Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Topotecan Teva (topotecan) – Zāļu apraksts - L01XX17

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTopotecan Teva
ATĶ kodsL01XX17
Vielatopotecan
RažotājsTeva B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Topotecan Teva 1 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 1 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā)

(Topotecanum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Caurspīdīgs, gaiši dzeltens šķīdums. pH = 2,0-2,6.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts:

pacientēm ar metastatisku olnīcu vēzi, ja pirmās rindas terapija (pamatterapija) vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās rindas līdzekļiem nav uzskatāma par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Lietošanas veids

Topotekāns jālieto nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā, un tā lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms lietošanas topotekāns jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam sākumstāvoklī jābūt ≥1,5 x 109/l, trombocītu skaitam ≥100 x 109/l un hemoglobīna līmenim ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozā infūzijā katru dienu 30 minūšu laikā secīgi piecas dienas, ievērojot trīs nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav ≥1 x 109/l, trombocītu skaits ≥100 x 109/l un hemoglobīna līmenis ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Onkoloģijā neitropēnijas ārstēšanas standarta prakse ir vai nu nozīmēt topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazināt topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/m2/dienā līdz 1,25 mg/m2/dienā (vai turpmāk līdz 1 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja tā deva bija samazināta līdz 1,0 mg/m2 un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m2 dienā, ko ievada 1., 2. un 3. dienā intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu intravenozā infūzijā 50 mg/m2 dienā ievada 1. dienā pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas, līdz veikti seši kursi vai līdz slimības progresēšanai.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav lielāks vai vienāds ar 1,5 x 109/l, trombocītu skaits lielāks vai vienāds ar 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis lielāks vai vienāds ar 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Onkoloģijā neitropēnijas ārstēšanas standarta prakse ir vai nu nozīmēt topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazināt topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana atlikta sakarā ar neitropēniju, topotekāna deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% līdz 0,60 mg/m2 dienā (vai turpmāk līdz

0,45 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits samazinās vairāk par 25 x 109/l.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Dati, lai ieteiktu zāļu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu <20 ml/min, nav pietiekami. Ierobežoti dati liecina, ka pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu vai sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu no 20 līdz 39 ml/min ir 0,75 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar 1,5 mg/dl. Ja topotekāna/cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 1,5 mg/dl, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas samazināšanu/lietošanas turpināšanu. Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, nav pietiekamas informācijas par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi.

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumus par pediatrisku pacientu ārstēšanu ar Topotecan Teva nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Topotecan Teva lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteikti paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

-sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits <1,5x109/l un/vai trombocītu skaits

<100 x 109/l.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi izraisošu mielosupresiju un letālu iznākumu sepses dēļ pacientiem, kas lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un kolītam līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver IPS, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku vielu un/vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piemēram, klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta IPS diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīti ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā parakstot Topotecan Teva, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, novājinātiem pacientiem (PS>1) retāk rodas reakcija pret terapiju, bet biežāk - komplikācijas, piemēram, drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (Performance Status jeb PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Pieredze par topotekāna lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <20 ml/min) vai cirozes izraisītiem smagiem aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns ≥10 mg/dl) nav pietiekama. Šīm pacientu grupām topotekāna lietošana nav ieteicama.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekāns tika ievadīts intravenozi 1,5 mg/m2 piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa samazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām šai pacientu grupai.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaikus ar topotekānu intravenozi, nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, lai uzlabotu panesamību, var būt nepieciešams samazināt šo zāļu devas. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles 1. vai 5. topotekāna lietošanas dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts 1. topotekāna lietošanas dienā, lai uzlabotu panesamību, nepieciešams ordinēt mazāku zāļu devu nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošanu uzsāk 5. topotekāna lietošanas dienā.

13 pacientēm ar olnīcu vēzi, kurām ievadīja topotekānu (0,75 mg/m2 dienā 5 dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m2 dienā 1.dienā), 5.dienā novēroja nelielu AUC (12 %, n=9) un Cmax (23 %, n=11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimumpartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas pretapaugļošanās metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskie pētījumi parādīja, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm fertilā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekānu lieto grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta, ja baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Devu noteikšanas pētījumos, kas aptvēra 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un 631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, devu limitējošais faktors topotekāna monoterapijā bija hematoloģiskā toksicitāte. Tas bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes.

Topotekāna blakusparādību profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientēm, ko ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija zemāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet augstāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildu blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai saņemtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošuma dati par topotekānu monoterapijā sniegti tālāk.

Blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmām un pēc absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: febrilā neitropēnija, neitropēnija (skatīt Kuņģa-zarnu trakta traucējumi), trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija.

Bieži: pancitopēnija.

Nav zināmi: smaga asiņošana (saistīta ar trombocitopēniju).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu iznākumu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas), aizcietējums, sāpes vēderā1, mukozīts.

1Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bija neitropēnisks kolīts, arī letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: alopēcija.

Bieži: nieze.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga).

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcija.

Bieži: sepse2 .

2Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: pireksija, astēnija, nespēks. Bieži: savārgums.

Ļoti reti: ekstravazācija3 .

3 Ļoti retos gadījumos ziņots par ekstravazāciju. Reakcijas bija vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska ārstēšana.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot izsitumus.

Reti: anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: hiperbilirubinēmija.

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l), pirmā kursa laikā novērota

55 % pacientu, ar ilgumu ≥septiņas dienas – 20 % pacientu un kopumā 77 % pacientu (39 %

ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16 % pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23 % pacientu (6 % no ārstēšanas kursiem). Vidējais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija deviņas dienas un vidējais ilgums – septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk kā septiņas dienas, novērota kopumā 11 % ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kam neradās smaga neitropēnija), 11 % (4 % kursu) attīstījās

drudzis un 26 % (9 % kursu) pievienojās infekcija. Bez tam 5 % no visiem ārstētajiem pacientiem (1 % kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits mazāk par 25 x 109/l) 25 % pacientu (8 % kursu); mērena (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x 109/l) 25 % pacientu (15 % kursu). Vidējais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15 dienas un vidējais ilgums – piecas dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4 % kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tostarp letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: mērena līdz smaga (Hb ≤8,0 g/dl) 37 % pacientu (14 % kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52 % pacientu (21 % kursu).

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša (52 %), vemšana (32 %), caureja (18 %), aizcietējumi (9 %) un mukozīts (14 %). Smagas (3. un 4.pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta biežums bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1 % pacientu.

4 % pacientu novēroja vieglas sāpes vēderā.

Nespēks topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25 % un astēnija 16 % pacientu. Izteikts (3. un 4. pakāpes) nespēks un astēnija bija attiecīgi 3 un 3 % pacientu.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30 % pacientu, daļēju alopēciju – 15 %.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai, iespējams, saistītas ar topotekāna lietošanu, un parādījās pacientiem, bija anoreksija (12 %), nespēks (3 %) un hiperbilirubinēmija (1 %).

Retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem

4 % pacientu un niezi 1,5 % pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17.

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-I (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo tas atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu, kas rodas pirms kustīgā replikācijas atzarojuma) inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-I, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-I inhibīcijas sekas topotekāna ietekmē ir ar proteīniem saistītās vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna (n = 112) un paklitaksela (n = 114) salīdzinošos pētījumos pacientēm, kas iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem preparātiem, atbildes reakcijas rādītājs (95 % TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5 % (13 %, 28 %), salīdzinot ar 14 % (8 %, 20 %), un vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija attiecīgi 19, salīdzinot ar 15 nedēļām (riska attiecība 0,7 [0,6, 1,0]). Vidējā kopējā

dzīvildze topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6; 1,3]).

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16 %. Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai klīniskajos pētījumos bija 7,6–11,6 nedēļas. Pacientēm, kas bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās 3 mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas (n=186), atbildes reakcijas rādītājs bija 10 %.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošuma raksturojumu, sevišķi nozīmīgo hematoloģisko toksiskumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tika veikts papildus retrospektīvs pētījums 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās 5. un 6. ciklā un 3 sākās vēlāk. No pacientēm, kas saņēma vairāk kā 6 terapijas ciklus, 91 % pabeidza pētījumu kā plānots vai arī tika ārstētas, līdz tika panākta slimības stāvokļa uzlabošanās; tikai 3 % pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ.

Recidivējošs sīkšūnu plaušu vēzis

III fāzes pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi (Best Supportive Care - BSC) (n=71) un BSC viena pati (n=70) pacientiem, kuriem pēc pirmās rindas terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (vidējais laiks līdz progresēšanai [TTP] kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kuriem atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai BSC (Log-rank testa p=0,0140). Nekoriģētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija 0,64 (95 % TI: 0,45; 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95 % TI 11,1; 18,6) pacientiem, kas saņēma tikai BSC (p=0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu, liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens 2. fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens 3. fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu).

Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns tika saistīts ar līdzīgu simptomu samazināšanos pacientiem ar recidivējošu, jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV pacientiem, kas saņēma iekšķīgi lietojamu vai intravenozi ievadāmu topotekānu

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

Iekšķīgi

Intravenozi

Iekšķīgi

Intravenozi

 

lietots

ievadīts

lietots

ievadīts

 

topotekāns

topotekāns

topotekāns

topotekāns

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Vidējā dzīvildze

32,3

 

25,1

33,0

35,0

(nedēļas)

(26,3; 40,9)

 

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95%

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

TI)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas

23,1

 

14,8

18,3

21,9

rādītājs (%)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

rādītāja starpība

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

14,9

 

13,1

11,9

14,6

progresēšanai

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

(nedēļas)

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95 %

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

TI)

 

 

 

 

 

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja i.v. topotekānu ar ciklofosfamīdu, adriamicīnu (doksorubicīnu) un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kuriem bija pret ķīmijterapiju jutīga sīkšūnu plaušu vēža recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3%, salīdzinot ar 18,3 % CAV grupā. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija līdzīgs abās grupās (attiecīgi 13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Vidējā dzīvildze abās grupās bija attiecīgi 25,0 un 24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i.v. topotekānam, salīdzinot ar CAV, bija 1,04 (95 % TI 0,78 – 1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā (n=480) pacientiem, kuriem bija pret pirmās rindas ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2 %. Vidējā dzīvildze bija 30,3 nedēļas (95 % TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) sīkšūnu plaušu vēža pacientu populācijā atbildes reakcija uz topotekānu bija 4,0 %.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā III fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n=147) tika salīdzināts ar cisplatīna monoterapiju (n=146) histoloģiski apstiprināta persistējoša, recidivējoša vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, ja ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par lietderīgu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log-rank testa p=0,033).

Pētījuma GOG-0179 rezultāti

TP grupa

 

Cisplatīns

Cisplatīns

 

50 mg/m2

50 mg/m2 d. 1 +

 

1.dienā ik pēc

topotekāns

 

21 dienas

0.75 mg/m2 pirmās 3

 

 

dienas ik pēc 21 dienas

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

(n = 147)

Vidējā (95 % TI)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Riska attiecība (95 % TI)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

 

0,033

 

 

Pacientes bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapiju

 

Cisplatīns

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

(n = 44)

Vidējā (95 % TI)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Riska attiecība (95 % TI)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

Pacientes bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapiju

 

Cisplatīns

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

(n = 69)

Vidējā (95 % TI)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Riska attiecība (9 5% TI)

0,85 (0,59; 1,21)

Pacientēm (n=39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6; 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95 % TI: 2,9; 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59; 2,23). Pacientēm (n=102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 9,9 mēneši (95 % TI: 7; 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95 %TI: 4,9; 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī pediatriskā populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu.

Atklātā pētījumā, iesaistot bērnus (n=108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem norobežotiem audzējiem, topotekāns tika ievadīts sākumdevā 2,0 mg/m2 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 5 dienas pēc kārtas, atkārtojot

kursu ik pēc 3 nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērotas pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43 %) saņēma G-CSF 192 (42,1 %) kursu veidā, sešdesmit pieci (60 %) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (46 %) – trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5 % un 34,9 %) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m2 dienā ar

G-CSF un 1,4 mg/m2 dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/m2 30 minūtes ilgā infūzijā 5 dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu – 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 asins plūsmas aknās. Topotekānam ir arī liels izkliedes tilpums, apmēram 132 l (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2-3 stundas). Farmakokinētikas parametru salīdzināšana neuzrādīja pārmaiņas5 dienu terapijas kursā. Laukums zem līknes palielinājās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK pārmaiņām pēc vairākām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35 %) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek <10 % no topotekāna eliminācijas. N-desmetilmetabolīts, kurš šūnu testā uzrādījis vienādu vai mazāku aktivitāti nekā sākotnējā viela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Vidējā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija mazāka nekā 10 % gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-desmetiltopotekānu.

Kopējā atbrīvošanās no ar zālēm saistītām vielām pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71 % līdz 76 % no i.v. ievadītās devas. Apmēram 51 % izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3 % izdalījās kā N-desmetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18 %, bet N-desmetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm – 1,7 %. Kopumā N- desmetilmetabolīts vidēji veidoja mazāk nekā 7 % (robežās no 4 līdz 9 %) no kopējā ar zālēm saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O-glikuronīds un N-desmetiltopotekāna-O- glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0 %.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, norāda, ka veidojas neliels daudzums N-desmetilēta topotekāna. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns 1. dienā, topotekāns no 1. līdz 5. dienai), topotekāna klīrenss 5. dienā bija samazinājies, salīdzinot ar 1. dienu (19,1 l/h/m2, salīdzinot ar 21,3 l/h/m2 [n=9]) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Topotekāna eliminācijas pusperiods pagarinājās par 30 %, bet nebija redzamu izkliedes tilpuma pārmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 41 līdz 60 ml/min) samazinājās par apmēram 67 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izkliedes tilpums bija nedaudz samazināts un tādēļ eliminācijas pusperiods pagarinājās tikai par 14 %. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods pagarinājās no 1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Pacientu grupu pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles 5 dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m2 līdz 2,4 mg/m2 bērniem (no 2 līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam,

n = 9), un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m2 līdz 5,2 mg/m2 bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības topotekāna farmakokinētikā bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Topotekāns izraisa arī embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas.

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Vīnskābe (E334)

Sālsskābe (E507) (pH regulēšanai) Nātrija hidroksīds (E524) (pH regulēšanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakonam pirms atvēršanas

30 mēneši.

Atšķaidīts šķīdums

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavotu zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 12 stundas temperatūrā līdz 25°C vai 24 stundas temperatūrā 2-8°C, ja atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains I klases stikla flakons ar brombutila gumijas korķi, alumīnija plombu un polipropilēna aizdares vāciņu, kas satur 1 ml koncentrāta.

Topotecan Teva ir pieejams kastītēs ar 1 flakonu un 5 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārēji norādījumi

Lai pareizi sagatavotu pretvēža zāles lietošanai un likvidētu atkritumus, jāievēro standarta procedūras, proti:

-personālam jābūt apmācītam zāļu atšķaidīšanā;

-grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;

-sagatavojot šīs zāles lietošanai, personālam jālieto aizsargtērps, ieskaitot masku, aizsargbrilles un cimdus;

-visi zāļu ievadīšanai vai tīrīšanai izmantotie līdzekļi, ieskaitot cimdus, jāievieto paaugstinātas bīstamības atkritumu iznīcināšanas maisos, lai tos sadedzinātu augstā temperatūrā. Izlijis šķīdums jānoskalo ar lielu daudzumu ūdens;

-ja šķīdums nejauši nokļuvis uz ādas vai acīs, tas nekavējoties jānoskalo ar lielu daudzumu ūdens.

Norādījumi par atšķaidīšanu

Koncentrāts ir gaiši dzeltens un satur 1 mg topotekāna 1 ml. Ir nepieciešama atbilstoša koncentrāta daudzuma tālāka atšķaidīšana ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu injekcijām, līdz panākta galīga topotekāna koncentrācija no 25 līdz 50 mikrogramiem 1 ml šķīduma infūzijām.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/552/001 - 1 flakons

EU/1/09/552/002 - 5 flakoni

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2009. gada 21. septembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www/ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Topotecan Teva 4 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 1 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā)

(Topotecanum).

Viens flakons ar 4 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 4 mg topotekāna (hidrohlorīda veidā) (Topotecanum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Caurspīdīgs, gaiši dzeltens šķīdums. pH = 2,0-2,6.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts:

pacientēm ar metastatisku olnīcu vēzi, ja pirmās rindas terapija (pamatterapija) vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās rindas līdzekļiem nav uzskatāma par lietderīgu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Lietošanas veids

Topotekāns jālieto nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā, un tā lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms lietošanas topotekāns jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam sākumstāvoklī jābūt ≥1,5 x 109/l, trombocītu skaitam ≥100 x 109/l un hemoglobīna līmenim ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozā infūzijā katru dienu 30 minūšu laikā secīgi piecas dienas, ievērojot trīs nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja ārstēšanas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav ≥1 x 109/l, trombocītu skaits ≥100 x 109/l un hemoglobīna līmenis ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Onkoloģijā neitropēnijas ārstēšanas standarta prakse ir vai nu nozīmēt topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazināt topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/m2/dienā līdz 1,25 mg/m2/dienā (vai turpmāk līdz 1 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošana tika pārtraukta, ja tā deva bija samazināta līdz 1 mg/m2 un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākumdeva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m2 dienā, ko ievada 1., 2. un 3. dienā intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu intravenozā infūzijā 50 mg/m2 dienā ievada 1. dienā pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas, līdz veikti seši kursi vai līdz slimības progresēšanai.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav lielāks vai vienāds ar 1,5 x 109/l, trombocītu skaits lielāks vai vienāds ar 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis lielāks vai vienāds ar 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Onkoloģijā neitropēnijas ārstēšanas standarta prakse ir vai nu nozīmēt topotekānu kopā ar citām zālēm (piem., G-CSF), vai arī samazināt topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, topotekāna deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% līdz 0,60 mg/m2 dienā (vai turpmāk līdz 0,45 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits samazinās vairāk par 25 x 109/l.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Dati, lai ieteiktu zāļu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu <20 ml/min, nav pietiekami. Ierobežoti dati liecina, ka pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu vai sīkšūnu plaušu vēzi un kreatinīna klīrensu no 20 līdz 39 ml/min ir 0,75 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar 1,5 mg/dl. Ja topotekāna/cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 1,5 mg/dl, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas samazināšanu/lietošanas turpināšanu. Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, nav pietiekamas informācijas par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi.

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumus par pediatrisku pacientu ārstēšanu ar Topotecan Teva nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Topotecan Teva lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteiktu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

-sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits <1,5x109/l un/vai trombocītu skaits

<100 x 109/l.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi izraisošu mielosupresiju un letālu iznākumu sepses dēļ pacientiem, kas lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un kolītam līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPS), kas dažkārt bijusi letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatā esošie riska faktori ietver IPS, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu anamnēzē un pneimotoksisku vielu un/vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPS (piemēram, klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta intersticiālas plaušu slimības diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīti ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā, parakstot Topotecan Teva, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā sagaidāms, novājinātiem pacientiem (PS>1) retāk rodas reakcija pret terapiju, bet biežāk - komplikācijas, piemēram, drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā rūpīgi jānovērtē pacienta vispārējais stāvoklis (Performance Status vai PS), lai pārliecinātos, ka tas nepasliktinās līdz PS 3.

Pieredze par topotekāna lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <20 ml/min) vai cirozes izraisītiem smagiem aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns ≥10 mg/dl) nav pietiekama. Šīm pacientu grupām topotekāna lietošana nav ieteicama.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekāns tika ievadīts intravenozi pa 1,5 mg/m2 piecas dienas katru trešo nedēļu. Tika novērota topotekāna klīrensa samazināšanās, taču dati nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām šai pacientu grupai.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns nenomāc cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaikus ar topotekānu intravenozi, nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, lai uzlabotu panesamību, var būt nepieciešams samazināt šo zāļu devas. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles 1. vai 5. topotekāna lietošanas dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts 1. topotekāna lietošanas dienā, lai uzlabotu panesamību, nepieciešams ordinēt mazāku zāļu devu nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošanu uzsāk 5. topotekāna lietošanas dienā.

13 pacientēm ar olnīcu vēzi, kurām ievadīja topotekānu (0,75 mg/m2 dienā 5 dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m2 dienā 1.dienā), 5.dienā novēroja nelielu AUC (12 %, n=9) un Cmax (23 %, n=11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimumpartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas pretapaugļošanās metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskie pētījumi parādīja, ka topotekāns izraisa embriofetālu letalitāti un anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm fertilā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekānu lieto grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība,

paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta, ja baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz auglību, tai skaitā vīriešu auglību.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot automašīnu vai apkalpojot iekārtas, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Devu noteikšanas pētījumos, kas aptvēra 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un 631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, devu limitējošais faktors topotekāna monoterapijā bija hematoloģiskā toksicitāte. Tas bija paredzams un atgriezenisks. Nenovēroja nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes.

Topotekāna blakusparādību profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientēm, ko ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija zemāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet augstāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildu blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai saņemtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošuma dati par topotekānu monoterapijā sniegti tālāk.

Blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmām un pēc absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000),nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: febrilā neitropēnija, neitropēnija (skatīt Kuņģa-zarnu trakta traucējumi), trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija.

Bieži: pancitopēnija.

Nav zināmi: smaga asiņošana (saistīta ar trombocitopēniju).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu iznākumu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas), aizcietējums, sāpes vēderā1 un mukozīts.

1 Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bija neitropēnisks kolīts, arī letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: alopēcija.

Bieži: nieze.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga).

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcija.

Bieži: sepse2 .

2 Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: pireksija, astēnija, nespēks. Bieži: savārgums.

Ļoti reti: ekstravazācija3

3 Ļoti retos gadījumos ziņots par ekstravazāciju. Reakcijas bija vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska ārstēšana.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot izsitumus.

Reti: anafilaktiska reakcija, angioneirotiska tūska, nātrene.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: hiperbilirubinēmija.

Iepriekš nosaukto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l), pirmā kursa laikā novērota

55 % pacientu, ar ilgumu ≥ septiņas dienas – 20 % pacientu un kopumā 77 % pacientu (39 %

ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16 % pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23 % pacientu (6 % no ārstēšanas kursiem). Vidējais laiks līdz smagas neitropēnijas sākumam bija deviņas dienas un vidējais ilgums – septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk kā septiņas dienas, novērota kopumā 11 % ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kam neradās smaga neitropēnija), 11 % (4 % kursu) attīstījās drudzis un 26 % (9 % kursu) pievienojās infekcija. Bez tam 5 % no visiem ārstētajiem pacientiem (1 % kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits mazāk par 25 x 109/l) 25 % pacientu (8 % kursu); mērena (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x 109/l) 25 % pacientu (15 % kursu). Vidējais laiks līdz smagas trombocitopēnijas sākumam bija 15 dienas un vidējais ilgums – piecas dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4 % kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tostarp letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: mērena līdz smaga (Hb ≤8,0 g/dl) 37 % pacientu (14 % kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52 % pacientu (21 % kursu).

Nehematoloģiskās

Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša (52 %), vemšana (32 %), caureja (18 %), aizcietējumi (9 %) un mukozīts (14 %). Smagas (3. un 4.pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta biežums bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1 % pacientu.

4 % pacientu novēroja mērenas sāpes vēderā.

Nespēks topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25 % un astēnija 16 % pacientu. Izteikts (3. un 4. pakāpes) nespēks un astēnija bija attiecīgi 3 un 3 % pacientu.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30 % pacientu, daļēju alopēciju – 15 %.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai, iespējams, saistītas ar topotekāna lietošanu, un parādījās pacientiem, bija anoreksija (12 %), nespēks (3 %) un hiperbilirubinēmija (1 %).

Retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioneirotisko tūsku un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem

4 % pacientu un niezi 1,5 % pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbilda zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17.

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-I (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo tas atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu, kas rodas pirms kustīgā replikācijas atzarojuma) inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-I, stabilizējot kovalento enzīma un pavedienos sadalītās DNS kompleksu, kas ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-I inhibīcijas sekas topotekāna ietekmē ir ar proteīniem saistītās vienpavediena DNS pārtrūkšana.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna (n = 112) un paklitaksela (n = 114) salīdzinošos pētījumos pacientēm, kas iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem preparātiem, atbildes reakcijas rādītājs (95 % TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5 % (13 %, 28 %), salīdzinot ar 14 % (8 %, 20 %), un vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija attiecīgi 19, salīdzinot ar 15 nedēļām (riska attiecība 0,7 [0,6, 1,0]). Vidējā kopējā

dzīvildze topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6; 1,3]).

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visas iepriekš ārstētas ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16 %. Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai klīniskajos pētījumos bija 7,6–11,6 nedēļas. Pacientēm, kas bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās 3 mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas

(n=186), atbildes reakcijas rādītājs bija 10 %.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošuma raksturojumu, sevišķi nozīmīgo hematoloģisko toksiskumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tika veikts papildus retrospektīvs pētījums 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās 5. un 6. ciklā un 3 sākās vēlāk. No pacientēm, kas saņēma vairāk kā 6 terapijas ciklus, 91 % pabeidza pētījumu kā plānots vai arī tika ārstētas, līdz tika panākta slimības stāvokļa uzlabošanās; tikai 3 % pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ.

Recidivējošs sīkšūnu plaušu vēzis

III fāzes pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi [Best Supportive Care - BSC] (n=71) un BSC viena pati (n=70) pacientiem, kuriem pēc pirmās rindas terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (vidējais laiks līdz progresēšanai [TTP] kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kuriem atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par lietderīgu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai BSC (Log-rank testa p=0,0140). Nekoriģētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija 0,64 (95 % TI: 0,45; 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kas tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95 % TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95 % TI 11,1; 18,6) pacientiem, kas saņēma tikai BSC (p=0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu, liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥90 dienu pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens 2. fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens 3. fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu).

Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns tika saistīts ar līdzīgu simptomu samazināšanos pacientiem ar recidivējošu, jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV pacientiem, kas saņēma iekšķīgi lietojamu vai intravenozi ievadāmu topotekānu

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

Iekšķīgi

Intravenozi

Iekšķīgi

Intravenozi

 

lietots

ievadīts

lietots

ievadīts

 

topotekāns

topotekāns

topotekāns

topotekāns

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Vidējā dzīvildze

32,3

 

25,1

33,0

35,0

(nedēļas)

(26,3; 40,9)

 

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95%

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

TI)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas

23,1

 

14,8

18,3

21,9

rādītājs (%)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

rādītāja starpība

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais laiks līdz

14,9

 

13,1

11,9

14,6

progresēšanai

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

(nedēļas)

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95 %

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

TI)

 

 

 

 

 

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja i.v. topotekānu ar ciklofosfamīdu, adriamicīnu (doksorubicīnu) un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kuriem bija pret ķīmijterapiju jutīga sīkšūnu plaušu vēža recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3 %, salīdzinot ar 18,3 % CAV grupā. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija līdzīgs abās grupās (attiecīgi 13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Vidējā dzīvildze abās grupās bija attiecīgi 25,0 un 24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i.v. topotekānam, salīdzinot ar CAV bija 1,04 (95 % TI 0,78 – 1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā (n=480) pacientiem, kuriem bija pret pirmās rindas ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2 %. Vidējā dzīvildze bija 30,3 nedēļas (95 % TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) sīkšūnu plaušu vēža pacientu populācijā atbildes reakcija uz topotekānu bija 4,0 %.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā III fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n=147) tika salīdzināts ar cisplatīna monoterapiju (n=146) histoloģiski apstiprināta persistējoša, recidivējoša vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, ja ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par lietderīgu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log-rank testa p=0,033).

Pētījuma GOG-0179 rezultāti

TP grupa

 

Cisplatīns

Cisplatīns

 

50 mg/m2

50 mg/m2 d. 1 +

 

1.dienā ik pēc

topotekāns

 

21 dienas

0.75 mg/m2 pirmās 3

 

 

dienas ik pēc 21 dienas

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

(n = 147)

Vidējā (95 % TI)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Riska attiecība (95 % TI)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

 

0,033

 

 

Pacientes bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapiju

 

Cisplatīns

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

(n = 44)

Vidējā (95 % TI)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Riska attiecība (95 % TI)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

Pacientes bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapiju

 

Cisplatīns

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

(n = 69)

Vidējā (95 % TI)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Riska attiecība (95 % TI)

0,85 (0,59; 1,21)

Pacientēm (n=39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6; 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95 % TI: 2,9; 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59; 2,23). Pacientēm (n=102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām vidējā dzīvildze topotekāna un cisplatīna grupā bija 9,9 mēneši (95 % TI: 7; 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95 %TI: 4,9; 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī pediatriskā populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu.

Atklātā pētījumā, iesaistot bērnus (n=108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem norobežotiem audzējiem, topotekāns tika ievadīts sākumdevā 2,0 mg/m2 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 5 dienas pēc kārtas, atkārtojot kursu ik pēc 3 nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem

ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērotas pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43 %) saņēma G-CSF 192 (42,1 %) kursu veidā, sešdesmit pieci (60 %) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (4 6%) – trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5 % un 34,9 %) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m2 dienā ar

G-CSF un 1,4 mg/m2 dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/m2 30 minūtes ilgā infūzijā 5 dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu – 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 asins plūsmas aknās. Topotekānam ir arī liels izkliedes tilpums, apmēram 132 l (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2-3 stundas). Farmakokinētikas parametru salīdzināšana neuzrādīja pārmaiņas 5 dienu terapijas kursā. Laukums zem līknes palielinājās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas ik dienas novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK pārmaiņām pēc vairākām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek <10 % no topotekāna eliminācijas. N-desmetilmetabolīts, kurš šūnu testā uzrādījis vienādu vai mazāku aktivitāti nekā sākotnējā viela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Vidējā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija mazāka nekā 10 % gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-desmetiltopotekānu.

Kopējā atbrīvošanās no ar zālēm saistītām vielām pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71 % līdz 76 % no i.v. ievadītās devas. Apmēram 51 % izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3 % izdalījās kā N-desmetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18 %, bet N-desmetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm – 1,7 %. Kopumā N- desmetilmetabolīts vidēji aizņēma mazāk nekā 7 % (robežās no 4 līdz 9 %) no kopējā ar zālēm saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O-glikuronīds un N-desmetiltopotekāna- O-glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0 %.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, norāda, ka veidojas neliels daudzums N-desmetilēta topotekāna. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns 1. dienā, topotekāns no 1. līdz 5. dienai), topotekāna klīrenss 5. dienā bija samazinājies, salīdzinot ar 1. dienu (19,1 l/h/m2, salīdzinot ar 21,3 l/h/m2 [n=9]) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (seruma bilirubīns no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Topotekāna eliminācijas pusperiods pagarinājās par 30 %, bet nebija redzamu izkliedes tilpuma pārmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss

pacientiem ar aknu darbības traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 41 līdz 60 ml/min) samazinājās par apmēram 67 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izkliedes tilpums bija nedaudz samazināts un tādēļ eliminācijas pusperiods pagarinājās tikai par 14 %. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34 %, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods pagarinājās no 1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Pacientu grupu pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles 5 dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m2 līdz 2,4 mg/m2 bērniem (no 2 līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam,

n = 9), un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m2 līdz 5,2 mg/m2 bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības topotekāna farmakokinētikā bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Topotekāns izraisa arī embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz pastiprināta augļu bojāeja pirms implantācijas.

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Vīnskābe (E334)

Sālsskābe (E507) (pH regulēšanai) Nātrija hidroksīds (E524) (pH regulēšanai) Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Flakonam pirms atvēršanas

30 mēneši.

Atšķaidīts šķīdums

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavotu zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 12 stundas temperatūrā līdz 25°C vai 24 stundas temperatūrā 2-8°C, ja atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains I klases stikla flakons ar brombutila gumijas korķi, alumīnija plombu un polipropilēna aizdares vāciņu, kas satur 4 ml koncentrāta.

Topotecan Teva ir pieejams kastītēs ar 1 flakonu un 5 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārēji norādījumi

Lai pareizi sagatavotu pretvēža zāles lietošanai un likvidētu atkritumus, jāievēro standarta procedūras, proti:

-personālam jābūt apmācītam zāļu atšķaidīšanā;

-grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm;

-sagatavojot šīs zāles lietošanai, personālam jālieto aizsargtērps, ieskaitot masku, aizsargbrilles un cimdus;

-visi zāļu ievadīšanai vai tīrīšanai izmantotie līdzekļi, ieskaitot cimdus, jāievieto paaugstinātas bīstamības atkritumu iznīcināšanas maisos, lai tos sadedzinātu augstā temperatūrā. Izlijis šķīdums jānoskalo ar lielu daudzumu ūdens;

-ja šķīdums nejauši nokļuvis uz ādas vai acīs, tas nekavējoties jānoskalo ar lielu daudzumu ūdens.

Norādījumi par atšķaidīšanu

Koncentrāts ir gaiši dzeltens un satur 1 mg topotekāna 1 ml. Ir nepieciešama atbilstoša koncentrāta daudzuma tālāka atšķaidīšana ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām vai glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdumu injekcijām, līdz panākta galīga topotekāna koncentrācija no 25 līdz 50 mikrogramiem 1 ml šķīduma infūzijām.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/552/003 - 1 flakons

EU/1/09/552/004 - 5 flakoni

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2009.gada 21. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas