Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Zāļu apraksts - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
ATĶ kodsL04AX02
Vielathalidomide
RažotājsCelgene Europe Limited  

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Thalidomide Celgene 50 mg cietās kapsulas.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 50 mg talidomīda (Thalidomidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Baltas, necaurspīdīgas kapsulas ar marķējumu “Thalidomide Celgene 50 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Thalidomide Celgene kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ir pirmās izvēles terapijas līdzeklis pacientiem ar neārstētu multiplo mielomu, kuru vecums ir ≥ 65 gadiem vai kuriem nav piemērota lielu devu ķīmijterapija.

Thalidomide Celgene tiek parakstīts un izsniegts saskaņā ar Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar talidomīdu ir jāuzsāk un jākontrolē tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir zināšanas imūnmodulējošu vai ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā un kuri pilnībā izprot ar talidomīda terapiju saistītos riskus un kontroles prasības (skatīt 4.4. pakšpunktu).

Devas

Ieteicamā deva

Ieteicamā talidomīda deva ir 200 mg dienā, lietojot iekšķīgi.

Maksimāli pieļaujamais lietošanas laiks ir 12 cikli, kas katrs ilgst 6 nedēļas (42 dienas).

1. tabula. Talidomīda sākuma deva kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Vecums

ANC

 

Trombocītu

Talidomīdsa,b

Melfalānsc,d,e

Prednizonsf

(gadi)

(/µl)

 

skaits (/µl)

 

 

 

≤ 75

≥ 1500

UN

≥ 100 000

200 mg dienā

0,25 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

dienā

dienā

≤ 75

< 1500, bet

VAI

< 100 000, bet

200 mg dienā

0,125 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1000

 

≥ 50 000

 

dienā

dienā

> 75

≥ 1500

UN

≥ 100 000

100 mg dienā

0,20 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

 

dienā

dienā

> 75

< 1500, bet

VAI

< 100 000, bet

100 mg dienā

0,10 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1000

 

≥ 50 000

 

dienā

dienā

aTalidomīda deva, ko lieto reizi dienā pirms gulētiešanas no 1. līdz 42. katra 42 dienu cikla dienai.

bIr zināms, ka ar talidomīdu saistītās nomierinošās iedarbības dēļ lietošana pirms gulētiešanas parasti uzlabo panesību.

cMelfalāna deva, ko lieto reizi dienā no 1. līdz 4. katra 42 dienu cikla dienai.

dMelfalāna deva: samazināt par 50 % vidēji smagas (kreatinīna klīrenss: ≥ 30, bet < 50 ml/min) vai smagas (CrCl: < 30 ml/min) nieru mazspējas gadījumā.

eMelfalāna maksimālā dienas deva: 24 mg (≤ 75 gadus veciem pacientiem) vai 20 mg (> 75 gadus veciem pacientiem).

fPrednizona deva, ko lieto reizi dienā no 1. līdz 4. katra 42 dienu cikla dienai.

Pacienti jānovēro attiecībā uz trombemboliskiem gadījumiem, perifēro neiropātiju, izsitumiem/ādas reakcijām, bradikardiju, sinkopi, miegainību, neitropēniju un trombocitopēniju (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu). Atkarībā no NCI CTC (Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji) pakāpes var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana.

Trombembolijas gadījumi

Vismaz pirmos piecus ārstēšanas mēnešus ir jāveic trombembolijas profilakse, īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Jāiesaka profilaktiskas antitrombotiskas zāles, piemēram, mazmolekulārais heparīns vai varfarīns. Lēmums par profilaktiskiem antitrombotiskiem pasākumiem jāpieņem pēc rūpīgas pacienta individuālo riska faktoru izvērtēšanas (skatīt 4.4., 4.5. un

4.8. apakšpunktu).

Ja pacientam ir trombembolijas gadījumi, ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk standarta antikoagulantu terapija. Tiklīdz antikoagulantu terapijas rezultātā pacienta stāvoklis stabilizējies un visas trombembolijas gadījuma komplikācijas novērstas, var atsākt ārstēšanu ar talidomīda sākotnējo devu atkarībā no ieguvuma-riska novērtējuma. Pacientam jāturpina antikoagulantu terapija talidomīda ārstēšanās kursa laikā.

Neitropēnija

Atbilstoši onkoloģijas vadlīnijām nepārtraukti jākontrolē leikocītu skaits un formula, īpaši pacientiem, kam lielāka tendence uz neitropēniju. Atkarībā no NCI CTC pakāpes var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana.

Trombocitopēnija

Atbilstoši onkoloģijas vadlīnijām nepārtraukti jākontrolē trombocītu skaits. Atkarībā no NCI CTC pakāpes var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana.

Perifērā neiropātija

Devas izmaiņas perifērās neiropātijas gadījumā ir aprakstīta 2. tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas izmaiņas Thalidomide Celgene izraisītas neiropātijas gadījumā multiplās mielomas pirmās izvēles terapijā

Neiropātijas smagums

Devas izmaiņas un režīms

1. pakāpe (parestēzija, nespēks un/vai refleksu

Turpiniet novērot pacientu un veiciet klīnisko

zudums) bez funkciju zuduma

izmeklēšanu. Ja simptomi pasliktinās, apsveriet

 

devas samazināšanu. Tomēr jāņem vērā, ka

 

devas samazināšanai ne vienmēr seko simptomu

 

uzlabošanās.

2. pakāpe (ietekmē funkcijas, bet ne ikdienas

Samaziniet devu vai pārtrauciet ārstēšanu un

aktivitātes)

turpiniet novērot pacientu, izmeklējot klīniski un

 

neiroloģiski. Pārtrauciet ārstēšanu, ja

 

uzlabošanās nav notikusi vai ja neiropātija

 

turpina progresēt. Ja neiropātija samazinās līdz

 

1. pakāpei vai sasniedz lielāku uzlabojumu,

 

ārstēšanu var atsākt, ja ieguvuma-riska attiecība

 

ir labvēlīga.

3. pakāpe (ietekmē ikdienas aktivitātes)

Pārtrauciet ārstēšanu.

4. pakāpes (neiropātija, kas izraisa invaliditāti)

Pārtrauciet ārstēšanu.

Gados vecāki pacienti

Nav īpašu ieteikumu par devas pielāgošanu gados vecākiem pacientiem, kuru vecums ≤ 75 gadiem. Pacientiem, kuru vecums > 75 gadiem, talidomīda ieteicamā sākuma deva ir 100 mg dienā. Melfalāna sākuma deva tiek samazināta gados vecākiem pacientiem, kas ir > 75 gadus veci, ņemot vērā kaulu smadzeņu rezervi un nieru darbību sākuma stāvoklī. Melfalāna ieteicamā sākuma deva ir no 0,1 līdz

0,2 mg/kg dienā atbilstoši kaulu smadzeņu rezervei, un devu vēl par 50 % samazina vidēji smagas (kreatinīna klīrenss: ≥ 30, bet < 50 ml/minūtē) un smagas (CrCl: < 30 ml/minūtē) nieru mazspējas gadījumā. Melfalāna maksimālā dienas deva ir 20 mg pacientiem, kuru vecums > 75 gadiem (skatīt 1. tabulu).

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Thalidomide Celgene nav formāli pētīts ar pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Šīm pacientu grupām nav īpašu devu pielāgošanas ieteikumu. Pacienti ar smagiem orgānu bojājumiem ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz nevēlamām reakcijām.

Pediatriskā populācija

Thalidomide Celgene nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā multiplās mielomas indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Thalidomide Celgene jālieto kā viena deva pirms gulētiešanas, lai samazinātu miegainības ietekmi. Šīs zāles var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi samazinot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret talidomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtnieces (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu ja vien netiek izpildīti visi Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Pacienti, kuri nespēj izpildīt vai ievērot nepieciešamos kontracepcijas pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Teratogēnā ietekme

Talidomīds ir spēcīgs cilvēka teratogēns, kas izraisa biežus smagus un dzīvību apdraudošus iedzimtus defektus. Talidomīdu nekad nedrīkst lietot grūtnieces vai sievietes, kam var iestāties grūtniecība, ja vien nav izpildīti visi Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmas noteikumi. Visiem pacientiem – gan sievietēm, gan vīriešiem – ir jāievēro Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmas noteikumi.

Kritēriji sievietēm bez reproduktīvā potenciāla

Uzskata, ka sieviešu dzimuma pacientei vai vīrieša dzimuma pacienta partnerei ir reproduktīvais potenciāls, ja vien viņa neatbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

vecums 50 gadi un dabīga menopauze 1 gadu*,

ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja,

iepriekš veikta abpusēja salpingo-ovarektomija vai histerektomija,

XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.

*Amenoreja pēc audzēja ārstēšanas neizslēdz reproduktīvo potenciālu.

Norādījumi

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu talidomīds ir kontrindicēts, ja vien netiek ievēroti visi turpmāk minētie nosacījumi:

viņa izprot teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam,

viņa izprot efektīvas kontracepcijas nepieciešamību, lietojot to bez pārtraukuma 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanas laiku un četras nedēļas pēc ārstēšanas beigām,

pat ja sievietei ar reproduktīvo potenciālu ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju,

viņai jābūt spējīgai ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus,

viņa ir informēta un izprot iespējamās grūtniecības iestāšanās sekas un nepieciešamību nekavējoties konsultēties grūtniecības iestāšanās riska gadījumā,

viņa izprot nepieciešamību sākt ārstēšanu tūlīt pēc talidomīda izsniegšanas, kas notiks pēc negatīva grūtniecības testa,

viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc četrām nedēļām,

viņa apliecina, ka izprot ar talidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.

Tā kā talidomīds konstatēts sēklas šķidrumā, vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto talidomīdu, jāatbilst šādiem nosacījumiem:

jāizprot teratogēnais risks, stājoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu,

jāizprot prezervatīva lietošanas nepieciešamība, iesaistoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Ārstam, kas paraksta zāles, jāpārliecinās, ka:

pacients(-e) ievēro Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmas noteikumus,

pacients(-e) apliecina, ka izprot iepriekš minētos nosacījumus.

Kontracepcija

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto viena efektīva kontracepcijas metode 4 nedēļas pirms ārstēšanas, ārstēšanas laikā un 4 nedēļas pēc ārstēšanas ar talidomīdu, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas līdzekļa lietošanu.

Turpmāk minētos var uzskatīt kā paraugus efektīvām kontracepcijas metodēm:

zemādas hormonālais implants,

levonorgestrelu izdaloša intrauterīnā sistēma (IUS),

medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas,

olvadu sterilizācija,

dzimumattiecības tikai ar partneri, kam veikta vazektomija; vazektomijai jābūt apstiprinātai ar divām negatīvām spermas analīzēm,

ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (piemēram, dezogestrels).

Paaugstināta venozās trombembolijas riska dēļ pacientēm ar multiplo mielomu nav ieteicamas kombinētās perorālās kontracepcijas tabletes (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja paciente šobrīd lieto kombinēto perorālo kontracepciju, viņai tā jānomaina ar vienu no iepriekš minētajām efektīvajām metodēm. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4-6 nedēļas pēc kombinētās perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas.

Grūtniecības tests

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts zemāk. Šī prasība attiecas uz visām sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts talidomīds vai 3 dienas pirms tās, ja paciente ir lietojusi efektīvus kontracepcijas līdzekļus vismaz pēdējās 4 nedēļas, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka uzsākot ārstēšanu ar talidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.

Pārbaudes ārstēšanas laikā un ārstēšanas beigas

Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāatkārto ik pēc 4 nedēļām, ieskaitot 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām. Šis grūtniecības tests jāveic vizītē, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms tās.

Vīrieši

Tā kā talidomīds konstatēts spermas šķidrumā, vīriešu dzimuma pacientiem jāizmanto prezervatīvi visā ārstēšanās laikā un 1 nedēļu pēc devas lietošanas pārtraukšanas un/vai ārstēšanas beigām, ja viņu partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu, kura nelieto efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Zāļu parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu Thalidomide Celgene drīkst parakstīt tikai 4 ārstēšanas nedēļām, un turpmākai ārstēšanai nepieciešama jauna recepte. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Talidomīda izsniegšanai jānotiek ne vēlāk kā

7 dienu laikā pēc parakstīšanas.

Visiem citiem pacientiem Thalidomide Celgene parakstīšana jāierobežo līdz 12 nedēļām, un turpmākai ārstēšanai nepieciešama jauna recepte.

Papildu piesardzība

Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai un ka visas neizlietotās kapsulas pēc ārstēšanas beigām jāatdod atpakaļ farmaceitam.

Pacienti nedrīkst būt asins vai spermas donori ārstēšanās laikā un vienu nedēļu pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Izglītojoši materiāli

Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no talidomīda iedarbības uz augli un paziņotu papildu svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmā ir atkārtoti uzsvērti brīdinājumi par talidomīda teratogenitāti, iekļauti ieteikumi par kontracepciju pirms terapijas uzsākšanas un norādījumi par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam ir jāsniedz pilnīga informācija par teratogēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kā minēts Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmā, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu un nepieciešamības gadījumā arī vīriešu dzimuma pacientiem.

Amenoreja

Talidomīda lietošana varētu būt saistīta ar menstruāciju traucējumiem, tostarp amenoreju. Talidomīda terapijas laikā līdz brīdim, kamēr medicīniski tiek apstiprināts, ka pacientei grūtniecība nav iestājusies, amenoreja jāuztver kā grūtniecības iestāšanās sekas. Skaidrs mehānisms, kā talidomīds var ierosināt amenoreju, nav noskaidrots. Gadījumi, par kuriem tika ziņots, radās jaunām (pirmsmenopauzes vecuma) sievietēm (vidējais vecums 36 gadi), kas saņēma talidomīdu citu slimību, nevis multiplās mielomas ārstēšanai, sākās 6 mēnešu laikā pēc terapijas sākšanas un izzuda pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas. Dokumentētajos ziņojumos par gadījumiem, kad tika novērtēti hormoni, amenoreja tika saistīta ar pazeminātu estradiola un paaugstinātu FSH/LH līmeni. Lietošanas laikā antiolnīcu antivielas netika konstatētas, un prolaktīna līmenis bija normas robežās.

Kardiovaskulāri traucējumi

Miokarda infarkts

Ir ziņots par miokarda infarktu (MI) pacientiem, kuri saņēma talidomīdu, īpaši tiem, kam ir zināmi riska faktori. Pacienti ar zināmiem MI riska faktoriem, to skaitā tie, kuriem agrāk bijusi tromboze, rūpīgi jānovēro un jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).

Venozas un arteriālas trombembolijas gadījumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar talidomīdu, ir paaugstināts venozas trombembolijas (piemēram, dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas) un arteriālas trombembolijas (piemēram, miokarda infarkta un cerebrovaskulāru traucējumu) risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visaugstākais risks ir pirmo piecu terapijas mēnešu laikā. Ieteikumi par trombembolijas profilaksi un dozēšanu/antikoagulācijas terapiju ir sniegti 4.2. apakšpunktā.

Trombembolijas gadījumi anamnēzē vai vienlaicīga eritropoētisko līdzekļu vai citu līdzekļu, piemēram, hormonu aizstājējterapijas nozīmēšana arī var palielināt trombembolijas risku šiem pacientiem. Tāpēc šie līdzekļi ir jālieto ar piesardzību multiplās mielomas pacientiem, kuri saņem talidomīdu kopā ar prednizonu un melfalānu. Eritropoētisko līdzekļu lietošana jāpārtrauc, ja hemoglobīna koncentrācija ir virs 12 g/dl. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu mazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).

Pacientiem un ārstiem jāiesaka pievērst uzmanību trombembolijas simptomiem un pazīmēm. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem attīstās tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums.

Perifērā neiropātija

Perifērā neiropātija ir ļoti bieži sastopama un potenciāli smaga talidomīda ārstēšanas nevēlama blakusparādība, kas var radīt neatgriezenisku bojājumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). 3. fāzes pētījumā mediānais laiks līdz pirmajai neiropātijas parādībai bija 42,3 nedēļas.

Ja pacientam rodas perifērā neiropātija, sekojiet 4.2. apakšpunktā sniegtajiem devu un režīma izmaiņu norādījumiem.

Ieteicama rūpīga pacientu novērošana attiecībā uz perifērās neiropātijas simptomiem. Simptomi var būt šādi: parestēzija, dizestēzija, nepatīkamas sajūtas, koordinācijas traucējumi vai nespēks.

Pacientiem pirms ārstēšanas ar talidomīdu, kā arī regulāri ārstēšanas laikā ieteicams veikt klīnisko un neiroloģisko izmeklēšanu un novērošanu. Ar talidomīdu ārstētiem pacientiem ir piesardzīgi jālieto zāles, kuru saistība ar neiropātiju ir zināma (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Talidomīds var arī pastiprināt jau esošu neiropātiju, tādējādi to nedrīkst lietot pacienti, kam ir perifērās neiropātijas klīniskas pazīmes vai simptomi, ja vien klīniskais ieguvums neatsver risku.

Sinkope, bradikardija un atrioventrikulāra blokāde

Pacienti jānovēro attiecībā uz sinkopi, bradikardiju un atrioventrikulāru blokādi; var būt nepieciešama devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana.

Plaušu hipertensija

Ir ziņots par plaušu hipertensijas gadījumiem, arī dažiem letāliem gadījumiem, ar talidomīdu ārstētiem pacientiem. Pirms talidomīda terapijas uzsākšanas, kā arī tās laikā jāpārbauda, vai pacientiem nav kardiopulmonāru slimību pazīmju un simptomu.

Hematoloģiski traucējumi

Neitropēnija

3. vai 4. pakāpes neitropēnija bija biežāk ziņota kā nevēlama reakcija tiem multiplās mielomas pacientiem, kas saņēma MPT (melfalānu, prednizonu, talidomīdu), nekā tiem, kas saņēma MP (melfalānu, prednizonu): attiecīgi 42,7 %, salīdzinot ar 29,5 % (IFM 99-06 pētījums). Lietojot talidomīdu, pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par nevēlamām blakusparādībām, piemēram, par febrilu neitropēniju un pancitopēniju. Pacienti jānovēro, un var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Trombocitopēnija

Multiplās mielomas pacientiem, kas saņem MPT, ziņots par blakusparādību – trombocitopēniju, tostarp 3. vai 4. pakāpes nevēlamām reakcijām. Pacienti jānovēro, un var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ir ieteikums gan pacientiem, gan ārstiem būt vērīgiem, lai pamanītu asiņošanas pazīmes un simptomus (piemēram, petehiju, asiņošanu no deguna un asiņošanu gremošanas sistēmā) – īpaši gadījumos, kad līdztekus tiek lietotas zāles, kas var veicināt asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ziņots par aknu darbības traucējumiem, galvenokārt par normai neatbilstošiem aknu testu rezultātiem. Īpašs modelis starp hepatocelulārām un holestātiskām patoloģijāmnetika noteikts; dažos gadījumos tās novēroja kopā. Lielākā daļa blakusparādību radās terapijas pirmo 2 mēnešu laikā un spontāni izzuda pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem jānovēro aknu darbība, īpaši iepriekš esošu aknu darbības traucējumu gadījumā vai ja viņi vienlaikus lieto zāles, kas var veicināt aknu darbības traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ja pacientam jebkurā laikā parādās toksiska ādas reakcija, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Miegainība

Talidomīds bieži izraisa miegainību. Pacientiem jāiesaka izvairīties no situācijām, kurās miegainība var radīt problēmas, un sazināties ar ārstu pirms citu miegainību izraisošu zāļu lietošanas. Pacienti ir cieši jānovēro, un var būt nepieciešama devas samazināšana.

Pacienti jāinformē par bīstamu darbību veikšanai nepieciešamo garīgo un/vai fizisko spēju iespējamiem traucējumiem (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas sindroms

Pacienti, kuriem ir augsta audzēja slodze pirms terapijas uzsākšanas, ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Infekcijas

Pacienti jānovēro attiecībā uz smagām infekcijām, tostarp sepsi un septisko šoku.

Ir ziņots par vīrusu reaktivācijas gadījumiem pacientiem, kas bija saņēmuši talidomīdu, ieskaitot smagus herpes zoster un B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācijas gadījumus.

Dažu herpes zoster vīrusa reaktivācijas gadījumu rezultāts bija diseminētā jostas roze, kuras dēļ ārstēšana ar talidomīdu bija uz laiku jāpārtrauc un jānodrošina piemērota pretvīrusu ārstēšana.

Daži HBV reaktivācijas gadījumi progresēja līdz akūtai aknu mazspējai, un rezultātā talidomīda lietošana tika pārtraukta. B hepatīta vīrusa statuss ir jānosaka pirms ārstēšanas ar talidomīdu uzsākšanas. Pacientiem, kuru HBV infekcijas tests ir bijis pozitīvs, ieteicama ārsta konsultācija, kam ir pieredze B hepatīta ārstēšanā.

Visu terapijas laiku pacienti, kas iepriekš ir bijuši inficēti, ir rūpīgi jānovēro, vai neparādās vīrusu reaktivācijas pazīmes un simptomi, ieskaitot aktīvu HBV infekciju.

Akūta mieloīda leikēmija (AML) un mielodisplastiskie sindromi (MDS)

Notiekošā klīniskā pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu MM, kas saņem melfalāna, prednizona un talidomīda (MPT) kombināciju, novērota statistiski nozīmīga AML un MDS biežuma palielināšanās. Risks paaugstinās laika gaitā, pēc diviem gadiem tas bija apmēram 2 %, bet pēc trim gadiem – 4 %. Otra primāra ļaundabīga veidojuma (SPM - second primary malignancies) rašanās biežuma palielināšanās tika novērota arī pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu MM, kas saņēma lenalidomīdu. Starp invazīviem SPM gadījumiem MDS/AML novēroja pacientiem, kas saņēma lenalidomīdu kopā ar melfalānu vai tieši pēc lielas devas melfalāna un autologo cilmes šūnu transplantācijas.

Pirms ārstēšanas sākšanas ar talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu jāņem vērā sasniegtais ieguvums no talidomīda lietošanas un AML un MDS risks. Pirms ārstēšanas kursa un tā laikā ārstiem rūpīgi jānovērtē pacienti, izmantojot vēža standarta sijājošās atlases metodes, un atbilstīgi indikācijām jāsāk ārstēšanas kurss.

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Pētījumi ar veseliem indivīdiem un multiplās mielomas pacientiem liecina, ka talidomīdu nieru un aknu darbība būtiski neietekmē (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr šī ietekme pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tāpēc pacienti ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz jebkādām nevēlamām blakusparādībām.

Alerģiskas reakcijas

Ziņots par alerģiskām reakcijām/angioedēmu. Talidomīda lietošana jāpārtrauc, ja rodas ādas izsitumi, un lietošanu var atsākt tikai pēc atbilstošas klīniskas novērtēšanas. Ja rodas angioedēma, talidomīda lietošanu nedrīkst atsākt.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Talidomīds ir vājš citohroma P450 izoenzīmu substrāts, tāpēc klīniski nozīmīga mijiedarbība ar zālēm, kas ir šīs enzīmu sistēmas inhibitori un/vai inducētāji, ir maz ticama. Talidomīda neenzimātiskā hidrolīze, kas ir galvenais klīrensa mehānisms, liecina, ka citu zāļu mijiedarbība ar talidomīdu ir maza.

Citu zāļu sedatīvās iedarbības pastiprināšanās

Talidomīdam ir sedatīvas īpašības, tāpēc tas var pastiprināt sedāciju, ko izraisa anksiolītiskie, hipnotiskie, antipsihotiskie līdzekļi, H1 antihistamīni, opiātu atvasinājumi, barbiturāti un alkohols. Lietojotot talidomīdu kopā ar zālēm, kas izraisa miegainību, jāievēro piesardzība.

Bradikardiska ietekme

Tā kā talidomīds spēj izraisīt bradikardiju, jāievēro piesardzība ar zālēm, kam ir tāda pati farmakodinamiskā ietekme, piemēram, aktīvām vielām, par kurām ir zināms, ka tās izraisa torsade de pointes, bēta blokatoriem vai antiholinesterāzes līdzekļiem.

Zāles, par kurām zināms, ka tās izraisa perifēro neiropātiju

Zāles, par kurām zināms, ka tās izraisa perifēro neiropātiju (piemēram, vinkristīns un bortezomibs), pacientiem, kas saņem talidomīdu, jālieto piesardzīgi.

Hormonālā kontracepcija

Talidomīdam nav mijiedarbības ar hormonālās kontracepcijas līdzekļiem. Noretindrona un etinilestradiola farmakokinētiskais profils tika pētīts10 veselām sievietēm pēc vienas devas, kas satur 1,0 mg noretindrona acetāta un 0,75 mg etinilestradiola. Rezultāti pēc līdzsvara stāvokļa līmeņa bija līdzīgi, kā lietojot vai nelietojot vienlaicīgi talidomīdu 200 mg/dienā. Tomēr kombinētā hormonālā kontracepcija nav ieteicama paaugstināta venozās trombembolijas riska dēļ.

Varfarīns

200 mg vairākdevu talidomīda lietošana reizi dienā četras dienas neietekmēja starptautisko normalizēto rādītāju (INR) veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr, sakarā ar paaugstinātu trombožu risku vēža pacientiem un iespējami paātrinātu varfarīna metabolismu, lietojot kopā ar kortikosteroīdiem, talidomīda-prednizona kombinētās terapijas laikā, kā arī pirmās nedēļas laikā pēc šīs ārstēšanas pabeigšanas ieteicams kontrolēt INR vērtības.

Digoksīns

Talidomīdam nav mijiedarbības ar digoksīnu. 18 veseliem brīvprātīgiem vīriešiem, kas lietoja vairākas 200 mg talidomīda devas, nebija acīmredzamas ietekmes uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku. Turklāt digoksīns 0,5 mg vienreizējā devā acīmredzami neietekmēja talidomīda farmakokinētiku. Nav zināms, vai šī ietekme atšķirsies multiplās mielomas pacientiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto viena efektīva kontracepcijas metode četras nedēļas pirms ārstēšanas, ārstēšanas laikā un četras nedēļas pēc ārstēšanas ar talidomīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja sievietei, kas tiek ārstēta ar talidomīdu, iestājas grūtniecība, nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana, un

paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas specializējies vai ir ar pieredzi teratoloģijā.

Tā kā talidomīds konstatēts spermas šķidrumā, vīriešu dzimuma pacientiem jāizmanto prezervatīvi visā ārstēšanas laikā un vienu nedēļu pēc devas pārtraukšanas un/vai ārstēšanas beigām, stājoties dzimumattiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu, kura nelieto efektīvu kontracepcijas līdzekli. Ja talidomīdu lietojoša vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, tad sieviešu dzimuma partnere ir jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas specializējies vai kuram ir pieredze teratoloģijā.

Grūtniecība

Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja vien netiek ievēroti visi Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Talidomīds ir spēcīgs cilvēka teratogēns, kas izraisa biežus (apmēram 30 %) smagus un dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus, piemēram: augšējo un/vai apakšējo ekstremitāšu ektromēlija (amēlija, fokomēlija, hemimēlija), mikrotija ar ārējās auss ejas anomālijām (aklu vai iztrūkstošu), vidējās un iekšās auss bojājumi (retāki), acu bojājumi (anoftalmija, mikroftalmija), iedzimta sirdskaite, nieru anomālijas. Ir aprakstītas arī citas, retākas anomālijas.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai talidomīds izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka talidomīds izdalās mātes pienā. Tāpēc talidomīda terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumos ar trušiem nav konstatēta ietekme uz auglības rādītājiem ne tēviņiem, ne mātītēm, lai gan tēviņiem tika novērota sēklinieku deģenerācija.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Thalidomide Celgene maz ietekmē vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Talidomīds var izraisīt nogurumu, reiboni; miegainību un neskaidru redzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja tas notiek, pacientam jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus, neapkalpot mehānismus un neveikt bīstamas darbības, kamēr tiek veikta ārstēšana ar talidomīdu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lielākajai daļai pacientu, kas lieto talidomīdu, var būt paredzamas nevēlamas blakusparādības. Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistītas ar talidomīda lietošanu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ir šādas: neitropēnija, leikopēnija, aizcietējums, miegainība, parestēzija, perifērā neiropātija, anēmija, limfopēnija, trombocitopēnija, reibonis, dizestēzija, trīce un perifērā tūska.

Papildus iepriekšminētajām nevēlamajām blakusparādībām talidomīda lietošana kopā ar deksametazonu citos klīniskos pētījumos izraisīja tādu ļoti biežu nevēlamu blakusparādību kā nogurumu; biežas nevēlamas blakusparādības kā pārejošus išēmiskus notikumus, sinkopes, reiboņus, hipotensiju, garastāvokļa izmaiņas, trauksmi, neskaidru redzi, sliktu dūšu un gremošanas traucējumus; un retākas nevēlamas blakusparādības kā cerebrovaskulārus gadījumus, divertikula perforāciju, peritonītu, ortostatisku hipotensiju un bronhītu.

Klīniski nozīmīgas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar talidomīda lietošanu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu vai deksametazonu, ir šādas: dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija, perifērā neiropātija, smagas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālo nekrolīzi, sinkope, bradikardija un reiboņi (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā apkopotas tikai tās nevēlamās blakusparādības, kam bija iespējams pamatoti noteikt cēlonisku saistību ar zāļu lietošanu ārstēšanā. Šie sastopamības biežuma rādītāji pamatojas uz novērojumiem, kas iegūti galvenā salīdzinoša klīniskā pētījuma laikā, pētot talidomīda iedarbību kombinācijā ar melfalānu un prednizonu pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Papildus nevēlamajām blakusparādībām, kas minētas galvenajā pētījumā, pēc 3. tabulas ir norādītas nevēlamās blakusparādības, kas pamatojas uz zāļu pēcreģistrācijas pieredzi.

Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas nopietnības samazināšanās secībā.

3. tabula. Nevēlamo blakusparādību (NBP) biežums, talidomīdu lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Orgānu sistēmu klase

Visas NBP

Infekcijas un infestācijas

Bieži

 

Pneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Neitropēnija

 

Leikopēnija

 

Anēmija

 

Limfopēnija

 

Trombocitopēnija

Psihiskie traucējumi

Bieži

 

Apjukums

 

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Perifērā neiropātija*

 

Trīce

 

Reibonis

 

Parestēzija

 

Dizestēzija

 

Miegainība

 

Bieži

 

Koordinācijas traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

 

Sirds mazspēja

 

Bradikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

 

Dziļo vēnu tromboze*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes

Bieži

slimības

Plaušu embolija*

 

Intersticiāla plaušu slimība

 

Bronhopneimopātija

 

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

 

Aizcietējums

 

Bieži

 

Vemšana

 

Sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

 

Toksiska ādas lobīšanās

 

Izsitumi

 

Sausa āda

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

 

Perifērā tūska

Bieži

Drudzis

Astēnija

Savārgums

* Atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu skatīt 4.8. apakšpunktā.

Papildu nevēlamas blakusparādības, kas attiecas uz talidomīda pēcreģistrācijas pieredzi un nav novērotas galvenajā pētījumā, ir šādas: toksiska epidermas nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu), zarnu nosprostošanās, hipotireoze, seksuālā disfunkcija, audzēja sabrukšanas sindroms (skatīt

4.4. apakšpunktu), kuņģa-zarnu trakta perforācijas, alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība, angioedēma/nātrene) (skatīt 4.4. apakšpunktu), pavājināta dzirde vai kurlums, nieru mazspēja, miokarda infarkts (skatīt 4.4. apakšpunktu), Parkinsona slimības simptomu paasināšanās, smagas infekcijas (piemēram, letāla sepse, tostarp septiskais šoks) (skatīt 4.4. apakšpunktu), krampji, priekškambaru fibrilācija, atrioventrikulāra blokāde (skatīt 4.4. apakšpunktu), menstruāciju traucējumi, tostarp amenoreja (skatīt 4.4. apakšpunktu), pankreatīts, kuņģa-zarnu trakta asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu), aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu), mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome PRES), plaušu hipertensija

(skatīt 4.4. apakšpunktu) un vīrusu infekcijas, ieskaitot herpes zoster un B hepatīta vīrusa reaktivāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ar hematoloģiskiem traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības ir norādītas pretstatā salīdzināmai grupai, jo tam ir būtiska ietekme uz šiem traucējumiem (4. tabula).

4. tabula. Hematoloģisko traucējumu salīdzinājums melfalāna, prednizona (MP) un melfalāna, prednizona, talidomīda (MPT) kombinācijām IFM 99-06 pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu)

 

n (% no pacientiem)

 

 

MP (n=193)

MPT (n=124)

 

3. un 4. pakāpe*

 

Neitropēnija

57 (29,5)

53 (42,7)

Leikopēnija

32 (16,6)

32 (25,8)

Anēmija

28 (14,5)

17 (13,7)

Limfocitopēnija

14 (7,3)

15 (12,1)

Trombocitopēnija

19 (9,8)

14 (11,3)

* PVO kritēriji

Papildu nevēlamas blakusparādības no talidomīda pēcreģistrācijas pieredzes, kas nav novērotas galvenajā pētījumā, ir febrila neitropēnija un pancitopēnija.

Teratogenitāte

Augļa nāves vai smagu iedzimtus defektu risks, galvenokārt fokomēlijas risks, ir ārkārtīgi augsts. Talidomīdu nedrīkst lietot nevienā grūtniecības laika posmā (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Venozas un arteriālas trombembolijas gadījumi

Ziņots par venozas trombembolijas (piemēram, dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas) un arteriālas trombembolijas (piemēram, miokarda infarkta un cerebrovaskulāru notikumu) paaugstinātu risku pacientiem, kuri ārstēti ar talidomīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Perifērā neiropātija

Perifērā neiropātija ir bieži sastopama un potenciāli smaga talidomīda terapijas nevēlama blakusparādība, kas var radīt neatgriezeniskus bojājumus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Perifērā neiropātija parasti rodas pēc vairāku mēnešu ilgas lietošanas. Tomēr ir arī ziņojumi pēc relatīvi īslaicīgas lietošanas. Neiropātijas gadījumu biežums, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, samazināta deva vai pārtraukta devas lietošana, palielinās līdz ar devas uzkrāšanos un terapijas ilgumu. Simptomi var rasties kādu laiku pēc tam, kad ārstēšana ar talidomīdu ir pabeigta, un var izzust lēni vai neizzust nemaz.

Mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS)

Ziņots par PRES/RPLS. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, lēkmes un psihiskā stāvokļa izmaiņas saistībā ar hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnoze jāapstiprina ar smadzeņu attēlu diagnostiku. Lielākajā daļā ziņoto gadījumu bija vispāratzīti PRES/RPLS riska faktori, piemēram, hipertensija, nieru darbības traucējumi un lielu devu kortikosteroīdu un/vai ķīmijterapijas līdztekus lietošana.

Akūta mieloīda leikēmija (AML) un mielodisplastiskie sindromi (MDS)

Notiekošā klīniskā pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kas saņem melfalāna, prednizona un talidomīda kombināciju, ziņots par AML un MDS (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Ziņotais nevēlamo blakusparādību profils > 75 gadus veciem pacientiem, ko ārstēja ar talidomīdu 100 mg reizi dienā, bija līdzīgs nevēlamo blakusparādību profilam, kāds tika novērots ≤ 75 gadus veciem pacientiem, ko ārstēja ar talidomīdu 200 mg reizi dienā (skatīt 3. tabulu). Tomēr pacientiem, kas ir > 75 gadus veci, potenciāli ir augstāks nopietnu nevēlamu blakusparādību risks.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Literatūrā ir bijuši ziņojumi par astoņpadsmit pārdozēšanas gadījumiem attiecībā uz devām līdz pat 14,4 g. Nav ziņojumu par nāves gadījumiem, un visi pacienti, kas pārdozēja, atveseļojās bez sekām. Talidomīda pārdozēšanai nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro pacienta vitāli svarīgie rādītāji un jāveic piemērota atbalsta terapija, lai uzturētu asinsspiedienu un elpošanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīvs līdzeklis, citi imūnsupresīvie līdzekļi, ATĶ kods: L04AX02.

Talidomīdam ir hirāls centrs, un klīniski tas parasti tiek lietots kā (+)-(R)- un (-)-(S)-talidomīda racemāts. Talidomīda aktivitātes spektrs nav pilnībā raksturots.

Darbības mehānisms

Talidomīdam ir imūnmodulējoša, pretiekaisuma un iespējama pretaudzēju iedarbība. In vitro pētījumu un klīnisko pētījumu dati liecina, ka talidomīda imūnmodulējošā, pretiekaisuma un pretaudzēju aktivitāte var būt saistīta ar pārlieku lielu audzēja nekrozes faktora alfa (TNF- ) sekrēcijas nomākšanu, leikocītu migrācijā iesaistīto atsevišķo šūnu virsmas adhēzijas molekulu zemāku modulēšanu un anti-angioģenēzes aktivitāti. Talidomīds ir arī nebarbiturātu centrālas darbības aktīvs

hipnotisks sedatīvs līdzeklis. Tam nav antibakteriālas iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

IFM 99-06 3. fāzes randomizēta, atklāta, paralēlo grupu, daudzcentru pētījuma rezultāti ir parādījuši dzīvildzes uzlabošanos, ja talidomīdu lieto kombinācijā ar melfalānu un prednizonu 12 sešu nedēļu ciklos pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiplo mielomu. Šajā pētījumā pacientu vecums bija robežās no 65-75 gadiem, un 41 % (183/447) pacientu bija 70 vai vairāk gadus veci. Vidējā talidomīda deva bija 217 mg, un > 40 % pacientu saņēma deviņus ciklus. Melfalāns un prednizons tika dozēti attiecīgi 0,25 mg/kg/dienā un 2 mg/kg/dienā 1. līdz 4. dienā katrā sešu nedēļu ciklā.

Turklāt saskaņā ar protokolā noteikto analīzi, IFM 99-06 pētījuma dati tika atjaunināti, ņemot vērā papildu 15 mēnešu novērošanas datus. Mediānās kopējās dzīvildzes (KD) pārākums bija 51,6 ± 4,5 un 33,2 ± 3,2 mēneši attiecīgi MPT un MP grupās (97,5 % TI 0,42 līdz 0,84). Šī 18 mēnešu atšķirība bija statiski nozīmīga ar nāves riska pakāpes samazināšanos MPT grupā ar 0,59, 97,5 % ticamības intervālu no 0,42-0,84 un p-vērtību < 0,001 (skatīt 1. attēlu).

1. attēls. Kopējās dzīvildzes saistība ar ārstēšanu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšana

 

 

 

O/N

 

 

 

 

mediāna± se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mēnesis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP

128/196

33,2 ± 3,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP-T

62/125

 

 

51,6 ± 4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks kopš randomizācijas (mēnesis)

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par talidomīdu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Talidomīda absorbcija pēc iekšķīgas lietošanas ir lēna. Maksimālā plazmas koncentrācija tiek sasniegta 1-5 stundas pēc lietošanas. Lietošana kopā ar ēdienu palēnināja absorbciju, bet neietekmēja kopējo absorbcijas apjomu.

Izkliede

Plazmas olbaltumvielu saistīšanās pie (+)-(R) un (-)-(S) enantiomēriem tika noteikta attiecīgi 55 % un 65 %. Vīriešu dzimuma pacientiem talidomīds ir atrodams spermā tādā līmenī, kas līdzīgs koncentrācijai plazmā. Tāpēc, tā kā ir zināma šo zāļu spēcīgā teratogēnā iedarbība, ārstēšanās laikā ar talidomīdu un 41 nedēļu pēc ārstēšanās pārtraukšanas vīriešu dzimuma pacientiem jāizmanto prezervatīvi, ja viņu partneres ir grūtnieces vai sievietes ar reproduktīvo potenciālu, kuras nelieto efektīvus kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Talidomīda sadalījumu vecums, dzimums, nieru darbība un asins bioķīmiskie parametri būtiski neietekmē.

Biotransformācija

Talidomīds tiek metabolizēts gandrīz tikai neenzimātiskas hidrolīzes ceļā. Plazmā neizmainīts talidomīds ir 80 % no asinsrites sastāvdaļām. Neizmainīta talidomīda urīnā bija nedaudz (< 3 % devas). Bez talidomīda plazmā un ļoti daudz urīnā ir arī hidrolītiski produkti N-(o-karboksibenzoil) glutarimīds un ftaloilizoglutamīns, kas veidojas neenzimātiskos procesos. Oksidatīvais metabolisms vispārējo talidomīda metabolismu būtiski neveicina. Aknās notiek minimāls citohroma P450 katalizēts metabolisms. In vitro pētījumos iegūtie dati liecina, ka prednizons var izraisīt enzīmu indukciju, kas var samazināt vienlaicīgi lietotu zāļu sistēmisko iedarbību. Nav zināms, cik liela nozīme šiem datiem ir in vivo.

Eliminācija

Talidomīda vidējais eliminācijas pusperiods plazmā pēc vienreizējas iekšķīgas devas no 50 mg līdz 400 mg bija no 5,5 līdz 7,3 stundām. Pēc vienas iekšķīgas 400 mg radioaktīvi iezīmētas talidomīda devas kopējā vidējā izvade 8. dienā bija 93,6 % no ievadītās devas. Lielākā daļa radioaktīvās devas tika izvadīta 48 stundu laikā pēc devas ievadīšanas. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu (> 90 %), bet ar fēcēm izvadītais daudzums bija neliels.

Starp ķermeņa masu un paredzamo talidomīda klīrensu ir lineāra attiecība; multiplās mielomas pacientiem ar ķermeņa masu 47-133 kg talidomīda klīrenss bija 6-12 l/h, pieaugot par 0,621 l/h uz katriem 10 kg ķermeņa masas.

Linearitāte/nelinearitāte

Kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) ir proporcionāla devai, lietojot vienu devu. Farmakokinētikas atkarība no laika nav novērota.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Aknu citohroma P450 sistēma talidomīda metabolismu ietekmē minimāli, un neskarto talidomīdu nieres neizdala. Nieru funkcijas (CLcr) un aknu funkcijas (asins bioķīmiskie parametri) norāda, ka nieru un aknu funkcija talidomīda farmakokinētiku ietekmē minimāli. Nav paredzama aknu un nieru darbības traucējumu ietekme uz talidomīda metabolismu. Dati par pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā liecina, ka nieru darbība neietekmē talidomīda farmakokinētiku. Tomēr, tā kā farmakoloģiski aktīvie metabolīti tiek izvadīti ar urīnu, pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams rūpīgi uzraudzīt attiecībā uz nevēlamām reakcijām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Suņu tēviņiem vienu gadu ievadot devu, kas 1,9 reizes pārsniedz cilvēka devu, tika novērota atgriezeniska žults ceļu nosprostošanās.

Pētījumos ar pelēm un žurkām tika novērots samazināts trombocītu skaits. Tas acīmredzami ir saistīts ar talidomīda devu, kas 2,4 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto devu. Šī samazināšanās neizraisīja klīniskas pazīmes.

Vienu gadu ilgā pētījumā ar suņu mātītēm tika novērota piena dziedzeru palielināšanas un/vai krāsas izmaiņas uz zilganu un paildzināts estrus, saņemot devu, kas 1,8 vai vairāk nekā 3,6 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto devu. Nav zināma tā nozīme attiecībā uz cilvēkiem.

Talidomīda iedarbība uz vairogdziedzera funkciju tika novērtēta gan žurkām, gan suņiem. Suņiem netika novērota nekāda iedarbība, bet žurkām bija vērojama no devas atkarīga kopējā un brīvā T4 samazināšanās, kas bija vairāk izteikta mātītēm.

Talidomīda standarta genotoksicitātes testos netika atklāta ne mutagēna, ne teratogēna iedarbība. Lietojot apmēram 15, 13 un 39 reizes lielāku noteikto klīnisko AUC ieteiktajā sākuma devā attiecīgi pelēm, žurku tēviņiem un mātītēm, pierādījumi par kancerogenitāti netika iegūti.

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatētas sugu atšķirības saistībā ar uzņēmību pret talidomīda teratogēno

iedarbību. Talidomīda teratogenitāte cilvēkam ir pierādīta.

Pētījumos ar trušiem nav konstatēta ietekme uz auglības rādītājiem ne tēviņiem, ne mātītēm, lai gan tēviņiem tika novērota sēklinieku deģenerācija.

Ar trušiem veiktajā peri- un postnatālajā toksicitātes pētījumā talidomīds, ievadīts devās līdz 500 mg/kg/dienā, izraisīja abortu pieaugumu, palielinātu nedzīvi dzimušo skaitu un samazinātu

mazuļu dzīvotspēju laktācijas laikā. Mazuļiem, kuru mātes tika ārstētas ar talidomīdu, bija palielināts abortu skaits, samazināts ķermeņa masas pieaugums, mācīšanās un atmiņas izmaiņas, samazināta auglība un samazināts grūsnības indekss.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinizēta ciete

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFE/alumīnija blisteri, kas satur 14 kapsulas.

Iepakojuma lielumi: 28 kapsulas (divos blisteros) kabatas futlārī.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja talidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja talidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Visas neizmantotās kapsulas pēc ārstēšanas beigām ir jāatdod atpakaļ farmaceitam.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/443/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 16. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 18. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas