Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tivicay (dolutegravir) – Zāļu apraksts - J05AX12

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTivicay
ATĶ kodsJ05AX12
Vieladolutegravir
RažotājsViiV Healthcare

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes

Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes

Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 10 mg dolutegravīra (dolutegravirum).

Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 25 mg dolutegravīra (dolutegravirum).

Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra (dolutegravirum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar aptuveni 6 mm diametru un iespiedumu “SV 572” vienā un “10” otrā pusē.

Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes

Gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar aptuveni 7 mm diametru un iespiedumu “SV 572” vienā un “25” otrā pusē.

Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar aptuveni 9 mm diametru un iespiedumu “SV 572” vienā un “50” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tivicay kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēts, lai ārstētu ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (Human Immunodeficiency Virus, HIV) inficētus pieaugušos, pusaudžus un bērnus no 6 gadu vecuma.

4.2.Devas un lietošanas veids

Tivicay drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ar HIV-1 inficēti pacienti, kuriem nav dokumentētas rezistences vai klīniski pamatotu aizdomu par rezistenci pret integrāzes grupas līdzekļiem

Ieteicamā dolutegravīra deva ir 50 mg (viena tablete) perorāli vienu reizi dienā.

Lietojot kopā ar dažām citām zālēm (piemēram, ar efavirenzu, nevirapīnu, tipranavīru/ritonavīru vai rifampicīnu), Tivicay šajā populācijā jālieto divas reizes dienā. Lūdzu skatīt 4.5. apakšpunktu.

Ar HIV-1 inficēti pacienti ar rezistenci pret integrāzes grupas līdzekļiem (dokumentēta rezistence vai klīniski pamatotas aizdomas par to)

Ieteicamā dolutegravīra deva ir 50 mg (viena tablete) divas reizes dienā.

Modeļsistēmu pētījumi ļauj domāt, ka gadījumā, ja ir pierādīta rezistence, kas ietver Q148 + ≥2 sekundāras mutācijas G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, pacientiem ar ierobežotām ārstēšanas iespējām (mazāk nekā

2 aktīvās vielas), kuriem ir attīstījusies rezistence pret vairāku grupu zālēm, var apsvērt lielākas devas izmantošanu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pieņemot lēmumu par dolutegravīra lietošanu šādiem pacientiem, jābūt informācijai par integrāzes rezistenci (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Šajā populācijā jāizvairās no Tivicay lietošanas kopā ar dažām citām zālēm (piemēram, efavirenzu, nevirapīnu, tipranavīru/ritonavīru vai rifampicīnu). Lūdzu, skatiet arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Pusaudži no 12 gadu vecuma

Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) bez rezistences pret integrāzes grupas līdzekļiem ieteicamā dolutegravīra deva ir 50 mg vienu reizi dienā. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu dolutegravīra lietošanu pusaudžiem gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes inhibitoriem.

Bērni no 6 līdz 12 gadu vecumam

Ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kam nav rezistences pret integrāzes grupas zālēm, bērniem (no 6 līdz 12 gadu vecumam, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg) ieteicamo dolutegravīra devu nosaka atbilstoši bērna ķermeņa masai. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu dolutegravīra lietošanu bērniem gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes inhibitoriem. Ieteikumi par devām atbilstoši ķermeņa masai norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Ieteikumi par devām bērniem

Ķermeņa masa (kg)

Deva

15 – < 20

20 mg vienu reizi dienā

 

(lieto divas 10 mg tabletes)

20 – < 30

25 mg vienu reizi dienā

30 – < 40

35 mg vienu reizi dienā

 

(lieto vienu 25 mg un vienu 10 mg tableti)

40 vai vairāk

50 mg vienu reizi dienā

Jāievēro 1. tabulā minētie īpašie 10 mg tablešu lietošanas ieteikumi. Tāpēc 50 mg devu vienu reizi dienā nedrīkst lietot piecu 10 mg tablešu veidā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Izlaistas devas

Ja pacients izlaiž Tivicay devas lietošanu, pacientam jālieto Tivicay, cik drīz vien iespējams, ja vien nākamās devas lietošanas laiks nav tuvāk par 4 stundām. Ja nākamās devas lietošanas laiks ir tuvāk par 4 stundām, pacientam izlaistā deva nav jālieto, bet vienkārši jāatsāk ievērot ierasto zāļu lietošanas shēmu.

Gados vecāki cilvēki

Pieejamie dati par dolutegravīra lietošanu pacientiem, kuru vecums ir 65 vai vairāk gadi, ir ierobežoti. Nav pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu vajadzīga citāda deva nekā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min, netiek veikta dialīze) deva nav jāpielāgo. Dati par personām, kam veic dialīzi, nav pieejami, bet farmakokinētikas atšķirības šajā populācijā nav paredzamas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A vai B kategorija) deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C kategorija) nav pieejami, tādēļ dolutagrevīrs šādiem pacientiem jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dolutegravīra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 15 kg, līdz šim nav pierādīta. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu dolutagrevīra lietošanu bērniem un pusaudžiem gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes inhibitoriem. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Perorāla lietošana.

Tivicay var lietot neatkarīgi no uztura (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, Tivicay vēlams lietot ēdienreižu laikā, lai palielinātu ekspozīciju (it īpaši pacientiem ar Q148 mutācijām) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietošana vienlaikus ar dofetilīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Īpaši nozīmīga rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem

Lemjot par dolutegravīra lietošanu gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāņem vērā, ka dolutegravīra aktivitāte pret vīrusu celmiem ar Q148+2 sekundārām mutācijām no G140A/C/S, E138A/K/T, L74I ir būtiski ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav skaidrs, cik lielā mērā dolutegravīrs nodrošina papildu efektivitāti gadījumā, kad ir šāda rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saistībā ar dolutegravīru ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, un tām bija raksturīgi izsitumi, sistēmiskas atrades un — dažkārt — orgānu disfunkcija, ieskaitot smagas aknu reakcijas. Ja rodas paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā (bet ne tikai) smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada paaugstināts aknu enzīmu līmenis, drudzis, slikta vispārējā pašsajūta, nogurums, muskuļu vai locītavu sāpes, čulgas, bojājumi mutes dobumā, konjunktivīts, sejas tūska, eozinofīlija, angioedēma), dolutegravīra un citu aizdomas rosinošo līdzekļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Jākontrolē klīniskais stāvoklis, ietverot aknu aminotransferāžu un bilirubīna rādītāju kontroli. Ja ārstēšanu ar dolutegravīru vai

citām aizdomas rosinošām aktīvām vielām pēc paaugstinātas jutības parādīšanās pārtrauc novēloti, rezultātā var rasties dzīvībai bīstama alerģiska reakcija.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kam kombinētās pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy; CART) uzsākšanas brīdī ir bijis izteikts imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt nopietnus klīniskus stāvokļus vai simptomu saasinājumu. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novērotas pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART uzsākšanas. Piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai perēkļveida mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija. Jebkādi iekaisuma simptomi jānovērtē un, ja nepieciešams, jāsāk ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Dažiem pacientiem ar vienlaikus esošu B un/vai C hepatīta infekciju dolutegravīra terapijas sākumā novērotas paaugstinātas aknu bioķīmisko raksturlielumu vērtības, kas liecina par imūnsistēmas reaktivācijas sindromu. Pacientiem, kuriem vienlaikus ir B un/vai C hepatīta infekcija, ieteicams uzraudzīt aknu bioķīmiskos raksturlielumus. Pacientiem, kuriem vienlaikus ir B hepatīta infekcija, sākot lietot terapiju uz dolutegravīra bāzes, īpaša uzmanība jāpievērš efektīvas B hepatīta terapijas uzsākšanai vai saglabāšanai (saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Oportūnistiskas infekcijas

Pacienti jāinformē, ka dolutegravīrs vai jebkāda cita pretretrovīrusu terapija neizārstē HIV infekciju un ka viņiem joprojām ir iespējama oportūnistisku infekciju un citu HIV infekcijas komplikāciju rašanās. Tādēļ pacientiem jāpaliek stingrā ārstu, kuriem ir pieredze šādu ar HIV saistītu slimību ārstēšanā, uzraudzībā.

Zāļu mijiedarbība

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāizvairās no faktoriem, kuri mazina dolutegravīra ekspozīciju. Pie tiem pieder lietošana vienlaikus ar zālēm, kuras mazina dolutegravīra ekspozīciju (piemēram, magniju/ alumīniju saturoši antacīdi, dzelzi un kalciju saturoši uztura bagātinātāji, multivitamīni un inducējoši līdzekļi, etravirīns (bez proteāzes inhibitoriem un to iedarbību pastiprinošiem līdzekļiem), tipranavīrs/ ritonavīrs, rifampicīns, asinszāli saturoši līdzekļi un noteikti pretepilepsijas līdzekļi) (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Dolutegravīrs palielināja metformīna koncentrāciju. Kad tiek uzsākta vai pārtraukta dolutegravīra lietošana vienlaikus ar metformīnu, jāapsver nepieciešamība pielāgot metformīna devu, lai saglabātu glikēmijas kontroli (skatīt 4.5. apakšpunktu). Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, tādēļ vienlaicīgas dolutegravīra terapijas laikā ir svarīgi uzraudzīt nieru darbību. Šī kombinācija pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (3a stadija, kreatinīna klīrenss [KrKl] 45–59 ml/min), var palielināt laktacidozes risku, tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Ir ļoti ieteicams apsvērt nepieciešamību samazināt metformīna devu.

Osteonekroze

Lai gan etioloģiju uzskata par multifaktoriālu (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, bifosfonātus, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, palielinātu ķermeņa masas indeksu), ir ziņots par osteonekrozes gadījumiem pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pēc ilgstošas CART lietošanas. Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai apgrūtinātas kustības, viņiem jāmeklē medicīniska palīdzība.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu līdzekļu ietekme uz dolutegravīra farmakokinētiku

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāizvairās no visiem faktoriem, kuri mazina dolutegravīra ekspozīciju.

Dolutegravīrs tiek eliminēts galvenokārt ar UGT1A1 metabolisma starpniecību. Dolutegravīrs ir arī UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp un BCRP substrāts, tādēļ zāles, kuras inducē minētos enzīmus, var pazemināt dolutegravīra koncentrāciju plazmā un mazināt dolutegravīra terapeitisko iedarbību (skatīt 2. tabulu). Dolutegraviīra un citu zāļu, kuras inhibē šos enzīmus, vienlaicīga lietošana var paaugstināt dolutegravīra koncentrāciju plazmā (skatīt 2. tabulu).

Noteikti antacīdi samazina dolutegravīra uzsūkšanos (skatīt 2. tabulu).

Dolutegravīra ietekme uz citu līdzekļu farmakokinētiku

In vivo dolutegravīrs neietekmēja CYP3A4 paraugu midazolāmu. Pamatojoties uz in vivo un/vai in vitro datiem, dolutegravīram nav paredzama ietekme uz tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir būtisko enzīmu vai transportētāju, piemēram, CYP3A4, CYP2C9 un P-gp, substrāti (sīkāku informāciju skatīt 5.2. apakšpunktā).

In vitro dolutegravīrs inhibēja 2. organisko katjonu transportētāju (OCT2) nierēs un vairāku zāļu un toksīnu izvades transportētāju (MATE) 1. In vivo pacientiem novēroja kreatinīna klīrensa (sekretorā frakcija ir atkarīga no OCT2 un MATE-1 transporta) samazinājumu par 10–14%. In vivo dolutegravīrs var paaugstināt koncentrāciju plazmā zālēm, kuru izvade ir atkarīga no OCT2 vai MATE-1 (piemēram, dofetilīds, metformīns) (skatīt 2. tabulu un 4.3. apakšpunktu).

In vitro dolutegravīrs inhibēja transportētājus, kas nosaka nonākšanu nierēs – organiskos anjonu transportētājus (OAT1 un OAT3). Ņemot vērā ietekmes neesamību uz OAT substrāta tenofovīra farmakokinētiku in vivo, OAT1 inhibīcija in vivo ir maz ticama. OAT3 inhibīcija in vivo nav pētīta. Dolutegravīrs var paaugstināt tādu zāļu, kuru izvade ir atkarīga no OAT3, koncentrāciju plazmā.

2. tabulā sniegts pārskats par pierādīto vai teorētiski iespējamo mijiedarbību ar noteiktiem pretretrovīrusu līdzekļiem un ne-pretretrovīrusu zālēm.

Mijiedarbības tabula

2. tabulā ir sniegta informācija par mijiedarbību starp dolutegravīru un vienlaikus lietotām zālēm (pieaugums ir apzīmēts ar “↑”, samazinājums — ar “↓”, izmaiņu neesamība — ar “↔”, laukums zem koncentrācijas un laika līknes — ar "AUC”, maksimālā novērotā koncentrācija — ar "Cmax”, koncentrācija dozēšanas intervāla beigās — ar “Cτ”).

2. tabula. Zāļu mijiedarbība

Zāles pa

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

Vidējās ģeometriskās

 

kategorijām

izmaiņas (%)

 

HIV-1 pretvīrusu līdzekļi

 

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

 

Etravirīns bez

Dolutegravīrs

Etravirīns bez proteāzes inhibitoriem un to

proteāzes inhibitoriem

AUC 71%

iedarbību pastiprinošiem līdzekļiem pazemināja

un to iedarbību

Cmax 52%

dolutegravīra koncentrāciju plazmā. Lietojot

pastiprinošiem

88%

vienlaikus ar etravirīnu bez proteāzes inhibitoriem

līdzekļiem

Etravirīns

un to iedarbību pastiprinošiem līdzekļiem,

 

dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir

 

(UGT1A1 un CYP3A

50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem

 

enzīmu indukcija)

pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā

 

 

vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes

 

 

dienā. Pret INI rezistentiem pacientiem

 

 

dolutegravīru nedrīkst lietot kopā ar etravirīnu, ja

 

 

vien vienlaikus netiek lietots atazanavīrs/ritonavīrs,

 

 

darunavīrs/ritonavīrs vai lopinavīrs/ritonavīrs

 

 

(skatīt tālāk tabulā).

Lopinavīrs/ritonavīrs

Dolutegravīrs

Deva nav jāpielāgo.

+ etravirīns

AUC 11%

 

 

Cmax 7%

 

 

28%

 

 

LPV

 

 

RTV

 

Darunavīrs/ritonavīrs

Dolutegravīrs

Deva nav jāpielāgo.

+ etravirīns

AUC 25%

 

 

Cmax 12%

 

 

36%

 

 

DRV

 

 

RTV

 

Efavirenzs

Dolutegravīrs

Lietojot kopā ar efavirenzu, dolutegravīra

 

AUC 57%

ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes

 

Cmax 39%

dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši

 

75%

ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā

 

 

deva jālieto divas reizes dienā.

 

Efavirenzs (vēsturiskas

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem,

 

kontroles)

jāapsver alternatīvas kombinācijas, kas neietver

 

(UGT1A1 un CYP3A

efavirenzu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

enzīmu indukcija)

 

Nevirapīns

Dolutegravīrs

Lietojot vienlaikus ar nevirapīnu, dolutegravīra

 

(Nav pētīts, inducēšanas dēļ

ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes

 

paredzams līdzīgs

dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši

 

ekspozīcijas samazinājums,

ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā

 

kā novērots ar efavirenzu)

deva jālieto divas reizes dienā.

 

 

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem,

 

 

jāapsver alternatīvas kombinācijas, kas neietver

 

 

nevirapīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rilpivirīns

Dolutegravīrs

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

AUC 12%

 

 

Cmax 13%

 

 

22%

 

 

Rilpivirīns

 

Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

Tenofovīrs

 

Dolutegravīrs↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

AUC ↑ 1%

 

 

 

Cmax ↓ 3%

 

 

 

Cτ ↓ 8%

 

 

 

Tenofovīrs ↔

 

Proteāzes inhibitori

 

 

Atazanavīrs

 

Dolutegravīrs↑

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

AUC ↑ 91%

 

 

 

Cmax ↑ 50%

Datu trūkuma dēļ, lietojot kombinācijā ar

 

 

Cτ ↑ 180%

atazanavīru, Tivicay deva nedrīkst pārsniegt 50 mg

 

 

Atazanavīrs ↔ (vēsturiskas

divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

kontroles)

 

 

 

(UGT1A1 un CYP3A

 

 

 

enzīmu inhibīcija)

 

Atazanavīrs/ritonavīrs

 

Dolutegravīrs↑

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

AUC ↑ 62%

 

 

 

Cmax ↑ 34%

Datu trūkuma dēļ, lietojot kombinācijā ar

 

 

Cτ ↑ 121%

atazanavīru, Tivicay deva nedrīkst pārsniegt 50 mg

 

 

Atazanavīrs ↔

divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Ritonavīrs ↔

 

 

 

(UGT1A1 un CYP3A

 

 

 

enzīmu inhibīcija)

 

Tipranavīrs/ritonavīrs

 

Dolutegravīrs↓

Lietojot kopā ar tipranavīru/ritonavīru,

(TPV+RTV)

 

AUC ↓ 59%

dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir

 

 

Cmax ↓ 47%

50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem

 

 

Cτ ↓ 76%

pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā

 

 

(UGT1A1 un CYP3A

vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes

 

 

enzīmu indukcija)

dienā.

 

 

 

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem,

 

 

 

no šādas kombinācijas lietošanas jāizvairās (skatīt

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

Fosamprenavīrs/

 

Dolutegravīrs↓

Ja nav rezistences pret integrāzes grupas

ritonavīrs (FPV+RTV)

 

AUC ↓ 35%

līdzekļiem, deva nav jāpielāgo.

 

 

Cmax ↓ 24%

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem,

 

 

Cτ ↓ 49%

jāapsver alternatīvas kombinācijas, kas neietver

 

 

(UGT1A1 un CYP3A

fosamprenavīru/ritonavīru.

 

 

enzīmu indukcija)

 

 

 

Dolutegravīrs↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nelfinavīrs

 

(nav pētīts)

 

 

 

Dolutegravīrs ↓

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Darunavīrs/ritonavīrs

 

AUC ↓ 22%

 

 

 

Cmax ↓ 11%

 

 

 

C24 ↓ 38%

 

 

 

(UGT1A1 un CYP3A

 

 

 

enzīmu indukcija)

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

 

Dolutegravīrs↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

AUC ↓ 4%

 

 

 

Cmax ↔ 0%

 

 

 

C24 ↓ 6%

 

Citi pretvīrusu līdzekļi

 

 

Telaprevīrs

 

Dolutegravīrs↑

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

AUC ↑ 25%

 

 

 

Cmax ↑ 19%

 

 

Cτ ↑ 37%

 

 

Telaprevīrs ↔

 

 

(vēsturiskas kontroles)

 

 

(CYP3A enzīma inhibīcija)

 

Boceprevīrs

Dolutegravīrs↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

AUC ↑ 7%

 

 

Cmax ↑ 5%

 

 

Cτ ↑ 8%

 

 

Boceprevīrs ↔

 

 

(vēsturiskas kontroles)

 

 

 

 

Daklatasvīrs

Dolutegravīrs ↔

Daklatasvīrs neizraisīja klīniski nozīmīgas

 

AUC ↑ 33%

izmaiņas dolutegravīra koncentrācijā plazmā.

 

Cmax ↑ 29%

Dolutegravīrs neizraisīja izmaiņas daklatasvīra

 

Cτ ↑ 45%

koncentrācijā plazmā. Deva nav jāpielāgo.

 

Daklatasvīrs ↔

 

Citi līdzekļi

 

 

Antiaritmiski līdzekļi

 

 

Dofetilīds

Dofetilīds ↑

Dolutegravīra un dofetilīda vienlaicīga lietošana ir

 

(Nav pētīts; iespējams

kontrindicēta iespējamas dzīvībai bīstamas

 

pieaugums, inhibējot OCT2

toksicitātes dēļ, ko rada augsta dofetilīda

 

transportētāju)

koncentrācija (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

 

Pretkrampju līdzekļi

 

 

Karbamazepīns

Dolutegravīrs ↓

Lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu,

 

AUC ↓ 49%

dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir

 

Cmax ↓ 33%

50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem

 

Cτ ↓ 73%

pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā

 

 

vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes

 

 

dienā. Pret INI rezistentiem pacientiem, kad tas ir

 

 

iespējams, karbamazepīna vietā jālieto citas zāles.

Okskarbazepīns

Dolutegravīrs↓

Lietojot vienlaikus ar šiem metabolisma

Fenitoīns

(Nav pētīts; paredzams

induktoriem, dolutegravīra ieteicamā deva

Fenobarbitāls

samazinājums UGT1A1 un

pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā.

 

CYP3A enzīmu inducēšanas

Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa

 

dēļ, paredzams līdzīgs

masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva

 

ekspozīcijas samazinājums,

jālieto divas reizes dienā. Pret INI rezistentiem

 

kā novērots ar

pacientiem, kad tas ir iespējams, jālieto citas

 

karbamazepīnu)

kombinācijas, kas nesatur šos metabolisma

 

 

induktorus.

Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi

 

Ketokonazols

Dolutegravīrs↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Flukonazols

(Nav pētīts)

Pamatojoties uz datiem par citiem CYP3A4

Itrakonazols

 

inhibitoriem, izteikts pieaugums nav paredzams.

Posakonazols

 

 

Vorikonazols

 

 

Augu valsts līdzekļi

 

 

Asinszāle

Dolutegravīrs↓

Lietojot vienlaikus ar asinszāli saturošiem

 

(Nav pētīts; paredzams

līdzekļiem, dolutegravīra ieteicamā deva

 

samazinājums UGT1A1 un

pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā.

 

CYP3A enzīmu inducēšanas

Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa

 

dēļ, paredzams līdzīgs

masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva

 

ekspozīcijas samazinājums,

jālieto divas reizes dienā. Pret INI rezistentiem

 

kā novērots ar

pacientiem, kad tas ir iespējams, jālieto citas

 

karbamazepīnu)

kombinācijas, kas nesatur asinszāli.

Antacīdi un uztura bagātinātāji

Magniju/ alumīniju

Dolutegravīrs↓

Magniju/ alumīniju saturoši antacīdi jālieto ar

saturoši antacīdi

AUC ↓ 74%

pietiekamu laika atstarpi no dolutegravīra

 

Cmax ↓ 72%

lietošanas (vismaz 2 stundas pēc vai 6 stundas

 

(Kompleksa saistīšanās ar

pirms).

 

vairākvērtīgiem joniem)

 

Uztura bagātinātāji ar

Dolutegravīrs ↓

Kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši

kalciju

AUC ↓ 39%

uztura bagātinātāji un multivitamīni jālieto ar

 

Cmax ↓ 37%

pietiekamu laika atstarpi no dolutegravīra

 

C24 ↓ 39%

lietošanas (vismaz 2 stundas pēc vai 6 stundas

 

(Kompleksa saistīšanās ar

pirms).

 

vairākvērtīgiem joniem)

 

Uztura bagātinātāji ar

Dolutegravīrs ↓

 

dzelzi

AUC ↓ 54%

 

 

Cmax ↓ 57%

 

 

C24 ↓ 56%

 

 

(Kompleksa saistīšanās ar

 

 

vairākvērtīgiem joniem)

 

Multivitamīni

Dolutegravīrs↓

 

 

AUC ↓33%

 

 

Cmax ↓ 35%

 

 

C24 ↓ 32%

 

 

(Kompleksa saistīšanās ar

 

 

vairākvērtīgiem joniem)

 

Kortikosteroīdi

 

 

Prednizons

Dolutegravīrs↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

AUC ↑ 11%

 

 

Cmax ↑ 6%

 

 

Cτ ↑ 17%

 

Pretdiabēta līdzekļi

 

 

Metformīns

Metformīns↑

Kad tiek uzsākta vai pārtraukta dolutegravīra

 

Lietojot vienlaikus ar 50 mg

lietošana vienlaikus ar metformīnu, jāapsver

 

dolutegravīra vienu reizi

nepieciešamība pielāgot metformīna devu, lai

 

dienā,

saglabātu glikēmijas kontroli. Attiecībā uz

 

metformīna

pacientiem, kam ir vidēji smagi nieru darbības

 

AUC ↑ 79%

traucējumi, vienlaicīgas dolutegravīra lietošanas

 

Cmax ↑ 66%

laikā jāapsver nepieciešamība pielāgot metformīna

 

Lietojot vienlaikus ar 50 mg

devu, jo pacientiem, kam ir vidēji smagi nieru

 

dolutegravīra divas reizes

darbības traucējumi, palielinātas metformīna

 

dienā,

koncentrācijas dēļ ir lielāks laktacidozes risks

 

metformīna

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

AUC ↑ 145 %

 

 

Cmax ↑ 111%

 

 

 

 

Pretmikobaktēriju līdzekļi

 

Rifampicīns

Dolutegravīrs↓

Lietojot kopā ar rifampicīnu, ja nav rezistences

 

AUC ↓ 54%

pret integrāzes grupas līdzekļiem, dolutegravīra

 

Cmax ↓ 43%

ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes

 

Cτ ↓ 72%

dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši

 

(UGT1A1 un CYP3A

ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā

 

enzīmu indukcija)

deva jālieto divas reizes dienā.

 

 

Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem,

 

 

no šādas kombinācijas lietošanas jāizvairās (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Rifabutīns

Dolutegravīrs ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

AUC ↓ 5%

 

 

Cmax ↑ 16%

 

 

Cτ ↓ 30%

 

 

(UGT1A1 un CYP3A

 

 

enzīmu indukcija)

 

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

 

Etinilestradiols (EE)

Dolutegravīrs ↔

Dolutegravīram netika konstatēta

un norelgestromins

EE ↔

farmakodinamiska ietekme uz luteinizējošo

(NGMN)

AUC ↑ 3%

hormonu (LH), folikulstimulējošo hormonu (FSH)

 

Cmax ↓ 1%

un progesteronu. Lietojot vienlaikus ar

 

NGMN ↔

dolutegravīru, perorālo kontraceptīvo līdzekļu deva

 

nav jāpielāgo.

 

AUC ↓ 2%

 

 

Cmax ↓ 11%

 

Pretsāpju līdzekļi

 

 

Metadons

Dolutegravīrs ↔

Neviena līdzekļa deva nav jāpielāgo.

 

Metadons ↔

 

 

AUC ↓ 2%

 

 

Cmax ↔ 0%

 

 

Cτ ↓ 1%

 

Pediatriskā populācija

 

 

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

 

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīnisko datu par dolutegravīra lietošanu grūtniecības laikā ir maz. Dolutegravīra ietekme uz grūtniecību cilvēkiem nav zināma. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka dolutegravīrs šķērso placentāro barjeru. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dolutegravīru grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tādā gadījumā, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dolutegravīrs izdalās mātes pienā cilvēkiem. Pieejamie dati par toksikoloģiju dzīvniekiem liecina par dolutegravīra izdalīšanos pienā. Žurkām laktācijas periodā, kuras 10 dienas pēc mazuļu piedzimšanas saņēma vienreizēju perorālu devu 50 mg/kg, dolutegravīrs tika konstatēts pienā, un koncentrācija pienā parasti bija augstāka nekā asinīs. HIV inficētām sievietēm ieteicams nekādos apstākļos nebarot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Datu par dolutegravīra ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina, ka dolutegravīrs ietekmētu vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboni dolutegravīra terapijas laikā. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un dolutegravīra nevēlamo blakusparādību spektrs.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma profils ir balstīts uz apkopotiem datiem no IIb un III fāzes klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies 1222 iepriekš neārstēti pacienti, 357 iepriekš ārstēti pacienti, kuri nebija saņēmuši integrāzes inhibitorus, un 264 pacienti, kuriem iepriekš veiktā terapija, kas ietvēra integrāzes inhibitoru, bija neveiksmīga (ieskaitot gadījumus, kad bijusi rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem). Smagākā nevēlamā blakusparādība, ko novēroja atsevišķam pacientam, bija paaugstinātas jutības reakcija, kas ietvēra izsitumus un smagu ietekmi uz aknām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija slikta dūša (13%), caureja (18%) un galvassāpes (13%).

Visās iepriekš minētajās ārstēšanas populācijās drošuma profils bija līdzīgs.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kuras uzskata par vismaz iespējami saistītām ar dolutegravīru, minētas pa organisma sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtā biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1000 līdz <1/100), reti (1/10 000 līdz <1/1,000), ļoti reti (<1/10 000).

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Imūnās sistēmas

Retāk

Paaugstināta jutība (skatīt 4.4. apakšpunktu)

traucējumi

Retāk

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu)**

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

 

Bieži

Patoloģiski sapņi

 

Bieži

Depresija

 

Retāk

Pašnāvības domas vai pašnāvības mēģinājums (īpaši

 

 

pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām

 

 

anamnēzē)

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Galvassāpes

traucējumi

Bieži

Reibonis

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Slikta dūša

traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

 

Bieži

Vemšana

 

Bieži

Meteorisms

 

Bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā

 

Bieži

Sāpes vēderā

 

Bieži

Diskomforta sajūta vēderā

Aknu un/vai žults

Retāk

Hepatīts

izvades sistēmas

 

 

traucējumi

 

 

Ādas un zemādas

Bieži

Izsitumi

audu bojājumi

Bieži

Nieze

Vispārēji traucējumi

Bieži

Nespēks

un reakcijas

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes (AlAT)

 

 

un/vai aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmenis

 

Bieži

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes (KFK) līmenis

**Skatīt sadaļu "Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums".

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Laboratorisko bioķīmisko vērtību novirzes

Pirmajā dolutegravīra terapijas nedēļā radās paaugstināta kreatinīna koncentrācija serumā, kas saglabājās stabila 48 nedēļu garumā. Pēc 48 nedēļas ilgas ārstēšanas konstatētās vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem bija 9,96 mol/l. Kreatinīna koncentrācijas pieaugums dažādu fona shēmu gadījumā bija līdzīgs. Tā kā šīs izmaiņas neatspoguļo glomerulārās filtrācijas ātruma izmaiņas, tās neuzskata par klīniski nozīmīgām.

Vienlaicīga B vai C hepatīta infekcija

III fāzes pētījumos bija atļauts iesaistīties pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatīta infekciju, ja vien sākotnējos aknu ķīmisko parametru noteikšanas testos to vērtības nebija augstākas par 5 reizes pārsniegtām normas augšējām robežvērtībām (NAR). Kopumā drošuma profils pacientiem, kuriem bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, bija līdzīgs tam, kādu novēroja pacientiem bez vienlaicīgas B vai C hepatīta infekcijas, lai gan visās ārstēšanas grupās to pacientu apakšgrupā, kam bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, biežāk tika konstatētas AsAT un AlAT vērtību novirzes. Dažām pētāmajām personām, kurām dolutegravīra terapijas uzsākšanas laikā bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, novēroja paaugstinātas aknu ķīmisko raksturlielumu vērtības, kas atbilda imūnsistēmas reaktivācijas sindromam; jo īpaši to novēroja personām, kam bija atcelta terapija B hepatīta ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem kombinētās pretretrovīrusu terapijas (CART) uzsākšanas laikā ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Ir ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pamatojoties uz ierobežotiem pieejamajiem datiem par bērniem un pusaudžiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 15 kg), nebija nekādu citu nevēlamo blakusparādību veidu, kā vien pieaugušo populācijā novērotie.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pašreizējā pieredze par dolutegravīra pārdozēšanu ir ierobežota.

Ierobežota pieredze ar vienreizēju lielāku devu (līdz 250 mg veseliem indivīdiem) lietošanu neatklāja specifiskus simptomus vai pazīmes papildus tām, kas minētas kā nevēlamās blakusparādības.

Turpmākajā ārstēšanā jāvadās pēc klīniskajām indikācijām vai nacionālo toksikoloģijas centru ieteikumiem, ja tādi ir pieejami. Dolutegravīra pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas terapijas. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jānodrošina atbalstoša ārstēšana ar atbilstīgu uzraudzību, ko piemēro pēc vajadzības. Tā kā dolutegravīrs izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, maz ticams, ka to varētu būtiskā apjomā izvadīt dialīzes ceļā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, citi pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods:

J05AX12.

Darbības mehānisms

Dolutegravīrs inhibē HIV integrāzi, saistoties pie integrāzes aktīvās daļas un bloķējot retrovīrusu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) integrācijas pavediena pārneses etapu, kas ir būtiski svarīgs HIV replikācijas cikla norisei.

Farmakodinamiskā ietekme

Pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās

Dolutegravīra IC50 vērtība dažādiem laboratorijas celmiem, izmantojot PBMC, bija 0,5 nM; izmantojot MT-4 šūnas, tā variēja no 0,7 līdz 2 nM. Līdzīgas IC50 vērtības novērotas arī ar klīniskiem izolātiem, un netika konstatētas būtiskas atšķirības starp apakštipiem; 24 HIV-1 izolātu panelī, kurā ietilpa A, B, C, D, E, F un G celmi, kā arī O grupa, vidējā IC50 vērtība bija 0,2 nM (diapazons 0,02-2,14). Vidējā IC50 vērtība 3

HIV-2 izolātiem bija 0,18 nM (diapazons 0,09-0,61).

Pretvīrusu darbība kombinācijā ar citiem pretvīrusu līdzekļiem

In vitro nav konstatēta antagonistiska darbība starp dolutegravīru un citiem pārbaudītajiem pretretrovīrusu līdzekļiem: stavudīnu, abakavīru, efavirenzu, nevirapīnu, lopinavīru, amprenavīru, enfuvirtīdu, maraviroku un raltegravīru. Turklāt netika novērots antagonisms starp dolutegravīru un adefovīru, un ribavirīnam nebija pamanāmas ietekmes uz dolutegravīra aktivitāti.

Ietekme uz cilvēka serumu

100% cilvēka serumā vidējā olbaltumvielu kārtu nobīde bija 75 kārtas, kā rezultātā pēc olbaltumvielām koriģētā IC90 vērtība ir 0,064 µg/ml.

Rezistence

Rezistence in vitro

In vitro rezistences attīstības pētīšanai izmanto pasāžu sēriju. Izmantojot HIV-1 IIIB laboratorijas celmu pasāžā, kuras ilgums pārsniedza 112 dienas, mutācijas radās lēni, ar aizvietošanos pozīcijā S153Y un F, kā rezultātā maksimālās jutīguma kārtu izmaiņas bija 4 (diapazons no 2 līdz 4). Klīniskajos pētījumos ar dolutegravīru ārstētiem pacientiem šīs mutācijas neveidojās. Izmantojot celmu NL432, radās mutācijas E92Q (FC 3) un G193E (arī FC 3). Mutācija E92Q radās pacientiem ar iepriekš bijušu rezistenci pret raltegravīru, kurus pēc tam ārstēja ar dolutegravīru (tās noteiktas kā sekundāras dolutegravīra izraisītas mutācijas).

Turpmākos selekcijas eksperimentos, izmantojot B apakštipa klīniskos izolātus, visiem pieciem izolātiem konstatēja mutāciju R263K (pēc 20 nedēļām un vēlāk). C apakštipa (n=2) un A/G apakštipa izolātos (n=2) integrāzes aizvietošana R263K radās vienam izolātam, bet G118R – diviem izolātiem. Klīniskajā programmā R263K konstatēja diviem pacientiem, kuriem bija veikta ART, bet kuri nebija lietojuši INI, proti, ar B un C apakštipu, taču tas neietekmēja jutīgumu pret dolutegravīru in vitro. G118R mazina vietas noteiktu mutantu (FC 10) jutīgumu pret dolutegravīru, taču III fāzes programmā pacientiem, kuri lietoja dolutegravīru, to nekonstatēja.

Primārās mutācijas, kas saistītas ar raltegravīru/elvitegravīru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q un

T66I), atsevišķu mutāciju veidā neietekmē jutīgumu pret dolutegravīru in vitro. Eksperimentos ar vietas noteiktiem mutantiem minētās mutācijas papildinot ar mutācijām, kas noteiktas par sekundārām ar integrāzes inhibitoriem saistītām mutācijām (raltegravīram/elvitegravīram), jutīgums pret dolutegravīru joprojām palika nemainīgs (FC <2 salīdzinājumā ar savvaļas tipa vīrusu), izņemot Q148 mutāciju, kad ar noteiktām sekundāro mutāciju kombinācijām novēro 5-10 vai vairāk reižu augstāku FC. Q148 mutāciju (H/R/K)

ietekme tika pārbaudīta arī pasāžu eksperimentos ar vietas noteiktiem mutantiem. Pasāžu sērijā ar celmu NL432, sākot ar vietas noteiktiem mutantiem, kam bija N155H vai E92Q, tālāka rezistences selekcija netika novērota (FC vērtība nemainīgi bija ap 1). Turpretī, sākot ar mutantiem, kam bija mutācija Q148H (FC 1), novēroja dažādas sekundāras mutācijas ar sekojošu FC vērtības pieaugumu līdz pat >10.

Klīniski nozīmīga fenotipiska robežvērtība (FC pret savvaļas tipa vīrusu) nav noteikta; labāks iznākuma prognostiskais faktors bija genotipiskā rezistence.

Jutīgumu pret dolutegravīru noteica septiņsimt pieciem pret raltegravīru rezistentiem izolātiem, kas bija izdalīti no pacientiem, kuri bija ārstēti ar raltegravīru. Dolutegravīra FC aptuveni 94% no 705 klīniskajiem izolātiem bija mazāka vai vienāda ar 10.

Rezistence in vivo

Iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma dolutegravīru + 2 NRTI IIb un III fāzes pētījumos, rezistences veidošanos pret integrāzes vai NRTI klases līdzekļiem nekonstatēja (n=1118, apsekošanas ilgums 48-96 nedēļas).

Iepriekš nesekmīgi ārstētiem, bet integrāzes grupas līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem (pētījums SAILING) ar integrāzes inhibitoriem saistītu aizvietošanos novēroja 4 no 354 pacientiem (apsekošanas ilgums 48 nedēļas), kurus ārstēja ar dolutegravīru, ko lietoja kombinācijā ar pētnieka izvēlētu fona shēmu (FS). Divām no šīm četrām pētāmajām personām bija unikāla R263K integrāzes aizvietošana ar maksimālo FC vērtību 1,93, vienam pacientam bija polimorfiska V151V/I integrāzes aizvietošana ar maksimālo FC vērtību 0,92, un vienai pētāmajai personai bija jau iepriekš bijušas integrāzes mutācijas, un viņu atzina par vai nu iepriekš lietojušu integrāzes grupas līdzekļus, vai par inficētu ar vīrusu, kas transmisijas laikā bijis rezistents pret integrāzes grupas līdzekļiem. In vitro tika iegūta arī mutācija R263K (skatīt iepriekš).

Rezistences pret integrāzes grupas līdzekļiem klātbūtnē (pētījums VIKING-3) 32 pacientam ar protokolā definētu virusoloģisku neveiksmi (protocol defined virological failure; PDVF) līdz 24. nedēļai un ar sapārotiem genotipiem (visi ārstēti ar dolutegravīru 50 mg divas reizes dienā + optimizētiem fona līdzekļiem) radās šādas mutācijas: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) un N155H (n=1) un E157E/Q (n=1). Ārstēšanas laikā rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem parasti radās pacientiem, kuriem anamnēzē bija mutācija Q148 (sākotnēji vai vēsturiski). Vēl piecām pētāmām personām bija PDVF laika posmā starp 24. un 48. nedēļu, un 2 no šīm 5 pētāmām personām ārstēšanas laikā radās mutācijas. Novērotās mutācijas vai mutāciju kombinācijas, kas radās ārstēšanas laikā, bija L74I (n=1), N155H (n=2).

Pētījumā VIKING-4 vērtēja dolutegravīru (kopā ar optimizētu fona terapiju) pētāmām personām ar primāru genotipisku rezistenci pret INI atlases laikā (30 pētāmo personu). Novērotās mutācijas, kas radās ārstēšanas laikā, atbilda pētījumā VIKING-3 novērotajām mutācijām.

Ietekme uz elektrokardiogrammu

Lietojot devas, kas aptuveni trīs reizes pārsniedza klīnisko devu, būtisku ietekmi uz QTc intervālu nekonstatēja.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Iepriekš neārstēti pacienti

Dolutegravīra efektivitāte HIV inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem ir balstīta uz datu analīzi par 96 nedēļām no diviem nejaušinātiem, starptautiskiem, dubultmaskētiem, ar aktīvu līdzekli kontrolētiem pētījumiem, proti, SPRING-2 (ING113086) un SINGLE (ING114467). To apstiprina 96 nedēļu dati no

atklāta, randomizēta pētījuma ar aktīvas terapijas kontrolgrupu – FLAMINGO (ING114915) un papildu dati no SINGLE atklātās fāzes līdz 144 nedēļām.

Pētījumā SPRING-2 822 pieaugušie tika nejaušināti un saņēma vismaz vienu dolutegravīra devu 50 mg vienu reizi dienā vai raltegravīru (RAL) 400 mg divas reizes dienā, abas zāles lietojot kopā ar ABC/3TC vai TDF/FTC. Pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 36 gadi, 14% bija sievietes, 15% nepiederēja

baltajai rasei, 11% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, un 2% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas, un šie raksturlielumi abās terapijas grupās bija līdzīgi.

Pētījumā SINGLE 833 pētāmās personas tika nejaušinātas un saņēma vismaz vienu zāļu devu – vai nu dolutegravīru 50 mg vienu reizi dienā kopā ar fiksētu devu abakavīra-lamivudīna (DTG + ABC/3TC) vai fiksētu devu efavirenza-tenofovīra-emtricitabīna (EFV/TDF/FTC). Pētījuma sākumā pacientu vidējais vecums bija 35 gadi, 16% bija sievietes, 32% nepiederēja baltajai rasei, 7% bija vienlaicīga C hepatīta infekcija, un 4% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas, un šie raksturlielumi abās grupās bija līdzīgi.

SPRING-2 un SINGLE primārais mērķa kritērijs un citi 48. nedēļas rezultāti (tai skaitā svarīgāko sākotnējo kovariātu rezultāti) ir parādīti 4. tabulā.

4. tabula. Atbildreakcija SPRING-2 un SINGLE 48. nedēļā (Snapshot algoritms, <50 kopijas/ml)

 

 

SPRING-2

 

 

SINGLE

 

Dolutegravīrs

RAL 400 mg

Dolutegravīrs

EFV/TDF/FTC

 

50 mg vienu

divas reizes

 

50 mg +

vienu reizi

 

reizi dienā + 2

dienā + 2 NRTI

ABC/3TC

dienā

 

 

NRTI

 

N=411

vienu reizi

N=419

 

 

N=411

 

 

 

dienā

 

 

 

 

 

 

 

N=414

 

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

 

88%

 

85%

 

88%

81%

Atšķirība starp ārstēšanas

2,5% (95% TI: -2,2%, 7,1%)

7,4% (95% TI:

2,5%, 12,3%)

veidiem*

 

 

 

 

 

 

 

Nav virusoloģiskas

 

5%

 

8%

 

5%

6%

atbildreakcijas †

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml atkarībā no sākotnējiem kovariātu raksturlielumiem

Sākotnējā vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

 

(kop./ml)

 

 

 

 

 

 

 

≤100 000

/ 297 (90%)

/ 295 (89%)

/ 280 (90%)

238 / 288 (83%)

>100 000

94 / 114 (82%)

87 / 116 (75%)

/ 134 (83%)

100 / 131 (76%)

Sākotnējais CD4+ daudzums

 

 

 

 

 

 

 

(šūnas/ mm3)

 

 

 

 

 

 

 

<200

/ 55 (78%)

/ 50 (68%)

/ 57 (79%)

48 / 62 (77%)

no 200 līdz <350

/ 144 (89%)

/ 139 (85%)

/ 163 (88%)

126 / 159 (79%)

≥350

/ 212 (90%)

/ 222 (90%)

/ 194 (91%)

164 / 198 (83%)

NRTI pamats

 

 

 

 

 

 

 

ABC/3TC

/ 169 (86%)

/ 164 (87%)

 

N/P

N/P

TDF/FTC

/ 242 (89%)

/ 247 (85%)

 

N/P

N/P

Dzimums

 

 

 

 

 

 

 

Vīrietis

/ 348 (89%)

/ 355 (86%)

/ 347 (88%)

291 / 356 (82%)

Sieviete

/ 63 (84%)

/ 56 (82%)

/ 67 (85%)

47 / 63 (75%)

Rase

 

 

 

 

 

 

 

Baltā

/ 346 (88%)

/ 352 (86%)

/ 284 (90%)

238 /285 (84%)

Afroamerikāņu/afrikāņu

/ 65 (85%)

/ 59 (85%)

/ 130 (84%)

99 / 133 (74%)

izcelsme/cita

 

 

 

 

 

 

 

Vecums (gadi)

 

 

 

 

 

 

 

<50

324/370 (88%)

312/365 (85%)

319/361 (88%)

302/375 (81%)

≥50

37/41 (90%)

39/46 (85%)

45/53 (85%)

36/44 (82%)

CD4 izmaiņu mediāna

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinājumā ar sākotnējiem

 

 

 

246‡

187‡

rādītājiem

 

 

 

 

 

 

 

* Koriģējot pēc sākotnējiem stratifikācijas faktoriem.

† Iekļautas pētāmās personas, kas pirms 48. nedēļas mainīja FS uz citu grupu vai veica protokolā neatļautas FS izmaiņas efektivitātes trūkuma dēļ (tikai SPRING-2), pētāmās personas, kas pārtrauca pētījumu pirms 48. nedēļas efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, kā arī pētāmās personas, kurām 48 nedēļu laika logā ir

≥50 kopijas.

‡ Koriģētā vidējā atšķirība starp ārstēšanas veidiem bija statistiski nozīmīga (p<0,001)

SPRING-2 pētījuma 48. nedēļā dolutegravīrs nebija sliktāks par raltegravīru, un SINGLE pētījumā dolutegravīrs + ABC/3TC bija pārāks par efavirenzu/TDF/FTC (p=0,003), skatīt 4. tabulā iepriekš. SINGLE pētījumā ar dolutegravīru ārstētiem pacientiem laika mediāna līdz vīrusu nomākumam bija īsāka (28 dienas, salīdzinot ar 84 dienām (p<0,0001, analīze iepriekš noteikta un koriģēta pēc multiplicitātes).

96. nedēļā rezultāti bija līdzīgi kā 48. nedēļā. SPRING-2 pētījumā dolutegravīrs joprojām nebija sliktāks par raltegravīru (vīrusu nomākums 81% pacientu, salīdzinot ar 76% pacientu), un CD4 šūnu skaita izmaiņu mediāna attiecīgi 276 un 264 šūnas/mm3. SINGLE pētījumā dolutegravīrs + ABC/3TC joprojām bija pārāks

par EFV/TDF/FTC (vīrusu nomākums 80%, salīdzinot ar 72%, atšķirība starp ārstēšanas grupām 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, un vidējās koriģētās CD4 šūnu skaita izmaiņas attiecīgi 325 un 281 šūna/mm3. 144 nedēļās SINGLE atklātajā fāzē vīrusu nomākums saglabājās, dolutegravīra + ABC/3TC grupā (71%) tas bija pārāks nekā EFV/TDF/FTC grupā (63%), atšķirība starp ārstēšanas veidiem bija 8,3% (2,0, 14,6)

FLAMINGO pētījumā (ING114915) – atklātā, randomizētā pētījumā ar aktīvu kontrolgrupu – 484 HIV-1 inficēti, pretretrovīrusu līdzekļus iepriekš nesaņēmuši pieaugušie saņēma vai nu vienu dolutegravīra 50 mg devu vienreiz dienā (n = 242), vai vienu darunavīra/ritonavīra (DRV/r) 800 mg/100 mg devu vienreiz dienā (n = 242), kas abos gadījumos tika lietota kopā ar vai nu ABC/3TC, vai TDF/FTC. Sākotnēji pacientu vecuma mediāna bija 34 gadi, 15% bija sievietes, 28% nepiederēja baltajai rasei, 10% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, un 3% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas; šie raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Vīrusu nomākums (HIV-1 RNS <50 kopijas/ml) 48. nedēļā dolutegravīra grupā (90%) bija pārāks nekā DRV/r grupā (83%). Koriģētā daļas atšķirība un 95% TI bija 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. 96 nedēļās vīrusu nomākums dolutegravīra grupā (80%) bija pārāks nekā DRV/r grupā (68%)

(koriģētā atšķirība starp ārstēšanas veidiem [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% TI: [4,7, 20,2]).

Ārstēšanas laikā radusies rezistence iepriekš neārstētiem pacientiem, kam terapija ir neveiksmīga

Līdz 96. nedēļai SPRING-2 un FLAMINGO pētījumā un 144 nedēļās SINGLE pētījumā dolutegravīru lietojošās grupās nenovēroja nevienu ārstēšanas laikā radušās primāras rezistences gadījumu pret integrāzes vai NRTI grupas līdzekļiem. Salīdzinājuma terapijas grupās FLAMINGO pētījumā ar darunavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem arī nebija ārstēšanas laikā radušās rezistences gadījumu. SPRING-2 pētījumā četriem pacientiem RAL grupā ārstēšana bija neveiksmīga, rodoties nozīmīgām NRTI mutācijām, un vienam pacientam – rezistences pret raltegravīru dēļ; SINGLE pētījumā sešiem pacientiem EFV/TDF/FTC grupā ārstēšana bija neveiksmīga, rodoties ar rezistenci pret NNRTI saistītām mutācijām, un vienam pacientam radās nozīmīga NRTI mutācija.

Iepriekš nesekmīgi ārstēti pacienti, kuri nav saņēmuši integrāzes grupas līdzekļus

Starptautiskajā, daudzcentru, dubultmaskētajā pētījumā SAILING (ING111762) tika nejaušināti 719 ar HIV-1 inficēti pieaugušie, kuri bija iepriekš saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART), un viņi saņēma vai nu dolutegravīru 50 mg vienu reizi dienā, vai raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, kopā ar pētnieka izraudzītu bāzes shēmu, ko veidoja līdz 2 līdzekļi (tai skaitā vismaz viens pilnībā aktīvs līdzeklis). Sākotnēji pacientu vecuma mediāna bija 43 gadi, 32% bija sievietes, 50% nepiederēja baltajai rasei, 16% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, un 46% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas. Visiem pacientiem bija rezistence pret vismaz divu ART grupu līdzekļiem, un 50% pētāmo personu pētījuma sākumā bija rezistence pret vismaz 3 ART grupu līdzekļiem.

SAILING 48. nedēļas rezultāti (tai skaitā svarīgāko sākotnējo kovariātu rezultāti) ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Atbildreakcija SAILING 48. nedēļā (Snapshot algoritms, <50 kopijas/ml)

 

Dolutegravīrs 50 mg

RAL 400 mg divas

 

vienu reizi dienā + FS

reizes dienā + FS

 

 

N=354§

 

N=361§

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

 

71%

 

64%

Koriģēta atšķirība starp ārstēšanas grupām ‡

 

7,4% (95% TI:

0,7%, 14,2%)

Nav virusoloģiskas atbildreakcijas

 

20%

 

28%

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml atkarībā no sākotnējiem kovariātu raksturlielumiem

Sākotnējā vīrusu slodze (kopijas/ml)

 

 

 

 

≤50 000 kopijas/ml

/ 249 (75%)

/ 254 (71%)

>50 000 kopijas/ml

65 / 105 (62%)

50 / 107 (47%)

Sākotnējais CD4+ daudzums (šūnas/ mm3)

 

 

 

 

<50

/ 62 (53%)

/ 59 (51%)

no 50 līdz <200

77 / 111 (69%)

76 / 125 (61%)

no 200 līdz <350

/ 82 (78%)

/ 79 (67%)

≥350

/ 99 (78%)

/ 98 (72%)

Fona shēma

 

 

 

 

Genotipiskā jutīguma indeksa vērtība * <2

/ 216 (72%)

/ 192 (67%)

Genotipiskā jutīguma indeksa vērtība* =2

96 / 138 (70%)

/ 169 (60%)

DRV lietošana fona shēmā

/ 214 (67%)

/ 209 (60%)

DRV netiek lietots

DRV tiek lietots primāru PI mutāciju gadījumā

/ 68 (85%)

/ 75 (67%)

DRV tiek lietots, kad nav primāru PI mutāciju

/ 72 (69%)

/ 77 (70%)

Dzimums

 

 

 

 

Vīrietis

/ 247 (70%)

/ 238 (66%)

Sieviete

79 / 107 (74%)

74 / 123 (60%)

Rase

 

 

 

 

Baltā

/ 178 (75%)

/ 175 (71%)

Afroamerikāņu/afrikāņu izcelsme/cita

/ 175 (67%)

/ 185 (57%)

Vecums (gadi)

 

 

 

 

<50

/ 269 (73%)

/ 277 (62%)

≥50

/ 85 (65%)

/ 84 (69%)

HIV apakštips

 

 

 

 

B celms

/ 241 (72%)

/ 246 (65%)

C celms

/ 55 (62%)

/ 48 (60%)

Cits†

/ 57 (75%)

/ 67 (63%)

Vidējais CD4+ T šūnu daudzuma pieaugums

 

 

(šūnas/mm3)

 

 

‡ Koriģējot pēc sākotnējiem stratifikācijas faktoriem.

§ Vienā pētījuma centrā 4 pētāmās personas tika izslēgtas no efektivitātes analīzes datu viengabalainības dēļ

*Genotipiskā jutīguma indeksa vērtība (Genotypic Susceptibility Score, GSS) tika definēta kā kopējais ART skaits FS, pret ko pētījuma sākumā bija jutīgs pētāmās personas vīrusa izolāts, saskaņā ar genotipisko rezistences testu rezultātiem.

†Citi celmi: komplekss (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), visi pārējie <10.

Pētījumā SAILING virusoloģiskais nomākums (HIV-1 RNS <50 kopijas/ml) 48. nedēļā Tivicay grupā (71%) bija statistiski nozīmīgi labāks nekā raltegravīra grupā (64%; p=0,03).

Tivicay grupā (4/354, 1%) salīdzinājumā ar raltegravīra grupu (17/361, 5%) statistiski mazākam skaitam pētāmo personu terapija bija neveiksmīga ārstēšanas laikā radušās integrāzes rezistences dēļ (p=0,003) (sīkāku informāciju skatīt iepriekš sadaļā "Rezistence in vivo".

Pacienti, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā terapija, kas ietvēra integrāzes inhibitoru (un rezistence pret integrāzes grupas zālēm)

Daudzcentru, atklātā, vienas grupas pētījumā VIKING-3 (ING112574) ar HIV-1 inficēti pacienti, kuri bija saņēmuši ART un pieredzējuši virusoloģisku neveiksmi, un kuriem tobrīd vai agrāk bija pierādīta rezistence pret raltegravīru un/vai elvitegravīru, saņēma Tivicay 50 mg divas reizes dienā, 7 dienas kopā ar tābrīža neveiksmīgo fona shēmu, bet no 8. dienas – kopā ar optimizētu ART bāzi. Pētījumā tika iesaistīti

183 pacienti, 133 ar rezistenci pret INI atlases laikā un 50 ar tikai agrāk (bet ne atlases laikā) iegūtiem pierādījumiem par rezistenci. 98 no 183 pacientiem daļa no tābrīža neveiksmīgās shēmas bija raltegravīrs/elvitegravīrs (pārējiem tie bija daļa no neveiksmīgās iepriekšējās terapijas). Pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 48 gadi, 23% bija sievietes, 29% piederēja citai, nevis baltajai rasei, un 20% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija. Sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna bija 140 šūnas/mm3, iepriekšējās ART ilguma mediāna bija 14 gadi, un 56% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas. Pētāmajām personām pētījuma sākumā bija rezistence pret vairāku ART grupu līdzekļiem: 79% bija ≥2 NRTI, 75% ≥1 NNRTI, un 71% ≥2 PI būtiskas mutācijas; 62% bija ne-R5 vīruss.

Vidējās HIV RNS izmaiņas 8. dienā (primārais mērķa kritērijs) bija -1,4log10 kopijas/ml (95% TI no -1,3 līdz -1,5log10, p<0,001). Atbildreakcija bija saistīta ar sākotnējo INI mutāciju statusu, kā parādīts 6. tabulā.

6. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija (8. dienā) pēc 7 dienas ilgas funkcionālas monoterapijas pacientiem, kuriem daļa no tābrīža neveiksmīgās shēmas ir RAL/EVG, VIKING 3

Sākotnējie raksturlielumi

 

DTG 50 mg divas reizes dienā

 

 

 

N=88*

 

 

n

Vid. (SN) HIV-1 RNS

 

Mediāna

 

 

kopiju skaits ml, log10

 

 

Pētījuma sākumā atvasinātā grupa

 

 

 

 

ar IN mutācijām un turpinātu

 

 

 

 

RAL/EVG

 

 

 

 

Cita primāra mutācija, izņemot

-1,59 (0,47)

 

-1,64

Q148H/K/Ra

 

 

 

 

Q148+1 sekundāra mutācijab

-1,14 (0,61)

 

-1,08

Q148+2 sekundāras mutācijasb

-0,75 (0,84)

 

-0,45

*No 98, kas lietoja RAL/EVG kā tā brīža neveiksmīgās shēmas daļu, 88 bija sākotnēji nosakāmas primāras INI mutācijas un plazmas HIV-1 RNS iznākums vērtēšanai 8. dienā

a Ietvertas primārās IN rezistences mutācijas N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Sekundārās mutācijas no G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā primāras mutācijas nebija konstatētas (N=60) (t.i., kam RAL/EVG nebija daļa no neveiksmīgās tā brīža shēmas), vīrusu slodzes samazinājums 8. dienā bija 1,63 log10.

Pēc funkcionālas monoterapijas pētāmajām personām bija iespēja atkārtoti optimizēt fona shēmu, kad tas bija iespējams. Kopējais atbildreakcijas biežums līdz 24. terapijas nedēļai – 69% (126/183) – kopumā saglabājās visas 48. nedēļas 116/183 (63%) pacientiem ar HIV-1 RNS <50 kopijas/ml (ITT-E, Snapshot algoritms). Izslēdzot pacientus, kuri pārtrauca terapiju neefektivitātes dēļ, kā arī pacientus ar nozīmīgiem protokola pārkāpumiem (nepareiza dolutegravīra devu lietošana, aizliegtu zāļu vienlaicīga lietošana) – tā sauktajā “ Virusoloģiskā iznākuma (VI) populācijā” attiecīgais atbildreakcijas biežums bija 75% (120/161, 24. nedēļa) un 69% (111/160, 48. nedēļa).

Ja sākotnēji bija mutācija Q148, atbildreakcija bija sliktāka, it īpaši tad, ja vienlaikus bija ≥2 sekundāras mutācijas, 7. tabula. Vispārējā jutīguma indeksa (VJI) vērtība optimizētajai fona shēmai (OFS) nebija saistīta ar atbildreakciju 24. nedēļā, kā arī ar atbildreakciju 48. nedēļā.

7. tabula. Atbildreakcija pēc sākotnējiem rezistences rādītājiem, VI populācija VIKING-3 (HIV-1 RNS <50 k/ml, Snapshot algoritms)

 

 

 

 

 

 

 

48. nedēļa

 

 

 

24. nedēļa (N = 161)

 

 

(N = 160)

Atvasinātā IN mutāciju

 

 

 

 

 

 

 

grupa

VJI=0

VJI=1

VJI=2

VJI>2

Kopā

Kopā

Nav primāru IN mutāciju1

 

 

 

 

 

45/55

38/55

 

2/2 (100%)

15/20 (75%)

19/21 (90%)

9/12 (75%)

(82%)

(69%)

Cita primāra mutācija,

 

 

 

 

 

51/59

50/58

izņemot Q148H/K/R2

2/2 (100%)

20/20

(100%)

21/27 (78%)

8/10 (80%)

(86%)

(86%)

Q148 + 1 sekundāra

 

 

 

 

 

20/31

19/31

mutācija3

2/2 (100%)

8/12

(67%)

10/17 (59%)

-

(65%)

(61%)

Q148 +≥2 sekundāras

 

 

 

 

 

4/16

4/16

mutācijas 3

1/2 (50%)

2/11

(18%)

1/3 (33%)

-

(25%)

(25%)

1 Tikai vēsturiski vai fenotipiski pierādījumi par rezistenci pret INI.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

VJI: kombinēta genotipiskā un fenotipiskā rezistence (Monogram Biosciences Net Assessment)

CD4+ T šūnu skaita izmaiņu mediāna, salīdzinot sākotnējos rādītājus ar iegūtajiem datiem, pētījumā VIKING-3 24. nedēļā bija 61 šūna/mm3 un 48. nedēļā - 110 šūnas/mm3.

Dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā pētījumā VIKING-4 (ING116529) 30 HIV-1 inficēti, ART saņēmuši pieaugušie ar pētījuma sākumā konstatējamu genotipisko rezistenci pret INI tika nejaušināti, lai saņemtu vai nu dolutegravīru 50 mg divas reizes dienā, vai placebo, kurus 7 dienas lietoja kopā ar neveiksmīgo tā brīža shēmu, pēc tam pārejot uz nemaskēto fāzi, kurā visas pētāmās personas saņēma dolutegravīru. Pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 49 gadi, 20% bija sievietes, 58% nepiederēja baltajai rasei un 23% vienlaikus bija B un/vai C hepatīta infekcija. Sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna bija 160 šūnu/mm3, iepriekšējas ART ilguma mediāna bija 13 gadi un 63% piederēja pie C kategorijas pēc CDC klasifikācijas. Pētāmajām personām pētījuma sākumā bija konstatējama rezistence pret vairākām ART grupām: 80% bija ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI un 67% ≥2 PI būtiskas mutācijas; 83% bija ne-R5 vīruss. Sešpadsmit no 30 pētāmajām personām (53%) pētījuma sākumā bija Q148 vīruss. Primārais mērķa kritērijs 8. dienā liecināja, ka dolutegravīrs 50 mg divas reizes dienā ir pārāks par placebo: koriģētā vidējā atšķirība starp ārstēšanas grupām, vērtējot HIV-1 RNS daudzuma plazmā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bija -1,2 log10 kopijas/ml (95% TI -1,5 - -0,8log10 kopijas/ml, p<0,001). Dati par reakciju 8. dienā šajā ar placebo kontrolētajā pētījumā pilnībā atbilda novērojumiem pētījumā VIKING-3 (kas nebija kontrolēts ar placebo), un tas attiecās arī uz sākotnējām integrāzes rezistences kategorijām. Četrdesmit astotajā nedēļā 12/30 pētāmajām personām (40%) HIV-1 RNS kopiju skaits/ml bija <50 (ITT-E, Snapshot algoritms).

Kombinētajā VIKING-3 un VIKING-4 analīzē (n=186, VO populācija) tādu pētāmo personu īpatsvars, kurām HIV RNS kopiju skaits/ml 48. nedēļā bija <50, bija 126/186 (68%). Apakšgrupā bez Q148 mutācijām tādu pētāmo personu īpatsvars, kurām HIV RNS kopiju skaits/ml 48. nedēļā bija <50, bija

96/126 (76%), Q148+1 sekundāras mutācijas apakšgrupā — 22/41 (54%), bet Q148+≥2 sekundāru mutāciju apakšgrupā — 5/19 (26%).

Pediatriskā populācija

48. nedēļas ilgā, atklātā, daudzcentru I/II fāzes pētījumā (P1093/ING112578) vērtēja Tivicay farmakokinētiskos raksturlielumus, drošumu, panesamību un efektivitāti kombinētajās shēmās ar HIV-1 inficētiem, iepriekš ārstētiem, iepriekš INI nelietojušiem bērniem un pusaudžiem (no 6 līdz 18 gadu vecumam).

Pētāmās personas, kuras tika ārstētas ar Tivicay, tika sadalītas vecuma grupās (70 mg, lietojot pa 35 mg divas reizes dienā, n=1; 50 mg vienu reizi dienā, n=5; 35 mg vienu reizi dienā, n=6; 25 mg vienu reizi dienā, n= 8 un 20 mg vienu reizi dienā, n=3) plus OFS.

8. tabula. Virusoloģiskā (Snapshot algoritms) un imunoloģiskā ārstēšanas aktivitāte pētāmajām personām no 6 gadu vecuma P1093

 

TIVICAY ~1 mg/kg vienu reizi

 

dienā + OFS

 

I grupa

IIA grupa

 

(12 – 18 gadi)

(6 – <12 gadi)

 

(n=23)

(n=23)

HIV-1 RNS <50 kopiju/ml pēc 24 nedēļām, n (%)

16 (70%)

14 (61%)

HIV-1 RNS <50 kopiju/ml pēc 48 nedēļām, n (%)

14 (61%)

-

HIV-1 RNS <400 kopiju/ml pēc 24 nedēļām, n (%)

19 (83%)

18 (78%)

HIV-1 RNS <400 kopiju/ml pēc 48 nedēļām, n (%)

17 (74%)

-

Virusoloģiskās atbildreakcijas trūkums

CD4+ šūnu skaits

84a

209b

Pārmaiņas mediāna, salīdzinot ar sākumstāvokli,

šūnas/mm3

5%a

8%b

Procentuālās pārmaiņas mediāna, salīdzinot ar

sākumstāvokli

 

 

a22 pētāmo personu dati iekļauti 48. nedēļas CD4+ šūnu skaita datos

b21 pētāmās personas dati iekļauti 24. nedēļas CD4+ šūnu skaita datos

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Tivicay ar HIV inficētiem pediatriskajiem pacientiem no 4 nedēļu līdz 6 gadu vecumam (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Dolutegravīra farmakokinētika veselām un ar HIV inficētām personām ir līdzīga. Dolutegravīra FK mainīgums ir zems līdz vidējs. I fāzes pētījumos ar veseliem indivīdiem AUC un Cmax CVb% starp indivīdiem bija robežās no ~20 līdz 40%, bet Cτ starp pētījumiem bija no 30 līdz 65%. Dolutegravīra FK mainīgums starp personām, kuras bija inficētas ar HIV, bija lielāks nekā starp veseliem indivīdiem. Mainīgums vienai personai (CVw%) ir mazāks nekā mainīgums starp personām.

1x50 mg tabletes bioekvivalence netika nepārprotami pierādīta, salīdzinot to ar 5x10 mg tabletēm. Tāpēc devu 50 mg vienu reizi dienā nedrīkst lietot piecu 10 mg tablešu veidā.

Uzsūkšanās

Dolutegravīrs pēc perorālas lietošanas ātri uzsūcas: tablešu zāļu formai Tmax mediāna ir 2 līdz 3 stundas pēc zāļu devas lietošanas.

Uzturs palielināja dolutegravīra uzsūkšanās apjomu un palēnināja uzsūkšanās ātrumu. Dolutegravīra biopieejamība ir atkarīga no maltītes satura: maltīte ar zemu, vidēju vai augstu tauku saturu palielināja dolutegravīra AUC(0-) attiecīgi par 33%, 41% un 66%, paaugstināja Cmax attiecīgi par 46%, 52% un 67% un paildzināja Tmax no 2 stundām tukšā dūšā līdz attiecīgi 3, 4 un 5 stundām. Šis pieaugums varētu būt klīniski nozīmīgs, ja ir noteikta veida rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem. Tādēļ pacientiem, kuriem ir HIV infekcija ar rezistenci pret integrāzes grupas līdzekļiem, Tivicay ieteicams lietot ēdienreižu laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dolutegravīra absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro datiem, dolutegravīrs izteikti (>99% apmērā) saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, šķietamais izkliedes tilpums ar HIV inficētiem pacientiem ir no 17 līdz 20 l. Dolutegravīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nav atkarīga no dolutegravīra koncentrācijas. Kopējās ar zālēm saistītās radioaktivitātes koncentrācijas attiecība asinīs un plazmā bija no 0,441 līdz 0,535, kas liecina par minimālu radioaktivitātes saistību ar asins šūnām. Nesaistītā

dolutegravīra frakcija plazmā pieaug, ja ir zema albumīnu koncentrācija serumā (<35 g/l), kā novērots personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Dolutegravīrs ir konstatējams cerebrospinālajā šķidruma (CSŠ). 13 iepriekš neārstētām pētāmajām personām, kurām lietoja stabilu dolutegravīra un abakavīra/lamivudīna shēmu, dolutegravīra koncentrācija CSŠ bija aptuveni 18 ng/ml (līdzīgi nesaistītajai koncentrācijai plazmā un virs IC50).

Dolutegravīrs ir konstatējams sieviešu un vīriešu dzimumorgānu sistēmā. AUC cervikovaginālajā šķidrumā, dzemdes kakla audos un maksts audos bija 6-10% no atbilstošās zāļu koncentrācijas līdzsvara stāvoklī plazmā. AUC spermā bija 7%, bet taisnās zarnas audos – 17% no koncentrācijas plazmā līdzsvara fāzē.

Biotransformācija

Dolutegravīrs galvenokārt tiek metabolizēts glikuronidācijas ceļā ar UGT1A1 starpniecību, un tikai nedaudz

– ar CYP3A starpniecību. Dolutegravīrs ir dominējošais plazmā cirkulējošais savienojums; neizmainītas aktīvas vielas izvade caur nierēm ir neliela (< 1% no devas). Piecdesmit trīs procenti no kopējās perorālās devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar fēcēm. Nav zināms, vai visu šo daudzumu vai daļu no tā veido neabsorbētā aktīvā viela vai glikuronīda konjugāta izvade caur žultsceļiem, kas zarnu lūmenā var šķelties tālāk, veidojot sākotnējo savienojumu. Trīsdesmit divi procenti no kopējās perorāli uzņemtās devas izvadās ar urīnu dolutegravīra ētera glikuronīda veidā (18,9% no kopējās devas), N-dezalkilācijas metabolīta veidā (3,6% no kopējās devas) un benziloglekļa oksidācijas ceļā veidota metabolīta veidā (3,0% no kopējās devas).

Zāļu mijiedarbība

In vitro konstatēts, ka dolutegravīram nepiemīt tieša ietekme vai ka tas vāji inhibē (IC50>50 µM) citohroma P450 (CYP) enzīmus 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzi (UGT)1A1 vai UGT2B7, vai Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 vai MRP4 transportētājus. In vitro dolutegravīrs neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Pamatojoties uz šiem datiem, dolutegravīram nav paredzama ietekme uz tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir būtisko enzīmu vai transportētāju substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro dolutegravīrs nebija cilvēka OATP1B1, OATP1B3 vai OCT1 substrāts.

Eliminācija

Dolutegravīra terminālais eliminācijas pusperiods ir ~14 stundas. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) HIV inficētiem pacientiem ir aptuveni 1 l/h.

Linearitāte/nelinearitāte

Dolutegravīra farmakokinētikas linearitāte ir atkarīga no devas un zāļu formas. Pēc tablešu formas perorālas lietošanas dolutegravīra farmakokinētika kopumā ir nelineāra, ar mazāk nekā devai proporcionālu plazmas ekspozīcijas pieaugumu no 2 līdz 100 mg; tomēr no 25 līdz 50 mg tablešu formā lietota dolutegravīra ekspozīcijas pieaugums šķiet proporcionāls devai. Ar 50 mg divas reizes dienā ekspozīcija 24 stundu laikā bija aptuveni divas reizes lielāka, salīdzinot ar 50 mg vienu reizi dienā.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība(-s)

Nejaušinātā devu noteikšanas pētījumā HIV-1 inficētām pētāmajām personām, kuras tika ārstētas ar dolutegravīra monoterapiju (ING111521), tika pierādīta strauja un no devas atkarīga pretvīrusu aktivitāte: vidējais HIV-1 RNS daudzuma samazinājums par 2,5 log10 ar 50 mg devu tika konstatēts 11.dienā. Šāda pretvīrusu atbildreakcija 50 mg grupā saglabājās 3 līdz 4 dienas pēc pēdējās devas lietošanas.

FK/FD modelēšana, izmantojot apkopotus datus no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies pacienti ar integrāzes rezistenci, ļauj domāt, ka devas palielināšana no 50 mg divas reizes dienā līdz 100 mg divas reizes dienā varētu palielināt dolutegravīra efektivitāti pacientiem ar integrāzes rezistenci un ierobežotām ārstēšanas iespējām, kad attīstījusies rezistence pret vairāku grupu zālēm. Tika prognozēts, ka pacientu, kam

24. nedēļā vērojama atbildes reakcija (HIV-1 RNS <50 kopiju/ml), īpatsvars grupā ar Q148 + ≥2 sekundārām mutācijām G140A/C/S, E138A/K/T, L74I varētu palielināties par 4–18%. Lai gan šie simulācijās iegūtie

rezultāti nav apstiprināti klīniskajos pētījumos, šādu lielu devu var apsvērt, ja ir Q148 + ≥2 sekundāras mutācijas G140A/C/S, E138A/K/T, L74I pacientiem ar ierobežotu kopējo ārstēšanas iespēju skaitu, kad ir

attīstījusies rezistence pret vairāku grupu zālēm. Nav klīnisko datu par divas reizes dienā lietotas 100 mg devas drošumu vai efektivitāti. Vienlaicīga atazanavīra lietošana būtiski pastiprina dolutegravīra kopējo iedarbību, un to nedrīkst lietot kombinācijā ar šādu lielu devu, jo nav pierādīts drošums saistībā ar radušos dolutegravīra kopējo iedarbību.

Īpašas pacientu grupas

Bērni

Dolutegravīra farmakokinētika 10 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz <18 gadiem), kuri saņēmuši ārstēšanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem, liecināja, ka vienu reizi dienā perorāli lietoti 50 mg Tivicay radīja līdzīgu dolutegravīra ekspozīciju kā pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā perorāli lietoja 50 mg Tivicay. Farmakokinētika tika vērtēta 11 bērniem no 6 līdz 12 gadu vecumam – tā parādīja, ka 25 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 20 kg, un 35 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 30 kg, izraisīja pieaugušajiem līdzīgu dolutegravīra kopējo iedarbību. Turklāt populācijas FK modelēšanas un simulēšanas analīzes parādīja, ka Tivicay tablešu lietošana atbilstoši ķermeņa masai (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) bērniem no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz

15 kg, nodrošina pieaugušajiem novērotajai līdzvērtīgu kopējo iedarbību (50 mg), mazākās ķermeņa masas grupai (15 – <20 kg) atbilstot 20 mg dienā.

Gados vecāki cilvēki

Dolutegravīra populācijas farmakokinētikas analīze, izmantojot datus par pieaugušajiem ar HIV-1 infekciju liecināja, ka vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dolutegravīra ekspozīciju.

Farmakokinētiskie dati par dolutegravīra lietošanu personām pēc 65 gadu vecuma ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi

Neizmainītas aktīvās vielas renālais klīrenss ir nenozīmīgs dolutegravīra eliminācijas ceļš. Ir veikts pētījums par dolutegravīra farmakokinētiku personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min) un atbilstošiem veseliem kontroles grupas indivīdiem. Pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem dolutegravīra ekspozīcija bija aptuveni par 40% zemāka. Šāda samazinājuma mehānisms nav zināms. Uzskata, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Tivicay lietošana pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav pētīta.

Aknu darbības traucējumi

Dolutegravīra metabolismu un elimināciju nodrošina galvenokārt aknas. Astoņām pētāmajām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) un astoņiem līdzīgiem veseliem pieaugušajiem, kas veidoja kontroles grupu, lietoja vienreizēju 50 mg dolutegravīra devu. Lai gan kopējā dolutegravīra koncentrācija plazmā bija līdzīga, pētāmajām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veselām pētāmajām personām no kontroles grupas, bija vērojama 1,5 līdz 2 reizes augstāka nesaistītā dolutegravīra ekspozīcija. Uzskata, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz Tivicay farmakokinētiku nav pētīta.

Zāles metabolizējošo enzīmu polimorfismi

Nav pierādījumu, ka biežāk sastopamie zāles metabolizējošo enzīmu polimorfismi klīniski nozīmīgā apmērā ietekmētu dolutegravīra farmakokinētiku. Metaanalīzē, kurā izmantoja klīniskajos pētījumos no veseliem indivīdiem iegūtos farmakogenomiskos paraugus, pētāmajām personām ar UGT1A1 (n=7) genotipiem, kuri nosaka vāju dolutegravīra metabolismu, bija par 32% mazāks dolutegravīra klīrenss un par 46% lielāks AUC nekā pētāmajām personām, kurām bija ar normālu UGT1A1 metabolismu saistīts genotips (n=41).

Dzimums

Populācijas FK analīzēs, izmantojot apkopotus farmakokinētiskos datus no IIb un III fāzes pētījumiem ar pieaugušajiem, nekonstatēja klīniski nozīmīgu dzimuma ietekmi uz dolutegravīra ekspozīciju.

Rase

Populācijas FK analīzēs, izmantojot apkopotus farmakokinētiskos datus no IIb un III fāzes pētījumiem ar pieaugušajiem, nekonstatēja klīniski nozīmīgu rases ietekmi uz dolutegravīra ekspozīciju. Dolutegravīra farmakokinētika pēc vienreizējas perorālas devas lietošanas japāņu izcelsmes pētāmajām personām pētītajos parametros šķita līdzīga kā Rietumu (ASV) izcelsmes pētāmajām personām.

Vienlaicīga B vai C hepatīta infekcija

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīgai C hepatīta vīrusa infekcijai nebija klīniski būtiskas ietekmes uz dolutegravīra ekspozīciju. Dati par pētāmajām personām ar vienlaicīgu B hepatīta infekciju ir ierobežoti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Dolutegravīrs nebija mutagēns vai klastogēns in vitro testos ar baktērijām un zīdītāju šūnu kultūrām, un in vivo grauzēju kodoliņu testā. Dolutegravīrs nebija kancerogēns ilgtermiņa pētījumos ar pelēm un žurkām.

Dolutegravīrs devā līdz 1000 mg/kg dienā, kas bija lielākā pārbaudītā deva (24 reizes pārsniedz klīnisko ekspozīciju cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC), neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti.

Dolutegravīra perorāla lietošana devās līdz 1000 mg/kg dienā grūsnām žurkām no 6. līdz 17. gestācijas dienai neizraisīja toksicitāti mātītei, attīstības toksicitāti vai teratogenitāti (27 reizes pārsniedz klīnisko ekspozīciju cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC).

Dolutegravīra perorāla lietošana devās līdz 1000 mg/kg dienā grūsniem trušiem no 6. līdz 18. gestācijas dienai neizraisīja attīstības toksicitāti vai teratogenitāti (atbilst 0,40 reizēm klīniskās ekspozīcijas cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC). Trušiem ar devu 1000 mg/kg (atbilst

0,40 reizēm klīniskās ekspozīcijas cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC) novēroja toksisku ietekmi uz mātīti (samazināta barības uzņemšana, samazināts fēču/urīna daudzums vai to iztrūkums, nomākts ķermeņa masas pieaugums).

Toksicitātes pētījumā jaunām žurkām dolutegravīra lietošana 75 mg/kg dienas devā izraisīja divus nāves gadījumus vecumā pirms zīdīšanas pārtraukšanas. Ārstēšanas periodā pirms zīdīšanas pārtraukšanas šajā grupā bija samazināts ķermeņa masas vidējais pieaugums, un mātītēm šis samazinājums saglabājās visu pētījuma periodu pēc zīdīšanas pārtraukšanas. Dolutegravīra kopējā iedarbība, lietojot šo devu (atbilstoši AUC), ~17-20 reižu pārsniedza cilvēkiem novēroto, ja sasniegta ieteiktā pediatriskā kopējā iedarbība.

Jaunajiem dzīvniekiem netika atklāti jauni mērķa orgāni, salīdzinot ar pieaugušiem dzīvniekiem. Žurku pre/postnatālās attīstības pētījumā novēroja samazinātu augošo mazuļu ķermeņa masu laktācijas periodā, ja tika lietota mātītei toksiska deva (aptuveni 27 reizes pārsniedz kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteikto devu).

Ietekme, kādu rada ilgstoša lielu dolutegravīra devu lietošana ikdienā, ir novērtēta atkārtotu perorālu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām (līdz 26 nedēļām) un pērtiķiem (līdz 38 nedēļām). Primārais dolutegravīra efekts bija gastrointestināla nepanesība vai kairinājums žurkām un pērtiķiem, lietojot devas, kuras veido tādu sistēmisko ekspozīciju, kas aptuveni atbilst attiecīgi 21 un 0,82 reizēm klīniskās ekspozīcijas cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC. Tā kā uzskata, ka gastrointestinālo (GI) nepanesību nosaka lokāla aktīvās vielas lietošana, mg/kg vai mg/m2 mērījumi ir atbilstošas drošuma determinantes šādas toksicitātes gadījumā. GI nepanesība pērtiķiem radās, lietojot devu, kas 15 reižu pārsniedza devu cilvēkiem, izsakot mg/kg (par pamatu ņemot cilvēku ar ķermeņa masu 50 kg), un 5 reizes pārsniedza devu cilvēkam, izsakot mg/m2, ja klīniskā deva ir 50 mg divas reizes dienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mannīts (E421)

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K29/32

Nātrija cietes glikolāts

Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks

Daļēji hidrolizēts polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (25 mg un 50 mg tabletēm)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Tivicay 10 mg un 25 mg apvalkotās tabletes

3 gadi.

Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes 2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Pudelīti uzglabāt cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju.

Tivicay 25 mg un50 mg apvalkotās tabletes

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ABPE (augsta blīvuma polietilēna) pudeles ar bērniem neatveramu skrūvējamu polipropilēna vāciņu un ar polietilēnu indukcijas karstuma aizzīmogojumu. Pudeles satur 30 vai 90 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes

Katrā pudelītē ir mitruma saistītājs.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/892/001

EU/1/13/892/002

EU/1/13/892/003

EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 20. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas