Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tolucombi (telmisartan / hydrochlorothiazide) – Zāļu apraksts - C09DA07

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTolucombi
ATĶ kodsC09DA07
Vielatelmisartan / hydrochlorothiazide
RažotājsKrka, d.d., Novo mesto

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 40 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 57 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā) un 147,04 mg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

40 mg/12,5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas vai bāli rozā no vienas puses un rozā lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 15 mm x 7 mm.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana.

Tolucombi fiksēto devu kombināciju (40 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) ordinē pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt tikai ar telmisartānu.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Tolucombi ordinē pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

-Tolucombi 40 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt ar 40 mg telmisartāna.

-Tolucombi 80 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt ar 80 mg telmisartāna.

Īpašas grupas:

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā vienu devu Tolucombi 40 mg/12,5 mg dienā. Tolucombi ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem. Pacientiem ar traucētu aknu funkciju tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Tolucombi drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noskaidrota. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tolucombi tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).

-Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktus).

-Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

-Smagi aknu bojājumi.

-Smagi nieru bojājumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

-Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Tolucombi lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3 un 4.6 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3 apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Šiem pacientiem telmisartāna dēļ iespējams pazemināts aknu klīrenss.

Bez tam Tolucombi uzmanīgi jāordinē pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes Tolucombi lietošanā slimniekiem ar aknu bojājumiem.

Renovaskulārā hipertensija

Ja pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošas nieres artērijas stenozi ordinē zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, palielinās smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) (skatīt 4.3 apakšpunktu). Nav datu par Tolucombi lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze ordinējot Tolucombi pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru

funkcijas traucējumiem, tādēļ periodiski jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, ordinējot tiazīdus, ir iespējama azotēmija.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem ar šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Tolucombi ordinēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīgas galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piem., pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, un, retos gadījumos, akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Tolucombi ordinēt nav ieteicams.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citus vazodilatatorus, pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, jāordinē īpaši piesardzīgi.

Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu

Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai antidiabētiskas zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; insulīna vai antidiabētisko zāļu pielāgošana var būt nepieciešama.

Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt izteikts.

Diurētiskā terapija ar tiazīdu ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Tolucombi saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to praktiski neietekmē. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos.

Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausuma sajūta mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tādi kā slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8 apakšpunktu).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5 apakšpunktu).

-Hiperkaliēmija

Pretējs efekts: Tolucombi sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izsaukt hiperkaliēmiju. Lai gan, ordinējot Tolucombi, klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru bojājumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Ordinējot Tolucombi kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze

Nav pierādījumu tam, ka Tolucombi samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts ir galvenokārt viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un neregulāri un nedaudz paaugstināt kalcija līmeni serumā, kas neizraisa ar kalcija metabolismu saistītus zināmus traucējumus. Ievērojama hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc un jāveic epitēlijķermenīšu funkcijas testi.

-Hipomagnēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā ir iespējama hipomagnēmija (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Sorbīts un laktozes monohidrāts

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu un sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību un/vai retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Etniskās atšķirības

Tāpat kā visi citi angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns, acīmredzami izrāda mazāku asinsspiediena pazeminošu iedarbību melnas ādas krāsas pacientiem, salīdzinot ar pārējām rasēm, iespējams, melnādaino pamatiedzīvotāju zemākas renīna aktivitātes dēļ.

Citi

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana ar telmisartānu pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārējie

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē.

Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai

sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Vienlaicīgi ordinējot litiju ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Par šādiem gadījumiem reti tiek ziņots, ordinējot kopā ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem (tostarp ar Tolucombi). Vienlaicīga litija un Tolucombi ordinēšana nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piem., citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi).

Ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šie medikamenti var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija seruma līmeni (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piem., AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls).

Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā

Ordinējot vienlaicīgi Tolucombi un šīs zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā (piem., sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), periodiski rekomendē kontrolēt kālija seruma līmeni un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes lēkmes:

-I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds),

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds),

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piem., tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols),

-citi (piem., bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Digoksīns

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)

Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jāordinē uzmanīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piem., acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piem., dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilāta AUC 0-24 un Cmax paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piem., noradrenalīns)

Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti jeb miorelaksanti (piem., tubokurarīns) Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piem., probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas, jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

β-blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var izmainīt β-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskās zāles (piem., atropīns, biperidēns)

Var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un kuņģa iztukšošanās tempu.

Amantadīns

Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusefektu risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piem., ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns.

Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Nav pietiekamu datu par Tolucombi lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3 apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto-placentāro perfūziju un radīt tādus efektus auglim un jaundzimušajam kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Sakarā ar informācijas trūkumu par Tolucombi lietošanu barošanas ar krūti laikā, Tolucombi nav rekomendējams barošanas ar krūti laikā un ieteicams piemeklēt alternatīvu ārstēšanu ar labāk zināmu drošības profilu, īpaši, ja tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nonāk mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Tolucombi lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama. Ja Tolucombi tiek lietots barošanas ar krūti laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda efekti uz fertilitāti vīriešiem un sievietēm netika novēroti.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka antihipertensīvo līdzekļu (tādu kā Tolucombi) lietošanas laikā var būt miegainība vai reibonis.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošības datu apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna asinsvadu tūska var parādīties reti (≥1/10000 līdz <1/1000).

Visumā ziņojumus par Tolucombi blakusparādībām var salīdzināt ar telmisartāna randomizētu pētījumu ziņojumiem par blakusparādībām, kuros tika iesaistīti nejauši izvēlēti 1471 pacienti, no kuriem daļa (835) saņēma telmisartānu plus hidrohlortiazīdu, bet daļa (636) telmisartānu vien. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.

Tabulārs blakusparādību apkopojums

Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu plus hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu ordinējot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Tolucombi terapijas laikā.

Blakusparādības sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: Sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasinājums vai aktivizēšanās1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: Hipokaliēmija

Reti: Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk: Trauksme

Reti: Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: Galvas reibonis

Retāk: Sinkope, parestēzija

Reti: Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

Reti: Redzes traucējumi, redzes miglošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: Reibonis (vertigo)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: Tahikardija, aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: Aizdusa

Reti: Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk: Caureja, sausuma sajūta mutē, meteorisms

Reti: Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: Angioedēma (arī fatāli gadījumi), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija

Reti: Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk: Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: Sāpes krūtīs

Reti: Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

Retāk: Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti: Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1 Pamatojas uz tirgū esošu zāļu lietošanas pieredzi

2Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Iepriekšējie ziņojumi par katras no sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Tolucombi blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns:

Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.

Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4 %) ir salīdzināmi ar placebo (43,9 %), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaitīto blakusparādību biežums apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma

risku.

Infekcijas un infestācijas

Retāk: Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija, ieskaitot cistītu

Reti: Sepse, ieskaitot fatālu iznākumu3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: Anēmija

Reti: Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: Hiperkaliēmija

Reti: Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: Klepus

Ļoti reti: Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: Diskomforta sajūta kuņģī

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: Artroze, cīpslas sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: Nieru bojājums (arī akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: Astēnija

Izmeklējumi

Reti: Pazemināts hemoglobīna līmenis

3Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hidrohlortiazīds:

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir sekojošas:

Infekcijas un infestācijas

Nav zināmi: Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Nekontrolēts cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi: Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi: Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Neskaidra sajūta galvā

Acu bojājumi

Nav zināmi: Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta glaukoma

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi: Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Nav zināmi: Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi: Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermāla nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi: Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Intersticiālais nefrīts, nieru bojājums, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi: Pireksija

Izmeklējumi

Nav zināmi: Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējums

Visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rasties šīm blakusparādībām.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcrģistrācijas pētījumos, saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.

Simptomi

Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika preparāts ir ieņemts, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07.

Tolucombi ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šo ingredientu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi. Tolucombi lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.

Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1 apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotenzīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1 receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT2 un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības.

Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotenzīna II

izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80 %).

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas.

Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitorus.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET klīniskajā pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts, kā arī bija pierādījumi par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), tātad faktiski tā ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus nejaušināti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai telmisartāna 80 mg un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais uzraudzības laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas risku attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – saliktā galarezultāta (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults), kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga [0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND klīniskajā pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET klīniskā pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais uzraudzības ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) statiski nozīmīgas sastopamības atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)] nekonstatēja. Salīdzinot ar placebo, ieguva pierādījumus par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 –

1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Bez tam kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,00- 2,06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) pret placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % ticamības intervāls 1,14 - 3,76)]. Novērotais paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu resorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju, aptuveni ekvivalentos apjomos. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, sekojoši palielinās kālija un bikarbonātu zudumi ar urīnu un samazinās kālija daudzums serumā. Iespējams, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ, šo diurētisko līdzekli lietojot kopā ar telmisartānu, parādās kālija aiztures tendence, kas ir pretēja diurētiķu izraisītam kāliju izdalošam efektam. Hidrohlortiazīda diurētiskais efekts iestājas apmēram 2 stundu laikā, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas. Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina

kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās:

Telmisartāns: Pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5 – 1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42 % un 58 %. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Perorāli ordinējot 20 mg – 160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Tolucombi ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0 – 3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60 %.

Izkliede:

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa 1-skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos.

Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68 % un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformācija:

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C – iezīmēta telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11 %. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms.

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.

Eliminācija:

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C – iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97 %) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10 – 15 stundas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2 – 3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr

klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.

Nieru funkcijas traucējumi

Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju deva īpaši nav jāpiemēro. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nemainās.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskos drošības pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.

Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās.

Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu.

Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6. apakšpunktā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mannīts

Meglumīns

Povidons (K30)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija hidroksīds (E524)

Nātrija stearilfumarāts

Sorbīts (E420)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 3 gadi

Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 2 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 un 100 tabletes kastītē. Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 un 98 tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/13/821/001

EU/1/13/821/002

EU/1/13/821/003

EU/1/13/821/004

EU/1/13/821/005

EU/1/13/821/006

EU/1/13/821/007

EU/1/13/821/008

EU/1/13/821/009

EU/1/13/821/010

EU/1/13/821/031

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 13. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 114 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā) un 294,08 mg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

80 mg/12,5 mg tabletes: baltas līdz gandrīz baltas vai bāli rozā no vienas puses un rozā lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 18 mm x 9 mm.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana.

Tolucombi fiksēto devu kombināciju (80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) ordinē pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt tikai ar telmisartānu.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Tolucombi ordinē pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

-Tolucombi 40 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt ar 40 mg telmisartāna.

-Tolucombi 80 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt ar 80 mg telmisartāna.

Īpašas grupas:

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā vienu devu Tolucombi 40 mg/12,5 mg dienā. Tolucombi ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem. Pacientiem ar traucētu aknu funkciju tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Tolucombi drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noskaidrota. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tolucombi tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3 Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).

-Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktus).

-Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

-Smagi aknu bojājumi.

-Smagi nieru bojājumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

-Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Tolucombi lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3 un 4.6 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3 apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Šiem pacientiem telmisartāna dēļ iespējams pazemināts aknu klīrenss.

Bez tam Tolucombi uzmanīgi jāordinē pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes Tolucombi lietošanā slimniekiem ar aknu bojājumiem.

Renovaskulārā hipertensija

Ja pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošas nieres artērijas stenozi ordinē zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, palielinās smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) (skatīt 4.3 apakšpunktu). Nav datu par Tolucombi lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze ordinējot Tolucombi pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas

traucējumiem, tādēļ periodiski jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, ordinējot tiazīdus, ir iespējama azotēmija.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem ar šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Tolucombi ordinēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīgas galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piem., pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, un, retos gadījumos, akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Tolucombi ordinēt nav ieteicams.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citus vazodilatatorus, pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, jāordinē īpaši piesardzīgi.

Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu

Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai antidiabētiskas zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; insulīna vai antidiabētisko zāļu pielāgošana var būt nepieciešama. Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt par manifestu..

Diurētiskā terapija ar tiazīdu ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Tolucombi saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to praktiski neietekmē. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos.

Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausuma sajūta mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tādi kā slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8 apakšpunktu).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks

pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5 apakšpunktu).

-Hiperkaliēmija

Pretējs efekts: Tolucombi sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izsaukt hiperkaliēmiju. Lai gan, ordinējot Tolucombi, klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru bojājumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Ordinējot Tolucombi kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze

Nav pierādījumu tam, ka Tolucombi samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts ir galvenokārt viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un neregulāri un nedaudz paaugstināt kalcija līmeni serumā, kas neizraisa ar kalcija metabolismu saistītus zināmus traucējumus. Ievērojama hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc un jāveic epitēlijķermenīšu funkcijas testi.

-Hipomagnēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā ir iespējama hipomagnēmija (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Sorbīts un laktozes monohidrāts

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu un sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību un/vai retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Etniskās atšķirības

Tāpat kā visi citi angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns, acīmredzami izrāda mazāku asinsspiediena pazeminošu iedarbību melnas ādas krāsas pacientiem, salīdzinot ar pārējām rasēm, iespējams, melnādaino pamatiedzīvotāju zemākas renīna aktivitātes dēļ.

Citi

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana ar telmisartānu pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārējie

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē.

Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša

hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Vienlaicīgi ordinējot litiju ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Par šādiem gadījumiem reti tiek ziņots, ordinējot kopā ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem (tostarp ar Tolucombi). Vienlaicīga litija un Tolucombi ordinēšana nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piem., citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi).

Ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šie medikamenti var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija seruma līmeni (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piem., AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls).

Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā

Ordinējot vienlaicīgi Tolucombi un šīs zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā (piem., sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), periodiski rekomendē kontrolēt kālija seruma līmeni un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes lēkmes:

-I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds),

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds),

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piem., tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols),

-citi (piem., bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Digoksīns

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot

kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)

Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jāordinē uzmanīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piem., acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piem., dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilāta AUC 0-24 un Cmax paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piem., noradrenalīns)

Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti jeb miorelaksanti (piem., tubokurarīns) Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piem., probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas, jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

β-blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var izmainīt β-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskās zāles (piem., atropīns, biperidēns)

Var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un kuņģa iztukšošanās tempu.

Amantadīns

Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusefektu risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piem., ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns.

Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Nav pietiekamu datu par Tolucombi lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3 apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto-placentāro perfūziju un radīt tādus efektus auglim un jaundzimušajam kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Sakarā ar informācijas trūkumu par Tolucombi lietošanu barošanas ar krūti laikā, Tolucombi nav rekomendējams barošanas ar krūti laikā un ieteicams piemeklēt alternatīvu ārstēšanu ar labāk zināmu drošības profilu, īpaši, ja tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nonāk mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Tolucombi lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama. Ja Tolucombi tiek lietots barošanas ar krūti laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda efekti uz fertilitāti vīriešiem un sievietēm netika novēroti.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka antihipertensīvo līdzekļu (tādu kā Tolucombi) lietošanas laikā var būt miegainība vai reibonis.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības datu apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna asinsvadu tūska var parādīties reti (≥1/10000 līdz <1/1000).

Visumā ziņojumus par Tolucombi blakusparādībām var salīdzināt ar telmisartāna randomizētu pētījumu ziņojumiem par blakusparādībām, kuros tika iesaistīti nejauši izvēlēti 1471 pacienti, no kuriem daļa (835) saņēma telmisartānu plus hidrohlortiazīdu, bet daļa (636) telmisartānu vien. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.

Tabulārs blakusparādību apkopojums

Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu plus hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu ordinējot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Tolucombi terapijas laikā.

Blakusparādības sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: Sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasinājums vai aktivizēšanās1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: Hipokaliēmija

Reti: Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk: Trauksme

Reti: Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: Galvas reibonis

Retāk: Sinkope, parestēzija

Reti: Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

Reti: Redzes traucējumi, redzes miglošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: Reibonis (vertigo)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: Tahikardija, aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: Aizdusa

Reti: Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk: Caureja, sausuma sajūta mutē, meteorisms

Reti: Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: Angioedēma (arī fatāli gadījumi), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija

Reti: Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk: Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: Sāpes krūtīs

Reti: Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

Retāk: Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti: Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1 Pamatojas uz tirgū esošu zāļu lietošanas pieredzi

2Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Iepriekšējie ziņojumi par katras no sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Tolucombi blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns:

Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.

Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4 %) ir salīdzināmi ar placebo (43,9 %), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaitīto blakusparādību biežums apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma risku.

Infekcijas un infestācijas

Retāk: Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija, ieskaitot cistītu

Reti: Sepse, ieskaitot fatālu iznākumu3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: Anēmija

Reti: Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: Hiperkaliēmija

Reti: Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: Klepus

Ļoti reti: Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: Diskomforta sajūta kuņģī

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: Artroze, cīpslas sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: Nieru bojājums (arī akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: Astēnija

Izmeklējumi

Reti: Pazemināts hemoglobīna līmenis

3Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hidrohlortiazīds:

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir sekojošas:

Infekcijas un infestācijas

Nav zināmi: Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu darbības

nomākums, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Nekontrolēts cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi: Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi: Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Neskaidra sajūta galvā

Acu bojājumi

Nav zināmi: Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta glaukoma

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi: Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Nav zināmi: Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi: Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermāla nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi: Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Intersticiālais nefrīts, nieru bojājums, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi: Pireksija

Izmeklējumi

Nav zināmi: Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rasties šīm blakusparādībām.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcreģistrācijas pētījumos, saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.

Simptomi

Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika preparāts ir ieņemts, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07.

Tolucombi ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šo ingredientu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi. Tolucombi lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.

Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1 apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotenzīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1 receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT2 un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības.

Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotenzīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz

pat 48 stundām.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80 %).

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas.

Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitorus.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET klīniskajā pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts, kā arī bija pierādījumi par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), tātad faktiski tā ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus nejaušināti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai telmisartāna 80 mg un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais uzraudzības laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas risku attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – saliktā galarezultāta (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults), kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga [0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND klīniskajā pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET klīniskā pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais uzraudzības ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) statiski nozīmīgas sastopamības atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)] nekonstatēja. Salīdzinot ar placebo, ieguva pierādījumus par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Bez tam kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,00- 2,06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) pret placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % ticamības intervāls 1,14 - 3,76)]. Novērotais paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu resorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju, aptuveni ekvivalentos apjomos. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, sekojoši palielinās kālija un bikarbonātu zudumi ar urīnu un samazinās kālija daudzums serumā. Iespējams, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ, šo diurētisko līdzekli lietojot kopā ar telmisartānu, parādās kālija aiztures tendence, kas ir pretēja diurētiķu izraisītam kāliju izdalošam efektam. Hidrohlortiazīda diurētiskais efekts iestājas apmēram 2 stundu laikā, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas. Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: Pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5 – 1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42 % un 58 %. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Perorāli ordinējot 20 mg – 160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Tolucombi ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0 – 3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60 %.

Izkliede

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa 1-skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos.

Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68 % un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C – iezīmēta telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11 %. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms.

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C – iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97 %) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10 – 15 stundas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2 – 3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir

vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.

Nieru funkcijas traucējumi

Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju deva īpaši nav jāpiemēro. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nemainās.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskos drošības pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.

Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās.

Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu.

Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6. apakšpunktā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mannīts

Meglumīns

Povidons (K30)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija hidroksīds (E524)

Nātrija stearilfumarāts

Sorbīts (E420)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 3 gadi

Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 2 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 un 100 tabletes kastītē. Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 un 98 tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/13/821/011

EU/1/13/821/012

EU/1/13/821/013

EU/1/13/821/014

EU/1/13/821/015

EU/1/13/821/016

EU/1/13/821/017

EU/1/13/821/018

EU/1/13/821/019

EU/1/13/821/020

EU/1/13/821/032

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 13. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tolucombi 80 mg/25 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 114 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā) un 294,08 mg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

80 mg/25 mg tabletes: baltas līdz dzeltenīgi baltas no vienas puses un dzelteni lāsumainas no otras puses, divslāņu, abpusēji izliektas, ovālas tabletes, tabletes izmēri 18 mm x 9 mm.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana.

Tolucombi fiksēto devu kombināciju (80 mg telmisartāna/25 mg hidrohlortiazīda) ordinē pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt ar Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda), vai pieaugušajiem, kuru asinsspiediens iepriekš stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Tolucombi ordinē pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

-Tolucombi 80 mg/25 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar Tolucombi 80 mg/12,5 mg vai pacientiem, kuru asinsspiediens iepriekš stabilizēts, lietojot telmisartānu un hidrohlortiazīdu atsevišķi.

Tolucombi ir pieejams arī 40 mg/12,5 mg un 80 mg/12,5 mg stiprumā.

Īpašas grupas:

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā

vienu devu Tolucombi 40 mg/12,5 mg dienā. Tolucombi ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem. Pacientiem ar traucētu aknu funkciju tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Tolucombi drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noskaidrota. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tolucombi tabletes jālieto iekšķīgi vienreiz dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3 Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).

-Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktus).

-Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

-Smagi aknu bojājumi.

-Smagi nieru bojājumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

-Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Tolucombi lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3 un 4.6 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3 apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Šiem pacientiem telmisartāna dēļ iespējams pazemināts aknu klīrenss.

Bez tam Tolucombi uzmanīgi jāordinē pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes Tolucombi lietošanā slimniekiem ar aknu bojājumiem.

Renovaskulārā hipertensija

Ja pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienas funkcionējošas nieres artērijas stenozi ordinē zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, palielinās smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Tolucombi nedrīkst ordinēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) (skatīt 4.3 apakšpunktu). Nav datu par Tolucombi lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Ir neliela pieredze ordinējot Tolucombi pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem, tādēļ periodiski jākontrolē kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, ordinējot tiazīdus, ir iespējama azotēmija.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem ar šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Tolucombi ordinēšanas.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīgas galvenokārt no renīna–angiotenzīna– aldosterona sistēmas aktivitātes (piem., pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, un, retos gadījumos, akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nav efektīvi antihipertensīvie līdzekļi, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Tolucombi ordinēt nav ieteicams.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citus vazodilatatorus, pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju, jāordinē īpaši piesardzīgi.

Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu

Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai antidiabētiskas zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; insulīna vai antidiabētisko zāļu pielāgošana var būt nepieciešama. Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt par manifestu..

Diurētiskā terapija ar tiazīdu ir bijusi saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Tolucombi saturošā 12,5 mg hidrohlortiazīda deva to praktiski neietekmē. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos.

Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausuma sajūta mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tādi kā slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8 apakšpunktu).

-Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5 apakšpunktu).

-Hiperkaliēmija

Pretējs efekts: Tolucombi sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotenzīna II (AT1) receptoriem, var izsaukt hiperkaliēmiju. Lai gan, ordinējot Tolucombi, klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktori ir nieru bojājumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Ordinējot Tolucombi kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5 apakšpunktu).

-Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze

Nav pierādījumu tam, ka Tolucombi samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts ir galvenokārt viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

-Hiperkalciēmija

Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un neregulāri un nedaudz paaugstināt kalcija līmeni serumā, kas neizraisa ar kalcija metabolismu saistītus zināmus traucējumus. Ievērojama hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc un jāveic epitēlijķermenīšu funkcijas testi.

-Hipomagnēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā ir iespējama hipomagnēmija (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Sorbīts un laktozes monohidrāts

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu un sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību un/vai retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Etniskās atšķirības

Tāpat kā visi citi angiotenzīna II receptoru antagonisti, telmisartāns, acīmredzami izrāda mazāku asinsspiediena pazeminošu iedarbību melnas ādas krāsas pacientiem, salīdzinot ar pārējām rasēm, iespējams, melnādaino pamatiedzīvotāju zemākas renīna aktivitātes dēļ.

Citi

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana ar telmisartānu pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārējie

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē.

Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu

pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Vienlaicīgi ordinējot litiju ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem, ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Par šādiem gadījumiem reti tiek ziņots, ordinējot kopā ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem (tostarp ar Tolucombi). Vienlaicīga litija un Tolucombi ordinēšana nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ja tomēr nepieciešams izmantot šādu zāļu kombināciju, rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā.

Zāles, kuru lietošana saistīta ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piem., citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi).

Ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šie medikamenti var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija seruma līmeni (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piem., AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls).

Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā

Ordinējot vienlaicīgi Tolucombi un šīs zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā (piem., sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), periodiski rekomendē kontrolēt kālija seruma līmeni un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes lēkmes:

-I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds),

-III klases antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds),

-daži antipsihotiskie līdzekļi (piem., tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols),

-citi (piem., bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Digoksīns

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)

Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jāordinē uzmanīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piem., acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, nātrijurētisko un antihipertensīvo angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piem., dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilāta AUC 0-24 un Cmax paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piem., noradrenalīns)

Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.

Nedepolarizējoši skeleta muskulatūras relaksanti jeb miorelaksanti (piem., tubokurarīns) Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piem., probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozūrisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītun paaugstinātas jutības reakciju biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas, jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

β-blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var izmainīt β-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskās zāles (piem., atropīns, biperidēns)

Var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta kustīgumu un kuņģa iztukšošanās tempu.

Amantadīns

Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusefektu risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piem., ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns.

Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Nav pietiekamu datu par Tolucombi lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan par angiotenzīna II receptoru antagonistu teratogēniskuma risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksiskumu (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3 apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AIIRA, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto-placentāro perfūziju un radīt tādus efektus auglim un jaundzimušajam kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Sakarā ar informācijas trūkumu par Tolucombi lietošanu barošanas ar krūti laikā, Tolucombi nav rekomendējams barošanas ar krūti laikā un ieteicams piemeklēt alternatīvu ārstēšanu ar labāk zināmu drošības profilu, īpaši, ja tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nonāk mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Tolucombi lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama. Ja Tolucombi tiek lietots barošanas ar krūti laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda efekti uz fertilitāti vīriešiem un sievietēm netika novēroti.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka antihipertensīvo līdzekļu (tādu kā Tolucombi) lietošanas laikā var būt miegainība vai reibonis.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības datu apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna asinsvadu tūska var parādīties reti (≥1/10000 līdz <1/1000).

Kopumā blakusparādību sastopamība un raksturs, lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu 80 mg/25 mg, bija līdzīgi, kā lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu 80 mg/12,5 mg. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.

Tabulārs blakusparādību apkopojums

Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu plus hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu ordinējot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Tolucombi terapijas laikā.

Blakusparādības sarindotas pēc sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: Sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasinājums vai aktivizēšanās1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: Hipokaliēmija

Reti: Hiperurikēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk: Trauksme

Reti: Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: Galvas reibonis

Retāk: Sinkope, parestēzija

Reti: Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

Reti: Redzes traucējumi, redzes miglošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: Reibonis (vertigo)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: Tahikardija, aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: Aizdusa

Reti: Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk: Caureja, sausuma sajūta mutē, meteorisms

Reti: Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: Aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi2

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: Angioedēma (arī fatāli gadījumi), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija

Reti: Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk: Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: Sāpes krūtīs

Reti: Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

Retāk: Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Reti: Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

1 Pamatojas uz tirgū esošu zāļu lietošanas pieredzi

2Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Iepriekšējie ziņojumi par katras no sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Tolucombi blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns:

Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.

Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4 %) ir salīdzināmi ar placebo (43,9 %), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaitīto blakusparādību biežums apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma risku.

Infekcijas un infestācijas

Retāk: Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija, ieskaitot cistītu

Reti: Sepse, ieskaitot fatālu iznākumu3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: Anēmija

Reti: Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: Hiperkaliēmija

Reti: Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: Klepus

Ļoti reti: Intersticiāla plaušu slimība3

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: Diskomforta sajūta kuņģī

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: Artroze, cīpslas sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: Nieru bojājums (arī akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: Astēnija

Izmeklējumi

Reti: Pazemināts hemoglobīna līmenis

3Sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hidrohlortiazīds:

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir sekojošas:

Infekcijas un infestācijas

Nav zināmi: Sialadenīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Aplastiska anēmija, hemolītiska anēmija, kaulu smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Nekontrolēts cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi: Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi: Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Neskaidra sajūta galvā

Acu bojājumi

Nav zināmi: Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta glaukoma

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi: Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Nav zināmi: Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi: Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermāla nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi: Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: Intersticiālais nefrīts, nieru bojājums, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi: Pireksija

Izmeklējumi

Nav zināmi: Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rasties šīm blakusparādībām.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcreģistrācijas pētījumos, saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.

Simptomi

Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika preparāts ir ieņemts, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09DA07.

Tolucombi ir kombinēts angiotenzīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šo ingredientu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi. Tolucombi lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.

Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru 1 apakštipa (AT1) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT1 apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotenzīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT1 receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT2 un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotenzīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības.

Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotenzīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80 %).

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Dubultmaskētā kontrolētā klīniskā pētījumā (n=687 pacientiem vērtēta efektivitāte) cilvēkiem bez atbildes reakcijas uz 80 mg/12,5 mg kombināciju sākotnējais 80 mg/25 mg kombinācijas asinsspiedienu pazeminošais efekts, salīdzinot ar turpmāku 80 mg/25 mg kombinācijas lietošanu, bija 2,7/1,6 mmHg (SAS/DAS) (pielāgoto vidējo pārmaiņu atšķirība, salīdzinot ar sākumstāvokli). Novērošanas pētījumā 80 mg/25 mg kombinācija vēl turpināja pazemināt asinsspiedienu (veidojot kopējo pazeminājumu par 11,5/9,9 mmHg (SAS/DAS)).

Apkopotā divu līdzīgu 8 nedēļu dubultmaskētu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu salīdzinājumā ar valsartānu/hidrohlortiazīdu 160 mg/25 mg (n=2121 pacientiem vērtēta efektivitāte) analīzē konstatēta nozīmīgi lielāka asinsspiediena pazemināšanās par 2,2/1,2 mmHg (SAS/DAS) (attiecīgi pielāgoto vidējo pārmaiņu no sākumstāvokļa atšķirība) par labu telmisartāna/hidrohlortiazīda 80 mg/25 mg kombinācijai).

Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas.

Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitorus.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET klīniskajā pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) salīdzināja telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekmi uz kardiovakulāro galaiznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts, kā arī bija pierādījumi par mērķorgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā sirds kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), tātad faktiski tā ir kardiovaskulāro komplikāciju riska pacientu grupa.

Pacientus nejaušināti iedalīja vienā no trīs šādām terapijas grupām: telmisartāns 80 mg (n = 8542), ramiprils 10 mg (n = 8576) vai telmisartāna 80 mg un ramiprila 10 mg kombinācija (n = 8502), un pacientu vidējais uzraudzības laiks bija 4,5 gadi.

Telmisartānam un ramiprilam bija līdzīga ietekme, samazinot primāro salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ. Primārā mērķa kritērija sastopamība telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīga. Telmisartāna un ramiprila grupas risku attiecība bija 1,01 (97,5 % TI 0,93 – 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019, ja robeža ir 1,13). Visu cēloņu izraisītā mirstība telmisartāna un ramiprila grupā bija attiecīgi 11,6 % un 11,8 %.

Vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – saliktā galarezultāta (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults), kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila ietekmi salīdzināja ar placebo – telmisartāna un ramiprila iedarbība bija līdzīga [0,99 (97,5 % TI 0,90 – 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004].

TRANSCEND klīniskajā pētījumā pacientus ar AKE-I nepanesību, bet citādi atbilstošus iekļaušanas kritērijiem, kādi tika piemēroti ONTARGET klīniskā pētījumā, nejaušināti iedalīja telmisartāna 80 mg (n = 2954) vai placebo (n = 2972) grupā, abus šos līdzekļus lietojot papildus standartaprūpei. Vidējais uzraudzības ilgums bija 4 gadi un 8 mēneši. Primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ) statiski nozīmīgas sastopamības atšķirības [15,7 % telmisartāna grupā un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95 % TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)] nekonstatēja. Salīdzinot ar placebo, ieguva pierādījumus par labvēlīgu telmisartāna ietekmi uz iepriekš noteiktu sekundāru salikto mērķa kritēriju, ko veidoja kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults [0,87 (95 % TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Pierādījumu par labvēlīgu ietekmi uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95 % TI 0,85 – 1,24) nebija.

Pacientiem telmisartāna grupā par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem ramiprila grupā, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna kombinācija ar ramiprilu nesniedza papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulārā mirstība un visu cēloņu izraisīta mirstība kombinācijas grupā radās biežāk. Bez tam kombinētās terapijas grupā nozīmīgi biežāk radās hiperkaliēmija, nieru mazspēja, hipotensija un ģībonis. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1,43 (95 % ticamības intervāls 1,00- 2,06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0,33 %) pret placebo grupas pacientiem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % ticamības intervāls 1,14 - 3,76)]. Novērotais paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu resorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju, aptuveni ekvivalentos apjomos. Hidrohlortiazīda diurētiskās darbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās plazmas renīna aktivitāte, palielinās aldosterona sekrēcija, sekojoši palielinās kālija un bikarbonātu zudumi ar urīnu un samazinās kālija daudzums serumā. Iespējams, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokādes dēļ, šo diurētisko līdzekli lietojot kopā ar telmisartānu, parādās kālija aiztures tendence, kas ir pretēja diurētiķu izraisītam kāliju izdalošam efektam. Hidrohlortiazīda diurētiskais efekts iestājas apmēram 2 stundu laikā, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas. Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām saslimšanām pašlaik nav zināma.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās:

Telmisartāns: Pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5 – 1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42 % un 58 %. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6 % 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Perorāli ordinējot 20 mg – 160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (Cmax un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Tolucombi ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0 – 3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60 %.

Izkliede:

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5 %), galvenokārt ar albumīnu un alfa 1-skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos.

Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68 % un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformācija:

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C – iezīmēta telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11 %. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms.

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C – iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97 %) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60 % perorālās devas

eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10 – 15 stundas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2 – 3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.

Nieru funkcijas traucējumi

Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju deva īpaši nav jāpiemēro. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100 %. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem nemainās.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Nav veikti papildus preklīniskie pētījumi ar fiksētās devas 80 mg/25 mg kombināciju.

Preklīniskos drošības pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.

Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās.

Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu.

Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6.

apakšpunktā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Hidroksipropilceluloze

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mannīts

Meglumīns

Povidons (K30)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija hidroksīds (E524)

Nātrija stearilfumarāts

Sorbīts (E420)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 3 gadi

Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 2 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (OPA/Al/PVH folija//Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 un 100 tabletes kastītē. Blisteri (OPA/Al/PE folija ar desikantu//Al folija): 14 un 98 tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/13/821/021

EU/1/13/821/022

EU/1/13/821/023

EU/1/13/821/024

EU/1/13/821/025

EU/1/13/821/026

EU/1/13/821/027

EU/1/13/821/028

EU/1/13/821/029

EU/1/13/821/030

EU/1/13/821/033

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 13. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas