Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tredaptive (laropiprant /nicotinic acid) – Zāļu apraksts - C10AD52

Updated on site: 10-Oct-2017

Zāļu nosaukumsTredaptive
ATĶ kodsC10AD52
Vielalaropiprant /nicotinic acid
RažotājsMerck Sharp

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tredaptive 1000 mg/20 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības tablete satur 1000 mg nikotīnskābes (nicotinic acid) un 20 mg laropipranta (laropiprant).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 128,4 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete.

Kapsulas veida, balta vai iedzeltena tablete ar iegravētu "552" vienā pusē.tas ē

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ğistr

4.1

Terapeitiskās indikācijas

re

 

nav

Tredaptive ir indicēts dislipidēmijas ārstēšanai, īpaši pieaugušajiem pacientiem ar kombinēto jaukto dislipidēmiju (ko raksturo paaugstināts ZBL holesterīna un triglicerīdu līmenis un zems ABL

holesterīna līmenis) un pieaugušajiem pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju (heterozigotisku ģimenes un sporādisku).

Pacientiem Tredaptive jālieto kopā arvairsHMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem) gadījumos, kad HMG-CoA reduktāzes inhibitoru holesterīna līmeni pazeminošā iedarbība nav pietiekama. Monoterapijā to var lietot tikailesti m pacientiem, kuriem HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošana

nav piemērota vai kuri tosānepanes. Ārstēšanas laikā ar Tredaptive jāturpina ievērot diētu un jāveic citi nefarmakoloģiskie pasZkumi (piemēram, treniņi, ķermeņa masas samazināšana).

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Sākuma deva ir viena ilgstošās darbības tablete (1000 mg nikotīnskābes/20 mg laropipranta) dienā. Pēc četrām nedēļām iesaka pacientam devu palielināt līdz uzturošai devai 2000 mg/40 mg, kas ir divas ilgstošās darbības tabletes (1000 mg/20 mg katra) vienu reizi dienā. Nav pētītas dienas devas, kas pārsniedz 2000 mg/40 mg, un tādēļ tās lietot neiesaka.

Ja Tredaptive nav lietots mazāk par 7 dienām pēc kārtas, pacienta ārstēšanu var atsākt ar pēdējo lietoto devu. Ja Tredaptive nav lietots 7 vai vairāk dienas pēc kārtas, ārstēšana 1. nedēļā jāatsāk ar

1000 mg/20 mg devu, pēc tam turpinot ar 2000 mg/40 mg uzturošo devu.

Pacienti, kuri iepriekš lietojuši 2000 mg vai lielākas nikotīnskābi saturošu ilgstošās darbības zāļu devas, Tredaptive lietošanu var sākt ar 2000 mg/40 mg devu. Pacientiem, kuri iepriekš lietojuši par 2000 mg mazākas nikotīnskābes ilgstošas darbības devas, Tredaptive lietošana jāsāk ar

1000 mg/20 mg sākuma devu, un pēc četrām nedēļām tā jāpalielina līdz 2000 mg/40 mg uzturošajai devai. Pacientiem, kuri lietojuši tūlītējas iedarbības nikotīnskābi, Tredaptive terapija jāsāk ar

1000 mg/20 mg devu, un pēc četrām nedēļām tā jāpalielina līdz 2000 mg/40 mg uzturošajai devai.

Gados vecākiem pacientiem

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Tredaptive drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacientiem ar aknu vai nieru funkcijas traucējumiem

Nav pētīta Tredaptive lietošana pacientiem ar aknu vai nieru funkcijas traucējumiem. Kā visas nikotīnskābi saturošas zāles, Tredaptive ir kontrindicēts pacientiem ar nozīmīgu vai nenoskaidrotu aknu disfunkciju. Zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, jo nikotīnskābe un tās metabolīti galvenokārt izdalās caur nierēm (skatīt 4.3, 4.4 un 5.2 apakšpunktos).

Vienlaikus terapija

Papildus tam, kas tiek sasniegts ar Tredaptive, acetilsalicilskābes lietošana pietvīkumu nesamazina. Tādēļ acetilsalicilskābes lietošana, lai atvieglotu pietvīkuma simptomus, nav nepieciešama (skatīt

5.1 apakšpunktā).

Tā kā žultsskābes sekvestrantu vienlaikus lietošana var samazināt tādu skābi aturošu zāļu

biopieejamību kā nikotīnskābe, tad Tredaptive iesaka lietot > 1 stundu pirms vai > 4 stundas pēc

žultsskābes sekvestrantu lietošanas (skatīt 4.5 apakšpunktā).

ē

tas

Lietošanas veids

istr

 

Veselas tabletes jālieto ēšanas laikā, vakarā vai pirms gulētiešanas. Lai saglabātu ilgstošas darbības

 

 

re

īpašības, Tabletes pirms norīšanas nedrīkst sadalīt, salauzt,ğsasmalcināt vai sakošļāt. Lai samazinātu

pietvīkuma rašanos, zāļu lietošanas laikā jāizvairās lietot alkoholu un karstus dzērienus vai ēst

pikantus ēdienus.

nav

 

 

 

4.3 Kontrindikācijas

 

 

vairs

Paaugstināta jutība pret aktīvajām elām un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

les

 

Nozīmīga vai nenoskaidrota aknu disfunkcija.

Aktīva peptiskās čūlas imība.

ā

 

Arteriāla asiņošana.

 

 

4.4

Z

 

 

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Tredaptive lieto kopā ar statīnu, lūdzu, izlasiet šo zāļu aprakstu.

Iedarbība uz aknām

Tūlītējas iedarbības (kristāliskās) nikotīnskābes nomaiņa uz Tredaptive lietošanu nav pētīta. Tomēr pacientiem, kuriem tūlītējas iedarbības nikotīnskābe tika nomainīta pret ilgstošās darbības nikotīnskābi ekvivalentās devās, novēroja smagus aknu toksicitātes gadījumus, ieskaitot ļoti strauju aknu nekrozi. Tādēļ pacientiem, kuriem tūlītējas iedarbības nikotīnskābe tiek nomainīta pret

Tredaptive, sākumā jālieto 1000 mg/20 mg deva.

Tredaptive piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lielā daudzumā lieto alkoholiskos dzērienus un/vai kuriem ir bijusi aknu slimība.

Tāpat kā citas lipīdu līmeni pazeminošas terapijas, nikotīnskābi saturošu zāļu lietošana izraisīja izmaiņas aknu funkcijas rādītājos (skatīt 4.8 apakšpunktā). Terapiju pārtraucot, transamināžu paaugstināšanās bija atgriezeniska.

Aknu funkcijas pārbaudes iesaka veikt pirms terapijas uzsākšanas, ik pēc 6 līdz 12 nedēļām pirmajā gadā un turpmāk periodiski (piemēram, reizi pusgadā) atkārtot. Pacientus, kuriem transamināžu līmenis paaugstinās, jānovēro, kamēr patoloģija tiek novērsta. Ja novēro pastāvīgu alanīna aminotransferāzes (ALAT) vai aspartāta aminotransferāzes (ASAT) paaugstināšanos ≥ 3 X NAR, iesaka samazināt devu vai pārtraukt Tredaptive lietošanu.

Iedarbība uz skeleta muskuļiem

Retos gadījumos miopātijas/rabdomialīzes gadījumi bijuši saistīti ar lipīdu līmeni ietekmējošu nikotīnskābes devu (≥ 1000 mg/dienā) un HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (statīnu) vienlaikus lietošanu (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Pirms pieņemt lēmumu par kombinēto statīnu un Tredaptive terapiju, ārstam rūpīgi jāizvērtē iespējamā ieguvuma un riska attiecība, un pacients rūpīgi jāuzrauga, vai neveidojas jebkādas muskuļu sāpju, jutīguma vai nespēka pazīmes un simptomi, īpaši terapijas pirmajos mēnešos un gadījumos, kad tiek palielināta vienu vai otru zāļu deva. Tādos gadījumos iesaka periodiski kontrolēt kreatinīnkināzes līmeni serumā (KK), bet nav garantijas, ka šī kontrole pasargās no smagas miopātijas attīstības.

Piesardzība jāievēro ordinējot pacientiem, kuriem ir rabdomiolīzi veicinoši faktori.

Vecums > 70 gadiem;

 

 

Nieru funkciju traucējumi;

 

 

Nekontrolēta hipotireoze;

 

 

Iedzimti muskulatūras bojājumi personīgajā vai ģimenes anamn zē;

 

 

 

tas

 

ē

Muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot statīnus vai fibrātu;

Pārmērīga alkohola lietošana.

istr

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Ja, lietojot Tredaptive vienlaikus ar statīniem, parādās muskuļu sāpes, nespēks vai krampji, jānosaka

KK līmenis serumā. Ārstēšana jāpārtrauc gadījumā, ja šisrelīmenis ir ievērojami paaugstināts

(> 5 x NAR) un pacientam nav bijusi fiziska slodze.

 

 

Rase

nav

 

 

Neatkarīga zāļu drošuma uzraudzībasvairskom teja, veicot pašlaik notiekoša klīniskā pētījuma starpposmu datu analīzi, konstatēja lielāku par paredzēto miopātijas sastopamības biežumu ķīniešu izcelsmes pacientiem, kuri lieto Tredaptive un sim astatīnu 40 mg. Tādēļ, ārstējot ķīniešu izcelsmes pacientus ar Tredaptive kombinācijā ar simvalestatīnu ezetimību/simvastatīnu (īpaši, ja simvastatīna deva ir

40 mg vai lielāka), jāievēro pi sardzība. Tā kā miopātijas rašanās risks, lietojot statīnus, ir atkarīgs no devas lieluma, ķīniešu izcelsmesā pacientiem nav ieteicams lietot Tredaptive kopā ar simvastatīnu

80 mg vai ezetimību/simvastatīnuZ 10/80 mg. Nav zināms, vai pastāv paaugstināts miopātijas risks citiem aziātu izcelsmes pacientiem, kas ārstēti ar Tredaptive vienlaikus ar simvastatīnu vai ezetimību/simvastatīnu.

Nieru disfunkcija

Tā kā nikotīnskābe un tās metabolīti izdalās caur nierēm, Tredaptive jālieto piesardzīgi pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem.

Ietekme uz glikozi

Nikotīnskābi saturošu zāļu lietošana bijusi saistīta ar glikozes līmeņa paaugstināšanos tukšā dūšā (skatīt 4.8 apakšpunktā). Diabēta vai potenciālie diabēta pacienti rūpīgi jāuzrauga. Varētu būt nepieciešams pielāgot diētu un/vai hipoglikēmisko terapiju.

Akūts koronārais sindroms

Kā visām nikotīnskābi saturošām zālēm, jāievēro piesardzība, ja Tredaptive lieto pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai MI akūtā fāzē, īpaši, ja šie pacienti saņem arī zāles ar aktīvu iedarbību uz asinsvadiem, tādas kā nitrāti, kalcija kanālu blokatori vai adrenerģiskos blokatorus.

Hematoloģiskā iedarbība

Kā visas nikotīnskābi saturošās zāles, Tredaptive (2000 mg/40 mg) nedaudz samazināja trombocītu skaitu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Tādēļ pacienti pēc operācijām rūpīgi jāizmeklē.

Ietekme uz urīnskābi

Kā visas nikotīnskābi saturošās zāles, Tredaptive (2000 mg/40 mg) nedaudz palielināja urīnskābes līmeni (skatīt 4.8 apakšpunktā). Tādēļ Tredaptive piesardzīgi jālieto pacientiem ar podagru vai noslieci uz podagru.

Hipofosfatēmija

Kā visas nikotīnskābi saturošās zāles, Tredaptive nedaudz samazināja fosfora līmeni. Tādēļ pacienti, kuriem ir iespējama hipofosfatēmija, rūpīgi jānovēro.

Cita informācija

Tāpat kā lietojot citas nikotīnskābi saturošas zāles, pacienti ar dzelti anamnēzē, aknu un/vai žultsceļu traucējumiem vai peptisko čūlu rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2 un 4.3 apakšpunktos).

Palīgviela

Tredaptive satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes

 

 

 

 

 

 

tas

nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

ē

 

 

 

 

istr

 

Alkohola vai karstu dzērienu lietošana vai pikantu ēdienu ēšana var pastiprināt pietvīkumu un tādēļ

jāizvairās no to lietošanas ap Tredaptive lietošanas laiku.

ğ

 

 

Nikotīnskābe

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Nikotīnskābes ietekme uz citām zālēm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotensīvā terapija: nikotīnskābe varētu pote cēt g nglioblokatoru un vazoaktīvozāļu, tādu kā

nitrāti, kalcija kanālu blokatori un adrenerģisko receptoru blokatori, iedarbību, izraisot posturālo hipotensiju.vairs

HMG-CoA reduktāzes inhibitori: ja sim statīnu lietoja kopā ar nikotīnskābi, novēroja nelielu

simvastatīna skābes (simvastatīna aktīvā forma) AUC un C paaugstināšanos, kam nevarētu būt

(skatīt 4.4 apakšpunktā).

les max

klīniska nozīme. Tredaptive un statīnu farmakokinētiskā mijiedarbība pētīta tikai ar simvastatīnu ā

Citu zāļu ietekme uz nikotīnskābiZ

Žultsskābju sekvestranti: tā kā žultsskābju sekvestranti varētu samazināt tādu skābi saturošo zāļu kā nikotīnskābe biopieejamību, tiek ieteikts Tredaptive lietot > 1 stundu pirms vai > 4 stundas pēc žultsskābju sekvestrantu lietošanas.

Pārtikas piedevas, kas satur nikotīnskābi: nav pētīta vitamīnu vai citu pārtikas piedevu, kas satur nikotīnskābi (≥ 50 mg/dienā) (vai nikotīnamīdu), lietošana vienlaikus ar Tredaptive. Nozīmējot Tredaptive, ārstam jāņem vērā ar vitamīniem un pārtikas piedevām uzņemtā nikotīnskābe.

Zāļu/laboratorijas pārbaužu mijiedarbība: glikozes līmeņa urīnā noteikšanas analīzēs nikotīnskābe varētu uzrādīt maldīgi pozitīvu reakciju ar vara sulfāta šķīdumu (Benedikta reaģents).

Laropiprants

Laropipranta ietekme uz citām zālēm

Midazolāms: vairākas 40 mg laropipranta devas neietekmēja midazolāma, jutīga CYP3A4 substrāta, farmakokinētiku. Tādēļ laropiprants nav CYP3A4 induktors vai inhibitors. Tomēr midazolāma metabolīta, 1'-hidroksimidazolāma, koncentrācija plazmā pēc vairākām laropipranta devām paaugstinājās aptuveni 2-reizes. Tā kā 1'-hidroksimidazolāms ir aktīvs metabolīts, var palielināties

midazolāma sedatīvā iedarbība un jāievēro piesardzība, ja laropiprantu lieto vienlaikus ar midazolāmu.

Citas zāles: 40 mg laropipranta lietošana vienlaikus ar midazolāmu palielināja 1'-hidroksimidazolāma, midazolāma metabolīta, AUC0-∞ un Cmax attiecīgi par 98% un 59%. 1'-hidroksimidazolāms pārsvarā metabolizējas ar uridīna difosfāta-glikuronoziltransferāzēm (UGT) 2B4 un 2B7. Klīniskie un in vitro pētījumi pamato secinājumu, ka laropiprants ir viegls līdz mērens UGT2B4/UGT2B7 inhibitors. Ir zināms, ka tikai dažas zāles pārsvarā metabolizējas ar UGT2B4 vai UGT2B7. Jāievēro piesardzība, ja Tredaptive lieto kopā ar zālēm, kas pārsvarā metabolizējas ar UGT2B4 vai UGT2B7 kā, piemēram, zidovudīns.

Mijiedarbības pētījumos laropiprantam nebija klīniski nozīmīgas iedarbības uz sekojošo zāļu farmakokinētiku: simvastatīna, varfarīna, perorālo kontracepcijas līdzekļu, rosiglitazona un digoksīna. Kā pamato šie dati, nav sagaidāms, ka laropiprantam novēros mijiedarbību ar CYP izoenzīmu 3A4, 2C9, 2C8 substrātiem un cilvēka P-glikoproteīnu (P-gp). Pētījumos in vitro laropiprants neinhibēja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP2E1 mediētās reakcijas.

Klopidogrels: klīniskā pētījumā ar klopidogrelu nenovēroja nozīmīgu laropipranta ietekmi uz ADP inducēto trombocītu agregāciju, bet ar klopidogrelu nedaudz palielinājās kolagēna inducētās

 

 

 

 

tas

trombocītu agregācijas inhibīcija. Maz ticams, ka šī ietekme ir klīniski nozīmīga, jo laropiprants,

lietojot kopā ar klopidogrelu, nepagarināja asiņošanas laiku.

 

 

Acetilsalicilskābe: klīniskā pētījumā vienlaikus laropipranta un aceēilsalicilskābes lietošanai nebija

ietekmes uz kolagēna inducēto trombocītu agregāciju vai uz a ņošanas laiku, salīdzinot tikai ar

aspirīnu (skatīt 5.1 apakšpunktā).

 

ğ

 

 

re

istr

 

Acetilsalicilskābe un klopidogrels: klīniskā pētījumā pacientiem ar dislipidēmiju, kuri lietoja

 

nav

 

 

 

acetilsalicilskābi (81 mg) un klopidogrelu (75 mg), laropiprants izraisīja pārejošu (4 stundas pēc devas

lietošanas) trombocītu funkcijas inhibīciju in vivo (kā tas konstatēts asiņošanas laika un trombocītu agregācijas pētījumos), bet visā zāļu lietošanas periodā tā ietekme bija maza. Rūpīgi jākontrolē

pacientus, kas Tredaptive lieto vienlaikus ar acetilsalicilskābi un klopidogrelu, kā tas ieteikts zāļu

aprakstos minētajām zālēm un pacienti jā nformē, ka var paiet ilgāks laiks nekā parasti, lai apturētu

asiņošanu, un, ka viņiem ir jāziņo savairsm ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā). Citu zāļu ietekme uz laropiprantu

CYP3A4 inhibitori: klaritromicīnam (spēcīgs CYP3A4 un P-gp inhibitors) nebija klīniski nozīmīgas

les

Laropiprants nav cilvēka P-gp substrāts un tāpēc nav

ietekmes uz laropipranta farmakokinētiku.ā

sagaidāms, ka arī citi CYP3A4Z un/vai P-gp inhibitori klīniski nozīmīgi ietekmēs laropipranta farmakokinētiku.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Tredaptive

Nav datu par nikotīnskābes un laropipranta kombinācijas lietošanu grūtniecēm. Kombinācija nav pārbaudīta reproduktīvās toksicitātes pētījumos. Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ Tredaptive grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Nikotīnskābe

Nav pietiekamu datu par nikotīnskābes lietošanu grūtniecēm lielās devās. Pētījumi ar dzīvniekiem, lietojot nikotīnskābi lielās devās, pierāda toksisku ietekmi uz augļa attīstību (skatīt 5.3 apakšpunktā).

Laropiprants

Nav datu par laropipranta lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksicitāti uz augļa attīstību, lietojot laropipranta lielās devās (skatīt 5.3 apakšpunktā).

Barošana ar krūti

Tredaptive

Tredaptive pētījumi ar dzīvniekiem zīdīšanas periodā nav veikti. Lēmums par zīdīšanas turpināšanu/pārtraukšanu vai terapijas turpināšanu/pārtraukšanu jāpieņem, izvērtējot zīdīšanas ieguvumu bērnam un Tredaptive terapijas ieguvumu mātei.

Nikotīnskābe

Nikotīnskābe izdalās mātes pienā cilvēkam.

Laropiprants

Nav zināms vai laropiprants izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumi ar dzīvniekiem pierādīja, ka laropiprants nokļūst pienā.

Fertilitāte

Lai novērtētu ietekmi uz fertiliāti, pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami (skatīt 5.3 apakšpunktā).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka ziņots par reiboni (skatīt

4.8 apakšpunktā).

ētas

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu laikā vairāk kā 5700 pacientu lietoja tikai Tredaptive vai kopā ar HMG-CoA

reduktāzes inhibitoriem.

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

Drošības profila kopsavilkums

 

re

 

 

 

 

Pietvīkums ir Tredaptive visbiežāk sastopamā blakusparādība. Visbiežāk pietvīkumu novēro galvas,

 

nav

 

 

kakla un ķermeņa augšdaļas rajonos. Apvienojot d tos no četriem aktīviem vai placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem (N=4747, n=2548 lietoja Tredaptive), pētnieki par pietvīkumu ziņoja 12,3% pacientu, kuri lietoja Tredaptive. Šajosvairspētījumos pacientu daudzums, kuri lietoja Tredaptive, nikotīnskābi (visas ilgstošās darbības zāļu formas) vai apvienoto placebo/simvastatīnu un kuri pārtrauca lietošanu jebkāda ar piet īkumu saistīta simptoma (piesarkums, siltums, nieze un kņudēšana) dēļ, bija attiecīgi 7,2%, 16,6% un 0,4%.

Nevēlamo blakusparādībuāsarakstslestabulas veidā

Par šādām blakusparādībasZziņots klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas periodā lietojot Tredaptive (ar vai bez statīna).

Nevēlamo blakusparādību biežums sakārtots sekojošā secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Reti: rinīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: paaugstinātas jutības reakcija (skatīt zemāk)

 

Reti: angioneirotiskā tūska; I tipa paaugstināta jutība

 

Nav zināmi: anafilaktiskais šoks

Vielmaiņas un uztures

Retāk: podagra

traucējumi

Reti: samazināta glikozes tolerance

Psihiskie traucējumi

Retāk: bezmiegs

 

Reti: nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes; parestēzija

 

Retāk: reibonis

 

Reti: migrēna; ģībonis

Orgānu sistēmu klasifikācija

Blakusparādība

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: palpitācija

 

Reti: priekškambaru fibrilācija un citas sirds aritmijas; tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pietvīkums

 

Retāk: hipotensija

 

Reti: ortostatiskā hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk: aizdusa

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā; caureja; dispepsija; slikta dūša; vemšana

 

Reti: mutes tūska; atraugas; peptiskā čūla

Aknu un/vai žults izvades

Nav zināmi: dzelte

sistēmas traucējumi

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: eritēma; nieze; izsitumi; nātrene

 

Retāk: sausa āda; makulāri izsitumi

 

Reti: acanthosis nigrans; hiperpigmentācija; svīšana (naktīs vai

 

auksti sviedri)

 

Nav zināmi: vezikulāri vai vezikulobullozi izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk: mialģija

sistēmas bojājumi

Reti: muskuļu vājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži: karstuma sajūta

ievadīšanas vietā

Retāk: drebuļi; sāpes; perifērā tūska

 

Reti: astēnija; sejas tūska; vispā jatastūska

 

 

ē

Izmeklējumi

Bieži: ALAT un/vai ASAT līmeņu (secīgi, 3 X NAR), glikozes

 

līmeņa tukšā dūšā paaugst nāšanās serumā (skatīt zemāk)

 

 

istr

 

Retāk: KK (10 X NAR), ZBH, urīnskābes līmeņa

 

 

ğ

 

paaugstināšanās se umā (skatīt zemāk)

 

Reti: kopējā bilirubīnrea, amilāzes paaugstināšanās serumā; fosfora

 

līmeņa serumā un trombocītu skaita samazināšanās (skatīt zemāk)

Paaugstinātas jutības reakcijas

vairs

nav

Tika ziņots par redzamām paaugstinātas jutības reakcijām (< 1%). Tām raksturīgi dažādi simptomi, kas varētu būt: angioneirotiskā tūska, izsitumi, eritēma, parestēzija, samaņas zudums, vemšana,

nātrene, pietvīkums, aizdusa, slikta dūša, urīna un izkārnījumu nesaturēšana, auksti sviedri, trīce,

 

 

les

drebuļi, paaugstināts asinsspiedien , lūpu pietūkums, dedzināšana, zāļu atvemšana, artralģija, kāju

pietūkums un tahikardija.

 

 

ā

Izmeklējumi

Z

 

 

 

Retos gadījumos ziņots par izteiktu un pastāvīgu transamināžu līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4 apakšpunktā). Kontrolētos klīniskos pētījumos klīniski nozīmīgu transamināžu līmeņa paaugstināšanos serumā (ALAT un/vai ASAT attiecīgi ≥ 3 X NAR) novēroja 1,0% pacientu, kuri lietoja Tredaptive vienlaikus ar statīnu vai bez tā. Parasti šī paaugstināšanās bija bez simptomiem un sākuma līmenī atgriezās pēc terapijas pārtraukšanas vai terapiju turpinot.

Klīniski nozīmīga KK līmeņa paaugstināšanās (10 X NAR) tika novērota 0,3% pacientu, kuri lietoja Tredaptive vienlaikus ar statīnu vai bez tā (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Citas ziņotās laboratorijas izmeklējumu patoloģijas bija ZBL, glikozes līmeņa tukšā dūšā, urīnskābes, kopējā bilirubīna un amilāzes paaugstināšanās un fosfora līmeņa un trombocītu skaita samazināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Kā citām nikotīnskābi saturošām zālēm, Tredaptive (2000 mg/40 mg) kontrolētajos klīniskajos pētījumos tika konstatēta glikozes līmeņa paaugstināšanās tukšā dūšā (vidējā paaugstināšanās aptuveni par 4 mg/dl), un urīnskābes paaugstināšanās (vidējā izmaiņa, salīdzinot ar sākuma līmeni +14,7%), un trombocītu skaita samazināšanās (vidējā izmaiņa, salīdzinot ar sākuma līmeni -14,0%)

(skatīt 4.4 apakšpunktā). Diabēta pacientiem tika novērota HbA1c paaugstināšanās vidēji par 0,2% (kur bija atļauts mainīt hipoglikēmisko ārstēšanu).

Papildu blakusparādības, par kurām ziņots lietojot citas nikotīnskābi saturošas zāles

Papildu blakusparādības, par kurām ziņots lietojot citas nikotīnskābi saturošas zāles (ar vai bez statīna) pēcreģistrācijas periodā vai klīniskajos pētījumos ir šādas:

Acu bojājumi: cistoīda makulārā tūska, toksiskā ambliopija.

4.9 Pārdozēšana

Tredaptive

Pārdozēšanas gadījumā vajadzētu veikt simptomātisko un uzturošo terapiju. Ir ziņots par pārdozēšanas gadījumiem; maksimālā lietotā deva bija Tredaptive 5000 mg/100 mg. Visi pacienti atveseļojās bez sekām. Visbiežāk ziņotās blakusparādības personām, kuras lietoja šīs vislielākās devas, atbilda ar lielām nikotīnskābes devām novērotajām, un tās bija: pietvīkums, galvassāpes, izsitumi, slikta dūša, reibonis, vemšana, caureja, sāpes/diskomforts pakrūtē un vēderā un muguras sāpes. Izmaiņas laboratorisko izmeklējumu rādītājos bija amilāzes un lipāzes paaugstināšanās, hematokrīta samazināšanās un slēptās asinis izkārnījumos.

Nikotīnskābe

tas

Nikotīnskābes pārdozēšanas gadījumā jāveic uzturošā terapija.

 

Laropiprants

ē

Kontrolētu klīnisko pētījumu laikā laropipranta reizes devasğlīdzistrpa 900 mg un atkārtotas devas līdz 450 mg vienu reizi dienā 10 dienas veselām personām bija visumā labi panesamas. Nav pieredzes par

900 mg lielāku laropipranta devu lietošanu cilvēkiem. Kolagēna inducētās trombocītu agregācijas

 

 

 

 

re

pagarināšanās tika novērota personām, kuras lietoja airākkārtējas 300 mg devas vai lielākas devas

(skatīt 5.1 apakšpunktā).

nav

 

 

 

 

 

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

 

 

5.1

Farmakodinamiskās īpašībasvairs

 

 

Farmakoterapeitiskā grupa: serumaleslipīdus reducējoši līdzekļi nikotīnskābe un tās atvasinājumi, ATĶ

kods: C10AD52.

ā

 

 

 

 

Z

 

 

Tredaptive satur nikotīnskābi, kas terapeitiskās devās ir lipīdu līmeni ietekmējošs līdzeklis un laropiprants ir spēcīgs, selektīvs prostaglandīna D2 (PGD2) receptoru 1. apakštipa (DP1) antagonists. Nikotīnskābe samazina zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-H), kopējā holesterīna (KH), ļoti zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ĻZBL-H), apolipoproteīna B (apo B, lielākais ZBL proteīns), triglicerīdu (TG) un lipoproteīna(u) (Lp(u), modificēta ZBL daļiņa) līmeni un paaugstina augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H) un apolipoproteīna A-I (apo A-I, ABL lielākā proteīna sastāvdaļa) līmeni. Laropiprants nomāc PGD2 mediēto pietvīkumu, ko izraisa nikotīnskābes lietošana. Laropiprants neietekmē lipīdu līmeni un nekavē nikotīnskābes iedarbību uz lipīdiem.

Nikotīnskābe

Darbības mehānisms

Mehānisms kā nikotīnskābe izmaina lipīdu profilu plazmā nav pilnībā izprasts. Nikotīnskābe inhibē brīvo taukskābju (BTS) izdali no tauku šūnām, kas varētu veicināt ZBL-H, KH, ĻZBL-H, apo B, TG un Lp(u) līmeņa samazināšanos plazmā, kā arī paaugstināt ABL un apo A-I līmeni, kur visi minētie faktori samazina kardiovaskulāro risku. Vēl viens skaidrojums, kur galvenais lipīdu profila modifikācijas virzītājs nav BTS līmeņa samazināšanās plazmā, ir nikotīnskābes mediētā de novo lipoģenēzes inhibīcija vai taukskābju esterifikācija par TG aknās.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nikotīnskābe relatīvi izmaina ZBL apakštipu izplatību no mazajām, blīvajām (visvairāk aterogēnajām) ZBL daļiņām uz lielākām ZBL daļiņām. Tāpat nikotīnskābe izteiktāk paaugstina ABL2 apakšfrakciju, salīdzinot ar ABL3 apakšfrakciju, tādējādi paaugstinot ABL2:ABL3 attiecību, kas samazina kardiovaskulāro slimību risku. Hipotētiski ABL piedalās holesterīna transportēšanā no audiem atpakaļ uz aknām, nomāc aterosklerozes radīto asinsvadu iekaisumu un izraisa antioksidatīvu un antitrombotisku iedarbību.

Tāpat kā ZBL, ar holesterīnu bagātinātie triglicerīdiem bagātie lipoproteīni, tai skaitā ĻZBL, vidēja blīvuma lipoproteīni (VDL) un pārējie, var veicināt aterosklerozi. Paaugstināts TG līmenis plazmā ir bieži sastopama triāde ar zemu ABL-H līmeni un mazām ZBL daļiņām, kā arī saistībā ar ne-lipīdu metabolisko koronārās sirds slimības (KSS) riska faktoru.

Ārstēšana ar nikotīnskābi samazina nāves un kardiovaskulāro notikumu risku un palēnina aterosklerotisko bojājumu progresiju vai veicina to regresiju. Projekts par koronārajām zālēm, 1975. gadā pabeigtais piecu gadu pētījums, liecināja, ka nikotīnskābe statistiski nozīmīgi samazināja

nefatālus, atkārtotus miokarda infarktus (MI) 30 līdz 64 gadus veciem vīriešiem ar MI anamnēzē. Lai gan kopējā mirstība abās grupās piecu gadu laikā bija līdzīga, piecpadsmit gadu kumulatīvā novērojuma periodā par 11% mazāk, nāves gadījumu pacientu grupā, kas lietoja nikotīnskābi,

salīdzinot ar placebo grupu.

 

 

tas

 

 

 

 

Laropiprants

 

istr

 

 

Darbības mehānisms

 

ē

 

Nikotīnskābes izraisīto pietvīkumu galvenokārt izraisa prostaglandīna D2

(PGD2) atbrīvošanās ādā.

Ģenētikas un farmakokinētikas pētījumi dzīvnieku modeļos l ec nāja, ka galvenā nozīme

 

re

 

 

 

nikotīnskābes izraisītā pietvīkuma mehānismā ir PGD2, kasğdarbojas ar viena no diviem PGD2

receptoriem - DP1- palīdzību. Laropiprants ir spēcīgs un selektīvs DP1 antagonists. Nav sagaidāms, ka laropiprants inhibēs prostaglandīnu veidošanos.nav

Farmakodinamiskā iedarbība

Ir pierādīts, ka laropiprants ir efektīvsvairsn kotīn kābes izraisīto pietvīkuma simptomu samazinātājs. Pietvīkuma simptomu samazināšanās (note kta, aptaujājot pacientus) korelēja ar nikotīnskābes inducētās vazodilatācijas samazināšanos (noteikta, mērot asins plūsmu ādā). Veseliem indivīdiem, kuri lietoja Tredaptive un pirmslesār tēšanas lietoja 325 mg acetilsalicilskābes, papildus ieguvums nikotīnskābes izraisītā pietvīkuma simptomu samazināšanā, salīdzinot ar tikai Tredaptive, netika novērots (skatīt 4.8 apakšpunktā ā).

Laropiprantam novēro afinitātiZ pret tromboksāna A2 receptoru (TP) (kaut gan afinitāte pret TP ir ievērojami vājāka kā pret DP1). TP piedalās trombocītu darbībā, tomēr asiņošanas laiku un kolagēna inducēto trombocītu agregāciju laropiprants terapeitiskās devās klīniski nozīmīgi neietekmē (skatīt

4.5 apakšpunktā).

Klīniskie pētījumi

Ietekme uz lipīdu līmeņiem

Tredaptive bija konsekventi efektīvs visās pacientu subpopulācijās, kas tika iepriekš noteiktas pēc rases un dzimuma, ZBL-H, ABL-H un TG sākuma līmeņa, vecuma un diabēta smaguma.

Daudzcentru, dubultaklā, 24 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā pētījumā, pacientiem, kuri lietoja Tredaptive (2000 mg/40 mg) ar statīnu vai bez tā, salīdzinot ar placebo, novēroja nozīmīgu ZBL-H (-18,9%, salīdzinot ar -0,5%), TG (-21,7%, salīdzinot ar 3,6%), ZBL-H:ABL-H (-28,9%, salīdzinot ar 2,3%), ne-ABL-H (-19,0%, salīdzinot ar 0,8%), apo B (-16,4%, salīdzinot ar 2,5%), KH (-9,2%, salīdzinot ar -0,6%), Lp(u) (-17,6%, salīdzinot ar 1,1%) un KH:ABL-H (-21,2%, salīdzinot ar 1,9%) līmeņa samazināšanos un arī nozīmīgu ABL-H (18,8%, salīdzinot ar -1,2 %) un apo A-I (11,2%, salīdzinot ar 4,3%) līmeņa paaugstināšanos, ko noteica kā procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma līmeni. Kopumā visām grupām terapijas iedarbība uz visiem lipīdu parametriem bija līdzīga visās vērtētajās pacientu apakšgrupās. Pacienti, kuri lietoja Tredaptive, nikotīnskābi (ilgstošās darbības zāļu

āles Z

formu) vai placebo, lietoja arī statīnus (29% - atorvastatīnu [5-80 mg), 54% - simvastatīnu

[10-80 mg], 17% - citus statīnus [2,5-180 mg] (pravastatīnu, fluvastatīnu, rosuvastatīnu, lovastatīnu)), no kuriem 9% lietoja arī ezetimību [10 mg]. Ietekme uz lipīdiem bija līdzīga, neatkarīgi no tā, vai Tredaptive lietoja monoterapijā vai tika pievienots jau esošai statīnu terapijai kopā ar ezetrolu vai bez tā.

Placebo-pielāgotas ZBL-H, ABL-H un TG atbildes reakcijas sievietēm novēroja biežāk, salīdzinot ar vīriešiem, un biežāk tās novēroja gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadiem), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem).

Daudzcentru, dubultaklā, 12 nedēļu faktoriālā pētījumā, kur Tredaptive 1000 mg/20 mg lietoja kopā ar simvastatīnu, ja salīdzināja ar tikai simvastatīnu 4 nedēļas vai tikai Tredaptive 1000 mg/20 mg, nozīmīgi pazeminājās ZBL-H (attiecīgi -44,2%, 37,4%, -8,2%), TG (attiecīgi -25,8%, -15,7%, -18,7%), KH (attiecīgi -27,9%, 25,8%, 4,9%) līmenis un nozīmīgi paaugstinājās ABL-H (attiecīgi 19,2%, 4,2%, 12,5%) līmenis. Lietojot Tredaptive (2000 mg/40 mg) vienlaikus ar simvastatīnu, ja salīdzināja ar tikai simvastatīnu vai tikai Tredaptive (2000 mg/40 mg), lietojot 12 nedēļas, nozīmīgi pazeminājās ZBL-H (attiecīgi -47,9%, -37,0%, -17,0%), TG (attiecīgi -33,3%, -14,7%, -21,6%),

apo B (attiecīgi -41,0%, -28,8%, -17,1%), un KH (attiecīgi -29,6%, -24,9%, -9,1%), kā arī ZBL-H:ABL-H (attiecīgi -57,1%, -39,8%, -31,2%), ne-ABL-H (attiecīgi -45,8%, -33,4%, -18,1%), un KH:ABL-H līmenis (attiecīgi -43,0%, -28,0%, -24,9%)un nozīmīgi pieauga ABL-H līmenis (attiecīgi

27,5%, 6,0%, 23,4%). Sīkāka analīze liecināja, ka Tredaptive 2000 mg/40 mg vienlaikus ar

simvastatīnu, ja salīdzināja ar tikai simvastatīnu, nozīmīgi paaugstināja apo A-I līmeni (attiecīgi 8,6%,

 

 

 

tas

2,3%) un nozīmīgi pazemināja Lp(u) līmeni (attiecīgi -19,8%, 0,0%)ē. Šajā pētījumā netika iekļauta

Tredaptive kombinācijas ar simvastatīnu > 40 mg efektivitāte un drošība.

Pietvīkums

 

istr

 

ğ

 

 

re

 

 

Trijos plašos klīniskos pētījumos, kur novērtēja pacientu ziņotos pietvīkuma simptomus, pacientiem, kuri lietoja Tredaptive, pietvīkumu novēroja retāknavkā pacientiem, kuri lietoja nikotīnskābi (ilgstošās

darbības zāļu formu). Pacientiem, kuri turpināja pirmo pētījumu (24 nedēļas), mērena vai izteiktāka pietvīkuma biežums ar Tredaptive ārstētiem pacie tiem samazinājās un pietuvojās pacientiem ar placebo novērotajam (skatīt 1. zīmējumu),vairstu pretim ar nikotīnskābi (ilgstošās darbības zāļu forma) ārstētajiem pacientiem pietvīkuma biežums palika nemainīgs (pēc 6 nedēļām).

Ārstēšanas nedēļas

1. zīmējums. Vidējais dienu skaits nedēļā ar

mēreniem vai izteiktākiem* pietvīkuma simptomiem no 1.-24. nedēļai

 

Dienu skaits nedēļā

 

 

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

●Tredaptive (1000 mg/20mg līdz 2000 mg/40 mgē5.tasnedēļā) ▲Nikotīnskābe (ilgstošās darbības 1000 mg līdz 2000 mg 5. nedēļā)

Placebo

 

*Pacientus ar mēreniem, smagiem vai ļotiistrsmagiem pietvīkuma simptomiem ieskaitot

Devu palielinājums 5. nedēļā

re

ğ

nav

 

Otrā pētījumā (16 nedēļas) tika atļauta acetilsalicilskābes lietošana, un pacientiem, kuri lietoja Tredaptive, mērenu vai izteiktāku pietvīkumu ovēroja tikai dažas dienas nedēļā, kas bija būtiski

mazāk kā ar nikotīnskābi (12 nedēļas tika lietota ilgstošās darbības zāļu forma, ko pakāpeniski titrēja no 500 mg līdz 2000 mg) (p< 0,001).vairs

Daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā 32 nedēļu pētījumā, kas tika veikts, lai novērtētu laropipranta atcelšanaslesietekmi, tika konstatēts, ka pacientiem ar dislipidēmiju, kuri lietoja Tredaptive un kuriem laropiprantu atcēla pēc 20 nedēļām, mērenu vai izteiktāku pietvīkumu novēroja ievērojami biežāk (dienu skaitāa ziņā nedēļas ietvaros) nekā pacientiem, kuri turpināja lietot Tredaptive, p< 0,001, 2.Zattēls. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tredaptive, mērena vai izteiktāka pietvīkuma biežums pētījuma laikā samazinājās.

2. zīmējums.

Pacientu ar mērena vai izteiktāka pietvīkuma simptomiem skaits procentos no 1.-32. nedēļai

● Tredaptive

▲ Tredaptive nikotīnskābe (laropiprants atcelts 21. nedēļā) Placebo

Pediatriskā populācija

 

 

 

ē

 

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezul ā us, kas iegūti lietojot

Tredaptive visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar iedzimtu homozigotiskutas

hiperholesterinēmiju

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

istr

 

 

 

ğ

 

 

 

 

re

 

 

 

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu zultātus, kas iegūti lietojot Tredaptive

bērniem vecumā no 7 līdz 18 gadiem ar iedzimtu hete ozigotu hiperholesterinēmiju (informāciju par

lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

 

 

vairs

 

 

 

Nikotīnskābe

 

 

 

Pēc 2000 mg nikotīnskābes devas lietošanas perorāli divu nikotīnskābes/laropipranta ilgstošās

 

 

les

 

darbības tablešu veidā kopā ar ēdi nu nikotīnskābes absorbcijas vidējais maksimālās plazmas

 

ā

 

koncentrācijas laiks (Tmax) bija 4 stundas, vidējais plazmas koncentrācijas laukums zem līknes (AUC0-

 

Z

 

 

last) bija aptuveni 58,0 µM∙st un vidējā maksimālā plazmas koncentrācija (Cmax) bija aptuveni 20,2 µM. Perorālā biopieejamība, neatkarīgi no pārtikas lietošanas, ir vismaz72%, ko pierāda nikotīnskābes atpakaļuzsūkšanās urīnā. Nikotīnskābes biopieejamība nemainās, ja to lieto kopā ar augsta tauku satura maltīti.

Laropiprants

Pēc 40 mg laropipranta devas lietošanas perorāli divu nikotīnskābes/laropipranta ilgstošās darbības tablešu veidā kopā ar ēdienu laropiprants uzsūcas strauji, vidējais Tmax ir 1 stunda, vidējais AUC0-∞ ir aptuveni 13 µM·st un vidējais Cmax ir aptuveni 1,6 µM. Absorbcijas ātrumu un pakāpi augsta tauku satura maltīte neietekmē. Laropipranta farmakokinētika ir lineāra, AUC un Cmax pieaug aptuveni proporcionāli devai, un nav pierādījumu, ka klīrenss būtu atkarīgs no laika.

Pēc 40 mg devas laropipranta vidējā absolūtā biopieejamība ir aptuveni 71%, ja tika lietotas divas nikotīnskābes/laropipranta ilgstošās darbības tabletes tukšā dūšā pirms gulētiešanas.

Sadalījums

Nikotīnskābe

Mazāk par 20% nikotīnskābes saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Laropiprants

Pēc 40 mg laropipranta devas lietošanas veseliem indivīdiem vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 70 litri. Laropiprants viegli saistās (> 99%) ar plazmas olbaltumvielām, un saistība nav atkarīga no koncentrācijas. Laropiprants šķērso placentāro barjeru žurkām un trušiem.

Biotransformācija

Nikotīnskābe

Nikotīnskābe caur diviem metabolisma ceļiem tiek pakļauta plašam pirmā loka metabolismam, kas nav atkarīgs no devas lieluma un ievadīšanas ātruma. Pirmais metabolisma ceļš izraisa nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NAD) un nikotīnamīda veidošanos. Cilvēkiem nikotīnamīds galvenokārt turpina metabolizēties par N-metilnikotīnamīdu (MNA) un N-metil1-2-piridon-5-karboksamīdu (2PY). Otrajā metabolisma ceļā glicīns ar nikotīnskābi konjugējas par nikotīnurīnskābi (NUA). Lietojot mazas nikotīnskābes devas vai pie maza uzsūkšanās ātruma dominē pirmais metabolisma ceļš. Ar lielākām devām vai lielāku uzsūkšanās ātrumu NAD metabolisma ceļš ir piesātināts un, pieaugot perorālām devām, nikotīnskābe asinsritē nokļūst neizmainītā veidā. Glicīna metabolisma ceļš klīnisko devu robežās nav piesātināts, ko pamato devai proporcionāls NUA plazmas koncentrācijas pieaugums devās no 1000 mg līdz 2000 mg.

Pētījumos in vitro nikotīnskābe un tās metabolīti neinhibēja ar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, vai CYP3A4-katalizētās reakcijas vai ar UGT1A1-katalizēto

estradiola 3-glikuronidāciju.

 

tas

 

 

Laropiprants

istr

 

Laropiprants galvenokārt metabolizējas acilglikuronidācijas ceļā unēneliela daļa - oksidatīvā metabolisma ceļā, kam seko glikuronīda ekskrēcija fekālijās (ar žulti) un urīnā. Laropiprants un tā

acilglikuronīda konjugāti ir lielākie cilvēka plazmā cirkulējošğe elementi. Pētījumi in vitro liecināja, ka laropipranta konjugātam acilglikuronīdam, salīdzinotrear laropiprantu, ir vismaz 65 reizes mazāka

afinitāte pret DP1; tādējādi nav sagaidāms, ka tas veicinās kopējo laropipranta DP1 aktivitāti. Lielākais fekālijās konstatētais elements (73% radioaktivitātes)navir laropiprants (satur neabsorbētu aktīvo vielu

un/vai hidrolizētu glikuronskābes konjugātu). Urī ā primārais elements ir acilglikuronīda konjugāts (64% radioaktivitātes) ar nelielu izcelsmes vielas daļu (5%). Laropipranta oksidatīvo mehānismu galvenokārt katalizē CYP3A4, turpretim dažādas UGT izoformas (1A1, 1A3, 1A9 un 2B7) katalizē acilglikuronidāciju.

Eliminācija

 

les

vairs

Nikotīnskābe

 

 

ā

 

Nikotīnskābe galvenokārt izda ās urīnā metabolīta veidā.

Laropiprants

Z

 

 

Laropiprants galvenokārt eliminējas acilglikuronidācijas ceļā, kam seko glikuronīda izdalīšanās fekālijās (ar žulti) un urīnā. Pēc perorālas 14C-laropipranta lietošanas cilvēkiem, aptuveni 68% devas konstatēja fekālijās (galvenokārt kā izcelsmes vielu, kas sastāv no neabsorbētas aktīvās vielas un/vai hidrolizēta glikuronskābes konjugāta) un 22% konstatēja urīnā (galvenokārt metabolītus). Lielākā daļa devas tika izdalīta 96 stundu laikā. Pēc 40 mg laropipranta lietošanas divu nikotīnskābes/laropipranta ilgstošās darbības tablešu veidā kopā ar ēdienu šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) bija aptuveni 17 stundas. Farmakokinētiskais līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 2 dienās pēc laropipranta devas lietošanas vienu reizi dienā, ar minimālu akumulēšanās AUC (aptuveni 1,3 reizes) un Cmax (aptuveni 1,1 reizi).

Pacientu grupas

Nieru mazspēja

Tredaptive: nav pētīta lietošana pacientiem ar nieru mazspēju.

Nikotīnskābe: 4.4 skatīt apakšpunktā.

Laropiprants: 40 mg laropipranta lietošana nedializējamiem pacientiem ar smagu nieru mazspēju neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas laropipranta AUC un Cmax, salīdzinot ar veseliem kontroles

grupas indivīdiem. Tā kā smagas nieru mazspējas gadījumā izmaiņas netika novērotas, nav sagaidāma ietekme pacientiem ar vieglu un mērenu nieru mazspēju; tomēr no šiem pētījumiem nevar secināt par ietekmi pacientiem ar nieru slimīgu gala stadijā vai dializējamiem pacientiem.

Aknu mazspēja

Tredaptive: nav pētīta lietošana pacientiem ar aknu mazspēju.

Nikotīnskābe: skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktos.

Laropiprants: atbilstoši zāļu raksturojumam, kas galvenokārt tiek izdalīti metabolisma veidā, mērena aknu mazspēja nozīmīgi ietekmēs laropipranta farmakokinētiku, paaugstinot AUC un Cmax aptuveni attiecīgi 2,8 un 2,2 reizes.

Dzimums

Nikotīnskābe: atkarībā no dzimuma deva nav jāpielāgo. Dzimums nikotīnskābes (ilgstošās darbības zāļu formas) farmakokinētiku klīniski nozīmīgi neietekmē. Nav novērotas nikotīnskābes perorālās biopieejamības atšķirības vīriešiem un sievietēm, kuri lietoja Tredaptive. Sievietēm novērota nedaudz lielāka nikotinūrskābes un nikotīnskābes koncentrācija plazmā kā vīriešiem.

 

 

tas

Laropiprants: atkarībā no dzimuma deva nav jāpielāgo. Dzimums laropipranta farmakokinētiku

klīniski nozīmīgi neietekmē.

istr

 

Gados vecāki pacienti

ē

Nikotīnskābe: farmakokinētiskas dati par gados vecākiem pac entiem (≥ 65 gadiem) nav pieejami.

Pacienta vecums nikotīnskābes (ilgstošās darbības zāļu formas) farmakokinētiku klīniski nozīmīgi

 

 

 

 

re

neietekmē, ko pamato kopējie analīžu dati par 18-65 gadusğv ciem indivīdiem. Nav novērotas

nikotīnskābes perorālās biopieejamības atšķirības dažādu vecumu cilvēkiem.

Laropiprants: gados vecākiem pacientiem deva

jāpielāgo. Pacienta vecums laropipranta

farmakokinētiku klīniski nozīmīgi neietekmē. nav

 

Pediatriskā populācija

 

vairs

 

 

 

 

 

 

Tredaptive: nav pētīta lietošana bērniem.

 

 

Rase

les

 

 

 

 

 

 

 

Nikotīnskābe: atkarībā no rases deva nav jāpielāgo. Pacienta rase nikotīnskābes (ilgstošās darbības

zāļu formas) farmakokinētikuāklīniski nozīmīgi neietekmē, ko pamato farmakokinētikas dati japāņu,

balto, melnādaino un AmerikasZ

iezemiešu rasu grupās. Ķīniešu izcelsmes pacientu ārstēšanā, lietojot

Tredaptive vienlaikus ar simvastatīnu vai ezetimību/simvastatīnu (īpaši, ja simvastatīna deva ir 40 mg vai lielāka), jāievēro piesardzība. (Skatīt 4.4 apakšpunktā).

Laropiprants: atkarībā no rases deva nav jāpielāgo. Pacienta rase laropipranta farmakokinētiku klīniski nozīmīgi neietekmē, ko pamato farmakokinētikas dati japāņu, balto, melnādaino un Amerikas iezemiešu rasu grupās.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Tredaptive

Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka cilvēkiem šī iedarbība nav būtiska.

Tika vērtēta nikotīnskābes un laropipranta vienlaikus lietošanas drošums suņiem un žurkām. Šo pētījumu toksikoloģiskie dati saskanēja ar tikai nikotīnskābei vai tikai labopiprantam novērotajiem.

Nikotīnskābe

Žurkām 6 mēnešus pēc devu ievadīšanas, kuru sistēmiskā iedarbība vismaz 179 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienas devas AUC, novēroja kuņģa deģenerāciju un hepatocītu vakuolāciju. Suņiem 6 mēnešus pēc devu ievadīšanas, kuru sistēmiskā iedarbība vismaz 240 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienas devas AUC, novēroja retinopātiju un/vai radzenes bojājumus.

Nikotīnskābe nebija kancerogēna, ja pelēm to ievadīja visā viņu dzīves laikā. Šajā pētījumā pelēm ievadīja aptuveni 9 līdz 13 reizes lielākas nikotīnskābes devas par cilvēkiem lietotajām

2000 mg/dienā, ko noteica uz mg/m2. Nikotīnskābe liecināja par mutagēnu iedarbību in vitro analīzēs.

Netika novērota nelabvēlīga ietekme uz fertilitāti žurku tēviņiem vai mātītēm, ja iedarbības līmenis aptuveni 391 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc nikotīnskābes ieteicamās dienas devas AUC cilvēkiem. Nikotīnskābe nebija teratogēna ne žurkām, ne trušiem, ja iedarbības līmeņi aptuveni 253 un 104 reizes, attiecīgi, pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc nikotīnskābes ieteicamās dienas devas AUC cilvēkiem. Žurkām, fetotoksiska ietekme (būtiski samazināta augļa ķermeņa masa, kas saistīta ar osificētu sakrokaudālo skriemeļu skaita samazināšanos un augļu ar nepilnīgām osifikācijas vietām sastopamības palielināšanos) tika konstatēta bez jebkādām toksicitātes pazīmēm mātītei, ja iedarbības līmenis aptuveni 959 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc nikotīnskābes ieteicamās dienas devas AUC cilvēkiem. Līdzīgas, ar ārstēšanu saistītas izmaiņas, tika novērotas trušu augļiem, taču ar toksicitātes pazīmēm mātītei, ja iedarbības līmenis aptuveni 629 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc niko īnskābes ieteicamās dienas

devas AUC cilvēkiem.

 

 

 

tas

 

 

 

 

Laropiprants

 

 

ē

 

 

 

 

Pelēm līdz pat 6 mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novēroja ketonūriju un

 

 

 

istr

 

hepatocelulāro centrilobulāro hipertrofiju. Hepatocelulārā cğntrilobulārā hipertrofija saskanēja ar

grauzējiem specifisku enzīmu indukciju. NOAEL (no-obse ved-adverse-effect level) bija vismaz

 

 

re

 

 

118 reizes lielāks kā cilvēkiem novērotais, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienas devas AUC.

 

nav

 

 

 

Visos suņiem veiktajos pētījumos tika novērots paaugstināts alanīna aminotransferāzes (AlAT)

aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienvairsdevas AUC. Citi efekti netika novēroti suņiem veiktajos pētījumos, pie sistēmiskās iedarbības, k vismaz 100 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienas devas AUC.

līmenis serumā, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vismaz 14 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko

Laropiprants nebija kancerogēns 2 gadus ilgos pētījumos pelēm un žurkām, lietojot lielākās devas, kas

 

 

les

bija vismaz 218 līdz 289 reizesā pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās

dienas devas AUC.

Z

 

Ģenētiskās toksicitātes pētījumu sērijā laropiprants nebija mutagēns vai klastrogēns.

Netika novērota nelabvēlīga ietekme uz fertilitāti žurku tēviņiem vai mātītēm, ja laropiprantu ievadīja pirms pārošanās vai pārošanās laikā devās, kas vismaz 289 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienas devas AUC.

Laropiprants nebija teratogēns ne žurkām, ne trušiem, ja sistēmiskās iedarbības līmeņi vismaz 153 un 438 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienas devas AUC. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi liecināja par nenozīmīgu ar ārstēšanu saistītu vidējās ķermeņa masas pieauguma samazināšanos žurku mātītēm un samazinātu ķermeņa masu auglim, nelielu mazuļu mirstības pieaugumu un papildus ribu skaita pieaugumu un nepilnīgu krūšu segmentu osifikāciju auglim pie sistēmiskās iedarbības, kas vismaz 513 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību cilvēkiem, ko aprēķina pēc cilvēkiem ieteicamās dienas devas AUC.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

NUMURS(-I)
EU/1/08/459/001
EU/1/08/459/002
EU/1/08/459/003
17

6.5 Iepakojuma veids un saturs

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

ētas Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.istr
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un m truma. reğ Necaurspīdīgi PVH/aklar blisteri ar izspiežamunavalumīnija pārklājumu, kas vienā blistera kartiņā satur
14 ilgstošās darbības tabletes. Iepakojumā 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 ilgstošās darbības tabletes, multipakas, kas satur196 (2 iepakojumus pa 98) ilgstošās darbības tabletes un 49 x 1 ilgstošās darbības tabletes perforētos blisterosvairsar enu devu kontūrligzdā.
Alumīnija/alumīnija blisteri ar izspiež mu pārklājumu, kas vienā blistera kartiņā satur 7 ilgstošās darbības tabletes. Iepakojumā 14, 28, 56, 168 ilgstošās darbības tabletes un 32 x 1 ilgstošās darbības
tabletes perforētos blisteros arlesvi nu devu kontūrligzdā. ā Visi iepakojuma lielumiZtirgū var nebūt pieejami.

6.1 Palīgvielu saraksts

Hipromeloze (E464)
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551) Nātrija stearilfumarāts
Hidroksipropilceluloze (E463)
Mikrokristāliskā celuloze (E460) Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts
Magnija stearāts

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

PVH/aklar blisteri: 2 gadi.
Alumīnija/alumīnija blisteri: 18 mēneši.

EU/1/08/459/004

EU/1/08/459/005

EU/1/08/459/006

EU/1/08/459/007

EU/1/08/459/008

EU/1/08/459/009

EU/1/08/459/010

EU/1/08/459/011

EU/1/08/459/012

EU/1/08/459/013

EU/1/08/459/014

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 3. jūlijs 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

 

tas

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras īmekļa vietnē

 

 

 

 

 

istr

 

http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas