Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Tovanor Breezhaler (glycopyrronium bromide) – Zāļu apraksts - R03BB06

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTovanor Breezhaler
ATĶ kodsR03BB06
Vielaglycopyrronium bromide
RažotājsNovartis Europharm Ltd.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Tovanor Breezhaler 44 mikrogrami inhalācijas pulveris cietās kapsulās

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 63 mikrogramus glikopironija bromīda (Glycopyrronii bromidum), kas atbilst 50 mikrogramiem glikopironija (Glycopyrronium).

Katra ievadītā deva (deva, kas atstāj inhalatora iemutni) satur 55 mikrogramus glikopironija bromīda, kas atbilst 44 mikrogramiem glikopironija.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 23,6 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris cietā kapsulā (inhalācijas pulveris).

Caurspīdīgas oranžas kapsulas, kas satur baltu pulveri. Uz kapsulu augšdaļas ar melnu krāsu iespiests produkta kods „GPL50” un zem melnās joslas iespiests uzņēmuma logotips ().

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Tovanor Breezhaler indicēts bronhodilatējošai balstterapijai, lai atvieglotu slimības simptomus pieaugušiem pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību jeb HOPS.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir vienas kapsulas satura inhalācija vienu reizi dienā, izmantojot Tovanor Breezhaler inhalatoru.

Tovanor Breezhaler ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Ja deva ir izlaista, pēc iespējas drīzāk jāievada nākamā deva. Pacienti jābrīdina nelietot vairāk par vienu devu dienā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (no 75 gadu vecuma) iespējams lietot ieteiktās Tovanor Breezhaler devas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var lietot ieteiktās Tovanor Breezhaler devas. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, Tovanor Breezhaler jālieto tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku, jo glikopironija sistēmiskā iedarbības intensitāte šajā populācijā var būt palielināta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pētījumi ar pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, nav veikti. Glikopironija klīrensu galvenokārt nodrošina ekskrēcija caur nierēm, tādēļ nav paredzams, ka pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, organismā nozīmīgi palielināsies zāļu iedarbības intensitāte. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Tovanor Breezhaler nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā (pacientiem līdz 18 gadu vecumam) HOPS indikācijai.

Lietošanas veids

Tikai inhalācijām.

Kapsulas jālieto tikai ar Tovanor Breezhaler inhalatora palīdzību (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Kapsulas no blistera jāizņem tikai tieši pirms lietošanas.

Kapsulas aizliegts norīt.

Pacienti jāapmāca pareizi lietot šīs zāles. Pacientiem, kuriem nav novērota elpošanas funkciju uzlabošanās, jāpavaicā, vai viņi norij zāles, nevis inhalē tās.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Zāles nav paredzētas akūtu simptomu atvieglošanai

Tovanor Breezhaler ir vienu reizi dienā lietojamas, ilgstošai balstterapijai paredzētas zāles, kas nav piemērotas primārai akūtu bronhospazmu ārstēšanai, t. i., neatliekamai terapijai.

Paaugstinātas jutība

Pēc Tovanor Breezhaler lietošanas ziņots par akūtām paaugstinātas jutības reakcijām. Ja attīstās simptomi, kas liecina par alerģiskām reakcijām, it īpaši angioedēma (tai skaitā apgrūtināta elpošana vai rīšana, mēles, lūpu un sejas pietūkums), nātrene vai izsitumi uz ādas, ārstēšana nekavējoties jāpatrauc un jāuzsāk alternatīva ārstēšana.

Paradoksālas bronhospazmas

Tovanor Breezhaler klīnisko pētījumu laikā nav novērotas paradoksālas bronhospazmas. Tomēr citu inhalējamo zāļu lietošanas laikā ir novērotas paradoksālas, iespējams, dzīvībai bīstamas bronhospazmas. To gadījumā ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk alternatīva terapija.

Antiholīnerģiskā iedarbība

Tovanor Breezhaler piesardzīgi jālieto pacientiem ar slēgta kakta glaukomu vai urīna aizturi.

Pacienti jāinformē par akūtas slēgta kakta glaukomas pazīmēm un simptomiem, kā arī par to, ka gadījumā, ja attīstās jebkuras no minētajām pazīmēm vai simptomiem, viņiem jāpārtrauc Tovanor Breezhaler lietošana un nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu.

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem/smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā ir novērots vidējās kopējās sistēmiskās iedarbības intensitātes (AUClast) pieaugums par attiecīgi līdz 1,4 un 2,2 reizēm. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums mazāks par 30 ml/min/1,73 m2), tostarp pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, Tovanor Breezhaler atļauts lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 5.2 apakšpunktu). Šie pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām nevēlamām blakusparādībām.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas slimības

Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nestabilu išēmisku sirds slimību, kreisā kambara mazspēju, miokarda infarktu anamnēzē, aritmiju (izņemot hronisku stabilu priekškambaru fibrillāciju), pagarināta QT intervāla sindromu anamnēzē, vai kuriem bija pagarināts QTc intervāls (pēc Fridericia metodes) (>450 ms vīriešiem vai >470 ms sievietēm), tādēļ šo zāļu lietošanas pieredze šajās pacientu grupās ir ierobežota. Šajās pacientu grupās Tovanor Breezhaler jālieto piesardzīgi.

Palīgvielas

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tovanor Breezhaler lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas satur antiholīnerģiskas aktīvās vielas, nav pētīta, tādēļ nav ieteicama.

Lai gan formāli pētījumi par zāļu mijiedarbību nav veikti, Tovanor Breezhaler ir lietots vienlaikus ar citām zālēm, kuras paredzētas HOPS ārstēšanai bez klīniskiem pierādījumiem par zāļu mijiedarbību. Tai skaitā ar simpatomimētiskiem bronhodilatatoriem, metilksantīniem, perorāliem un inhalējamiem steroīdiem.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem cimetidīns, kas inhibē organisko katjonu transportu, par ko tiek uzskatīts, ka tas veicina glikopironija ekskrēciju caur nierēm, par 22% palielināja glikopironija kopējo iedarbības intensitāti (AUC) un par 23% palēnināja tā klīrensu caur nierēm. Ņemot vērā šo pārmaiņu lielumu, gadījumos, kad glikopironijs tiek lietots vienlaikus ar cimetidīnu vai citiem organisko katjonu transporta inhibitoriem, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama.

Vienlaicīga glikopironija un perorāli inhalējamā 2 adrenoreceptoru agonista indakaterola lietošana abu aktīvo vielu līdzsvara koncentrācijā neietekmēja abu šo zāļu farmakokinētiku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Tovanor Breezhaler lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtniecības laikā glikopironiju atļauts lietot tikai tad, ja pacientei paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai glikopironija bromīds izdalās cilvēka pienā. Tomēr glikopironija bromīds (un tā metabolīti) laktācijas periodā izdalījās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Glikopironija lietošanu sievietēm, kuras baro ar krūti, atļauts apsvērt tikai tad, ja paredzamais ieguvums sievietei ir lielāks par jebkuru iespējamo risku zīdainim (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Reprodukcijas pētījumu rezultāti un citi par dzīvniekiem iegūtie dati neliecina par dzīvnieku tēviņu vai mātīšu fertilitātes traucējumiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Glikopironijs neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotā ar antiholīnerģisko iedarbību saistītā blakusparādība ir mutes sausums (2,4% pacientu). Vairumā aprakstīto gadījumu bija aizdomas, ka mutes sausums ir saistīts ar zāļu lietošanu. Turklāt tas bija viegls, un smagi gadījumi nav bijuši.

Ar drošuma profilu ir saistīti arī citi simptomi, ko izraisa antiholīnerģiskā iedarbība, tostarp retāk novērotas urīna aiztures pazīmes. Novērotas arī parādības kuņģa-zarnu traktā, tostarp gastroenterīts un dispepsija. Ar lokālu panesamību saistītas nevēlamas blakusparādības ir rīkles kairinājums, nazofaringīts, rinīts un sinusīts.

Tabulā apkopoto klīnisko pētījumu laikā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas apvienotajos rezultātos, kuri iegūti divu pivotālu, sešus un 12 mēnešus ilgu III fāzes pētījumu pirmajos sešos mēnešos, norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (1. tabula). Visās orgānu sistēmās nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc sastopamības, vispirms norādot visbiežākās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt visu nevēlamo blakusparādību sastopamības grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Sastopamības grupa

Infekcijas un infestācijas

 

Nazofaringīts1)

Bieži

Rinīts

Retāk

Cistīts

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība

Retāk

Angioedēma2)

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Hiperglikēmija

Retāk

Psihiskie traucējumi

 

Bezmiegs

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes3)

Bieži

Hipoestēzija

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

 

Priekškambaru fibrilācija

Retāk

Sirdsklauves

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūškurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

Deguna blakusdobumu gļotādas tūska

Retāk

Produktīvs klepus

Retāk

Rīkles kairinājums

Retāk

Deguna asiņošana

Retāk

Disfonija2)

Retāk

Paradoksālas bronhu spazmas2)

Nav zināms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Mutes sausums

Bieži

Gastroenterīts

Bieži

Slikta dūša2)

Retāk

Vemšana1)2)

Retāk

Dispepsija

Retāk

Zobu kariess

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Izsitumi

Retāk

Nieze2)

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Muskuļu un kaulu sāpes1) 2)

Bieži

Sāpes ekstremitātēs

Retāk

Krūškurvja skeleta muskuļu sāpes

Retāk

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Urīnceļu infekcija3)

Bieži

Dizūrija

Retāk

Urīna aizture

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Nespēks

Retāk

Astēnija

Retāk

 

 

1)Biežāk novērotas glikopironija grupā nekā placebo grupā vienīgi datubāzē par pirmajiem 12 mēnešiem.

2)Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi saistībā ar Tovanor Breezhaler lietošanu. Par šīm blakusparādībām ziņots brīvprātīgi un no nenoteikta skaita pacientu grupas, tādēļ nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar zāļu lietošanu. Tādēļ biežums aprēķināts ņemot vērā klīnisko pētījumu pieredzi.

3)Biežāk novērotas glikopironija grupā nekā placebo grupā vienīgi gados vecākiem pacientiem

>75 gadiem.

Atsevišķu zāļu blakusparādību apraksts

Apvienotajā datubāzē par pirmajiem sešiem Tovanor Breezhaler un placebo lietošanas mēnešiem mutes sausuma sastopamība bija attiecīgi 2,2 pret 1,1%, bezmiega sastopamība – 1,0 pret 0,8%, bet gastroenterīta sastopamība – 1,4 pret 0,9%.

Mutes sausums galvenokārt tika aprakstīts pirmajās četrās ārstēšanas nedēļās, un vairumam pacientu tas tika novērots vidēji četras nedēļas. Tomēr 40% gadījumu simptomi turpinājās visā sešus mēnešus ilgajā ārstēšanas periodā. 7-12 mēnesī jauni mutes sausuma gadījumi netika aprakstīti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lielas glikopironija devas var izraisīt antiholīnerģiskas pazīmes un simptomus, kad var būt indicēta simptomātiska ārstēšana.

Akūta intoksikācija pēc nejaušas perorālas Tovanor Breezhaler kapsulu ieņemšanas ir maz ticama, jo pēc perorālas lietošanas aktīvajai vielai raksturīga zema biopieejamība (aptuveni 5%).

Veseliem brīvprātīgajiem pēc 150 mikrogramu lielas glikopironija bromīda devas (atbilst

120 mikrogramiem glikopironija) intravenozas ievadīšanas maksimālā koncentrācija plazmā un kopējā sistēmiskās iedarbības intensitāte bija attiecīgi 50 un 6 reizes lielāka par maksimālo koncentrāciju un kopējo iedarbības intensitāti, kas līdzsvara apstākļos tiek sasniegta, lietojot ieteicamās Tovanor Breezhaler devas (44 mikrogrami vienu reizi dienā). Turklāt šāda iedarbības intensitāte bija labi panesama.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, antiholīnerģiskie līdzekļi, ATĶ kods: R03BB06

Darbības mehānisms

Glikopironijs ir inhalējams muskarīna receptoru antagonists (antiholīnerģiska viela) ar ilgstošu iedarbību, kas pacientiem ar HOPS balstterapijas veidā vienu reizi dienā jālieto bronhu paplašināšanai. Parasimpātiskie nervi ir galvenais neirālais ceļš, kas saistīts ar bronhu sašaurināšanos elpceļos, un holīnerģisko receptoru tonuss ir galvenais atgriezeniskais faktors, kas HOPS gadījumā izraisa gaisa plūsmas traucējumus. Glikopironijs iedarbojas, bloķējot acetilholīna bronhus sašaurinošo iedarbību uz elpceļu gludās muskulatūras šūnām, tādā veidā paplašinot elpceļus.

Glikopironija bromīds ir muskarīna receptoru antagonists ar augstu afinitāti. Pētījumos par radioligandu piesaisti ir novērota vairāk nekā četras reizes lielāka selektivitāte pret cilvēka M3 receptoriem nekā pret M2 receptoriem. Iedarbība sākas ātri – to pierāda novērotie kinētiskie parametri, kas raksturo asociāciju/disociāciju ar receptoriem, un klīniskajos pētījumos pēc inhalācijas novērotais iedarbības sākums.

Ilgstošā iedarbība daļēji var būt saistīta ar ilgstošu aktīvās vielas koncentrācijas saglabāšanos plaušās, ko atspoguļo pagarināts glikopironija eliminācijas terminālais pusperiods pēc ievadīšanas caur Tovanor Breezhaler inhalatoru salīdzinājumā ar eliminācijas pusperiodu pēc intravenozas ievadīšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskajā izstrādes programmas III fāzē bija divi III fāzes pētījumi: sešus mēnešus ilgs, ar placebo kontrolēts pētījums, un 12 mēnešus ilgs ar placebo un aktīvo vielu (nemaskēti lietojot pa

18 mikrogramiem tiotropija vienu reizi dienā) kontrolēts pētījums. Abos pētījumos piedalījās pacienti ar klīnisku vidēji smagu vai smagu HOPS diagnozi.

Ietekme uz plaušu darbību

Daudzu klīnisko pētījumu laikā vienu reizi dienā lietots Tovanor Breezhaler 44 mikrogrami nodrošināja stabilu un statistiski nozīmīgu plaušu darbības parametru (forsētas izelpas pirmās sekundes tilpuma jeb FEV1, forsētās vitālās kapacitātes jeb FVC un ieelpas kapacitātes jeb IC) uzlabošanos. III fāzes pētījumu laikā bronhus paplašinošā iedarbība tika novērota ne vēlāk kā piecas minūtes pēc pirmās devas un pēc pirmās devas lietošanas saglabājās visu 24 stundas ilgo laiku starp devu ievadīšanu. Sešus un 12 mēnešus ilgajos pētījumos bronhus paplašinošā iedarbība laika gaitā nekļuva vājāka. Iedarbības lielums bija atkarīgs no elpceļu ierobežojumu atgriezeniskuma sākumstāvoklī (pārbaudīts, lietojot īsas darbības muskarīna antagonistu bronhodilatatoru): pacientiem ar viszemāko atgriezeniskumu sākumstāvoklī (<5%) galvenokārt novēroja mazāku bronhus paplašinošo iedarbību nekā pacientiem ar augstāku atgriezeniskumu sākumstāvoklī (≥5%). Pēc

12 nedēļām (primārais mērķa kritērijs) Tovanor Breezhaler vidējo FEV1 palielināja par 72 ml pacientiem ar viszemāko atgriezeniskumu sākumstāvoklī (<5%) un par 113 ml pacientiem ar augstāku atgriezeniskumu sākumstāvoklī (≥5%), salīdzinot ar placebo (abās grupās p<0,05).

Sešus mēnešus ilgajā pētījumā salīdzinājumā ar placebo pirmā Tovanor Breezhaler deva piecu un 15 minūšu laikā par attiecīgi 93 un 144 ml palielināja FEV1. 12 mēnešus ilgajā pētījumā uzlabojums pēc piecām un 15 minūtēm bija attiecīgi 87 un 143 ml (abos gadījumos p<0,001). 12 mēnešu ilgā pētījumā Tovanor Breezhaler salīdzinājumā ar tiotropiju pirmajā dienā un pēc 26 nedēļām pirmajās

četrās stundās pēc devas lietošanas statistiski nozīmīgi palielināja FEV1, turklāt pēc 12 un 52 nedēļām pirmajās četrās stundās pēc devas lietošanas zāles salīdzinājumā ar tiotropiju nodrošināja skaitliski lielākas FEV1 raksturojošās vērtības.

Šīs FEV1 raksturojošās vērtības devu lietošanas starplaika beigās (24 stundas pēc iepriekšējās devas), kas tika novērotas pēc pirmās devas un pēc vienu gadu ilgas zāļu lietošanas, bija līdzīgas. Sešus un 12 mēnešus ilgā pētījuma laikā pēc 12 nedēļām Tovanor Breezhaler salīdzinājumā ar placebo minimālo FEV1 (primārais mērķa kritērijs) palielināja par attiecīgi 108 un 97 ml (abos gadījumos p<0,001). 12 mēnešus ilgajā pētījumā uzlabojums, ko salīdzinājumā ar placebo nodrošināja tiotropijs, bija 83 ml (p<0,001).

Ar simptomiem saistītais galarezultāts

Izmantojot pārejoša elpas trūkuma vērtēšanas skalu (Transitional Dyspnoea Index jeb TDI), ir noteikts, ka Tovanor Breezhaler 44 mikrogramu lietošana vienu reizi dienā statistiski ievērojami mazina elpas trūkumu. Analizējot sešus un 12 mēnešus ilgo pivotālo pētījumu apvienotos rezultātus, tika konstatēts, ka pēc 26 nedēļām statistiski ievērojami lielāka Tovanor Breezhaler saņēmušo pacientu procentuālā daļa (salīdzinājumā ar placebo saņēmušajiem pacientiem) stāvokļa uzlabojumu pēc TDI skalas vērtēja par vismaz vienu punktu augstāk (attiecīgi 58,4 un 46,4% pacientu; p<0,001). Minētais līdzinājās tam, kas novērots attiecībā uz tiotropiju saņēmušajiem pacientiem, no kuriem 53,4% atbildēs norādīja par vismaz vienu punktu augstāku vērtējumu (salīdzinājumā ar placebo,

p = 0,009).

Vērtējot pēc Sv. Džordža Respiratorās aptaujas anketas (St. George’s Respiratory Questionnaire) jeb SGRQ anketas, tika konstatēts, ka vienu reizi dienā lietots Tovanor Breezhaler arī statistiski nozīmīgi ietekmē ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti. Analizējot sešus un 12 mēnešus ilgo pivotālo pētījumu apvienotos rezultātus, tika konstatēts, ka pēc 26 nedēļām statistiski ievērojami lielāka Tovanor Breezhaler saņēmušo pacientu procentuālā daļa (salīdzinājumā ar placebo saņēmušajiem pacientiem) stāvokļa uzlabojumu pēc SGRQ skalas vērtēja par vismaz četriem punktiem augstāk (attiecīgi 57,8 un 47,6% pacientu; p<0,001). No tiotropiju saņēmušajiem pacientiem uzlabojumu pēc SGRQ skalas par vismaz četriem punktiem augstāk vērtēja 61,0% (salīdzinājumā ar placebo,

p = 0,004).

HOPS paasinājumu samazinājums

Dati par HOPS paasinājumiem tika iegūti no 6 un 12 mēnešu ilgiem pivotāliem pētījumiem. Abos pētījumos pacientu īpatsvars, kuriem novēroja vidēji smagus vai smagus paasinājumus (definēts kā paasinājums, kam nepieciešama ārstēšana ar perorālajiem kortikosteroīdiem un/vai antibiotiķiem vai hospitalizācija), samazinājās. 6 mēnešu ilgā pētījumā pacientu īpatsvars, kuriem novēroja vidēji smagus vai smagus paasinājumus, bija 17,5% Tovanor Breezhaler grupā un 24,2% placebo grupā (HR:

0,69; p = 0,023) un 12 mēnešu ilgā pētījumā tas bija 32,8% Tovanor Breezhaler grupā un 40,2% placebo grupā (HR: 0,66; p = 0,001). Analizējot pirmo 6 ārstēšanas mēnešu apvienotos rezultātus no 6 un 12 mēnešu ilgiem pētījumiem, Tovanor Breezhaler salīdzinājumā ar placebo statistiski ticami pagarināja laiku līdz pirmajam vidēji smagam vai smagam paasinājumam, kā arī samazināja vidēji smagu un smagu HOPS paasinājumu biežumu (0,53 paasinājumi gadā pret 0,77 paasinājumiem gadā; p<0,001). Iepriekš minētajos pētījumos iegūtie apvienotie dati arī parādīja, ka salīdzinājumā ar placebo mazākam skaitam ar Tovanor Breezhaler ārstēto pacientu bija paasinājumi, kuru dēļ nepieciešama hospitalizācija (1,7 pret 4,2%; p = 0,003).

Cita ietekme

Sešus un 12 mēnešus ilgā pētījuma laikā vienu reizi dienā lietots Tovanor Breezhaler salīdzinājumā ar placebo statistiski ievērojami samazināja „glābšanas” zāļu (salbutamola) patēriņu – par 0,46 aerosola devām dienā pēc 26 nedēļas ilgas ārstēšanas (p = 0,005) un par 0,37 aerosola devām dienā pēc

52 nedēļas ilgas ārstēšanas (p = 0,039).

Trīs nedēļas ilgā pētījumā, kura laikā veloergometriski tika vērtēta submaksimālas (80%) slodzes tolerance (veikts submaksimālas slodzes tolerances tests), no rīta lietots Tovanor Breezhaler samazināja dinamisko hiperinflāciju un pagarināja slodzes laiku, kas var saglabāties, sākot ar pirmo devu. Pirmajā ārstēšanas dienā salīdzinājumā ar placebo ieelpas kapacitāte slodzes laikā uzlabojās par 230 ml, un slodzes izturības laiks uzlabojās par 43 sekundēm (par 10%). Salīdzinājumā ar placebo lietošanu pēc trīs nedēļas ilgas ārstēšanas ar Tovanor Breezhaler ieelpas kapacitātes uzlabojums bija līdzīgs tam, kas tika novērots pirmajā dienā (200 ml), bet slodzes izturības laiks bija pagarinājies par 89 sekundēm (par 21%). Ar Borga skalas palīdzību tika konstatēts, ka Tovanor Breezhaler mazina elpas trūkumu un kāju diskomfortu slodzes laikā. Ar pārejoša elpas trūkuma vērtēšanas skalas (Transitional Dyspnoea Index) palīdzību tika konstatēts, ka Tovanor Breezhaler mazina elpas trūkumu arī miera stāvoklī.

Sekundārā farmakodinamiskā iedarbība

Pēc tam, kad pacientiem ar HOPS ir lietotas līdz 176 mikrogramiem lielas Tovanor Breezhaler devas, nav novērotas vidējā sirdsdarbības ātruma vai QTc intervāla izmaiņas. Rūpīgi kontrolētā QT intervāla pētījumā ar 73 veseliem brīvprātīgajiem vienu reizi inhalēta 352 mikrogramu liela glikopironija deva (šāda deva ir astoņas reizes lielāka par terapeitisko devu) salīdzinājumā ar placebo nepagarināja

QTc intervālu un nedaudz samazināja sirdsdarbības ātrumu (ne vairāk par 5,9 sitieniem minūtē, 24 stundu laikā vidēji par 2,8 sitieniem minūtē). Ar gados jauniem veseliem subjektiem ir pētīta 150 mikrogramu lielu intravenozi ievadītu glikopironija bromīda devu (atbilst 120 mikrogramiem

glikopironija) ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu. Līdzsvara apstākļos tika sasniegta maksimālā iedarbības intensitāte (Cmax), kas ir aptuveni 50 reizes lielāka par to, kas novērota pēc glikopironija 44 mikrogramu inhalācijas, tomēr tā neizraisīja ne tahikardiju, ne QTc intervāla pagarināšanos. Tika novērota neliela sirdsdarbības ātruma samazināšanās (salīdzinājumā ar placebo vidējā atšķirība bija – 2 sitieni minūtē 24 stundu laikā), kas pazīstama kā vājas antiholīnerģisko vielu iedarbības intensitātes ietekme uz gados jauniem veseliem subjektiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Tovanor Breezhaler visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HOPS (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas inhalācijas ar Tovanor Breezhaler palīdzību glikopironijs ātri uzsūcās un maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedza piecas minūtes pēc devas lietošanas.

Aprēķināts, ka caur Tovanor Breezhaler inhalatoru saņemta glikopironija absolūtā biopieejamība ir aptuveni 45% no ievadītās devas. Pēc inhalācijas aptuveni 90% sistēmiskās iedarbības nodrošina uzsūkšanās no plaušām, bet 10% – uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta.

Pacientiem ar HOPS glikopironija farmakokinētikas līdzsvara koncentrācija tika sasniegta vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas sākuma. Lietojot pa 44 mikrogramus glikopironija vienu reizi dienā, aktīvās vielas vidējā maksimālā un minimālā līdzsvara koncentrācija plazmā bija attiecīgi 166 un 8 pikogrami/ml. Glikopironija iedarbība līdzsvara koncentrācijā (AUC, zāles lietojot ik pēc

24 stundām) bija aptuveni 1,4-1,7 reizes lielāka nekā pēc pirmās devas.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas glikopironija izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 83 litri, bet eliminācijas terminālajā fāzē – 376 litri. Pēc inhalācijas šķietamais izkliedes tilpums eliminācijas terminālajā fāzē bija gandrīz 20 reizes lielāks, kas liecina, ka pēc inhalācijas eliminācija ir daudz lēnāka. Ja glikopironija koncentrācija in vitro ir 1 līdz 10 nanogrami/ml, ar cilvēka plazmas proteīniem saistās 38 līdz 41% vielas.

Biotransformācija

In vitro veiktu metabolisma pētījumu laikā ir novērots, ka dzīvnieku un cilvēka organismā glikopironija bromīda metabolisma procesi ir līdzīgi. Ir novērota hidroksilēšanās, kuras laikā veidojas daudzveidīgi mono- un dihidroksilmetabolīti, un tieša hidrolīze, kuras laikā veidojas karboksilskābes atvasinājums (metabolīts M9). In vivo no norītās inhalētā glikopironija bromīda daļas veidojas metabolīts M9. Pēc atkārtotām inhalācijām cilvēka urīnā ir konstatēti glikopironija glikuronīdu un/vai sulfātu tipa konjugāti, uz kuriem attiecas aptuveni 3% devas.

Glikopironija oksidatīvajā biotransformācijā piedalās daudzi CYP izoenzīmi. Ir maz ticams, ka glikopironija metabolisma inhibīcija vai indukcija var izraisīt nozīmīgas tā metabolisma pārmaiņas.

In vitro veiktu inhibīcijas pētījumu laikā ir novērots, ka glikopironija bromīdam nav raksturīga spēja nozīmīgi inhibēt CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vai CYP3A4/5, izvades transportsistēmas MDR1, MRP2 vai MXR, un uzsūkšanās transportsistēmas OCT1 vai OCT2. In vitro veiktu enzīmu indukcijas pētījumu laikā nav novērota klīniski nozīmīga citohroma P450 izoenzīmu, UGT1A1 vai transportsistēmu MDR1 un MRP2 indukcija, ko izraisa glikopironija bromīds.

Eliminācija

Pēc intravenozas ar 3H iezīmēta glikopironija bromīda ievadīšanas 48 stundu laikā vidējais no cilvēka organisma ar urīnu izvadītais radioaktivitātes daudzums atbilda 85% devas. Vēl 5% devas tika konstatēti žultī.

Uz cilmjvielas elimināciju caur nierēm attiecas aptuveni 60-70% sistēmiski pieejamā glikopironija kopējā daudzuma, bet uz klīrensa procesiem, kas nav saistīti ar nierēm, attiecas aptuveni 30-40%. Klīrensu, kas nav saistīts ar nierēm, nodrošina eliminācija kopā ar žulti, tomēr tiek uzskatīts, ka lielāko ar nierēm nesaistītā klīrensa daļu nodrošina metabolisms.

Pēc inhalācijas vidējais glikopironija nieru klīrensa ātrums ir robežās no 17,4 līdz 24,4 l/h. Glikopironija elimināciju caur nierēm veicina aktīva tubulāra sekrēcija. Urīnā līdz 23% no ievadītās devas ir cilmjvielas formā.

Glikopironija koncentrācija plazmā samazinās vairākās fāzēs. Pēc inhalācijas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (33 līdz 57 stundas) ir daudz ilgāks nekā pēc intravenozas un perorālas lietošanas (attiecīgi 6,2 un 2,8 stundas). Eliminācijas veids liecina par ilgstošu absorbciju no plaušām un/vai glikopironija pāriešanu sistēmiskā apritē 24 stundas un vēl vēlāk pēc inhalācijas.

Linearitāte/nelinearitāte

HOPS pacientiem, gan sistēmiskā iedarbība, gan kopējā glikopironija ekskrēcija ar urīnu farmakokinētiskajā līdzsvara koncentrācijā palielinās proporcionāli devai robežās no 44 līdz

176 mikrogramiem.

Īpašas populācijas

Analizējot farmakokinētiku HOPS slimnieku populācijā, ir konstatēts, ka faktori, kas veicina sistēmiskās iedarbības intensitātes atšķirības dažādu pacientu organismā, ir ķermeņa masa un vecums. Tovanor Breezhaler 44 mikrogramus var droši lietot visās vecuma un ķermeņa masas grupās.

Dzimumam, tam, vai pacients smēķē, kā arī FEV1 pirms ārstēšanas sākuma nav redzamas ietekmes uz sistēmisko iedarbību.

Pēc glikopironija bromīda inhalācijas nav novērotas nozīmīgas kopējās sistēmiskās iedarbības (AUC) atšķirības starp japāņiem un kaukāziešiem. Par citām tautībām un rasēm pieejamie farmakokinētikas dati nav pietiekami.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniskie pētījumi ar pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, nav veikti. Glikopironija ekskrēcija no sistēmiskās asinsrites galvenokārt notiek caur nierēm. Netiek uzskatīts, ka aknās notiekošo glikopironija metabolisma procesu traucējumi izraisa klīniski nozīmīgu sistēmiskās iedarbības palielināšanos.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi ietekmē glikopironija bromīda sistēmisko iedarbību. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem/smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā ir novērots vidējās kopējās sistēmiskās iedarbības (AUClast) pieaugums par attiecīgi līdz 1,4 un 2,2 reizēm. Pacientiem, kuriem ir HOPS un viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums jeb aGFĀ ≥30 ml/min/1,73 m2), atļauts lietot ieteiktās Tovanor Breezhaler devas. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ

<30 ml/min/1,73 m2), tostarp pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, Tovanor Breezhaler atļauts lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 4.4 apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Blakusparādības, kas saistītas ar glikopironija bromīda kā muskarīna receptoru antagonista īpašībām, ir viegla vai mērena sirdsdarbības ātruma palielināšanās suņiem, acs lēcas apduļķošanās žurkām, kā arī atgriezeniskas izmaiņas žurku un suņu organismā, ko izraisa samazināta dziedzeru sekrēcija. Žurkām ir novērots viegls elpceļu kairinājums vai adaptīvās elpceļu izmaiņas. Visas šīs parādības attīstījās, kad iedarbība bija ievērojami lielāka par to, kas paredzama cilvēka organismā.

Pēc ievadīšanas inhalācijas veidā glikopironijs žurkām vai trušiem nebija teratogēns. Netika novērota ietekme uz žurku fertilitāti, kā arī pre- vai postnatālo attīstību. Glikopironija bromīds un tā metabolīti maznozīmīgi šķērso grūsnu peļu, trušu un suņu placentāro barjeru. Glikopironija bromīds un tā metabolīti laktācijas periodā izdalījās žurku pienā, kur to koncentrācija bija līdz 10 reizēm lielāka nekā mātīšu asinīs.

Glikopironija bromīda genotoksicitātes pētījumos netika atklāts nekāds mutagens vai klastogens potenciāls Kanceroogenitātes pētījumos, kuru laikā zāles tika perorāli ievadītas transgēniskām pelēm un inhalācijas veidā ievadīts žurkām, apstākļos, kad sistēmiskā iedarbība (AUC) peļu un žurku organismā bija attiecīgi 53 un 75 reizes lielāka par to, kas cilvēka organismā novērota pēc maksimālās ieteicamās devas (44 mikrogrami) lietošanas vienu reizi dienā, netika iegūti pierādījumi par zāļu kancerogenitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc 30 dienu lietošanas katrs inhalators jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Kapsulas vienmēr jāglabā oriģinālajā blisterī, lai pasargātu no mitruma. Kapsulas drīkst izņemt tikai tieši pirms lietošanas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Tovanor Breezhaler ir vienas devas inhalators. Inhalatora korpuss un vāciņš izgatavoti no akrilnitrila butadiēna stirēna, pogas izgatavotas no metilmetakrilāta akrilnitrila butadiēna stirēna. Adatas un atsperes ir izgatavotas no nerūsējošā tērauda. Katra blistera plāksnīte satur 6 vai 10 cietās kapsulas.

PA/alumīnija/PVH – alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri.

Iepakojumi, kas satur 6x1, 10x1, 12x1 vai 30x1 cietās kapsulas un vienu inhalatoru.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30x1) cietās kapsulas un 3 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 96 (4 iepakojumi pa 24x1) cietās kapsulas un 4 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 150 (15 iepakojumi pa 10x1) cietās kapsulas un 15 inhalatorus. Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 150 (25 iepakojumi pa 6x1) cietās kapsulas un 25 inhalatorus.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Jālieto inhalators, kas tiek izsniegts ar katru jauno recepti. Pēc 30 dienu lietošanas katrs inhalators jāiznīcina.

Lietošanas norādījumi

Kā lietot savu inhalatoru

Noņemiet vāciņu.

Atveriet inhalatoru:

stingri turiet inhalatora pamatni un nolieciet iemutni. Tādējādi tiek atvērts inhalators.

Sagatavojiet kapsulu:

noplēšot gar perforējumu, atdaliet vienu blisteri no plāksnītes.

Atlobiet aizsargpamatni, lai piekļūtu kapsulai.

Nespiediet kapsulu cauri folijai.

Izņemiet kapsulu:

kapsulas vienmēr jāuzglabā blisterī, un tās drīkst izņemt tikai tieši pirms lietošanas.

Ar sausām rokām izņemiet kapsulu no blistera.

Nenorijiet kapsulu.

Ievietojiet kapsulu:

ievietojiet kapsulu kapsulas kamerā.

Nekādā gadījumā neievietojiet kapsulu tieši iemutnī.

Aizveriet inhalatoru:

aizveriet inhalatoru, līdz sadzirdat „klikšķi”.

Pārduriet kapsulu:

turiet inhalatoru vertikāli ar iemutni uz augšu.

Pārduriet kapsulu, vienlaicīgi un stingri saspiežot kopā abas sānu pogas. Dariet to tikai vienu reizi.

Pārdurot kapsulu, Jums jāsadzird „klikšķis”.

Pilnībā atlaidiet sānu pogas.

Veiciet izelpu:

pirms iemutņa ievietošanas mutē veiciet dziļu izelpu.

Nepūtiet gaisu iemutnī.

Inhalējiet zāles:

Lai ieelpotu zāles dziļi elpceļos, rīkojieties šādi:

turiet inhalatoru, kā parādīts šajā attēlā. Sānu pogām jābūt vērstām uz kreiso un labo pusi. Nespiediet sānu pogas.

ievietojiet iemutni mutē un cieši aptveriet to ar lūpām.

veiciet strauju, taču nepārtrauktu un maksimāli dziļu ieelpu. Nespiediet sānu pogas.

Piezīme:

veicot ieelpu caur inhalatoru, kapsula kamerā griežas, un Jums jādzird švīkstoša skaņa. Zālēm nokļūstot Jūsu plaušās, Jūs jutīsiet saldu garšu.

Ja Jūs nedzirdat švīkstošu skaņu:

kapsula var būt iesprūdusi kapsulas kamerā. Ja tā notiek:

atveriet inhalatoru un uzmanīgi atbrīvojiet kapsulu, uzsitot pa inhalatora pamatni.

Nespiediet sānu pogas.

Vēlreiz veiciet zāļu inhalāciju, atkārtojot

9. un 10. soli.

Aizturiet elpu:

pēc zāļu inhalācijas:

vismaz uz 5-10 sekundēm vai tik ilgi, cik spējat justies ērti, aizturiet elpu, kamēr izņemat inhalatoru no mutes.

Pēc tam izdariet izelpu.

Atveriet inhalatoru, lai redzētu, vai kapsulā nav palicis pulveris.

Ja kapsulā ir palicis pulveris:

aizveriet inhalatoru.

Atkārtojiet 9. līdz 12. soli.

Lielākā daļa cilvēku spēj iztukšot kapsulu vienā vai divās inhalācijās.

Papildu informācija

Dažiem cilvēkiem neilgi pēc zāļu inhalācijas dažkārt var rasties klepus. Ja tā notiek ar Jums, neuztraucieties. Ja vien kapsula ir tukša, Jūs esat saņēmis pietiekamu daudzumu Jūsu zāļu.

Pēc tam, kad esat saņēmis savu Tovanor Breezhaler dienas devu:

vēlreiz atveriet iemutni un izņemiet tukšo kapsulu, izmetot to no kapsulas kameras. Ievietojiet tukšo kapsulu sadzīves atkritumu tvertnē.

Aizveriet inhalatoru un no jauna uzlieciet vāciņu.

Neglabājiet kapsulas Tovanor Breezhaler inhalatorā.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/790/001-008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 28. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas