Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Topotecan Hospira (topotecan) – Zāļu apraksts - L01XX17

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTopotecan Hospira
ATĶ kodsL01XX17
Vielatopotecan
RažotājsHospira UK Ltd  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 1 mg topotekāna (Topotecan) (hidrohlorīda veidā). Katrs 4 ml flakons ar koncentrātu satur 4 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs, dzeltens līdz dzeltenīgi zaļš šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts:

pacientēm ar metastatisku olnīcu vēzi, ja pirmās izvēles terapija vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās izvēles līdzekļiem nav uzskatāma par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Topotekāns jālieto nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā, un tā lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms lietošanas topotekāns jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu ).

Devas

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam sākumstāvoklī jābūt ≥1,5 x 109/l, trombocītu skaitam ≥ 100 x 109/l un hemoglobīna līmenim ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozā infūzijā katru dienu 30 minūšu laikā secīgi piecas dienas, ievērojot trīs nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav ≥1 x 109/l, trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Onkoloģijā neitropēnijas ārstēšanas standarta prakse ir vai nu nozīmēt topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazināt topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l ) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/ m2/dienā līdz 1,25 mg/ m²/ dienā (vai turpmāk līdz 1 mg/ m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja tā deva bija samazināta līdz 1 mg/m2 un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m2 dienā, ko ievada 1., 2. un 3. dienā intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu intravenozā infūzijā 50 mg/m2 dienā ievada 1. dienā pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas līdz veikti seši kursi vai līdz slimības progresēšanai.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav lielāks vai vienāds ar

1,5 x 109/l, trombocītu skaits lielāks vai vienāds ar 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis lielāks vai vienāds ar 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Onkoloģijā neitropēnijas ārstēšanas standarta prakse ir vai nu nozīmēt topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazināt topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l ) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, topotekāna deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% - 0,60 mg/m2/dienā (vai turpmāk līdz 0,45 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits samazinās vairāk par 25 x 109/l.

Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Dati, lai ieteiktu zāļu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min, nav pietiekami. Ierobežoti dati liecina, ka pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu vai sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu no 20 līdz 39 ml/min ir 0,75 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar

132 mol/l. Ja topotekāna/cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 132 mol/l, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas

samazināšanu/lietošanas turpināšanu. Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, nav pietiekamas informācijas par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi.

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumus par pediatrisku pacientu ārstēšanu ar topotekānu nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktus).

Lietošanas veids

Pirms lietošanas topotekāns jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta pacientiem:

-ar smagu paaugstinātas jutības reakciju pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām anamnēzē;

-sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits <1,5x109/l un/vai trombocītu skaits ≤ 100 x 109/l.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi izraisošu mielosupresiju un letālu iznākumu sepses dēļ pacientiem, kas lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un kolītam līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver IPS, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku vielu un/ vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piem., klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta IPS diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā, parakstot topotekānu, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, pacientiem ar sliktāku vispārējo stāvokli (Performance Status jeb PS>1) ir vājāka reakcija uz terapiju un palielināta komplikāciju sastopamība, piemēram, drudža, infekcijas un sepses (skatīt

4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Pieredze par topotekāna lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <20 ml/min) vai cirozes izraisītiem smagiem aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns ≥10 mg/dl) gadījumā nav pietiekama. Šīm pacientu grupām topotekāna lietošana nav ieteicama.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekāns tika ievadīts intravenozi 1,5 mg/m2 piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa mazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām šai pacientu grupai.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfīna vai kortikosteroīdu lietošana vienlaicīgi ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopēja topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, panesamības uzlabošanai var būt nepieciešama visu šo zāļu devas samazināšana. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles topotekāna lietošanas 1. vai 5. dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts topotekāna lietošanas

1. dienā, panesamības uzlabošanai jāordinē mazāka zāļu deva nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošanu uzsāk topotekāna lietošanas 5. dienā.

13 pacientēm ar olnīcu vēzi, kurām ievadīja topotekānu (0,75 mg/ m2 dienā 5 dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m2 dienā 1. dienā), 5. dienā novēroja nelielu AUC (12%, n=9) un Cmax (23%, n=11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskās ķīmijterapijas gadījumos, jāiesaka efektīva kontracepcijas metode, ja vienu no partneriem ārstē ar topotekānu.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskie pētījumi pierāda, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un malformācijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekānu lieto grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāns ir kontrindicēts, barojot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās cilvēka pienā, uzsākot terapiju, bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Devu noteikšanas pētījumos, kas aptvēra 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un 631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, devu ierobežojošais faktors topotekāna monoterapijā bija hematoloģiskā toksicitāte. Tas bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes.

Topotekāna blakusparādību profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientēm, ko ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija zemāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet augstāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildu blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai saņemtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošuma dati par topotekānu monoterapijā sniegti zemāk.

Nevēlamās blakusparādības zemāk esošajā tabulā ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežums definētas šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti ( <1/10000), tai skaitā gadījumi, kas ir atsevišķi vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

infekcija

 

 

 

 

Bieži

sepse

 

 

 

 

Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses

 

izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

 

 

febrila neitropēnija, neitropēnija (skatīt

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

kuņģa-zarnu trakta traucējumi),

sistēmas traucējumi

 

trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

 

Bieži

pancitopēnija

 

 

 

 

Nav zināmi

smaga asiņošana (saistīta ar

 

 

trombocitopēniju)

 

 

 

 

 

paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

izsitumi

 

 

 

 

Reti

anafilaktiska reakcija, angioneirotiskā tūska,

 

 

nātrene

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

anoreksija (kas var būt smaga)

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Reti

intersticiāla plaušu slimība (dažos

traucējumi, krūšu kurvja

 

gadījumos ar letālu iznākumu)

un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

slikta dūša, vemšana un caureja (tās visas

traucējumi

 

var būt smagas), aizcietējums, sāpes

 

 

vēderā٭ un mukozīts

 

 

 

 

* Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas

 

komplikācija bijis neitropēnisks kolīts, tai skaitā letāls

 

neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

hiperbilirubinēmija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

alopēcija

bojājumi

 

 

Bieži

nieze

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

drudzis, astēnija, nespēks

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Bieži

savārgums

 

 

 

 

Ļoti reti

ekstravazācija

 

 

 

 

Ļoti retos gadījumos ziņots par ekstravazāciju. Reakcijas bija

 

vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska ārstēšana

 

 

 

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilo leikocītu skaits <0,5x109/l), pirmā kursa laikā novērota 55% pacientu, ar ilgumu ≥septiņas dienas - 20% pacientu un kopumā 77% pacientu (39% ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16% pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23% pacientu (6% no ārstēšanas kursiem). Mediānais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija deviņas dienas un mediānais ilgums - septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk kā septiņas dienas, novērota kopumā 11% ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kam neradās smaga neitropēnija) 11% (4% kursu) attīstījās drudzis un 26% (9% kursu) pievienojās infekcija. Bez tam 5% no visiem ārstētajiem pacientiem (1% kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits mazāk par 25x109/l) 25% pacientu (8% kursu); vidēji smaga (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x109/l) 25% pacientu (15% kursu). Mediānais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15 dienas un mediānais ilgums – piecas dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4% kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tai skaitā letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: vidēji smaga un smaga (Hb ≤ 8,0 g/dl) 37% pacientu (14% kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52% pacientu (21% kursu).

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša (52%), vemšana (32%), caureja (18%), aizcietējums (9%) un mukozīts (14%). Smagas (3. un 4. pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta sastopamība bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1%.

4% pacientu novēroja vieglas sāpes vēderā.

Nespēks topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25% un astēnija 16% pacientu. Izteikts (3. un 4. pakāpes) nespēks un astēnija bija attiecīgi 3 un 3% pacientu.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30% pacientu, daļēju alopēciju - 15%.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai, iespējams, saistītas ar topotekāna lietošanu, un parādījās pacientiem, bija anoreksija (12%), nespēks (3%) un hiperbilirubinēmija (1%).

Retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem 4% pacientu un niezi 1,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās paredzamās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17.

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-1 (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo tas atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu pirms kustīgās replikācijas "dakšas") inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-1, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topotekāna topoizomerāzes-1 inhibīcijas sekas ir ar proteīniem saistītās vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna (n = 112) un paklitaksela (n = 114) salīdzinošos pētījumos pacientēm, kas iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem preparātiem, atbildes reakcijas rādītājs (95% TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5% (13%, 28%), salīdzinot ar 14% (8%, 20%), un mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija attiecīgi 19, salīdzinot ar 15 nedēļām

(riska attiecība 0,7 [0,6, 1,0]). Kopējās dzīvildzes mediāna topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6; 1,3])

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16%. Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai klīniskajos pētījumos bija 7,6 – 11,6 nedēļas. Pacientēm, kas bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās trīs mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas (n = 186), atbildes reakcijas rādītājs bija 10%.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošuma raksturojumu, sevišķi nozīmīgo hematoloģisko toksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Papildu retrospektīvs pētījums tika veikts 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās piektajā un sestajā ciklā un trīs sākās vēlāk. No pacientēm, kas saņēma vairāk kā sešus terapijas ciklus, 91% pabeidza pētījumu kā

plānots vai arī tika ārstētas, līdz tika panākta slimības stāvokļa uzlabošanās; tikai 3% pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ.

Recidivējošs SŠPV

III fāzes pētījumā (pētījums 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi [BSC – Basic Supportive Care] (n=71) un BSC viena pati (n=70) pacientiem, kuriem pēc pirmās izvēles terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (mediānais laiks līdz slimības progresēšanai [TTP] kopš pirmās izvēles terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kuriem atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai BSC (Log-rank testa p=0,0140). Nekoriģētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija 0,64 (95% TI: 0,45; 0,90). Mediānā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kas saņēma tikai BSC (p=0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu, liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens 2. fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens 3. fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns bija saistīts ar līdzīgu simptomu samazināšanos pacientiem ar recidivējošu, jutīgu SŠPV.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz slimības progresēšanai SŠPV pacientiem, kas saņēma iekšķīgi lietojamu vai intravenozi ievadāmu topotekānu

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

Iekšķīgi

Intravenozi

Iekšķīgi lietots

Intravenozi

 

lietots

ievadīts

topotekāns

ievadīts

 

topotekāns

topotekāns

 

topotekāns

 

 

 

 

 

 

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Dzīvildzes mediāna

32,3

 

25,1

33,0

35,0

(nedēļas)

(26,3; 40,9)

 

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

(95% TI)

 

 

 

 

 

Riska attiecība

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

(95% TI)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas

23,1

 

14,8

18,3

21,9

rādītājs (%)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

(95% TI)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

rādītāja starpība

 

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

Mediānais laiks līdz

14,9

 

13,1

11,9

14,6

slimības progresēšanai

 

 

 

 

 

(nedēļas) (95% TI)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

 

 

 

 

 

 

N = kopējais ārstēto pacientu skaits. TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja i.v. topotekānu ar ciklofosfamīdu, adriamicīnu (doksorubicīnu) un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kuriem bija pret ķīmijterapiju jutīga SŠPV recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3%, salīdzinot ar 18,3% CAV grupā. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās (attiecīgi 13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Dzīvildzes mediāna abās grupās bija attiecīgi 25,0 un 24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i.v. topotekānam, salīdzinot ar CAV, bija 1,04 (95% TI 0,78 – 1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā (n=480) pacientiem, kuriem bija pret pirmās izvēles ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2%. Dzīvildzes mediāna bija 30,3 nedēļas (95% TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) SŠPV pacientu populācijā atbildes reakcija pret topotekānu bija 4,0%.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā III fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n=147) tika salīdzināts ar cisplatīna monoterapiju (n=146) histoloģiski apstiprināta persistējoša, recidivējoša vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, ja ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par lietderīgu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log-rank testa p=0,033).

2. tabula. Pētījuma GOG-0179 rezultāti

TP populācija

 

Cisplatīns

Cisplatīns

 

50 mg/m2 1.

50 mg/m2 1. dienā +

 

dienā

topotekāns

 

ik pēc 21 dienas

0,75 mg/m2 pirmās 3

 

 

dienas ik pēc 21

 

 

dienas

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

(n = 147)

Mediāna (95% TI)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

 

0,033

 

 

Pacienti bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

 

 

 

Cisplatīns

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

(n = 44)

Mediāna (95% TI)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Riska attiecība (95% TI)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

Pacienti ar iepriekšēju cisplatīna ķīmijterapiju

 

Cisplatīns

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

(n = 69)

Mediāna (95% TI)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,85 (0,59; 1,21)

Pacientiem (n=39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas dzīvildzes mediāna topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6; 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95% TI: 2,9; 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59; 2,23). Pacientiem (n=102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 9,9 mēneši (95% TI: 7; 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95%TI: 4,9; 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49;

1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī pediatriskā populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu.

Atklātā pētījumā, iesaistot bērnus (n=108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem norobežotiem audzējiem, topotekāns tika ievadīts sākumdevā

2,0 mg/m2 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 5 dienas pēc kārtas, atkārtojot kursu ik pēc 3 nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērotas pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43%) saņēma G-CSF 192 (42,1%) kursu veidā, sešdesmit pieci (60%) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (46%) – trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5% un 34,9%) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m2 dienā ar G-CSF un 1,4 mg/m2 dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/m2 30 minūtes ilgā infūzijā 5 dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu – 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 asins plūsmas aknās. Topotekānam ir arī liels izkliedes tilpums, apmēram 132 litri (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2-3 stundas). Farmakokinētikas rādītāju salīdzināšana neuzrādīja pārmaiņas 5 dienu terapijas kursā. Laukums zem līknes (AUC) palielinājās aptuveni proporcionāli devas

palielināšanai. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK izmaiņām pēc vairākām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek <10% no topotekāna eliminācijas. N-desmetilmetabolīts, kurš šūnu testā uzrādījis vienādu vai mazāku aktivitāti nekā sākotnējā viela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Vidējā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija mazāka nekā 10% gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-desmetiltopotekānu.

Kopējā atbrīvošanās no ar zālēm saistītām vielām pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71% līdz 76% no i.v. ievadītās devas. Apmēram 51% izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3% izdalījās kā N-desmetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18%, bet N- desmetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm – 1,7%. Kopumā N-desmetilmetabolīts vidēji veidoja mazāk nekā 7% (robežās no 4 līdz 9%) no kopējā ar zālēm saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O- glikuronīds un N-desmetiltopotekāna-O-glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0%.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas norāda, ka veidojas neliels daudzums N- desmetilēta topotekāna. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P-450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns 1. dienā, topotekāns no 1. līdz 5. dienai), topotekāna klīrenss 5. dienā bija samazinājies, salīdzinot ar 1. dienu (19,1 l/h/ m2 salīdzinot ar 21,3 l/h/m2 [n=9]) (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Topotekāna eliminācijas pusperiods pagarinājās par 30%, bet nebija redzamu izkliedes tilpuma izmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 41 līdz 60 ml/min) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izkliedes tilpums bija nedaudz samazināts un tādēļ eliminācijas pusperiods pagarinājās tikai par 14%. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods pagarinājās no 1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Populāciju pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles 5 dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m2 līdz 2,4 mg/m2 bērniem (no 2 līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam, n = 9), un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m2 līdz 5,2 mg/m2 bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas topotekāna farmakokinētikas atšķirības bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnām un cilvēka limfocītiem) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Topotekāns izraisa arī embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas.

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Vīnskābe (E334)

Sālsskābe (E507) (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās) .

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

3 gadi

Pēc pirmās atvēršanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundu periodā 25°C temperatūrā parastas gaismas apstākļos, kā arī 2°C-8°C temperatūrā, sargājot no gaismas. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C – 8°C, ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC - 8ºC). Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml ir pieejams caurspīdīga 1. klases caurspīdīgos stikla flakonos, kas aizvākoti ar hlorbutila gumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un plastmasas noraujamo vāku.

Katrs flakons satur 4 ml koncentrāta.

Topotecan Hospira ir pieejams 1 un 5 flakonu pakās. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Topotecan Hospira tiek ražots kā sterils koncentrāts, kas 4 ml šķīdumā satur 4 mg topotekāna (1 mg/ml).

Pirms ievadīšanas parenterālās zāles jāpārbauda vizuāli, vai nav nogulsnes un krāsas izmaiņas. Topotecan Hospira ir dzeltens/dzeltenīgi zaļš šķīdums. Ja ir redzamas nogulsnes, zāles nedrīkst lietot.

Pirms ievadīšanas pacientam nepieciešama tālāka atšķaidīšana līdz galīgai koncentrācijai

25-50 mikrogrami/ml vai nu ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, vai ar glikozes 50 mg/ml (5%) šķīdumu injekcijām.

Jāievēro parastās prasības par pareizu rīcību ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu, proti:

-personālam jābūt apmācītam zāļu šķīduma pagatavošanā un lietošanā;

-grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;

-personālam, kas darbojas ar šīm zālēm, jālieto aizsarglīdzekļi, tajā skaitā maska, aizsargbrilles un cimdi;

-visi tīrīšanai un zāļu ievadīšanai izmantotie līdzekļi, ieskaitot cimdus, jāievieto paaugstinātas bīstamības atkritumu maisos iznīcināšanai augstā temperatūrā. Šķidruma atlikums jānoskalo ar lielu daudzumu ūdens;

-ja zāles nejauši nokļūst uz ādas vai acīs, to novērš, tās nekavējoties skalojot ar lielu daudzumu ūdens. Ja saglabājas kairinājums, jākonsultējas ar ārstu;

-neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/10/633/001 – (x1)

EU/1/10/633/002 – (x5)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 10. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 28. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šim zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas