6* 4 alēli, taču 5-FU netika konstatētas ievērojamas AUC un nevēlamo reakciju rašanās atšķirības. Tāpēc atšķirības CYP2A6 polimorfismā starp Āzijas un rietumvalstu populācijām nav noteicošais faktors MTD atšķirībās šo populāciju starpā. Lai gan ir pieejami ierobežoti dati par CYP2A6*4/*4 genotipu

pacientiem no Japānas, kas tika ārstēti ar Teysuno, tie norāda uz ievērojamu 5-FU līmeņa pazemināšanos šajā subpopulācijā. Šai subpopulācijai nav iespējams sniegt ieteikumus par devu. Šī CYP2A6*4/*4 alēle nav tipiska baltās rases populācijai.

Pediatriskā populācija

Teysuno farmakokinētikas pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un mērkaķiem tika konstatētas izmaiņas, ko parasti saista ar pretvēža zāļu lietošanu – citotoksiska ietekme uz ātri dalošos šūnu populācijām, piemēram, anēmija, imūnās un gremošanas sistēmas darbības samazināšanās, traucēta spermatoģenēze, kā arī vīrišķā un sievišķā dzimuma reproduktīvo orgānu atrofija.

Ārstēšana ar Teysuno izraisīja dažādu ietekmi uz žurku ādu (pēdas pamatnes un astes keratozi) un suņu ādu (ādas kreveles un eroziju). Turklāt pēc atkārtotas devas saņemšanas suņiem tika konstatēta ādas un acu hiperpigmentācija, kā arī radzenes necaurspīdīgums, un žurkām – katarakta. Šīs izmaiņas bija atgriezeniskas.

Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām, taču tā lietošana jebkurā laikā pēc apaugļošanās žurku un trušu embrijiem izraisīja dažādas ārējas, iekšējo orgānu un skeleta patoloģijas. Tāpēc, lietojot klīniskās devas, ir augsts toksicitātes risks, ko galvenokārt rada tegafūrs (5-FU) un mazākā mērā – oteracils.

Teysuno nebija kancerogēns ne žurkām, ne arī pelēm. In vitro pētījumos ar Eimsa testu Teysuno nebija mutagēns. Teysuno bija klastogēns in vitro pētījumos ar Ķīnas kāmju plaušu šūnām, un tas nelielā mērā bija klastogēns in vivo pētījumos ar peles kaulu smadzeņu šūnām.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas sastāvs

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts Talks

Apdrukas tinte

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Indigo karmīns (E132)

Karnauba vasks

Balināts šellaks

Glicerīna monooleāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgi PHTFE/PVH//Al blisteri, pa 14 kapsulām katrā Katrs iepakojums satur 42 vai 84 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pēc rīkošanās ar kapsulām ir jānomazgā rokas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 14. marts

Pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas